CN102202507A - 作为抗糖尿病化合物的三唑β-咔啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式(I)的β-咔啉衍生物，其是生长激素抑制素受体亚型3(SSTR3)的选择性拮抗剂，可用于治疗2型糖尿病和通常与该疾病关联的病症，包括：高血糖症、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质紊乱和高血压。该化合物还可用于治疗抑郁症和焦虑症。

Description

作为抗糖尿病化合物的三唑β-咔啉衍生物
技术领域
本发明涉及取代的β-咔啉衍生物，其是生长激素抑制素受体亚型3(SSTR3)的选择性拮抗剂，其可用于治疗2型糖尿病以及常与该疾病有关的病症(包括：高血糖症、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质紊乱和高血压)。该化合物也可用于抑郁症和焦虑症的治疗。
背景技术
糖尿病是由多个致病因素所引起的疾病，其特征为在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间服用葡萄糖之后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。糖尿病有两种公认的形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的胰岛素或者不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，胰岛素仍然由胰腺中的胰岛细胞产生。患有2型糖尿病的患者对胰岛素在主要胰岛素敏感组织(包括：肌肉、肝脏和脂肪组织)中刺激葡萄糖和脂质代谢的效果有抵抗性。这些患者通常具有正常的胰岛素水平，并且会有高胰岛素血症(血浆胰岛素水平升高)，这是因为他们通过分泌增加量的胰岛素来补偿降低的胰岛素效果(Polonsky,Int.J.Obes. Relat.Metab.Disord.24 Suppl 2:S29-31,2000年)。胰岛内的β细胞最初是通过增加胰岛素输出来对胰岛素抵抗进行补偿。胰岛素抵抗主要不是由减小量的胰岛素受体而是由胰岛素受体结合后缺陷(尚未完全了解)所引起。这种对胰岛素的反应性的缺乏导致了不充分的胰岛素介导的在肌肉中对葡萄糖的摄取、氧化和贮积的激活，以及不充分的胰岛素介导的在脂肪组织中对脂解作用的抑制以及在肝脏中对葡萄糖生成和分泌的抑制。最终，患者会由于不能适当地对胰岛素抵抗进行补偿而患上糖尿病。在人体中，由β细胞群中的不充分增加(或者实际下降)所导致的2型糖尿病发病，显然是由于与非糖尿病型胰岛素抵抗个体有关的β细胞凋亡增加而造成的(Butler等人,Diabetes52：102-110页,2003年)。
伴随糖尿病的持续的或未控制的高血糖症与发病率及致死率的增加和提前有关。异常的血糖稳态常常直接或间接地与肥胖症、高血压及脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变以及其它代谢和血液动力学疾病有关。
患有2型糖尿的病患者发生大血管病变和微血管并发症(包括：动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病、和视网膜病变)的风险性显著增加。因此，有效地治疗控制血糖稳态、脂质代谢、肥胖症和高血压，在糖尿病的临床管理和治疗中是十分重要的。
具有胰岛素抵抗的患者通常表现出数种症状，统称为X综合症或者代谢综合征。根据一个广泛被采用的定义，患代谢综合征患者的特征为具有从以下5种症状中选出的3种或更多种症状：(1)腹部肥胖症、(2)高甘油三酯血症、(3)低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、(4)高血压和(5)空腹血糖水平高，如果患者也患有糖尿病那么这些症状是在2型糖尿病的范围特征内。在国家胆固醇教育方案专家小组关于成人高血胆固醇的检测、评估和治疗第三次报告中(成人治疗专门小组Ⅲ，或者ATP Ⅲ)(Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III))中，就临床意义而言对这些症状中各自进行了定义，美国国立卫生研究院，2001年，NIH Publication No.01-3670（ National Institutes of Health, 2001 , NIH Publication No. 01-3670）。患有代谢综合征的患者，不管他们是否患有糖尿病或者是否发展成为明显的糖尿病，发展成与2型糖尿病同时发生的大血管病变和微血管并发症(如动脉粥样硬化和冠心病)的风险性均会增加。
现有数种2型糖尿病的有效治疗方法，但各方法均具有其自身的限制和潜在风险。体育锻炼及降低饮食中的热量摄入通常会显著改善糖尿病病情，并且是通常推荐的2型糖尿病及与胰岛素抵抗有关的前期糖尿病的一线治疗方法。由于不易改变的久坐不动的生活方式及过多的摄食(尤其是含有大量脂肪和碳水化合物的食物)，因而此治疗方法的顺应性通常非常差。以往的药物治疗主要集中于三个病理生理学方面：(1)肝脏葡萄糖生成(双胍类)、(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂)、(3)胰岛素分泌(磺酰脲类)；(4)肠降血糖素模拟物(GLP-I衍生物及类似物，如依森泰德(exenatide)和利拉鲁肽(luraglitide))；以及(5)肠降血糖素降解抑制剂(DPP-4抑制剂)。
双胍类属于广泛用于治疗2型糖尿病的一类药物。苯乙双胍和二甲双胍是两个最有名的双胍类，并且确实在一定程度上缓解高血糖症。双胍类主要是通过抑制肝脏葡萄糖生成而发挥作用，也有人认为它们可适度提高胰岛素敏感性。双胍类可以用作单药治疗或者与其它抗糖尿病药物(如胰岛素或胰岛素促分泌素)联合用药，不增加发生低血糖症的风险。然而，苯乙双胍和二甲双胍可以引起乳酸性酸中毒、恶心/呕吐、和腹泻。二甲双胍的副作用的风险低于苯乙双胍，并且二甲双胍广泛用于2型糖尿病的治疗。
格列酮类（glitazones）(例如，5-苄基噻唑烷-2,4-二酮类)是一类可以改善高血糖症和2型糖尿病的其它症状的化合物。目前市场销售的格列酮类(罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))是过氧化物酶增殖因子激活的受体(PPAR)γ亚型的激动剂。在数个2型糖尿病的动物模型中，该PPAR-γ激动剂可显著增加肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，因而导致在不发生低血糖症的情况下部分或完全纠正升高的血浆葡萄糖水平。PPAR-γ的激动作用被认为是在用格列酮类治疗的人类患者中所观察到的胰岛素敏感性改善的原因。目前正在开发新的PPAR激动剂。许多更新的PPAR化合物是PPARα、γ和δ亚型中的一种或更多种的激动剂。目前市场上销售的PPAR-γ激动剂能够适度地降低血糖和血红蛋白A1C。目前市场上销售的化合物并不能很大程度地改善脂质代谢，并且实际上对血脂变化特征可能具有负面影响。因此，该PPAR化合物代表了糖尿病治疗中的一个重要进展。
另一种广泛采用的药物治疗方法涉及胰岛素促分泌素的给药，如磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、和格列美脲)。这些药物通过刺激胰岛β细胞分泌更多胰岛素来增加胰岛素的血浆浓度。胰岛β细胞中的胰岛素分泌受到葡萄糖以及一系列代谢信号、神经信号和激素信号的严格调控。葡萄糖通过其代谢产生ATP和其它信号分子来刺激胰岛素的产生和分泌，但是其它细胞外信号是通过存在于质膜上的GPCR而发挥胰岛素分泌的增效剂或抑制剂的作用。磺酰脲类和相关的胰岛素促分泌素是通过阻滞β细胞中的ATP依赖性K+通道而起作用，从而造成细胞的去极化并且使电压依赖性Ca2+通道的开放，同时刺激胰岛素释放。该机制是非葡萄糖依赖性的，因此无论周围葡萄糖水平如何都可以发生胰岛素分泌。甚至在葡萄糖水平低的情况下也可以引起胰岛素分泌，从而导致低血糖症，低血糖在严重的情况下是致命的。因此，必须认真仔细地控制胰岛素促分泌素的给药。该胰岛素促分泌素经常被用作2型糖尿病的一线治疗药物。
二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂(例如，西他列汀（sitagliptin）、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀（saxagliptin）和阿格列汀（alogliptin）)提供一种根据进食而增加胰岛素分泌的新途径。进食后胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平会根据当前葡萄糖的提高而提高，并且胰高血糖素刺激胰岛素的生成。存在于许多细胞表面的丝氨酸蛋白酶DPP-4使GLP-1发生降解。DPP-4抑制剂可减小GLP-1的降解，因而增强其作用，并且允许根据通过进食增加的葡萄糖而产生更多的胰岛素。
现在注意力又重新集中到由葡萄糖依赖性胰岛素分泌所控制的基于胰岛的胰岛素分泌。此方法具有使β细胞功能变稳定和恢复的可能性。在这方面，本申请要求保护的化合物是生长激素抑制素受体亚型3(SSTR3)的拮抗剂，该化合物通过根据由进食所导致葡萄糖的升高而增加胰岛素分泌的方式。这些化合物也可用作用于用以评价β细胞群和胰岛功能的影像(例如，PET、SPECT)的配体。就特定患者而言，可以确定β细胞群随时间的推移而减少。
发明内容
本发明涉及结构式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
这些双环β-咔啉衍生物作为SSTR3的拮抗剂是有效的。因此，它们可用于治疗、控制和预防对SSTR3拮抗作用响应的疾病，例如2型糖尿病、胰岛素抵抗、脂质紊乱、肥胖症、动脉粥样硬化、代谢综合征、抑郁症和焦虑症。
本发明还涉及包含本发明的化合物及药学上可接受的载体的组合物。
本发明还涉及通过向需要治疗的受试者给予本发明化合物及组合物来治疗、控制或预防对SSTR3拮抗作用响应的失调、疾病或病症的方法。
本发明还涉及通过给药本发明的化合物及组合物来治疗、控制或预防2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质紊乱、动脉粥样硬化和代谢综合征的方法。
本发明还涉及通过给药本发明的化合物及药物组合物来治疗、控制或预防抑郁症和焦虑症的方法。
本发明还涉及通过给药本发明的化合物与治疗有效量的已知可用于治疗该病症的另一种药剂的组合来治疗、控制或预防肥胖症的方法。
本发明还涉及通过给药本发明的化合物与治疗有效量的已知可用于治疗该病症的另一种药剂的组合来治疗、控制或预防2型糖尿病的方法。
本发明还涉及通过给药本发明的化合物与治疗有效量的已知可用于治疗该病症的另一种药剂的组合来治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法。
本发明还涉及通过给药本发明的化合物与治疗有效量的已知可用于治疗该病症的另一种药剂的组合来治疗、控制或预防脂质紊乱的方法。
本发明还涉及通过给药本发明的化合物与治疗有效量的已知可用于治疗该病症的另一种药剂的组合来治疗代谢综合征的方法。
本发明还涉及通过给药本发明的化合物与治疗有效量的已知可用于治疗该病症的另一种药剂的组合来治疗、控制或预防抑郁症和焦虑症的方法。
具体实施方式
本发明涉及可用作SSTR3拮抗剂的β-咔啉衍生物或者其药学上可接受的盐。本发明的化合物由结构式Ⅰ表示：
Figure 361808DEST_PATH_IMAGE002
其中：R1选自：
(1)C1-10烷基，
(2)-C(O)ORe，
(3)-C(O)NRcRd，
(4)C2-10环杂烷基，
(5)C2-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(6)芳基，
(7)杂芳基，和
(8)杂芳基-C1-10烷基-；
其中，烷基和环杂烷基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且芳基和杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R2选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10烯基；
(4)C2-10炔基，
(5)C3-10环烷基，
(6)C3-10环烷基-C1-10烷基-，
(7)C1-6烷基-X-C1-6烷基-，
(8)C3-10环烷基-X-C1-6烷基-，
(9)C2-10环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)杂芳基-C1-6烷基-，
(13)芳基-C1-4烷基-X-C1-4烷基-，和
(14)杂芳基-C1-4烷基-X-C1-4烷基-，
其中，X选自氧、硫和NR4，烷基、烯基、炔基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R3选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C3-10环烷基，
(4)C2-10环杂烷基，
(5)C2-10环杂烷基-C1-6烷基-，和
(6)杂芳基-C1-6烷基-，
其中，烷基、环烷基和环杂烷基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R4选自：
(1)氢，和
(2)-Cl-10烷基，其任选地被1至5个氟取代；
R5独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C2-10炔基，
(5)-C3-10环烷基，
(6)C2-10环杂烷基，
(7)芳基，和
(8)杂芳基，
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，芳基和杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R6选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，其任选地被1至5个氟取代，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C3-10环烷基，和
(5)-C1-4烷基-O-C1-4烷基-；
各R7独立地选自：
(1)氢，
(2)-ORe，
(3)-NRcS(O)mRe，
(4)卤素，
(5)-S(O)mRe，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Re，
(9)-OC(O)Re，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-NRcC(O)Re，
(14)-NRcC(O)ORe，
(15)-NRcC(O)NRcRd，
(16)-OCF3，
(17)-OCHF2，
(18)C2-10环杂烷基，
(19)-C1-10烷基，其任选地被1至5个氟取代，
(20)-C3-6环烷基，
(21)芳基，和
(22)杂芳基，
其中，芳基和杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R8选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，和
(4)-C3-10环烷基，
其中，烷基、烯基和环烷基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；
R9和Rl0各自独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-4烷基，其任选地被1至5个氟取代；
各Ra独立地选自：
(1)-ORe，
(2)-NRcS(O)mRe，
(3)卤素，
(4)-S(O)mRe，
(5)-S(O)mNRcRd，
(6)-NRcRd，
(7)-C(O)Re，
(8)-OC(O)Re，
(9)氧代，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd，
(13)-NRcC(O)Re
(14)-NRcC(O)ORe，
(15)-NRcC(O)NRcRd，
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，和
(19)C2-10环杂烷基；
各Rb独立地选自：
(1)Ra，
(2)C1-10烷基，和
(3)C3-6环烷基；
Rc和Rd各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6)C2-10环杂烷基，
(7)C2-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-，和
(11)杂芳基-Cl-10烷基-，或者
当Rc和Rd不是氢时，Rc和Rd与其所连接的原子一起形成含有0～2个独立地选自氧、硫和N-Rg中的额外的杂原子的4至7元杂环，并且其中各Rc和Rd任选地被独立地选自Rh中的1至3个取代基取代；
各Re独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6)C2-10环杂烷基，
(7)C2-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-，和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，
其中，当Re不是氢时，各Re任选地被选自Rh中的1至3个取代基取代；
各Rg独立地选自：
(1)-C(O)Re，和
(2)-C1-10烷基，其任选地被1至5个氟取代；
各Rh独立地选自：
(1)卤素，
(2)-Cl-10烷基，
(3)-O-C1-4烷基，
(4)-S(O)m-C1-4烷基，
(5)-CN，
(6)-CF3，
(7)-OCHF2，和
(8)-OCF3；
各m独立为0、1或2；以及
各n独立为0、1、2或3。
本发明具有许多实施方式，下面对这些实施方式进行总结。本发明包括式Ⅰ的化合物。本发明还包括所述化合物的药学上可接受的盐、以及包含所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述化合物可用于治疗2型糖尿病以及与2型糖尿病相关的高血糖症、肥胖症和脂质紊乱。
在本发明化合物的一个实施方式中，Rl选自：-C1-10烷基、-C(O)ORe、-C(O)NRcRd、C2-10环杂烷基、C2-10环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基和杂芳基-C1-10烷基-，其中烷基和环杂烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb 中的1至3个取代基取代。在一类实施方式中，Rl选自：C1-10烷基、芳基、和杂芳基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的亚类中，R1选自：-(CH2)3CH3、苯基、
Figure 141546DEST_PATH_IMAGE003
二唑、吡唑、吡啶、呋喃、嘧啶和哒嗪，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的另一个亚类中，Rl选自：-(CH2)3CH3、苯基、二唑、吡唑、吡啶、呋喃、嘧啶和哒嗪，其中烷基是未取代的或者被独立地选自卤素和CN中的1至3个取代基取代；并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自-C1-6烷基和卤素中的1至3个取代基取代。在此类的另一个亚类中，Rl 选自：
Figure 147865DEST_PATH_IMAGE003
二唑、吡唑、呋喃和吡啶，其中杂芳基是未取代的或者被独立地选自-C1-6烷基和卤素中的1至3个取代基取代。在另一类实施方式中，Rl是杂芳基，其中杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
在本发明的另一个实施方式中，R2选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-10烷基-、C1-6烷基-X-C1-6烷基-、C3-10环烷基-X-C1-6烷基-、C2-10环杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、芳基-C1-4烷基-X-C1-4烷基-和杂芳基-C1-4烷基-X-C1-4烷基-，其中X 选自：氧、硫和NR4，并且其中烷基、烯基、炔基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在一类实施方式中，R2选自：氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10环杂烷基、芳基和杂芳基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的一个亚类中，R2选自：氢、-(CH2)3CH3、-CH2CN、环己烷、四氢吡喃、苯基、吡唑、呋喃、嘧啶、哒嗪、吡啶和
Figure 32644DEST_PATH_IMAGE003
二唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在另一类实施方式中，R2选自：氢、C1-10烷基、芳基和杂芳基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的一个亚类中，R2选自：氢、-(CH2)3CH3、-CH2CN、苯基、吡唑、呋喃、嘧啶、哒嗪、吡啶、和
Figure 299677DEST_PATH_IMAGE003
二唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且苯基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的另一个亚类中，R2选自：-(CH2)3CH3、苯基和吡唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且苯基和吡唑是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在另一类的实施方式中，R2选自：Cl-10烷基、芳基和杂芳基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb 中的1至3个取代基取代。在此类的一个亚类中，R2选自：C1-10烷基、苯基和杂芳基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且苯基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的另一个亚类中，R2选自：-(CH2)3CH3、-CH2CN、苯基、吡唑、呋喃、嘧啶、哒嗪、吡啶和
Figure 498578DEST_PATH_IMAGE003
二唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的另一亚类中，R2选自：-(CH2)3CH3、苯基和吡唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且苯基和吡唑是未取代的或者被独立地选自Rb中选出的1至3个取代基取代。在此类的另一亚类中，R2选自：-(CH2)3CH3、苯基和吡唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且苯基和吡唑是未取代的或者被独立地选自C1-10烷基和卤素中的1至3个取代基取代。
在本发明的另一个实施方式中，R2选自：C1-10烷基、C2-6环杂烷基、芳基和杂芳基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的一个亚类中，R2选自：C1-10烷基、C2-6 环杂烷基、苯基和杂芳基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且苯基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的另一亚类中，R2选自：-(CH2)3CH3、-CH2CN、苯基、吡唑、呋喃、四氢吡喃、嘧啶、哒嗪、吡啶和
Figure 495352DEST_PATH_IMAGE003
二唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的另一亚类中，R2选自：-(CH2)3CH3、苯基、吡啶、四氢吡喃和吡唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且四氢吡喃、苯基和吡唑是未取代的或者被独立地选自Rb 中的1至3个取代基取代。在此类的另一亚类中，R2选自：-(CH2)3CH3、苯基、四氢吡喃、吡啶和吡唑，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且四氢吡喃、苯基、吡啶和吡唑是未取代的或者被独立地选自C1-10烷基和卤素中的1至3个取代基取代。在本发明的另一个实施例中，R2是氢。
在本发明的另一个实施方式中，R3选自：氢原子、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、C2-10环杂烷基、C2-10环杂烷基-C1-6烷基-和杂芳基-C1-6烷基-，其中烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；并且杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在一类实施方式中，R3选自：氢和-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代。在另一类实施方式中，R3是氢。
在本发明的另一个实施方式中，R4是选自氢和-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被1至5个氟取代。在一类实施方式中，R4是氢。在另一类实施方式中，R4是-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被1至5个氟取代。
在本发明的另一个实施方式中，R5独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-C3-10环烷基、C2-10环杂烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb 中的1至3个取代基取代。在一类实施方式中，R5独立地选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb 中的1至3个取代基取代。在另一类实施方式中，R5是芳基，其中芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在此类的一个亚类中，R5是苯基，其中苯基是未取代的或者被独立地选自卤素中的1至3个取代基取代。在此类的另一亚类中，R5是苯基，其中苯基是未取代的或者被1至3个氟取代。在此类的另一亚类中，R5选自：苯基、对氟苯基和间氟苯基。
在本发明的另一个实施方式中，R6选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-10环烷基和-C1-4烷基-O-C1-4烷基-，其中烷基是未取代的或者被1至5个氟取代。在一类实施方式中，R6选自：氢和-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被1至5个氟取代。在另一类实施方式中，R6是氢。
在本发明的另一个实施方式中，各R7独立地选自：氢、-ORe、-NRcS(O)mRe、卤素、-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re、-CO2Re、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)ORe、-NRcC(O)NRcRd、-OCF3、-OCHF2、C2-6环杂烷基、任选地被1至5个氟取代的-C1-10烷基、-C3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基是未取代的或者被1至5个氟取代，并且其中芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。在一类实施方式中，各R7独立地选自：氢、卤素和-CN。在此类的一个亚类中，各R7独立地选自：氢、Cl、F和CN。在另一类实施方式中，各R7独立地选自：氢和卤素。在此类的一个亚类中，各R7独立地选自：氢、Cl和F。在另一类实施方式中，各R7是氢。在另一类实施方式中，R7是卤素。在此类的一个亚类中，各R7独立地选自：Cl和F。
在本发明的另一个实施例中，R8选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基和-C3-10环烷基，其中烷基、烯基和环烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代。在一类实施方式中，R8选自：氢和-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代。在此类的一个亚类中，R8是-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代。在此类的另一亚类中，R8是氢。
在本发明的另一个实施方式中，R9和R10各自独立地选自H和-C1-4烷基，其中烷基是未取代的或者被1至5个氟取代。在一类本发明的实施方式中，R9和Rl0各自是-C1-4烷基，其中烷基是未取代的或者被1至5个氟取代。在另一类的此实施方式中，R9和R10是氢。
在本发明的另一个实施方式中，各Ra独立地选自：-ORe、-NRcS(O)mRe、卤素、-S(O)mRe、-S(O)mNRcRd、-NRcRd、-C(O)Re、-OC(O)Re、氧代、-CO2Re、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)ORe、-NRcC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3、-OCHF2和C2-6环杂烷基。在一类实施方式中，各Ra独立地选自：卤素和-CN。在另一类实施方式中，各Ra是卤素。在此类的一个亚类中，Ra是Cl或F。在此类的另一亚类中，Ra是F。在另一类实施方式中，各Ra是-CN。
在本发明的另一个实施方式中，各Rb独立地选自：Ra、-C1-10烷基和-C3-6环烷基。在一类实施方式中，各Rb是Ra。在另一类实施方式中，各Rb独立地选自：-C1-10烷基和-C3-6环烷基。在另一类实施方式中，各Rb独立地选自：Ra和C1-10烷基。在一类实施方式中，各Rb独立地选自：卤素和C1-10烷基。在此类的一个亚类中，各Rb独立地选自：F、Cl和CH3。在此类的一个亚类中，各Rb独立地选自：F和CH3。
在本发明的另一个实施方式中，Rc和Rd各自独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷基-C1-10烷基-、C2-10环杂烷基、C2-10环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中当Rc和Rd不是氢时，Rc和Rd各自是未取代的或者被独立地选自Rh中的1至3个取代基取代。在一类实施方式中，Rc和Rd各自独立地选自：氢和-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Rh中的1至3个取代基取代。在另一类实施方式中，Rc和Rd是H，在另一类实施方式中，Rc和Rd各自是C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被独立地选自Rh中的1至3个取代基取代。
在本发明的另一个实施方式中，各Re独立地选自：氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷基-C1-10烷基-、C2-10环杂烷基、C2-10环杂烷基-C1-10烷基-、芳基、杂芳基、芳基-C1-10烷基-和杂芳基-C1-10烷基-，其中当Re不是氢时，各Re是未取代的或者被选自Rh中的1至3个取代基取代。在一类实施方式中，各Re独立地选自：氢和-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被选自Rh 中的1至3个取代基取代。在此类的一个亚类中，各Re是氢。在此类的另一亚类中，各Re是-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被选自Rh中的1至3个取代基取代。
在本发明的另一个实施方式中，各Rg独立地选自：-C(O)Re和-C1-10烷基，其中烷基是未取代的或者被1至5个氟取代。在一类实施方式中，各Rg是-C1-10烷基，其中烷基是未经取代的或者被1至5个氟取代。
在本发明的另一个实施方式中，各Rh独立地选自：卤素、-C1-10烷基、-O-C1-4烷基、-S(O)m-C1-4烷基、-CN、-CF3、-OCHF2和-OCF3。在一类实施方式中，各Rh独立地选自：卤素和-C1-10烷基。
在本发明的另一个实施方式中，m为0。
在本发明的另一个实施方式中，m为1或2。在一类实施方式中，m为1。在另一类实施方式中，m为2。
在本发明的另一个实施方式中，n为0或1。
在本发明的另一个实施方式中，n为0、1或2。在一类实施方式中，n为1。在另一类实施方式中，n为2。在另一类实施方式中，n为3。
在本发明的另一个实施方式中，提供结构式Ⅱ的化合物，该化合物在用“*”号标示的立体异构的碳原子处具有所指出的R 立体化学构型：
Figure 488716DEST_PATH_IMAGE004
或者其药学上可接受的盐。
在本发明的化合物的另一个实施方式中，R3、R4、R6、R8、R9和Rl0各自是氢。在一类实施方式中，R5是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代的苯基。在另一类实施方式中，R5是未取代的或者被独立地选自卤素中的1至3个取代基取代的苯基，并且R7是氢、卤素或CN。在另一类实施方式中，R5是未取代的或者被1至3个氟取代的苯基，并且R7是氢、F、Cl或CN。
在本发明的化合物的另一个实施方式中，n为0或1。在一类第三实施方式中，R7是氢、卤素或者CN。在此类的一个亚类中，R7是氢、Cl或F。在此类的一个亚类中，R7是氢。在此类的另一亚类中，R7是Cl。在此类的另一亚类中，R7是F。
可用作SSTR3的拮抗剂的本发明化合物的说明性而非限制性的实例是下列的β-咔啉类。在各结构下方给出了对于SSTR3受体的结合能力(表示为Ki值)。
Figure 538318DEST_PATH_IMAGE005
或者其药学上可接受的盐。
本文中所定义的SSTR3是用于影响胰岛素分泌以及评估β-细胞群的标靶。已发现，葡萄糖对胰岛素分泌的刺激，是通过终止SSTR3的表达并且通过使用SSTR3选择性拮抗剂而刺激的。胰岛素的重要生理作用是降低血糖水平。正如本申请中所公开的，把SSTR3作为标靶具有不同的用途，包括治疗应用、诊断应用以及对潜在治疗方法的评估。
生长激素抑制素是发挥广谱的生物学效应的激素，其是由一组的7种跨膜(TM)区域G蛋白偶联受体所介导(Lahlou等人,Ann. N.Y. Acad. Sci.1014:121-131页,2004年，Reisine等人,Endocrine Review16:427-442页,1995年)。生长激素抑制素的主要活性形式是生长激素抑制素-14和生长激素抑制素-28。生长激素抑制素-14是环状的十四肽。生长激素抑制素-28是生长激素抑制素-14的扩展形式。
生长激素抑制素受体亚型3(SSTR3)是与生长激素抑制素相对应的5种相关的G-蛋白受体亚型中的第三个亚型。其它受体是生长激素抑制素亚型受体1(SSTR1)、生长激素抑制素亚型受体2(SSTR2)、生长激素抑制素亚型受体4(SSTR4)和生长激素抑制素亚型受体5(SSTR5)。这5种不同的亚型是由在不同的染色体上相分离的基因所编码。(Patel等人,Neuroendocrinal.20:157-198页,1999年)。所有五个受体亚型以较低的纳摩亲和力与生长激素抑制素-14和生长激素抑制素-28结合。生长激素抑制素的配体结合区由TM Ⅲ-Ⅶ中的残基构成，具有通过第二细胞外环的潜在促成作用。生长激素抑制素受体在许多组织中被广泛表达，常常被表达成在相同细胞内共存的多个亚型。
这5种不同的生长激素抑制素受体均通过百日咳毒素敏感蛋白(Gαil-3)而功能性地与腺苷酸环化酶的抑制相关(Lahlou等人,Ann. N.Y. Acad.Sci.1014:121-131页,2004年)。生长激素抑制素导致的肽分泌的抑制主要是由于细胞内Ca2+的降低而造成的。
在大范围的生长激素抑制素的作用中，已利用不同的受体亚型选择性鉴定出了几种生物学响应。这些包括由SSTR2和SSTR5介导的生长激素(GH)分泌、由SSTR1和SSTR5介导的胰岛素分泌、由SSTR2介导的胰高血糖素分泌和由SSTR2介导的免疫反应(Patel等人,Neuroendocrinal. 20：157-198页,1999年；Crider等人,Expert Opin ， Ther.Patents 73:1427-1441页,2003年)
来自不同生物体的不同生长激素抑制素受体序列在本技术领域是公知的。(例如参见，Reisine等人,Endocrine Review 16：427-442页,1995年) 。在SEQ ID NO:3(人SSTR3 cDNA gi|44890055|ref|NM_00l051.2|CDS 526..1782)；SEQ ID NO:4(人SSTR3 AA gi|4557861|ref|NP_001042.1|)；SEQ ID NO:5(小鼠SSTR3 cDNA gi|6678040|ref|NM_009218.1|CDS 1..1287)；SEQ ID NO:6 (小鼠SSTR3 AA gi|6678041|ref|NP_033244.1|)；SEQ ID NO:7(大鼠SSTR3 cDNA gi|19424167|ref|NM_133522.1|CDS 656..1942)； SEQ ID NO:8(大鼠SSTR3 A gi|l9424168|ref|NP_598206.1|)中提供人、大鼠和小鼠SSTR3序列及编码的核酸序列。
可以利用SSTR3以及编码SSTR3的核酸来鉴定SSTR3拮抗剂。合适的测定包括：对和SSTR3激动剂竞争与SSTR3结合的化合物进行检测、以及确定化合物对SSTR3细胞的或生理学相关的活性的功能效应。SSTR3的细胞活性包括：cAMP抑制、磷脂酶C 增加、酪氨酸磷酸酶增加、内皮型一氧化氮合成酶(eNOS) 降低、K+通道增加、Na+/H+交换降低和ERK降低(Lahlou等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.1014：121-131页,2004年)。可以通过利用表达SSTR3的细胞系并测定化合物对一个或多个SSTR3活性的作用来测定功能活性(例如，Poitout等人,J.Med.Chem.44:29900-3000页,2001年；Hocart等人,J.Med.Chem.41:1146-1154页,1998年)。
可以通过对生长激素抑制素进行标记以及测定化合物抑制生长激素抑制素结合的能力，来进行SSTR3结合测定(Poitout等人,J.Med.Chem.44:29900-3000页,2001年；Hocart等人,J.Med.Chem. 41:1146-1154页,1998年)。测量化合物与受体的结合的其它方法在本领域是公知的。
对于SSTR3抑制的生理学相关活性是刺激胰岛素分泌。可以在体外或在体外评估对胰岛素分泌的刺激。
可以以实验地或者基于可获得的信息来确定SSTR3拮抗剂。各种不同的SSTR3拮抗剂在本技术领域是公知的。这种拮抗剂的实例包括：肽拮抗剂、β-咔啉衍生物和十氢异喹啉衍生物(Poitout等人,J.Med.Chem.44：29900-3000页,2001年，Hocart等人,J.Med.Chem.41：1146-1154页,1998年，Reubi等人,PNAS 97:13973-13978页,2000年，Bänziger等人,Tetrahedron： Assymetry 14:3469-3477页,2003年，Crider等人,Expert Opin. Ther.Patents13:1427-1441页,2003年，Troxler等人,国际公开WO 02/081471，国际公布日期2002年10月17日)。
拮抗剂的特征是基于它们的以下能力：与SSTR3的结合(Ki)并且影响SSTR3活性(IC50)，并且选择性地与SSTR3结合并且选择性地影响SSTR3活性。优选的拮抗剂可牢固且选择性地与SSTR3结合并抑制SSTR3活性。
在关于SSTR3结合的不同实施方式中，拮抗剂的Ki(nM)小于100、优选小于50、更优选小于25、或者更优选小于10。可以按照由Poitout等人所描述(J.Med.Chem.44：29900-3000页,2001年)以及本文中所描述的方法来测定Ki。
选择性SSTR3拮抗剂与SSTR3的结合比其与SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5结合至少强10倍。在关于选择性SSTR3结合的不同实施方式中，该拮抗剂以大于1000或者优选大于2000nM的Ki而分别与SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5结合，和/或与SSTR3的结合比其与SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5的结合强至少40倍、更优选至少100倍、或者更优选至少500倍。
在关于SSTR3活性的不同实施方式中，拮抗剂的IC50(nM)小于500、优选小于100、更优选小于50或者更优选小于10 nM。可以通过测定由于福斯高林(forskolin)(1 μM)在表达SSTR3的CHO-Kl细胞中所造成的生长激素抑制素-14的抑制引起cAMP蓄积下降来确定IC50，如Poitout等人所描述，J.Med.Chem.44:29900-3000页,2001年。
优选的拮抗剂具有优选或更优选的Ki、优选或更优选的IC50、以及优选或更优选的选择性。更优选的拮抗剂的Ki(nM)小于25；对SSTR3的选择性是对SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5的选择性地至少100倍；并且IC50小于50(nM)。
美国专利No.6,586,445中公开了作为生长激素抑制素受体拮抗剂和钠通道阻滞剂的β-咔啉衍生物，其中指出该化合物可用于许多疾病的治疗。
美国专利No.6,861,430号中还公开了作为SSTR3拮抗剂的咔啉衍生物，用于治疗抑郁症、焦虑症和双向障碍。
另一组实例是基于Poitout等人(J.Med.Chem.44：2990-3000页,2001年)中所给出化合物的咪唑基四氢-β-咔啉衍生物。
在Bänziger等人(Tetrahedron:Assymetry 14：3469-3477页,2003年)中所公开了作为选择性SSTR3拮抗剂的十氢异喹啉衍生物。
“烷基”以及具有前缀“烷（alk）”的其它基团，如烷氧基、烷酰基表示可以是直链的或直链的或者其组合的碳链。烷基的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”表示含有至少一个碳碳双键并且可以是直链或支链或者其组合的碳链。烯基的实例包括：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、l-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”表示含有至少一个碳碳三键的碳链，该碳链可以是直链的或直链的或者其组合。炔基的实例包括：乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”表示单环或双环或饱和桥连碳环，各自具有3至10个碳原子。该术语还包括稠合到芳基上的单环，其中结合点是在非芳香族部分。环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢化萘基、十氢化萘基、茚满基等。
“芳基”表示只含有碳原子的单或双环芳环。该术语还包括稠合到单环环烷基或单环环杂烷基上的芳基，其中结合点是在芳香部分。芳基的实例包括：苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2,3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1,4-苯并二
Figure 275330DEST_PATH_IMAGE003
烷基等。
“杂芳基”表示含有选自O、S和N中的至少一个环杂原子的芳香族或者部分芳香族杂环。因此，“杂芳基”包括稠合到其它类型环(如，芳基、环烷基和并非芳香族环的杂环)上的杂芳基。杂芳基的实例包括：吡咯基、异
Figure 126612DEST_PATH_IMAGE003
唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基（吡啶基）、唑基、二唑基(尤其是，l,3,4-
Figure 135522DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基和l,2,4-
Figure 778993DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基)、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异唑基、苯并
Figure 639818DEST_PATH_IMAGE003
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并-l,4-二
Figure 547994DEST_PATH_IMAGE003
烷基、喹
Figure 45971DEST_PATH_IMAGE003
啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。就杂环基和杂芳基而言，包括含有3至15个原子的环及环系统，形成1至3个环。
“环杂烷基”和“C2-10环杂烷基”表示含有选自N、S和O中的至少一个杂原子的单或双或者饱和桥连环；所述各环具有3至11个原子，其中结合点可以是碳或氮。该术语还包括稠合到芳基或杂芳基上的单环杂环，其中结合点是在非芳香族部分。“环杂烷基”的实例包括：四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二烷基、咪唑烷基、2,3-二氢(2,3-b)吡啶基、苯并嗪、苯并
Figure 509817DEST_PATH_IMAGE003
唑啉基、2-H-2,3-二氮杂萘基、异吲哚啉基、苯并氧杂吖庚因基、5,6-二氢咪唑[2,l-b]噻唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等。该术语还包括不是芳香族的部分不饱和单环，如通过氮而结合的2-或4-吡啶酮类、或者N-取代-(1H,3H)-嘧啶-2，4-二酮类(N-取代尿嘧啶类)。该术语还包括桥环，如5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、 2-氮杂双环[2.2.2]辛基、和3-氮杂双环[3.2.2]壬基和氮杂双环[2.2.1]庚基。环杂烷基环可以在环上的碳和/或环上的氮上被取代。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“氧代”表示官能团“=O”，例如(1)“C=(O)”，即羰基；(2)“S=(O)”，即亚砜基；和(3)“N=(O)”，即 N-氧化物基，如吡啶基-N-氧化物。
当任何变量(例如，R1、Ra等)在任何组分或者式Ⅰ中出现多于1次时，其在每次出现的定义独立于在每个其他出现中的定义。此外，只有当该组合导致稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
根据在本公开中所采用的标准命名法，首先描述指定侧链的端部，接着描述朝向结合点的相邻的官能团。例如，C1-5烷基羰基胺基C1-6烷基取代基等同于
C1-5烷基-C(=O)-NH-C1-6烷基-
在选择本发明的化合物中，本领域技术人员将认识到按照公知的化学结构连接性和稳定性原理来选择各种取代基，即R1、R2等。
术语“取代的”应当被认为包括多种程度地利用被命名取代基的取代。其中多个取代基部分被公开或请求保护，取代的化合物可以单个地或者多个地独立地被一个或更多的所公开或请求保护的取代基部分取代。通过独立地被取代，这表示(两个或更多个)取代基可以是相同或不同的。
光学异构体 - 非对映异构体 - 几何异构体 - 互变异构体：
结构式Ⅰ的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一的对映异构体、非对映异构体混合物和单独非对映异构体。本发明是包括结构式Ⅰ化合物的所有的这种异构体形式。
可以将结构式Ⅰ的化合物分离成其单独的非对映异构体，通过例如从适当溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或者其混合物)中分步结晶、或者使用光学活性固定相的手性色谱法。可以通过X-射线晶体学，利用已知绝对构型的含有不对称中心的试剂来确定结晶产物或结晶中间体(如果需要可衍生化)的绝对立体化学构型。
或者，通过立体定向合成，使用已知绝对构型的光学纯起始物料或试剂，可获得通式I的化合物的任何立体异构体。
若需要，可以对该化合物的外消旋混合物进行分离，以便分离出单独对映异构体。可以用本领域公知的方法来进行分离，例如将化合物的外消旋混合物偶合到对映异构纯的化合物上以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法(如分步结晶法)或者色谱法(如手性色谱法)分离单独的非对映异构体。偶合反应常常是利用对映异构纯的酸或碱来形成盐。然后，通过裂解添加的手性残基，可将该非对映异构体衍生物转换成纯的对映异构体。也可以直接通过使用手性固定相的色谱法(该方法在本领域是公知的)，来分离所述化合物的外消旋混合物。
本文中所描述化合物中的一些化合物含有烯烃双键，除非特别说明，其表示包括E型和Z型的几何异构体。
本文中所描述化合物的一些化合物可以以互变异构体的形式存在，其中通过一个或多个双键位移具有结合氢的不同连接点。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物包含单个的互变异构体及其混合物。以下对意图包含于本发明化合物的互变异构体的实例进行说明：
Figure 862301DEST_PATH_IMAGE006
盐：
将了解的是，如本文中所使用的参照结构式Ⅰ的化合物，表示还包括：药学上可接受的盐、以及当用作游离化合物或其药学上可接受的盐、或者在其它合成方法中的前体时药学上不可接受的盐。
本发明的化合物可以以药学上可接受盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的非毒性碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)所制备的盐。术语“药学上可接受的盐”中所包含的碱性化合物的盐是指本发明化合物的非毒性盐，该盐通常是通过使游离的碱与适当的有机或无机酸反应而制备。碱性的本发明化合物的代表性盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、盐酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐（edisylate）、依托酸盐（estolate）、乙磺酸盐（esylate）、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐（glycollylarsanilate）、己基二羟基苯甲酸盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、帕莫酸（pamoate）（embonate（双羟萘酸盐））、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐（teoclate）、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，本发明化合物具有酸性部分，其适当的药学上可接受的盐包括但不限于，由无机碱(包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等)生成的盐。尤其优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机非毒性碱所获得的盐，包括下列碱的盐：伯、仲和叔胺类、环胺类，以及碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
此外，在本发明化合物中有羧酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用药学上可接受的羧酸的酯衍生物，如甲酯、乙酯、或者新戊酰基甲酯；或者醇的酰基衍生物，如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨酰基。所包括的这些酯以及酰基是在本领域公知的，用于改变用作缓释或前药剂型的溶解度或水解特性。
本发明也包含溶剂化物，尤其是结构式Ⅰ的化合物的水合物。
例示本发明的是实例和本文中所公开的化合物的使用。
应用：
本文所描述化合物是生长激素抑制素受体亚型3(SSTR3)的强效及选择性拮抗剂。该化合物在由SSTR3配体(通常是拮抗剂)所调控的疾病的治疗中是有效的。这些疾病中的一些总结如下。
通过将治疗有效量的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐向需要治疗的患者给药，可以治疗以下的一种或多种疾病。此外，式Ⅰ的化合物可以用于制备用于治疗这些疾病中的一种或多种的药物：
(1)非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)；
(2)高血糖症；
(3)代谢综合征 ；
(4)肥胖症；
(5)高胆固醇血症；
(6)高甘油三酯血症(富含甘油三酯的脂蛋白水平提高)；
(7)混合性或者糖尿病性血脂障碍；
(8)低HDL胆固醇；
(9)高LDL胆固醇；
(10)高载脂蛋白血症；和
(11)动脉粥样硬化。
该化合物的用途的一个实施方式涉及通过将治疗有效量的该化合物向需要治疗患者给药来治疗以下疾病中的一种或多种。该化合物可以用于制备用于治疗这些疾病中的一种或多种的药物：
(1)2型糖尿病；
(2)高血糖症；
(3)代谢综合征 ；
(4)肥胖症；和
(5)高胆固醇血症。
预计该化合物可有效降低具有葡萄糖耐量低减和/或处于前期糖尿病病症的糖尿病患者和非糖尿病患者中的血糖和血脂。该化合物通过调控在这些患者中常发生的血糖水平波动，可改善在糖尿病患者或前期糖尿病患者中常发生的高胰岛素血症。该化合物也可有效地治疗或降低胰岛素抵抗。该化合物可有效地治疗或预防妊娠期糖尿病。
本文中所述的化合物、组合物和药物也可以有效地降低与代谢综合征相关的有害后遗症的风险性，并且降低发展成动脉粥样硬化的风险性，延迟动脉粥样硬化的发病，和/或降低动脉粥样硬化后遗症的风险性。动脉粥样硬化的后遗症包括：心绞痛、跛行、心脏病发作、中风以及其他症状。
通过将高血糖症置于控制之下，该化合物还可以有效地延迟或预防血管再狭窄和糖尿病视网膜病变。
本发明的化合物还可以改善或恢复β-细胞的功能，因而可用于治疗1型糖尿病、或者延迟或防止患有2型糖尿病的患者需要进行胰岛素治疗。
所述化合物通常可有效治疗下列疾病中的一种或多种：(1)2型糖尿病(亦已知为非胰岛素依赖性糖尿病或者NIDDM)、(2)高血糖症、(3)葡萄糖耐量低减、(4)胰岛素抵抗、(5)肥胖症、(6) 脂质紊乱、(7) 血脂障碍、(8) 高脂血症、(9)高甘油三酯血症、(10)高胆固醇血症、(11)低HDL水平、(12)高LDL水平、(13)动脉粥样硬化及其后遗症、(14)血管再狭窄、(15)腹部肥胖症、(16)视网膜病变、(17)代谢综合征、(18)高血压(高血压)和(19)胰岛素抵抗。
本发明的一个方面提供用于治疗和控制混合性或糖尿病性血脂障碍、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症的方法，该方法包括将治疗有效量的式Ⅰ的化合物向需要这种治疗的患者给药。所述化合物可单独使用或者可以有利地与胆固醇生物合成抑制剂(特别是HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀、辛伐他汀、罗伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀、阿伐他汀(atorvastatin)、利伐他汀（rivastatin）、伊伐他汀(itavastatin)、或者ZD-4522)组合而给药。有利地，所述化合物也可以与其它降脂药物组合而使用，例如：胆固醇吸收抑制剂(例如，甾烷醇酯（stanol ester），甾醇苷类如替奎安(tiqueside)以及氮杂环丁酮类(azetidinones)如依替米贝（ezetimibe)、ACAT抑制剂(如阿伐麦布（avasimibe）)、CETP 抑制剂(例如托司揣布(torcetrapib)以及在公布的专利申请WO2005/100298、WO2006/014413、和WO2006/014357中描述的化合物)，烟酸和烟酸受体激动剂、胆汁酸螯合剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂以及胆汁酸重摄取抑制剂。这些联合治疗法可有效治疗或控制选自以下组的一种或多种相关的病症：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、高LDL和低HDL。
给药和剂量范围：
为了给哺乳动物尤其是人提供有效剂量的本发明化合物，可以采用任何合适的给药途径。例如可以采用：口服给药、直肠给药、局部给药、胃肠外给药、眼部给药、肺部给药、鼻内给药等。剂型包括：片剂、锭剂、分散剂、悬浮液、溶液剂、胶囊、霜剂、软膏剂、喷雾剂等。优选地，式Ⅰ的化合物是以口服方式给药。
可以根据所使用的特定化合物、给药方式、治疗的病症以及所治疗病症的严重程度，来改变所使用的活性成分的有效剂量。本领域技术人员可以容易地确定该剂量。
当治疗或控制式Ⅰ的化合物所指的糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或者其它疾病时，如果以每天约0.1毫克至约100毫克/千克动物体重的剂量，优选地以每天单次给药或者每天2至6次分别给药，或者以缓释剂型的方式给予本发明化合物，则通常可获得满意的结果。对于大部分大型哺乳动物来说，总的每日剂量从约1.0毫克至约1000毫克。在70千克成人的情况下，每天的总剂量通常为约1毫克至约500毫克。对于特别强效的化合物来说，成人的剂量可低至0.1毫克。在一些情况下，每日剂量可以高达1克。为了提供最佳的治疗反应，可以在此范围内或者甚至在此范围之外调整给药方案。
口服给药通常是采用片剂或胶囊的形式进行。片剂和胶囊中的剂量的实例为0.1毫克、0.25毫克、0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克和750毫克。其它口服剂型也可以具有相同或相似的剂量。
组合物：
本发明的另一个方面提供包含式Ⅰ的化合物和药学上可接受的载体的组合物。本发明的组合物包含作为活性成分的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受盐、以及药学上可接受的载体，并且可任选地包含其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的非毒性的碱或酸(包括无机碱或酸以及有机碱或酸)所制备的盐。如果给予前药的话，那么组合物也可以包含前药或其药学上可接受的盐。
该组合物包括适于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、眼部（眼内）、肺部(鼻内或者口腔吸入)或者鼻部给药的组合物，尽管在任何情况下最适合的给药途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度并取决于活性成分的性质。所述组合物可以方便地以单位剂型出现，并且可通过在药学领域任何公知的方法来制备。
在实际使用中，可按照常规的药剂学混合技术，在直接混合物中将作为活性成分的式Ⅰ的化合物与药学载体组合。根据期望给药的剂型(例如,口服或胃肠外(包括静脉内))，载体可采用多种形式。在制备该组合物作为口服剂型时，在口服液体制剂(例如悬浮液、酏剂和溶液剂)的情况下，可以使用任何常用的药学介质，例如水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂(例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂)的情况下，可以使用载体(如淀粉、糖类、微晶纤维素)、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等；其中，固体口服制剂比液体制剂优选。
由于给药的方便性，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂型，其中使用了固体药物载体。如果需要，可利用标准的含水或无水技术对片剂进行包衣。这种组合物和制剂应含有至少0.1%的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可以改变，并且适宜在该单元制剂重量的约2%至约60%的范围。活性化合物在这种可用于治疗的组合物中的量是将可获得有效剂量的量。所述活性化合物也可以鼻内给药，例如液体滴液剂或者喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊等也可含有：粘合剂(如黄蓍胶、合金欢、玉米淀粉或明胶)；赋形剂(如磷酸二钙)；崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸)；润滑剂(如硬脂酸镁)；以及甜味剂(如蔗糖、乳糖或糖精)。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料外，还可以包含液体载体(如，脂肪油)。
在一些情况下，根据给药的化合物或其盐的溶解度，有利的是将所述化合物或其盐调配成在油中 (如一种或多种中链脂肪酸的甘油三酯)、亲脂性溶剂中(如，三醋精)、亲水性溶剂中(例如，丙二醇)或者它们的两种或多种的混合物中的溶液，也可任选地包括一种或多种离子型或非离子型表面活性剂(如十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚乙氧基甘油三酸酯、以及一种或多种中链脂肪酸的单和/或二甘油酯。包含表面活性剂(尤其是2种或更多种表面活性剂)的溶液在与水接触时将形成乳剂或微乳剂。也可将所述化合物也调配在水溶性聚合物中，其中利用诸如热熔挤出和喷雾干燥的方法将该化合物分散成非晶相；上述聚合物包括：乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMCS)和聚乙烯吡咯烷酮，包括均聚物和共聚物。
各种其它材料可以作为包衣存在或者用于改变该剂量单位的实体形式。例如，可以用虫胶、糖或者两者对片剂进行包衣。除了该活性成分外，糖浆剂或者酏剂可含有蔗糖作为甜味剂，含有对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂，染料或者香料(如樱桃或柑橘香料)。
式Ⅰ的化合物也可采用胃肠外方式给药。可以在与表面活性剂或者表面活性剂(如羟丙基纤维素、聚山梨醇酯80、以及中链和长链脂肪酸的单和二甘油酯)的混合物适当地混合的水中制备这些活性化合物的溶液剂或悬浮液。也可以在丙三醇、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中，制备分散剂。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，用以防止微生物的生长。
适合于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散剂、以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂的灭菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须具有易于加到注射器中的流动程度。其在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须防止被微生物(如细菌和真菌)污染。该载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适当的混合物和植物油。
联合治疗：
式Ⅰ的化合物可以与其它药物组合使用，所述其它药物也可以用于可治疗或改善式Ⅰ的化合物所应用疾病或病症。这种其它药物可以通过通常使用的途径和量与式Ⅰ的化合物同时或相继地给药。在患有2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症、代谢综合征以及伴随这些疾病的共病的患者的治疗中，通常给予多于一种的药物。本发明的化合物通常可以对已经服用了一种或多种用于这些病症的其它药物的患者给药。所述化合物经常对于已经用一种或多种抗糖尿病化合物(如，二甲双胍、磺酰脲类)和/或PPAR激动剂治疗的患者(当患者血糖水平对治疗的反应不充分时)给药。
当式Ⅰ的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选的是含有这种其它药物和该式Ⅰ的化合物的单位剂量形式的药学组合物。然而，该联合治疗还包括以重叠的时间安排将式Ⅰ的化合物与一个或多个其它药物给药的治疗法。也考虑，当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以按低于各自单独给药的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括：除包含式Ⅰ的化合物以外还包含一个或多个其它活性成分的组合物。
可以与式Ⅰ的化合物组合给药并且可以单独地给药或者在同一药物组合物中给药的其它活性成分的实例，包括但不限于：
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂，包括格列酮类以及非格列酮类(例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、MCC-555、罗格列酮(rosiglitazone)、巴格列酮（balaglitazone）、萘格列酮(netoglitazone)、T-131、LY-300512、LY-818以及在WO02/08188、WO2004/020408和WO2004/020409中公开的化合物。
(b)双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；
(c)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂，如西他列汀（sitagliptin）、沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)和阿格列汀(alogliptin)；
(e)胰岛素或者胰岛素模拟物；
(f)磺酰脲类，如甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪以及其相关物；
(g)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；
(h)改善患者的血脂特征的药剂，如(ⅰ)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、罗伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、利伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及其他他汀类)，(ⅱ)胆汁酸螯合剂(消胆胺、考来替泊(colestipol)和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(ⅲ)烟酸受体激动剂，烟醇、烟酸或者其盐，(ⅳ)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、安妥明(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(bezafibrate))，(ⅴ)胆固醇吸收抑制剂，如依替米贝(ezetimibe)，(ⅵ)乙酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布(avasimibe)，(ⅶ)CETP抑制剂，如托彻普(torcetrapib)，以及(ⅷ)酚类抗氧化剂，如普罗布考(probucol)；
(i)PPARα/γ双重激动剂，如莫格列扎（muraglitazar）、替格列扎(tesaglitazar)、法格列他扎(farglitazar)、和JT-501；
(j)PPARδ激动剂，如WO97/28149中所公开的；
(k)抗肥胖症化合物，如芬弗拉明、右旋芬氟拉明、非利拉明(phentiramine)、西布曲明(subitramine)、奥利司他(orlistat)、神经肽Y Y5抑制剂、MC4R激动剂、大麻素受体 1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂(例如，利莫那班(rimonabant)和泰伦那班(taranabant))、和β3肾上腺素受体激动剂；
(l)回肠胆汁酸转运体抑制剂；
(m)用于炎症病症的药剂，如阿司匹林、非甾体抗炎药物、糖皮质激素类、柳氮磺胺吡啶和环氧合酶-2(Cox-2)选择性抑制剂；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；
(q)GLP-1类似物和衍生物，如毒蜥外泌肽(exendin)类(例如，艾塞那肽(exenatide)和利拉鲁肽(liruglatide))；
(r)11β-羟化类固醇脱氢酶-1(HSD-I)抑制剂；
(s)GPR40；
(t)GPRl19；和
(u)SSTR5。
上述组合不仅包括本发明化合物与一个其它活性化合物的组合，而且包括与两个或更多的其它活性化合物的组合。非限制性的实例包括：具有式Ⅰ的化合物与从以下中选出的两种或更多种活性化合物的组合：双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA 还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-1B 抑制剂、DPP-4抑制剂和大麻素受体1(CBl)反向激动剂/拮抗剂。
生物学测定
生长激素抑制素受体亚型 3 制作
可以利用本领域公知的技术(包含涉及化学合成以及涉及重组制备)来制作SSTR3(例如见，Vincent，Peptide and Protein Drug Delivery，New York，N.Y.，Decker，1990年；Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley,1987-2002，以及 Sambrook等人,Molecular Cloning，实验室手册(A Laboratory Manual)，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989年)。
用于制造蛋白质的重组核酸技术包括导入或制备在细胞中编码该蛋白质和表达该蛋白质的重组基因。可以从细胞中获得纯化的蛋白质。或者，可以对细胞或细胞萃取物中的蛋白质活性进行评估。
重组基因包含编码蛋白质的核酸以及蛋白质表达的调节元件。重组基因可以出现在细胞基因组中，或者可以是表达载体的一部分。
可以表现为重组基因的一部分的调节元件包括：本来就与该蛋白质编码序列和外源性调节元件有关并且本来就与蛋白质编码序列无关的调节元件。外源性调节元件，例如外源性启动子可以用于在特定宿主中表达重组基因或者增加表达的水平。一般来说，在重组基因中出现的调节元件包括：转录启动子、核糖体结合位点、终止子和任选地出现的操纵子。用于在真核细胞中进行处理的优选的元件是多腺苷酸化信号。
通过使用表达载体可促进重组基因在细胞中的表达。优选地， 除了重组基因外，表达载体还包含：用于在宿主细胞中的自主复制的复制源、选择性的标记、有限数量的有用的限制性酶切位点和高拷贝数的潜能。表达载体的实例是：克隆载体、改性的克隆载体、特别设计的质粒和病毒。
若需要，可以通过密码子优化来增强在特定宿主中的表达。 密码子优化包括使用更多的优选的密码子。在不同宿主中的密码子优化技术在本领域中是公知的。
在分离的小鼠胰岛细胞中利用 SSTR3 拮抗剂增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌 (GDIS) ：
通过胶原酶消化以及间断的Ficoll梯度分离(Lacy和Kostianovsky对原来方法的改良)(Lacy等人,糖尿病/6：35-39页,1967年)，从正常的C57BL/6J小鼠胰腺中分离出Langerhans中的胰岛(Jackson Laboratory，Maine)。在进行GDIS测定前，将该胰岛在RPMI 1640培养基(11 mM葡萄糖)中培养过夜。
为了测定GDIS，首先将胰岛在含有2 mM葡萄糖(在‎培养皿中)的Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)缓冲液中预培养30分钟。KRB培养基含有143.5 mM Na+、5.8 mM K+、2.5 mM Ca2+、1.2 mM Mg2+、124.1 mM Cl-、1.2 mM PO4 3-、1.2 mM SO4 2+、25 mM CO3 2-、2 mg/mL牛血清白蛋白(pH值7.4)。然后，把该胰岛转移到96孔板(一个胰岛/孔)中，在37℃下在200 μl含有2或16 mM葡萄糖以及其他被测试试剂(如奥曲肽(octreotide)和SST3拮抗剂)的KRB缓冲液中培养60分钟(Zhou等人,J.Biol.Chem.275：51316-51323页,2003年)。在该等分的培养缓冲液中，通过ELISA法用市售的试剂盒(ALPCO Diagnostics，Windham，NH)对胰岛素进行测定。
SSTR 结合测定：
利用从中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞中分离出的膜来施行SSTR的所有5个亚型的受体-配体结合测定，中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞在如前所述的96孔方式中可稳定地表达克隆的人生长激素抑制素受体 (Yang等人.PNAS 95:10836-10841页,1998年；Birzin等人,Anal.Biochem.307:159-166,2002年)。
对于所有5个SSTR使用Lipofectamine 通过利用DNA进行稳定地转染而培育SSTR1-SSTR5的稳定的细胞系。选择新霉素耐药的集落，并且在含有400 μg/mL G418的培养基中保持(Rohrer等人,Science282：731-740页,1998年)。使用(3-125I-Tyr11)-SRIF-14作为放射配体(以0.1 nM浓度使用)和 Packard Unifilter测定板施行结合测定。该测定缓冲液是由50 mM TrisHCl(pH 7.8)以及1 mM EGTA、5 mM MgCl2、亮抑肽酶(leupeptin)(10 μg/mL)、胃酶抑素(10 μg/mL)、杆菌肽(200 μg/mL)和抑肽酶(0.5 μg/mL)组成。将CHO-K1细胞膜、放射性标记的生长激素抑制素和未标记的试验化合物在此测定缓冲液中进行再悬浮或者稀释。在0.01 nM至10,000 nM的浓度范围，对未标记的试验化合物进行检查。按照Cheng和Prusoff所述的方法(Biochem Pharmacol. 22：3099-3108页(1973年)来确定化合物的Kj值。
本发明的化合物，尤其是实例1～19以及表2和表3中所列出的实施例的化合物，针对SSTR3显示100 nM至0.1 nM范围的Ki值，并且针对SSTR1、SSTR2、STR4、和SSTR5受体显示大于100 nM的Ki值。
评估对 SSTR3 介导的环磷酸腺苷生成的抑制的功能测定：
通过在SSTR3表达CHO细胞中在福斯高林(FSK)以及FSK plus SS-14的存在下测定cAMP生成，来评估以各种亲和力与人和小鼠SSTR3结合的化合物对受体的功能活性的影响。FSK通过激活腺苷酸环化酶而起到诱导在这些细胞中生成cAMP的作用，而SS-14却通过结合到SSTR3随后经由GTP结合蛋白(Gαi)的α亚单位抑制腺苷酸环化酶而抑制SSTR3稳定细胞中的cAMP生成。
为了测定所述化合物的激动作用活性，我们将人或小鼠SSTR3稳定CHO细胞与所述化合物一起进行15分钟预培养，接着将细胞与3.5 μM FSK一道进行1小时培养(所述化合物连续存在下)。按照制造商的指导，利用Lance cAMP测定试剂盒(PerkinElmer，CA)对在培养期间所生成的cAMP的量进行定量。本申请中所描述的化合物中的大部分没有或者具有很小的激动作用活性。因此，我们用激活%来反映各化合物的激动作用活性。用下式计算该激活%：
激活%＝[(FSK-未知的)/(FSK-SS-14]×100
为了测定该化合物的拮抗作用活性，我们将人或小鼠SSTR3稳定CHO细胞与所述化合物一起进行15分钟预培养，接着将该细胞与3.5 μM FSK+100 nM SS-14的混合物进行1小时培养(所述化合物连续存在下)。也利用Lance cAMP测定来对培养期间所生成cAMP的量进行定量。利用抑制%(其阻断SS-14的作用的最大能力)和用8点滴定所获得的IC50值，反映各化合物的拮抗作用活性。利用下式来计算各化合物的抑制%：
抑制%＝[1－(未知的cAMP/FSK+SS-14cAMP)]×100
在某些情况下，在功能测定的拮抗模式期间，培养缓冲液中含有20%的人血清以估计血清转移能力。
小鼠中的葡萄糖耐量试验：
将雄性C57BL/6N小鼠(7～12周龄)置于笼中(每笼10只)，并且随意地提供正常标准食物和水。将小鼠随机地指定入治疗组中，并且禁食4至6小时。由尾部划伤血利用血糖仪确定基线血糖浓度。然后，给动物口服赋形剂(0.25%甲基纤维素)或者试验化合物。在治疗(t=0分钟)后的设定时间点测量血糖浓度，然后腹腔内注射(2～3克/千克)或者口服(3～5克/千克)右旋糖来进行激发。用盐水对赋形剂处理小鼠的一组进行激发，作为阴性对照。在右旋糖激发后的20、40、60分钟，从尾血测定血糖水平。对于各治疗，利用t＝0至t＝60分钟的血糖偏移特性来求出曲线下的总的面积(AUC)。对于各治疗的抑制百分数值，由标化成盐水激发对照的AUC数据产生。可以在大鼠中进行相似的测定。在以0.1至100毫克/千克范围的口服剂量后，本发明的化合物是有活性的。
以下流程图和实施例中所使用的缩略语：
aq.是指含水的；API-ES是指大气压离子化电喷雾(质谱术语)；AcCN是指乙腈；Boc是指叔丁氧基羰基；d是指天；DCM是指二氯甲烷；DEAD是指偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL是指氢化二异丁基铝；DIPEA是指N,N-二异丙基乙胺(Hunig氏碱)；DMAP是指4-二甲胺基吡啶；DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；EDC是指1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EPA是指乙烯聚丙烯酰胺(塑料)；EtOAc是指乙酸乙酯；g是指克；h是指小时；Hex是指己烷；HOBt是指1-羟基苯并三唑；HPLC是指高效液相色谱法；HPLC/MS是指高效液相色谱法/质谱；in vacuo表示在减压下的旋转蒸发；IPA是指异丙醇；IPAC或IPAc是指乙酸异丙酯；KHMDS是指六甲基二硅基胺基钾；LC是指液相色谱法；LC-MS是指液相色谱法-质谱；LDA是指二异丙基胺基锂；M是指摩尔；Me是指甲基；MeOH是指甲醇；MHz是指兆赫；mg是指毫克；min是指分钟；mL是指毫升；mmol是指毫摩尔；MPLC是指中压液相色谱法；MS或ms是指质谱；MTBE是指甲基叔丁基醚；N是指正；NaHMDS是指六甲基二硅基胺基钠；nm是纳米；NMR是核磁共振；NMM是N-甲基吗啉；PyBOP是指(苯并三唑-l-基氧基) 三(吡咯烷并)鏻六氟磷酸盐；Rt是指保留时间；rt或RT是指室温；sat.是指饱和；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；TFAA是指三氟乙酸酐；THF是指四氢呋喃；TLC或tlc是指薄层色谱法。
在以下的流程图和实施例中对用于制备本发明化合物的数种方法进行说明。起始原料可以从市场上购买或者通过在文献中或列举的公知步骤而制备。本发明进一步提供用于制备如上所定义的结构式Ⅰ的化合物的方法。在某些情况下，进行上述反应流程图的顺序可以改变，以促进反应或者避免不需要的反应产物。以下所提供的实例只是以示例为目的，而不应被解释成对本发明公开的限制。除非另外注明，所有的温度是摄氏度。
流程图 1
Figure 132745DEST_PATH_IMAGE007
Figure 570679DEST_PATH_IMAGE008
在流程图1中，在曼尼希反应(Mannich reaction)中用二甲胺和低聚甲醛来处理取代的吲哚 1A ，形成3-氨基甲基吲哚 1B 。使 1B 与硝基酯 1C 反应，得到3-(吲哚-3-基)-2-硝基-丙酸乙酯 1D ，将 1D 还原成色氨酸衍生物 1E 。对 1E 中的胺进行酰化，随后对所得到酯 1F 进行水解，产生适当被保护的色氨酸衍生物 1G 。手性柱色谱法分离出异构体 1F 或 1G ，生成单个的对映异构体(在*碳上)。
流程图 2
Figure 991297DEST_PATH_IMAGE009
在流程图2中，在乙酸酐和乙酸的存在下，使取代的吲哚 2A 与L-丝氨酸反应，形成色氨酸 2B 。将该酰胺水解，得到期望的对映异构体 2C 。用Boc保护基对胺 2C 加以保护，得到Boc胺 2D 。
流程图 3
Figure 759139DEST_PATH_IMAGE010
在流程图3中，在回流的乙醇中将取代的色氨酸酯 3A (按照流程图1和2中概述的方法制备)与肼反应，得到酰肼 3B 。在回流的乙醇中将此酰肼与硫代亚胺酸盐衍生物反应，得到外消旋的三唑 3C ，用手性柱色谱法将该消旋化合物分离成对映异构体 3D 和 3E 。在强酸存在下将Boc基除去，而产生胺 3F 和 3G 。
流程图4
Figure 872589DEST_PATH_IMAGE011
在流程图4中，在皮克特-施彭格(Pictet-Spengler)环化反应中，将取代的三唑基-色胺衍生物 4A 与醛或酮 4B 反应，得到期望的β-咔啉产物 4C 。
中间体 1
四氢呋喃 -2- 酮 -4- 甲醛
步骤A：4- 羟基甲基 - 四氢呋喃 -2- 酮
按照文献(Mori等人,Tetrahedron.38：2919～2911页,1982年)中描述的方法由四氢呋喃-2-酮-4-甲酸制备标题化合物。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ5.02(s,1H), 4.42(dd,1H), 4.23(dd,1H), 3.67(m,2H), 2.78(m,1H), 2.62(dd,1H), 2.40(dd,1H)。
步骤B：四氢呋喃 -2- 酮 -4- 甲醛
向4-羟甲基四氢呋喃-2-酮(200毫克，1.722毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(804 毫克，1.895毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌2.5小时。将碳酸氢钠(1447毫克，17.22毫摩尔)和水(2毫升)加入到该反应中。搅拌15分钟后，加入硫代硫酸钠(2723毫克，17.22毫摩尔)，将悬浮液搅拌15分钟。将悬浮液在硫酸钠上干燥，过滤。将固体用CH2Cl2洗涤，将有机层浓缩至最小体积，生成期望的产物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)显示了在δ9.74 ppm处有醛的单峰。粗产物无需进一步纯化即可用于后续的反应。
中间体 2
Figure 350023DEST_PATH_IMAGE013
4-( 甲氧基亚甲基 )-2- 甲基 - 四氢 -2H- 吡喃 -2- 甲酸甲酯
步骤A：2- 甲基 -2,3- 二氢 -4H- 吡喃 -4- 酮 -2- 甲酸甲酯
向100毫升单颈圆底烧瓶中加入丹尼谢夫斯基(Danishefsky)二烯(5克，29.0毫摩尔)和丙酮酸甲酯(3.11克，30.5毫摩尔)和甲苯(50毫升)。搅拌该混合物，同时用5分钟逐滴加入ZnCl2溶液(1M的醚溶液，2.90毫升，2.90 毫摩尔)。然后，将所形成的反应混合物在室温下搅拌18小时。通过加入0.1 N盐酸溶液(50毫升)来淬灭反应，在室温下搅拌1小时。分离有机层，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残渣用MPLC(120克硅胶，5至50%的乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到作为澄清液体的产物。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H), 5.48(d,1H), 3.82(s,3H), 3.05(d,1H), 2.73(d,1H), 1.71(s,3H)。
步骤B：2- 甲基 - 四吡喃 -4- 酮 -2- 甲酸甲酯
将步骤A中获得的2-甲基-2,3-二氢-4H-吡喃-4-酮-2-甲酸甲酯(3.54克，20.80毫摩尔)和Pd/C(2.214克，2.080毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的悬浮液连接到H2气球。将悬浮液在室温下搅拌4小时。过滤反应物，除去催化剂。将催化剂用MeOH洗涤，将滤液浓缩，生成2-甲基四吡喃-4-酮-2-甲酸甲酯。1HNMR(500 MHz，CDCl3):δ4.20(m,1H), 3.93(m，1H), 3.80(s,3H), 2.95(d,1H), 2.58 (m，1H)，2.43 (m，2H)，1.56(s，3H)。
步骤C：4-( 甲氧基亚甲基 )-2- 甲基 - 四氢 -2H- 吡喃 -2- 甲酸甲酯
将 (甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(7.71克，22.51毫摩尔)在THF(25毫升)中的悬浮液冷却至-20℃，逐滴加入叔丁醇钾(18.00毫升，18.00毫摩尔)的THF溶液。10分钟后，加入步骤B中获得的2-甲基-四吡喃-4-酮-2-甲酸甲酯(1.55克，9.00毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，然后升温至室温，再搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃并用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。进行硅胶柱色谱(己烷向乙酸乙酯渐变)，得到作为双键异构体的1:1混合物的4-(甲氧基亚甲基)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯。1H NMR(500 MHz,CDCl3)中，一个异构体的特征峰是在δ5.93(s,1H)，另一个异构体是在5.90(s,1H)。
中间体 3
异噻唑 -4- 甲醛
步骤A：N-甲氧基-N-甲基-异噻唑-4-甲酰胺
将异噻唑-4-甲酸(1克，7.74毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)和DMF(0.060毫升，0.774毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，用10分钟逐滴加入草酰氯(0.813毫升，9.29毫摩尔)。将该反应混合物升温至室温，搅拌1小时。将生成的酰氯溶液加入到盐酸N-甲氧基-N-甲基胺和K2CO3(4.82克，34.8毫摩尔)在10毫升水中的冷却溶液中。室温下将混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，生成N-甲氧基-N-甲基-异噻唑-4-甲酰胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ9.25(s,1H), 8.93(s,1H), 3.66(s,3H), 3.36(s,3H)。
步骤B：异噻唑 -4- 甲醛
将步骤A中生成的粗N-甲氧基-N-甲基-异噻唑-4-甲酰胺(0.91克，5.28 毫摩尔)溶解于CH2Cl2(15毫升)，冷却至-78℃。将该溶液用DIBAL(15.85 毫升，15.85毫摩尔)处理，-78℃下保持3小时。通过在-78℃下逐滴加入饱和NH4Cl水溶液(3毫升)来淬灭反应，升温至室温，然后保冷过夜。将该混合物用水和醚稀释，用罗谢尔(Rochelle)盐(6克)处理，室温下搅拌2小时。分离出有机层，用醚萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到异噻唑-4-甲醛，其可无需进一步纯化而使用。1H NMR(500 MHz,CDCl3): δ10.16(s,1H), 9.38(s,1H), 9.01(s,1H)。
中间体 4
Figure 695871DEST_PATH_IMAGE015
2- 乙氧基 -1-(1- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ) 乙酮
步骤A： N - 甲氧基 -N- 甲基 -2- 乙氧基乙酰胺
将乙氧基乙酸(4.54毫升，48.0 毫摩尔)溶解于CH2Cl2(80毫升)和DMF(0.372毫升，4.80 毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，用10分钟逐滴加入草酰氯(5.05毫升，57.6毫摩尔)。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时。将形成的酰氯溶液加入到盐酸N-甲氧基-N-甲基胺和K2CO3(29.9克，216毫摩尔)在40毫升水中的冷却溶液中。在室温下将该混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗的N-甲氧基-N-甲基-乙氧基乙酰胺，其利用硅胶柱色谱以CH2Cl2-丙酮梯度进行洗脱而进行纯化。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ4.29(s,2H), 3.72(s，3H), 3.65(q,2H), 3.22(s,3H), 1.29(t,3H)。
步骤B：2- 乙氧基 -1-(1- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ) 乙酮
在0℃下向1-甲基-4-碘代-1H-吡唑(3克，14.42 毫摩尔)的THF(40毫升)溶液中加入异丙基氯化镁(2.0 M在THF中，8.00毫升，16.01毫摩尔)。在0℃下将该混合物搅拌1小时，冷却至-78℃，加入N-甲氧基-N-甲基-2-乙氧基乙酰胺(步骤A的产物，3.18克，21.63毫摩尔)。用1.5小时将该混合物缓慢升温至室温。将反应冷却至-78℃，通过逐滴加入饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应。将反应升温至室温，在冷处保存过夜。然后，用冷的1N HCl稀释反应，用乙酸乙酯萃取4次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度洗脱进行硅胶柱色谱法，得到2-乙氧基-1-(1-甲基吡唑-4-基)乙酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H), 8.03(s,1H), 4.38(s,2H), 3.96(s,3H), 3.62(q,2H), 1.29(t,3H)。
中间体 5
1- 甲基 -6- 氧代 -1,4,5,6- 四氢哒嗪 -3- 甲醛
步骤A：3- 羟甲基 -1- 甲基 -6- 氧代 -1,4,5,6- 四氢哒嗪
将l-甲基-6-氧代-l,4,5,6-四氢哒嗪-3-甲酸(200毫克，1.281毫摩尔)溶解于THF(2.0毫升)。加入三乙胺(0.179毫升，1.281毫摩尔)，将反应在冰浴中冷却。一次性加入氯甲酸乙酯(0.168 毫升，1.281 毫摩尔)。产生沉淀，将该混合物在冰浴温度下搅拌15分钟。加入NaBH4(121毫克，3.2毫摩尔)的水(1.0毫升)溶液，引起剧烈的气体产生。除去冰浴，在室温下将反应搅拌2小时。加入一些水，将该混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤。发现该产物可溶于水。将水层蒸发至干，与CH2Cl2研磨，同时搅拌15分钟。将该混合物过滤，搅拌下将该固体用CH2Cl2进行10分钟再处理。将该混合物过滤，将CH2Cl2萃取物合并，蒸发至干。将所形成的残留物在高真空下在室温下干燥，得到无色油状的粗产物。利用在硅胶上的(1 1/4" x 3 3/4")快速色谱用己烷-乙酸乙酯-甲醇（12:8:2)进行洗脱，对产物进行纯化，得到无色油状的3-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-l,4,5,6-四氢哒嗪。LC-MS：UV曲线中在空隙体积(0.36分钟)处有单峰；MS 100% 峰是在[M+H]+＝143。1H-NMR(500 MHzMHZ，CDCl3):δCH2-O (d4.31,s,2H), N-CH3(d3.4,s,3H), 环上的CH2(d2.54，m，4H)，OH + H2O (d2.2,宽基线峰,～2H)。
步骤B：1- 甲基 -6- 氧代 -1,4,5,6- 四氢哒嗪 -3- 甲醛
将草酰氯(382微升，4.36毫摩尔)溶解于CH2Cl2(4.0毫升)，冷却至-70℃。用数分钟加入DMSO(619微升，8.73毫摩尔)，导致气体的剧烈产生。在-70℃下将反应混合物搅拌20分钟，用5分钟加入3-羟甲基-l-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪(564毫克，3.97毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)溶液。形成沉淀，将该混合物在-70℃下再搅拌40分钟。加入三乙胺(2.76毫升，19.84毫摩尔)，将反应升温至室温。然后，将该混合物用CH2Cl2稀释，加入少量的水和一些盐水。将各层分离，将水层用含有少量甲醇的CH2Cl2萃取2次。 将合并的萃取物用无水MgSO4干燥，过滤，利用旋转蒸发进行浓缩。利用在硅胶(1 1/4"x 3 1/2")上的快速色谱用己烷-乙酸乙酯-甲醇(12:8:2)进行洗脱，对所形成的产物进行纯化，得到浅黄色固体的1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-甲醛。LC-MS：在UV曲线中在Rt=0.64分钟处有单峰。MS 100% 峰为[M+H]+ =141。
中间体 6
Figure 198714DEST_PATH_IMAGE017
1- 甲基 - 吡唑 -4- 基 5- 甲基 -l,2,4- 三唑 -3- 基酮
在0℃下向1-甲基-4-碘代-1H-吡唑(3克，14.42毫摩尔)的THF(40毫升)溶液中加入异丙基氯化镁(2.0M在THF中，8.00毫升，16.01 毫摩尔)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后冷却至-78℃。加入N-甲氧基-N-甲基-5-甲基-l,2,4-二唑-3-甲酰胺(按照中间体4的步骤A中的所述制备方法，由5-甲基-l,2,4-
Figure 366707DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-甲酸的酰氯与盐酸N-甲氧基-N-甲基胺制备)(3.21克，18.75 毫摩尔)。用1.5小时将混合物缓慢升温至室温。然后，将反应物冷却至-78℃，通过缓慢地逐滴加入NH4Cl饱和溶液来淬灭反应。将生成的混合物升温至室温，然后在冰箱中保存过夜。然后，用冷的1N HCl水溶液稀释反应，用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱使用10%的乙酸乙酯(溶解在己烷中)至100%乙酸乙酯的梯度洗脱对粗产物进行纯化，生成1-甲基-吡唑-4-基5-甲基-l,2,4-三唑-3-基酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H), 8.29(s,1H), 3.99(s，3H), 2.71(s,3H)。
中间体 7
Figure 266530DEST_PATH_IMAGE018
叔丁基{(1R)-2-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-[3-4(氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]乙基} 氨基甲酸酯和叔丁基{(1S)-2-(4-氰基- lH-吲哚-3-基)-1-[3-4(氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]乙基}氨基甲酸酯
步骤A：1-(4- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺
向500毫升单颈圆底烧瓶中加入4-氰基吲哚(5克，35.2毫摩尔)、二甲胺-盐酸盐(8.60克，106毫摩尔)、低聚甲醛(1.27克，42.2毫摩尔)和1-丁醇(100 毫升)。将所形成的反应混合物搅拌并加热回流1小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，再用NaOH(1N，120毫升)洗涤。分离有机层，将水层用乙酸乙酯进行萃取(3x100毫升)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到固体的1-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基甲胺。LC-MS：m/e 200(M+H)+。
步骤B：3-(4- 氰基 -lH- 吲哚 -3- 基 )-2- 硝基丙酸乙酯
向500毫升三颈圆底烧瓶中加入1-(4-氰基-1-吲哚-3-基)-N,N-二甲基甲胺(步骤A的产物，7.01克，35.2毫摩尔)、2-硝基乙酸乙酯(6.56克，49.3毫摩尔)和二甲苯(100毫升)。在烧瓶上装上冷凝器、氮气进口和隔膜。然后，在有稳定氮气流通过的情况下，将该混合物加热回流过夜(15小时)。冷却至室温后，有固体产物析出，将该固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到3-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-硝基丙酸乙酯。LC-MS:m/e 288(M+H)+。
1HNMR (CD3OD，500 MHz)δ(ppm):7.68(1H,d,J=8.5 Hz), 7.47(1H，d,J=7.5Hz), 7.33(1H,s), 7.24(1H,t,J=7.5Hz), 5.70(1H,dd,J=9.5,5.5Hz), 4.24(2H,q,J=6.0 Hz), 4.88(2H,m), 1.21(3H,t,J=6.0 Hz)。
步骤C：4- 氰基 - 色氨酸乙酯
向500毫升单颈圆底烧瓶中加入3-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-硝基丙酸乙酯(步骤B的产物，8.33克，29.0毫摩尔)、锌(13.27克，203毫摩尔)和乙酸(80毫升)。将该混合物在70℃油浴中加热1小时。在冷却至室温后，利用旋转蒸发除去溶剂。将生成的残留物在乙酸乙酯(100毫升)与饱和NaHCO3(100毫升)之间进行分配。形成大量的Zn(OH)2，因此将固体过滤，在进行萃取前用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，将水层用乙酸乙酯进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4-氰基色氨酸乙酯。LC-MS：m/e 258(M+H)+。
步骤D：N-( 叔丁氧基羰基 )-4- 氰基 - 色氨酸乙酯
向500毫升单颈圆底烧瓶中加入4-氰基-色氨酸乙酯(步骤C的产物，7.46克，29.0毫摩尔)、THF(100毫升)和三乙胺(5.86克，58毫摩尔)。然后，一次性地加入Boc酸酐(6.33克，29.0毫摩尔)，将反应混合物再搅拌20小时。用水(30 毫升)淬灭反应，浓缩，生成残留物。将该残留物从乙酸乙酯/己烷(3:2)中结晶出，得到期望的产物。将母液浓缩，利用MPLC纯化，得到另外的产物N-(叔丁氧基羰基)-4-氰基-色氨酸乙酯。LC-MS：m/e 358(M + H)+(1.13分钟)。1HNMR(CDCl3，500 MHz)δ(ppm):7.68(1H,d,J=8.5 Hz), 7.47(1H,d,J=7.5 Hz), 7.33(1H,s), 7.24(1H,t,J=7.5 Hz), 5.70 (1H,dd,J=9.5,5.5Hz), 4.24(2H,q,J=6.0 Hz), 4.88 (2H,m), 1.41 (9H,s), 1.21(3H,t,J=6.0 Hz)。
步骤E：{1-[(4- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 肼 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸叔丁酯
向100毫升单颈圆底烧瓶中加入N-(叔丁氧基羰基)-4-氰基-色氨酸乙酯(步骤D的产物，3克，8.39毫摩尔)、肼(2.69克，84毫摩尔)和乙醇(10毫升)。搅拌下，将该混合物加热回流2小时。然后，将反应混合物在真空下浓缩，将所形成的残留物用甲苯(2x)进行共沸处理，得到粗的{1-[(4-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-肼-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯。LC-MS：m/e 344(M+H)+(0.95分钟)。
步骤F：{2- （ 4- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) -l-[3-4( 氟苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ] 乙基 ) 氨基甲酸叔丁酯
向100毫升单颈圆底烧瓶中加入{1-[(4-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-肼-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(步骤E的产物，1.5克，4.37毫摩尔)、乙醇(10毫升)和4-氟-苯碳二亚胺硫代酸甲酯(1.32克，4.46毫摩尔)。将该混合物加热回流2天。LC-MS显示Boc基消失。然后，将反应混合物浓缩，将残留物溶解于二氯甲烷，接着用Boc酸酐和三乙胺处理。将该混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS显示该产物是Boc保护的。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯(100毫升)和饱和NaHCO3溶液(100毫升)之间分配。分离有机层，将水层用乙酸乙酯(3x)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩。利用MPLC对形成的残留物进行纯化，生成作为对映异构体混合物的{2-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-[3-4(氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]乙基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS：m/e 447(M+H)+(1.13分钟)。
步骤G：{(1R)-2-(4- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1-[3-4( 氟苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ] 乙基 } 氨基甲酸叔丁酯和 {(1S)-2-(4- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1-[3-4( 氟苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ] 乙基 } 氨基甲酸叔丁酯
将{2-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-[3-4(氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 (步骤F的产物，1克，2.24毫摩尔)的对映异构体的混合物溶解于异丙醇，并且经由手性AD柱用20%异丙醇的己烷溶液进行拆分。较快的洗脱对映异构体，{(1R)-2-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-[3-4(氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，以21.1分钟的保留时间洗脱出。较慢的洗脱对映异构体{(ls)-2-(4-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-[3-4(氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，以31.1分钟的保留时间洗脱出。LC-MS：m/e 447 (M + H)+(1.13分钟)。1HNMR(CD3OD5,500 MHz)δ(ppm):8.01(2H,s), 7.63(1H,d,J=10 Hz)，7.43(1H,d,J=10 Hz), 7.19(5H,m), 5.22(1H,t), 4.22(1H,dd,J=8.0 Hz), 3.48(1H,m), 1.36(9H,s)。
利用中间体7的制备所描述的方法制备表1中的中间体，用适当取代的吲哚或色氨酸衍生物来替换氰基-吲哚或者氰基-色氨酸。利用如中间体7的步骤G中所述的手性色谱法来分离出单个的对映异构体。
表1
Figure 662001DEST_PATH_IMAGE019
按照以下实施例制备本发明的化合物，这些化合物仅仅是为了说明的目的而不应被解释成限制本公开。
实施例1
Figure 963669DEST_PATH_IMAGE020
(3R)-6- 氯 -3-[3-(4- 氟苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ]-l-(5- 甲基 -1,2,4-
Figure 324244DEST_PATH_IMAGE003
二唑 -3- 基 )-1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氢 -1H- β - 咔啉
向25毫升的密封试管中加入{(1R)2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1-[3-4(氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体9，0.1克，0.219毫摩尔)、甲醇(1毫升)和HCl(16 M，0.5毫升)。用30分钟将混合物加热至40℃，然后浓缩，形成残留物。向残留物中加入(5-甲基-l,2,4-
Figure 508100DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(0.05克，0.263毫摩尔)、原硅酸四乙酯(0.091克，0.439毫摩尔)和吡啶(0.5毫升)。对该混合物进行脱气，用氮气再填充2次，然后将盖密封。将反应加热至95℃过夜，然后冷却，用10% NaCO3淬灭。将所形成的混合物搅拌30分钟，过滤。将形成的滤液在乙酸乙酯与水之间分配。分离水层，用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到作为非对映异构体的混合物的粗产物。利用制备TLC(乙酸乙酯)对粗产物进行纯化，以分离两种非对映异构体：非对映异构体Dl(极性较小的非对映异构体)(1S,3R)-6-氯-3-[3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-(5-甲基-1,2,4-
Figure 877902DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，特征为LC-MS: m/e 530(M + H)+(1.12分钟),以及1HNMR(CD3OD,500 MHz，Dl)δ(ppm):8.04(2H,s), 7.63(1H,s), 7.53(1H,s), 7.46(1H,d,J= 9 Hz), 7.38(1H,s), 7.22(2H,t), 7.02(1H,d,J=9.0 Hz), 4.53(1H,d,J=8.0 Hz), 3.86(3H,s), 3.26(1H,m), 3.15(1H,m), 2.6(3H,s)；以及非对映异构体D2(极性较强的非对应异构体)(1R,3R)-6-氯-3-[3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-(5-甲基-1,2,4-
Figure 830814DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉，特征为：LC-MS：m/e 530(M + H)+(1.12分钟)和1HNMR(CD3OD,500 MHz,D2)δ(ppm): 8.04(2H,s), 7.53(1H,s), 7.48(1H,d,J=9 Hz), 7.44(1H,s), 7.38(1H,s), 7.22(2H,t), 7.02(1H,d,J=9.0 Hz), 4.53(1H,d,J=8.0 Hz), 3.86(3H,s),3.26(1H,m), 3.15(1H,m), 2.61(3H,s)。
表2中的实施例2-79的化合物是用制备实施例1的化合物所描述的方法制备，用适当的取代吲哚或色氨酸衍生物替代苯基咪唑基氯吲哚衍生物。经由手性柱色谱法，从非对映异构体的相应混合物中分离出表2中的非对映异构体1和非对映异构体2。利用LC-MS(m/e)或者电喷雾离子化质谱(M+H)来测定表2中的化合物及化合物的非对映异构体混合物的保留时间。
表2
Figure 627869DEST_PATH_IMAGE021
Figure 236705DEST_PATH_IMAGE023
Figure 738093DEST_PATH_IMAGE024
Figure 748775DEST_PATH_IMAGE025
Figure 716731DEST_PATH_IMAGE026
Figure 108136DEST_PATH_IMAGE027
Figure 819740DEST_PATH_IMAGE028
Figure 12824DEST_PATH_IMAGE029
Figure 151681DEST_PATH_IMAGE030
Figure 47142DEST_PATH_IMAGE032
Figure 32415DEST_PATH_IMAGE033
Figure 342174DEST_PATH_IMAGE034
Figure 209636DEST_PATH_IMAGE035
Figure 263042DEST_PATH_IMAGE036
Figure 102822DEST_PATH_IMAGE037
Figure 705284DEST_PATH_IMAGE039
Figure 53406DEST_PATH_IMAGE041
Figure 704967DEST_PATH_IMAGE042
Figure 812600DEST_PATH_IMAGE043
Figure 756603DEST_PATH_IMAGE045
Figure 172541DEST_PATH_IMAGE046
药物剂型的实施例
作为本发明化合物的口服组合物的具体实施方式，将任一实施例的50毫克化合物与分割地足够细的乳糖调配以达到总量为580至590毫克，填充O尺寸的硬明胶胶囊。
作为本发明化合物的口服组合物的第二具体实施方式，将100毫克任一实施例的化合物、微晶纤维素(124毫克)、交联羧甲纤维素钠(8毫克)和无水未研磨的磷酸氢二钙(124毫克)在混合机中充分混合；然后将硬脂酸镁(4毫克)和硬脂富马酸钠(12毫克) 加入到混合机中，混合，将混合物转移至旋转压片机中进行直接压片。任选地，用Opadry®Ⅱ对制成的片剂进行薄膜包衣以进行掩味。
虽然已参照具体实施方式对本发明进行了描述和说明，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，可以在其中进行各种变化、修改和替换。例如，根据被治疗特定病症的人的反应性中的变化的结果，可以应用如上所述的有效剂量而非优选剂量。同样地，所观察到的药理反应根据并依赖于所选择的具体活性化合物或者是否有药物载体以及剂型的类型和所采用的给药方式而变化，并且这样预期的变化或结果差异被认为是符合本发明的目的和实施。因此，意图是本发明仅被所附带的权利要求的范围所限制，并且在合理的前提下，这种权利要求可作尽可能广义的解释。

Claims (17)

1.一种结构式Ⅰ的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure 291912DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1选自：
(1)C1-10烷基，
(2)-C(O)ORe，
(3)-C(O)NRcRd，
(4)C2-10环杂烷基，
(5)C2-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(6)芳基，
(7)杂芳基，和
(8)杂芳基-C1-10烷基-，
其中，烷基和环杂烷基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且芳基和杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R2选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)C3-10环烷基，
(6)C3-10环烷基-C1-10烷基-，
(7)C1-6烷基-X-C1-6烷基-，
(8)C3-10环烷基-X-C1-6烷基-，
(9)C2-10环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)杂芳基-C1-6烷基-，
(13)芳基-C1-4烷基-X-C1-4烷基-，和
(14)杂芳基-C1-4烷基-X-C1-4烷基-，
其中，X选自氧、硫和NR4，并且烷基、烯基、炔基任选地被独立的选自Ra中的1至3个取代基取代，并且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R3选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C3-10环烷基，
(4)-C2-10环杂烷基，
(5)-C2-10环杂烷基-C1-6烷基-，和
(6)杂芳基-C1-6烷基-，
其中，烷基、环烷基和环杂烷基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R4选自：
(1)氢，和
(2)-C1-10烷基，其任选地被1至5个氟取代；
R5独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C2-10炔基，
(5)-C3-10环烷基，
(6)-C2-10环杂烷基，
(7)芳基，和
(8)杂芳基，
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且芳基和杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R6选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，其任选地被1至5个氟取代，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C3-10环烷基，和
(5)-C1-4烷基-O-C1-4烷基-；
各R7独立地选自：
(1)氢，
(2)-ORe，
(3)-NRcS(O)mRe，
(4)卤素，
(5)-S(O)mRe，
(6)-S(O)mNRcRd，
(7)-NRcRd，
(8)-C(O)Re,
(9)-OC(O)Re,
(10)-CO2Re,
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd,
(13)-NRcC(O)Re，
(14)-NRcC(O)ORe，
(15)-NRcC(O)NRcRd，
(16)-OCF3，
(17)-OCHF2，
(18)-C2-10环杂烷基，
(19)-C1-10烷基，其任选地被1至5个氟取代，
(20)-C3-6环烷基，
(21)芳基，和
(22)杂芳基，
其中，芳基和杂芳基任选地被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R8选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，和
(4)-C3-10环烷基，
其中，烷基、烯基和环烷基任选地被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代；
R9和R10各自独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-4烷基，其任选地被1至5个氟取代；
各Ra独立地选自：
(1)-ORe，
(2)-NRcS(O)mRe，
(3)卤素，
(4)-S(O)mRe，
(5)-S(O)mNRcRd，
(6)-NRcRd,
(7)-C(O)Re，
(8)-OC(O)Re,
(9)氧代，
(10)-CO2Re，
(11)-CN，
(12)-C(O)NRcRd,
(13)-NRcC(O)Re,
(14)-NRcC(O)ORe,
(15)-NRcC(O)NRcRd,
(16)-CF3，
(17)-OCF3，
(18)-OCHF2，和
(19)-C2-10环杂烷基；
各Rb独立地选自：
(1)Ra，
(2)Cl-10烷基，和
(3)C3-6环烷基；
Rc和Rd各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-C3-6环烷基-C1-10烷基-，
(6)C2-10环杂烷基，
(7)C2-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-，和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，或者
当Rc和Rd不是氢时，Rc和Rd与其所连接的原子一起形成含有0～2个独立地选自氧、硫和N-Rg中的额外的杂原子的4至7元杂环，并且其中各Rc和Rd任选地被独立地选自Rh中的1至3个取代基取代；
各Re独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10烯基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-C3-6环烷基-Cl-l0烷基-，
(6)C2-10环杂烷基，
(7)C2-10环杂烷基-C1-10烷基-，
(8)芳基，
(9)杂芳基，
(10)芳基-C1-10烷基-，和
(11)杂芳基-C1-10烷基-，
其中，当Re 不是氢时，各Re任选地被选自Rh中的1至3个取代基取代；
各Rg独立地选自：
(1)-C(O)Re，和
(2)-C1-10烷基，其任选地被1至5个氟取代；
各Rh独立地选自：
(1)卤素，
(2)-C1-10烷基，
(3)-O-C1-4烷基，
(4)-S(O)m-C1-4烷基，
(5)-CN，
(6)-CF3，
(7)-OCHF2，和
(8)-OCF3；
各m独立地为0、1或2；并且
各n独立地为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R3、R4、R6、R8、R9和R10各自是氢。
3.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R5是芳基，其中芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
4.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R5是苯基，其中苯基是未取代的或者被独立地选自卤素中的1至3个取代基取代。
5.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R5选自：
(1)苯基，
(2)对氟苯基，和
(3)间氟苯基。
6.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，各R7独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)-CN。
7.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，n为0或1。
8.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R1选自：
(1)C1-10烷基，
(2)芳基，和
(3)杂芳基，
其中，烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
9.如权利要求8所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，Rl是杂芳基，其中杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
10.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R2选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C3-10环烷基，
(4)C2-10环杂烷基，
(5)芳基，和
(6)杂芳基，
其中，烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
11.如权利要求10所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R2选自：
(1)C1-10烷基，
(2)C2-6环杂烷基，
(3)芳基，和
(4)杂芳基，
其中,烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
12.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，Rl是杂芳基，其中杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R2选自：
(1)C1-10烷基，
(2)C2-6环杂烷基，
(3)芳基，和
(4)杂芳基，
其中，烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；
R3、R4、R6、R8、R9和R10是氢；
R5是苯基，其中苯基是未取代的或者被独立地选自卤素中的1至3个取代基取代；
R7独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)-CN；并且
n为0或1。
13.如权利要求12所述的化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure 988790DEST_PATH_IMAGE003
。
14.一种药物组合物，其包含根据权利1所述的化合物与药学上可接受的载体的组合。
15.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗对需要其的哺乳动物中的生长激素抑制素受体亚型3的拮抗作用响应的失调、病症或疾病。
16.如权利要求15所述的用途，其中，所述失调、病症或者疾病选自：2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征和高血压。
17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐在制造用于治疗需要其的哺乳动物中的2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、脂质紊乱、肥胖症、代谢综合征和高血压的药物中的应用。
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