JP5078622B2 - フェニル安息香酸誘導体、その調製方法、この誘導体を含む医薬品組成物、およびその治療的使用 - Google Patents
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Description
R2は、
・アルキル、アルケニル、またはアルキニル基;
・任意選択で置換されたアリールアルキル基;および
・任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基
から選択され;
[空白]は、酸素原子および硫黄原子から選択され;
X、Y、およびZは、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され;あるいはXおよびYは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する5員環を形成する)。
−ハロゲン原子;
− −O−アルキル基;
−アリール基;
−シクロアルキル基;および
−複素環基
から選択された1種または複数の化学種によって置換することができる。
R1が、−O−R’1を表し、R’1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され;
同一でも異なっていてもよいXおよびYが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され;あるいはXおよびYが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する5員環を形成し;
Zが、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される
という特徴の、1つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の1つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
R1が、−O−R’1を表し、R’1は水素原子およびアルキル基から選択され;
R2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され;
同一でも異なっていてもよいXおよびYが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され;あるいはXおよびYが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、ケトン官能基を含有する5員環を形成し;
Zが、水素原子およびハロゲン原子から選択される
という特徴の、1つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の1つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
R1が、−O−R’1を表し、R’1は水素原子、メチル基、およびエチル基から選択され;
R2が、アルキル基、任意選択で置換されたベンジル基、および任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル基から選択され;
同一でも異なっていてもよいXおよびYが、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、およびメトキシ基から選択され;あるいはXおよびYが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、シクロペンテノン環を形成し;
Zが、水素原子、フッ素原子、および塩素原子から選択される
という特徴の、1つまたは複数を別々に有する化合物、あるいは上記の特徴の1つ、いくつか、または全ての組合せを有する化合物、可能性あるその光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物、医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩とからなる。
・ 4−[6−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)インダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
・ 5’−メトキシ−2’−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)ビフェニル−4−カルボン酸;
・ 5’−メチル−2’−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)ビフェニル−4−カルボン酸;
・ 4−[6−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[6−(5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[1−オキソ−6−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イルメトキシ)インダン−5−イル]安息香酸;および
・ 4−[6−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イルメトキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
から、およびこれら化合物の、可能性ある光学異性体、酸化物形態、および溶媒和物と、医薬品として許容される酸または塩基との付加塩から選択される。
式(2)の化合物を、パラジウム(II)塩、例えば塩化ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)などの触媒の存在下、水酸化ヒドラジニウムおよびリン酸三ナトリウムの存在下で、極性プロトン性媒体中、例えば水中で、任意選択で共溶媒の存在下、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式(3)のボロン酸の作用にかけることにより、
式(4)の化合物のメトキシ基を、標準的な技法に従って、例えばルイス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在下でアルコール官能基に変換することにより、式(5)の化合物が得られ
次いで酸官能基を保護するために、例えばテトラヒドロフラン中、硫酸などの強酸の存在下で通常の手順に従って、式RA−OHのアルコール、すなわちRAが1から4個の炭素原子を含有する直線状または分枝状アルキル基、例えばメタノールを表すアルコールとエステル化することによって、式(6)のエステルが得られ
次いで式(6)の化合物を、極性非プロトン性媒体中、例えばアセトンまたはジメチルホルムアミド(DMF)溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、任意選択でアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化カリウムなどの活性化因子の存在下で、式Hal−R2のハロゲン化物、すなわちHalがハロゲン原子を表し、有利な場合には塩素、臭素、またはヨウ素を表し、好ましくは塩素を表し、かつR2が上記にて定義した通りであるハロゲン化物の作用にかけることによって、式(7)の化合物が得られ
次いでその保護基RAを、当業者に知られている標準的な技法に従って除去することにより、R1がヒドロキシル基を表す式(1)の化合物の特殊な場合である式(1OH)の酸が得られ、
まず、式(8)の中間体を得るために、ホスフィンの存在下、上記にて定義されたハロゲン化物Hal−R2あるいはアルコールOH−R2の作用の下で基R2を導入し
次いで式(9)の有機金属剤の作用の下、臭素原子を置換することによって、式(1)の化合物を形成するための出発化合物として働くことができる
実施例1:4−{6−[2−(4−クロロフェニル)チアゾ−ル−4−イルメトキシ]−1−オキソインダン−5−イル}安息香酸メチル
ステップ1
塩化ビス(トリシクロヘキシルイホスフィン)パラジウム(II)と水酸化ヒドラジニウム(0.194ml;4mmol)との混合物を、5分間撹拌する。反応は、発熱性が高く、黄色の媒体が黒色に変化する。次いでこの媒体を、水(37ml)に溶かしたNa3PO4・10H2O(22.8g;58.78mmol)の溶液に添加する。次いで得られた混合物を室温で5分間撹拌し、その後、5−ブロモ−6−メトキシインダン−1−オン(9.64g;40mmol)、4−カルボキシフェニルボロン酸(6.64g;40mmol)、およびテトラヒドロフラン(THF)(74ml)を添加する。反応媒体を、19時間撹拌しながら還流する。これを冷却し、1N塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する(8.0g;71% 収率)。
ステップ1で得られた化合物(200mg;0.708mmol)と三塩化アルミニウム(0.233g;1.75mmol)をトルエン(4ml)に溶かした混合物を、15分間撹拌しながら還流する。得られた褐色の溶液を室温まで冷却し、次いで氷上に注ぐ。不溶性の材料を濾別し(110mg)、次いで媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、さらに46mgの生成物が得られる(79% 全収率)。
ステップ2で得られた化合物(130mg;0.48mmol)、メタノール(5ml)、THF(1ml)、および濃硫酸(13μl)の混合物を、還流状態で撹拌する。媒体を水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、褐色の固体(140mg)が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(1/1 ヘプタン/酢酸エチル)による精製によって、黄色の固体が得られる(100mg;74% 収率)。
ステップ3で得られた化合物(100mg;0.354mmol)、アセトン(5ml)、炭酸セシウム(127mg;0.39mmol)、および4−クロロメチル−2−(4−クロロフェニル)チアゾール(91mg;0.373mmol)の混合物を、55℃で9時間撹拌する。
実施例1の化合物(57mg;0.116mmol)、メタノール(2.5ml)、THF(5ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.15ml;0.15mmol)、および水(1.75ml)の混合物を、還流状態で2時間撹拌する。媒体を水中に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。母液を濃塩酸で酸性化する。エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発によって黄色の固体(20mg)が得られ、これを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(98/2 塩化メチレン/メタノール)により精製することによって、期待される生成物が得られる(13mg;23% 収率)。
LC/MS ES−474.3 476.3 ES+476.3 478.2(1個の塩素原子)。
ステップ1
5−ブロモ−6−ヒドロキシインダン−1−オン(3.0g;13.2mmol)、アセトン(150ml)、炭酸セシウム(4.8g;14.7mmol)、および4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(10.95g;52.7mmol)の混合物を、還流状態で6時間撹拌する。媒体を水中に注ぐ。形成された沈殿物を吸引濾過し、次いでエーテルで洗浄する(4.67g;90% 収率)。
ステップ1で得られた化合物(1.2g;3.01mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(90mg)をジメチルホルムアミド(DMF)(16ml)に溶かした混合物を、+33℃に温め、次いでヨウ化4−(エトキシカルボニル)フェニル亜鉛をTHFに溶かした0.5N溶液(7.3ml;3.65mmol)を1滴ずつ添加する。媒体を室温で一晩撹拌し、次いで水と酢酸エチルの混合物中に注ぐ。Hyfloを通した濾過の後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、ペースト状の橙色の固体が得られ、これをエチルエーテル中で磨砕する。分散した沈殿物を吸引濾過する(704mg)。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(20/80 ヘプタン/塩化メチレン)による精製によって、期待される生成物が得られる(380mg;27% 収率)。
実施例3で得られた化合物(1.7g;3.64mmol)、メタノール(42ml)、THF(85ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(3.4ml;3.4mmol)、および水(42ml)の混合物を、還流状態で1.25時間撹拌する。媒体を冷却し、水中に注ぎ、次いで濃塩酸で酸性化する。塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発によってベージュ色の固体(1.56g)が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(95/5 塩化メチレン/メタノール)により精製することによって、期待される生成物が得られる(954mg;60% 収率)。
LC/MS ES+ 440.1。
ステップ1
2−ブロモ−4−フルオロフェノール(0.5g;2.61mmol)、トリフェニルホスフィン(0.752g;2.87mmol)、および2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エタノール(0.858g;2.87mmol)をトルエン(10ml)に混合し、54℃に予熱した混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.504ml;2.54mmol)をトルエン(10ml)に溶かした溶液を1滴ずつ添加する。赤色に変化する反応媒体を、さらに1時間、54℃で撹拌する。溶媒を、乾燥するまで濃縮し、蒸発残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(85/15 ヘプタン/酢酸エチル)により精製する。期待される生成物0.8gが得られる(81% 収率)。
ヨウ化4−(エトキシカルボニル)フェニル亜鉛(14ml;7mmol)をTHFに溶かした0.5N溶液を、ステップ1で得られた化合物(0.8g;2.126mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(142mg)をDMF(34ml)に溶かした混合物に1滴ずつ添加する。温度を27℃まで上昇させる。媒体を3時間還流し、次いで水中に注ぐ。媒体を、エチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することによって、褐色の油(1.7g)が得られる。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(90/10 ヘプタン/酢酸エチル)による精製によって、期待される生成物が得られる(0.128mg;14% 収率)。
実施例5で得られた化合物(0.128g;0.287mmol)、メタノール(2.5ml)、THF(5ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.37ml;0.37mmol)、および水(2.5ml)の混合物を、還流状態で1時間撹拌する。次いで媒体を冷却し、水中に注ぐ。エチルエーテルで抽出した後、水相を濃塩酸で酸性化する。形成された白色の沈殿物を酢酸エチルに吸収させる。蒸発によってベージュ色の固体が得られる(76mg;63% 収率)。
表1
化合物7から48の構造
−Mは、化合物の理論上のモル質量を表し;
−NMRは、300MHzでの磁気共鳴による、プロトンの化学シフトδ(単位 ppm)を示し;
−LC/MSは、液相クロマトグラフィーとを組み合わせた質量分析による分析結果を示す。
表2
PPAR活性化の測定は、Lehmann他(J.Biol.Chem.,270,(1995),12953〜12956)により記述される技法に従って行った。
トランス活性化試験
キメラタンパク質Gal−4−PPARγの発現を使用するトランス活性化試験では、この系において作動薬が「完全」作動薬として機能するのか、または「部分」作動薬として機能するのかを決定することも可能になる。
Claims (11)
- 式(1)の化合物、可能である、その光学異性体、または溶媒和物、あるいは医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩
R2は、
・エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、1−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジ−メチルブチル、1,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、1−メチル−1−エチルプロピル、ヘプチル、1−メチルヘキシル、1−プロピルブチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、1−メチルヘプチル、2−メチルヘキシル、5,5−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、1−メチルノニル、3,7−ジメチル−オクチル、および7,7−ジメチルオクチルからなる群から選択されるアルキル、アルケニル、またはアルキニル基;
・置換されていない、もしくは置換されているアリールアルキル基;および
・置換されていない、もしくは置換されているヘテロシクリルアルキル基
から選択され;
X、Y、およびZは、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され;あるいはXおよびYは、これらを担持する炭素原子と一緒になって、XおよびYを担持する炭素原子以外の炭素原子のいずれかがカルボニル炭素となるケトン官能基を含有する5員環を形成する)。 - 下記の特徴、すなわち:
R1が、−O−R’1を表し、R’1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、1−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジ−メチルブチル、1,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、1−メチル−1−エチルプロピル、ヘプチル、1−メチルヘキシル、1−プロピルブチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、1−メチルヘプチル、2−メチルヘキシル、5,5−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、1−メチルノニル、3,7−ジメチル−オクチル、および7,7−ジメチルオクチルからなる群から選択されるアルキル基、置換されていない、もしくは置換されているベンジル基、および置換されていない、もしくは置換されているヘテロシクリルアルキル基から選択され;
同一でも異なっていてもよいXおよびYが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され;あるいはXおよびYが、これらを担持する炭素原子と一緒になって、XおよびYを担持する炭素原子以外の炭素原子のいずれかがカルボニル炭素となるケトン官能基を含有する5員環を形成し;
Zが、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される
という特徴の、1つまたは複数を有し、あるいはこれらの特徴の1つ、いくつか、または全ての組合せを有する請求項1に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、または溶媒和物、あるいは医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。 - 下記の特徴、すなわち:
R1が、−O−R’1を表し、R’1は水素原子およびアルキル基から選択され;
R2が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、1−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジ−メチルブチル、1,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、1−メチル−1−エチルプロピル、ヘプチル、1−メチルヘキシル、1−プロピルブチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、1−メチルヘプチル、2−メチルヘキシル、5,5−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、1−メチルノニル、3,7−ジメチル−オクチル、および7,7−ジメチルオクチルからなる群から選択されるアルキル基、置換されていない、もしくは置換されているベンジル基、および置換されていない、もしくは置換されているヘテロシクリルアルキル基から選択され;
同一でも異なっていてもよいXおよびYが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基から選択され;あるいはXおよびYが、これらを担持する炭素原子と一緒になって、XおよびYを担持する炭素原子以外の炭素原子のいずれかがカルボニル炭素となるケトン官能基を含有する5員環を形成し;
Zが、水素原子およびハロゲン原子から選択される
という特徴の、1つまたは複数を有し、あるいはこれらの特徴の1つ、いくつか、または全ての組合せを有する請求項1または請求項2に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、または溶媒和物、あるいは医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。 - 下記の特徴、すなわち:
R1が、−O−R’1を表し、R’1は水素原子、メチル基、およびエチル基から選択され;
R2が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、1−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジ−メチルブチル、1,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、1−メチル−1−エチルプロピル、ヘプチル、1−メチルヘキシル、1−プロピルブチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、1−メチルヘプチル、2−メチルヘキシル、5,5−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、1−メチルノニル、3,7−ジメチル−オクチル、および7,7−ジメチルオクチルからなる群から選択されるアルキル基、置換されていない、もしくは置換されているベンジル基、および置換されていない、もしくは置換されているヘテロシクリルアルキル基から選択され;
同一でも異なっていてもよいXおよびYが、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、およびメトキシ基から選択され;あるいはXおよびYが、これらが担持する炭素原子と一緒になって、シクロペンテノン環を形成し;
Zが、水素原子、フッ素原子、および塩素原子から選択される
という特徴の、1つまたは複数を有し、あるいはこれらの特徴の1つ、いくつか、または全ての組合せを有する請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、または溶媒和物、あるいは医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。 - 式(1)の化合物の前記基の置換基が、ハロゲン原子、およびメチル、エチル、メトキシ、フェニル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシ基から選択されることを特徴とする、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、または溶媒和物、あるいは医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
- 前記ヘテロシクリルアルキル基の複素環部分が、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリル基から選択されることを特徴とする、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の化合物、可能性あるその光学異性体、または溶媒和物、あるいは医薬品として許容される、酸または塩基とのその付加塩。
- ・ 4−[6−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)インダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
・ 5’−メトキシ−2’−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)ビフェニル−4−カルボン酸;
・ 5’−メチル−2’−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)ビフェニル−4−カルボン酸;
・ 4−[6−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[6−(5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[1−オキソ−6−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イルメトキシ)インダン−5−イル]安息香酸;
・ 4−[6−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イルメトキシ)−1−オキソインダン−5−イル]安息香酸;および
- 式(2)の化合物から、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって
- 式(2)の化合物から、請求項1から7のいずれか一項に記載される化合物を調製するための方法であって
式(2)の化合物を、式(8)の中間体を得るために、ホスフィンの存在下で、ハロゲン化物Hal−R2、すなわちHalがハロゲン原子を表しかつR2が請求項1で定義した通りであるハロゲン化物、あるいはアルコールOH−R2、すなわちR2が請求項1で定義した通りであるアルコールの作用にかけ
次いで式(9)の有機金属剤の作用の下、臭素原子を置換し
それによって式(7)の化合物が得られ
次いでその保護基RAを除去することにより、R1がヒドロキシル基を表す式(1)の化合物の特殊な場合である式(1OH)の酸が得られ、
- 1種または複数の医薬品として許容されるビヒクルと組み合わせて、請求項1から7のいずれか一項に記載の、あるいは請求項8または請求項9に記載の方法を介して得られた、式(1)の化合物の少なくとも1種を医薬品として有効な量で含む、医薬品組成物。
- 異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の、あるいは請求項8または請求項9に記載の方法を介して得られた、式(1)の化合物の使用。
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