JP5042855B2 - 1h−インドール−3−カルボン酸誘導体およびpparアゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Description
R1は、−O−R’1または−NR’1R’’1を表し、同一でも異なっていてもよいR’1およびR’’1が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され;
R2は、
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
任意選択で置換されているおよび/またはO、NおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択で含む単環式または多環式で飽和または不飽和の5〜8員核であり、それ自体が任意選択で置換されている核と任意選択で縮合しているアリール基;および
O、NおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族で、任意選択で置換されている5〜8員の単環式ヘテロ環基から選択され;
R3は、水素原子およびアルキル基から選択され;ならびに
Aは、炭素原子1〜6個を含む直鎖または分枝アルキレン鎖を表す。]の1H−インドール−3−カルボン酸から誘導される化合物、その可能な光学異性体、その酸化物形態およびその溶媒和物、ならびにまた医薬として許容されるその酸または塩基との付加塩に関するものである。
− ハロゲン原子;
− −O−アルキル基;
− アリール基;
− シクロアルキル基;および
− ヘテロ環基
から選択される1つまたは複数の化学種により任意選択で置換することができる。
トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;スチリル;ハロゲン原子;O、NおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含み、1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている以下に定義した単環式、2環式または3環式の芳香族ヘテロ環基;Hetが、1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている上記で定義した芳香族ヘテロ環基を表す基Het−CO−;C1〜C6アルキレン鎖;C1〜C6アルキレンジオキシ鎖;ニトロ;シアノ;(C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルキルカルボニル;Aが、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは結合を表す(C1〜C10)アルコキシカルボニル−A−;(C3〜C10)−シクロアルキル;トリフルオロメトキシ;ジ(C1〜C10)アルキルアミノ;(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)−アルキル;(C1〜C10)アルコキシ;1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリール;nが0または1であり、アリールが1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリール(C1〜C10)アルコキシ(CO)n−;nが0または1であり、アリールが1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリールオキシ−(CO)n−;アリールが1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリールチオ;nが0または1であり、アリールが1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリールオキシ(C1〜C10)アルキル(CO)n−;O、NおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含み、1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている飽和または不飽和で5〜8員の単環式ヘテロ環;1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリールカルボニル;nが0または1であり、Bが、(C1〜C6)−アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンを表し、アリールが、1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリールカルボニル−B−(CO)n−;nが0または1であり、Cが、(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンを表し、アリールが、1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリール−C−(CO)n−;上記で定義した飽和または不飽和のヘテロ環と縮合し、1つまたは複数の基Tにより任意選択で置換されている(C6〜C18)アリール;および(C2〜C10)アルキニル。
R1は、−O−R’1を表し、R’1が水素原子およびアルキル基から選択されること;
R2は、−O−アルキル、アリールまたはシクロアルキル基により任意選択で置換されているアルキル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているアリール基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているヘテロ環基を表すこと;
R3は、水素原子、および−O−アルキル、アリールまたはシクロアルキル基により任意選択で置換されているアルキル基から選択されること;ならびに
Aは、炭素原子1〜6個を含む直鎖または分枝アルキレン鎖を表すことを有する化合物、その可能な光学異性体、その酸化物形態およびその溶媒和物、ならびにまた医薬として許容されるその酸または塩基との付加塩からなる。
R1は、−O−R’1を表し、R’1が水素原子および炭素原子1〜6個を含むアルキル基から選択されること;
R2は、炭素原子1〜6個を含み、炭素原子1〜6個を含む−O−アルキル基により任意選択で置換されている、またはフェニル基もしくは5もしくは6員のシクロアルキル基により置換されているアルキル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているフェニル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているヘテロ環基を表すこと;
R3は、水素原子、および炭素原子1〜6個を含み、炭素原子1〜6個を含む−O−アルキル基により任意選択で置換されている、またはフェニル基もしくは5もしくは6員のシクロアルキル基により置換されているアルキル基から選択されること;ならびに
Aは、炭素原子1〜6個を含む直鎖または分枝アルキレン鎖を表すことを有する化合物、その可能な光学異性体、その酸化物形態およびその溶媒和物、ならびにまた医薬として許容されるその酸または塩基との付加塩からなる。
R1は、−O−R’1を表し、R’1が水素原子、メチル基およびエチル基から選択されること;
R2は、炭素原子1〜6個を含み、メトキシもしくはエトキシ基により任意選択で置換されている、または置換されているフェニル基もしくはシクロペンチルもしくはシクロヘキシル基により置換されているアルキル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているフェニル基を表すこと、あるいは少なくとも1個の窒素原子を含む任意選択で置換されている芳香族ヘテロ環基を表すこと;
R3は、水素原子、および炭素原子1〜6個を含み、メトキシもしくはエトキシ基により任意選択で置換されている、または置換されているフェニル基もしくはシクロペンチルもしくはシクロヘキシル基により置換されているアルキル基から選択されること;ならびに
Aは、kが、1と6の間(1と6を含む)の整数を表す式−(CH2)k−のアルキレン鎖、または−C(CH3)2−鎖を表すことを有する化合物、その可能な光学異性体、その酸化物形態およびその溶媒和物、ならびにまた医薬として許容されるその酸または塩基との付加塩からなる。
R1は、水素原子を表すこと;
R2は、メトキシもしくはエトキシ基により任意選択で置換されている、または置換されているフェニル基もしくはシクロペンチル基により置換されているメチル、エチル、プロピルおよびn−ヘキシル基から選択されること、あるいは任意選択で置換されているフェニル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているピリジル基を表すこと;
R3は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびイソペンチル基から選択され、これらの基のそれぞれが、メトキシもしくはエトキシ基、または置換されているフェニル基により任意選択で置換されていること;ならびに
Aは、kが、1、2または3を表す式−(CH2)k−のアルキレン鎖、または−C(CH3)2−鎖を表すことを有する化合物、その可能な光学異性体、その酸化物形態およびその溶媒和物、ならびにまた医薬として許容されるその酸または塩基との付加塩からなる。
1−ベンジル−5−(3−カルボキシプロポキシ)−2−メチル−6−ピリド−3−イル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−(3−カルボキシプロポキシ)−1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−6−ピリド−3−イル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)−2−メチル−1−(3−メチルブチル)−6−ピリド−4−イル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−カルボキシメトキシ−6−ヘキシル−1−イソブチル−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−カルボキシメトキシ−6−(3−エトキシプロピル)−1−イソブチル−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−カルボキシメトキシ−6−(3−シクロペンチルプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−カルボキシメトキシ−6−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−(3−カルボキシプロポキシ)−6−ヘキシル−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−(3−カルボキシプロポキシ)−6−(3−エトキシプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;および
5−(3−カルボキシプロポキシ)−6−(3−シクロペンチルプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
から選択されるもの、ならびにその可能な光学異性体、その酸化物形態およびその溶媒和物、ならびにまた医薬として許容されるこれらの化合物と酸または塩基との付加塩である。
Br−A−CO2R (2)
[式中、Aは、式(1)の化合物に対して上記で定義した通りであり、Rは、酸官能基、例えば、メチルやエチルなどのアルキル基に対する保護基を表す]
の化合物の作用を受けて式(3):
の化合物を取得し、
式(3)の化合物の窒素原子は、式(4):
の化合物が取得されるように、上記で要約した(例えば、NaOHまたはK2CO3/DMF)のと類似の条件下、R3が式(1)の化合物に対して定義した通りである臭化物R3−Brの作用下で任意選択で置換されていてもよく、
次いで、式R’−CH=CH−R’’(基R2−の前駆体であり、基R2−は、基
次いで、R2−ボランを、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウムII(PdCl2dppf)などのパラジウム触媒の存在下、塩基性媒体、例えば、リン酸カリウム中、非プロトン性の極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で式(3)の化合物とカップリングさせて式(1R):
の化合物を取得し、
次いで、当業者に周知の標準的な技法に従って、式(1R)の化合物を式(1OH):
これは、R’がヒドロキシル基を表す式(1)の化合物の特殊な場合であり、
この酸は、やはり標準的な技法によって、任意選択で、エステル化されるか、または対応するアミドに転換されて、R1がヒドロキシル基以外である式(1)の化合物の組を形成する方法にも関するものである。
の化合物が得られるように塩基の存在下、アルコール中で、例えば、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でヒドロキシル官能基を脱保護し、
式(5)の化合物に対して、式(1)の化合物までの合成が、樹脂、例えばグラフト化ワン(Wang)タイプの樹脂に関する合成技法の手段により継続され、式(6):
に対応し、
これをヨウ化カリウムの存在下、塩基性媒体および非プロトンの極性溶媒、例えば、K2CO3/DMF中で化合物(5)と接触させた場合、式(7):
の化合物が取得され、
その臭素原子を、式(1R)の化合物の生成に対して上記に記載したのと同じ操作条件下で置換基R2と置換し、こうして式(8):
の化合物が得られ、
次いで、これを、通常の条件、例えば、トリフルオロ酢酸を使用して樹脂支持体から分離して上記に記載した式(1OH)の化合物を取得し、次いで、これを、必要に応じて、エステル化、または対応するアミドに転換してR1がヒドロキシル基以外である式(1)の化合物の組を形成する。
の臭素誘導体を得、
それぞれ式(5)および(8)の化合物を調製するための上記で要約した技法に従って、式(9)のその誘導体中の窒素原子は、任意選択で基R3により置換し、臭素原子は基R2と置換することができる(任意の順序において)。
に従って、当業者に周知の標準的な技法により、例えば、非プロトン性有機溶媒、例えば、塩化メチレン中で、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)およびN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の存在下で、式(10)のワン(Wang)タイプの樹脂と式(11)の酸とをカップリングさせることにより容易に得ることができる。
実施例1
5−エトキシカルボニルメトキシ−6−ヘキシル−1−イソブチル−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル
ステップ1
6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル(5g;16.77mmol)、2−ブロモ酢酸エチル(4.2g;25.16mmol)およびジメチルホルムアミド(DMF)(20ml)中の炭酸カリウム(2.3g;16.89mmol)の混合物を、60℃で1時間30分加熱する。反応媒体を、氷と酢酸エチルの混合物中に注ぐ。水相を酢酸エチルにより2回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮する。得られた残渣(6.85g)をシリカ上でクロマトグラフィーにより精製する(3.63g;57%)。
ステップ1で得られた化合物(3.63g;9.45mmol)、臭化イソブチル(2.6g;18.98mmol)およびDMF(20ml)中の炭酸カリウム(2.68g;19.68mmol)の混合物を、48時間加熱する。大過剰のハロゲン化物、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウム(0.615mg)を加え、その混合物をさらに48時間加熱する。次いで、反応媒体を、氷と酢酸エチルの混合物中に注ぐ。水相を酢酸エチルにより2回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮する。得られた残渣(3.73g)をシリカ上でクロマトグラフィーにより精製する(傾斜:ヘプタン中酢酸エチル0〜30%)。予想生成物1.73g(42%)を得る。
有機ボラン溶液の調製:ヘキセン(0.42g;5mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(2ml)に溶解した溶液を、窒素下で3℃まで冷却する。次いで、温度を5℃未満に保ちながら、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)をTHF(10ml、5mmol)中に溶解した市販の0.5N溶液を滴下する。次いで、得られた無色の溶液を室温で3時間攪拌する。
5−カルボキシメトキシ−6−ヘキシル−1−イソブチル−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル
実施例1で得られた化合物(82.0mg;0.184mmol)、メタノール(2ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.265ml;0.265mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌する。溶媒を蒸発除去する。残渣を水に溶解し、次いで、濃塩酸で処理する。エチルエーテルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発により白色固体が得られる(71mg;92%)。
5−(3−カルボキシプロポキシ)−6−ヘキシル−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル
ステップ1
6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル(14.91g;50mmol)、無水酢酸(100ml;1.06mol)およびピリジン(12.08ml;0.15mol)からなる混合物を1時間還流する。次いで、冷却した反応媒体を、重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぐ。酢酸エチルによる抽出後、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮する。得られた残渣(14.0g)を、塩化メチレン(8.3g)中に分散させる。母液を濃縮し、次いで、アルミナカラム上(塩化メチレン)でクロマトグラフィー精製し、さらなる量の予想生成物(2.9g)を得る。2つのバッチ(8.3gおよび2.9g)を合わせ、エチルエーテル中に分散させる。純生成物9.6gを得る。融点:200℃。
ステップ1で得られた誘導体(9.05g;26.60mmol)、水酸化ナトリウム(NaOH)(1.17g;29.26mmol)および乾燥DMF中の臭化2−メトキシエチル(7.50ml;79.81mmol)の混合物を、40℃で4時間攪拌する。次いで、冷却した反応媒体を、氷冷した希薄塩酸中に注ぐ。酢酸エチルによる抽出後、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発残渣をペンタン(7.84g)中に分散させる。
ステップ2で得られた誘導体(7.81g;19.61mmol)およびメタノール(80ml)中の1N水酸化ナトリウム水溶液(23.5ml;23.5mmol)からなる混合物を、室温で1時間攪拌する。次いで、反応媒体を希薄塩酸中に注ぐ。形成された沈殿をろ別し、洗浄し、吸引により脱水する(6.65g;90%)。融点:195℃。
4−ブロモ酪酸のワン樹脂上へのグラフト化
ワン樹脂(8.24g;0.91mM/g)、4−ブロモ酪酸(5.51g;33mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.183g;1.5mM)および塩化メチレン(130ml)中のN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(5.14g;33mmol)の混合物を、250mlフラスコ中で環状スターラーにより20時間攪拌する。その樹脂を塩化メチレンで3回、次いで、メタノールで3回洗浄する。真空下室温で乾燥した後、グラフト化樹脂9.16gを得る(理論値:9.36g)。
有機ボラン溶液の調製:THF(1.2ml;0.60mmol)中に9−BBNを溶解した0.5N溶液を0℃まで冷却し、次いで、ヘキセン(75μl;0.60mmol)を加える。次いで、得られた無色の溶液を室温で3時間攪拌する。
ステップ5で得られた樹脂を、塩化メチレン/トリフルオロ酢酸の8/2混合物(2ml)により室温で2時間処理する。
実施例4
1−ベンジル−5−(3−カルボキシプロポキシ)−2−メチル−6−ピリド−3−イル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル
ステップ1
グラフト化ワン樹脂(負荷量1.09mM/g)2.85gを4−ブロモ酪酸と混合し(実施例3のステップ4において説明したのと同一の調製であるが、そこではワン樹脂1.3mM/gから出発)、乾燥DMF(58ml)中に注ぐ。次に、6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル(3.71g;12.44mmol)、ヨウ化カリウム(0.52g;3.13mmol)および炭酸カリウム(0.43g;3.11mmol)を順次加える。混合物を80℃で16時間加熱する。樹脂をろ別し、DMFで2回、1/1テトラヒドロフラン/水混合物で3回、テトラヒドロフラン(THF)で3回、メタノールで3回洗浄し、最後に真空下で乾燥する(3.37g、理論値3.52g)。
DMF(5ml)中の上記の樹脂(負荷量0.88mM/g)602mgを、オイル中60%の水素化ナトリウム(NaH)(63.3mg;1.58mmol)で15分間処理し、次いで、ヨウ化カリウム(88mg;0.53mmol)および臭化ベンジル(362.6mg;2.11mmol)を加える。混合物を窒素下室温で20時間攪拌する。
DMF(2ml)中の上記の樹脂(146.3mg;負荷量0.82mM/g)、PdP(Ph3)4(27.7mg;24μmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(120μl;240mmol)および3−ピリジルボロン酸(59mg;480μmol)の混合物を120℃で12時間加熱する。混合物を窒素下室温で20時間攪拌する。
実施例5
5−(3−カルボキシプロポキシ)−2−メチル−6−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−インドール−3−カルボン酸エチル
実施例4のステップ1で得られた樹脂(144mg;負荷量0.94mmol/g)、PdP(Ph3)4をDMFに溶解した0.025M溶液(1ml;25μmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(135μl;270mmol)およびDMF(2ml)中の3,4−ジクロロフェニルボロン酸(52mg;270μmol)の混合物を120℃で16時間加熱する。樹脂をろ別し、DMF(3ml)で6回、ジメチルスルホキシド(DMSO)(3ml)で6回、水(3ml)で3回、メタノール(3ml)で3回、塩化メチレン(3ml)で4回洗浄する。
−Mが、化合物の理論モル質量を表し;
−LC/MSが、液相クロマトグラフィーと対になった質量分析法による分析結果を示し;
−NMRが、300MHzにおける磁気共鳴によるプロトンの化学シフトδ(ppmとして)を示す。
PPAR活性化の測定を、Lehmannら(J.Biol.Chem.、270巻(1995)、12953〜12956頁)が記載した技法に従って行った。
トランス活性化試験
キメラタンパク質Gal−4−PPARγの発現を使用するトランス活性化試験により、この系でアゴニストが「完全」アゴニストとして機能するのか、「部分」アゴニストとして機能するのかを決定することも可能になる。
Claims (13)
- 式(1)の化合物、
R1は、−O−R'1または−NR'1R''1を表し、同一でも異なっていてもよいR'1およびR''1が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され;
R2は、
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
任意選択で置換されているおよび/またはO、NおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択で含む単環式または多環式で飽和または不飽和の5〜8員核であり、それ自体が任意選択で置換されている核と任意選択で縮合しているアリール基;および
O、NおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族で、任意選択で置換されている5〜8員の単環式ヘテロ環基から選択され;
R3は、水素原子およびアルキル基から選択され;ならびに
Aは、炭素原子1〜6個を含む直鎖または分枝アルキレン鎖を表し、
R 1 、R 2 およびR 3 として選択し得る前記アルキル基は、ハロゲン原子、−O−アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、およびヘテロ環基から選択される1つまたは複数の化学種により任意選択で置換することができる。]
その可能な光学異性体、またはその溶媒和物、あるいはまた医薬として許容されるその酸もしくは塩基との付加塩。 - 独立に、あるいはそれらの1種、数種または全ての組合せとして、1つまたは複数の以下の特徴:すなわち、
R1は、−O−R'1を表し、R'1が水素原子およびアルキル基から選択されること; R2は、−O−アルキル、アリールまたはシクロアルキル基により任意選択で置換されているアルキル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているアリール基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているヘテロ環基を表すこと;
R3は、水素原子、および−O−アルキル、アリールまたはシクロアルキル基により任意選択で置換されているアルキル基から選択されること;ならびに
Aは、炭素原子1〜6個を含む直鎖または分枝アルキレン鎖を表すことを有する請求項1に記載の化合物、その可能な光学異性体、またはその溶媒和物、あるいは医薬として許容されるその酸もしくは塩基との付加塩。 - 独立に、あるいはそれらの1種、数種または全ての組合せとして、1つまたは複数の以下の特徴:すなわち、
R1は、−O−R'1を表し、R'1が水素原子および炭素原子1〜6個を含むアルキル基から選択されること;
R2は、炭素原子1〜6個を含み、炭素原子1〜6個を含む−O−アルキル基により任意選択で置換されている、またはフェニル基もしくは5もしくは6員のシクロアルキル基により置換されているアルキル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているフェニル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているヘテロ環基を表すこと;
R3は、水素原子、および炭素原子1〜6個を含み、炭素原子1〜6個を含む−O−アルキル基により任意選択で置換されている、またはフェニル基もしくは5もしくは6員のシクロアルキル基により置換されているアルキル基から選択されること;ならびに
Aは、炭素原子1〜6個を含む直鎖または分枝アルキレン鎖を表すことを有する前記請求項のいずれかに記載の化合物、その可能な光学異性体、またはその溶媒和物、あるいは医薬として許容されるその酸もしくは塩基との付加塩。 - 独立に、あるいはそれらの1種、数種または全ての組合せとして、1つまたは複数の以下の特徴:すなわち、
R1は、−O−R'1を表し、R'1が水素原子、メチル基およびエチル基から選択されること;
R2は、炭素原子1〜6個を含み、メトキシもしくはエトキシ基により任意選択で置換されている、または置換されているフェニル基もしくはシクロペンチルもしくはシクロヘキシル基により置換されているアルキル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているフェニル基を表すこと、あるいは少なくとも1個の窒素原子を含む任意選択で置換されている芳香族ヘテロ環基を表すこと;
R3は、水素原子、および炭素原子1〜6個を含み、メトキシもしくはエトキシ基により任意選択で置換されている、または置換されているフェニル基もしくはシクロペンチルもしくはシクロヘキシル基により置換されているアルキル基から選択されること;ならびに
Aは、kが、1と6の間(1と6を含む)の整数を表す式−(CH2)k−のアルキレン鎖、または−C(CH3)2−鎖を表すことを有する前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、その可能な光学異性体、またはその溶媒和物、あるいは医薬として許容されるその酸もしくは塩基との付加塩。 - 独立に、あるいはそれらの1種、数種または全ての組合せとして、1つまたは複数の以下の特徴:すなわち、
R1は、水素原子を表すこと;
R2は、メトキシもしくはエトキシ基により任意選択で置換されている、または置換されているフェニル基もしくはシクロペンチル基により置換されているメチル、エチル、プロピルおよびn−ヘキシル基から選択されること、あるいは任意選択で置換されているフェニル基を表すこと、あるいは任意選択で置換されているピリジル基を表すこと;
R3は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびイソペンチル基から選択され、これらの基のそれぞれが、メトキシもしくはエトキシ基、または置換されているフェニル基により置換されていること;ならびに
Aは、kが、1、2または3を表す式−(CH2)k−のアルキレン鎖、または−C(CH3)2−鎖を表すことを有する前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、その可能な光学異性体、またはその溶媒和物、あるいは医薬として許容されるその酸もしくは塩基との付加塩。 - アリールおよびヘテロ環基上の置換基が、ハロゲン原子、ならびにメチル、エチル、メトキシ、フェニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ基から選択されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、その可能な光学異性体、またはその溶媒和物、あるいは医薬として許容されるその酸もしくは塩基との付加塩。
- ヘテロ環基が、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピリジルおよびオキサゾリル基から選択されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、その可能な光学異性体、またはその溶媒和物、あるいは医薬として許容されるその酸もしくは塩基との付加塩。
- 1−ベンジル−5−(3−カルボキシプロポキシ)−2−メチル−6−ピリド−3−イル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−(3−カルボキシプロポキシ)−1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−6−ピリド−3−イル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)−2−メチル−1−(3−メチルブチル)−6−ピリド−4−イル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−カルボキシメトキシ−6−ヘキシル−1−イソブチル−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−カルボキシメトキシ−6−(3−エトキシプロピル)−1−イソブチル−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−カルボキシメトキシ−6−(3−シクロペンチルプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−カルボキシメトキシ−6−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−(3−カルボキシプロポキシ)−6−ヘキシル−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
5−(3−カルボキシプロポキシ)−6−(3−エトキシプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;および
5−(3−カルボキシプロポキシ)−6−(3−シクロペンチルプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル;
から選択される請求項1に記載の化合物、あるいはその可能な光学異性体、またはその溶媒和物、あるいは医薬として許容されるその酸もしくは塩基との付加塩。 - 請求項1に記載の式(1)の化合物を調製するための方法であって、6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルから出発し、塩基の存在下、非プロトン性の極性媒体中でそのヒドロキシル官能基が式(2):
Br−A−CO2R (2)
[式中、Aは、請求項1において定義された通りであり、Rは、酸官能基に対する保護基を表す]
の化合物の作用を受けて式(3):
の化合物を取得し、
式(3)の化合物の窒素原子は、式(4):
の化合物が取得されるように、式(3)の化合物を調製するのに使用されたのと類似の条件下、R3が請求項1において定義した通りである臭化物R3−Brの作用下で任意選択で置換されていてもよく、
次いで、式R'−CH=CH−R''(基R2−の前駆体であり、基R2−は、基
次いで、R2−ボランを、パラジウム触媒の存在下、塩基性媒体中、非プロトン性の極性溶媒中で式(3)の化合物とカップリングさせて式(1R):
の化合物を取得し、
次いで、式(1R)の化合物を式(1OH):
これは、R 1 がヒドロキシル基を表す式(1)の化合物の特殊な場合であり、
この酸は、任意選択で、エステル化されるか、または対応するアミドに転換されて、R1がヒドロキシル基以外である式(1)の化合物の組を形成する方法。 - 請求項1から8までの一項に記載の化合物を調製するための方法であって、6−ブロモ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチルから出発し、そのヒドロキシル官能基を保護し、次いで、請求項9において定義した化合物(4)の生成に対して示したのと同様に臭化物R3−Brの作用下、窒素原子を任意選択で置換し、次いで、式(5):
の化合物が得られるようにアルコールの存在下、塩基性媒体中でヒドロキシル官能基を脱保護し、
式(5)の化合物に対して、式(1)の化合物までの合成が樹脂上で行う合成の技法の手段により継続され、式(6):
に対応し、
これをヨウ化カリウムの存在下、塩基性媒体および非プロトンの極性溶媒中で化合物(5)と接触させた場合、式(7):
の化合物が取得され、
その臭素原子を、式(1R)の化合物の生成に対して請求項9において記載したのと同じ操作条件下で置換基R2と置換し、式(8):
の化合物が得られ、
次いで、これを、樹脂支持体から分離して請求項9において記載した式(1OH)の化合物を取得し、次いで、これを、必要に応じてエステル化、または対応するアミドに転換してR1がヒドロキシル基以外である式(1)の化合物の組を形成する方法。 - 請求項1から8までのいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(1)の化合物の医薬として有効な量を含む、または請求項9から11のいずれか一項に記載の方法を経由して得られる、1つまたは複数の医薬として許容される媒体と組み合わせた医薬組成物。
- 異脂肪血症、粥状動脈硬化および糖尿病を予防または治療する薬物を調製するための、請求項1から8までのいずれか一項に記載の、または請求項9および11のいずれかに記載の方法を経由して得られる式(1)の化合物の使用。
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