CN101098844A - 苯基苯甲酸衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及治疗应用 - Google Patents

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Abstract

其中R1、R2、X、Y和Z如本说明书中定义的式(1)化合物、这些化合物的制备方法、其在治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病中的用途以及包含它们的药物组合物。

Description

苯基苯甲酸衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及治疗应用
本发明涉及可以用于治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病的苯基苯甲酸衍生物。本发明还涉及包含它们的药物组合物和制备这些化合物的方法。
此外，本发明涉及这些化合物在生产用于治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病的药剂中的应用。
卡路里失衡的慢性作用已经导致现代社会中代谢性疾病的发病率成流行性增加。其结果是，世界卫生组织估计全球2型糖尿病的发病率在2030年将超过3亿人。尽管存在数种治疗选择，但是它们中没有一种可以逆转这种病症的发展。
尽管仍然认为控制糖化血红蛋白和禁食状态的血浆血糖过多是抗糖尿病治疗的主要目标，但是确认糖尿病状态包括一定范围的代谢性疾病这一事实已经扩展了未来疗法的范围和预期。近十年来，已经证实血糖过多并非是困扰2型糖尿病患者的一系列异常的唯一组成。并发症包括抗胰岛素性、肥胖、高血压和血脂异常症，它们(如果它们共同存在或部分存在)构成了被描述为代谢综合征或X综合征的情况。这批代谢性病症形成了这些患者的心血管疾病发病率显著增加的基础。
在用于糖尿病患者的新的和改进的治疗选择的研究中，被过氧化物酶体增殖物激活的受体家族(“过氧化物酶体增殖物激活受体”：PPAR)潜在地表现为理想的靶标。这一家族的配体激活的转录因子调节脂质和碳水化合物代谢的多个方面，由此可能攻击糖尿病表型的若干个小方面。存在三种类型的PPAR：PPARα、γ和δ(分别为PPARα、PPARγ和PPARδ)。
PPARα在刺激脂肪酸的β-氧化中有牵连。在啮齿类动物中，在涉及脂肪酸代谢的基因表达中PPARα传递的改变是过氧化物酶体增殖现象的基础，该现象是一种多效细胞应答(pleiotropic cellular response)，主要限于肝脏和肾脏，可导致啮齿类动物的肝癌形成。过氧化物酶体增殖现象在男性中并未遇到。除了其在啮齿类动物的过氧化物酶体增殖中的作用外，PPARα还在控制啮齿类动物和人的HDL胆固醇水平中有牵连。这种作用至少部分基于主要HDL载脂蛋白apo A-I和apo A-II的通过PPARα传递的转录调节。贝特类(fibrates)和脂肪酸的降血甘油三酯(hypotriglyceridaemiant)作用也涉及PPARα，可以将其概括如下：(i)剩余颗粒的脂解和清除增加，这归因于脂蛋白脂肪酶和apo C-III的水平改变；(ii)细胞刺激脂肪酸摄取以及随后通过结合脂肪酸和脂酰辅酶A(acyl-CoA)合酶的蛋白质的诱导作用转化为脂酰辅酶A衍生物；(iii)诱导脂肪酸的β-氧化途径；(iv)脂肪酸和甘油三酯的合成减少；和最终(v)VLDL产生减少。其结果是，富含甘油三酯的颗粒的分解代谢改善和VLDL颗粒的分泌减少构成了对贝特类的降血脂(hypolipidaemiant)作用有贡献的机制。
各自为PPARα配体和/或激活物的贝特酸(fibric acid)衍生物如氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、苄氯贝特(beclofibrate)、依托贝特和吉非贝齐使血浆甘油三酯显著减少并使得HDL有一定增加。对LDL胆固醇的作用是相反的并且可以取决于化合物和/或血脂异常表型。由于这些原因，首次将这类化合物用于治疗高甘油三酯血症(即Fredrickson IV和V型)和/或混合型高脂血症。
最初并非将PPARδ的活化报导为在调节葡萄糖或甘油三酯水平中有牵连(Berger等人，J.Biol.Chem.，(1999)，第274卷，第6718-6725页)。随后证实了PPARδ的活化导致dbldb小鼠中的HDL胆固醇水平较高(Leibowitz等人，FEBS Letters，(2000)，473，333-336)。此外，PPARδ激动剂在其施用于肥胖型成年抗胰岛素性猕猴期间导致血清中HDL胆固醇显著的剂量依赖性增加，而同时通过耗尽甘油三酯和胰岛素降低了低密度LDL的水平(Oliver等人，PNAS，(2001)，98，5306-5311)。该出版物还证实，PPARδ的活化增加了结合胆固醇的ATP逆转运蛋白的Al盒并诱导了对载脂蛋白A1具有特异性的胆固醇的流量。这些观察结果共同提示，PPARδ的活化可用于治疗和预防疾病和心血管状态，包含动脉粥样硬化、高甘油三酯血症和混合型血脂异常症(PCT公开号WO01/00603(Chao等))。
PPARγ受体的亚型在脂肪细胞分化程序的活化中有牵连，但在刺激肝中的过氧化物酶体增殖中没有牵连。有两种已知的PPARγ蛋白同工型：PPARγ1和PPARγ2，其不同之处仅在于PPARγ2在氨基末端包含28个额外的氨基酸。用于人同种型的DNA序列由Elbrecht等人，BBRC，224，(1996)，431-437描述。在小鼠中，PPARγ2在脂肪细胞中特异性表达。Tontonoz等人，Cell，79，(1994)，1147-1156提供了证据表明PPAγ2的生理作用之一是诱导脂肪细胞分化。对核激素受体超家族的其它成员而言，PPARγ2通过与其它蛋白质相互作用和与激素反应元件结合、例如在反应基因(response gene)的5′外侧区结合来调节基因的表达。PPARγ2反应基因的实例有组织特异性P2脂肪细胞基因。尽管包含贝特类和脂肪酸的过氧化物酶体增殖物激活PPAR受体的转录活性，但是仅前列腺素J2衍生物被鉴定为可能的PPARγ亚型的天然配体，它还以高亲和力结合抗糖尿病的噻唑烷二酮类物质。
一般认为格列酮类(glitazones)通过与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族的受体结合、通过控制与上述生物种属相关的某些转录元件发挥其作用。参见Hulin等人，Current Pharm.Design，(1996)，2，85-102。特别地，PPARγ被归为格列酮类胰岛素敏化剂的主要分子靶标。
多种作为PPAR激动剂的格列酮类化合物已经被批准用于治疗糖尿病。这些化合物有曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮，它们均为PPARγ的主要或专用激动剂。
这表明，对具有不同PPARα、PPARγ和PPARδ活化程度的化合物的研究可能导致发现有效降低甘油三酯和/或胆固醇和/或葡萄糖的药物，为治疗疾病如2型糖尿病、血脂异常症、X综合征(包含代谢综合征，即葡萄糖耐量降低、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖)、心血管疾病(包含动脉粥样硬化)和高胆固醇血症提供了巨大的可能性。
已经最广泛研究的PPAR活性的组合为PPARα+γ组合(双重激动剂)，尤其是tesaglitazar，以及α+γ+δ三重组合(PPAR全激动剂)。
尽管格列酮类可有益地治疗NIDDM，但是已经发现了多种与使用这些化合物相关的严重不良副作用。其中最为严重的是肝毒性，它已经导致了一定数量的死亡。使用曲格列酮产生了最严重的问题，目前曲格列酮已经因为毒性原因退市。
除了格列酮类的潜在肝毒性外，其它有害作用也已经与PPARγ全激动剂相关，例如体重增加、贫血和水肿，这限制了它们的应用(罗西格列酮、吡格列酮)。
由于使用格列酮类遇到了问题，所以多个实验室的研究人员已经研究了不属于格列酮类且不含1，3-噻唑烷二酮种类、但是以不同程度(通过内在能力、功能应答的最大宽度或基因表达改变谱来测定)调节三种已知的PPAR亚型(一起或单独)的PPAR激动剂类型。
因此，近期研究(参考文献WO01/30343和WO02/08188)已经揭示了某些化合物具有PPAR激动剂或部分激动剂特性，它们可用于治疗2型糖尿病，并在心脏重量和体重方面的副作用降低。
本发明人目前已经发现了一类新的化合物，它们是具有不同程度的PPARα和/或PPARδ活性的部分或完全PPARγ激动剂。
更具体而言，本发明涉及具有式(1)的基于苯基苯甲酸的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸和碱形成的可药用加成盐，
Figure A20058004653500121
其中，
R1表示-O-R′1或-NR′1R″1，其中R′1和R″1可以相同或不同，选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基；
R2选自：
-烷基、链烯基或炔基；
-任选被取代的芳基烷基；和
-任选被取代的杂环基烷基；
[遗漏]选自氧原子和硫原子；且
X、Y和Z可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和载有它们的碳原子一起形成含有酮官能团的5-元环。
可以用于形成式(1)化合物的盐的酸为无机酸或有机酸。所得盐例如为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
可以用于形成式(1)化合物的盐的碱为有机碱或无机碱。所得盐例如为与下列形成的盐：金属且尤其是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钠、钾、钙、镁或铝)，或者碱，例如氨或仲胺类或叔胺类(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或吗啉)，或者碱性氨基酸或糖胺类(例如葡甲胺)或氨基醇类(例如3-氨基丁醇和2-氨基-乙醇)。
本发明尤其包括可药用盐，而且还包括能够适宜分离或结晶式(1)化合物的盐，例如使用手性胺类或手性酸类获得的盐。
可以使用的手性胺类的实例包括奎宁、番木鳖碱、(S)-1-(苄氧基甲基)丙胺(III)、(-)-麻黄碱、(4S，5R)-(+)-1，2，3，4-四甲基-5-苯基-1，3-唑烷、(R)-1-苯基-2-对甲苯基乙基-胺、(S)-苯基甘氨醇(glycinol)、(-)-N-甲基麻黄碱、(+)-(2S，3R)-4-二甲基-氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、(S)-苯基甘氨醇(glycinol)和(S)-α-甲基-苄胺或其两种或多种的混合物。
可以使用的手性酸类的实例包括(+)-d-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-l-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-二-O，O′-对甲苯酰基-l-酒石酸、(+)-二-O，O′-对甲苯酰基-d-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、R-(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢盐、(S)-(+)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢盐、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(-)-2-苯基丙酸、d-(-)-扁桃酸、l-(+)-扁桃酸、d-酒石酸和l-酒石酸或其两种或多种的混合物。
手性酸优选选自(-)-二-O，O′-对甲苯酰基-l-酒石酸、(+)-二-O，O′-对甲苯酰基-d-酒石酸、(R)-(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢盐、(S)-(+)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢盐、d-酒石酸和L-酒石酸或其两种或多种的混合物。
如果合适的话，本发明还包括式(1)化合物的可能的旋光异构体，特别是立体异构体和非对映异构体，以及任意比例的旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物。
根据取代基的性质，式(1)化合物还可以为各种互变异构形式，它们单独或作为其两种或多种的任意比例的混合物也包括在本发明中。
上述式(1)化合物还包括这些化合物的前药。
术语“前药”指一旦施用于患者即以化学和/或生物方式被活体转化成式(1)化合物的化合物。
在上文定义的式(1)化合物中，术语“烷基”指基于直链或支链烃的链，含有1-10个碳原子、较好地是含有1-6个碳原子、例如1-4个碳原子。
烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基-丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基-辛基和7，7-二甲基辛基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
作为本发明的式(1)化合物的取代基存在的烷基可以任选被一个或多个选自以下的化学基团取代：
-卤素原子；
--O-烷基；
-芳基；
-环烷基；和
-杂环基。
术语“烷氧基”指烷基-O-，其中术语“烷基”具有上文所定义的所有特征。
术语“芳基烷基”指如下定义的基团：其中烷基部分如上文所定义，且芳基部分指含有6至18个碳原子、优选6至10个碳原子的单环或多环碳环芳族基团。可提及的芳基包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
术语“链烯基”指基于直链或支链烃的、含有一个、两个或多个双键形式的不饱和状态的链，含有2-10个碳原子、优选2-8个碳原子、有利地是2-6个碳原子，所述的链任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、羧基和氧代基团。
可以提及的链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁-2-烯基、戊烯基和己烯基。
术语“炔基”指基于直链或支链烃的、含有一个、两个或多个三键形式的不饱和状态的链，含有2-10个碳原子、优选2-8个碳原子、有利地是2-6个碳原子，所述的链任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和三氟甲基、三氟-甲氧基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、羧基和氧代基团。
可以提及的炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁-2-炔基、戊炔基和己炔基。
在本发明中，环烷基意旨基于环烃的含有4-9个碳原子、优选5、6或7个碳原子、有利地是5或6个碳原子的基团，任选包含一个或多个双键和/或三键形式的不饱和状态，所述的环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和烷基、链烯基、炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、羧基和氧代基团。
环烷基的优选的实例为环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基和环庚二烯基。
除非另有指示，杂环基烷基的杂环部分为含有一个或多个通常选自O、S和N的杂原子的饱和、不饱和或芳香族5-至8-元杂环基团，任选为氧化形式(当为S和N时)，以及任选存在一个或多个双键形式的不饱和态。如果它们是完全不饱和的，则杂环基团是芳香性的或称为杂芳基。
优选构成杂环的单环中至少一个包含1至4个内环杂原子，较好地是1-3个杂原子。
优选杂环包括一个或多个各自为5-至8-元的单环。
5-至8-元单环芳族杂环基的实例为通过除去氢原子衍生自芳族杂环的杂芳基，例如衍生自吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、异唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、唑、吡唑、二唑、三唑和噻二唑。
可以提及的优选的芳族杂环基包括吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基、唑基、噻唑基和噻吩基。
其中各单环为5-至8-元的双环杂芳基的实例选自吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪类(例如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶。
可以提及的优选的杂芳基包括喹啉基、吡啶基、苯并噻唑基和三唑基。
其中各单环为5-至8-元的三环杂芳基例如选自吖啶、吩嗪和咔唑。
饱和或不饱和5-至8-元单环杂环分别为上述芳族杂环的饱和或不饱和衍生物。
更具体地说，可以提及的有吗啉、哌啶、噻唑烷、唑烷、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷、异唑烷、咪唑烷和吡唑烷。
如果上述定义的基团通过“任选被取代”进行限定，则它们可以含有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯乙烯基，以及含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环、双环或三环芳族杂环，任选被一个或多个如下定义的基团T取代；基团Het-CO-，其中Het表示如上定义的芳族杂环基团，任选被一个或多个基团T取代；C1-C6亚烷基链；C1-C6亚烷二氧基链；硝基；氰基；(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷基羰基；(C1-C10)烷氧羰基-A-，其中A表示(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚链烯基或键；(C3-C10)环烷基；三氟甲氧基；二(C1-C10)烷基氨基；(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团T取代的(C6-C18)芳基；(C6-C18)芳基(C1-C10)烷氧基(CO)n-，其中n是0或1且芳基任选被一个或多个基团T取代；(C6-C18)芳氧基-(CO)n-，其中n是0或1且芳基任选被一个或多个基团T取代；(C6-C18)芳基硫基，其中芳基任选被一个或多个基团T取代；(C6-C18)芳基氧基(C1-C10)烷基(CO)n-，其中n是0或1且芳基任选被一个或多个基团T取代；含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元单环杂环基杂环基烷基，任选被一个或多个基团T取代；(C6-C18)芳基羰基，任选被一个或多个基团T取代；(C6-C18)芳基羰基-B-(CO)n-，其中n是0或1；B表示(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基且芳基任选被一个或多个基团T取代；(C6-C18)芳基-C-(CO)n-，其中n是0或1，C表示(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基且芳基任选被一个或多个基团T取代；与如上所定义的饱和或不饱和杂环稠合的(C6-C18)芳基，任选被一个或多个基团T取代；和(C2-C10)炔基。
T选自卤素原子；(C6-C18)芳基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(C6-C18)芳基；硝基；羧基；(C1-C6)烷氧基羧基；且如果T取代饱和或不饱和杂环，则其可以表示氧代基；或者T表示(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷基羰基((C1-C6)烷基)n-，其中n为0或1。
术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或氟原子，优选氟或氯。
在式(1)化合物中，优选其中R1表示-O-R′1的那些，最优选其中R1表示-O-R′1且R′1为氢原子或烷基的那些。
本发明的第一组优选的化合物包括具有一个或多个单独地或作为它们中一个、若干个或全部的组合采用的下述特征的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐：
R1表示-O-R′1，R′1选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基；
R2选自烷基、任选被取代的苄基和任选被取代的杂环基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和载有它们的碳原子一起形成含有酮官能团的5-元环；且
Z选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基。
本发明的另一组甚至更优选的化合物包括具有一个或多个单独地或作为它们中一个、若干个或全部的组合采用的下述特征的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐：
R1表示-O-R′1，R′1选自氢原子和烷基；
R2选自烷基、任选被取代的苄基和任选被取代的杂环基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和载有它们的碳原子一起形成含有酮官能团的5-元环；且
Z选自氢原子和卤素原子。
本发明的另一组优选的化合物包括具有一个或多个单独地或作为它们中一个、若干个或全部的组合采用的下述特征的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐：
R1表示-O-R′1，R′1选自氢原子、甲基和乙基；
R2选自烷基、任选被取代的苄基和任选被取代的杂环基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基和甲氧基；或者X和Y与载有它们的碳原子一起形成环戊烯酮环；且
Z选自氢原子、氟原子和氯原子。
上文式(1)化合物中定义的基团上的可能的取代基优选选自卤素原子，优选氟和/或氯，以及甲基、乙基、甲氧基、苯基、三氟甲基和三氟甲氧基。
杂环优选选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、三唑基、唑烷基、噻唑基、二唑基和唑基。
更具体而言，优选的式(1)化合物选自：
4-[6-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
4-[1-氧代-6-(4-三氟甲基苄氧基)茚满-5-基]苯甲酸；
4-[6-(2-氟苄氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
5′-甲氧基-2′-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)联苯基-4-甲酸；
5′-甲基-2′-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)联苯基-4-甲酸；
4-[6-(5-甲基异唑-3-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
4-[6-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
4-[1-氧代-6-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基甲氧基)茚满-5-基]苯甲酸；和
4-[6-(5-甲基-3-苯基异唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐。
本发明还涉及药物组合物，包含药物有效量的如上定义的至少一种式(1)化合物与一种或多种可药用载体。
这些组合物可以以速释或控释的片剂、凝胶胶囊或颗粒的形式经口服施用，以可注射溶液形式经静脉内施用，以粘合透皮装置形式经透皮施用，或者以溶液、霜剂或凝胶形式局部施用。
口服施用的固体组合物如下制备：向活性成分中添加填充剂以及酌情添加粘合剂、崩解剂、润滑剂、染料或矫味强化剂，并将混合物制成片剂、包衣片剂、颗粒、粉剂或胶囊。
填充剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的实例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。染料可以为允许用于药剂的任意染料。矫味强化剂的实例包括可可粉、草本形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。不言而喻，可以用糖、明胶等给片剂或颗粒适当包衣。
包含本发明的化合物作为活性成分的可注射形式可以酌情如下制备：将所述化合物与pH调节剂、缓冲剂、助悬剂、增溶剂、稳定剂、张力剂和/或防腐剂混合，按照标准方法将混合物转化成用于静脉内、皮下或肌内注射的形式。可以酌情将所获得的注射形式通过标准方法进行冷冻干燥。
助悬剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
此外，稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本发明还涉及本发明的式(1)化合物在制备用于预防或治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的用途。
用于预防或治疗由PPAR活性调节导致或与此相关的疾病、病症或状态的本发明化合物的有效施用剂量和剂量学取决于多种因素，例如激动剂性质、患者的尺寸、治疗的预期目的、所治疗病症的性质、所用的具体药物组合物和治疗医生的观察和结论。
例如，就口服给药如片剂或凝胶胶囊而言，式(1)化合物的可能的适宜剂量为约0.1mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、优选约0.5mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天、更优选约1mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天、更优选约2mg/kg体重/天至约5mg/kg体重/天的活性物质。
如果考虑10kg和100kg的代表性体重来解释可以使用和如上所述的口服日剂量范围，则式(1)化合物的适宜剂量将为每天约1-10mg和1000-10000mg、优选每天约5-50mg和500-5000mg、更优选每天约10.0-100.0mg和100.0-1000.0mg、甚至更优选每天约20.0-200.0mg和约50.0-500.0mg的活性物质、包含优选化合物。
这些剂量范围代表了对指定患者而言每天活性物质的总量。每天施用剂量的施用次数可以作为药代动力学和药理学因素、例如活性物质的半衰期(它反映了其分解代谢率和清除率以及所述活性物质在患者血浆或其它体液中达到的和治疗功效所需的最低和最佳水平)的函数在宽范围内变化。
在决定日施用次数和每次应施用的活性物质的量时还应当考虑多个其它因素。在这些其它因素中有所治疗患者的个体反应，但不限于此。
本发明还涉及由式(2)化合物制备式(1)化合物的通用方法：
其中X、Y和Z如上定义，
使式(2)化合物接受式(3)硼酸的作用，该反应在如下条件下进行：在催化剂如钯(II)盐、如双(三环己基膦)氯化钯(II)的存在下，在氢氧化和磷酸三钠的存在下，在极性质子介质如水中，任选在助溶剂如四氢呋喃的存在下；
Figure A20058004653500211
得到式(4)化合物：
Figure A20058004653500212
其中X、Y和Z如上定义，
根据标准技术，例如在路易斯酸如三氯化铝的存在下，将式(4)化合物中的甲氧基转化为醇官能团，得到式(5)化合物：
Figure A20058004653500213
其中X、Y和Z如上定义，
然后，根据常规方法，例如在四氢呋喃中，在强酸如硫酸的存在下，采用其中RA表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基的式RA-OH醇如甲醇进行酯化以保护酸官能团，得到式(6)的酯：
其中RA、X、Y和Z如上定义，
然后使式(6)化合物接受式Hal-R2卤化物的作用，其中Hal表示卤素原子，有利地为氯、溴或碘，优选为氯，且R2如上定义；该反应在如下条件下进行：在碱、如碱金属碳酸盐、如碳酸钾或碳酸铯的存在下，任选在激活剂、如碱金属卤化物、如碘化钾的存在下，在极性质子惰性介质、如丙酮或二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，
得到式(7)化合物，
Figure A20058004653500222
其中RA、R2、X、Y和Z如上定义，
然后根据本领域技术人员已知的标准方法除去式(7)化合物的保护基RA，得到式(1OH)的酸：
Figure A20058004653500223
其为其中R1表示羟基的式(1)化合物的一种特定情况，以及
任选将酸同样根据标准技术进行酯化或转化为相应的酰胺，得到一类其中R1不是羟基的式(1)化合物。
应当理解，如果R表示烷基，则上述式(7)化合物构成本发明的式(1)化合物的一部分。
如果希望得到该化合物，则将酸官能团去保护、然后进行酯化的步骤是多余的。
根据一种变体，可通过本领域技术人员已知的标准方法由上文定义的式(2)化合物获得的式(2a)化合物，其中X、Y和Z如上定义，
Figure A20058004653500231
可以如下作为形成式(1)化合物的原料化合物：首先在上文定义的卤化物Hal-R2的作用下引入R2，或者在醇OH-R2的作用下引入R2，该作用在膦存在下进行，得到式(8)中间体：
Figure A20058004653500232
其中R2、X、Y和Z如上定义，
然后在式(9)有机金属试剂的作用下取代溴原子，
Figure A20058004653500233
其中Hal表示卤素原子，例如氯、溴或碘，优选碘，M表示金属，优选锌，且RA如上定义，并且表示例如乙基，
从而在E.Negi-shi等人，J.Org.Chem.，42，(1977)1821)所述的操作条件下，例如在极性溶剂、优选二甲基甲酰胺中，在催化剂如双(三苯膦)氯化钯(II)的存在下，得到上述定义的式(7)化合物，然后得到式(1OH)的酸，和任选得到相应的酯和酰胺，如上所定义。
其中R1表示OH的式(1)化合物可有利地如下获得：使其中R1表示烷氧基的相应的式(1)化合物皂化，或者以其中R表示烷基的式(7)化合物为原料。皂化可以通过碱作用进行，所述的碱例如是选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾的无机碱。碱的摩尔用量通常为1-20当量，优选1-12当量，这取决于所选择的碱的强度。
该反应优选在极性质子型溶剂中进行，更优选在低级(C1-C4)链烷醇和水的混合物、例如乙醇与水的混合物或甲醇与水的混合物中进行。
反应温度有利地为35℃-120℃，较好地为40℃-100℃，例如50℃至回流温度。
在上述方法中，应当理解，操作条件可以根据所期望制备的式(1)化合物中各种取代基的不同而显著改变。这类变通和改变是本领域技术人员容易获得的，例如从科学综述、专利文献、化学文摘和计算机数据库、包括国际互联网获得。类似地，原料可自商业途径获得，或者通过本领域技术人员容易找到的合成、例如从上述的各种出版物和数据库找到的合成来获得。
另一方面，可以通过本领域技术人员公知的用于分离和/或纯化异构体的标准技术，以式(1)化合物的外消旋混合物为原料获得式(1)化合物的旋光异构体。还可以通过具有旋光活性的起始化合物进行立体选择性合成或者通过分离或重结晶式(1)化合物的具有旋光活性的盐来直接获得旋光异构体，所述的具有旋光活性的盐使用手性胺类或手性酸类获得。
类似地，按照本领域常用的操作技术，可容易地由式(1)化合物获得可能的与酸或碱形成的可药用加成盐以及可能的氧化物形式、特别是N-氧化物。
下列实施例解释了本发明，但不以任何方式限定本发明。在这些实施例和质子核磁共振数据(300MHz NMR)中，使用如下缩写：s表示单峰；d表示双峰；t表示三重峰；q表示四重峰；o表示八重峰；m表示复杂的多重峰。化学位移δ以ppm表示。
实施例
实施例1：4-{6-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲氧基]-1-氧代茚满-5-基}苯甲酸甲 酯
步骤1
将双(三环己基膦)氯化钯(II)和氢氧化(0.194ml；4mmol)的混合物搅拌5分钟。反应高度放热，黄色介质变为黑色。然后将介质加入Na3PO4·10H2O(22.8g；58.78mmol)在水(37ml)中的溶液中。然后将所得混合物于室温搅拌5分钟，然后加入5-溴-6-甲氧基茚满-1-酮(9.64g；40mmol)、4-羧基苯基硼酸(6.64g；40mmol)和四氢呋喃(THF)(74ml)。将反应介质回流搅拌19小时。冷却，用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(8.0g；71％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.7(dd，J＝6.5，4.8Hz，2H)3.1(m，2H)3.8(s，3H)7.3(s，1H)7.5(s，1H)7.6(m，2H)8.0(m，2H)12.9(s，1H).
步骤2
将步骤1所得的化合物(200mg；0.708mmol)和三氯化铝(0.233g；1.75mmol)在甲苯(4ml)中的混合物回流搅拌15分钟。将所得棕色溶液冷却至室温，然后倒在冰上。滤出不溶性物质(110mg)，然后将介质用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到另外的46mg产物(79％总产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.6(m，2H)3.0(m，2H)7.1(s，1H)7.5(s，1H)7.7(d，J＝8.2Hz，2H)8.0(d，J＝8.2Hz，2H)10.1(s，1H)13.0(s，1H).
LC/MSES-267.3.
步骤3
将步骤2所得的化合物(130mg；0.48mmol)、甲醇(5ml)、THF(1ml)和浓硫酸(13μl)的混合物回流搅拌。将介质倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色固体(140mg)。经快速硅胶色谱法纯化(1/1庚烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体(100mg；74％产率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm：2.8(m，2H) 3.1(m，2H)4.0(s，3H)5.3(s，1H)7.3(s，1H)7.4(s，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，2H)8.2(d，J＝7.2Hz，2H).
LC/MSES-281.3.
步骤4
将步骤3所得的化合物(100mg；0.354mmol)、丙酮(5ml)、碳酸铯(127mg；0.39mmol)和4-氯甲基-2-(4-氯苯基)噻唑(91mg；0.373mmol)的混合物于55℃搅拌9小时。
将介质浓缩至干，然后加入水中，用二氯甲烷萃取。将棕色蒸发残余物(0.126g)经快速硅胶色谱法纯化(1/1庚烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(57mg；31％产率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm：2.8(m，2H)3.1(m，2H)4.0(s，3H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.4(m，4H)7.7(m，2H)7.9(m，2H)8.1(m，2H).
LC/MSES+490.1492.1.
实施例2：4-{6-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲氧基]-1-氧代茚满-5-基}-苯甲酸
将实施例1的化合物(57mg；0.116mmol)、甲醇(2.5ml)、THF(5ml)、1N氢氧化钠水溶液(0.15ml；0.15mm0l)和水(1.75ml)的混合物回流搅拌2小时。将介质倒入水中，然后用乙醚萃取。将母液用浓盐酸酸化。用乙醚萃取并经硫酸钠干燥后，蒸发，得到黄色固体(20mg)，将其经快速硅胶色谱法纯化(98/2二氯甲烷/甲醇)，得到所需产物(13mg；23％产率)。
LC/MSES-474.3 476.3 ES+476.3 478.2(一个氯原子).
实施例3：4-[6-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸乙 酯
步骤1
将5-溴-6-羟基茚满-1-酮(3.0g；13.2mmol)、丙酮(150ml)、碳酸铯(4.8g；14.7mmol)和4-氯甲基-5-甲基-2-苯基唑(10.95g；52.7mmol)的混合物回流搅拌6小时。将介质倒入水中。抽滤所形成的沉淀，然后用乙醚洗涤(4.67g；90％产率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm：2.5(s，3H)2.7(m，2H)3.1(m，2H)5.1(s，2H)7.4(s，1H)7.4(m，3H)7.7(s，1H)8.0(m，2H).
步骤2
将步骤1所得的化合物(1.2g；3.01mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(90mg)在二甲基甲酰胺(DMF)(16ml)中的混合物温热至+33℃，然后滴加0.5N 4-(乙氧基羰基)苯基碘化锌的THF溶液(7.3ml；3.65mmol)。将介质于室温搅拌过夜，然后倒入水与乙酸乙酯的混合物中。经Hyflo过滤后，将有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到糊状橙色固体，将其在乙醚中研磨。抽滤分散了的沉淀(704mg)。经快速硅胶色谱法纯化(20/80庚烷/二氯甲烷)，得到所需产物(380mg；27％产率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.2(s，3H)2.8(m，2H)3.1(m，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)7.4(m，4H)7.5(s，1H)7.6(m，2H)8.0(m，2H)8.0(m，2H).
实施例4：4-[6-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]-苯甲酸
将实施例3所得的化合物(1.7g；3.64mmol)、甲醇(42ml)、THF(85ml)、1N氢氧化钠水溶液(3.4ml；3.4mmol)和水(42ml)的混合物回流搅拌1.25小时。将介质冷却，倒入水中，然后用浓盐酸酸化。用二氯甲烷萃取并经硫酸钠干燥后，浓缩，得到浅褐色固体(1.56g)。进行快速硅胶色谱法(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到所需产物(954mg；60％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.4(s，3H)2.7(m，2H)3.1(m，2H)5.1(s，2H)7.5(m，8H)7.9(m，4H)
LC/MSES+440.1.
实施例5：5′-氟-2′-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基]-联苯基甲酸乙酯
步骤1
向2-溴-4-氟苯酚(0.5g；2.61mmol)、三苯膦(0.752g；2.87mmol)和2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙醇(0.858g；2.87mmol)在甲苯(10ml)中的预加热至54℃的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.504ml；2.54mmol)在甲苯(10ml)中的溶液。将变为红色的反应介质于54℃另外搅拌1小时。将溶剂浓缩至干，将蒸发残余物经快速硅胶色谱法纯化(85/15庚烷/乙酸乙酯)。得到0.8g所需产物(81％产率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm：2.4(s，3H)3.0(t，J＝6.4Hz，2H)4.3(t，J＝6.4Hz，2H)6.9(m，2H)7.3(m，1H)7.4(m，3H)8.0(m，2H).
步骤2
将4-(乙氧基羰基)苯基碘化锌(14ml；7mm0l)在THF中的0.5N溶液滴加至步骤1所得的化合物(0.8g；2.126mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(142mg)在DMF(34ml)中的混合物中。将温度升至27℃。将介质回流3小时，然后倒入水中。将介质用乙醚和乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油(1.7g)。经快速硅胶色谱法纯化(90/10庚烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(0.128mg；14％产率)。
LC/MSES+446.4。
实施例6：5′-氟-2′-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基]联苯基-甲酸
将实施例5所得的化合物(0.128g；0.287mmol)、甲醇(2.5ml)、THF(5ml)、1N氢氧化钠水溶液(0.37ml；0.37mmol)和水(2.5ml)的混合物回流加热1小时。然后将介质冷却，倒入水中。用乙醚萃取后，将水相用浓盐酸酸化。将所形成的白色沉淀加入乙酸乙酯中。蒸发，得到浅褐色固体(76mg；63％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：2.1(s，3H)2.9(t，J＝6.0Hz，2H)4.3(t，J＝6.0Hz，2H)7.2(m，3H)7.5(m，5H)7.9(m，4H)13.0(s，1H).
LC/MSES+418.3.
化合物7至48按照类似于上文实施例1至6的化合物的制备方案来制备。
化合物7至48的结构列于下表1中：
表1
化合物7至48的结构
Figure A20058004653500291
Figure A20058004653500292
Figure A20058004653500301
Figure A20058004653500311
Figure A20058004653500341
所合成的产物7-48的分析结果如下表2所示，在该表中：
-M表示化合物的理论摩尔质量；
-NMR表示通过在300MHz磁共振得到的质子的化学位移δ(以ppm计)；
-LC/MS表示联合质谱-液相色谱法的分析结果。
-表2-
  Ex.   M   NMR   LC/MS
7 454.44   1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.4(t，J＝7.2Hz，3H)2.8(m，2H)3.1(m，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)5.2(s，2H)7.4(m，3H)7.5(s，1H)7.6(m，4H)8.1(m，2H) ES+455.3ES-453.3
 Ex.   M NMR     LC/MS
8 404.44 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.4(t，J＝7，2Hz，3H)2.8(dd，J＝6.7，4.8Hz，2H)3.1(m，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)5.2(s，2H)7.1(m，2H)7.3(m，2H)7.4(s，1H)7.5(s，1H)7.6(m，2H)8.1(m，2H) ES+405.3
9 426.39 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.7(m，2H)3.1(m，2H)5.3(s，2H)7.4(s，1H)7.6(m，3H)7.7(m，4H)8.0(dd，J＝8.3，1.6Hz，2H)13.0(s，1H) ES+427.3ES-425.3
10 376.38 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.7(s，2H)3.1(m，2H)5.3(s，2H)7.2(m，2H)7.4(m，3H)7.6(s，1H)7.7(m，J＝7.8Hz，2H)7.9(m，2H)13.0(s，1H) ES+377.3ES-375.3
11 481.55 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.1(s，3H)2.7(dd，J＝6.6，4.9Hz，2H)2.9(t，J＝6.2Hz，2H)3.1(m，2H)4.3(t，J＝6.2Hz，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.4(m，7H)8.0(m，4H) ES+482.4
12 453.49 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.1(s，3H)2.7(m，2H)2.9(m，2H)3.1(m，2H)4.3(t，J＝6.1Hz，2H)7.3(s，1H)7.5(m，6H)7.9(m，4H)13.0(s，1H) ES+454.4ES-452.5
13 429.51 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.3(t，J＝7.6Hz，3H)1.4(t，J＝7.2Hz，3H)2.7(m，4H)3.1(m，4H)4.4(m，4H)6.9(d，J＝7.8Hz，1H)7.3(m，5H)8.0(d，J＝8.2Hz，2H)8.4(s，1H) ES+430.4
14 401.46     ES+402.4ES-400.4
15 366.45 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm0.9(t，J＝6.9Hz，3H)1.3(m，4H)1.4(t，J＝7.2Hz，3H)1.7(m，2H)2.7(m，2H)3.1(m，2H)4.0(t，J＝6.6Hz，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.3(s，1H)7.4(s，1H)7.6(m，2H)8.1(m，2H) ES+367.3
16 324.37     ES+325.3ES-323.3
 Ex.  M NMR     LC/MS
17 380.48 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm0.9(t，J＝6.8Hz，3H)1.3(m，6H)1.4(t，J＝7.2Hz，3H)1.7(m，2H)2.8(m，2H)3.1(m，2H)4.0(t，J＝6.5Hz，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.3(s，1H)7.4(s，1H)7.6(d，J＝8.2Hz，2H)8.1(d，J＝8.2Hz，2H) ES+381.3
18 338.40 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm0.9(t，J＝7Hz，3H)1.3(m，4H)1.7(m，2H)2.8(m，2H)3.1(m，2H)4.0(t，J＝6.5Hz，2H)7.3(s，1H)7.4(s，1H)7.7(m，2H)8.2(m，2H) ES+33+9.3ES-337.3
19 352.43 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(t，J＝7Hz，3H)1.2(m，6H)1.6(m，2H)2.7(m，2H)3.1(m，2H)4.0(t，J＝6.2Hz，2H)7.2(s，1H)7.5(s，1H)7.6(d，J＝8.4Hz，2H)8.0(d，J＝8.4Hz，2H)13.0(s，1H) ES+353.4ES-351.4
 20  445.49     ES+446.4
21 403.41     ES+404.3ES-402.3
22 443.50 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.5(t，J＝7.2Hz，3H)2.2(s，3H)4.0(s，3H)4.5(q，J＝7.2Hz，2H)5.0(s，2H)7.0(dd，J＝7.2，2.7Hz，2H)7.3(m，1H)7.6(m，3H)7.8(m，2H)8.1(m，2H)8.2(m，2H) ES+444.3
23 429.47 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.1(s，3H)2.8(t，J＝6.0Hz，2H)3.7(s，3H)4.2(t，J＝6.0Hz，2H)6.9(m，2H)7.1(m，1H)7.5(m，5H)7.9(m，4H)12.9(s，1H) ES+430.3ES-428.4
24 415.44 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.3(s，3H)3.8(s，3H)4.9(s，2H)6.9(m，2H)7.3(d，J＝9.0Hz，1H)7.5(dd，J＝5.0，1.7Hz，3H)7.7(m，2H)7.9(m，4H)12.9(s，1H) ES+416.3ES-414.4
25 427.50 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.4(m，3H)2.1(s，3H)2.3(s，3H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)4.9(s，2H)7.1(m，3H)7.4(m，3H)7.6(d，J＝8.6Hz，2H)8.0(m，4H) ES+428.3
 Ex.  M NMR     LC/MS
26 399.44 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.3(s，3H)2.3(s，3H)5.0(s，2H)7.2(m，J＝13.5Hz，3H)7.5(m，3H)7.6(d，J＝8.2Hz，2H)7.9(m，4H)12.9(s，1H) ES+400.3ES-398.4
27 413.47     ES+414.3ES-412.4
28 392.36     ES+415.2(M+Na)393.2375.2ES-391.3
29 363.37     ES+364.2ES-362.3
30 439.47     ES+440.3ES-438.4
31 447.53     ES+448.2ES-446.3
32 439.47     ES+440.3ES-438.3
33 423.47     ES+424.ES-422.3
34 406.44     ES+407.3ES-405.3
35 426.43     ES+427.2ES-425.3
36 392.36     ES+415.2 393.2375.2ES-391.3
37 432.45     ES+433.2ES-431.3
38 423.47     ES+424.3ES-422.3
39 419.86 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.3(s，3H)5.1(s，2H)7.5(m，6H)7.7(d，J＝8.2Hz，2H)7.9(m，4H)12.9(s，1H)     ES+420.1 422.1ES-420.2 418.21个氯原子
40 416.35     ES+417.2ES-415.2
41 456.45     ES+457.3ES-455.3
 Ex.  M NMR   LC/MS
42 449.45 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.4(t，J＝7.2Hz，3H)2.0(s，3H)4.3(q，J＝7.2Hz，2H)4.8(s，2H)6.9(m，2H)7.4(m，3H)7.5(d，J＝8.2Hz，2H)7.8(m，2H)7.9(d，J＝8.2Hz，2H) ES+450.2
43 433.89   ES+434.2 436.2ES-432.3 434.31个氯原子
44 421.40 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.0(s，3H)4.8(s，2H)6.9(m，2H)7.4(m，3H)7.5(d，J＝8.4Hz，2H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝8.2Hz，2H) ES+422.1ES-420.2
45 463.48 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.2(s，3H)2.7(t，J＝6.5Hz，2H)4.1(t，J＝6.5Hz，2H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)6.8(m，2H)7.4(m，3H)7.5(m，2H)7.9(m，2H)7.9(m，2H) ES+464.3
46 435.42 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.2(s，3H)2.8(t，J＝6.3Hz，2H)4.1(m，2H)6.9(m，2H)7.4(m，3H)7.5(d，J＝8.4Hz，2H)7.9(m，2H)8.0(m，2H) ES+436.3ES-434.3
47 421.40   ES+422.2ES-420.3
48 435.42 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.1(s，3H)2.9(t，J＝5.9Hz，2H)4.3(t，J＝5.9Hz，2H)7.4(m，7H)7.9(m，4H)13.0(s，1H) ES+436.3ES-434.3
结果：
按照Lehmann等所述的技术对PPAR活化进行测定(J.Biol.Chem.，270，(1995)，12953-12956)。
采用嵌合蛋白PPARγ-Gal4的表达载体和采用允许置于包含Gal4反应元件的启动子的控制下的荧光素酶基因表达的“报道基因”质粒共转染CV-1细胞(猴肾细胞)。
将细胞接种在96-孔微量培养板中，使用报道基因质粒(pG5-tk-pGL3)和嵌合蛋白(PPARγ-Gal4)的表达载体的市售试剂进行共转染。孵育4小时后，将完全培养基(包含10％胎牛血清)加入各孔中。24小时后，除去培养基，代替以包含测试产物的完全培养基。使产物与细胞接触18小时。然后将细胞溶解，使用发光计测定荧光素酶活性。然后通过产物所诱导的报告基因表达的活化计算PPARγ活化因子(相对于未接受产物的对照细胞)。
在没有PPARγ配体结合结构域(仅表达Gal4的载体)的存在下，在激动剂存在下所测定的荧光素酶活性为0。
使用30μM浓度对PPARγ获得下列反式激活结果。
    实施例     浓度 嵌合蛋白PPARγ-Gal4的活化因子
    29     30μM 5.8
无激动剂(对照组) -     1
Figure A20058004653500391
反式激活试验
采用嵌合蛋白Gal-4-PPARγ表达的反式激活试验还能够确定激动剂在该系统中是作为“完全”激动剂还是作为“部分”激动剂起作用。
如果诱导比“完全”激动剂罗西格列酮弱的反应、即具有较低的功效，则该激动剂在该系统中为“部分”激动剂。具体而言，在我们的系统中，采用部分激动剂平台所获得的反式激活为罗西格列酮平台的最大反应(功效)的20％至50％。
实施例序号 采用罗西格列酮所获得的PPARγ嵌合蛋白的最大刺激 达到PPARγ嵌合蛋白最大刺激的浓度
    4     23％     6.25μM

Claims (11)

1.式(1)化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐：
Figure A2005800465350002C1
其中，
R1表示-O-R′1或-NR′1R″1，其中R′1和R″1可以相同或不同，选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基；
R2选自：
-烷基、链烯基或炔基；
-任选被取代的芳基烷基；和
-任选被取代的杂环基烷基；
[遗漏]选自氧原子和硫原子；且
X、Y和Z可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和载有它们的碳原子一起形成含有酮官能团的5-元环。
2.权利要求1的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐，具有一个或多个单独地或作为它们中一个、若干个或全部的组合采用的下述特征，
R1表示-O-R′1，R′1选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基；
R2选自烷基、任选被取代的苄基和任选被取代的杂环基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和载有它们的碳原子一起形成含有酮官能团的5-元环；且
Z选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基。
3.上述权利要求任一项的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐，具有一个或多个单独地或作为它们中一个、若干个或全部的组合采用的下述特征，
R1表示-O-R′1，R′1选自氢原子和烷基；
R2选自烷基、任选被取代的苄基和任选被取代的杂环基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和载有它们的碳原子一起形成含有酮官能团的5-元环；且
Z选自氢原子和卤素原子。
4.上述权利要求任一项的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐，具有一个或多个单独地或作为它们中一个、若干个或全部的组合采用的下述特征，
R1表示-O-R′1，R′1选自氢原子、甲基和乙基；
R2选自烷基、任选被取代的苄基和任选被取代的杂环基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基和甲氧基；或者X和Y与载有它们的碳原子一起形成环戊烯酮环；且
Z选自氢原子、氟原子和氯原子。
5.上述权利要求中任一项的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐，其特征在于式(1)化合物的基团的取代基选自卤素原子，优选氟和/或氯，以及甲基、乙基、甲氧基、苯基、三氟甲基和三氟甲氧基。
6.上述权利要求中任一项的化合物、其可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐，其特征在于杂环基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、三唑基、唑烷基、噻唑基、二唑基和唑基。
7.权利要求1的化合物，选自：
4-[6-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
4-[1-氧代-6-(4-三氟甲基苄氧基)茚满-5-基]苯甲酸；
4-[6-(2-氟苄氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
5′-甲氧基-2′-(5-甲基-2-苯基坐-4-基甲氧基)联苯基-4-甲酸；
5′-甲基-2′-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)联苯基-4-甲酸；
4-[6-(5-甲基异唑-3-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
4-[6-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，31三唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
4-[1-氧代-6-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基甲氧基)茚满-5-基]苯甲酸；和
4-[6-(5-甲基-3-苯基异坐-4-基甲氧基)-1-氧代茚满-5-基]苯甲酸；
这些化合物可能的旋光异构体、氧化物形式和溶剂化物以及与酸或碱形成的可药用加成盐。
8.由式(2)化合物制备权利要求1-7任一项的化合物的方法：
Figure A2005800465350004C1
其中X、Y和Z如权利要求1中定义，
使式(2)化合物接受式(3)硼酸的作用，该反应在催化剂存在下、在氢氧化
Figure A2005800465350004C2
和磷酸三钠的存在下、在极性质子介质中进行；
Figure A2005800465350004C3
得到式(4)化合物：
Figure A2005800465350005C1
其中X、Y和Z如权利要求1中定义，
将式(4)化合物中的甲氧基官能团转化为醇官能团，得到式(5)化合物：
其中X、Y和Z如权利要求1中定义，
然后，在强酸存在下，采用其中RA表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基的式RA-OH醇进行酯化以保护酸官能团，得到式(6)的酯：
Figure A2005800465350005C3
其中RA、X、Y和Z如权利要求1中定义，
然后使式(6)化合物接受式Hal-R2卤化物的作用，其中Hal表示卤素原子，且R2如权利要求1中定义；该反应在碱存在下、任选在激活剂的存在下、在极性质子惰性介质中进行，
得到式(7)化合物，
Figure A2005800465350006C1
其中R2、X、Y和Z如权利要求1中定义，且RA如上定义，
然后除去式(7)化合物的保护基RA，得到式(1OH)的酸：
Figure A2005800465350006C2
其为其中式(1)化合物的一种特定情况，R1表示羟基，以及
任选将酸酯化或转化为相应的酰胺，得到一类其中R1不是羟基的式(1)化合物。
9.由式(2)化合物制备权利要求1-7任一项的化合物的方法：
Figure A2005800465350006C3
其中X、Y和Z如权利要求1中定义，
式(2)化合物接受卤化物Hal-R2的作用，其中Hal表示卤素原子且R2如权利要求1中定义，或者接受醇OH-R2的作用，其中R2如权利要求1中定义，该作用在膦存在下进行，得到式(8)中间体：
Figure A2005800465350006C4
其中R2、X、Y和Z如权利要求1中定义，
然后在式(9)有机金属试剂的作用下取代溴原子，
Figure A2005800465350007C1
其中Hal表示卤素原子，M表示金属，且RA表示含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，
从而得到式(7)化合物，
Figure A2005800465350007C2
其中R2、X、Y和Z如权利要求1中定义，且RA如上定义，
然后除去式(7)化合物的RA保护基，得到式(1OH)的酸，
Figure A2005800465350007C3
它是式(1)化合物的一种特定情况，其中R1表示羟基，以及
将酸任选酯化或转化为相应的酰胺，形成一类其中R1不是羟基的式(1)化合物。
10.药物组合物，包含药物有效量的权利要求1-7任一项的或通过权利要求8或9的方法获得的至少一种式(1)化合物和一种或多种可药用载体。
11.权利要求1-7任一项的或通过权利要求8或9的方法获得的式(1)化合物在制备用于预防或治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的用途。
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GB1396726A (en) * 1972-06-15 1975-06-04 Boots Co Ltd Phenylalkanoic acids
CA2246725A1 (en) * 1996-02-19 1997-08-21 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for diabetes
WO2001060796A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
CA2444455A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Amedeo Arturo Failli N-biphenylcarbonyl- and n-phenylpyridylcarbonyl substituted bi- and tricyclic azepines and diazepines as vasopressing agonists
US7429593B2 (en) * 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
EP1546086A2 (en) * 2002-06-27 2005-06-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
WO2004094382A1 (en) * 2003-03-21 2004-11-04 Eli Lilly And Company Muscarinic agonists
EP1608617B1 (en) * 2003-03-21 2013-01-09 Eli Lilly And Company Muscarinic agonists

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