CN106316975A - 酰胺类化合物及其作为tgr5激动剂的应用 - Google Patents

酰胺类化合物及其作为tgr5激动剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的酰胺类TGR5激动剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X、Y、Z和环A如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物以及这些化合物在制备治疗和/或预防与TGR5活性调节有关的疾病中的用途。

Description

酰胺类化合物及其作为TGR5激动剂的应用
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种TGR5激动剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物及在用于制备治疗和/或预防与TGR5活性调节有关的疾病中的用途。
2、背景技术
目前糖尿病在全球正处于快速增长时期，全球受糖尿病直接影响的人数超过2.5亿，占世界人口的6％，另有3.18亿人患有糖代谢不足。我国已成为全球糖尿病患病率增长速度最快的国家之一，目前约有4000万糖尿病患者和糖耐量减低者，患者人次仅次于印度，位居世界第二，糖尿病需终身监测及治疗，如得不到良好控制，将会导致患者继发心血管疾病，失明、脑卒中、糖尿病肾病、糖尿病坏疽等等并发症，严重危害人的健康和生命。
糖尿病中90％以上是Ⅱ型糖尿病，也称非胰岛素依赖性糖尿病，该病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏。目前，Ⅱ型糖尿病在数个水平上治疗，包括饮食、运动、胰岛素和药物治疗，其中70％以上的患者采用药物治疗，所使用的药物主要有(1)作用于胰腺β细胞，促进胰岛素分泌的磺酰脲类和格列奈类；(2)作用于骨骼肌、脂肪组织，改善对胰岛素敏感性的双胍类；(3)作用于过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，增加骨骼肌和脂肪组织对胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类；(4)作用于α-葡萄糖苷酶，以减少餐后糖类吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂；虽然这些药物在控制血糖方面通常是有效的，但是会产生一些副作用，包括低血糖、肠胃问题、体重增加和水肿。此外，有效性也随着时间延长而逐渐减退。
GLP-1，是一种肠促胰岛素，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。研究显示，Ⅱ型糖尿病会减弱GLP-1的分泌，从而使体内血糖水平升高，而GLP-1为肽类化合物无法口服，从而大大抑制了它在临床上的应用。
TGR5，又名GPBAR1,M-BAR,GPR131,GPCR19,BG37和MGC40597，由Vuji Kawamata首次发现[Biochem Biophys Res Commun 298,714-719(2002)]，是一种胆汁酸膜受体，由330个氨基酸组成，包含7个跨膜结构域，是GPCR家族的一员。主要分布在肠道、脂肪组织、肌肉组织和胆囊中。在不同细胞类型中，TGR5的激活可发挥不同的作用， 在巨噬细胞中，TGR5激活能够降低炎性细胞因子产生；在脂肪细胞和肌肉细胞中，TGR5激活能够增加能量消耗，除了TGR5参与能量平衡外，胆汁酸激活TGR5后，能够提高细胞内cAMP的积累，从而促进小鼠肠内分泌细胞分泌GLP-1。根据TGR5组织细胞表达特点和功能关系，激活该受体可促进GLP-1及胰岛素分泌，有助于血糖控制。
胆汁酸在体内能够激活TGR5受体，从而提高GLP-1的水平，达到降低血糖的目的，近年来，一系列具有TGR5激活作用的胆汁酸衍生物被开发，继而，一系列能够激活TGR5受体的小分子也陆续合成出来，葛兰素史克曾报道了结构如下所示的化合物A、B，这类TGR5激动剂有望成为潜在的抗糖尿病治疗药物。
因此，丰富TGR5激动剂的种类，研发具有高效、低毒、副作用小的抗糖尿病药物，对于糖尿病的治疗，提高患者生活水平具有非常重要的意义。
3、发明内容
本发明提供了一种作为TGR5激动剂的有效的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药，具体方案如下：
方案1、通式(I)所示的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或其前药：
其中，
X、Y分别独立的选自不存在，CR12R13，O，NR14或S；
Z选自N、O或S；
R1、R2、R3、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被1-4个Q1取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被1-4个Q2取代的C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或者，R6、R7、R8、R9、R10任意两个相邻基团与其连接的碳原子共同形成3-8元环烷基，3-8元杂环基，苯基，或5-6元杂芳基；
R12、R13、R14分别独立的选自氢，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，或3-8元杂环基；
或者，当X选自CR12R13或NR14时，R1与R12、R13或R14中任一取代基一起连接构成-L-(CR15R16)p-并且形成环的一部分，其中L选自-CR17R18-，O，S，-C(O)-或NR19；p选自1、2或3；
R15、R16、R17、R18分别独立的选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，3-8元环烷基，或3-8元杂环基；
R19选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，或任选被1-4个Q3取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、 5-6元杂芳基、苯基、3-8元环烷基-C1-6烷基、3-8元杂环基-C1-6烷基、5-6元杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基；每个Q3独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基或羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
环A选自苯基，5-6元杂环基，或5-6元杂芳基；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被1-4个Q4取代的C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q4独立的选自羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
m选自0、1、2或3。
方案2、如方案1所述的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或其前药：
其中，X、Y分别独立的选自不存在，CR12R13，O，或NR14；
Z选自O或S；
R1、R2、R3、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺酰基，二C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺酰基，或任选被1-2个Q1取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4 烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺酰基，二C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺酰基，或任选被1-2个Q2取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
或者，R6、R7、R8、R9、R10任意两个相邻基团与其连接的碳原子共同形成5-6元环烷基，5-6元杂环基，苯基，或5-6元杂芳基；
R12、R13、R14分别独立的选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，5-6元环烷基，5-6元环烷基-C1-4烷基，或5-6元杂环基；
或者，当X选自CR12R13或NR14时，R1与R12、R13或R14中任一取代基一起连接构成-L-(CR15R16)p-并且形成环的一部分，其中L选自-CR17R18-，O或NR19；p选自1或2；
R15、R16、R17、R18分别独立的选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，5-6元环烷基，或5-6元杂环基；
R19选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，或任选被1-2个Q3取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、5-6元环烷基-C1-4烷基、5-6元杂环基-C1-4烷基、5-6元杂芳基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基；每个Q3独立的选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
环A选自5-6元杂芳基；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺酰基，二C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺酰基，或任选被1-2个Q4取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；Q4选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
m选自0、1、2或3。
方案3、如方案2所述的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或其前药：
其中，X、Y分别独立的选自不存在，O，或NR14；
Z选自O；
R14选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或氧杂环丁烷基；
R1、R2、R3、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
环A选自5元杂芳基；
特别优选为至少含有一个氮原子的5元杂芳基，更特别优选为环A通过碳原子与Y相连接。
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
m选自0、1或2。
方案4、如方案3所述的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或其前药：
其中，X、Y分别独立的选自不存在或NR14；
Z选自O；
R14选自氢、甲基或乙基；
R1、R2、R4、R5分别独立的选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基
R3选自卤素；优选氯原子；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基，且R6、R10至少有一个为卤素，优选氯原子；
环A选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异恶唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3-二噁唑、1,3,2-二噁唑、1,3,2-噁噻唑或1,3,4-噻二唑；
每个R11独立的选自氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧 基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基；
m选自0或1。
方案5、如方案1-3任一方案所述的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或其前药：
其中，X选自O或NR14；Y选自不存在；
Z选自O；
R14选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或氧杂环丁烷基；
R1、R2、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
R3选自卤素；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基，且R6、R10至少有一个为卤素，优选氯原子；
环A选自至少含有一个氮原子的5元杂芳基，且环A通过碳原子与Y相连；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
m选自0或1。
技术方案6、如方案5所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
其中，X选自NR14；Y选自不存在；
Z选自O；
R14选自氢、甲基或乙基；
R1、R2、R4、R5分别独立的选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基；
R3选自卤素；优选氯原子；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基，且R6、R10至少有一个为卤素，优选氯原子；
环A选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异恶唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,3- 三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3-二噁唑、1,3,2-二噁唑、1,3,2-噁噻唑或1,3,4-噻二唑；
每个R11独立的选自氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基；
m选自0或1。
方案7、如方案1-3任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
其中，X选自不存在，Y选自O或NR14；
Z选自O；
R14选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或氧杂环丁烷基；
R1、R2、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
R3选自卤素；优选氯原子；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基，且R6、R10至少有一个为卤素，优选氯原子；
环A选自至少含有一个N原子的5元杂芳基，且环A通过碳原子与Y相连；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
m选自0或1。
方案8、如方案7所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
其中，X选自不存在；Y选自NR14；
Z选自O；
R14选自氢、甲基或乙基；
R1、R2、R4、R5分别独立的选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基；
R3选自卤素；优选氯原子；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲 氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基，且R6、R10至少有一个为卤素，优选氯原子；
环A选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异恶唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3-二噁唑、1,3,2-二噁唑、1,3,2-噁噻唑或1,3,4-噻二唑；
每个R11独立的选自氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基；
m选自0或1。
本发明的优选化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药为：
发明详述
本发明所述的“不存在”，是指当X不存在的时，苯基直接与右侧基团-C(Z)-相连接；当Y不存在时，环A直接与左侧C(Z)-基团基团相连接。
本发明所述“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氯原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一碳原子可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述“C1-6烷基氨基羰基”、“二C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基羰基氧基”分别是指“C1-6烷基-NH-C(O)-”、(C1-6烷基)2N-C(O)-、“C1-6烷基-C(O)-”、“C1-6烷基-C(O)-NH-”、“C1-6烷基-C(O)-O-”；所述“C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基”。
本发明所述的“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基氨基磺酰基”、“二C1-6烷基氨基磺酰基”分别是指“C1-6烷基-S(O)2-”、“C1-6烷基-S(O)2-NH-”、“C1-6烷基-NH-S(O)2-”、“(C1-6烷基)2N-S(O)2-”；所述“C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基”。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”、“羧基C1-6烷基”分别是指“C1-6烷基”可被一个或多个羟基、氨基、羧基所取代，优选1-4个，优选1-3个，更有选1-2个；所述 “C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基”。
本发明所述的“C2-6烯基”是指至少含有一个双键的碳原子数为2-6个的直链或支链的烯基，其实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯基等。优选“C2-4烯基”。
术语“C2-4烯基”指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6炔基”是指至少含有一个三键的碳原子数为2-6个的直链或支链的炔基，其实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。优选“C2-4炔基”。
术语“C2-4炔基”指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基”分别是指“C1-6烷氧基-C(O)-”、“C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基-C1-6烷基-S(O)2-”；所述“C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基”；所述“C1-6烷氧基”如前文所定义，优选为“C1-4烷氧基”。
本发明所述的“羟基C1-6烷氧基”、“氨基C1-6烷氧基”、“羧基C1-6烷氧基”分别是指“C1-6烷氧基”可被一个或多个羟基、氨基、羧基所取代，优选1-4个，优选1-3个，更有选1-2个；所述“C1-6烷氧基”如前文所定义，优选为“C1-4烷氧基”。
本发明所述的“3-8元环烷基”，指环原子数为3-8个且全部为碳原子的单环环状结构，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；“3-8元饱和环烷基”其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基；“3-8元部分饱和环烷基”是指至少含有一个双键且不具有芳香性的的单环环烷基，其实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。优选“5-6元环烷基”。
术语的“5-6元环烷基”是指环原子数为5-6个的上述具体实施例。
本发明所述的“3-8元杂环基”，是指上述“3-8元环烷基”中的任一碳原子可被杂原子取代，所述杂原子选自氮、氧和/或硫原子，优选1-3个任一杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括“3-8元饱和杂环基”和“3-8元部分饱和杂环基”；“3-8元饱和杂环基”其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、噁庚烷、噻庚烷、吖庚烷、1,4-二氧杂环辛烷基等；“3-8元部分饱和杂环基”是指至少含有一个双键且不具有芳香性的杂环基，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、 2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、噁庚英、噻庚英、2H-吖庚英等。优选“5-6元杂环基”。
术语的“5-6元杂环基”是指环原子数为5-6个的上述具体实施例。
本发明所述“5-6元杂芳基”是指至少含有一个杂原子的环原子数为5-6个的环状芳香性基团，所述杂原子选自氮、氧和/或硫原子，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，其实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,3,-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,5,-三唑基、1,2,3,4-四唑基、1,2,3,5-四唑基、异噁唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3,5-噁三唑基、二噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5,-噁二唑基、1,2,3,4-噁三唑基、异噻唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。优选“5元杂芳基”，优选“至少含有一个氮原子的5元杂芳基”。
术语的“5元杂芳基”是指环原子数为5个的上述具体实施例。
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
制备方法1：
将原料1溶于有机溶剂中，低温下加入酰卤化试剂和N,N-二甲基甲酰胺，加完后继续反应，粗品溶于有机溶剂中，低温下再加入原料2及碱性催化剂，室温下或加热条件下反应数小时，浓缩，柱层析分离得式(I)化合物。
制备方法2：
将原料3溶于有机溶剂中，低温下加入原料2及碱性催化剂，室温下或加热条件下反应数小时，浓缩，柱层析分离纯化得式(I)化合物。
制备方法3：
将原料5溶于有机溶剂中，低温下加入原料4及碱性催化剂，室温或加热条件下反应数小时，水洗反应液，干燥，浓缩，柱层析分离纯化得式(I)化合物。
以上方法中所述的有机溶剂可为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等；所述酰卤化试剂可为草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光等；所述碱性催化剂可为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁基锂、N,N-二异丙基乙胺、N-乙基二异丙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺等。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X、Y、Z及环A如上述说明书所定义。本发明所述的原料1、2、3、4或5来源于市购或自制，本发明的原料及其制备方法均包含在本发明范围内。
本发明所述“药学上可接受的盐”表示本发明的任意无毒性盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本发明所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是TGR5激动剂。
药学上可接受的盐是指当式(I)化合物中存在酸性基团(如COOH、OH等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及含氮有机碱形成的盐，所述的碱金属盐包括但不限于钠盐、钾盐；所述碱土金属盐包括但不限于铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)、镭(Ra)等金属元素；所述含氮有机碱包括但不限于脂肪胺(如乙二胺、二乙胺、乙醇胺)、环胺(如吗啉、哌啶、哌嗪)、芳香胺、生物碱类(如麻黄碱、氨基酸、可可碱)；
当式(I)化合物中存在碱性基团(例如NH、NH2等)与适当的无机或有机阴离子(酸)形成的盐，包括无机酸或有机酸形成的盐，所述的有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、新戊酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷 氨酸、乳酸、琥珀酸等；所述无机酸包括但不限于氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、硝酸等。
本发明所述的“酯”是指当式(I)化合物中存在-COOH基团时，可以与有机醇类化合物脱水形成相应的酯；当式(I)化合物中存-OH时，可以与有机酸或无机酸脱水形成相应的酯；所述的酯在体内或体外可水解成相应的游离酸和游离醇。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式，以上内容均包括在本发明范围中。
本发明所述的化合物易于成为“前药”，所述的“前药”，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物；包括“载体前体药物”和“生物前体药物”。“载体前体药物”，是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往活性微弱或无活性。“生物前体药物”，是指生物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不用与载体暂时性结合，而是通过自身分子结构的改变来发挥作用；如羧酸类、醇类、酚类化合物形成酯，胺类化合物形成酰胺等。本发明式(I)化合物的前药比原药具有更优异的溶解性，更容易被动物体或者人体吸收，在血液中更好的转化为原药化合物，发挥其生物活性。
本发明的另一技术方案为，式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药与一种或多种药学上可接受的载体组成的药物制剂组合物，所述的药物制剂组合物可通过常规的方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等任何种类的制剂助剂制备成临床上或药学上可接受的任一剂型，可经过口服、肠胃外、雾化、直肠、阴道、腹膜或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者，如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。所述的肠胃外包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或其他输液技术。
本发明的另一技术方案为，式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立 体异构体或前药与一种或多种第二治疗活性剂的药物组合物，其中所述的一种或多种第二治疗活性剂分别独立的选自以下各组活性剂：
(1)人过氧化酶体增殖体激活受体γ激动剂，选自罗格列酮、曲格列酮、恩格列酮、巴格列酮、萘格列酮或吡格列酮；
(2)双胍类，选自二甲双胍、盐酸二甲双胍、丁双胍和苯乙双胍；
(3)二肽激酶IV抑制剂，选自西格列汀、磷酸西格列汀、沙格列汀、阿格列汀利格列汀、维格列汀、地格列汀和SYR-322；
(4)肠降血糖素，选自胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、胰高血糖素样肽-1受体类似物或和糖依赖性胰岛素释放肽；
(5)胰岛素或胰岛素类似物，选自赖脯胰岛素或门冬胰岛素；
(6)磺酰脲类，选自妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列吡嗪、格列美脲、优降糖、格列本脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲；
(7)a-葡萄糖甘酶抑制剂，选自米格列醇、阿卡波糖、依帕司他或伏格列波糖；
(8)胆固醇生物合成抑制剂选自洛伐他丁、辛伐他丁、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀或色伐他汀；
(9)血浆HDL-升高剂，选自CETP抑制剂，例如anacetrapib、托塞匹布和dalcetrapib，或PPARα激动剂，如吉非贝齐，氯贝丁酯，非诺贝特或苯扎贝特；
(10)人过氧化酶体增殖体激活受体(PPAR)双重α/γ激动剂，选自莫格列扎、那格列扎、替格列扎、培格列扎、法格列扎或JT-501；
(11)胆汁酸螯合剂，选自阴离子交换树脂、季铵类或回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(12)烟醇、烟酸、烟酰胺或它们的盐；
(13)胆固醇吸收抑制剂，选自依泽替米贝、依泽麦布或阿伐麦布；
(14)选择性刺激素受体调节剂，肝X受体α或β激动剂、拮抗剂或部分激动剂；
(15)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；
(16)胰岛素促分泌素，选自利诺格列、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈钙水合物或美格列奈；
(13)SGLT-2抑制剂，选自达格列净、卡格列净或艾格列净；
(14)葡萄糖激酶激活剂；
(15)蛋白质酪氨酸磷酶-1B抑制剂；
(16)胰高血糖素受体拮抗剂；
(17)抗肥胖剂，如芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、神经肽Y2激动剂、MC4R激动剂，大麻素受体1拮抗剂或逆激动剂、β-3肾上腺素受体激动剂、神经生长因子激动剂、生长激素激动剂、5-羟色胺(5-HT)再摄取转运蛋白抑制剂、多巴胺(DA)再摄取抑制剂、5-HT/NA/DA再摄取阻断剂、甾族植物提取物、CCK-A激动剂、生长激素促分泌素受体拮抗剂或逆激动剂、生长激素释放肽抗体、黑色素聚集激素1R拮抗剂、黑色素聚集激素2R激动剂或拮抗剂、组胺受体3逆激动剂或拮抗剂、组胺1受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、乙酰-CoA羧化酶-1抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、甘丙肽拮抗剂、解偶联蛋白-1、解偶联蛋白-2或3激活剂、瘦蛋白或瘦蛋白衍生物、阿片样物质拮抗剂、食欲肽拮抗剂、BRS3激动剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、IL-6激动剂、a-MSH激动剂、AgRP拮抗剂、铃蟾肽受体亚型3激动剂、5-羟色胺1B激动剂、POMC拮抗剂、睫状神经营养因子或CNTF衍生物、NN2211、托吡酯、糖皮质激素拮抗剂、毒蜥外泌肽-4激动剂、5-羟基色胺受体2C激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂；
(18)消炎剂，如环氧合酶-2(COX-2)抑制剂、糖皮质激素类、柳氮磺吡啶、凝血酶抑制剂或血小板聚集抑制剂；
(19)抗高血压药，如血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦或缬沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，如依那普利、卡托普利、西拉普利、ramapril、佐芬普利、赖诺普利和福辛普利；钙通道阻滞药，如硝苯地平和地尔硫和内皮素拮抗剂。
本发明的另一技术方案为，式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药在用于制备治疗和/或预防与TGR5活性调节有关的疾病中的用途，其中所述的与TGR5活性调节有关的疾病选自糖尿病，如II型糖尿病或妊娠糖尿病、空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，局部缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症，如低HDL胆固醇症或高HDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，银屑病，溃疡性结肠炎，肠易激综合征，变应性疾病，脂肪肝，肝纤维化，肝硬变，肝胆汁淤积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症，阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症或认知受损。
以下进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此裂解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外细胞活性实验
供试品：本发明化合物1、2、3、4、5或6，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。下述中实验的缩写所代表的含义如下：
DMSO：二甲基亚砜
GPBA：G蛋白偶联胆汁酸受体
CHO-K1：中国仓鼠卵巢细胞亚株
cAMP：环磷腺苷
均相时间分辨荧光技术
实验方法：
试剂盒检测原理：Cyclic AMP assay kit是基于均质时间分辨荧光技术意在直接定量检测悬浮或贴壁细胞中cyclic AMP含量。检测方法是根据细胞产生的cAMP和d2(能量受体)染料标记的cAMP与用铕的穴状化合物(Eu3+-Cryptate，能量供体)标记的抗cAMP单克隆抗体之间存在竞争性免疫结合来进行可视化检测。检测信号的强弱是与标准品或样品中cAMP含量成反比。如同其他基于的实验一样，通过计算荧光比率(668/620nm)可以消除可能存在的物理干扰及实验条件的影响(如培养基、血清、生物素以及有颜色的化合物等)。根据CisBio’s HTRF cAMP HiRange Kit提供的操作步骤，使用稳定表达Human GPBA的CHO-K1细胞(Cat#C1361-1a)，以激动剂的模式，对供试品进行cAMP实验。
1.分别称取供试品适量(具体称样量请见下表1)，加入适量DMSO溶解成10mM。
表1.供试品的称样量
2.对供试品母液进行梯度稀释，将所需浓度的供试品溶液加入已接种细胞的板孔中， 确使孔中供试品的最终浓度为1μM，另设溶媒对照：细胞+buffer，于37℃下，共孵育20min；
3.连续添加用裂解缓冲液溶解的染料d2(能量受体)标记的cAMP cAMP和铕的穴状化合物(Eu3+-Cryptate，能量供体)标记的抗cAMP单克隆抗体试剂终止反应，反应体系在室温条件下，孵育60min；
4.使用FlexStation III(Molecular Devices)仪器以314nm为激发波长，在620和668nm处检测荧光，读取结果。
结果处理：
实验结果以“Ratio 668/620×10000”(在668nm和620nm处荧光值的比值乘以10000)的形式展现。表2中数据均以“均值±标准差”表示。
表2.本发明化合物对Human GPBA的活性
由表2可见，本发明化合物1、2和3对Human GPBA均具有良好的激动活性；4、5和6均具有一定的激动活性。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题范围仅限于以下实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
GC-MS：气相-质谱联用仪
实施例1 5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基异噻唑-4-甲酰胺的制备
1)2-氯苯甲酰氯的制备
将2-氯苯甲酸(5.0g,31.9mmol)溶于甲苯(100mL)中，搅拌条件下加入氯化亚砜(3.99g,33.5mmol)，升温至75℃反应16小时，浓缩得标题化合物(5.58g,产率100％)。
2)乙基2-(2-氯苯甲酰基)-3-氧代丁酸酯的制备
将乙酰乙酸乙酯(1.95mL,15.4mmol)滴加到石油醚(3.4mL)中，冰浴下加入质量分数33％的氢氧化钠水溶液(0.7mL)，在该温度下反应30分钟，向该体系中同时滴加2-氯苯甲酰氯(3.36g,19.2mmol)和质量分数33％的NaOH水溶液(3.6mL)，0℃下搅拌1小时，升至35℃继续反应1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得标题化合物(3.2g,产率62.0％)。
3)乙基5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸酯的制备
将乙基2-(2-氯苯甲酰基)-3-氧代丁酸酯(3.2g,11.9mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，搅拌下加入盐酸羟胺(3.14g,45.2mmol)的水溶液(6mL)，升温至60℃反应18小时，减压蒸除溶剂，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得标题化合物(2.15g,产率68.0％)。
4)5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸的制备
将乙基5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸酯(2.15g,8.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，搅拌下加入氢氧化锂一水合物(0.68g,16.2mmol)，室温反应6小时，浓缩，加水(10mL)，用浓盐酸调pH值至5，加入乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物(1.75g,产率91.1％)。
5)5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰氯的制备
将5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸(1.5g,6.3mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入草酰氯(0.6mL,7.0mmol)和催化量的吡啶，25℃搅拌3小时，浓缩得产物，直接用于下一步反应。
6)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基异噁唑-4-甲酰胺的制备
将5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰氯(256mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷中，0℃下加入4-氯-N-甲基苯胺(142mg,1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(194mg,1.5mmol)，加完后25℃反应6小时，减压浓缩，粗品经制备薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)纯化得标题化合物(120mg,产率33.2％)。
分子式:C18H14Cl2N2O2 分子量:361.2 LC-MS(m/z):361.1(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42-7.37(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.45(m,2H),3.35(s,3H),2.49(s,3H).
实施例2 5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺的制备
1)甲基3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸酯的制备
将邻氯苯乙酮(10g,64.7mmol)溶于甲苯(250mL)中，搅拌下分批加入氢化钠(质量分数60％,2.59g,64.7mmol)和碳酸二甲酯(5.83g,64.7mmol)，加热至回流反应16小时。降至室温，加入冰乙酸(10mL)，浓盐酸调节pH＝5，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得目标化合物化合物(13g,产率94.5％)。
2)甲基2-(2-氯苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯的制备
将甲基3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸酯(5g,23.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mL)中，60℃反应16小时，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得目标化合物化合物(4.1g,产率65％)。
3)甲基5-(2-氯苯基)异噁唑-4-羧酸酯的制备
将甲基2-(2-氯苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(4g,14.9mmol)、盐酸羟胺(2.07g, 29.8mmol)、乙酸钠(2.44g,29.8mmol)，加入到甲基叔丁基醚和甲醇(50mL,体积比＝1:1)的混合液中，30℃反应16小时，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化得目标化合物(2.4g,产率68％)。
4)5-(2-氯苯基)异噁唑-4-羧酸的制备
将甲基5-(2-氯苯基)异噁唑-4-羧酸酯(2.4g,10.1mmol)加入到乙酸和浓盐酸(30mL，体积比＝1:1)中，110℃反应16小时，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得目标化合物(2g,产率90％)。
5)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基异噁唑-4-甲酰胺的制备
将5-(2-氯苯基)异噁唑-4-羧酸(0.5g,2.24mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入草酰氯(26.4mg,3.36mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，加完后继续反应1小时，真空浓缩。粗品溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下将其中滴加4-氯-N-甲基苯胺(317.2mg,2.24mmol)和三乙胺(678.7mg,6.72mmol)的二氯甲烷溶液，加完后升至25℃反应16小时，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得目标化合物(300mg,产率38.7％)。
分子式:C17H12Cl2N2O2 分子量:347.2 LC-MS(m/z):347.1(M+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.3-7.26(m,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),3.37(s,3H).
实施例3 5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基异噻唑-4-甲酰胺的制备
1)4,5-二溴-3-甲基异噻唑的制备
将溴化铜(9.7g,43.43mmol)溶于乙腈(40mL)中，0℃下滴加亚硝酸叔丁酯(4.5g,43.64mmol)，加完后0℃反应15分钟，分批加入3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(3g,19.92mmol)，加完后升至室温反应继续反应4小时。加入盐酸(1mol/L,30mL)淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，有机相合并，用水洗(4×30mL)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:20)纯化得到白色固体状目标化合物(3.2g,产率63％)。
2)4-溴-5-(2-氯苯基)-3-甲基异噻唑的制备
将4,5-二溴-3-甲基异噻唑(3g,11.68mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，加入2-氯苯硼酸(1.84g,11.77mmol)、四(三苯基膦)钯(818mg,0.71mmol)和碳酸钠(3.13g,29.25mmol)水溶液(5mL)，氮气保护下80℃反应3小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释(50mL)，水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)纯化得白色固体状目标化合物(2g,产率59％)。
3)5-(2-氯苯基)-3-甲基异噻唑-4-羧酸的制备
将4-溴-5-(2-氯苯基)-3-甲基异噻唑(1.8g,6.24mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.5mol/L,2.63mL,6.57mmol)，滴加完毕后，-78℃反应40分钟，向反应液中通入二氧化碳气体5分钟。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水相收集，用3mol/L盐酸调节pH值至3-4，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，用水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得白色固体状目标化合物(1.1g,产率70％)。
4)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-甲基异噻唑-4-甲酰胺的制备
将5-(2-氯苯基)-3-甲基异噻唑-4-羧酸(700mg,2.76mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入草酰氯(598mg,4.71mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.15mL)，0℃下反应30分钟，向其中滴加4-氯苯胺(1.4g,10.97mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，加完后升至室温继续反应2小时。加入二氯甲烷(50mL)稀释，用水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)纯化得白色固体状目标化合物(320mg,产率32％)。
5)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基异噻唑-4-甲酰胺的制备
将5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-甲基异噻唑-4-甲酰胺(300mg,0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下加入氢化钠(质量分数65％,46mg,1.25mmol)，0℃下反应30分钟。向其中滴加碘甲烷(235mg,1.66mmol)，加完后升至室温继续反应1小时。0℃下加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，用水洗(30mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)纯化得目标化合物(190mg,产率61％)。
分子式:C18H14Cl2N2OS 分子量:377.3 LC-MS(m/z):377(M+)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.44-7.28(m,3H),7.13-6.92(m,3H),6.27-6.25(m,2H),3.31(s,3H),2.65(s,3H).
实施例4 5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基噁唑-4-甲酰胺的制备
1)4-氯-N-甲基苯胺的制备
将4-氯苯胺(1.27g,10mmol)、碘甲烷(1.42g,10mmol)、碳酸钾(1.38g,10mmol)溶于乙腈(25mL)中，加热至50℃反应2小时。加入水(100mL)，用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相用水洗涤三次，干燥，旋干，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得产物(0.78g,产率55％)。
2)2–氯苯甲酰氯的制备
将2–氯苯甲酸(4.7g,30mmol)加入二氯亚砜(15mL)中，加热到80℃反应6小时。减压蒸馏除去溶剂，加入少量干燥的二氯甲烷，再次减压蒸馏除去溶剂得到粗产物(5.25g)。
3)乙基5-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸酯的制备
将2–氯苯甲酰氯(5.25g,30mmol粗品)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入三乙胺(3.03g,30mmol)，再缓慢滴加异氰基乙酸乙酯(3.39g,30mmol)，室温搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得产物(0.82g,两步合计产率10.8％)。
4)5-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸的制备：
将乙基5-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸酯(0.82g,3.25mmol)加入甲醇(15mL)，加入氢氧化锂(156mg,6.5mmol)，室温搅拌2小时，用硫酸氢钾调节pH值至中性，所得悬浮液抽滤，有机相旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷甲醇＝20:1)分离纯化得产物(556mg,产率76％)。
5)5-(2-氯苯基)噁唑-4-甲酰氯的制备
将5-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸(556mg,2.48mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入二氯亚砜(355mg,2.98mmol)，室温搅拌反应2小时，减压蒸馏除去溶剂，加入少量干燥的二氯甲烷，再次减压蒸馏除去溶剂得到粗产物(600mg)。
6)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基噁唑-4-甲酰胺的制备
冰浴下，将5-(2-氯苯基)噁唑-4-甲酰氯(242mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，用二氯甲烷(5mL)溶解三乙胺(101mg,1.0mmol)和4-氯-N-甲基苯胺(142mg,1.0mmol)并缓慢加入到反应体系中，升至室温反应2小时。加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得产物(102mg,产率29.3％)。
分子式：C17H12Cl2N2O2 分子量：347.2 LC-MS(m/z)：347.0(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.26(s,1H),7.44-7.50(m,2H),7.42-7.44(m,1H),7.06-7.17(m,3H),6.68-6.75(m,2H),3.37(s,3H).
实施例5 1-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
1)1-(2-氯苯基)-1H-吡咯的制备
将2-氯苯胺(15g,117.58mmol)溶于醋酸(100mL)，加入2,5-二甲氧基四氢呋喃(18.7g,141.5mmol)，加热至100℃反应2小时。冷却至室温，真空浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗(100mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:20)纯化得目标化合物(19g,产率90.9％)。
2)2-溴-1-(2-氯苯基)-1H-吡咯的制备
将1-(2-氯苯基)-1H-吡咯(5g,28.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，0℃下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(5.5g,30.9mmol)，0℃下反应1小时。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，用水洗(50mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:20)纯化得目标化合物(6g,产率83％)。
3)1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将2-溴-1-(2-氯苯基)-1H-吡咯(3g,11.69mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中溶解，降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.5mol/L,5.17mL,12.92mmol)，滴加完毕后，-78℃反应1 小时。向反应液中通入二氧化碳气体5分钟，加水(20mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相收集，用1mol/L盐酸调节pH值至2-3，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，真空浓缩得白色固体状目标化合物(1.6g,产率61.5％)。
4)1-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1g,4.51mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴下加入草酰氯(975mg,7.68mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.15mL)，0℃下反应30分钟，向其中滴加4-氯苯胺(2.28g,17.87mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，加完后升至室温继续反应2小时。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，用水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:10)纯化得白色固体状目标化合物(800mg,产率54％)。
5)1-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺(600mg,1.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下分批加入氢化钠(质量分数65％,100mg,2.73mmol)，0℃下反应30分钟，向其中滴加碘甲烷(517mg,3.64mmol)，加完后升至室温继续反应1小时。加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，用水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)纯化得目标化合物(310mg,产率50％)。
分子式:C18H14Cl2N2O 分子量:345.2 LC-MS(m/z):345(M+)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.51-7.48(m,1H),7.37-7.28(m,5H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.10(d,J＝3.3Hz,1H),5.85(d,J＝3.0Hz,1H),3.32(s,3H).
实施例6 4-氯-N-(5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺的制备
1)甲基(E)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸酯的制备
在的三口瓶中，将甲基3-氧代丁酸酯(50g,0.43mol)溶于甲醇(100mL)中，冰浴冷却至10℃以下，慢慢滴加甲胺水溶液(35％,76.35g)。滴完后室温反应过夜。次日GC-MS监控反应完全，加入乙酸乙酯(500mL)稀释，饱和食盐水(200mL×3)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，固体用石油醚(200mL×2)洗涤，得到标题化合物(51g,产率92％)。
2)甲基(Z)-2-(2-氯苯甲酰基)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸酯的制备
在三口瓶中，将甲基(E)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸酯(50g,0.388mol)溶于四氢呋喃中，加入吡啶(33.7g,0.426mol)，氮气保护，冰浴冷却至0℃，保持温度低于5℃以下，滴加2-氯苯甲酰氯(67.4g,0.388mol)，滴完后温度保持0℃反应30分钟，然后升温至50℃反应3小时，再室温反应过夜。次日加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水(200mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10-1:3)得浅黄色的固体状标题化合物(51g,产率49.3％)。
3)甲基5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸酯的制备
在三口瓶中，将甲基(Z)-2-(2-氯苯甲酰基)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸酯(51g,0.191mol) 溶于乙酸(300mL)中，氮气保护下加入盐酸羟胺(13.2g,0.191mol)，加热至回流反应6小时。反应完成，浓缩反应液得到棕色固体(20g)，将所得粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得到黄色的油状标题化合物(8g,产率16.68％)。
4)5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸的制备
在三口瓶中，将甲基5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸酯(8g,0.032mol)溶于甲醇/水(88mL,V/V＝10/1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(2.3g,0.096mol)，升温至回流，约2小时之后，旋去大部分甲醇后加入水(20mL)稀释，用盐酸(4N)调pH值＝2-3，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10-1:3)得浅黄色的固体状标题化合物(6.2g,产率82％)。。
5)叔丁基(5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸酯的制备
在三口瓶中将5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸(6.2g,0.026mol)溶于四氢呋喃中，加入叔丁醇(62mL)、DPPA(10.8g,0.039mol)，室温下，滴加三乙胺(3.17g,0.0314mol)，滴完后升温至回流4小时。旋蒸除去大部分叔丁醇，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得浅黄色油状标题化合物(1.5g,产率18.6％)。
6)5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-胺的制备
在三口瓶中，加入叔丁基(5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸酯(1.5g,0.0049 mol)和1,4-二氧六环的盐酸气(4N,100mL)中，室温搅拌5小时，浓缩反应液，剩余物溶于水(50mL)中，用碳酸氢钠调节pH值＝8，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得到黄色固体状标题化合物(600mg,产率59％)。
7)4-氯-N-(5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)苯甲酰胺的制备
在三口瓶中，氮气保护下，加入5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-胺(600mg,2.88mol)和二氯甲烷(20mL)中，用冰盐浴冷至0℃，加入二异丙基乙胺(1.1g)，然后滴加对氯苯甲酰氯(602mg,3.46mmol)，滴完后室温搅拌2小时，反应完毕后加入二氯甲烷(20mL)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得到白色固体状标题化合物(420mg,产率42％)。
8)4-氯-N-(5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺的制备
在三口瓶中，氮气保护下，将4-氯-N-(5-(2-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)苯甲酰胺(420mg,1.21mol)溶于N,N-二甲基亚砜(10mL)中，用冰盐浴冷至0℃，加入氰化钠(97mg)，搅拌30分钟之后，滴加碘甲烷(3.45g,2.42mmol)，滴完后室温搅拌2小时，反应完毕后冷至0℃加入冰水淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，将残余物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得到浅黄色固体状标题化合物(212mg,产率48.5％)。
分子式：C18H14Cl2N2O2 分子量：361.22 LC-MS:(m/z)：361(M)+
1H-NMR(300MHz,CDCl3,)δ:7.35-7.44(m,2H),7.19-7.24(m,1H),7.05-7.14(m,2H), 6.84-6.86(m,3H),3.43(s,3H),2.41(s,3H)。

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或其前药：
其中，
X、Y分别独立的选自不存在，CR12R13，O，NR14或S；
Z选自N、O或S；
R1、R2、R3、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被1-4个Q1取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被1-4个Q2取代的C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
或者，R6、R7、R8、R9、R10任意两个相邻基团与其连接的碳原子共同形成3-8元环烷基，3-8元杂环基，苯基，或5-6元杂芳基；
R12、R13、R14分别独立的选自氢，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，或3-8元杂环基；
或者，当X选自CR12R13或NR14时，R1与R12、R13或R14中任一取代基一起连接构成-L-(CR15R16)p-并且形成环的一部分，其中L选自-CR17R18-，O，S，-C(O)-或NR19；p选自1、2或3；
R15、R16、R17、R18分别独立的选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，3-8元环烷基，或3-8元杂环基；
R19选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，或任选被1-4个Q3取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、3-8元环烷基-C1-6烷基、3-8元杂环基-C1-6烷基、5-6元杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基；每个Q3独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基或羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
环A选自苯基，5-6元杂环基，或5-6元杂芳基；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被1-4个Q4取代的C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q4独立的选自羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
m选自0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
其中，X、Y分别独立的选自不存在，CR12R13，O，或NR14；
Z选自O或S；
R1、R2、R3、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺酰基，二C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺酰基，或任选被1-2个Q1取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺酰基，二C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺酰基，或任选被1-2个Q2取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
或者，R6、R7、R8、R9、R10任意两个相邻基团与其连接的碳原子共同形成5-6元环烷基，5-6元杂环基，苯基，或5-6元杂芳基；
R12、R13、R14分别独立的选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，5-6元环烷基，5-6元环烷基-C1-4烷基，或5-6元杂环基；
或者，当X选自CR12R13或NR14时，R1与R12、R13或R14中任一取代基一起连接构成-L-(CR15R16)p-并且形成环的一部分，其中L选自-CR17R18-，O或NR19；p选自1或2；
R15、R16、R17、R18分别独立的选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，5-6元环烷基，或5-6元杂环基；
R19选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，或任选被1-2个Q3取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、5-6元环烷基-C1-4烷基、5-6元杂环基-C1-4烷基、5-6元杂芳基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基；每个Q3独立的选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
环A选自5-6元杂芳基；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺酰基，二C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺酰基，或任选被1-2个Q4取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；Q4选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
m选自0、1、2或3。
3.如权利要求2所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
其中，X、Y分别独立的选自不存在，O，或NR14；
Z选自O；
R14选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或氧杂环丁烷基；
R1、R2、R3、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
环A选自5元杂芳基；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
m选自0、1或2。
4.如权利要求3所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
其中，X、Y分别独立的选自不存在或NR14；
Z选自O；
R14选自氢、甲基或乙基；
R1、R2、R4、R5分别独立的选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基；
R3选自卤素；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基，且R6、R10至少有一个为卤素；
环A选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异恶唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3-二噁唑、1,3,2-二噁唑、1,3,2-噁噻唑或1,3,4-噻二唑；
每个R11独立的选自氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基；
m选自0或1。
5.如权利要求1-3任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
其中，X选自O或NR14；Y选自不存在；
Z选自O；
R14选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或氧杂环丁烷基；
R1、R2、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
R3选自卤素；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基，且R6、R10至少有一个为卤素；
环A选自至少含有一个氮原子的5元杂芳基，且环A通过碳原子与Y相连；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
m选自0或1。
6.如权利要求1-3任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
其中，X选自不存在，Y选自O或NR14；
Z选自O；
R14选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或氧杂环丁烷基；
R1、R2、R4、R5分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
R3选自卤素；
R6、R7、R8、R9、R10分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基，且R6、R10至少有一个为卤素；
环A选自至少含有一个N原子的5元杂芳基，且环A通过碳原子与Y相连；
每个R11独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
m选自0或1。
7.如权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药：
8.药物制剂，包括权利要求1-7任一项所述的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或其前药与一种或多种药学上可接受的载体，可制备成药学上可接受的任一剂型。
9.药物组合物，包括权利要求1-7任一项所述的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药与一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自：
(1)人过氧化酶体增殖体激活受体γ激动剂，选自罗格列酮、曲格列酮、恩格列酮、巴格列酮、萘格列酮或吡格列酮；
(2)双胍类，选自二甲双胍、盐酸二甲双胍、丁双胍或苯乙双胍；
(3)二肽激酶IV抑制剂，选自西格列汀、磷酸西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、维格列汀或地格列汀；
(4)肠降血糖素，选自胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰高血糖素样肽-1受体类似物或糖依赖性胰岛素释放肽；
(5)胰岛素或胰岛素类似物，选自赖脯胰岛素或门冬胰岛素；
(6)磺酰脲类，选自妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列甲嗪或格列吡嗪；
(7)α-葡萄糖甘酶抑制剂，选自米格列醇、阿卡波糖、依帕司他或伏格列波糖；
(8)胆固醇生物合成抑制剂，选自洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他丁、伊伐他汀、匹伐他汀或色伐他汀；
(9)血浆高密度脂蛋白-升高剂，选自CETP抑制剂或PPARα激动剂；
(10)人过氧化酶体增殖体激活受体双重α/γ激动剂，选自莫格列扎、那格列扎、替格列扎、培格列扎或法格列扎；
(11)胆汁酸螯合剂，选自阴离子交换树脂、季铵类或回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(12)烟醇、烟酸、烟酰胺或它们的盐；
(13)胆固醇吸收抑制剂，选自依泽替米贝、依泽麦布或阿伐麦布；
(14)选择性雌激素受体调节剂，肝X受体α或β激动剂、拮抗剂或部分激动剂；
(15)微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂；
(16)胰岛素促分泌素，选自利诺格列、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈钙水合物或美格列奈；
(13)SGLT-2抑制剂，选自达格列净、卡格列净或艾格列净；
(14)葡萄糖激酶激活剂；
(15)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂；
(16)胰高血糖素受体拮抗剂；
(17)抗肥胖剂，选自芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明或奥利司他；
(18)消炎剂，选自环氧合酶-2抑制剂、糖皮质激素类、柳氮磺吡啶、凝血酶抑制剂或血小板聚集抑制剂；
(19)抗高血压药，选自氯沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦、依那普利、卡托普利、西拉普利、佐芬普利、赖诺普利、福辛普利或硝苯地平。
10.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其盐、其酯、其立体异构体、其溶剂化合物或前药在用于制备治疗和/或预防与TGR5活性调节有关的疾病中的用途，其中所述的与TGR5活性调节有关的疾病选自糖尿病，如II型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，局部缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症，如低HDL胆固醇症或高HDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，银屑病，溃疡性结肠炎，肠易激综合征，变应性疾病，脂肪肝，肝纤维化，肝硬变，肝胆汁淤积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症，阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症或认知受损。
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