CN104220429A - 非全身性tgr5激动剂 - Google Patents

非全身性tgr5激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104220429A
CN104220429A CN201280069126.3A CN201280069126A CN104220429A CN 104220429 A CN104220429 A CN 104220429A CN 201280069126 A CN201280069126 A CN 201280069126A CN 104220429 A CN104220429 A CN 104220429A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
carbalkoxy
carboxyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280069126.3A
Other languages
English (en)
Inventor
詹森·G·刘易斯
尼古拉斯·雷奇
陈涛
杰弗里·W·雅各布斯
多米尼克·沙尔莫
马克·纳夫雷亚
帕特丽夏·芬
克里斯多佛·卡雷拉斯
安德鲁·斯宾塞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ardelyx Inc
Original Assignee
Ardelyx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ardelyx Inc filed Critical Ardelyx Inc
Publication of CN104220429A publication Critical patent/CN104220429A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/68—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6544—Six-membered rings
    • C07F9/6547—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

结构(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前药，其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、A1、A2、X、Y和Z如本文所定义。还提供了该化合物作为TGR5激动剂的用途以及用于治疗包括II型糖尿病在内的各种适应征的用途。

Description

非全身性TGR5激动剂
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2011年12月21日提交的第61/578,814号美国临时专利申请和2012年4月20日提交的第61/636,245号美国临时专利申请的权益。上述申请通过引用整体并入本文。
背景
技术领域
本发明一般地涉及具有作为TGR5激动剂的活性的化合物，特别是非全身作用的TGR5激动剂。该化合物可用于治疗许多TGR5介导的疾病或病况，包括糖尿病。
相关技术的描述
糖尿病是对人类健康不断增加的威胁。例如，目前估计在美国约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病占糖尿病病例的约90％-95％，每年造成约193,000名美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡中的第七大诱因。在西方社会，II型糖尿病目前影响了6％的成年人口，随着世界范围内的频率，预计每年增长6％。虽然有可以使特定个人患上II型糖尿病的某些遗传特征，但是目前该疾病的发病率增长的驱动力是不断增加的久坐的生活方式、饮食以及现在盛行于发达国家的肥胖。约80％患有II型糖尿病的糖尿病患者显著超重。此外，越来越多的年轻人正在患上该疾病。II型糖尿病是目前国际上公认的21世纪人类健康的主要威胁之一。
II型糖尿病表现为无法充分调节血糖水平并且特征可在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有过少的胰岛素或者不能有效利用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能对内源性胰岛素进行适当的反应。胰岛素抗性的产生是由于多种因素，包括遗传、肥胖、年龄增长以及长时间患有高血糖。尽管II型糖尿病可以出现在任何年龄，但是最常见地，在成年期内变得明显。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率不断增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿液中增长，引起排尿过频、口渴、饥饿以及脂肪和蛋白质代谢的问题。如果不及时治疗，糖尿病可以导致危及生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏疾病。
目前分几个级别治疗II型糖尿病。第一级治疗是通过单独地或与治疗剂组合的饮食和/或锻炼。此类试剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服药物，约40％需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合，而10％仅使用节食和锻炼。
传统的治疗包括：胰岛素促分泌剂，诸如磺酰脲类，其增加胰腺β-细胞的胰岛素生成；降糖效应物，诸如二甲双胍，其降低肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)活化剂，诸如噻唑烷二酮，其增强胰岛素的作用；以及α-葡糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在着与目前可用的治疗相关的缺陷。例如磺酰脲类和胰岛素注射剂可以与低血糖发作和体重增加有关。此外，随着时间的推移，患者往往失去对磺酰脲类的反应能力。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂通常导致胃肠问题并且PPARγ激动剂趋于引起体重增加和水肿。
最近，市场上已引进了延长或模仿自然分泌的肠促胰岛素激素作用的新试剂(Neumiller，J Am Pharm Assoc.49(增刊1)：S16-S29，2009)。肠促胰岛素是一组当在肠道中感应到营养物(尤其是葡萄糖)时从胰腺的β细胞中释放的胃肠激素。两种最重要的肠促胰岛素激素为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1，这两种激素以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌并且抑制胰高血糖素分泌。然而，由于其体内半衰期非常短，所以将GLP-1自身作为糖尿病临床治疗是不切实际的。为了解决这个问题，设计了对于治疗T2DM是目前可用的或处于监管审查中的基于肠促胰岛素的试剂，以实现延长的肠促胰岛素作用。例如，二肽基肽酶-4抑制剂(诸如西他列汀)抑制内源性肠促胰岛素激素的正常迅速蛋白水解分解。还有被设计为更稳定的和/或与自然分泌的GLP-1相比血清半衰期更长的人源(human-derived)和合成的肠促胰岛素模拟物，且包括诸如利拉鲁肽和艾塞那肽的试剂。在任一方法中，目标是提供持续的肠促胰岛素反应，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。胰岛素反应的葡萄糖依赖性提供了低血糖症风险低的肠促胰岛素治疗。此外，GLP-1还可以延缓胃排空，另外有益地影响饱腹感，因此有益地影响体重减轻(Neumiller2009)。
尽管已经取得了显著进展，但在本领域仍需要延长或模仿诸如GLP-1的自然分泌的肠促胰岛素激素的作用的化合物。本发明满足了这种需要并提供了其他的相关优势。
发明简述
本公开涉及具有作为TGR5激动剂的活性的化合物并且该化合物可用于治疗许多TGR5相关疾病或病况，例如代谢性疾病如糖尿病。化合物在胃肠(GI)道中是基本上有性的，以诱导TGR5介导的信号，并且此类相互作用引起包括GLP-1在内的肠促胰岛素的分泌增加。在一些实施方案中，这些化合物被设计成在血流中基本上是非渗透的或基本上是非生物可利用的；即，此类化合物被设计成刺激GLP-1向血液中的TGR5介导的释放，但基本上是非全身的(例如，全身性暴露水平低于其TGR5EC50)，从而限制其暴露于其它内部器官(诸如胆囊、肝脏、心脏、脑等)。
根据一个实施方案，提供了具有以下结构(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前药：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A1、A2、X、Y和Z如本文所定义。
还提供了包含结构(I)的化合物、药学可接受的载体或辅助剂以及任选的一种或多种另外的治疗活性剂的药物组合物。
本公开还涉及用于提高GLP-1的全身水平的治疗方法，该方法包括向有需要的哺乳动物给予本文公开的化合物和/或本文公开的药物组合物。具体地，此类方法可以用于治疗各种代谢紊乱，包括例如糖尿病(例如II型糖尿病)。在其它实施例中，所述方法包括治疗妊娠糖尿病、空腹血糖受损、葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征和/或其它疾病和/或病况。
参考以下详细描述，本发明的这些和其它方面将是清楚的。对此，在本文阐述了更详细地描述某些背景信息、过程、化合物和/或组合物的各种参考文献，并且将其各自通过引用整体并入本文。
附图简述
图1举例说明了口服给予实施例176和178后的胆囊排空。
图2举例说明了口服给予实施例176和178之后在小鼠血浆中的总(t)GLP-1和(t)PYY水平。
发明详述
I.定义
在以下描述中，对某些特定细节进行阐述以便提供对各种实施方案的全面理解。然而，本领域的技术人员将理解本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在其它实例中，没有详细示出或描述众所周知的结构，以避免对实施方案的不必要地模糊描述。除非上下文另有要求，在整个说明书和随后的权利要求中，词语“包含”及其诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变体应以开放式、涵括式的意义进行解释，即解释为“包括，但不限于”。另外，本文提供的标题只是为了方便而不对所要求保护的发明的范围或含义进行解释。
在整个本说明书，对“一个实施方案”或“实施方案”的提及意为该实施方案所描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的不同地方出现或的短语“在一个实施方案中”、“在实施方案中”不必都涉及同一实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式在一个或多个实施方案中进行组合。此外，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该”包括复数指代，除非上下文中另有明确规定。还应注意，除非上下文另有明确规定，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用。
如本文所使用的以下术语，除非另有说明，具有以下含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氨基羰基”是指-C(＝O)NH2基团。
“羧基”是指-CO2H基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”或“羰基”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“胍基”是指-NHC(＝NH)NH2基团。
“脒基”是指-C(＝NH)NH2基团。
“磷酸酯基”是指-OP(＝O)(OH)2基团。
“膦酸酯基”是指-P(＝O)(OH)2基团。
“亚膦酸酯基”是指-PH(＝O)OH基团。
“硫酸酯基”是指-OS(＝O)2OH基团。
“磺酸酯基”或“羟基磺酰基”是指-S(＝O)2OH基团。
“亚磺酸酯基”是指-S(＝O)OH基团。
“磺酰基”是指包含-SO2-基团的部分。例如“烃基磺酰基”或“烃基砜”是指-SO2-Ra，其中Ra是如本文所定义的烃基。
“烃基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其为饱和的或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或叁键)，具有1至70个碳原子(C1-C70烃基)、1至12个碳原子(C1-C12烃基)或1至7个碳原子(C1-C7烃基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有具体说明，烃基可以任选地被取代，并且烃基可任选地包含一个或多个醚(-O-)键，硫醚(-S-)键或胺(-N<)键。
“亚烃基”或“亚烃基链”是指将分子的其余部分连接至基团的仅由碳和氢组成的直链或支链的二价烃链，其为饱和的或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或叁键)并且具有1至70个碳原子(C1-70-亚烃基)，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烃基链通过单键或双键连接至分子的其余部分且通过单键或双键连接至基团。亚烃基链与分子其余部分以及与基团的连接点可以是该链中的一个碳或任意两个碳。除非在本说明书中另有具体说明，烃基可以任选地被取代，并且亚烃基可任选地包含一个或多个醚(-O-)键，硫醚(-S-)键或胺(-N<)键。
“烃氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是含有上定义的1至12个碳原子的烃基。除非在本说明书中另有具体说明，烃氧基可任选被取代。
“烃基氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中Ra各自独立地为上述定义的1至12个碳原子的烃基。除非在本说明书中另有具体说明，烃基氨基可以任选被取代。
“烃基氨基羰基”是指-C(＝O)NHRa或-C(＝O)NRaRa基团，其中Ra各自独立地为上述定义的1至12个碳原子的烃基。除非在本说明书中另有具体说明，烃基氨基羰基可被任选取代。
“烃氧基烃基”是指式-RbORa的基团，其中Ra是如上定义的烃基并且其中Rb是所定义的亚烃基。除非在本说明书中另有具体说明，烃氧基烃基可以任选地被取代，如下所述。
“烃基羰基”是指式-C(＝O)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烃基。除非在本说明书中另有具体说明，烃基羰基可以任选地被取代，如下所述。
“烃氧羰基”是指式-C(＝O)ORa的基团，其中Ra是所定义的烃基。除非在本说明书中另有具体说明，烃氧羰基可以任选地被取代，如下所述。
“烃基羰氧基”是指式-OC(＝O)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烃基。除非在本说明书中另有具体说明，烷氧羰基可以任选地被取代，如下所述。
“羧基烃基”是指式-RaCO2H的基团，其中Ra是如上定义的烃基。除非在本说明书中另有具体说明，羧基烃基可以任选地被取代，如下所述。
“硫代烃基”是指式-SRa的基团，其中Ra是如上定义的含有1至12个碳原子的烃基。除非在本说明书中另有具体说明，硫代烃基可以任选地被取代。
“芳基”是指包括氢、6至18个碳原子以及至少一种芳环的烃环体系基团。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环体系，其可以包括稠环或桥环体系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴、as-苯并二茚、s-苯并二茚、二氢化茚、茚、萘、菲那烯、菲、pleiadene、芘和苯并菲的芳基。除非在本说明书中另有具体说明，术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(诸如在“芳烃基”中)是指包括任选地被取代的芳基。
“芳烃基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烃基链以及Rc为如上定义的一个或多个芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。除非在本说明书中另有具体说明，芳烃基可以被任选取代。
“环烃基”或“碳环”是指仅含有碳和氢原子的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可以包括具有3至15个碳原子、优选具有3到10个碳原子的稠环或桥环体系，并且其为饱和或不饱和的且通过单键连接于分子的其余部分。“C3-7环烃基”是指在环烃基环上具有3至7个碳原子的环烃基。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7二甲基双环[2.2.1]庚基等。除非在本说明书中另有具体说明，环烃基可以被任选取代。
“环烃基烃基”是指式-RbRd的基团，其中Rb为如上定义的亚烃基链，且Rd为如上定义的环烃基。除非在本说明书中另有具体说明，环烃基烃基可以被任选取代。
“稠合”是指稠合到本发明化合物现有的环结构上的本文所述的任何环结构。当稠环为杂环基环或杂芳环时，在成为稠合杂环基环或稠合杂芳环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可被氮原子替代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烃基”是指被如上定义的一个或多个卤素基团取代的如上定义的烃基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。“C3-7-卤代烃基”是指具有3至7个碳原子的卤代烃基。除非在本说明书中另有具体说明，卤代烃基可以被任选取代。
“杂环基”或“杂环基环”或“杂环”是指由2至12个碳原子和选自氮、氧和硫的1至6个杂原子组成的稳定的3至18元非芳族环基团。除非在本说明书中另有具体说明，该杂环基可以是可以包括稠环或桥环体系的单环、双环、三环或四环体系；并且在杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基可以为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基(dithianyl)、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另有具体说明，杂环基可以被任选取代。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮并且其中杂环基团与分子的其余部分的连接点是杂环基中的氮原子的如上定义的杂环基。除非在本说明书中另有具体说明，N-杂环基团可被任选取代。
“杂环基烃基”是指式-RbRe的基团，其中Rb是如上定义的亚烃基链并且Re是如上定义的杂环基，并且如果该杂环基是含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子处连接至烃基。除非在本说明书中另有具体说明，杂环基烃基可以被任选取代。
“杂芳基”是指包含氢原子，1至13个碳原子，选自氮、氧和硫的1至6个杂原子以及至少一个芳环的5至14元环体系基团。出于发明的目的，该杂芳基可以是可包括稠环或桥环体系的单环、双环、三环或四环体系；以及在杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；该氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基(dioxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊基、苯并二氧芑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基(furanonyl)、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))，除非在本说明书中另有具体说明，杂芳基可以被任选取代。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是在杂芳基中的氮原子的如上定义的杂芳基。除非在本说明书中另有具体说明，N-杂芳基可以被任选取代。
“杂芳基烃基”是指式-RbRf的基团，其中Rb为如上定义的亚烃基链，且Rf为如上定义的杂芳基。除非在本说明书中另有具体说明，杂芳基烃基可以被任选取代。
本文所用的术语“取代的”是指任何上述基团(例如，烃基、亚烃基、烃氧基、烃基氨基、烃基氨基羰基、烃氧基烃基、烃基羰基、烃氧羰基、烃基羰氧基、羧基烃基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳烃基)，其中至少一个氢原子被替换为非氢原子的键，该非氢原子例如但不限于：卤原子，例如F、Cl、Br和I；在诸如羟基、羧基、胍基、亚脒(imidine)基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硫酸酯基、亚磺酸酯基、烃氧基、酯基中的氧原子；在诸如巯基、硫代烃基、砜基、磺酰基和亚砜基中的硫原子；在诸如胺、酰胺、烃基胺、二烃基胺、芳基胺、烃基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺基中的氮原子；在诸如三烃基甲硅烷基、二烃基芳基甲硅烷基、烃基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及在各种其它基团中的其它杂原子。“取代”也指任何以上基团，其中一个或多个氢原子被杂原子的高阶键(例如，双键或叁键)替换：在诸如氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧；以及在诸如亚胺、肟、腙和腈中的氮。例如，“取代的”包括任何以上基团，其中一个或多个氢原子被替换为-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg以及-SO2NRgRh。“取代的”也指任何以上基团，其中一个或多个氢原子被替换为-C(＝O)Rg、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh。在上述中，Rg和Rh可相同或不同，并且独立地为氢、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。“取代的”还指任何以上基团，其中一个或多个氢原子被替换为氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤素、烃基、烃氧基、烃基氨基、烷硫基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基的键。此外，每个前述的取代基还可以被一个或多个上述取代基任选地取代。
在本发明的范围内包括结构(I)的化合物的前药。“前药”意在表示可以在生理条件下或通过溶剂分解而转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明化合物的药学上可接受的代谢前体。当给予有需要的个体时，前药可以是无活性的，但在体内转化为活性的本发明化合物。前药通常在体内迅速转化，产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物在哺乳动物有机体内常提供以下优势：溶解性、组织相容性或延迟释放(参见Bundgaard，H.，Design of Prodrugs(1985)，第7-9、21-24页(Elsevier,Amsterdam))。在Higuchi,T.等人的Pro-drugs as Novel Drug Delivary Systems，A.C.S.Symposium Series，Vol.14，1975，以及在Bioreversible Carriers in DrugDesign，Ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了前药的讨论。
术语“前药”还意在包括当将此类前药给予哺乳动物个体时，体内释放本发明活性化合物的任何共价结合的载体。可以通过以下方式修饰存在于本发明化合物的官能团来制备本发明的化合物的前药，即所述修饰在常规操作中或在体内被裂解成本发明的母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基结合至任何基团，当将本发明的化合物的前药给予哺乳动物个体时所述羟基、氨基或巯基裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明的化合物中胺官能团的醇或酰胺衍生物的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。
本文所公开的发明还意在涵盖通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子置换而被同位素标记的结构(I)的所有药学可接受的化合物。可以并入本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。通过表征例如作用位点或作用方式或者对药理学重要作用位点的结合亲和力，这些放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量所述化合物的有效性。结构(I)的某些同位素标记的化合物(例如包括放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。出于此目的，鉴于其易于并入和现有检测方法，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)是特别有用的。
用诸如氘(即2H)的较重的同位素的取代可以得到由更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)所产生的某些治疗优势，因此在某些情况下可以为优选的。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)的取代可以在用于检查底物受体占据的正电子发射断层成像(PET)研究中是有用的。通常通过本领域技术人员已知的常规技术，或者通过与以下阐述的制备和实施例中所描述的类似方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的非标记的试剂，从而可以制备结构(I)的同位素标记的化合物。
本文所公开的发明还意在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。这类产物可归因于例如所给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶促过程。因此，本发明包括由包括在一段足以产生其代谢产物的时间内将本发明化合物给予哺乳动物的方法产生的化合物。通常通过以可检测的剂量向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的动物给予本发明的放射性标记的化合物，使时间足以发生代谢，并从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物，从而鉴定此类产物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示稳固到足以经受从反应混合物中分离成有用纯度并且配制成有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人类和诸如实验动物和家养宠物(诸如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)的驯养动物，以及诸如野生动物的非驯养动物等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形以及其中没有发生的情形。例如，“任选取代的芳基”是指该芳基可以或可以不被取代，并且该描述同时包括被取代的芳基和没有取代的芳基。
“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何已通过美国食品和药物管理局批准对用于人类或驯养动物是可接受的辅助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明包括结构(I)化合物的药学可接受的盐。“药学可接受的盐”同时包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”是指保留生物有效性和游离碱的性能的那些盐，它们不是生物学上或其它方面不期望的，并且与以下无机酸和有机酸形成，所述无机酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸诸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学可接受的碱加成盐”是指保留生物有效性和游离酸的性质的那些盐，它们不是生物学上或其它方面不期望的。这些盐是由无机碱或有机碱与游离酸的加成制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄乍生(benazathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常结晶产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明的化合物可以仅仅保留外来的水或者为水加一些外来溶剂的混合物。
也可以形成本发明化合物的“共晶体”。共结晶可以改变分子间相互作用和药物物质的组成，并且提供独特的药物性质。共晶由本发明的化合物和典型化学计量量的药学可接受的共晶前体组成。药物共晶体是非离子的超分子络合物，并且可以用来解决药物开发中的诸如溶解度、稳定性和生物利用度的物理性质问题而不改变本发明的化合物的化学组成。
“药物组合物”是指本发明化合物以及用于向诸如人类的哺乳动物递送生物活性化合物的本领域普遍接受的介质的制剂。这样的介质包括所有药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指当给予哺乳动物(优选人)时，本发明化合物足以实现下述激动哺乳动物(优选人类)的TGR5的治疗的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、病况及其严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但是本领域普通技术人员根据自己的知识及本公开内容可以常规确定“治疗有效量”。
本文中所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对患有所关注的疾病或病况的哺乳动物(优选人类)的所关注疾病或病况的治疗，并且包括：
(i)预防疾病或病况在哺乳动物中发生，特别是当该哺乳动物易患所述病况，但尚未被诊断为患有该病况；
(ii)抑制疾病或病况，即，阻止其发展；
(iii)缓解疾病或病况，即，使疾病或病状消退；或
(ⅳ)缓解由疾病或病况产生的症状，即，在未解决潜在疾病或病况的情况下缓解疼痛。如本文所用，术语“疾病”和“病况”可以互换地使用，或者可以不同，因为具体的病或病况可能没有一个已知的致病因子(尚未解决病因)，因此它尚未被确认为一种疾病而只是作为不良病况或综合征，其中临床医生已经确定些许具体症状集。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心并且因此可以产生对映体、非对映体以及可以基于绝对立体化学而限定的其它立体异构体形式，例如氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这样的可能异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用例如色谱法和分步结晶的常规技术来拆分。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯的前体手性合成，或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意指该化合物包括E和Z几何异构体。同样，也意指包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同键而结合的相同原子构成的但具有不同三维结构的化合物，它们是不可互换的。本发明预期各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映体”，它是指分子彼此为不可重叠镜像的两个立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子迁移至同一分子的另一个原子上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文中所使用的化学命名方案和结构图是I.U.P.A.C.命名系统的改进形式，采用了“IUPAC Naming Plugin”软件程序(ChemAxon)和/或ChemDraw软件的Struc＝Name Pro 11.0程序(CambridgeSoft)。对于本文采用的复杂化学名称，取代基的命名先于其所连接的基团。例如，环丙基乙基包括具有环丙基取代基的乙基骨架。
II.化合物
如上所述，在本发明的一个实施方案中，提供了具有作为TGR5激动剂的活性的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前药，该化合物具有以下结构(I)：
其中：
X为CR50R51，其中：
R50和R51相同或不同，并且独立地选自H和C1-7烷基，或者
R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中该环烷基或杂环基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基；
Y为CR60R61、O、NR62或直接键(direct bond)，条件是当Y为O，Z不为O或S(O)0-2，其中：
R60和R61相同或不同，并且独立地选自H和C1-7烷基，或者
R62选自H、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、氨基羰基、C1-7烷基氨基羰基、C1-7-烷基砜、环烷基烷基、环烷基、芳烷基和芳基，其中所述C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、氨基羰基、C1-7烷基氨基羰基、C1-7-烷基砜、环烷基烷基、环烷基、芳烷基和芳基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或多个取代基取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基；
或X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件是当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O；
Z是CR70R71、O、S(O)0-2或直接键，其中：
R70和R71相同或不同，并且独立地选自H和C1-7烷基；
或者R70和R71一起形成氧代(＝O)；
或者Z和R8或R12一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基；
A1为CR13或N；
A2为CR14或N，其中：
R13和R14相同或不同，并且独立地选自：氢、C1-7-烷基、卤素、C1-7-卤代烷基、氰基、C1-7-烷氧基、氨基和S(O)0-2-C1-7-烷基；
R1和R2相同或不同，并且独立地选自：氢、C1-7-烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、氰基和C1-7-烷氧基；
R3选自：氢、C1-7-烷基、卤素、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、氰基、C3-7-环烷基、-O-C3-7-环烷基、-O-C1-7-烷基-C3-7环烷基、S(O)0-2-C1-7-烷基、N-杂环基、五元杂芳基、苯基和-NR15R16，其中R15和R16相同或不同，并且独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R4选自：氢、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
或者R3和R4或R3和R14一起为-L1-(CR17R18)n-并且形成环的一部分，其中：
L1选自：-CR19R20-、O、S(O)0-2、C＝O和NR21；
R17和R18相同或不同，并独立地选自氢和C1-7-烷基；
或者R17和R18与它们所连接的C原子一起形成氧代部分；
或者R17或R18与相邻的R17、R18、R19或R20以及它们所连接的C原子一起形成C＝C；
R19和R20相同或不同，并且独立地选自：氢，羟基，N(R21)2，C1-7-烷基，C1-7烷氧羰基，未取代的杂环基，以及被选自卤素、羟基和C1-7-烷基的一个或两个基团取代的杂环基，
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；以及
R21每次出现时独立地选自：氢；C1-7-烷基；卤代-C1-7-烷基；C3-7环烷基和C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基为未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；杂环基；杂环基-C1-7-烷基；杂芳基；杂芳基-C1-7-烷基；羧基-C1-7-烷基；C1-7烷氧羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基；C1-7-烷基磺酰基；苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7烷氧羰基取代；以及苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；
或者R21和R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分；
或者R21连同一对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；并且
n为1、2或3；
R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，并且独立地选自：Q；氢；C1-7-烷基；C2-7-烯基；C2-7-炔基；卤素；卤代-C1-7-烷基；C1-7-烷氧基；卤代-C1-7-烷氧基；羟基；羟基-C1-7-烷氧基；羟基-C1-7-烷基；羟基-C3-7-烯基；羟基-C3-7-炔基；氰基；羧基；C1-7-烷氧羰基；氨基羰基；羧基-C1-7-烷基；羧基-C2-7-烯基；羧基-C2-7-炔基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基；C1-7烷氧羰基-C2-7-烯基；C1-7-烷氧羰基-C2-7-炔基；羧基-C1-7-烷氧基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基；羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基；羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基；羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基；羟基-C1-7-烷基-氨基羰基；二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基；氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基；羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基；羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基；二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基；苯基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-羰基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；以及环烷基，其中环烷基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；
Q为：
其中：
L2和各L3相同或不同，以及独立地为不存在的、-O-、-NR80-、-S-、-NR80C(＝O)-、-C(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)NR80-、-SO2NR80-、-NR80SO2-；-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-O-、-O-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-NR80-、-NR80-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-S-、-S-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)-、-C(＝O)NR80-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-C(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)NR80C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-SO2NR80-、-SO2NR80C1-7亚烷基-、-SO2NR80C(＝O)-、-C(＝O)NR80SO2-、-NR80SO2NR80C(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)NR80SO2NR80-、-OC(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)O；-C1-7亚烷基-OC(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)O-C1-7亚烷基-；-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)O-、-OC(＝O)NR80-C1-7亚烷基-；-SO2NR80C1-7亚烷基-或-C1-7亚烷基-NR80SO2-；
B是任选取代的C1-70烷基或C1-70亚烷基、其中C1-70烷基或C1-70亚烷基任选被选自羟基、氧代、羧基、胍基、脒基、-N(R80)2、-N(R80)3、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和亚磺酸酯基的一个或多个官能团取代，并且其中C1-70烷基或C1-70亚烷基任选包含选自-NR80-、-S-、-O-、-C3-7环烷基-、-C3-7杂环基-、-C5-7杂芳基-、-C5-7芳基-和-SO2-的一个或多个部分；
I是结构(I)的化合物；
R80每次出现时独立地为氢，C1-7烷基或-B-(L3-I)m；以及
m是0至10的整数。
在前述化合物的一些其它实施方案中，R3选自氢、C1-7-烷基、卤素、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、氰基、C3-7-环烷基、-O-C3-7-环烷基、-S(O)0-2-C1-7烷基、N-杂环基、五元杂芳基、苯基和-NR15R16，其中R15和R16相同或不同，并且独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
在前述化合物的一些其它实施方案中，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，并且独立地选自：Q；氢；C1-7-烷基；C2-7-烯基；C2-7-炔基；卤素；卤代-C1-7-烷基；C1-7-烷氧基；卤代-C1-7-烷氧基；羟基；羟基-C1-7-烷氧基；羟基-C1-7-烷基；羟基-C3-7-烯基；羟基-C3-7-炔基；氰基；羧基；C1-7-烷氧羰基；氨基羰基；羧基-C1-7-烷基；羧基-C2-7-烯基；羧基-C2-7-炔基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰C2-7-烯基；C1-7-烷氧羰基-C2-7-炔基；羧基-C1-7-烷氧基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基；羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基；羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基；羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基；羟基-C1-7-烷基-氨基羰基；二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基；氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基；羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基；羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基；二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基；苯基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-羰基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基氨基羰基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；以及杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代。
如本领域技术人员将理解的，本文所述的化合物的各个取代基也可以任选地被以上和以下定义的一个或两个取代基取代。
在前述化合物的一些其它实施方案中，X为CR50R51并且所述化合物具有以下结构(II)：
在其它实施方案中，Y为O并且Z为CR70R71并且所述化合物具有以下结构(III)：
在又一些其它实施方案中，Y为NR62并且Z为CR70R71并且所述化合物具有以下结构(IV)：
在一些其它实施方案中，Y为CR60R61并且Z为O并且化合物具有以下结构(V)：
在其它实施方案中，R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中所述化合物具有以下结构(VI)并且其中W代表环烷基或杂环基：
在其它实施方案中，Y为O并且Z为CR70R71并且所述化合物具有以下结构(VII)：
在另一些其它实施方案中，Y为NR62并且Z为CR70R71并且所述化合物具有以下结构(VIII)：
在其它实施方案中，Y为CR60R61并且Z为O并且化合物具有以下结构(IX)：
在另一些其它实施方案中，所述化合物具有以下结构(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)或(VIh)中的一个：
其中：
Rc每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基或C1-7-烷基-S(O)0-2-；以及
Rd每次出现时独立地为电子对、氢、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基烷基或C1-7-烷基-S(O)0-2-。例如，在一些实施方案中，Y为O并且Z为CR70R71。在其它实施方案中，Y为NR62并且Z为CR70R71，并且在其它实施方案中，Y为CR60R61并且Z为O。
在其它实施方案中，X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和-C1-7烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中，Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件为当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O，其中所述化合物具有以下结构(X)，并且其中V表示环烷基、杂环基、芳基或杂芳基：
在结构(X)的化合物的一些实施方案中，Z为CR70R71并且该化合物具有以下结构(XI)：
在结构(X)的化合物的其它实施方案中，Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)并且该化合物具有以下结构(XII)：
在结构(X)的化合物的其它实施方案中，Z为O并且该化合物具有以下结构(XIII)：
在结构(X)的化合物的更多实施方案中，Z为-S(O)0-2-并且该化合物具有以下结构(XIV)：
例如，在结构(XIV)的化合物的一些实施方案中，Z为-SO2-。
在结构(X)的化合物的更多实施方案中，所述化合物具有以下结构(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、(Xg)、(Xh)、(Xi)、(Xj)、(Xk)、(Xl)、(Xm)、(Xn)、(Xo)、(Xp)、(Xq)、(Xr)或(Xs)中的一个：
其中：
Re每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7烷基-S(O)0-2-；以及
Rf为电子对、氢或C1-7-烷基。
例如，在前述的某些实施方案中，Z为CR70R71。在其它实施方案中，Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)。在其它实施方案中，Z为O。在有一些更多实施方案中，Z为-S(O)0-2-，例如，在一些实施方案中，Z为-SO2-。
在一些其它实施方案中，Y不存在并且Z为O并且化合物具有以下结构(XV)：
在结构(XV)的化合物的一些实施方案中，R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中该环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中该化合物具有以下结构(XVI)并且其中W代表环烷基或杂环基：
在其它实施方案中，A1和A2都为CR13。例如，在前述某些实施方案中R13为氢。
在其它实施方案中，R3和R4一起为-L-(CR17R18)n-并且形成环的一部分。例如，在一些实施方案中，该化合物具有以下结构(XVII)：
在结构(XVII)的化合物的一些实施方案中，L1为-C(＝O)-，-S-，-S(O)2-或-N(R21)-。例如，在一些实施方案中，R21为C3-7-环烷基。
在结构(XVII)的化合物的其它实施方案中，所述化合物具有下列结构(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)或(XVIId)中的一个：
在结构(XVIIa)的化合物的其它实施方案中，X为CR50R51。R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代。在其它实施方案中，根据结构(VIa)，R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基，并且结构(XXVIIa)的化合物具有以下结构(XVIIa-1)，：
其中：
Rc每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基或C1-7-烷基-S(O)0-2-。在其它一些实施方案中，Rc为氢。
例如，在式(XVIIa-1)的化合物的某些实施方案中，Y为O并且Z为CR70R71。在其它实施方案中，Y为O并且Z为CR70R71。在其它实施方案中，Y为NR62并且Z为CR70R71。在其它实施方案中，Y为NR62并且Z为O。在其它实施方案中，Y为NR62并且Z为S(O)0-2。在其它实施方案中，Y为CR60R61并且Z为CR70R71。在其它实施方案中，Y为CR60R61并且Z为O。在其它实施方案中，Y为CR60R61并且Z为S(O)0-2。
在结构XVIIa的化合物的其它实施方案中，X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中，Ra每次出现时独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件为当X和Y一起形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O。在另一些其它实施方式中，根据结构(Xb)或结构(Xg)，X和Y一起形成杂环基，并且结构(XXVIIa)的化合物分别具有以下结构(XVIIa-2)或结构(XVIIa-3)：
其中：
Re每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-；并且Rf为电子对、氢或C1-7-烷基。
例如，在前述的某些实施方案中，Z为CR70R71。在其它实施方案中，Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)。在其它实施方案中，Z为O。在更多实施方案中，Z为-S(O)0-2-，例如，在一些实施方案中，Z为-SO2-。
在其它实施方案中，该化合物具有以下结构(XVIII)：
在结构(XVIII)的化合物的其它实施方案中，R20为N(R21)2。例如，在一些实施方案中，该化合物具有以下结构(XVIIIa)、(XVIIIB)、(XVIIIc)、(XVIIId)、(XVIIIe)、(XVIIIf)、(XVIIIg)、(XVIIIh)、(XVIIIi)、(XVIIIj)、(XVIIIk)或(XVIIIl)中的一个：
在另一些其它实施方案中，A1和A2各自独立地为CH或N并且R3为C1-7-烷氧基、-O-C3-7-环烷基或-O-C1-7-烷基-C3-7-环烷基。例如，在一些实施方案中，该化合物具有下列结构(XIXa)、(XIXb)、(XIXc)、(XIXd)、(XIXe)、(XIXf)或(XIXg)中的一个：
在其它实施方案中，该化合物具有以下结构(XIXg)。
在前述某些实施方案中，X为CR50R51。在结构(XIXg)的化合物的其它实施方案中，R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，例如，在某些实施方案中，R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环丙基。
在其它实施方案中，Y为O并且Z为CR70R71；Y为NR62并且Z为CR70R71；Y为NR62并且Z为O；Y为NR62并且Z为S(O)0-2；Y为CR60R61并且Z为CR70R71；Y为CR60R61并且Z为O；以及Y为CR60R61并且Z为S(O)0-2。
在前述某些实施方案中，X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中，Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件为当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O。例如，在某些实施方案中，X和Y一起形成杂环基。在另一些其它实施方案中，该杂环基为吡咯烷基或噻唑烷基。
例如，在前述的某些实施方案中Z为CR70R71。在其它实施方案中，Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)。在另一些其它实施方案中，Z为O。在更多实施方案中，Z为-S(O)0-2-，例如，在一些实施方案中，Z为-SO2-。
在更多实施方案中，A1为CR13并且A2为CR14并且其中R13和R14彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
在其它实施方案中，A1为CR13并且A2为N，并且R13彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
在更多实施方案中，R1和R2彼此独立地选自氢、卤素和卤代-C1-7-烷基。
在其它实施方案中，R3和R4一起为-L1-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中
L1选自-CR19R20-和-NR21-；
R17和R18彼此独立地选自氢和C1-7-烷基；
R19和R20彼此独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基、未取代的杂环基和被选自C1-7-烷基和卤素的一个或两个基团取代的杂环基；
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁基环或者一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R21选自氢；C1-7-烷基；卤代-C1-7-烷基；C3-7环烷基和C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基为未取代的或者被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；杂环基；杂环基-C1-7-烷基；杂芳基；杂芳基-C1-7-烷基；羧基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基；C1-7-烷基磺酰基；苯基，其中苯基为未取代的或者被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；苯基羰基，其中苯基为未取代的或者被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；以及苯基磺酰基，其中苯基为未取代的或者被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；
或者R21和R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或者R21连同一对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；以及
n为1、2或3。
在另一些其它实施方案中，化合物具有结构(I)，其中：
L1为-NR21-，
R21选自氢；C1-7-烷基；C3-7环烷基和C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基为未取代的或者被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代，以及C1-7-烷基磺酰基；
R17和R18彼此独立地选自氢和甲基；以及
n为2。
在另一些其它实施方案中，L1为-CH2-，R17和R18彼此独立地选自氢和甲基，并且n为2。
在其它实施方案中，R3和R14一起为-L1-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中L1为-NR21-或-O-，R21选自氢，C1-7-烷基和C3-7-环烷基，R17和R18彼此独立地选自氢和甲基，并且n为2。
例如，在一些实施方案中，L1为-O-并且化合物具有以下结构(XV)：
在前述结构(XV)的某些实施方案中，R17和R18为氢。在其它实施方案中，X为CR50R51。在结构(XV)的化合物的其它实施方案中，R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代。例如，在某些实施方案中，R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环丙基。
在其它实施方案中，Y为O并且Z为CR70R71；Y为NR62并且Z为CR70R71；Y为NR62并且Z为O；Y为NR62并且Z为S(O)0-2；Y为CR60R61并且Z为CR70R71；Y为CR60R61并且Z为O；或Y为CR60R61并且Z为S(O)0-2。
在上述某些实施方案中，X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中，Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件为当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O。例如，在某些实施方案中，X和Y一起形成杂环基。在其它实施方案中，该杂环基为吡咯烷基或噻唑烷基。
例如，在前述的某些实施方案中，Z为CR70R71。在其它实施方案中，Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)。在其它实施方案中，Z为O。在更多实施方案中，Z为-S(O)0-2-，例如，在一些实施方案中，Z为-SO2-。
在其它实施方案中，R3选自氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、N-杂环基和-NR15R16，其中R15和R16彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基，以及R4为氢或甲基。
在其它实施方案中，R8、R9、R10、R11或R12中的至少一个为卤素，C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤代-C1-7-烷氧基或氰基。例如，在一些实施方案中，卤素为氯。在其它实施方案中，R8、R9、R10、R11或R12中的其余那些为氢。
在更多实施方案中，所述化合物具有以下结构(XXa)、(XXb)、(XXc)、(XXd)、(XXe)、(XXf)、(XXg)、(XXh)、(Xxi)、(XXj)、(XXk)或(XXl)中的一个：
在其它实施方案中，R8、R9、R10、R11或R12中的至少一个为Q。例如，在一些实施方案中，R9或R10为Q。在其它实施方案中，R8、R9、R10、R11或R12中的其余那些选自氢、卤素、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤代-C1-7-烷氧基和氰基。
在其它实施方案中，化合物具有以下结构(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)、(XXId)、(XXIe)、(XXIf)、(XXIg)、(XXIh)、(XXIi)、(XXIj)、(XXIk)或(XXIl)中的一个：
在更多实施方案中，L2为-O-、-C1-7-亚烷基-、-C1-7-亚烷基-NR80-、-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)-、-C1-7亚烷基-C(＝O)NR80-或-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)NR80-。
在其它实施方案中，Q为-L2-CR81R82(CR83R84)m1G，其中：
R81、R82、R83和R84每次出现时独立地为氢或羟基；
G为-CH3、-CH2OH、-CO2H或-L3-I；并且
m1为1至21的整数。
在其它实施方案中，G为-CH3、-CH2OH或-CO2H。
例如，在前述的一些实施方案中，在R83和R84每次出现时，R83或R84中的一个为氢，而R83或R84中的另一个为羟基。
在其它实施方案中，Q具有以下结构(XXIIa)、(XXIIb)、(XXIIc)、(XXIId)、(XXIIe)、(XXIIf)、(XXIIg)、(XXIIh)、(XXIIi)、(XXIIj)、(XXIIk)、(XXIIl)、(XXIIm)、(XXIIn)、(XXIIo)或(XXIIp)中的一个：
其中：
R80为氢或C1-7-烷基；
Rg每次出现时独立地为氢或C1-7-烷基；
Rh为电子对、氢或C1-7-烷基；以及
x1、x2和x3各自独立地为1至6的整数。
在前述其它实施方案中，R80为氢或甲基，且在其它实施方案中x1为2或3。
在更多实施方案中，Q为-L2[(CH2)m2O]m3(CH2)m2R86，其中m2为2或3，m3为1至21的整数并且R86为氢、羟基或L3-I。
在更多实施方案中，Q为-L2[(CH2)m2O]m3(CH2)m2R86，其中m2为2或3，m3为1至21的整数并且R86为氢或羟基。
在其它一些实施方案中，Q具有以下结构(XXIIIA)、(XXIIIB)或(XXIIIC)中的一个：
其中I为结构(I)的化合物。
在一些实施方案中，B具有以下结构(XIV)：
在某些实施方案中，R8、R9、R10、R11和R12中至少有两个选自：
C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、氰基、羧基、C1-7-烷氧羰基、氨基羰基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧羰基-C2-7-炔基、羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基，
苯基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基，羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基氨基羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，以及
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中的其余那些为氢。
在更多实施方案中，R8、R9、R10、R11和R12中的至少两个选自：
卤素、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、氰基、羧基、C1-7-烷氧羰基、氨基羰基、羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基，
苯基-氨基羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，以及
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中的其余那些为氢。
在其它实施方案中，R8、R9、R10、R11和R12中的至少一个为Q并且R8、R9、R10、R11和R12中的至少一个选自：
C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、氰基、羧基、C1-7-烷氧羰基、氨基羰基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧羰基-C2-7-炔基、羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、C1-7烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基，
苯基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-氨基羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C-烷氧基、羧基和C1-7烷氧羰基的一个至三个基团取代，以及
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中的其余那些为氢。
在其它实施方案中，R8、R9、R10、R11和R12中的至少一个为Q并且R8、R9、R10、R11和R12中的至少一个选自：
卤素、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、氰基、羧基、C1-7-烷氧羰基、氨基羰基、羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基、羧基C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、C1-7烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基，
苯基-氨基羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C-烷氧羰基的一个至三个基团取代，以及
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中的其余那些为氢。
在其它实施方案中，R8和R11为卤素且R9、R10和R12为氢。
在某些实施方案中，化合物是实施例1-291中的任一个。
在其它实施方案中，本公开提供作为TGR5激动剂的化合物，其中TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中如超声分析所测定的，向哺乳动物给予该TGR5激动剂不诱导哺乳动物的胆囊充盈。
在另一些其它实施方案中，本公开提供作为TGR5激动剂的化合物，其中TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中如超声分析所测定的，向哺乳动物给予该TGR5激动剂不诱导哺乳动物的胆囊排空。
在又一些实施方案中，本公开提供作为TGR5激动剂的化合物，其中TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中当与安慰剂给药相比时，向哺乳动物给予该TGR5激动剂不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过400％。哺乳动物胆囊的重量的变化可以通过本领域已知的任何技术来测定。例如，在一些实施方案中，在小鼠模型中测定哺乳动物胆囊的重量的变化。
在前述的其它实施方案中，当与安慰剂给药相比时，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过300％。在前述的其它实施方案中，当与安慰剂给药相比时，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过200％。在前述的其它实施方案中，当与安慰剂给药相比时，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过100％。在前述的其它实施方案中，当与安慰剂给药相比时，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过50％。在前述的其它实施方案中，当与安慰剂给药相比时，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过10％。
在一些其它实施方案中，本公开提供作为TGR5激动剂的化合物，其中TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中向所述对哺乳动物给予该TGR5激动剂，该TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约100μM。通过本领域已知的任何技术可以测定TGR5激动剂在哺乳动物胆囊中的量。例如，在一些实施方案中，在小鼠模型中测定哺乳动物胆囊中TGR5激动剂的量。
在另一些其它实施方案中，TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约50μM。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约25μM。在另一些其它实施方案中，TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约10μM。在另一些其它实施方案中，TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约5μM。在另一些其它实施方案中，TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约1μM。在另一些其它实施方案中，TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约0.1μM。
在一些实施方案中，所述化合物的全身暴露水平在TGR5EC50之下，但其仍然能够引起血浆GLP-1水平的显著增加。例如，在一些实施方案中，本公开提供TGR5激动剂，其中TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌，并且在哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中向哺乳动物给予该TGR5激动剂，该TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于该TGR5激动剂的TGR5EC50。例如在一些实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约50ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约25ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约10ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约5ng/mL。在又一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约1ng/mL。
在任何前述TGR5激动剂的一些其它实施方案中，TGR5激动剂为非全身作用的。在任何前述TGR5激动剂的其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于TGR5激动剂的TGR5EC50。例如在一些实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约50ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约25ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约10ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约5ng/mL。在又一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约1ng/mL。
在任何前述TGR5激动剂的其它实施方案中，TGR5激动剂不调节TGR5介导的细胞因子抑制。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂不调节回肠胆汁酸转运体(IBAT)。在其它实施方案中，TGR5激动剂不调节法尼醇X受体(FXR)。
在任何前述TGR5激动剂的其它实施方案中，TGR5激动剂刺激PYY分泌。
在前述一些实施方案中，TGR5激动剂为结构(I)的化合物。
本文所述的化合物意在包括所有外消旋混合物及所有单独的对映异构体或其组合，无论本文是否具体对其进行描述。此外，该化合物还旨在包括所有互变异构形式，即使没有具体描述。互变异构体是由氢原子或质子的形式迁移获得的并且伴有单键和邻近双键之转变的化合物。
如本文所述的化合物可以为游离形式或为其盐的形式。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以为药学可接受的盐的形式，这是本领域已知的(Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1)。本文所用的药学可接受的盐包括例如具有母体化合物所希望的药理活性的盐(保留母体化合物的生物有效性和/或性质并且不为生物学不期望和/或其它方面不期望的盐)。本文所述的具有一个或多个能够形成盐的官能团的化合物可以例如形成药学可接受的盐。含有一个或两个碱性官能团的化合物能够与例如药学可接受的有机酸或无机酸形成药学可接受的盐。药学可接受的盐可衍生自例如但不限于乙酸、己二酸、海藻酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、肉桂酸、柠檬酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、二乙基乙酸、二葡糖酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、甘油磷酸、乙醇酸、半磺酸(hemisulfonic acid)、庚酸、己酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸酸、2-羟基乙磺酸、异烟酸、乳酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸、烟酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、磷酸、苦味酸、庚二酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、氨基磺酸、酒石酸、硫氰酸或十一烷酸。含有一个或多个酸性官能团的化合物能够与药学可接受的碱形成药学可接受的盐，药学可接受的碱例如但不限于基于碱金属或碱土金属的无机碱或者诸如伯胺化合物、仲胺化合物、叔胺化合物、季胺化合物、取代胺、天然存在的取代胺、环胺或碱性离子交换树脂的有机碱。药学可接受的盐可衍生自例如但不限于：诸如铵、钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，氨，苄乍生，葡甲胺，甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，异丙胺，三丙胺，三丁胺，乙醇胺，二乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙氨基乙醇，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，海巴明，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺(glucosamine)，葡糖胺(glucamine)，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，普鲁卡因，N-乙基哌啶，可可碱，四甲基铵化合物，四乙基铵化合物，吡啶，N,N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，吗啉，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉，二环己胺，二苄胺，N,N-二苄基苯乙胺，1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)，N,N'-二苄基乙二胺或多胺树脂(polyamineresin)。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以含有酸性基团和碱性基团，并可以为内盐或两性离子的形式，例如但不限于甜菜碱。通过本领域技术人员已知的常规方法可以制备本文所述的盐，例如但不限于通过使其游离形式与有机酸或无机酸或碱反应，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。本领域技术人员将认识到，盐的制备可以在化合物的分离和纯化过程中原位发生，或者盐的制备可以通过单独使分离和纯化的化合物反应来发生。
此外，可以通过本领域技术人员已知的方法由用适当的无机碱或酸或者有机碱或酸的处理来使以游离碱或酸形式存在的本发明所有化合物转化成其药学可接受的盐。通过标准技术可以使本发明化合物的盐转化成其游离的碱或酸形式。
在一些实施方案中，本文所述的化合物及其不同形式(例如游离形式、盐、多晶型物、异构形式)可以为溶剂加成形式，例如溶剂化物。溶剂化物含有与化合物或其盐物理缔合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。溶剂可以为例如但不限于药学可接受的溶剂。例如，当溶剂为水时形成水合物，当溶剂为醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物及其不同形式(例如游离形式、盐、溶剂化物、异构形式)可以包括晶体和无定形的形式，例如多晶型、假多晶型(pseudopolymorphs)、构象多晶型、无定形形式或其组合。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解性。本领域技术人员将认识到包括再结晶溶剂、结晶速率和储存温度在内的各种因素可导致单晶形式占优势。
在一些实施方案中，本文所述的化合物及其不同形式(例如游离形式、盐、溶剂化物、多晶型物)包括异构体，诸如几何异构体，基于不对称碳原子的旋光异构体，立体异构体，互变异构体，单独的对映体，单独的非对映体，外消旋体，非对映体混合物及其组合，并且不限于为方便起见举例的对所述式的描述。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以包含此类化合物的盐，优选药学或生理学可接受的盐。通常药物制剂将包含适于制剂给药方式的一种或多种载体、赋形剂或稀释剂，通过注射、吸入、表面给药、灌洗或适于所选治疗的其它方式。合适的载体、赋形剂或稀释剂为用于该给药方式的本领域已知的那些。在以下更详细地描述药物组合物。
应当理解的是如上所阐述的结构(I)的化合物的任何实施方案，以及本文对结构(I)化合物中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、A1、A2、X、Y和Z基团所阐述的任何具体取代基，如上所述，可以独立地与其它实施方案和/或结构(I)化合物的取代基相组合以形成上文未明确阐述的本发明的实施方案。另外，对于在具体实施方案和/或权利要求中对任何具体的R基团列出的取代基列表，应当理解，可以从具体实施方案和/或权利要求中删除各单独的取代基，而将其余取代基列表视为在本发明的范围内。应当理解的是在本说明书中，所述式的取代基和/或变体之组合是允许的，只要这种贡献产生稳定的化合物即可。
本公开还提供了药物组合物，其包含本文公开的任何一种或多种化合物以及药学上可接受的载体，如下文所述。
III.化合物的制备
在本发明中使用的化合物可以由商业来源获得、合成制备、由天然来源获得或其组合。本领域技术人员参考已知化学合成原理将理解制备或合成本发明化合物的方法。
以下反应方案I-IV举例说明了制备本发明的化合物(即结构(I)的化合物)或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前药的方法：
其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、A1、A2、X、Y和Z如上所定义。应当理解的是本领域技术人员可以通过类似的方法，或者通过本领域技术人员已知的其它方法之组合来制备这些化合物。还应当理解的是通过根据需要使用适当的起始组分以及修改合成参数，本领域技术人员将能够以如下所述类似的方式制备未在以下未具体举例示出的结构(I)的其它化合物。在一般情况下，可以从SigmaAldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI以及Fluorochem USA等来源获得起始组分，或者根据本领域普通技术人员已知的来源来合成(参见，例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley，2000年12月))或者如本发明所述的那样来制备。
一般反应方案I
参见一般反应方案I，可以购买或根据本领域已知的方法来制备适当的结构Ia的芳族胺，并且与任选的羧基活化试剂和/或酰基化催化剂以及含有或被保护的或游离的亲核体(例如Y)的结构Ib的化合物合并，以形成结构Ic的化合物。随后可以将Ic与结构Id(LG为合适的离去基团)或Ie的化合物反应以形成结构(I)的各种化合物。本领域技术人员将认识到当Ie包含芳基醛或芳基酮时，该方法可以任选地包括PG的脱保护以及氢化物还原剂的使用。
一般反应方案II
或者，按照通用反应方案II可以制备结构(I)的化合物，其中Ia为合适的芳族胺并且IIa为含有亲电中心Y的羧酸，LG为离去基团，Z为亲核体。可在羧酸酯活化试剂、碱和任选的酰化催化剂存在下进行Ia与IIa的反应。然后可以将IIb与结构IIc的化合物在适当的碱存在下合并以形成结构(I)的各种化合物。
一般反应方案Ⅲ
在另一个实施方案中，结构(I)的化合物根据一般反应方案III制备，其中Ia为合适的芳族胺，LG为离去基团，并且X为亲核体。Ia与光气等同物(LG-CO-LG，其中LG为离去基团)以及适当的碱的反应得到结构IIIa的化合物。然后将IIIa受体用合适的碱以及任选的酰化催化剂进行处理，以产生结构(I)的各种化合物。
一般反应方案IV
可以根据一半反应方案IV制备结构(I)的其它各种化合物，其中Ia是合适的芳族胺并且IIa是具有适当的连接成分X、Y、Z的含芳基的羧酸酯。在合适的羧酸酯活化试剂、碱和任选的酰化催化剂存在下，Ia与IIa的反应得到结构(I)的各种化合物。
根据一般反应方案I-IV，典型的羧酸酯活化试剂包括DCC、EDCI、HATU、草酰氯等。典型的碱包括TEA、DIEA、吡啶、K2CO3、NaH等。典型的酰化催化剂包括HOBt、HOAt、4-二甲基氨基吡啶等。典型的氢化物还原剂包括NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN等。典型的光气等同物包括光气、三光气、羰基二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯等。
本领域技术人员将认识到可以改变一般反应方案I中所讨论的步骤和试剂的顺序。在以下非限制性示范性方案中更详细地描述结构(I)的化合物的制备方法。
本领域技术人员将认识到，在本文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要由适当的保护基保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。适于羟基的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。适于氨基、脒基和胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。适于巯基的保护基团包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。适于羧酸的保护基团包括烷基、芳基或芳烷基酯。可以根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术添加或去除保护基团。在Green,T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)第3版中详细描述了保护基团的使用。如本领域技术人员将认识到的，保护基也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂(2-chlorotrityl-chloride resin)。
本领域技术人员将认识到，虽然本发明化合物的此类受保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但是可以将其给予哺乳动物并且随后在体内代谢以形成有药理学活性的本发明化合物。因此可以将此类衍生物描述为“前药”。本发明化合物的所有前药都包括在本发明的范围之内。
通过上述的方法，以及通过在实施例中公开的更详细过程，可以制备在实施例1-291中阐述的代表性化合物。
IV.TGR5方法
如上所述，市场上最近已引进了延长或模仿自然分泌的肠促胰岛素激素作用的新试剂(Neumiller，J Am Pharm Assoc.49(增刊1)：S16-S29，2009)。引起肠促胰岛素反应的另一种方法涉及活化TGR5，即胆汁酸敏感性G-蛋白偶联受体(GPCR)。TGR5活化诱导从远端肠道的肠内分泌L细胞分泌诸如GLP-1的肠促胰岛素，从而通过可替代的机制提供肠促胰岛素疗法的益处。因此，TGR5的活化可以有益于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及相关病症。然而，关键的挑战仍然是发现TGR5激动如何能产生延长的GLP-1反应，这对于实现治疗益处将是必要的。
胆汁酸(BA)是在肝脏中由胆固醇合成的两亲性分子，并且其储存在胆囊中而直至分泌入十二指肠中，从而在膳食脂肪和脂溶性维生素的增溶和吸收方面发挥重要作用。约99％的BA通过被动扩散和主动运输而在末端回肠中被再次吸收，并通过门静脉(肠肝循环)运送回肝脏。在肝脏中，通过活化法呢醇X受体α(FXRα)和小异二聚体伴侣(SHP)来使BA降低其自身的胆固醇的生物合成，导致胆固醇7α-羟化酶的转录抑制，即胆固醇的BA生物合成的限速步骤。对胆汁酸应答的G蛋白偶联受体(被称为TGR5)是独立地由两个研究者确定的(Maruyama等人，“Identification of membrane-type receptor for bileacids(M-BAR)”Biochem.Biophys.Res.Comm.298，714-719，2002；Kawamata等人，“A G Protein-coupled Receptor Responsive to BileAcids”J.Biological Chem.278，No.11，9435-9440，2003)，这标志着此类分子的细胞表面受体的首次确定。TGR5(在文献中也被称为GPBAR1、M-BAR或BG37)表达于炎症介导的细胞(例如巨噬细胞)以及在诸如GLUTtag、STC-1和NCI-H716的一些肠内分泌衍生性细胞系中。Katsuma和同事证明胆汁酸能在STC-1细胞中经由TGR5而介导GLP-1的分泌(Katsuma等人，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 329：386-390，2005)。
已报道TGR5mRNA和蛋白在多种组织中被表达，尽管对主要表达位点的认同似乎根据研究小组而变化。明显的是，TGR5介导胆汁酸在例如棕色脂肪、巨噬细胞、胆囊和肠神经元中的传感；然而，仍在阐明这种信号转导的功能。尽管已经发现TGR5在肝脏中被表达，但其不在肝细胞中而是在肝窦内皮细胞和胆管上皮细胞(胆管上皮细胞)中被表达。这对TGR5在胆汁酸调节的作用是有启示的。
本发明的化合物是不可渗透的，但仍能诱导TGR5刺激的GLP-1应答，这表明该TGR5受体可能存在于胃肠道中肠内分泌L-细胞的顶表面上。从小鼠肠中分离初生L细胞的方法的开发(Reimann等人，CellMetabolism 8：532-539，2008)允许确认在这些GLP-1分泌细胞中表达TGR5。在另一项研究中，使用TGR5的适度活性激动剂证明了TGR5在葡萄糖体内平衡中的作用(Thomas等人，Cell Metabolism 10：167-177，2009)。特别地，他们证明向野生型小鼠口服给药INT-777(与人TGR5相比，EC50为约1μM；没有报道小鼠效能)导致GLP-1血浆水平的增加。当对TGR5-/-小鼠进行实验时，未观察到对INT-777的应答。在小鼠的慢性饮食诱导肥胖症模型中使用INT-777，研究人员表示TGR5激动剂可改善葡萄糖耐量，即在TGR5-/-小鼠中失去的作用。然而，由于这种全身性TGR5激动剂还对小鼠的能量代谢有显著作用(这归因于其对棕色脂肪和其它组织的影响)，还不清楚GLP-1表达增强对饮食诱导肥胖症的改善有何贡献。
TGR5还表达于胆囊中，并且可以调节该器官的充盈和排空。Vassileva和同事对TGR5敲除小鼠进行原位杂交实验，并确定在小鼠胆囊的上皮细胞中有显著的TGR5表达(Vassileva等人，Biochem.J.398：423-430，2006)。他们还证明TGR5裸小鼠当喂食致结石饮食时能抵抗胆固醇胆石病。在抗性机制的研究中，他们指出在总胆汁池中磷脂水平降低，表明胆汁具有降低的胆固醇饱和指数。他们将这种变化归于在基于致结石饮食的小鼠中与胆汁酸合成(Cyp7a1和Cyp27a1)以及与肝细胞摄取(Ntcp1和Oatp1)相关的基因的显著更高的肝脏表达水平，这表明TGR5功能的丧失会损害胆汁酸合成的负反馈调节。
TGR5蛋白也表达于人胆囊上皮细胞(Keitel等人，Hepatology50(3)，861-870，2009)。Keitel和同事检查19个人胆囊样品并且检测所有检测样本中的TGR5mRNA和蛋白。虽然在胆石存在下TGR5mRNA升高，但对于TGR5蛋白水平没有发现这样的关系。此外，他们发现TGR5还定位于顶再循环内核体(apical recycling endosomes)，这表明该受体是通过转运而调节的。作者指出这一发现的意义，因为在胆管上皮细胞和胆囊上皮细胞(其暴露于毫摩胆汁酸浓度下)中TGR5主要定位于在近顶端膜小室(subapical compartment)并且仅较小程度定位于质膜中。与此相反，在肝窦内皮细胞和Kupffer细胞(细胞通常暴露于低胆汁酸浓度下)中，受体主要在质膜内被检测到。
还已经报道TGR5介导的cAMP升高可通过囊性纤维化跨膜传导调节器(CFTR)的活化和转运来导致分泌体液和电解质。除了TGR5存在于胆囊上皮(Lavoie等人，J Physiol.588(17)：3295-3305，2011)，通过PCR和免疫组织化学表明，TGR5也在小鼠的胆囊平滑肌细胞中表达。在功能上，他们发现胆汁酸TGR5激动剂可以在离体破坏胆囊平滑肌功能，而对于从TGR5-/-小鼠去除的组织没有发生这种破坏。
Mangelsdorf小组得到TGR5活化在胆囊功能中的作用的附加功能确认，该小组使用TGR5基因敲除小鼠以证明TGR5活化刺激胆囊充盈(Li等人，Mol Endocrinol，25(6)，1066-71，201125(6))。他们证明TGR5激动剂石胆酸(LCA)或INT-777的腹腔内注射导致胆囊体积在30分钟内加倍约2倍(approximately two-fold doubling)。在基因敲除小鼠中效果完全减弱。在进一步的实验中，在离体张力测量实验中检测了对胆囊平滑肌的直接作用，研究人员表示LCA和INT-777都明显松弛野生型而非基因敲除小鼠的胆囊，这支持了TGR5直接作用于胆囊以通过引入第二信使导致平滑肌松弛的模型。
总言之，这些研究表明TGR5刺激很可能通过上皮细胞和/或平滑肌TGR5活化来诱发胆囊松弛。上述研究结果表明针对糖尿病正在开发的TGR5激动剂应最优选使TGR5在胆道系统中少量活化或不活化，如在短期或长期给药时缺乏胆囊充盈所证明的。
在小肠中，TGR5通过胆汁酸对肠内分泌细胞(L细胞)的刺激导致腺苷酸环化酶(AC)的活化，从而刺激cAMP产生和钙流入。细胞内钙和cAMP的增加导致GLP-1从L细胞的分泌增加。分泌的GLP-1有诸多作用。其增加葡萄糖依赖性胰岛素从β细胞释放，其促进β细胞发育，并且其刺激传入神经。GLP-1也诱发了胰岛素基因的转录，从而补充胰岛素储存。GLP-1直接刺激下丘脑和脑干中的厌食途径，导致食物摄入的减少。
尽管胃肠道的肠内分泌细胞上TGR5的特异性活化对糖尿病人群具有明显的益处，但诸如巨噬细胞，肝窦内皮细胞(SEC)、胆管上皮细胞(胆管的上皮细胞)等的胃肠道以外的组织上TGR5受体的活化可能具有未知的作用。例如，Kawamata和同事表示胆汁酸治疗抑制了兔肺泡巨噬细胞以及表达TGR5的单核细胞系THP-1中的细胞因子产生(Kawamata，Journal of Biological Chemistry，278(11)：9435-9440，2003)。在巨噬细胞、单核细胞和Kupffer细胞(肝脏巨噬细胞)中，TGR5活化抑制细胞因子释放(白细胞介素(Il)和肿瘤坏死因子(TNF)-α)。在肝脏SEC中，TGR5活化增加了内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性，导致一氧化氮的生成和血管舒张。因此，优选的TGR5激动剂理想地应能像胆汁酸一样刺激胃肠道管腔侧的胃肠L细胞，并且能够具有最小的全身暴露至无全身暴露，从而避免或最小化与巨噬细胞、胆管上皮细胞、胆囊组织等上存在的TGR5受体的相互作用。在某些实施方案中，虽然本发明的化合物为不可渗透的，但它们仍然能够诱导TGR5刺激的GLP-1反应，表明TGR5受体可存在于胃肠道中的肠内分泌L-细胞的顶表面。
因此，在一些实施方案中，本发明化合物得以用作TGR5激动剂，并且可以用于治疗包括糖尿病在内的各种病况或疾病的方法。有利地，一些实施方案包括基本上非全身作用的化合物。在某些实施方案中，此类化合物不调节胆囊的充盈或排空，并且在一些实施方案中，在胆囊中存在的浓度可以小于约10μM。虽然不希望受到理论的束缚，但申请人认为所述化合物上的某些官能团可有助于该化合物的非全身性作用。例如，包含极性官能团(例如具有羟基、胍基、羧基等取代的“Q”取代基)的结构(I)的化合物可以尤其用作非全身性TGR5激动剂。
在一个实施方案中，本发明提供了所公开的化合物(结构(I)的化合物)作为治疗活性物质的用途，例如，作为用于治疗与TGR5活性调节有关的疾病的治疗活性物质。
在其它实施方案中，本公开涉及用于治疗与TGR5活性调节有关的疾病的方法，其中所述疾病选自糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹血糖受损、葡萄糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、局部贫血、心肌梗死、视网膜病、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇的脂质紊乱、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特别在小肠综合征期间与肠胃外营养相关的病症、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症以及诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、精神分裂症和认知功能受损的神经紊乱，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-68中任一项所述的化合物。
在某些实施方式中，该疾病为糖尿病，并且在其它实施方案中，该疾病为II型糖尿病或妊娠糖尿病。
本公开还提供了所公开的化合物(例如，结构(I)的任何化合物)制备用于治疗与TGR5活性调节有关的疾病的药物的用途。例如，在某些实施方案中，该用途为制备用于治疗选自以下的疾病或病况的药物：糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹血糖受损、葡萄糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、局部贫血、心肌梗死、视网膜病、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇的脂质紊乱、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特别在小肠综合征期间与肠胃外营养相关的病症、肠易激疾病(IBS)、变应性疾病、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、肝colestasis、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆囊炎、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症以及诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、精神分裂症和认知功能受损的神经紊乱。在其它实施方案中，疾病为糖尿病，并且在其它实施方案中，疾病为II型糖尿病或妊娠糖尿病。
在其它实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的患者的II型糖尿病的方法，该方法包括向该患者给予有效量的结构(I)的化合物或包含其的药物组合物。
在其它实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的患者的胃肠道炎症的方法，该方法包括向该患者给予有效量的结构(I)的化合物或包含其药物组合物。在某些实施方案中，所述用途为制备用于治疗选自溃疡性结肠炎和克罗恩氏病以及通常总称为炎性肠病(IBD)的病况的疾病或病况的药物。在IBD中，期望的特性是抑制肠胃内腔周围的胃肠组织内的促炎性细胞因子产生。因此，用于治疗IBD的优选的TGR5激动剂理想地应能像胆汁酸一样刺激胃肠道管腔侧的胃肠L细胞以及在胃肠腔周围的组织内居留的巨噬细胞、单核细胞和其它细胞，而具有最小全身血浆暴露至无全身血浆暴露，从而避免或最小化与在胆管上皮细胞、胆囊组织等上存在的TGR5受体的相互作用。
在其它实施方案中，本公开提供了用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，该方法包括给予在哺乳动物的胃肠道中有活性的TGR5激动剂，并且其中如超声分析所测定的，该TGR5激动剂给药不诱导哺乳动物胆囊的充盈。
在又一些其它实施方案中，本公开提供了用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，该方法包括给予在患者的胃肠道内有活性的TGR5激动剂，并且其中如超声分析所测定的，该TGR5激动剂给药不诱导哺乳动物胆囊的排空。
在一些其它实施方案中，本公开提供了用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，该方法包括给予在患者的胃肠道内有活性的TGR5激动剂，并且其中与安慰剂给药相比，该TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过400％。例如，在一些实施方案中，在小鼠模型中测定哺乳动物胆囊的重量变化。
在前述的某些实施方案中，与安慰剂给药相比，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过300％。在其它实施方案中，与安慰剂给药相比，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过200％。在一些其它实施方案中，与安慰剂给药相比，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过100％。在其它实施方案中，与安慰剂给药相比，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过50％。在某些其它实施方案中，与安慰剂给药相比，TGR5激动剂给药不会使哺乳动物胆囊的重量变化超过10％。
另一个实施方案涉及用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，该方法包括给予在哺乳动物的胃肠道中有活性的TGR5激动剂，并且其中TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约100μM。通过任何本领域已知的方法可以测定TGR5激动剂在胆囊中的浓度。例如，在一些实施方案中，在小鼠模型中测定胆囊中的TGR5激动剂浓度。
在前述其它实施方案中，TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约50μM、小于约25μM、小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM或甚至小于约0.1μM。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，该方法包括给予在哺乳动物的胃肠道中有活性的TGR5激动剂，并且其中TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于该TGR5激动剂的TGR5EC50。例如，在一些实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于50ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约25ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约10ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约5ng/mL。在其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约1ng/mL。
在其它实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的患者的II型糖尿病的方法，该方法包括向该患者给予有效量的任何所公开的TGR5激动剂或包含其的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含选自上述另外治疗剂的另外治疗剂。
在任何前述方法的一些其它实施方案中，TGR5激动剂为非全身作用的。在任何前述TGR5激动剂的其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于该TGR5激动剂的TGR5EC50。例如，在一些实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约50ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约25ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约10ng/mL。在一些其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约5ng/mL。在其它实施方案中，TGR5激动剂在哺乳动物血浆中的浓度小于约1ng/mL。
在任何前述方法的其它实施方案中，TGR5激动剂不调节TGR5介导的细胞因子抑制。在其它一些实施方案中，TGR5激动剂不调节回肠胆汁酸转运体(IBAT)。在其它实施方案中，TGR5激动剂不调节法尼醇X受体(FXR)。
在任何前述方法的其它实施方案中，TGR5激动剂刺激PYY分泌。通过营养物和/或胆汁酸可以刺激肠内分泌L-细胞以共同分泌PYY和GLP-1。PYY起着食欲控制和能量稳态的不可或缺的作用，因此，对TGR5激动剂应答的其与GLP-1的共同释放可以提供额外的有益作用。
在任何前述方法的其它实施方案中，TGR5激动剂刺激GLP-2分泌。通过营养物和/或胆汁酸可以刺激肠内分泌L-细胞以共同分泌GLP-1和GLP-2。GLP-2起到保持胃肠粘膜上皮的不可或缺的作用，因此对TGR5激动剂应答的其与GLP-1的共同释放可以对与胃肠粘膜上皮破坏相关的病况提供额外的有益作用。使用GLP-2受体激动剂的药物干预降低溃疡性结肠炎的啮齿动物模型中伤害的严重程度(DanielJ.Drucker等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.276，G79-G91，1999“Human[Gly2]GLP-2Reduces the Severity of ColonicInjury in a Murine Model of Experimental Colitis”和Marie-ClaudeL’Heureux等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.306，347-354，2003“Glucagon-Like Peptide-2and Common Therapeutics in a Murine Modelof Ulcerative Colitis”)。例如，在某些实施方案中，所述用途为制备用于治疗选自溃疡性结肠炎、克罗恩氏病以及特别在小肠综合征期间与肠胃外营养相关的病症的疾病或病况的药物。
在前述任何一项的方法的某些其它实施方案中，TGR5激动剂为结构(I)的化合物。
对于诸如老鼠的哺乳动物，可以手术评估胆囊表型(诸如充盈的或排空的)，通过在实验中以确定的时间间隔将胆囊切除并称重。对于人类和其它高级哺乳动物，也有方便且非侵入性方式来评估胆囊表型。例如，Liddle和同事对服用缩胆囊素(CCK)受体拮抗剂(其阻止胆囊排空)的人类个体使用腹部超声来评估胆囊体积、壁增厚以及胆石的存在或其它病理(Liddle，J.Clin.Invest.84：1220-1225，1989)。可以将这样的技术用于本发明中以确定TGR5激动剂是否影响胆囊的充盈或排空。
V.组合物和给药
出于给药的目的，可以将本发明的化合物以原料化学品形式给药或者可以配制成药物组合物。本发明的药物组合物包含结构(I)的化合物和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。结构(I)的化合物以有效治疗所关注的特定疾病或病况的量存在于所述组合物中-即以足以激动TGR5的量，并且优选具有患者可接受的毒性。例如在如下实施例中所述，本领域技术人员可以测定结构(I)的化合物的TGR5活性。本领域技术人员可以容易地测定适当的浓度和剂量。
可以经由用于类似用途的任何可接受的试剂给药方式来进行纯形式或在适当药物组合物中的本发明的化合物或其药学可接受的盐的给药。通过将本发明的化合物与合适的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合，可以制备本发明的药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气雾剂。此类药物组合物的典型给药途径包括但不限于口服给药、表面给药、经皮给药、吸入给药、肠胃外给药、舌下给药、口腔给药、直肠给药、阴道给药和鼻内给药。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉的、肌内的、胸骨内的注射或输注技术。配制本发明的药物组合物以使其中含有的活性成分在向患者给予组合物时为生物可利用的。向个体或患者给予的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如，片剂可以为单个剂量单位，而气雾剂形式的本发明化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备这类剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的或将是显而易见的；例如，参见Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。在任何情况下，待给药的组合物含有治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以根据本发明的教导用于治疗所关注的疾病或病况。
在一些实施方案中，本公开提供了包含任何前述化合物(即结构(I)的化合物)以及药学可接受的载体或辅助剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了包含任何前述化合物(即结构(I)的化合物)、药学可接受的载体或辅助剂、以及一种或多种另外的生物活性剂的药物组合物。例如，在一些实施方案中，一种或多种另外的生物活性剂选自二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、双胍类、磺酰脲类、α-葡糖苷酶(glucosidates)抑制剂、噻唑烷二酮类、肠促胰岛素模拟物、CB1拮抗剂、VPAC2激动剂、葡糖激酶活化剂、胰高血糖素受体拮抗剂、PEPCK抑制剂、SGLT1抑制剂、SGLT2抑制剂、IL-1受体拮抗剂、SIRT1活化剂、SPPARM以及11β-HSD1抑制剂。
在一些其它实施方案中，所述一种或多种另外的生物活性剂延长TGR5介导的GLP-1的信号。在其它实施方案中，所述一种或多种另外的生物活性剂为DPP-4抑制剂。在其它实施方案中，所述一种或多种另外的生物活性剂为西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀、吉格列汀(gemigliptin)或度格列汀(dutogliptin)。在其它实施方案中，所述一种或多种另外的生物活性剂选自二甲双胍或其它双胍、格列本脲或其它磺酰基脲、阿卡波糖或其它α-葡糖苷酶抑制剂、罗格列酮或其它噻唑烷二酮类、以及艾塞那肽或其它肠促胰岛素模拟物。
在一些其它实施方案中，本公开涉及包含本文所述任何TGR5激动剂以及药学可接受的载体或辅助剂的药物组合物。例如，在前述的一些其他实施方案中，药物组合物还包含一种或多种另外的生物活性剂。在一些实施方案中，一种或多种另外的生物活性剂为DPP-4抑制剂。在其它实施方案中，一种或多种另外的生物活性剂为西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀、吉格列汀或度格列汀。
本发明的药物组合物可以为固体或液体的形式。在一个方面中，载体为颗粒状，从而组合物为例如片剂或粉剂形式。载体可以为液体，并且组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或者可用于例如吸入(inhalatory)给药的气雾剂。
当意欲口服给药时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中本文中作为固体或液体考虑的形式包括半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式。
作为用于口服给药的固体组合物，该药物组合物可以配制成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂(wafer)等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外，可以存在以下的一种或多种：粘合剂，诸如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，诸如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂；以及着色剂。
当药物组合物为诸如明胶胶囊的胶囊形式时，除了上述类型的材料之外，其可以包含诸如聚乙二醇或油的液体载体。
药物组合物可以为液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。作为两个实例，液体可以用于口服给药或注射递送。当意欲口服给药时，除本发明的化合物之外，优选的组合物含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂以及增味剂中的一种或多种。在意欲注射给药的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲液、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明的液体药物组合物，无论其为溶液、悬浮液还是其它类似形式，均可以包含以下辅助剂的一种或多种：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、优选生理盐水、Ringer溶液、等渗氯化钠；不挥发性油，诸如可以作为溶剂或悬浮介质的合成的单甘油酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，诸如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节张力的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可封装在安瓿、一次性注射器或者由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。生理盐水为优选的辅助剂。可注射药物组合物优选为无菌的。
意欲肠胃外或口服给药的本发明液体药物组合物应含有一定量的本发明化合物，从而得到合适的剂量。
本发明的药物组合物可以意欲用于表面给药，在这种情况下，载体可以适当地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。基质可以包括例如以下的一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和醇的稀释剂、以及乳化剂和稳定剂。在表面给药的药物组合物中可以存在增稠剂。如果意欲经皮给药，该组合物则可以包括经皮贴剂或离子电渗装置。
本发明的药物组合物可以意欲以例如在直肠中融化并释放药物的栓剂形式而用于直肠给药。用于直肠给药的组合物可以含有油性基质作为合适的无刺激赋形剂。这样的基质包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包含改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种材料。例如，该组合物可以包含形成围绕活性成分的涂层壳的材料。形成涂层壳的材料通常为惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶和其它肠溶包衣剂。或者，活性成分可以被包封在明胶胶囊中。
本发明的固体或液体形式的药物组合物可以包含与本发明的化合物结合的试剂，从而有助于化合物的递送。可在这方面起作用的合适的试剂包括单克隆抗体或多克隆抗体、蛋白质或者脂质体。
本发明的药物组合物可由可以以气雾剂形式给药的剂量单位构成。术语气雾剂用于表示从天然胶体体系至由加压包装组成的体系的各种体系。递送可以通过液化的或压缩气体或通过分散活性成分的适当的泵系统。为了递送活性成分，可以以单相、双相或三相体系递送本发明化合物的气雾剂。气雾剂的递送包括必要的容器、活化剂、阀门、子容器等，它们一起可以形成试剂盒。本领域技术人员无需创造性劳动即可以确定优选的气雾剂。
通过在制药领域中熟知的方法可以制备本发明的药物组合物。例如，通过将本发明化合物与无菌蒸馏水合并以形成溶液，可以制备意欲用于注射给药的药物组合物。可以添加表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂为与本发明的化合物非共价键相互作用以促进化合物在水递送体系中溶解或均匀悬浮的化合物。
将本发明的化合物或其药学可接受的盐以治疗有效量给药，该量将随着多种因素而变化，包括使用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药方式和给药时间；排泄速率；联合用药；特定病症或病况的严重程度；以及个体正在进行的治疗。
本发明的化合物或药学可接受的衍生物也可以与一种或多种其它治疗剂同时给药、或在其给药之前给药、或在其给药之后给药。例如，本发明的化合物可以与其它治疗活性化合物一起给药。下面更详细地描述了这样的方法。此类联合治疗包括给药包含本发明化合物和一种或多种另外的活性剂的单药物剂量制剂，以及以其各自单独的药物剂型制剂给药本发明化合物和各活性剂。例如，可以将本发明化合物与其余活性剂以诸如片剂或胶囊的单口服剂量组合物一起给予至患者，或者将每一试剂以单独的口服剂型制剂给药。当使用单独的剂量制剂时，可以将本发明的化合物与一种或多种另外的活性剂在基本相同的时间(即同时)、或分别错开的时间(即顺序地)给药；联合治疗应理解为包括所有这些方案。
可以通过本领域已知的手段配制合适的药物组合物并且由熟练专业人员确定其给药方式和剂量。对于肠胃外给药，可以将化合物溶解于无菌水或盐水或者用于给药非水溶性化合物的药学可接受的载剂(例如用于维生素K的那些)。对于肠内给药，可以将化合物以片剂、胶囊或溶解在液体形式给药。片剂或胶囊可以为肠溶包衣的，或为缓释制剂。许多合适的制剂为已知的，包括包封待释放的化合物的聚合物微粒或蛋白质微粒、软膏、糊剂、凝胶、水凝胶、或可以表面(topically)或局部(locally)给药的化合物溶液。缓释贴片或植入物可以用于提供在延长时间内的释放。在Alfonso Gennaro的Remington：the Science &Practice of Pharmacy第20版，Lippencott Williams & Wilkins，(2000)中描述了许多本领域技术人员已知的技术。用于肠胃外给药的制剂可以例如含有赋形剂、诸如聚乙二醇的聚亚烷基二醇、植物来源的油或氢化萘。生物相容且可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。用于调节化合物的其它潜在有用的肠胃外递送体系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入式输注体系以及脂质体。用于吸入的制剂可以含有赋形剂，例如乳糖，或者可以为含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可以为用于以滴鼻剂形式或凝胶形式给药的油性溶液。
按照本发明或用于本发明的化合物或药物组合物可以凭借医疗装置或诸如植入物、移植物、假体、支架等的器具给药。此外，可以设计意欲包含并释放此类化合物或组合物的植入物。实例为由适于在一段时间内释放化合物的聚合材料制成的植入物。
应当注意的是剂量值可以随着待缓解的病况的严重程度而变化。对于任何特定个体，根据个体需要以及给予组合物或监督该组合物给药的人的专业判断，可以随时间调整具体的剂量方案。本文阐述的剂量范围仅为示例性的，并不限制可以由执业医生选择的剂量范围。组合物中活性化合物的量可以根据例如个体的疾病状况、年龄、性别和体重的因素而变化。可以调整剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，可以给予单次大剂量(single bolus)，可以随时间给予多个分开的剂量，或者可以按比例减少或增加剂量，如治疗情况的紧急程度所指示的。有利的是，以剂量单位形式配制肠胃外组合物以易于给药和剂量的均匀性。
通常，应在不会造成显著毒性的情况下使用本发明的化合物。可以使用标准技术来测定本发明的化合物的毒性，例如，通过在细胞培养物或实验动物中进行检测并测定治疗指数(即LD50(50％群体致死的剂量)与LD100(100％群体致死的剂量)之间的比率)。然而，在某些情况下，诸如在严重的疾病的条件下，可能需要给予显著过量的组合物。本发明的某些化合物可能在某些浓度下具有毒性。滴定研究可用于测定毒性和非毒性浓度。
可以对个体或患者给予本文所述的化合物。如本文所用，“个体”或“患者”可以为人类、非人类灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。
本文中描述了本发明的各种替代实施方案和实例。这些实施方案和实例为说明性的，而不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1
1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)-2-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2-甲 基丙-1-酮
方案1：1.伯胺R4NH2(R4＝环丙基)；2.2-氯-2-氧代乙酸甲酯、TEA、DCM；3.H2、Pd/C、MeOH；4.PPh3、DMF；5.BH3·THF、THF；6.2-羟基-2-甲基丙酸、HATU、DIEA、DMF；7.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、NaH、DMF。
中间体1a：N-环丙基-2-硝基苯胺。向环丙胺(100mL)边搅拌边逐滴加入1-氟-2-硝基苯(30.0g，0.213mol，1.00当量)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取并且合并有机层。将合并的有机萃取物用盐水(3×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到45g黄色固体形式的(粗)N-环丙基-2-硝基苯胺，其未经进一步纯化即使用。
中间体1b：[环丙基(2-硝基苯基)氨基甲酰基]羧酸甲酯。向在0℃下搅拌的N-环丙基-2-硝基苯胺(60g，0.337mol，1.00当量)和三乙胺(97.0g，0.959mmol，2.85当量)在二氯甲烷(600mL)中的溶液逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸甲酯(97.0g，0.792mol，2.35当量)。将获得的反应混合物在0-10℃下搅拌3h，随后用水(300mL)稀释并且用二氯甲烷(600mL)萃取。将有机相用碳酸钠水溶液(3×200mL)和盐水(2×200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到红色油状物形式的1b(88g，99％)。MS(ES，m/z)：265[M+H]+。
中间体1c：1-环丙基-4-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2,3-二酮。将氢气引入[环丙基(2-硝基苯基)氨基甲酰基]羧酸甲酯(45.0g，0.170mol，1.00当量)和钯碳(13g)在甲醇(400mL)中的搅拌溶液。将得到的悬浮液在40℃下搅拌3小时，然后通过过滤去除固体。将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤，将合并的滤液减压浓缩以得到白色固体形式的1c(31g，83％)。MS(ES，m/z)：219[M+H]+。
中间体1d：1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2,3-二酮。将1-环丙基-4-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2,3-二酮(31.0g，0.142mol，1.00当量)和三苯基膦(56.0g，0.214mol，1.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的搅拌溶液吹扫并且保持在氮气氛下。将得到的溶液在135℃的油浴中搅拌2小时。将反应混合物用冰/水浴冷却至0℃。然后用二氯甲烷(300mL)稀释，通过过滤收集固体以得到棕色固体形式的1d(20g，70％)。MS(ES，m/z)：203[M+H]+。
中间体1e：1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。向1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2,3-二酮(20.0g，0.989mol，1.00当量)在四氢呋喃溶液(100mL)中的溶液加入BH3·THF(250mL)，将得到的溶液在50℃下搅拌4小时。然后通过加入碳酸钠水溶液(100mL)将反应混合物淬灭，然后减压浓缩，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗产物残余物。将残余物通过具有石油醚：乙酸乙酯(45：1至30：1)洗脱梯度的硅胶柱色谱纯化，以得到白色固体形式的1e(11g，64％)。MS(ES，m/z)：175[M+H]+。
中间体1f：1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮。将1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(100mg，0.57mmol，1.0当量)、2-羟基-2-甲基丙酸(66mg，0.63mmol，1.10当量)、HATU(262mg，0.69mmol，1.2当量)以及DIEA(89mg，0.69mmol，1.2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的溶液用H2O(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯：石油醚1：5)以得到黄色油状物形式的1f(30mg，20％)。MS(ES，m/z)：261[M+H]+。
实施例1：1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)-2-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2-甲基丙-1-酮。在0℃下，向1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(30mg，0.12mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入氢化钠(15mg，0.62mmol，5.4当量)，并且将反应混合物在此温度下搅拌15分钟，然后加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(30mg，0.13mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过加入5mL水淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(1×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过使用乙酸乙酯：石油醚(1：1)的制备型TLC纯化。将粗产物(20mg)用制备型HPLC纯化：柱，SunFire Pre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(35％至50％CH3CN，在10分钟内；检测器Waters 2545UV检测器254/220nm)，以得到棕色油状物形式的标题化合物的TFA盐(27mg，3％)。MS(ES，m/z)：419[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27-7.37(m，4H)，7.10-7.12(m，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.68(t，J＝7.6Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.09(s，2H)，3.35-3.38(m，2H)，2.34-2.39(m，1H)，1.65(s，6H)，0.75-0.80(m，2H)，0.49(m，2H)。
实施例2
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S,4R)-1-(2,5-二氯苄基)-4-羟基 吡咯烷-2-基)甲酮
实施例2：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S,4R)-1-(2,5-二氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-基)甲酮双TFA盐。实施例2是使用实施例6所述的方法制备的。MS(ES，m/z)：446[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.55(s，2H)，7.26(s，2H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.79(m，1H)，5.05(t，J＝8Hz，1H)，4.85-4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.52(m，1H)，3.99(m，1H)，3.81(m，1H)，3.55(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.19-3.15(m，1H)，2.49(s，1H)，2.04-1.94(m，2H)，0.92-0.84(m，2H)，0.71-0.53(m，2H)，0.52(d，J＝8Hz，1H)。
实施例3
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S,4S)-1-(2,5-二氯苄基)-4-氟吡 咯烷-2-基)甲酮
方案3：1.二乙氨基三氟化硫、乙酸乙酯
实施例3：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S,4S)-1-(2,5-二氯苄基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲酮。在0℃下，向在乙酸乙酯(6mL)中的实施例2(40mg，0.090mmol，1.0当量)逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(DAST；36mg，0.22mmol，2.5当量)的乙酸乙酯溶液，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL乙酸乙酯稀释，用1×20mL饱和碳酸氢钠水溶液和3×20mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并且然后通过制备型反相HPLC纯化以得到40mg(100％)的灰色半固体形式的实施例3双TFA盐。MS(ES，m/z)：448[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.49(s，2H)，7.27(s，2H)，7.05(s，1H)，6.81(s，1H)，5.44-5.31(m，1H)，5.05(t，J＝8Hz，1H)，4.57(m，1H)，3.99-3.83(m，2H)，3.83-3.62(m，2H)，3.46-3.40(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，2.48(s，2H)，2.30-2.13(m，2H)，0.89(t，J＝4Hz，2H)，0.66-0.54(m，2H)。
实施例4
1-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)乙酮
方案4：1.溴乙酸叔丁酯、叔丁醇钾、THF；2.HCl(g)、DCM；3、1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、HATU、DIEA、DMF。
中间体4a：2-(2,5-二氯苯氧基)乙酸叔丁酯。向在THF(10mL)中的2,5-二氯苯酚(300mg，1.84mmol，1.00当量)加入叔丁醇钾(400mg，3.56mmol，1.94当量)并将混合物搅拌20分钟。向其加入2-溴乙酸叔丁酯(700mg，3.59mmol，1.95当量)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释，用2×20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，然后用2×15mL盐水洗涤。将有机层干燥，浓缩并且然后通过硅胶色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(30：1)洗脱，以得到300mg(59％)的无色固体形式的中间体4a。
中间体4b：2-(2,5-二氯苯氧基)乙酸。向在二氯甲烷(10mL)中的中间体4a(300mg，1.08mmol，1.00当量)鼓入氯化氢气体，然后将溶液在5℃下搅拌5小时。将反应物浓缩以得到350mg(95％，纯度约65％)的白色固体形式的粗制中间体4b。
实施例4：1-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)乙酮。向在DMF(10mL)中的1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(200mg，1.15mmol，1.00当量)加入中间体4b(350mg，1.58mmol，1.40当量)、HATU(655mg，1.72mmol，1.50当量)和DIEA(222mg，1.72mmol，1.50当量)，将得到的溶液在25℃下搅拌2小时。将反应用50mL水稀释，用3×25mL乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，用2×25mL盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩溶液并且将残余物通过制备型反相HPLC纯化以得到76.9mg的白色固体形式的实施例4的TFA盐。MS(ES，m/z)：377[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(m，2H)，7.01(m，4H)，6.66(t，J＝6.8Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.74(s，2H)，3.36(s，2H)，2.45(m，1H)，0.84(d，J＝6Hz，2H)，0.58(s，2H)。
实施例5
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-4,4-二氟吡 咯烷-2-基)甲酮
方案5：1.a.草酰氯、DMSO、DCM；b.TEA；2.DAST、DCM；3.TFA、DCM；4.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、K2CO3、CH3CN；5.LiOH、1,4-二氧六环、甲醇、水；6.1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、HATU、DIEA、DMF。
中间体5a：(S)-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯。在-78℃下，向DMSO(1.90g，24.3mmol，3.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入草酰氯(1.54g，12.1mmol，1.50当量)，将混合物搅拌15分钟。向其逐滴加入1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.00g，8.15mmol，1.00当量)在二氯甲烷(8mL)中的溶液，将混合物在-78℃至-60℃下搅拌60分钟。将溶液温热至室温，并加入三乙胺(4.90g，48.4mmol，6.00当量)。然后将混合物用50mL二氯甲烷稀释，用2×30mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇，10：1)纯化以得到1g(50％)的黄色油状物形式的中间体5a。
中间体5b：(S)-1-叔丁基2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯。在0℃下，向在二氯甲烷(30mL)中的中间体5a(300mg，1.23mmol，1.00当量)逐滴加入DAST(1.80g，11.2mmol，9.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物用1×30mL饱和碳酸氢钠水溶液和3×30mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩以得到300mg(92％)的黄色油状物形式的中间体5b。
中间体5c：(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯。向在二氯甲烷(1mL)中的中间体5b(300mg，1.13mmol，1.00当量)加入三氟乙酸(1mL)，将得到的溶液在室温下搅拌1小时。然后将混合物减压浓缩以得到200mg(粗)的棕色油状物形式的中间体5c。
中间体5d：(S)-1-(2,5-二氯苄基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯。向在CH3CN(5mL)中的中间体5c(200mg，1.21mmol，1.00当量)加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(288mg，1.20mmol，1.00当量)和碳酸钾(502mg，3.63mmol，3.00当量)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用2×30mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩并且然后通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯，50：1)纯化以得到200mg(51％)的黄色油状物形式的中间体5d。
中间体5e：(S)-1-(2,5-二氯苄基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸。向在1,4-二氧六环/CH3OH/H2O(3：2：1mL)中的中间体5d(170mg，0.52mmol，1.0当量)加入LiOH·H2O(44.0mg，1.05mmol，2.00当量)，将得到的溶液在80℃下搅拌60分钟。用2M HCl水溶液将溶液的pH值调节到6，并将得到的混合物减压浓缩以得到120mg(74％)的黄色油状物形式的中间体5e。
实施例5：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲酮。向在DMF(5mL)中的中间体5e(120mg，0.39mmol，1.0当量)加入1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(67.2mg，0.39mmol，1.00当量)、HATU(294mg，0.77mmol，2.0当量)和DIEA(96.6mg，0.75mmol，2.0当量)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL乙酸乙酯稀释，用3×20mL盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥有机层。将粗产物通过制备型反相HPLC纯化以得到20mg(11％)的白色固体形式的实施例5的双TFA盐。
实施例6
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S,4S)-1-(2,5-二氯苄基)-4-羟基 吡咯烷-2-基)甲酮
方案6：1.1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、HATU、DIEA、DMF；2.盐酸、1,2-二氯乙烷；3.DIAD、PPh3、PhCO2H、THF；4.哌啶、DMF；5.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、K2CO3、CH3CN；6.K2CO3、MeOH。
中间体6a：(2S,4R)-(9H-芴-9-基)甲基4-叔丁氧基-2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸酯。向在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(400mg，2.30mmol，1.00当量)加入(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-1-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸(940mg，2.30mmol，1.00当量)、HATU(1.30g，3.42mmol，1.50当量)和DIEA(444mg，3.44mmol，1.50当量)，将混合物搅拌在室温下过夜。将得到的溶液用40mL乙酸乙酯稀释，用4×30mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且然后减压浓缩以得到15g(粗)的蓝色固体形式的中间体6a。
中间体6b：(2S,4R)-(9H-芴-9-基)甲基2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯。向在1,2-二氯乙烷(10mL)中的中间体6a(300mg，0.53mmol，1.00当量)加入浓盐酸(1mL)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸钠水溶液将溶液的pH值调整到9，然后用3×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用3×20mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以得到180mg(67％)的蓝色油状物形式的中间体6b。
中间体6c：(2S,4S)-(9H-芴-9-基)甲基4-(苯甲酰氧基)-2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸酯。在0℃下，向在四氢呋喃(8mL)中的中间体1b(120mg，0.24mmol，1.0当量)加入PPh3(144mg，0.55mmol，2.4当量)和苯甲酸(72mg，0.59mmol，2.4当量)，随后逐滴加入DIAD(120mg，0.59mmol，2.4当量)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后用40mL乙酸乙酯稀释，用2×30mL盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将混合物浓缩，然后加到硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(5：1)洗脱，以得到200mg(粗)的黄色油状物形式的中间体6c。
中间体6d：(3S,5S)-5-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯。向在DMF(5mL)中的中间体1c(200mg，0.33mmol，1.00当量)加入哌啶(1mL)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL乙酸乙酯稀释，用4×20mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且然后减压浓缩以得到150mg(粗)的中间体6d。
中间体6e：(3S,5S)-5-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯。向在CH3CN(10mL)中的中间体1c(300mg，0.77mmol，1.0当量)加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(180mg，0.75mmol，1.0当量)和碳酸钾(300mg，2.15mmol，3.00当量)，将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。将固体滤出并且将滤液减压浓缩以得到300mg(71％)的黄色油状物形式的中间体6e。
实施例6：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S,4S)-1-(2,5-二氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-基)甲酮。向在甲醇(8mL)中的中间体1e(300mg，0.54mmol，1.0当量)加入碳酸钾(226mg，1.64mmol，3.00当量)，将得到的溶液在室温下搅拌60分钟。将混合物浓缩，将残余物溶解在30mL乙酸乙酯中，用3×20mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤并且减压浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型反相HPLC纯化以得到30.7mg的淡黄色固体形式的标题化合物的双TFA盐。MS(ES，m/z)：446[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.79(m，1H)，4.97(t，J＝8Hz，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.42(m，1H)，4.14(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.63(m，1H)，3.49-3.43(m，3H)，3.18(m，1H)，2.51(t，J＝4Hz，1H)，2.38(m，1H)，1.72(d，J＝8Hz，1H)，0.93-0.87(m，2H)，0.75-0.65(m，1H)，0.53(t，J＝4Hz，1H)。
实施例7
1-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(2,5-二氯苄基氨基)丙-1-酮
方案7：1.2-溴丙酰氯、TEA、DCM；2.(2,5-二氯苯基)甲胺、K2CO3、DMF。
中间体7a：2-溴-1-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。在0℃下，向1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(600mg，3.44mmol，1.00当量)在DCM(20mL)中的溶液加入三乙胺(697mg，6.89mmol，2.00当量)，随后逐滴加入2-溴丙酰氯(1.17g，6.84mmol，2.00当量)，将得到的溶液温热至室温，然后搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用2×50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到690mg(65％)的黄色油状物形式的中间体7a。
实施例7：1-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(2,5-二氯苄基氨基)丙-1-酮。向在DMF(10mL)中的中间体7a(600mg，1.94mmol，1.00当量)加入(2,5-二氯苯基)甲胺(341mg，1.94mmol，1.00当量)和碳酸钾(542mg，3.92mmol，2.00当量)，将反应在60℃下搅拌3小时。将反应用50mL乙酸乙酯稀释，用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物用制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯(4：1))、随后用制备型反相HPLC纯化以得到30.2mg(4％)的粉色油状物形式的实施例7的双TFA盐。MS(ES，m/z)：404[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，7.56-7.47(m，2H)，6.81-6.70(m，1H)，4.73-4.59(m，1H)，4.46-4.30(m，3H)，3.83(s，1H)，3.54-3.31(m，3H)，2.51(brs，1H)，1.63(s，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96-0.82(m，2H)，0.73-0.62(m，1H)，0.52-0.48(m，3H)。
实施例8
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄氧基)环戊基)甲酮
方案8：1.TMSCN、ZnI2、DCM；2.HCl、AcOH；3.1e、EDCI、HOAT、DMF；4.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、NaH、DMF。
中间体8a 1-(三甲基加硅氧基)环戊腈：将环戊酮(2g，23.78mmol)、TMSCN(3.53g，35.66mmol)以及ZnI2(890mg，2.79mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌6小时，然后用20mL H2O稀释，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤。该混合物用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到棕色油状物形式的8a(4g，92％)，其未经进一步纯化即使用。
中间体8b 1-羟基环戊烷羧酸：将8a(3g，16.36mmol，1.00当量)溶解在乙酸(4mL)和浓盐酸(4mL)中。将得到的溶液在80℃下搅拌4小时。然后将混合物减压浓缩以得到白色固体形式的8b(2g，94％)，其未经进一步纯化即使用。
中间体8c(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-羟基环戊基)甲酮：将8b(170mg，0.98mmol)、1-羟基环戊烷-1-羧酸(260mg，2.00mmol)、EDCI(288mg，1.50mmol)和HOAT(204mg，1.50mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中并且在室温下搅拌过夜。将得到的溶液用10mL的H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取两次，并且用盐水洗涤合并的有机层。将有机相用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将得到的残余物通过快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：5)作为洗脱液，以得到黄色固体形式的8c(40mg，14％)。MS(ES，m/z)：287[M+H]+。
实施例8(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄氧基)环戊基)甲酮：将8c(30mg，0.10mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，将得到的溶液冷却至0℃。向搅拌的溶液加入氢化钠(10mg，0.25mmol)，将得到的混合物在0℃下搅拌10分钟。然后加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(40mg，0.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，将得到的溶液在室温下搅拌4小时。将粗混合物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，使用CH3CN：含0.05％TFA的H2O(72：28至84：16)的6分钟梯度和254nm的UV检测，以得到黄色半固体形式的标题化合物的TFA盐(25.7mg，55％)。MS(ES，m/z)：445[M+1]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25-7.38(m，4H)，7.01-7.07(m，2H)，6.71(t，J＝7.8Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.01(s，2H)，3.33(m，2H)，2.33-2.41(m，3H)，2.04-2.19(m，2H)，1.72-1.82(m，4H)，0.76(m，2H)，0.52(m，2H)。
实施例9
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄氧基)环丙基)甲酮
方案9：1.1-羟基环丙烷羧酸、HATU、DIEA、DMF；2.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、K2CO3、DMF。
中间体9a(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-羟基环丙基)甲酮：将1-羟基环丙烷-1-羧酸(100mg，0.98mmol)、1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(100mg，0.57mmol，1.0当量)、HATU(262mg，0.69mmol，1.2当量)、DIEA(90mg，0.70mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后用10mL H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并且用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物通过具有乙酸乙酯/石油醚(1：1)的制备型TLC纯化以得到浅黄色固体形式的9a(100mg，67％)。MS(ES，m/z)：259[M+1]+。
实施例9(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄氧基)环丙基)甲酮：将9a(85mg，0.33mmol)、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(85mg，0.35mmol)和碳酸钾(85mg，0.62mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后用20mL H2O稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，并用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗品混合物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，使用7分钟梯度(CH3CN：含0.05％TFA的H2O，60：40至80：20％)和254nm的UV检测，以得到标题化合物的TFA盐(25.1mg，18％)。MS(ES，m/z)：417[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(m，1H)，4.37(s，2H)，3.92(s，2H)，3.38-3.41(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，1.46(m，2H)，1.18-1.22(m，2H)，0.66-0.67(m，2H)，0.19(m，2H)。
实施例10
(S)-(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基)(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮
方案10：1.HATU、DIEA、DMF；2TFA、DCM；3.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、K2CO3、MeCN。
中间体10a(S)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：(2S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸(500mg，2.32mmol)、1,2,3,4-四氢喹啉(620mg，4.65mmol)、HATU(177g，4.66mmol)和DIEA(600mg，4.64mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后通过加入水淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到黄色油状物形式的10a(0.57g，74％)，其未经进一步纯化即使用。
中间体10b(S)-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(吡咯烷-2-基)甲酮：将10a(500mg，1.51mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩以得到黄色油状物形式的10b(304mg，87％)，其未经进一步纯化即使用。
实施例10(S)-(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基)(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮：将10b(200mg，0.87mmol)、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(208mg，0.87mmol)和碳酸钾(360mg，2.60mmol)溶解于乙腈(5mL)中，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将粗制混合物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，使用8分钟梯度(CH3CN：含0.05％TFA的H2O，23：77至41：59)和254nm的UV检测，以得到黄色半固体形式的标题化合物的TFA盐(140mg，41％)。MS(ES，m/z)：389[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝26.1Hz，1H)，7.54(d，J＝4.5Hz，2H)，7.33(s，2H)，7.14-7.23(m，2H)，4.55-4.72(m，2H)，3.79-3.90(m，1H)，3.70(d，J＝4.5Hz，2H)，3.50(s，1H)，3.37-3.42(m，1H)，2.84(d，J＝18Hz，1H)，2.68(d，J＝3.6Hz，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.01-2.15(m，4H)，1.74(s，1H)。
实施例11
(S)-(1-(2,5-二氯苄基)哌啶-2-基)(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮
实施例11：(S)-(1-(2,5-二氯苄基)哌啶-2-基)(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮。11是以实施例10类似的方式合成的，使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸替换(S)-2-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。分离为TFA盐。MS(ES，m/z)：403[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80-7.86(m，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.37-7.41(m，3H)，7.19-7.22(m，1H)，4.76-4.81(m，1H)，4.66(d，J＝13.2Hz，1H)，4.51(d，J＝12.9Hz，1H)，4.36-4.40(m，1H)，3.46-3.55(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，1.88-1.99(m，2H)，1.68-1.77(m，4H)，1.33(d，J＝6.6Hz，1H)。
实施例12
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基) 甲酮
方案12：1.(COCL)2、DMF(催化量)、DCM。2.1e、TEA、DCM。3.含33％HBr的HOAc。4.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、K2CO3、CH3CN。
中间体12a：(S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。向(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸(214mg，0.86mmol，100当量)和DMF(催化量)在DCM(10mL)中的溶液逐滴加入草酰氯(324mg，2.55mmol，2.97当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且减压浓缩以得到250mg(粗)的黄色油状物形式的(S)-苄基-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸酯。
中间体12b：(S)-2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。向1e(210mg，1.21mmol，100当量)在DCM(20mL)中的溶液加入(S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(320mg，1.20mmol，1.00当量)和三乙胺(126mg，1.25mmol，1.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时。将得到的混合物减压浓缩以得到400mg(82％)的黄色固体形式的(S)-2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。MS(ES，m/z)：406[M+H]+。
中间体12c：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(吡咯烷-2-基)甲酮。向(S)-2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(300mg，0.74mmol，1.00当量)加入溴化氢(在冰醋酸中的33wt％溶液，5mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。将得到的混合物减压浓缩以得到300mg(粗)的浅黄色固体形式的(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(吡咯烷-2-基)甲酮。MS(ES，m/z)：272[M+H]+。
实施例12：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基)甲酮。向(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(吡咯烷-2-基)甲酮(50mg，0.18mmol，1.0当量)在CH3CN(2mL)中的溶液加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(50mg，0.21mmol，1.2当量)和碳酸钾(54mg，0.39mmol，2.0当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗产物(80mg)通过制备型HPLC进行纯化：柱，SunFirePre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(35％至55％的CH3CN，在10分钟内；检测器，Waters 2545UV检测器254/220nm)以得到50mg(63％)的白色固体形式的标题化合物。MS(ES，m/z)：430[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(s，0.3H)，7.71(s，0.7H)，7.57-7.46(m，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，0.3H)，7.30-7.20(m，1.7H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(t，J＝7.1Hz，0.7H)，6.70-6.61(m，0.3H)，4.67-4.44(m，2H)，4.03-3.92(m，1H)，3.84-3.71(m，1H)，3.71-3.53(m，2H)，3.52-3.35(m，2H)，3.22-3.10(m，1H)，2.53-1.74(m，5H)，0.99-0.81(m，2H)，0.74-0.46(m，2H)。
实施例13
(S)-(2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)哌啶-1-基)(2,5-二氯苯基) 甲酮
方案13：1.(S)-哌啶-2-羧酸甲酯、HATU、DIEA、DMF；2.LiOH、THF、H2O；3.1e、HATU、DIEA、DMF。
中间体13a：(S)-1-(2,5-二氯苯甲酰基)哌啶-2-羧酸甲酯。向2,5-二氯苯甲酸(100g，5.24mmol，1.00当量)在DMF(10mL)中的溶液加入(S)-哌啶-2-羧酸甲酯(750mg，5.24mmol，1.00当量)、HATU(400g，10.5mmol，2.00当量)、DIEA(2.74g，21.20mmol，4.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物减压浓缩。将残余物通过使用石油醚/乙酸乙酯(1：1)的快速柱色谱纯化，以得到1.45g(88％)的黄色油状物形式的(S)-1-(2,5-二氯苯甲酰基)哌啶-2-羧酸甲酯。MS(ES，m/z)：316[M+H]+。
中间体13b：(S)-1-(2,5-二氯苯甲酰基)哌啶-2-羧酸。向(S)-1-(2,5-二氯苯甲酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(450mg，1.42mmol，1.00当量)在THF/水(10/10)中的溶液加入LiOH·H2O(300mg，7.15mmol，5.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物减压浓缩。用盐酸(1M)将溶液的pH值调整到2至3。将得到的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以得到0.4g(93％)的浅黄色油状物形式的(S)-1-(2,5-二氯苯甲酰基)哌啶-2-羧酸。MS(ES，m/z)：302[M+H]+。
实施例13：(S)-(2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)哌啶-1-基)(2,5-二氯苯基)甲酮。向(S)-1-(2,5-二氯苯甲酰基)哌啶-2-羧酸(130mg，0.43mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液加入1e(50mg，0.29mmol，1.0当量)、HATU(218mg，0.57mmol，2.0当量)和DIEA(149mg，1.15mmol，4.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物减压浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC进行纯化：柱，SunFire Pre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(75％至78％CH3CN，在10分钟内，检测器；Waters 2545UV检测器，254/220nm)以得到20mg(15％)的淡黄色固体形式的(S)-(2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)哌啶-1-基)(2,5-二氯苯基)甲酮的TFA盐。MS(ES，m/z)：458[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.42(m，2H)，6.96-7.17(m，3H)，6.65(t，J＝7.5Hz，1H)，5.70-5.80(m，1H)，4.19-4.75(m，2H)，3.21-3.76(m，3H)，2.39(d，J＝3.6Hz，1H)，1.20-1.75(m，7H)，0.70-0.79(m，2H)，0.53-0.58(m，2H)。
实施例14
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)哌啶-2-基)甲 酮
实施例14：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)哌啶-2-基)甲酮。实施例14是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：444[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，6.87-6.71(m，1H)，4.85-4.41(m，4H)，3.51-3.25(m，5H)，2.56-2.42(m，1H)，1.98-1.60(m，5H)，1.40-1.20(m，1H)，0.97-0.82(m，2H)，0.66-0.45(m，2H)。
实施例15
(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基) 甲酮
实施例15：(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基)甲酮。实施例15是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：430[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70-7.73(m，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.07-7.10(m，1H)，6.79-6.81(m，1H)，4.58(dd，J＝25，13Hz，2H)，3.96-4.01(m，1H)，3.37-3.84(m，5H)，3.13-3.18(m，1H)，1.75-2.58(m，5H)，0.53-0.92(m，4H)。
实施例16
(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)哌啶-2-基) 甲酮
实施例16：(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)哌啶-2-基)甲酮。实施例16是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：444[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77-7.79(m，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.23-7.31(m，3H)，6.75-6.90(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.34-4.39(m，3H)，3.47-3.56(m，4H)，3.12-3.31(m，1H)，2.51(m，1H)，1.68-1.78(m，5H)，1.25-1.40(m，1H)，0.88-0.91(m，2H)，0.62-0.65。
实施例17
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)氮杂环丁烷 -2-基)甲酮
实施例17：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)氮杂环丁烷-2-基)甲酮。实施例17是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：416[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(s，1H)，7.54(m,2H)，7.28-7.24(m，2H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.80(m，1H)，5.60(t，J＝9Hz，1H)，4.53(dd，J＝51，14Hz，2H)，4.18(m，1H)，3.95(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.44-3.38(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.51(s，1H)，2.43-2.36(m,2H)，0.93(d,J＝6Hz，2H)，0.68-0.60(m，2H)。
实施例18
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苯基)磺酰基)吡咯 烷-2-基)甲酮
实施例18：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲酮。向2,5-二氯苯-1-磺酰氯(200mg，0.81mmol，1.00当量)在DCM(10mL)中的溶液加入12c(220mg，0.81mmol，1.00当量)和三乙胺(180mg，1.78mmol，2.18当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物减压浓缩。将粗制产物(320mg)通过制备型HPLC进行纯化：柱，SunFire Pre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(46％至61％CH3CN，在7分钟内；检测器，Waters2545 UV检测器254/220nm)以得到191.8mg(49％)的棕色固体形式的标题化合物的TFA盐。MS(ES，m/z)：480[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.54-7.53(m，2H),7.25-7.16(m，2H),6.98(d，J＝7.5Hz，1H),6.68-6.62(m，1H),5.09-4.96(m，1H)，4.30-4.19(m，1H),3.70-3.64(m，1H)，3.50-3.35(m，4H),2.53(s，1H),2.18-2.01(m，3H)，1.88-1.74(m，1H)，0.88-0.84(m，2H),0.72-0.62(m，2H)。
实施例19
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-4,4-二甲基 吡咯烷-2-基)甲酮
实施例19：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲酮。实施例19是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：458[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(m，1H)，7.53(m，2H)，7.27(m，2H)，7.05(m，1H)，6.80(m，1H)，4.97(m，1H)，4.59(m，2H),3.70(m，2H)，3.56(m，1H)，3.42(m，2H)，3.05(m，1H)，2.51(m，1H)，2.13(m，1H)，1.75(m，1H),1.17(m，6H)，0.93(m，2H)，0.68(m，1H)，0.55(m，1H)。
实施例20
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基吡咯 烷-2-基)甲酮
实施例20：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基吡咯烷-2-基)甲酮。实施例20是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(S)-1-((苄氧基)羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：444[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.38(s，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.82-6.76(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.41-4.02(m，2H),3.80-3.32(m，5H)，2.53-2.14(m，4H)，2.10-1.95(m，1H)，1.80-1.38(m，3H)，0.95-0.84(m，2H)，0.72-0.50(m，2H)。
实施例21
(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄基)噻唑烷-4-基) 甲酮
实施例21：(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄基)噻唑烷-4-基)甲酮。实施例21是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(R)-3-(叔丁氧基羰基)噻唑烷-4基-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：448[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40-7.03(m，6H)，6.70-6.63(m，1H)，4.74(bs，1H)，4.11(d，J＝9.9Hz，2H)，3.98-3.76(m，3H)，3.60-3.36(m，4H),3.22-3.09(m，1H)，2.49-2.40(m，1H)，0.85-0.81(m，2H)，0.61-0.49(m，2H)。
实施例22
(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(4-(2,5-二氯苄基)硫代吗啉-3- 基)甲酮
实施例22：(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(4-(2,5-二氯苄基)硫代吗啉-3-基)甲酮。实施例22是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(R)-4-(叔丁氧基羰基)硫代吗啉-3-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。MS(ES，m/z)：462[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.19-7.15(m，3H)，6.76-6.72(m，1H)，4.21-4.10(m，2H)，3.88-3.77(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.61-3.48(m，1H)，3.47-3.32(m，3H)，2.94-2.60(m，2H)，2.53-2.36(m，3H)，1.60-1.54(m，1H)，0.91-0.80(m，2H)，0.68-0.50(m，2H)。
实施例23
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(4-(2,5-二氯苄基)吗啉-3-基)甲 酮
实施例23：(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基吡咯烷-2-基)甲酮。实施例23是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：446[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.21(s，2H)，6.72(s，2H)，4.66-4.62(m，2H)，4.47(s，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.10-3.30(m，8H)，3.02(s，1H)，2.48-2.45(m，1H)，0.95-0.82(m，2H)，0.74-0.67(m，1H)，0.55-0.46(m，1H)。
实施例24
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S)-3-(2,5-二氯苄基)-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷-2-基)甲酮
实施例24：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S)-3-(2,5-二氯苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2基)甲酮。实施例24是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用(2S)-3((苄氧基)羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(由市售(2S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸通过与苄基氯羧酸酯在典型的Schotten-Baumann条件下反应而制备的)替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。MS(ES，m/z)：442[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78-7.69(m，1H)，7.57-7.43(m，2H)，7.31-7.20(m，2.7H)，7.11-7.04(m，0.3H)，6.88-6.78(m，0.7H)，6.65-6.56(m，0.3H)，5.25(d，J＝4.5Hz，1H)，4.72-4.54(m，2H)，4.37-4.29(m，0.7H)，4.08-3.97(m，0.3H)，3.95-3.24(m，5H)，2.57-2.28(m，1.3H)，2.08-1.70(m，0.3H)，1.81-1.70(m，0.7H)，1.43-1.32(m，0.7H)，1.01-0.42(m，6H)。
实施例25
(S)-5-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷 -2-酮
方案25：1.4.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、NaH、THF。
中间体25a：(S)-5-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-吡咯烷-2-酮。中间体25a是使用制备中间体12c所述的方法制备的，但使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。
实施例25：(S)-5-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-酮。向(S)-5-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-吡咯烷-2-酮25a(80mg，0.28mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的混合物加入氢化钠(33mg，0.82mmol，3.00当量，60％)，随后加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(67mg，0.28mmol，1.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的溶液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水(2×10mL)洗涤，并且减压浓缩。将粗产物(50mg)通过制备型HPLC进行纯化：柱，SunFire Pre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(56％至70％CH3CN，在10分钟内；检测器，Waters 2545UV检测器254/220nm)以得到20mg(16％)的白色固体形式的标题化合物的TFA盐。MS(ES，m/z)：444[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.18(m，5H)，6.67(m，1H)，6.52(m，1H)，4.65(m，2H)，4.09(m，1H)，3.89(m，1H)，3.32(m，3H)，2.52(m，1H)，2.38(m，2H)，2.13(m，1H)，1.98(m，1H)，0.76(m，2H)，0.51(m，2H)。
实施例26
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)氨基)环丙基)甲 酮
方案26：1、1e、HATU、DIEA、DMF、室温至50℃。2.2,5-二氯苄基氯、NaH、KI、DMF；3.在1,4-二氧六环中的4M HCl。
中间体26a：(1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。向Boc-1-氨基环丙烷-1-羧酸(40mg，0.20mmol，1当量)和1e(34.6mg，0.20mmol，1当量)在DMF(0.5mL)中的混合物加入DIEA(173μL，1.0mmol，5当量)和HATU(90.8mg，0.24mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，在50℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O(2×)和盐水(1×)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化以得到40mg(56％)的澄清浆状物形式的(1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ES，m/z)：357.9[M+H]+。
中间体26b：(1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)(2,5-二氯苄基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向(1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(83.7mg，0.234mmol，1.00当量)在DMF(1mL)中的溶液加入60％氢化钠(103mg，0.258mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并且冷却至0℃。向该混合物加入2,5-二氯苄基氯(49μL，0.35mmol，1.3当量)在DMF(0.4mL)和KI(催化量)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并且在45℃下搅拌1小时。用水淬灭该反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水(1×)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化以得到82mg(68％)的黄色浆状物形式的(1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)(2,5-二氯苄基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ES，m/z)：515.9[M+H]+。
实施例26：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)氨基)环丙基)甲酮。向(1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)(2,5-二氯苄基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.16mmol)加入盐酸(在1,4-二氧六环中为4M)。将混合物在室温下搅拌1小时并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化以得到32mg(48％)的澄清浆状物形式的(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)氨基)环丙基)甲酮。MS(ES，m/z)：416[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.4，7.3，1.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.78-6.71(m，1H)，3.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.44(t，J＝5.9Hz，2H)，2.46-2.35(m，1H)，1.46-1.38(m，2H)，0.95(q，J＝4.3Hz，2H)，0.82-0.74(m，2H)，0.49-0.41(m，2H)。
实施例27
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)(甲基)氨基)环 丙基)甲酮
实施例27：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)(甲基)氨基)环丙基)甲酮。向(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)氨基)环丙基)甲酮(14.5mg，0.035mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物加入碘甲烷(14.4μL，0.23mmol)和K2CO3(12.8mg，0.093mmol)。将混合物在50℃下搅拌64小时，并且通过制备型HPLC纯化以得到8mg的黄色浆状物形式的(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)(甲基)氨基)环丙基)甲酮的双TFA盐。MS(ES，m/z)：430[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.29(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.05(ddd，J＝8.6，7.3，1.5Hz，1H)，6.70-6.63(m，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，2.49-2.33(m，1H)，2.19(s，3H)，1.29(dd，J＝7.6，5.3Hz，2H)，1.15(dd，J＝7.7，5.2Hz，2H)，0.88-0.77(m，2H)，0.64-0.53(m，2H)。
实施例28
2-(2-氯苄基)吡咯烷-1-基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮
实施例28：2-(2-氯苄基)吡咯烷-1-基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。在0℃下，向三光气(22.7mg，0.077mmol，1当量)在DCM(3mL)中的溶液加入1e(40mg，0.23mmol，3当量)和三乙胺(40μL，0.29mmol，3.7当量)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物加入2-(2-氯-苄基)-吡咯烷(54mg，0.276mmol，3.6当量)和三乙胺(42μL，0.299mmol，3.9当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化以得到62.8mg(69％)的黄色浆状物。MS(ES，m/z)：396[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.28-7.20(m，1H)，7.17-7.12(m，3H)，6.94(dd，J＝12.1，4.6Hz，2H)，6.68(tD，J＝7.5，1.4Hz，1H)，4.35-4.26(m，1H)，4.20-4.06(m，1H)，3.49-3.31(m，3H)，3.32-3.05(m，3H)，2.80(dd，J＝12.9，9.5Hz，1H)，2.47-2.31(m，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)，0.86-0.76(m，2H)，0.76-0.66(m，1H)，0.57-0.43(m，1H)。
实施例29
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(2-(2,5-二氯苯氧基)环己-1-烯基) 甲酮
方案29：1.Tf2O、DIEA、DCM；2.K2CO3、DMF；3.LiOH·H2O、1,4-二氧六环、H2O；4.1e、HATU、DIEA、MeCN。
中间体29a：2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯羧酸乙酯。将2-氧代环己烷羧酸乙酯(170mg，1.00mmol)和DIEA(417μL，2.40mmol)溶解于DCM(2mL)中并且冷却至-78℃。向搅拌的溶液逐滴加入三氟甲磺酸酐(202μL，1.20mmol)，然后将得到的溶液温热至室温并且搅拌16小时。然后将溶液用DCM稀释并且用1M的HCl水溶液洗涤，并且减压去除溶剂。将粗制残余物通过快速柱色谱法纯化，使用己烷：EtOAc(9：1至1：1)梯度，以得到澄清油状物形式的29a(231mg，76％)。1H-NMR(400-MHz，CDCl3)δ4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51-2.40(m，2H)，2.40-2.31(m，2H)，1.81-1.70(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
中间体29b：2-(2,5-二氯苯氧基)环己-1-烯羧酸乙酯。将29a(174mg，0.576mmol)、K2CO3(279mg，2.02mmol)和DMF(2mL)合并，将得到的悬浮液在120℃下搅拌2小时。将悬浮液用MeOH稀释并且过滤，然后减压去除溶剂。将粗制残余物通过快速柱色谱纯化，使用己烷：EtOAc(95：5至75：25)的梯度，以得到29b(108mg，59％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，0.33H)，7.00(dd，J＝8.5，2.4Hz，0.33H)，6.94(dd，J＝8.5，2.3Hz，0.67H)，6.85(d，J＝2.3Hz，0.67H)，4.18(m，0.67H)，4.07(q，J＝7.1Hz，0.33H)，2.46(m，2H)，2.22(m，2H)，2.19-1.92(m，2H)，1.80-1.55(m，4H)，1.26(t，J＝7.1Hz，1H)，1.08(t，J＝7.1Hz，2H)。
中间体29c：2-(2,5-二氯苯氧基)环己-1-烯羧酸。将29b(108mg，0.343mmol)和LiOH·H2O(115mg，2.74mmol)溶解在EtOH(2mL)和H2O(1mL)中，并且在80℃下搅拌1小时。减压去除溶剂，将得到的残余物溶解于DCM中，并且用5％HCl水溶液洗涤，然后将溶剂去除以得到澄清油状物形式的29c(23mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCLl3，旋转异构体的混合物)δ7.34(d，J＝8.6Hz，0.67H)，7.30(d，J＝8.6Hz，0.33H)，7.19(d，J＝2.4Hz，0.33H)，7.09(dd，J＝8.6，2.4Hz，0.67H)，7.04(d，J＝2.4Hz，0.33H)，7.03-6.99(m，0.67H)，2.47(t，J＝6.1Hz，1.34H)，2.14(m，2.68H)，1.79-1.59(m，4.02H)。
实施例29：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(2-(2,5-二氯苯氧基)环己-1-烯基)甲酮。将29c(23mg，0.080mmol)、1e(17mg，0.096)、HATU(34mg，0.088mmol)和DIEA(56μL，0.32mmol)溶解在MeCN(1mL)中。将溶液在室温下搅拌1小时，然后加入DMAP单晶，并且将溶液在室温下另外搅拌2小时。然后将溶液在60℃加热2小时，然后通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，使用含有0.05％TFA的H2O：含有0.05％TFA的CH3CN(50：50至5：95)的梯度和254nm的UV检测，以得到黄色粉末形式的标题化合物(3.2mg，9％)的TFA盐。MS(ES，m/z)：443[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03-6.84(m，4H)，6.69(t，J＝7.1Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.02(s，1H)，2.66(s，1H)，2.43(s，1H)，2.11(s，1H)，1.84-1.57(m，4H)，1.36-1.27(m，2H)，0.94-0.83(m，2H)，0.73-0.38(m，4H)。
实施例30
(S)-(2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基)甲酮
方案30：1.a.3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪、DIEA、DCM；b.HBr/AcOH；c.1,4-二氯-2-(氯甲基)苯、DIEA、MeCN。
实施例30：(S)-(2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基)甲酮。将3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪(67mg，0.44mmol)和DIEA(209μL，1.21mmol)溶解于DCM(1mL)中，并且冷却至0℃。向搅拌的溶液逐滴加入(S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(108mg，0.402mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将得到的溶液温热至室温并且搅拌1小时。减压去除溶剂，然后在真空中进一步干燥。将粗制残余物溶解于33wt％的氢溴酸的乙酸溶液中，并且在室温下放置1小时，然后与Et2O一起磨碎，将溶剂倾析，以得到油状物。将粗制油状物溶解在MeCN中，向其加入1,4-二氯-2-(氯甲基)苯(94mg，0.48mmol)和DIEA(349μL，2.01mmol)。该溶液在室温下搅拌16小时，然后经快速柱色谱纯化，使用己烷：EtOAc(9：1至3：2)的梯度，以得到标题化合物(72mg，44％)。MS(ES，m/z)：407[M+1]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.6Hz，0.67H)，7.30(d，J＝8.6Hz，0.33H)，7.19(d，J＝2.4Hz，0.33H)，7.09(dd，J＝8.6，2.4Hz，0.67H)，7.04(d，J＝2.4Hz，0.33H)，7.03-6.99(m，0.67H)，2.47(t，J＝6.1Hz，1.34H)，2.14(m，2.68H)，1.79-1.59(m，4.02H)。
实施例31
1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)-3-(2,5-二氯苯氧基)-2,2-二甲基 丙-1-酮
方案31：1.a.3-溴-2,2-二甲基丙酸、(COCL)2、DCM；b.TEA、DCM；2.2,5-二氯苯酚、K2CO3、DCM。
中间体31a：3-溴-1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮。向搅拌的0℃的3-溴-2,2-二甲基丙酸(120mg，0.660mmol，1.16当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴加入草酰氯(2.0mL)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，以得到酰基氯的残余物，其未经额外的纯化即在下一步骤中使用。将在二氯甲烷(10mL)中的酰基氯的残余物加入到搅拌的0℃的1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(100mg，0.57mmol，1.0当量)和三乙胺(87mg，0.86mmol，1.5当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌4小时，然后用H2O(20mL)稀释并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱进行纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)的洗脱液，以得到粉色油状物形式的产物(150mg，77％)。MS(ES，m/z)：337[M+H]+。
实施例31：1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)-3-(2,5-二氯苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮。将2,5-二氯苯酚(60mg，0.37mmol，1.0当量)，3-溴-1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮(80mg，0.24mmol，0.64当量)和碳酸钾(64mg，0.46mmol，1.26当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液在50℃下搅拌5小时。将得到的溶液用H2O(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1×20mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将粗制产物(100mg)通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，使用40分钟梯度(含0.05％TFA的H2O：含0.05％TFA的CH3CN，95：5至0：100％)和254nm的UV检测，以得到黄色固体形式的标题化合物(53mg，34％)的TFA盐。MS(ES，m/z)：419[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.08-7.14(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，6.67-6.76(m，2H)，3.90(s，3H)，3.83(t，J＝5.7Hz，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.31-2.35(m，1H)，1.40(s，3H)，0.70-0.76(m，2H)，0.33-0.38(m，2H)。
实施例32
1-环丙基-4-[[1-(2,5-二氯苯氧甲基)环丙基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉
方案32：1.KOH、H2O；2.SOCl2；3.1e、TEA、DCM；4.2,5-二氯苯酚、K2CO3、KI、DMF。
中间体32a：1-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸。将氢氧化钾(1.90g，33.9mmol，2.00当量)和1-溴代环丁烷-1-羧酸乙酯(3.50g，16.9mmol，1.00当量)在水(60mL)中的溶液在30℃下搅拌过夜。将反应混合物在冰上冷却，用浓HCl将溶液的pH值调整到1，然后减压浓缩。将得到的残余物溶解在甲醇(50mL)中，过滤去除固体，将滤液减压浓缩。将得到的残余物加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇流动相梯度(100：1至20：1)洗脱，以得到1.8g(92％)的白色固体形式的产物。
中间体32b：1-(氯甲基)环丙烷-1-羰基氯。将1-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸(650mg，5.60mmol，1.00当量)溶解在亚硫酰氯(8mL)中，在油浴中于80℃下搅拌5小时。将得到的反应混合物减压浓缩以得到680mg(79％)的浅黄色油状物形式的产物。
中间体32c：1-[[1-(氯甲基)环丙基]羰基]-4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。向1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(850mg，4.88mmol，1.10当量)和三乙胺(900mg，8.89mmol，2.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液逐滴加入1-(氯甲基)环丙烷-1-羰基氯(680mg，4.44mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后减压浓缩。将得到的残余物加在硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1：15-1：1)的流动相梯度洗脱，以得到500mg(39％)的浅黄色油状物形式的产物。
实施例32：1-环丙基-4-[[1-(2,5-二氯苯氧甲基)环丙基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉。将2,5-二氯苯酚(60mg，0.37mmol，1.2当量)、1-[[1-(氯甲基)环丙基]羰基]-4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(892mg，0.31mmol，1.0当量)、碳酸钾(856mg，0.62mmol，2.0当量)和KI(50mg，0.03mmol，0.10当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液在油浴中于65℃下搅拌过夜。通过过滤从反应混合物中去除固体，并且将滤液减压浓缩。将粗制产物(50mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire Pre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在10分钟从30：70至15：85，然后在1分钟内至100％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm，以得到12.4mg(10％)的白色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：417[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.41(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，6.90-6.94(m，1H)，6.68-6.73(m，1H)，6.60-6.61(m，1H)，3.86-3.90(m，2H)，3.68(s，2H)，3.32-3.39(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，1.36-1.40(m，2H)，0.96-0.99(m，2H)，0.63-0.69(m，2H)，0.16-0.21(m，2H)。
实施例33
3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙基)甲 氧基]苯基]丙酸
方案33：1.丙烯酸叔丁酯、Pd(PPh3)4、TEA、DMF；2.Rh/C、H2、EtOAc；3.3-(2,5-二氯-4-羟基苯基)丙酸叔丁酯、K2CO3、KI、DMF；4.TMSBr、DCM。
中间体33a：(2E)-3-(2,5-二氯-4-羟基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯。将4-溴-2,5-二氯苯酚(10.0g，41.3mmol，1.00当量)、丙-2-烯酸叔丁酯(5.00g，39.0mmol，1.00当量)、三乙胺(8.30g，82.0mmol，2.00当量)和Pd(PPh3)4(2.00g，1.73mmol，0.05当量)的搅拌溶液吹扫并且保持在氮气惰性气氛下，然后在油浴中于110℃加热过夜。将得到的反应混合物用200mL二氯甲烷稀释，用盐水(2×100mL)洗涤，并且减压浓缩合并的有机相。将得到的残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1：10)洗脱，以得到8g(67％)的黄色固体形式的产物。
中间体33b：3-(2,5-二氯-4-羟基苯基)丙酸叔丁酯。向(2E)-3-(2,5-二氯-4-羟基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(8.0g，27.7mmol，1.00当量)和铑碳(8.0g)在乙酸乙酯(50mL)中的搅拌溶液引入氢气。将得到的反应混合物在25℃下搅拌过夜，通过过滤去除固体并且减压浓缩滤液。将残余物加到硅胶柱上，并且用乙酸乙酯/石油醚(1：10)的流动相洗脱，以得到7g(87％)的白色固体形式的产物。MS(ES，m/z)：289[M-H]-；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，5.69(d，J＝18Hz，1H)，2.92(m，2H)，2.52(m，2H)，1.43(s，9H)。
中间体33c：3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙基)甲氧基]苯基]丙酸叔丁基。将3-(2,5-二氯-4-羟基苯基)丙酸叔丁酯(539mg，1.85mmol，1.20当量)、1-[[1-(氯甲基)环丙基]羰基]-4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(450mg，1.55mmol，1.00当量)、碳酸钾(426mg，3.08mmol，2.00当量)、KI(24.9mg，0.15mmol，0.10当量)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在油浴中于70℃搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，并且合并有机层。将合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物加到硅胶柱上，并且用乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：1)的流动相洗脱，以得到710mg(84％)的黄色固体形式的产物。
实施例33：3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙基)甲氧基]苯基]丙酸。向搅拌的0℃的3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙基]甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(120mg，0.22mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液逐滴加入TMSBr(4.0mL)。将得到的反应混合物温热至室温，搅拌15小时，然后加入二氯甲烷/甲醇(10：1)淬灭。将得到的混合物减压浓缩，将粗制残余物(100mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，SunfirePre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在6分钟内从26：74至9：91，然后在1分钟内至100％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm。这样得到13.5mg(13％)的白色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：489[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35-7.39(m，2H)，7.04-7.14(m，2H)，6.67-6.73(m，1H)，6.58(s，1H)，3.85-3.89(m，2H)，3.67(s，2H)，3.36-3.40(m，2H)，2.90-2.95(m，2H)，2.54-2.59(m，2H)，2.19-2.23(m，1H)，1.37-1.40(m，2H)，0.94-0.98(m，2H)，0.63-0.69(m，2H)，0.11-0.16(m，2H)。
实施例34
3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙基)甲 氧基]苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺
方案34：1.(2S,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇、HATU、DIEA、DMF。
实施例34：1-环丙基-4-[(1-[(异喹啉-5-基氧基)甲基]环丙基]羰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。将3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙基)甲氧基]苯基]丙酸(200mg，0.41mmol，1.0当量)、HATU(232mg，0.61mmol，1.5当量)、DIEA(78.8mg，0.61mmol，1.50当量)和(2S,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(119.1mg1，0.61mmol，1.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的反应混合物用盐水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(4×30mL)萃取，并且合并有机层。将合并的有机相用盐水洗涤(20mL)，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗制产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire Pre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在6分钟内从56：44至38：62，然后在1分钟内至100％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm，以得到55.3mg(20％)的白色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：666[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.40(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，6.68-6.70(m，1H)，6.60-6.61(m，1H)，3.60-4.00(m，11H)，3.31-3.38(m，3H)，3.01-3.31(m，2H)，2.87-2.97(m，4H)，2.63-2.81(m，2H)，2.24(s，1H)，1.37(m，2H)，0.95-0.99(m，2H)，0.64-0.69(m，2H)，0.16(m，2H)。
实施例35
((S)-1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基)(4-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮
实施例35：((S)-1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-基)(4-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮。35是使用与实施例10类似的方式合成的，使用4-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉替换1,2,3,4-四氢喹啉。分离为TFA盐。MS(ES，m/z)：403[M+H]+。
实施例36
1-(2,5-二氯苄氧基)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
方案36：1.a.TMSCH2N2、DCM、MeOH；b.1,4-二氯-2-(氯甲基)苯、NaH、DMF；c.LiOH·H2O、H2O、1,4-二氧六环；2.2-甲氧基-N-甲基苯胺、HATU、DIEA、MeCN。
中间体36a：1-(2,5-二氯苄氧基)环丙烷羧酸。将1-羟基环丙烷羧酸(204mg，2.00mmol)溶解于DCM(2.5mL)和MeOH(0.5mL)中。向搅拌的溶液逐滴加入2.0M的含TMSCH2N2的Et2O(1.1mL，2.2mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌10分钟。减压去除溶剂，将得到的残余物溶解于DMF(1mL)中，然后加入60％NaH的矿物油分散液(120mg)，将得到的悬浮液在室温下搅拌5分钟。将1,4-二氯-2-(氯甲基)苯(583mg，3.00mmol)加入，并且将该悬浮液在室温下搅拌16小时。然后将悬浮液用5％HCl水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，减压去除溶剂。将粗制残余物通过快速柱色谱纯化，使用己烷：EtOAc(100：0至80：20)的梯度。将得到的油状物溶解在H2O(2mL)和1,4-二氧六环(4mL)中，然后加入LiOH·H2O(133mg，3.18mmol)并且将溶液在室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌1小时。将溶液减压浓缩，然后用5％HCl水溶液稀释并且用EtOAc萃取。然后将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压去除溶剂，以得到白色固体形式的36a(99mg，19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，4.77(s，3H)，1.53-1.48(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)。
实施例36：1-(2,5-二氯苄氧基)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺。将中间体36a(24mg，0.092mmol)、2-甲氧基-N-甲基苯胺(16mg，0.11mmol)、HATU(38mg，10mmol)和DIEA(64μL，0.37mmol)在MeCN(1mL)中合并，并且在室温下搅拌24小时。然后将溶液通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC进行纯化，使用含0.05％TFA的H2O：含0.05％TFA的CH3CN(70：30至5：95)的梯度和254nm的UV检测，以得到白色固体形式的标题化合物(18mg，52％)。MS(ES，m/z)：380[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.22(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(t，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.49(d，J＝13.6Hz，1H)，4.31(d，J＝14.0Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.21(s，3H)，1.58-1.46(m，1H)，1.36-1.24(m，2H)，1.09-0.96(m，1H)，0.92-0.81(m，1H)。
实施例37
1-(2,5-二氯苄氧基)-N-(3-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
方案37：1.36a、2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺、HATU、DIEA、MeCN。
实施例37：1-(2,5-二氯苄氧基)-N-(3-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺。标题化合物是以与实施例36相同的方式制备的，使用2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺替换2-甲氧基-N-甲基苯胺以得到TFA盐形式的37(8％)。MS(ES，m/z)：381[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(td，J＝8.8，2.0Hz，2H)，6.39(s，1H)，4.40(s，2H)，3.64(s，3H)，3.30(s，3H)，1.52(s，2H)，1.02(s，2H)。
实施例38
1-(2,5-二氯苄基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
实施例38：1-(2,5-二氯苄基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺。标题化合物是以与27相同的方式制备的，使用2-甲氧基-N-甲基苯胺替换1e。分离为TFA盐。MS(ES，m/z)：378[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.40(m，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.06-6.99(m，2H)，4.23(s，2H)，3.83(s，3H)，3.21(s，3H)，1.41(s，2H)，1.03(s，1H)，0.97-0.85(m，1H)。
实施例39
(S)-N-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-1-(2,5-二氯苄基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰 胺
方案39：1.环丙基甲醇、NaH、THF；2.Pd/C、H2、EtOAc；3.(Boc)2O、EtOH；4.MeI、NaH、DMF；5.TFA、DCM；6.(S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯、Et3N、DCM；7.Pd/C、H2、MeOH；8.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、K2CO3、DMF。
中间体39a：1-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯。将环丙基甲醇(2.55g，35.4mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中。在0℃下，将在矿物油(1.70g)中的NaH的60％分散液分几个批次加入到搅拌溶液中，将混合物搅拌1小时。然后加入1-氟-2-硝基苯(5.00g，35.4mmol)，将得到的混合物在80℃下搅拌2小时。然后将反应物通过加入30mL水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以得到棕色油状物形式的39a(6.5g，95％)。MS(ES，m/z)：193[M]+。
中间体39b：2-(环丙基甲氧基)苯胺。将39a(6.50g，33.6mmol)和钯碳(6.5g)溶解于乙酸乙酯(50mL)中。将悬浮液在H2气氛下在室温下搅拌过夜。将悬浮液过滤，将滤液减压浓缩以得到红色油状物形式的39b(5.68g)，其未经进一步纯化即使用。MS(ES，m/z)：164[M+H]+。
中间体39c：N-[2-(环丙基甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。将39b(5.68g，34.8mmol)溶解在乙醇(50mL)中，然后分几个批次加入二叔丁基二碳酸酯(9.12g，41.8mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌3小时，然后减压去除溶剂以得到红色油状物形式的39c(9g，98％)。
中间体39d：N-[2-(环丙基甲氧基)苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。将39d(9.00g，34.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，随后在0℃下分几个批次加入在矿物油(2.1g)中的NaH的60％分散液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入碘甲烷(9.70g，68.3mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后减压去除溶剂，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，用H2O和盐水洗涤。然后将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，并且将残余物通过正相快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯：石油醚(1：50)作为洗脱机，以得到8.0g(84％)的红色油状物形式的39d。
中间体39e：2-(环丙基甲氧基)-N-甲基苯胺。将39d(2.00g，7.21mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中。将其在室温下搅拌1小时，然后减压去除溶剂。将得到的残余物溶于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后将水层用DCM萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，以得到(870mg，68％)的红色油状物形式的39e。MS(ES，m/z)：178[M+H]+。
中间体39f：将(2S)-2-(甲酰氯基(carbonochloridoyl))吡咯烷-1-羧酸苄酯(260mg，0.970mmol)和三乙胺(202mg，2.00mmol)溶解于DCM(4mL)中。向此溶液中加入39e(177mg，1.00mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌3小时。然后通过加入10mL水淬灭反应，并且将混合物用DCM萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩，以得到黄色油状物形式的39f(400mg，99％)。MS(ES，m/z)：409[M+H]+。
中间体39g：(2S)-N-[2-(环丙基甲氧基)苯基]-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺。将39f(380mg，0.93mmol)和钯碳(400mg)加入到甲醇(5mL)中。将得到的悬浮液在H2气氛下在室温下搅拌2小时。将悬浮液过滤，将滤液减压浓缩以得到无色油状物形式的39g(200mg，78％)。MS(ES，m/z)：275[M+H]+。
实施例39：(S)-N-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-1-(2,5-二氯苄基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。将39g(200mg，0.73mmol)、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(176mg，0.73mmol)和碳酸钾(203mg，1.47mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后用20mL水稀释，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并且减压去除溶剂。将粗制残余物通过正相快速柱色谱纯化，使用乙酸乙酯：石油醚(1：8)，以得到黄色油状物形式的实施例39(100mg，32％)。MS(ES，m/z)：433[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.46(d，J＝2.4Hz，0.6H)，7.34(d，J＝2.7Hz，0.4H)，7.15-6.97(m，3.6H)，6.88-6.78(m，1.6H)，6.67-6.61(m，0.8H)，3.71-3.59(m，3H)，3.41(d，J＝14.6Hz，0.4H)，3.22(d，J＝14.6Hz，0.6H)，3.02-2.96(m，2.2H)，2.93-2.80(m，2H)，2.72(m，0.6H)，2.13(m，0.4H)，1.87(m，0.6H)，1.73-1.52(m，2.6H)，1.52-1.35(m，1.4H)，1.10-0.84(1.2H)，0.42-0.32(m，0.8H)，0.32-0.18(m，1.2H)，0.14--0.06。
实施例40
N-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-1-(2,5-二氯苄氧基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
实施例40：N-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-1-(2,5-二氯苄氧基)-N-甲基环丙烷甲酰胺。40是以与实施例36类似的方式合成的，使用39e替换2-甲氧基-N-甲基苯胺。MS(ES，m/z)：420[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.30-7.18(m，4H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.44(dd，J＝13.8，26.7Hz，2H)，3.56-3.50(m，1H)，3.32-3.22(m，4H)，1.51-1.50(m，1H)，1.49-1.46(m，1H)，1.32-1.04(m，2H)，0.95-0.89(m，1H)，0.55-0.52(m，2H)，0.24-0.16(m，2H)。
实施例41
1-环丙基-4-[(1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丁基]羰基)-1,2,3,4-四氢喹喔 啉
实施例41：1-环丙基-4-[(1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-环丁基]羰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。41是以与实施例8类似的方式合成的，使用环丁酮替换环戊酮。分离为TFA盐。MS(ES，m/z)：431[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ6.56-7.55(m，7H)，4.02-4.46(m，2H)，3.86(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75-2.81(m，2H)，2.38(m，3H)，1.82-2.19(m，2H)，0.04-0.92(m，4H)。
实施例42
(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄氧基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)- 基)甲酮
实施例42：(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄氧基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。实施例42是以与实施例9类似的方式合成的，使用2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯替换2-(溴甲基)-1,4-二氯苯。分离为TFA盐。MS(ES，m/z)：451[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.07(m，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.59(s，1H)，4.42(s，2H)，3.85(t，J＝6Hz，2H)，3.33(t，J＝6Hz，2H)，2.24-2.17(m，1H)，1.45(m，2H)，1.16-1.12(m，2H)，0.61-0.56(m，2H)，0.01(m，2H)。
实施例43
1-[(1-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]环丙基)羰基]-4-环丙基-1,2,3,4- 四氢喹喔啉
实施例43：(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄氧基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。43是以与实施例9类似的方式合成的，使用2-(溴甲基)-1-氯-4-(三氟甲基)苯替换2-(溴甲基)-1,4-二氯苯。分离为TFA盐。MS(ES，m/z)：451[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(s，2H)，7.33(d，J＝4Hz，1H)，7.01-6.92(m，3H)，6.72(t，J＝8Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.93(t，J＝4Hz，2H)，3.41(t，J＝4Hz，2H)，2.27-2.25(m，1H)，1.54-1.48(m，2H)，1.31-1.21(m，2H)，0.65(m，2H)。
实施例44
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,6-二氯苄氧基)环丙基)甲酮
实施例44：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,6-二氯苄氧基)环丙基)甲酮。实施例44是以与实施例9类似的方式合成的，使用2-(溴甲基)-1,3-二氯苯替换2-(溴甲基)-1,4-二氯苯。分离为TFA盐。MS(ES，m/z)：417[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41-7.32(m，3H)，7.29(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.68-6.62(m，1H)，4.90(s，2H)，4.10(t，J＝6Hz，2H)，3.41(t，J＝6Hz，2H)，2.43-2.38(m，1H)，1.20(s，4H)，0.86-0.81(m，2H)，0.65-0.60(m，2H)。
实施例45
3-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙氧基)甲基)苄腈
实施例45：3-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙氧基)甲基)苄腈。实施例45是以与实施例9类似的方式合成的，使用3-(溴甲基)苄腈替换2-(溴甲基)-1,4-二氯苯。分离为TFA盐。MS(ES，m/z)：374[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.92(m，1H)，6.77-6.73(m，1H)，4.41(s，2H)，3.94(t，J＝4Hz，2H)，3.40(t，J＝8Hz，2H)，2.34-2.29(m，1H)，1.44(m，2H)，1.19-1.17(m，2H)，0.73-0.65(m，2H)。
实施例46
(S)-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉 -1(2H)-基)甲酮
实施例46：(S)-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。实施例46是以制备实施例12所述的方法制备的，但使用2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯替换2-(溴甲基)-1,4-二氯苯。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：464[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.69-7.81(m，2H)，7.24(s，2H)，7.04-7.07(m，1H)，6.78-6.81(m，1H)，4.56-4.87(m，2H)，3.99(m，1H)，3.17-3.77(m，6H)，2.47(t，J＝4.8Hz，1H)，1.83-2.18(m，4H)，0.87-0.91(m，2H)，0.50-0.66(m，2H)。
实施例47
(S)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,6-二氯苄基)吡咯烷-2-基) 甲酮
实施例47：(S)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,6-二氯苄基)吡咯烷-2-基)甲酮。实施例47是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用2-(溴甲基)-1,3-二氯苯替换2-(溴甲基)-1,4-二氯苯。MS(ES，m/z)：430[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.56(m，3H)，7.12(m，2H)，7.10-7.12(m，1H)，6.60-6.81(m，1H)，4.98(m，1H)，4.78(m，1H)，3.33-3.85(m，6H)，3.12-3.14(m，1H)，1.90-2.51(m，5H)，0.88-0.92(m，2H)，0.56-0.69(m，2H)。
实施例48
3-(2,5-二氯-4-(((S)-2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1- 基)甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺
方案48：1.CrO3、HOAc、Ac2O、H2SO4；2.(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻、NaOH、H2O、DCM；3.NaBH4、MeOH；4.Rh/C、H2、EtOAc；5.PPh3、NBS、DCM、THF；6.12c、K2CO3、CH3CN；7.TMSBr、DCM；8.N-甲基葡糖胺、HATU、DIEA、DMF。
中间体48a：2,5-二氯对苯二甲醛。在0至10℃下，向乙酸(300g，5.00mol，25.0当量)、乙酸酐(600g，5.88mol，29.4当量)和硫酸(900g，8.99mmol，4.50当量，98％)的混合物加入1,4-二氯-2,5-二甲基苯(35.0g，200mmol，1.00当量)，随后在2小时内分几个批次加入三氧化铬(60.0g，600mmol，3.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时。然后通过加入2000mL碎冰淬灭。将得到的溶液用3×1000mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压浓缩以得到固体。将固体加入到乙醇(300mL)、水(300mL)和硫酸(30mL)的混合物中，并且将混合物加热回流3小时，然后冷却。通过过滤收集固体。将固体通过使用乙酸乙酯/石油醚(1：30)的柱色谱进行纯化，以得到12g(30％)的白色固体形式的2,5-二氯对苯二甲醛。
中间体48b：3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙烯酸叔丁酯。在0℃下，向2,5-二氯对苯二甲醛(10.0g，49.3mmol，1.00当量)在二氯甲烷(200mL)中的溶液加入(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻(15.9g，34.8mmol，0.70当量)，随后在搅拌下逐滴加入氢氧化钠(9.9g，0.25mol，5.00当量)在水(14.5mL)中的溶液。将得到的溶液在0℃搅拌1小时，将得到的混合物减压浓缩。将残余物通过使用乙酸乙酯/石油醚(1：200至1：30)的柱进行纯化，以得到9.8g(66％)的白色固体形式的3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙烯酸叔丁酯。
中间体48c：3-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]丙烯酸叔丁酯。向3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(6.9g，22.9mmol，1.00当量)在甲醇(100mL)中的溶液加入NaBH4(1.60g，42.3mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌1小时。然后通过加入10mL水淬灭反应，并且减压浓缩。将得到的混合物用100mL的盐水洗涤，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物通过使用乙酸乙酯/石油醚(1：200-1：30)的柱进行纯化，以得到6.3g(91％)的无色油状物形式的3-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]丙烯酸叔丁酯。
中间体48d：3-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]丙酸叔丁酯。向3-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]丙烯酸叔丁酯(600mg，1.00当量)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液加入Rh/C(600mg)。将得到的溶液在H2下在室温下搅拌过夜。滤出固体。将得到的混合物减压浓缩。将残余物加到使用乙酸乙酯/石油醚(1：30)的硅胶柱上，以得到500mg(82％)的浅棕色油状物形式的3-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]丙酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，5.51(t，J＝5.7Hz，1H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59-2.51(m，2H)，1.37(s，9H)。
中间体48e：3-[4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基]丙酸叔丁酯。在0℃下，向3-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]丙酸叔丁酯(800mg，2.62mmol，1.00当量)在二氯甲烷/四氢呋喃(5/5mL)中的溶液加入NBS(1034mg，5.81mmol，2.00当量)和PPh3(888mg，3.39mmol，1.20当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用盐水(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物加到使用乙酸乙酯/石油醚(1：200至1：20)的硅胶柱上，以得到600mg(62％)的白色固体形式的3-[4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基]丙酸叔丁酯。
中间体48f：(S)-3-(2,5-二氯-4-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯。向3-[4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基]丙酸叔丁酯(100mg，0.27mmol，1.00当量)在CH3CN(2mL)中的溶液加入12c(110mg，0.41mmol，1.50当量)和碳酸钾(75mg，0.54mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物减压浓缩。将残余物通过使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)的制备型TLC进行纯化，以得到50mg(33％)的浅棕色油状物形式的(S)-3-(2,5-二氯-4-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯。MS(ES，m/z)：558[M+H]+。
中间体48g：(S)-3-(2,5-二氯-4-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)丙酸。向(S)-3-(2,5-二氯-4-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯(50mg，0.090mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入TMSBr(1mL)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物减压浓缩。将残余物溶解在20mL乙酸乙酯中，用盐水(2×10mL)洗涤，并且减压浓缩以得到50mg(粗)的浅棕色油状物形式的(S)-3-(2,5-二氯-4-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)丙酸。
实施例48：3-(2,5-二氯-4-(((S)-2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺。向(S)-3-(2,5-二氯-4-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)丙酸(50mg，0.10mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液加入(2S,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(26mg，0.13mmol，1.5当量)、HATU(50mg，0.13mmol，1.50当量)和DIEA(23mg，0.18mmol，2.0当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体。将粗制产物(50mg)通过制备型HPLC进行纯化：柱，SunFirePre-C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(38％至50％CH3CN，8分钟内；检测器，Waters2545UV检测器，254/220nm)，以提供8.7mg(13％)的白色固体形式的3-(2,5-二氯-4-(((S)-2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺的双TFA盐。MS(ES，m/z)：679[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.72(dd，J＝11.8，5.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.41-7.19(m，2H)，7.15-7.01(m，1H)，6.86-6.75(m，0.6H)，6.72-6.59(m，0.4H)，4.53(dd，J＝34.6，14.2Hz，2H)，4.24-4.06(m，0.8H)，4.04-3.89(m，1.2H)，3.87-3.56(m，7H)，3.54-3.36(m，3H)，3.25-3.16(m，1H)，3.16-2.89(m，5H)，2.86-2.64(m，2H)，2.63-2.22(m，2H)，2.19-1.83(m，3H)，1.81-1.56(m，1.2H)，1.44-1.23(m，0.8H)，1.02-0.80(m，2H)，0.75-0.42(m，2H)。
实施例49
(2S)-N-(2-环丁氧基苯基)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基吡咯烷-2-甲 酰胺
实施例49：(2S)-N-(2-环丁氧基苯基)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。49是以与实施例39类似的方式合成的，使用环丁醇替换环丙基甲醇。MS(ES，m/z)：433[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(s，1H)，7.26-7.46(m，4H)，6.84-7.00(m，2H)，4.70-4.72(m，1H)，3.53-3.80(m，2H)，3.16-3.32(m，1H)，3.01-3.16(m，4H)，2.37-2.51(m，3H)，1.60-1.82(m，8H)。
实施例50
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)氮杂环丁烷 -3-基)甲酮
方案50：1.TMSCN、ZnI2、THF；2.AcOH、HCl；3.(BOC)2O、K2CO3、THF、H2O；4.1e、HOAT、EDCI、DFM；5.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、NaH、DMF；6.HCl、1,4-二氧六环。
中间体50a：3-氰基-3-(三甲基甲硅氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将3-氧氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10.0g，58.4mmol)，三甲基甲硅氧烷甲腈(8.68g，87.5mmol)和二碘化锌(1.86g，5.83mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物溶解在300mL乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠洗涤两次并用H2O洗涤一次。将有机层用无水硫酸钠干燥并且减压去除溶剂以得到黄色油状物形式的标题化合物(11.8g，75％)，其未经进一步纯化即使用。
中间体50b：3-羟基氮杂环丁烷-3-羧酸盐酸盐。将50a(11.8g，43.6mmol)加入到乙酸(20mL)中，然后0℃下边搅拌边逐滴加入浓盐酸(20mL)。将得到的溶液在110℃下搅拌4小时，然后减压去除溶剂以得到黄色固体形式的标题化合物(66g，98％)，。MS(ES，m/z)：118[M+H]+。
中间体50c：1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-羧酸。将50b(6.06g，43.0mmol)溶解在四氢呋喃/H2O(60/60mL)中，然后在0℃下加入碳酸钾(18.0g，129mmol)和二叔丁基二碳酸酯(10.3g，47.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。用HCl水溶液(3M)将溶液的pH值调整到3和4之间。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将粗制残余物用石油醚/乙酸乙酯(10/1)重结晶，以得到白色固体形式的标题化合物(4g，43％)。
中间体50d：3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将50c(900mg，4.14mmol)、1e(150mg，0.86mmol，1.00当量)、EDCI(248mg，1.29mmol)和HOAT(176mg，1.29mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，将得到的溶液在室温下搅拌4小时。然后将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥，并且减压去除溶剂。将粗制残余物通过正相快速柱色谱纯化，使用乙酸乙酯：石油醚(1：50至5：1)的梯度，以得到棕色固体形式的标题化合物(150mg，47％)。MS(ES，m/z)：374[M+H]+。
中间体50e：3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-3-(2,5-二氯苄氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将50d(160mg，0.43mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在0℃下，向搅拌的溶液分几个批次加入在矿物油(34.2mg)中的氢化钠的60％分散液。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(124mg，0.52mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，并且用盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。将粗制残余物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC进行纯化，使用10分钟梯度(CH3CN：H2O 0.05％TFA，50：50至70：30)和254nm的UV检测，以得到白色固体形式的标题化合物的TFA盐(18.1mg，8％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.61-7.59(m，1H)，7.35-7.15(m，2H)，7.09-6.90(m，2H)，6.85-6.73(m，2H)，4.58-4.17(m，4H)，4.10-4.06(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.77-3.73(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.50-2.35(m，1H)，1.46(s，9H)，0.81-0.72(m，2H)，0.57-0.50(m，1H)，0.25-0.11(m，1H)。MS(ES，m/z)：532[M+H]+。
实施例50：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮。将50e(100mg，0.19mmol)溶解在1,4-1,4-二氧六环(1.5mL)中，然后在0℃下加入浓HCl(0.5mL)。将得到的溶液在室温下搅拌1小时，然后用碳酸钠将溶液的pH值调整到9。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，并且用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。将粗残余物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC进行纯化，使用10分钟梯度(CH3CN：含0.05％TFA的H2O，52：48至100：0)和254nm的UV检测，以得到白色固体形式的标题化合物的双TFA盐。MS(ES，m/z)：432[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62-7.56(m，1H)，7.40-6.93(m，5H)，6.73-6.69(m，1H)，4.58-4.36(m，2H)，4.22-4.11(m，2H)，3.87-3.65(m，4H)，3.50-3.41(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，0.81-0.72(m，2H)，0.60-0.40(m，1H)，0.30-0.20(m，1H)。
实施例51
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)-1-甲基氮杂 环丁烷-3-基)甲酮
方案51：1.甲醛、NaBH3CN、AcOH、MeOH。
实施例51：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮。将50(50mg，0.12mmol)和乙酸(70mg，1.17mmol)溶解于甲醇(2mL)中，随后加入37％的甲醛水溶液(30mg，0.37mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(21mg，0.33mmol)，将溶液在室温下搅拌1小时。减压去除溶剂，然后将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。将粗残余物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，使用10分钟梯度(CH3CN：含0.05％TFA的H2O，44：56至100：0)和254nm的UV检测，以得到棕色固体形式的标题化合物的双TFA盐。MS(ES，m/z)：446[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.73-7.58(m，0.6H)，7.48-7.26(m，2H)，7.25-7.14(m，1H)，7.12-6.96(m，1.7H)，6.92(s，0.7H)，6.75(t，J＝7.4Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.44(s，2H)，3.89(t，J＝5.9Hz，1.4H)，3.69(s，0.6H)，3.45(t，J＝6.1Hz，1.4H)，3.11-2.86(m，3.6H)，2.48-2.23(m，1H)，0.90-0.78(m，0.6H)，0.79-0.65(m，1.4H)，0.63-0.49(m，0.6H)，0.24(s，1.4H)。
实施例52
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)-1-乙基氮杂 环丁烷-3-基)甲酮
实施例52：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲酮。52是以与51类似的方式合成的，用乙醛替换甲醛。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：460[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.71-7.59(m，0.6H)，7.48-7.14(m，3H)，7.14-6.93(m，1.7H)，6.92-6.65(m，1.7H)，4.74-4.09(m，5H)，3.89(t，J＝5.7Hz，1.3H)，3.71(s，0.7H)，3.51-3.24(m，2H)，2.46-2.23(m，1H)，1.37-1.13(m，3H)，0.91-0.77(m，0.7H)，0.70(d，J＝5.3Hz，1.3H)，0.55(s，0.7H)，0.19(s，1.3H)。
实施例53
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)-1-异丙基氮 杂环丁烷-3-基)甲酮
实施例53：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)甲酮。53是以与51类似的方式合成的，用丙酮替换甲醛。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：474[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.73-7.60(m，0.6H)，7.48-7.14(m，3H)，7.13-6.90(m，1.7H)，6.88-6.60(m，1.7H)，4.79-4.51(m，3H)，4.51-4.20(m，3H)，3.89(s，1.3H)，3.72(s，0.7H)，3.56-3.39(m，2H)，2.48-2.20(m，1H)，1.43-1.15(m，6H)，0.92-0.77(m，0.7H)，0.67(d，J＝5.5Hz，1.3H)，0.56(s，0.7H)，0.14(s，1.3H)。
实施例54
1-(3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-3-(2,5-二氯苄氧基)氮杂环 丁烷-1-基)乙酮
方案54：1.乙酸酐、三乙胺、DCM。
实施例54：1-(3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-3-(2,5-二氯苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮。将50(70mg，0.16mmol)、乙酸酐(18mg，0.18mmol)和三乙胺(49mg，0.48mmol)溶解在DCM(2mL)中，并在室温下搅拌1小时。然后将溶液用DCM稀释，并且用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。将粗制残余物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC进行纯化，使用7分钟梯度(CH3CN：含0.03％的NH4OH的H2O，51：49至68：32)和254nm的UV检测，以得到灰白色固体形式的标题化合物(14.5mg，19％)。MS(ES，m/z)：474[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45-7.32(m，1H)，7.31-7.12(m，2H)，7.06-6.82(m，2H)，6.60-6.52(m，2H)，4.57-4.39(m，2H)，4.39-4.16(m，2H)，4.16-4.03(m，1H)，3.73-3.53(m，3H)，3.34-3.21(m，2H)，2.18-2.11(m，1H)，1.73-1.68(m，3H)，0.73-0.60(m，1H)，0.48-0.33(m，1H)，0.20-0.10(m，1H)。
实施例55
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)-1-(甲基磺酰 基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮
方案55：1.MsCl、三乙胺、THF。
实施例55：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮。将50(50mg，0.12mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，随后在0℃下边搅拌边逐滴加入甲磺酰氯(16mg，0.14mmol)。将得到的溶液在0℃下搅拌10分钟，并且在室温下另外搅拌1小时。然后将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并且用无水硫酸钠干燥，然后减压去除溶剂。将粗制残余物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC进行纯化，使用7分钟梯度(CH3CN：含0.03％的NH4OH的H2O，51：49至68：32)和254nm的UV检测，以得到白色固体形式的标题化合物的TFA盐(8.9mg，15％)。MS(ES，m/z)：510[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75-7.62(m，1H)，7.37-7.04(m，4H)，6.90-6.74(m，2H)，4.62-4.26(m，5H)，3.97-3.74(m，3H)，3.50-3.34(m，2H)，3.20-2.96(m，3H)，2.40-2.34(m，1H)，0.83-0.72(m，1H)，0.72-0.57(m，1H)，0.57-0.50(m，1H)，0.20-0.10(m，1H)。
实施例56
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)氨基)环丁基)甲 酮
实施例56：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苄基)氨基)环丁基)甲酮。实施例56是使用制备实施例26所述的方法制备的，但使用1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷羧酸替换Boc-1-氨基环丙烷-1-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：430[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.24(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.19-7.11(m，1H)，6.73(td，J＝7.9，1.4Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.90(t，J＝5.5Hz，2H)，3.47(t，J＝5.8Hz，2H)，2.83-2.68(m，2H)，2.49-2.33(m，3H)，2.17-2.00(m，1H)，1.88-1.68(m，1H)，0.91-0.78(m，2H)，0.62-0.49(m，2H)。
实施例57
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-3-基)甲 酮
实施例57：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-3-基)甲酮。实施例57是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸。分离为双TFA盐。MS(ES，m/z)：430[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.61-7.47(m，2H)，7.22(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(t，J＝7.2Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.11-3.35(m，9H)，2.59-2.36(m，1H)，2.30-1.91(m，2H)，0.95-0.78(m，2H)，0.57(s，2H)。
实施例58
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)2-(3-甲基苄基)吡咯烷-1-基)甲酮
实施例58：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)2-(3-甲基苄基)吡咯烷-1-基)甲酮。实施例58是使用制备实施例28所述的方法制备的，但使用2-(3-甲基苄基)吡咯烷替换2-(2-氯苄基)吡咯烷。MS(ES，m/z)：376[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.10(m，2H)，7.05-6.88(m，5H)，6.71-6.60(m，1H)，4.25-4.07(m，2H)，3.53-3.34(m，2H)，3.33-3.20(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.52(dd，J＝12.4，9.9Hz，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.30(s，3H)，1.93-1.45(m，4H)，0.87-0.76(m，2H)，0.73(dd，J＝9.5，3.9Hz，1H)，0.51(dd，J＝10.0，3.4Hz，1H)。
实施例59
3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基) 苯基)丙酸
方案59：1.丙烯酸叔丁酯、Pd(OAc)2、PPh3、TEA；2.5％Rh/Al2O3、H2、EtOAc；3.PPh3Br2、DCM；4.DIEA、CH3CN、KI；5.在1,4-二氧六环中的4M的HCl。
中间体59a：3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯。向(5-溴-2-氯苯基)甲醇(1.0g，4.51mmol，1当量)和丙烯酸叔丁酯(1.86mL)在TEA(7.6mL)中的混合物加入乙酸钯(51mg，0.23mmol，0.05当量)和PPh3(118mg，0.451mmol，0.1当量)。将混合物在氮气下在90℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化以得到1.03g(85％)的澄清浆状物形式的3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯。
中间体59b：3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙酸叔丁酯。向3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯(1.03g，3.84mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液加入Rh/Al2O3(5％，300mg)。将混合物在氢气下在室温搅拌3小时。再加入Rh/Al2O3(5％，150mg)，并且将混合物在氢气下在室温搅拌过夜。将混合物过滤，滤液减压浓缩以得到1g(96％)的澄清浆状物形式的3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙酸叔丁酯。
中间体59c：3-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)丙酸叔丁酯。向3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙酸叔丁酯(460mg，1.7mmol，1当量)在DCM(12mL)中的溶液加入二溴三苯基膦(863mg，2.0mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，用水淬灭，用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化以得到263mg(46％)的澄清油状物形式的3-(3-(溴甲基)-4-氯苯)丙酸叔丁酯。
中间体59d：3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯。向(1-氨基环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1-(2H)-基)甲酮盐酸盐(26.4mg，0.08mmol，1当量)(通过用在1,4-二氧六环中的4M盐酸处理26a制得的)和3-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)丙酸叔丁酯(32mg，0.096mmol，1.2当量)在乙腈(0.3mL)中的混合物加入DIEA(55.7μL，0.32mmol，4当量)和KI(催化量)。将混合物在50℃下搅拌过夜，减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化以得到31mg(76％)的黄色浆状物形式的3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯。MS(ES，m/z)：510[M+H]+。
实施例59：3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸。向3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯(31mg，0.06mmol)加入在1,4-二氧六环(1mL)中的4M的盐酸。将混合物在室温下搅拌3小时并且浓缩以得到32mg(粗)的红色固体形式的3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸。将一些红色固体(8mg)通过制备型HPLC纯化以得到5.9mg的黄色固体形式的3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸的双TFA盐。MS(ES，m/z)：454[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.26(m，2H)，7.26-7.14(m，3H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.43(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.48-2.36(m，1H)，1.39(dd，J＝7.8，5.3Hz，2H)，1.22(dd，J＝7.8，5.3Hz，2H)，0.89-0.77(m，2H)，0.57-0.44(m，2H)。
实施例60
3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基) 苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺
实施例60：3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺。向实施例59的HCl盐(8.2mg，0.016mmol，1当量)和N-甲基葡糖胺(3.9mg，0.02mmol)在DMF(0.1mL)中的混合物加入HATU(7.6mg，0.02mmol)和DIEA(17μL，0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且通过制备型HPLC纯化以得到7.4mg(54％)的灰白色固体形式的3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺的双TFA盐。MS(ES，m/z)631[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.26(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，7.09(dd，J＝12.2，1.9Hz，1H)，6.76(ddd，J＝9.2，3.4，1.7Hz，1H)，4.11(d，J＝8.8Hz，2H)，3.99-3.84(m，3H)，3.81-3.54(m，6H)，3.48-3.34(m，3H)，3.09(s，1.4H)，2.96(s，1.6H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84-2.70(m，1H)，2.67(t，J＝7.5Hz，1H)，2.49-2.36(m，1H)，1.44-1.33(m，2H)，1.28-1.20(m，2H)，0.83(dt，J＝6.6，1.6Hz，2H)，0.57-0.45(m，2H)。
实施例61
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基) 甲酮
方案61：1.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、NaH、THF；2.NaOH、EtOH、H2O；3.1e、EDCI、DMAP、DCM。
中间体61a：1-(2,5-二氯苄基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯。将2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(517mg，2.15mmol)和1H-吡咯-2-羧酸乙酯(300mg，2.16mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。在0-5℃下，向搅拌的溶液分几个批次加入在矿物油中的氢化钠分散液(174mg，4.35mmol)。将得到的悬浮液在室温下搅拌过夜，然后通过加入5mL甲醇进行淬灭。减压去除溶剂并且将得到的残余物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚1：10)以得到白色固体形式的61a(270mg，42％)。MS(ES，m/z)：298[M+H]+。
中间体61b：1-(2,5-二氯苄基)-1H-吡咯-2-羧酸。将61a(200mg，0.67mmol)和氢氧化钠(539mg，13.47mmol)溶解于乙醇/H2O(8/4mL)中，并且在85℃下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，然后用50mL二氯甲烷稀释。用HCl水溶液(1M)将溶液的pH值调整到3至4。然后将有机层用盐水洗涤两次并且用硫酸钠干燥，然后减压去除溶剂以得到黄色固体形式的61b(150mg，83％)，其未经进一步纯化即使用。
实施例61：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基)甲酮。将61b(80mg，0.30mmol)、1e(47mg，0.27mmol)、EDCI(77mg，0.40mmol)和4-二甲氨基吡啶(49mg，0.40mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌4小时，然后用20mL二氯甲烷稀释。将得到的混合物用盐水洗涤两次并且用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将粗制残余物通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，使用6分钟梯度(CH3CN：含0.05％TFA的H2O，32：68至50：50)和254nm的UV检测，以得到灰白色固体形式的标题化合物(23.7mg，19％)的双TFA盐。MS(ES，m/z)：426[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.7,2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77-6.51(m，2H)，6.23(d，J＝3.9Hz，1H)，6.14(t，J＝3.3Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.90(t，J＝5.7Hz，1H)，2.45-2.41(m，1H)，0.90-0.84(m，2H)，0.66-0.61(m，2H)。
实施例62
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基) 甲酮
方案62：1.K2CO3、DMF；2.a.LiOH·H2O、THF、H2O；b.1e、HATU、DIEA、DMF。
中间体62a：1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-羧酸-2,5-二氯苄酯。将1H-咪唑-2-羧酸(100mg，0.892mmol)、1,4-二氯-2-(氯甲基)苯(382mg，1.96mmol)和K2CO3(370mg，2.68mmol)在DMF中合并。将悬浮液在100℃下搅拌1小时，然后加入到5％HCl水溶液中，用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并且减压去除溶剂。将粗制残余物通过快速柱色谱纯化，使用DCM：MeOH(100：0至98：2)的梯度，以得到黄色油状物形式的62a(290mg，76％)。
实施例62：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基)甲酮。将62a(290mg，0.674mmol)和LiOH·H2O(113mg，2.70mmol)溶解在THF(3mL)和H2O(2mL)中，并在室温下搅拌3小时。减压去除溶剂，并且将残余物溶于EtOAc和MeOH中并过滤，然后减压去除溶剂。将粗制残余物溶解在DMF中，向其加入1e(19mg，0.11mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)和DIEA(80μL，0.461mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，使用含0.05％TFA的H2O：含0.05％TFA的CH3CN(30：70至5：95)的梯度和254nm的UV检测，以得到标题化合物(23mg，5％)的双TFA盐。MS(ES，m/z)：427[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.24-7.17(m，2H)，7.11-7.02(m，2H)，6.78-6.33(m，2H)，5.41(s，2H)，4.02(t，J＝5.2Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.48(s，1H)，0.87-0.81(m，2H)，0.68-0.62(m，2H)。
实施例63
1-环丙基-4-[(6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]吡啶-2-基]羰基)-1,2,3,4-四氢喹 喔啉
方案63：1.H2SO4、CH3OH；2.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、DMF、DME、LiBr、NaH；3.LiOH、THF、H2O；4.1e、HATU、DIEA、DMF。
中间体63a：6-羟基吡啶-2-羧酸甲酯。将6-羟基吡啶-2-羧酸(5.00g，35.94mmol，1.00当量)在甲醇(100mL)和硫酸(20mL)中的溶液在65℃下搅拌过夜。将得到的反应混合物减压浓缩，用水(200mL)稀释并且通过过滤收集固体沉淀物，并且用水和NaHCO3水溶液洗涤。将滤饼溶于乙酸乙酯(20mL)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到2g(36％)的白色固体形式的产物。
中间体63b和63c：分别为1-(2,5-二氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯和6-(2,5-二氯苄氧基)吡啶甲酸甲酯。在0℃下，向6-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(300mg，1.96mmol，1.00当量)在DMF(1mL)和DME(3mL)中的溶液加入氢化钠(90mg，2.25mmol，1.15当量，60％)，几分钟后加入LiBr(339mg，3.90mmol，1.99当量)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(900mg，3.75mmol，1.91当量)。将得到的溶液在65℃下搅拌过夜，然后通过加入2mL H2O淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层并且减压浓缩。将得到的残余物加到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱，以得到80mg(13％)的浅黄色固体形式的产物63b以及150mg(25％)的浅黄色固体形式的产物63c。
中间体63d：6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]吡啶-2-羧酸。6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]吡啶-2-羧酸甲酯63c(150mg，0.48mmol，1.00当量)、LiOH(10mg，0.42mmol，1.00当量)在四氢呋喃/H2O(2：1)中的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到110mg(77％)的浅黄色固体形式的产物。
实施例63：1-环丙基-4-[(6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]吡啶-2-基]羰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。将6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-吡啶-2-羧酸(110mg，0.37mmol，1.50当量)、1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(43mg，0.25mmol，1.00当量)、HATU(187mg，0.49mmol，2.00当量)、DIEA(64mg，50mmol，2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在40℃下搅拌2小时。将得到的溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗制产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire制备型C18，19×150mm5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在6分钟内从48：52至25：75，然后在1分钟内至100％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm。这得到18mg(16％)的黄色半固体形式的标题化合物三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：454[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(m，1H)，7.37(m，2H)，7.30(m，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.40(d，J＝1.8Hz，2H)，3.94(s，1H)，3.49(s，2H)，2.45(m，1H)，1.19(m，3H)，0.87(m，2H)，0.69(m，2H)。
实施例64
1-环丙基-4-[(6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]吡啶-2-基]羰基)-1,2,3,4-四氢喹 喔啉
方案64：1.a.(COCl)2，催化量的DMF、DCMb.TEA、DCM。
中间体64a：1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸。将1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯63b(80mg，0.26mmol，1.00当量)、LiOH(5mg，0.21mmol，0.81当量)在四氢呋喃：水(2：1mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，然后用水(5mL)稀释。将得到的溶液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到50mg(65％)的浅黄色固体形式的产物。
实施例64：6-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。向1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(50mg，0.17mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入草酰氯(1mL)。将得到的溶液在室温下搅拌1小时。将得到的混合物减压浓缩以得到60mg的黄色油状物形式的粗制1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羰基氯，其为未经进一步纯化即使用。向在0℃搅拌的1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(30mg，0.17mmol，1.00当量)、三乙胺(0.5mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入在DCM中的1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羰基氯(60mg，1.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时后，减压浓缩并且将粗制产物(50mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire制备型C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在10分钟内从65：35至48：52，然后在1分钟内至100％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm。这得到13mg(17％)的黄色固体形式的标题化合物三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：454[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CD3OD)d7.53(s，1H)，7.41(δ，J＝6.6Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.08(m，1H)，6.65(m，2H)，6.50(m，2H)，6.36(s，1H)，5.41(m，2H)，3.95(s，2H)，3.50(s，2H)，2.42(s，1H)，0.88(d，J＝3.6Hz，2H)，0.63(s，2H)。
实施例65
1-环丙基-4-[[5-(2,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]羰 基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉
方案65：1.2,5-二氯苯酚、CuI、K2CO3、DMF；2.NaClO2、NaH2PO4、H2O t-BuOH、2-甲基丁-2-烯；3.a.(COCL)2；b.1e、TEA、DCM。
中间体65a：5-(2,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛。将2,5-二氯苯酚(200mg，1.23mmol，1.95当量)、5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(100mg，0.63mmol，1.00当量)、碳酸钾(350mg，2.53mmol，4.02当量)、Cu(25mg，0.39mmol，0.62当量)，CuI(25mg，0.13mmol，0.21当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液在油浴中于100℃下搅拌过夜。将得到的反应混合物用H2O(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到120mg(67％)的棕色油状物形式的产物。
中间体65b：5-(2,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸。将5-(2,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(120mg，0.42mmol，1.00当量)、NaH2PO4(420mg，3.50mmol，8.32当量)、NaClO2(360mg，4.00mmol，9.50当量)在叔丁醇(6mL)、H2O(6mL)和2-甲基丁-2-烯(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的反应混合物用H2O(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，用盐水(1×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到110mg(87％)的无色油状物形式的产物。
实施例65：1-环丙基-4-[[5-(2,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉。向5-(2,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(100mg，0.33mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液逐滴加入草酰氯(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。将粗制残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将其加入在0℃搅拌的1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(80mg，0.46mmol，1.40当量)、三乙胺(70mg，0.69mmol，2.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将得到的反应混合物温热至室温并且搅拌4小时，然后用H2O(10mL)稀释，并且用二氯甲烷(3×10mL)萃取，将合并有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗制产物(60mg)通过快速制备型HPLC纯化，条件如下：柱：C18硅胶；流动相梯度，在40分钟内H2O(含0.05％TFA)中的CH3CN从5％至100％；检测器，UV，254nm。这得到16.1mg(11％)的浅黄色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：457[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.96-7.04(m，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.2Hz，1H)，6.51(t，J＝7.2Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.56(s，3H)，3.19(t，J＝5.1Hz，2H)，2.31-2.38(m，1H)，2.15(s，3H)，0.73-0.83(m，2H)，0.53(m，2H)。
实施例66
1-环丙基-4-([5-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1,3-噁唑-4-基]羰基)-1,2,3,4-四氢 喹喔啉
方案66：1.H2SO4H2O；2.2-异氰基乙酸酯、CDI、tBuOK；3.LiOH、THF、H2O；4.1e、EDCI、HOAT、DMF。
中间体66a：2-(2,5-二氯苯基)乙酸。向2-(2,5-二氯苯基)乙腈(700mg，3.76mmol，1.00当量)在水(6mL)中的搅拌溶液逐滴加入硫酸(8mL)。将得到的溶液在油浴中于110℃下搅拌3小时，用H2O(100mL)稀释，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤(3×100mL)洗涤，用无水硫酸钠并且减压浓缩以得到700mg(91％)的白色固体形式的产物。
中间体66b：5-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯。将2-(2,5-二氯苯基)乙酸(1g，4.88mmol，1.00当量)和(2-乙氧基-2-氧代乙基)(次甲基)氮鎓(560mg，4.91mmol，1.01当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液用CDI(800mg，4.93mmol，1.01当量)处理，随后加入tBuOK(55mg，0.49mmol，0.10当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物加到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脱以得到540mg(37％)的黄色油状物形式的产物。
中间体66c：5-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1,3-噁唑-4-羧酸。将5-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(200mg，0.67mmol，1.00当量)和LiOH(50mg，2.09mmol，3.13当量)在四氢呋喃/H2O(50/20mL)中的搅拌溶液在油浴中于80℃下搅拌过夜。用1M HCl将得到的反应混合物的pH值调整到3，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到130mg(72％)的白色固体形式的产物。
实施例66：1-环丙基-4-([5-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1,3-噁唑-4-基]羰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。将5-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1,3-噁唑-4-羧酸(100mg，0.37mmol，1.00当量)、1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(60mg，0.34mmol，0.94当量)、EDCI(75mg，0.39mmol，1.06当量)和HOAT(55mg，0.40mmol，1.10当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层。将合并的有机相用盐水洗涤(1×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到粗制产物(150mg)，将其通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire制备型C18，19×150mm5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在10分钟内从48：52至32：68，然后在1分钟内至100％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm，以得到77.8mg(49％)的棕色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：428[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.02(m，2H)，6.59(t，J＝6.9Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.16(s，1H)，4.07(t，J＝5.7Hz，2H)，3.47(t，J＝5.7Hz，2H)，2.41-2.48(m，1H)，0.81-0.87(m，2H)，0.62-0.67(m，2H)。
实施例67
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S)-1-(1-(2,5-二氯苯基)乙基)吡 咯烷-2-基)甲酮
实施例67：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)((2S)-1-(1-(2,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲酮。实施例67是使用制备实施例12所述的方法制备的，但使用1-(2,5-二氯苯基)乙基甲磺酸酯(通过标准甲磺酰化方法由1-(2,5-二氯苯基)乙醇制备的)替换2-(溴甲基)-1,4-二氯苯。将两种异构体通过制备型HPLC分离。异构体1：MS(ES，m/z)：444[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67-7.59(m，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，0.2H)，7.42(dd，J＝8.6，2.5Hz，0.8H)，7.39-7.34(m，0.3H)，7.32(d，J＝8.6Hz，0.7H)，7.28-7.15(m，1.7H)，7.08-6.98(m，0.3H)，6.77-6.67(m，1.5H)，6.63-6.53(m，0.5H)，5.21-5.07(m，0.3H)，5.05-4.92(m，0.7H)，4.58(dd，J＝10.6，3.2Hz，1H)，4.08-3.90(m，2H)，3.74-3.38(m，2H)，3.26-3.18(m，1H)，2.90-2.78(m，1H)，2.63-1.98(m，5H)，1.80(d，J＝7.0Hz，0.6H)，1.64(d，J＝6.8Hz，2.4H)，0.97-0.80(m，2H)，0.69-0.49(m，2H)。异构体IIδ7.89-7.71(m，1H)，7.68-7.46(m，2.4H)，7.27(d，J＝4.2Hz，1.6H)，7.19-7.04(m，1H)，6.88-6.77(m，0.7H)，6.75-6.64(m，0.3H)，5.34-5.19(m，0.3H)，5.16-5.03(m，0.7H)，4.80-4.74(m，1H)，4.01-3.38(m，5H)，3.22-3.08(m，1H)，2.59-2.40(m，1H)，2.34-1.87(m，4H)，1.74(d，J＝6.8Hz，0.9H)，1.56(d，J＝6.9Hz，2.1H)，0.89(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H)，0.72-0.46(m，2H)。
实施例68
(1-((5-(3-氨基丙基)-2-氯苄基)氨基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉 -1(2H)-基)甲酮
方案68：1.丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯、Pd(PPH3)2Cl2、CuI、TEA、DMF；2.5％Rh/Al2O3、H2、EtOAc；3.PPh3Br2、DCM；4.DIPEA、CH3CN、KI；5.在1,4-二氧六环中的4M的HCl。
中间体68a：(3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯。向(5-溴-2-氯苯基)甲醇(1.00g，4.51mmol)、丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.84g，5.4mmol)和TEA(52mL)在DMF(3.2mL)中的混合物加入Pd(PPH3)2Cl2(158mg，0.226mmol)和CuI(86mg，0.45mmol)。将混合物在氮气下在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水(2×)和盐水(1×)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化以得到477mg(36％)的浅黄色浆状物形式的68a。
中间体68b：(3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯。向(3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(477mg，1.61mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液加入Rh/Al2O3(5％，160mg)。将混合物在氢气下于室温搅拌6小时。再加入Rh/Al2O3(5％，160mg)，并且将该混合物H2气氛下搅拌过夜。将混合物过滤，滤液减压浓缩以得到463mg(96％)的棕色浆状物形式的68b。
中间体68c：(3-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯。向(3-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(190mg，0.63mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入二溴三苯基膦(295mg，0.7mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，用水淬灭，并且用乙醚萃取。将有机层用盐水(1×)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥，并且通过快速柱色谱纯化以得到45mg(20％)的黄色浆状物形式的68c。
中间体68d：(3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。向(1-氨基环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1-(2H)-基)甲酮盐酸盐(20mg，0.060mmol，通过用在1,4-二氧六环中的4M的盐酸处理26a制备的)和(3-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.06mmol)在乙腈(0.25mL)中的混合物加入DIPEA(43μL，0.25mmol)和KI(催化量)。将混合物在50℃下搅拌过夜，减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化以得21mg(64％)的黄色浆状物形式的到68d。MS(ES，m/z)：539[M+H]+。
实施例68：(1-((5-(3-氨基丙基)-2-氯苄基)氨基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。向(3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.039mmol)加入在1,4-二氧六环(1mL)中的4M的盐酸溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，减压浓缩以得到21mg(粗)的红色固体形式的(1-((5-(3-氨基丙基)-2-氯苄基)氨基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。将一些红色固体(4mg)通过制备型HPLC纯化以得到3mg的黄色固体形式的标题化合物的TFA盐。MS(ES，m/z)：439[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.73(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，3.88(t，J＝5.6Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，2.90(t，J＝8.0Hz，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47-2.35(m，1H)，1.99-1.81(m，2H)，1.40(q，J＝4.6Hz，2H)，1.01(q，J＝4.6Hz，2H)，0.84-0.72(m，2H)，0.53-0.37(m，2H)。
实施例69
3-(3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲 基)苯基)丙基)-1-甲基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲
实施例69：3-(3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢-喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙基)-1-甲基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲。向实施例68(16.2mg，0.037mmol)在THF(0.2mL)中的混合物加入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(10.4mg，0.041mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。向混合物中加入N-甲基-D-葡糖胺(10.8mg，0.055mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，再加入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(10.4mg，0.041mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜，减压浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以得到8.8mg(27％)的黄色浆状物形式的标题化合物的TFA盐。MS(ES，m/z)：660[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.23(m，4H)，7.22-7.15(m，1H)，6.76(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.99-3.87(m，3H)，3.81-3.59(m，5H)，3.50-3.41(m，3H)，3.40-3.33(m，1H)，3.14(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49-2.38(m，1H)，1.86-1.73(m，2H)，1.44-1.32(m，4H)，0.92-0.77(m，2H)，0.63-0.50(m，2H)。
实施例70
3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基) 苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺
实施例70：3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺。实施例70是使用制备实施例60所述的方法制备的，但使用D-葡糖胺替换N-甲基-D-葡糖胺。MS(ES，m/z)：617[M+H]+。
实施例71
3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基) 苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺
实施例71：3-(4-氯-3-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺。实施例71是使用制备实施例60所述的方法制备的，但使用1-脱氧-1-(甲氨基)-D-半乳糖醇替换N-甲基-D-葡糖胺。MS(ES，m/z)：631[M+H]+。
实施例72
N-(2-环丁氧基苯基)-1-(2,5-二氯苄氧基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
实施例72：N-(2-环丁氧基苯基)-1-(2,5-二氯苄氧基)-N-甲基环丙烷甲酰胺。实施例72是以与实施例36类似的方式合成的，使用2-环丁氧基-N-甲基苯胺(其是以与39e类似的方式制备的，用环丁醇替代环丙基甲醇)替换2-甲氧基-N-甲基苯胺。MS(ES，m/z)：420[M+H]+。
实施例73
1-环丙基-4-[[5-(2,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]羰 基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉
方案73：1,2-二溴乙烷、K2CO3、CH3CN；2.NaH、DMF；3.Fe/NH4Cl、MeOH、H2O；4.(Boc)2O、EtOH；5.MeI、NaH、DMF；6.氯碘甲烷、Et2Zn、DCE；7.TFA、DCM；8.HOAt、EDCI、DMF；9.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、NaH、DMF。
中间体73a 1-(2-溴乙氧基)-2-硝基苯：将2-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol，1.00当量)、1,2-二溴乙烷(4.00g，21.3mmol，3.00当量)、碳酸钾(1.90g，13.8mmol，2.00当量)在CH3CN(30mL)中的溶液在90℃下搅拌3小时。将得到的反应混合物减压浓缩，溶于乙酸乙酯(200mL)中并且用盐水(3×50mL)洗涤。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。这得到1g(57％)的绿色油状物形式的73a。
中间体73b 1-(乙烯基氧基)-2-硝基苯：向搅拌的0-5℃的1-(2-溴乙氧基)-2-硝基苯(550mg，2.24mmol，1.00当量)在DMF(6mL)中的溶液分批加入氢化钠(180mg，4.50mmol，2.00当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以提供200mg(54％)的黄色油状物形式的73b。
中间体73c 2-(乙烯基氧基)苯胺：向60℃的1-(乙烯基氧基)-2-硝基苯(300mg，1.82mmol，1.00当量)在甲醇(10mL)中的溶液加入氯化铵(970mg，18.1mmol，10.0当量)在水(3mL)中的溶液，然后分批加入铁粉(1g，17.91mmol，10.00当量)。将得到的反应混合物搅拌2小时，通过过滤去除固体，将滤液减压浓缩。将残余物溶解在20mL的乙酸乙酯中，用盐水(2×20mL)洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩，以得到200mg(81％)的棕色油状物形式的73c。
中间体73d N-[2-(乙烯基氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯：将2-(乙烯基氧基)苯胺(230mg，1.70mmol，1.00当量)在乙醇(2mL)和二叔丁基二碳酸酯(446mg，204mmol，120当量)中的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的反应混合物减压浓缩，将残余物用硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：20)洗脱，以提供200mg(50％)的黄色油状物形式的73d。
中间体73e N-[2-(乙烯基氧基)苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯：向搅拌的0℃的N-[2-(乙烯基氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.81mmol，1.00当量)在DMF(2mL)中的溶液分几个批次加入氢化钠(49mg，1.2mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时并且边搅拌边逐滴加入碘甲烷(230mg，1.62mmol，2.00当量)。将得到的反应混合物温热至室温并且搅拌0.5小时，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。将得到的有机溶液用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以提供150mg(75％)的棕色油状物形式的73e。
中间体73f N-(2-环丙氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯：向搅拌的0℃的N-[2-(乙烯基氧基)苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.60mmol，1.00当量)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入氯(碘)甲烷(382mg，2.17mmol，3.60当量)，随后逐滴加入二乙基锌(15mL，2.40当量，1.0M)。将得到的反应混合物温热至25℃，搅拌过夜，然后通过加入20mL的NH4Cl水溶液淬灭。将得到的反应混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩，以得到150mg的棕色油状物形式的73f，其为未经进一步纯化即使用。
中间体73g 2-环丙氧基-N-甲基苯胺：将N-(2-环丙氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.11mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环(15mL)和浓盐酸(0.5mL)中的搅拌溶液在25℃下搅拌1小时。用碳酸钠将反应混合物的pH值调整到9，然后用乙酸乙酯(2×50)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以得到10mg的棕色油状物形式的73g，其未经进一步纯化即使用。
中间体73h N-(2-环丙氧基苯基)-1-羟基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺：将1-羟基环丙烷-1-羧酸(100mg，0.98mmol，1.00当量)、2-环丙氧基-N-甲基苯胺(176mg，1.08mmol，1.10当量)、EDCI(283mg，1.48mmol，1.50当量)和HOAt(200mg，1.47mmol，1.50当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌过夜。将得到的反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(4×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以得到80mg(33％)的白色固体形式的73h。MS(ES，m/z)：248[M+H]+。
实施例731-环丙基-4-[[5-(2,5-二氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉：实施例73是如实施例8所述的那样制备的，用73h替代8c。MS(ES，m/z)：406[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.26-7.10(m，5H)，6.89-6.84(m，1H)，6.40(m，2H)，4.43-4.39(m，1H)，4.32-4.27(m，1H)，3.10(s，3H)，1.40-1.36(m，1H)，1.30-1.10(m，1H)，1.10-0.90(m，1H)，0.89-0.88(m，1H)，0.67-0.50(m，3H)，0.35-0.32(m，1H)。
实施例74
1-[[(2S)-1-[[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吡咯烷-2-基]羰基]-4-环丙 基-1,2,3,4-四氢喹喔啉
实施例741-[[(2S)-1-[[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-基]羰基]-4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉：实施例74是如实施例12所述的那样制备的，用1-(溴甲基)-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯替代2-(溴甲基)-1,4-二氯苯。这得到33.4mg(31％)的无色油状形式的标题化合物。MS(ES，m/z)：480[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(s，1H)，7.15-7.18(m，4H)，6.90(s，1H)，6.70-6.72(m，1H)，4.88(s，1H)，4.60(m，1H)，3.88(m，1H)，3.66-3.69(m，1H)，3.32-3.50(m，3H)，3.03-3.16(m，1H)，2.37-2.45(m，2H)，1.81-1.95(m，4H)，0.82-0.84(m，2H)，0.51(s，2H)。
实施例75
3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙基)甲 氧基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺
实施例753-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙基)甲氧基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺：实施例75是如实施例34所述的那样制备的，用(2S,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇替代(2S,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇。这得到83.3mg(31％)的灰白色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：652[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38-7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，6.70-6.73(m，1H)，6.61(s，1H)，3.61-3.90(m，11H)，3.37-3.44(m，3H)，2.92-2.96(m，2H)，2.46-2.48(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，1.35-1.37(m，2H)，0.95-0.99(m，2H)，0.64-0.68(m，2H)，0.17-0.18(m，2H)。
实施例76
1-环丙基-4-[[(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基]羰 基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉
方案76：1.2-(溴甲基)-1,4-二氯苯、K2CO3、CH3CN；2.LiOH、1,4-二氧六环、MeOH、H2O；3.1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、HATU、DIEA、DMF。
中间体76a(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯：将(2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(150mg，0.94mmol，1.00当量)、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(243mg，1.01mmol，1.07当量)和碳酸钾(390mg，2.82mmol，2.99当量)在CH3CN(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的溶液用30mL乙酸乙酯稀释，然后用2×20mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(20：1)的流动相洗脱，以得到260mg(87％)的无色油状物形式的76a。MS(ES，m/z)：318[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.49(m，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，4.02-3.91(m，2H)，3.82-3.77(m，1H)，3.67(s，3H)，3.60(t，J＝7.8Hz，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.26(s，3H)，2.54-2.49(m，1H)，2.19-2.15(m，2H)。
中间体76b(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸：向(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(260mg，0.82mmol，1.00当量)在1,4-二烷/MeOH/H2O(6mL)中的溶液加入氢氧化锂(69mg，1.6mmol，2.0当量)。将得到的溶液在油浴中于80℃下搅拌1小时。用盐酸(2M)将溶液的pH值调整到6。将得到的混合物减压浓缩，以得到300mg(粗)的无色油状物形式的76b，其未经进一步纯化即使用。MS(ES，m/z)：304[M+H]+。
实施例76 1-环丙基-4-[[(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉：将(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸(104mg，0.34mmol，1.00当量)、1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(60mg，0.34mmol，1.0当量)、HATU(262mg，0.69mmol，2.00当量)和DIEA(89mg，0.69mmol，2.0当量)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将得到的混合物用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将粗制产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，SunFire制备型C18，19×150mm 5μm；柱：SunFire制备型C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在6分钟从40％CH3CN至56％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm，以提供44.2mg(28％)的白色固体形式的标题化合物的双三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：460[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69(s，1H)，7.47(s，2H)，7.23(d，J＝3Hz，2H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，6.76(m，1H)，4.83(m，1H)，4.68(d，J＝12Hz，1H)，4.55(d，J＝15Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.96(t，J＝6Hz，1H)，3.79(d，J＝6Hz，1H)，3.58-3.49(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.27(s，3H)，3.14(t，J＝6Hz，1H)，2.44(t，J＝3Hz，2H)，2.12-2.07(m，1H)，1.86(m，1H)，0.88-0.84(m，2H)，0.66-0.63(m，1H)，0.50-0.46(m，1H)。
实施例77
1-环丙基-4-[[(2S,4S)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基]羰 基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉
实施例771-环丙基-4-[[(2S,4S)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉：实施例77是如实施例76所述的那样制备的，用(2S,4S)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯替代(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯。这得到55.7mg(35％)的白色固体形式的标题化合物的双-三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：460[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.54(s，2H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.95(m，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.07(d，J＝12Hz，2H)，3.87(d，J＝12Hz，1H)，3.47-3.41(m，3H)，3.28(s，3H)，3.24-3.15(m，1H)，2.52(m，2H)，1.92(m，1H)，0.94-0.89(m，2H)，0.70(m，1H)，0.51(m，1H)。
实施例78
1-环丙基-4-[[(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-2-基]羰 基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉
实施例781-环丙基-4-[[(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-2-基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉：实施例78是如实施例76所述的那样制备的，用(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯替代(2S,4R)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯。这得到19.3mg(13％)的蓝色固体形式的标题化合物的双-三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：448[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.49(s，2H)，7.27(d，J＝4Hz，2H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.80(m，1H)，5.44-5.30(m，1H)，5.07-5.03(m，1H)，4.68-4.52(m，1H)，3.95-3.63(m，4H)，3.46-3.40(m，2H)，3.27-3.23(m，1H)，2.48(s，1H)，2.28-2.23(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)，0.66-0.54(m，2H)。
实施例79
1-环丙基-4-([4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧杂环己烷-4-基]羰基)-1,2,3,4- 四氢喹喔啉
实施例791-环丙基-4-([4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧杂环己烷(oxan)-4-基]羰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉：实施例79是如实施例8所述的那样制备的，用覆盆子-4-酮(oxan-4-one)替代环戊酮。这得到4.8mg(4％)的白色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：461[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.40(m，4H)，7.02-7.13(m，2H)，6.66-6.70(m，1H)，4.55(s，2H)，4.07(s，2H)，3.78-3.87(m，4H)，2.12-2.38(m，5H)，0.76-0.80(m，2H)，0.50(s，2H)。
实施例80
3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙氧基] 甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺
方案80：1.1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙烷-1-醇、K2CO3、KI、DMF；2.TMSBr、DCM；3.(2S,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇、HATU、DIEA、DMF。
中间体80a 3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙氧基]甲基)苯基]丙酸酯：将3-[4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基]丙酸叔丁酯(200mg，0.54mmol，1.00当量)、1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙烷-1-醇，9a(140mg，0.54mmol，1.00当量)、碳酸钾(150mg，1.09mmol，2.00当量)和KI(18mg，0.11mmol，0.20当量)溶解于DMF(2mL)中的搅拌溶液在密封管中、在油浴中于30℃搅拌过夜。将得到的反应混合物减压浓缩，并且通过具有石油醚/乙酸乙酯(5：1)流动相的制备型TLC纯化，以得到130mg(44％)的浅黄色油状物形式的80a。
中间体80b 3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙氧基]甲基)苯基]丙酸：向3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙氧基]甲基)苯基]丙酸叔丁酯(130mg，0.24mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液加入TMSBr(2mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，然后用H2O(50mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，以得到100mg(86％)的浅黄色固体形式的80b。
实施例80 3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙氧基]甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺：将3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙氧基]甲基)苯基]丙酸(100mg，0.20mmol，1.00当量)、(2S,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(60mg，0.31mmol，1.50当量)、HATU(117mg，0.31mmol，1.50当量)和DIEA(53mg，0.41mmol，2.00当量)在DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，将得到的反应混合物减压浓缩，将粗制产物残余物(150mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire制备型C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含005％TFA的水：CH3CN(在6分钟内从38.0％CH3CN至56.0％)；检测器，Waters2545UV检测器，254和220nm，以得到95mg(70％)的灰白色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：666[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.27(dd，J＝4.8Hz，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.50-6.68(m，2H)，4.32(s，2H)，3.87-3.94(m，3H)，3.55-3.75(m，3H)，3.27-3.36(m，3H)，2.89-3.06(m，5H)，2.60-2.63(m，2H)，2.24(s，1H)，1.39(s，2H)，1.14-1.17(m，2H)，0.64-0.66(m，2H)，0.17(s，2H)。
实施例81
1-环丙基-4-[[(4R)-3-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-噻唑烷-4-基] 羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉
实施例81(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基吡咯烷-2-基)甲酮：实施例81是以制备实施例12所述的方法制备的，但使用(4R)-2,2-二甲基-1,3-噻唑烷-4-羧酸替换(S)-1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸，分离为双TFA盐，白色固体。MS(ES，m/z)：476[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.39-7.20(m，2H)，7.17-7.11(m，4H)，6.66(br s，1H)，4.21(s，1H)，3.51(br s，1H)，3.28(brs，1H)，3.04(br s，2H)，2.25(s，1H)，2.00-1.26(m，6H)，0.71(br s，2H)，0.34-0.07(br s，2H)。
实施例82
(2S)-N-(2-环丙氧基苯基)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基吡咯烷-2-甲 酰胺
实施例82(2S)-N-(2-环丙氧基苯基)-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺：实施例82是如实施例12所述的那样制备的，但使用2-环丙氧基-N-甲基苯胺73g替换1-环丙基-1,2,3,4-四氢-喹喔啉。这得到24mg(33％)的灰白色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。LC-MS-(ES，m/z)：467[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.71-6.66(m，3H)，4.33(s，2H)，4.39-4.86(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，2.31-2.24(m，1H)，1.41-1.38(m，2H)，1.21-1.11(m，2H)。
实施例83
3-(2,5-二氯-4-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基) 甲基)苯基)丙酸
方案83：1.Rh/C、EtOAc；2.NaBH4、MeOH；3.在二氧六环中的4M的HCl。
中间体83a：3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙酸叔丁酯：将氢气引入到(2E)-3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(3g，9.96mmol，1.00当量)和30％Rh/C(1.0g)在乙酸乙酯(30mL)中的搅拌溶液中。将得到的溶液在室温下在氢气氛下搅拌5小时，然后过滤去除固体，将滤液减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(30：1)作为洗脱液，以得到2.5g(83％)的无色固体形式的83a。MS(ES，m/z)：(400MHz，DMSOd6)：δ10.21(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，2.92-2.99(m，2H),2.55-2.62(m，2H),1.36(s，9H)。
中间体83b：3-(2,5-二氯-4-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯。将(1-氨基环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1-(2H)-基)甲酮游离碱(10.8mg，0.04mmol)(通过用在1,4-二氧六环中的4M的盐酸处理26a并且然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤而由26a制备的)和3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙酸叔丁酯(12.5mg，0.04mmol)在甲醇(0.16mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并且向混合物加入NaBH4(3.2mg，0.08mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，并且在室温下搅拌5分钟。再重复加入NaBH43次。将反应混合物用1M的NaOH水溶液淬灭，用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并且通过柱进行纯化以得到18mg的黄色浆状物形式的83b。
实施例83 3-(2,5-二氯-4-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸：向3-(2,5-二氯-4-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯(21mg，0.039mmol)加入在二氧六环中的4M的盐酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，浓缩以得到14mg(粗)的固体形式的3-(2,5-二氯-4-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸。将一些固体(4.7mg)通过制备型HPLC纯化以得到25mg的黄色固体形式的3-(2,5-二氯-4-(((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)氨基)甲基)苯基)丙酸的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(s，1H)，7.29(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.15(ddd，J＝8.4，7.3，1.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.78-6.72(m，1H)，3.94-3.83(m，4H)，3.44(t，J＝5.8Hz，2H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45-2.37(m，1H)，1.38(q，J＝5.0Hz，2H)，1.11(dd，J＝7.6，5.0Hz，2H)，0.86-0.77(m，2H)，0.54-0.45(m，2H)。MS(ES，m/z)：488[M+H]+。
实施例84
1-[[(2S)-1-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷-2-基]羰基]-4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉
方案84：1.2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛、NaBH3CN、MeOH。
实施例841-[[(2S)-1-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-基]羰基]-4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉：向1-环丙基-4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉(50mg，0.18mmol，1.00当量)、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(50mg，0.24mmol，1.30当量)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液加入NaBH3CN(50mg，0.80mmol，4.32当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过加入10mL水淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗制残余物(60mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire制备型C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在0分钟内从30.0％的CH3CN至47.0％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm，以得到11.1mg(13％)的黄色固体形式的标题化合物的双-三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：463[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.68-7.80(m，2H)，7.05-7.23(m，3H)，6.56-6.81(m，1H)，4.57-4.92(m，3H)，3.96-4.08(m，1H)，3.13-3.63(m，6H)，2.06-2.45(m，5H)，0.51-0.87(m，4H)。
实施例85
1-([1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]羰基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘
方案85：1.NaH、DMF；2.LiOH、THF、H2O；3.草酰氯、催化量的DMF、DCM；4.1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘、Et3N、DCM。
中间体85a 1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙烷-1-羧酸甲酯：向搅拌的0℃的1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯(116mg，1.00mmol，1.00当量)在DMF(4mL)中的溶液分几个批次加入氢化钠(60mg，1.50mmol，1.50当量，在矿物油中为60％)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(238mg，0.99mmol，0.99当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时，并且通过加入水(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压，以得到270mg(98％)的黄色油状物形式的85a。
中间体85b 1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙烷-1-羧酸：向1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙烷-1-羧酸甲酯(270mg，0.98mmol，1.00当量)在四氢呋喃(5mL)和H2O(2mL)中的搅拌溶液分批次加入LiOH(240mg，10.02mmol，10.21当量)。将得到的溶液在油浴中于30℃下搅拌过夜。用盐酸(20M)将反应混合物的pH值调整到5至6，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩，以得到250mg(98％)的白色固体形式的85b。
中间体85c 1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙烷-1-羰基氯：向1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙烷-1-羧酸(100mg，0.38mmol，1.00当量)在含有催化量的DMF的二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液逐滴加入草酰氯(145mg，1.14mmol，3.00当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时并且减压浓缩，以得到100mg(93％)的黄色固体形式的85c。
实施例85 1-([1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]羰基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘：向1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙烷-1-羰基氯(100mg，0.36mmol，1.00当量)、1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(51mg，0.38mmol，1.06当量)和二氯甲烷(4mL)的搅拌溶液边搅拌边逐滴加入三乙胺(77mg，0.76mmol，2.13当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌3小时，然后通过加入水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗制残余物(100mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire制备型C18，19×150mm 5μm；流动相梯度，含0.05％TFA的水：CH3CN(在6分钟内从38.0％CH3CN至56.0％)；检测器，Waters 2545UV检测器，254和220nm，以得到18.2mg(13％)的黄色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：377[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26-8.24(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.07(s，1H)，4.59(s，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t，J＝6.3Hz，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.50-1.39(m，2H)，1.32-1.29(m，2H)。
实施例86
1-([1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]羰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-二氮杂萘
实施例86 1-([1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]羰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-二氮杂萘：实施例86是如实施例85所述的那样制备的，用1,2,3,4-四氢-1,5-二氮杂萘替代1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘，以得到47.2mg(33％)的白色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：377[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.51-8.54(m，1H)，8.35-8.38(m，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.17-7.32(m，3H)，4.60(s，2H)，4.07-4.11(m，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.04-2.12(m，2H)，1.30-1.45(m，4H)。
实施例87
3-(2,5-二氯-4-[[(2S)-2-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]吡咯 烷-1-基]甲基]苯基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺
实施例87 3-(2,5-二氯-4-[[(2S)-2-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]吡咯烷-1-基]甲基]苯基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺：实施例87是如实施例48所述的那样制备的，用(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇替代(2S,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇，以得到30mg(23％)的白色固体形式的标题化合物的双-三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：665[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(s，1H)，7.27(s，2H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.58(m，2H)，4.23(m，1H)，3.65(m，4H)，3.42(m，2H)，3.15(d，J＝7.2Hz，2H)，2.60(m，3H)，2.07(m，3H)，0.88(m，2H)，0.67(m，2H)。
实施例88
3-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙氧基] 甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺
实施例883-[2,5-二氯-4-[(1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙氧基]甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺：实施例88是如实施例80所述的那样制备的，用(2S,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇替代(2S,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇，以得到84.6mg(40％)的粉色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：652[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.27-7.32(m，2H)，7.01-7.07(m，2H)，6.72(t，J＝8.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.32-3.81(m，9H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46-2.51(m，2H)，2.27(t，J＝3.3Hz，1H)，1.43(s，2H)，1.19(dd，J＝7.5Hz，2H)，0.68(t，J＝8.1Hz，2H)，0.20(s，2H)。
实施例89
(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(2,5-二氯-4-甲氧基苄基)吡 咯烷-2-基)甲酮
实施例89(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)环丙基)甲酮：实施例89是如实施例84所述的那样制备的，用92a替代2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛，以得到89的双-三氟乙酸盐。MS(ES，m/z)：460[M+H]+。
实施例90
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄基氨基)氧杂环丁烷 -3-基)甲酮
实施例90(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲酮：实施例90是如实施例26所述的那样制备的，用3-(叔丁氧羰基氨基)氧杂环丁烷-3-羧酸替代1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸，以得到90。MS(ES，m/z)：432[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(s，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.67(t，J＝8.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.66(s，2H)，3.95-3.59(m，4H)，3.39(s，2H)，2.48-2.32(m，1H)，0.87-0.74(m，2H)，0.50(s，2H)。
实施例91
3-(2,5-二氯-4-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲 基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺
实施例91(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲酮：实施例91是如实施例80所述的那样制备的，用83替代80b，以得到91的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.78-6.72(m，1H)，3.99-3.85(m，5H)，3.77(dd，J＝11.0，3.4Hz，1H)，3.73-3.57(m，5H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.42-3.32(m，1H)，3.09(s，1.5H)，2.99(t，J＝7.8Hz，2H)，2.96(s，1.5H)，2.91-2.72(m，1H)，2.71-2.64(m，1H)，2.47-2.37(m，1H)，1.37(q，J＝5.1Hz，2H)，1.18-1.09(m，2H)，0.88-0.79(m，2H)，0.56-0.47(m，2H)。MS(ES，m/z)：665[M+H]+。
实施例92
(1-(4-(3-氨基丙基)-2,5-二氯苄基氨基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔 啉-1(2H)-基)甲酮
方案92：1.二氯(甲氧基)甲烷、TiCl4、DCM；2.LiCl、DMF；3.Tf2O、TEA、DCM；4.N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯、Pd(dppf)Cl2、CuI、K2CO3、DMF；5.Rh/C、H2、乙酸乙酯。6.NaBH4、MeOH。7.在二氧六环中的4M的HCl。
中间体92a 2,5-二氯-4-甲氧基苯甲醛：向搅拌的0℃的1,4-二氯-2-甲氧基苯(25.0g，141.2mmol，1.00当量)和TiCl4(30.9mL)在二氯甲烷(300mL)中的溶液逐滴加入二氯(甲氧基)甲烷(16.2g，140.9mmol，1.00当量)。将得到的反应混合物在60℃下搅拌2小时，然后通过加入水/冰淬灭。用浓HCl将该溶液的pH值调整到1.0，用乙酸乙酯(4×500mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩，以得到31.0g(粗)的黄色固体形式的92a。
中间体92b 2,5-二氯-4-羟基苯甲醛：将2,5-二氯-4-甲氧基苯甲醛(140g，68.3mmol，1.00当量)、LiCl(11.6g，274mmol，4.00当量)在DMF(150mL)中的溶液在氮气惰性气氛下、在油浴中于140℃下搅拌过夜。然后通过加入水/冰淬灭反应混合物并且用浓HCl将溶液的pH值调整到1至2。将得到的溶液用乙酸乙酯(3×400mL)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。得到的残余物使用硅胶柱色谱(利用乙酸乙酯/石油醚(1：10至1：5)梯度)进行纯化，以得到10.0g(77％)的浅黄色固体形式的92b。(300Hz，DMSOd6)：δ11.99(s，1H)，10.08(s，1H)，7.81(s，1H)，7.09(s，1H)。
中间体92c 2,5-二氯-4-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯：向搅拌的0℃的2,5-二氯-4-羟基苯甲醛(3.0g，15.71mmol，1.00当量)和三乙胺(3.2g，31.62mmol，2.00当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液逐滴加入三氟甲磺酸酐(6.8g，24.10mmol，1.50当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用盐水(2×30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：50-1：10)洗脱梯度，以得到3.0g(59％)的白色固体形式的92c。1H-NMR(300Hz，DMSOd6)：10.22(s，1H)，8.14-8.15(m，2H)。
中间体92d N-[3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯：将2,5-二氯-4-甲酰基苯基三氟甲基磺酸酯(5.0g，15.48mmol，1.00当量)、N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(24g，15.46mmol，1.00当量)、碳酸钾(4.1g，29.7mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(12g，1.64mmol，0.10当量)和CuI(290mg，1.52mmol，0.10当量)在DMF(45.0mL)中的溶液在惰性N2气氛下在室温下搅拌过夜。将得到的反应混合物用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物通过使用乙酸乙酯/石油醚(1：15-1：10)的洗脱梯度的硅胶柱色谱纯化，以得到2.0g(39％)的浅黄色固体形式的92d。
中间体92e N-[3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯：将Rh/C(1.5g)、N-[3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(30g，9.14mmol，1.00当量)在乙酸乙酯(45mL)中的溶液在氢气氛下在室温下搅拌过夜。从反应混合物中去除固体，将滤液减压浓缩。将得到的残余物通过使用乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：10)洗脱梯度的硅胶柱色谱纯化，以得到2.4g(79％)的白色固体形式的92e。1H-NMR(300Hz，DMSOd6)：10.20(s，1H)，7.81(s，1H)，7.68(s，1H)，6.90-6.94(m，1H)，2.93-2.99(m，2H)，2.71-2.76(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，1.37(s，9H)。
实施例923-(3-(2,5-二氯-4-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢-喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)苯基)丙基)-1-甲基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲：实施例92是如实施例83所述的那样制备的，用N-[3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯92e替代83a3-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙酸叔丁酯以得到92的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.29(m，2H)，7.22(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.99(s，1H)，6.74(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，2.95(t，J＝8.0Hz，2H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47-2.36(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.40(q，J＝4.5Hz，2H)，1.00(q，J＝4.5Hz，2H)，0.83-0.75(m，2H)，0.51-0.41(m，2H)。MS(ES，m/z)：473[M+H]+。
实施例93
3-(3-(2,5-二氯-4-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基) 甲基)苯基)丙基)-1-甲基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲
实施例933-(3-(2,5-二氯-4-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢-喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)苯基)丙基)-1-甲基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲：实施例93是如实施例69所述的那样制备的，用92替代68，以提供93的TFA盐。MS(ES，m/z)：694[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(s，1H)，7.29(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.10(s，1H)，6.75(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，3.98-3.86(m，5H)，3.77(dd，J＝10.9，3.2Hz，1H)，3.73-3.57(m，4H)，3.49-3.41(m，3H)，3.35(d，J＝8.0Hz，1H)，3.18(t，J＝6.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.77-2.66(m，2H)，2.46-2.37(m，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.38(q，J＝5.0Hz，2H)，1.13(q，J＝5.1Hz，2H)，0.86-0.78(m，2H)，0.55-0.46(m，2H)。
实施例94
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)环丙 基)甲酮
实施例94(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)环丙基)甲酮是如实施例9所述的那样制备的，用1-(2,5-二氯苯基)乙基甲磺酸酯替代2-(溴甲基)-1,4-二氯苯，以得到94的TFA盐。MS(ES，m/z)：431[M+H]+。
实施例95
N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(3-(2,5-二氯 -4-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)苯基)丙 酰胺)
实施例95 N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(3-(2,5-二氯-4-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)苯基)丙酰胺：实施例95是如实施例91所述的那样制备的，用实施例83作为起始材料，并且一半当量的2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))-二乙胺替代N-甲基-D-葡糖胺，以得到95的TFA盐。MS(ES，m/z)：1089[M+H]+。
实施例96
N-(2-环丙氧基苯基)-1-(2,5-二氯-4-(3-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟 基己基)脲基)丙基)苄氧基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
方案96：1.NaBH4、MeOH；2.NBS、PPh3、DCM、THF；3.NaH、DMF；4.HCl/二氧六环；5.N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、THF。
中间体96d 1-(4-(3-氨基丙基)-2,5-二氯苄氧基)-N-(2-环丙氧基苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺：中间体96d是如中间体80b所述的那样制备的，用N-(2-环丙氧基苯基)-1-羟基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(73h)替代步骤1中的1-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]环丙烷-1-醇，以得到中间体96d。
实施例96 N-(2-环丙氧基苯基)-1-(2,5-二氯-4-(3-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丙基)苄氧基)-N-甲基环丙烷甲酰胺：实施例96是如实施例69所述的那样制备的，用(2S,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇替代(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇，以得到标题化合物。MS(ES，m/z)：670[M+H]+。
实施例97
3-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3- 基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺
实施例97 3-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺：实施例97是如实施例48所述的那样制备的，用(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(噻唑烷-4-基)甲酮替换步骤6中的(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(吡咯烷-2-基)甲酮，并且用(2S,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇替代步骤8中的(2S,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇，以得到97的双TFA盐。MS(ES，m/z)：683[M+H]+。
实施例98
3-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3- 基)甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺
实施例98 3-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺：实施例98是如实施例48所述的那样制备的，用(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(噻唑烷-4-基)甲酮替换步骤6中的(S)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(吡咯烷-2-基)甲酮，以及用(2R,3S,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇替代步骤8中的(2S,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇，以得到98的双TFA盐。MS(ES，m/z)：697[M+H]+。
实施例99-158
化合物99-158是从市售或已知的起始材料根据实施例1-98所述的一般方法及本领域技术人员已知的方法制备的。
实施例159
(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯-4-(羟基甲基)苄 基)噻唑烷-4-基)甲酮
方案159：1.(Boc)2O、NaOH、二氧六环、H2O；2.1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、HATU、DIEA、DMF；3.浓HCl；4.NBS、过氧化苯甲酰、CCl4；5.AgNO3、丙酮、H2O；6.159c、Na(OAc)3BH、DCE。
中间体159a(4R)-3-[(叔丁氧基)羰基]-1,3-噻唑烷-4-羧酸。向(4R)-1,3-噻唑烷-4-羧酸(9g，67.58mmol，1.00当量)在二氧六环(100mL)中的溶液加入在水(350mL)中的氢氧化钠(8.1g，202.5mmol，3.00当量)，然后加入(Boc)2O(22g，100.8mmol，1.49当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。用盐酸(1mol/L)将溶液的pH值调整到4，然后用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到15g(95％)的白色固体形式的159a，其未经进一步纯化即使用。
中间体159b(4R)-4-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯。将(4R)-3-[(叔丁氧基)羰基]-1,3-噻唑烷-4-羧酸(8.0g，34.29mmol，1.00当量)、1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(6g，34.43mmol，1.00当量)、HATU(17g，44.71mmol，1.30当量)和DIEA(6.7g，51.84mmol，1.51当量)的溶液在DMF(80mL)中搅拌过夜，将得到的溶液用H2O(500mL)稀释，用乙酸乙酯(2×250mL)萃取，将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯(20：1至10：1)洗脱梯度的硅胶柱色谱纯化，以得到黄色油状物形式的159b(12g，90％)。
中间体159c 1-环丙基-4-[[(4R)-1,3-噻唑烷-4-基]羰基]-1,2,3,4-四氢喹喔啉。向(4R)-4-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(10g，25.67mmol，1.00当量)在1,4-二氧六环(150mL)中的溶液加入浓HCl(50mL)。将得到的溶液在室温下搅拌1小时，然后用氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调整到6至7，将得到的溶液用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并有机层，用盐水(3×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过具有乙酸乙酯/石油醚(1：10至1：4)洗脱梯度的硅胶柱色谱纯化，提供浅黄色油状物形式的159c(498g，67％)。MS(ES，m/z)：290[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.11(m，3H)，6.74-6.70(m，1H)，4.45-4.43(d，J＝9.6Hz，1H)，4.14-4.00(m，3H)，3.80-3.77(m，1H)，3.44-3.41(t，J＝5,6，6Hz，2H)，2.97-2.93(t，J＝9.6，6.8Hz，1H)，2,74-2.69(t，J＝9.6,9.2Hz，2H)，2.48-2.44(m，1H)，0.88-0.84(m，2H)，0.69-0.60(m，2H)。
中间体159d：1,4-二氯-2,5-双(二溴甲基)苯。向1,4-二氯-2,5-二甲基苯(5g，28.56mmol，1.00当量)在CCl4(50mL)中的溶液加入NBS(25.4g，142.71mmol，5.00当量)和过氧化苯甲酰(490mg，2.02mmol，0.07当量)，将得到的溶液在油浴中于80℃下搅拌过夜。滤出固体，滤饼用4×100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用2×100mL水、1×150mL包含Na2S2O3和1×150mL盐水洗涤。该混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到15g的浅黄色固体形式的中间体159d，其未经进一步纯化即使用。
中间体159e：2,5-二氯苯-1,4-二甲醛。在65℃下，向中间体159d(15g，30.57mmol，1.00当量)在丙酮(100mL)中的溶液边搅拌边逐滴加入AgNO3(21.8g，128.31mmol，4.20当量)在水(30mL)中的溶液。将得到的溶液在油浴中于65℃下搅拌2小时。将得到的溶液用500mL乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用1×100mL水、1×120mL氯化氢(1N)、1×100mL NaHCO3(饱和的)和1×100mL盐水洗涤。该混合物用无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残余物加到使用乙酸乙酯/石油醚(1：20至EA)的硅胶柱上，以得到25g(40％)的浅黄色固体形式的中间体159e。
实施例159：(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯-4-(羟甲基)苄基)噻唑烷-4-基)甲酮：向中间体159e(2.4g，11.82mmol，1.20当量)在1,2-二氯乙烷(60.0mL)中的溶液加入159c(3.0g，10.37mmol，1.00当量)，将混合物搅拌1小时。向其分几个批次加入NaBH(OAc)3(8.8g，41.53mmol，4.00当量)，将得到的溶液搅拌过夜。然后通过加入100mL水将反应物淬灭，用3×100mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用1×100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物加到使用乙酸乙酯/石油醚(1：20至1：8)的硅胶柱上，以得到2.1g(42％)的白色固体形式的实施例159。
实施例160
(R)-(3-(4-(5-氨基戊基)-2,5-二氯苄基)噻唑烷-4-基)(4-环丙基-3,4-二氢 喹喔啉-1(2H)-基)甲酮
方案160：1.MsCl、TEA、DCM；2.NH3、80℃；3.(Boc)2O、TEA、DCM；4.中间体92c、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、DIEA、DMF；5.Rh/C、H2、EtOAc；6.NaBH4、MeOH；7.NBS、PPh3、THF/DCM；8.159c、K2CO3、DMF；9.HCl/二氧六环。
中间体160a：戊-4-炔基甲磺酸酯。在0℃下，向在DCM(150mL)中的戊-4-炔-1-醇(10g，118.88mmol，1.00当量)加入TEA(18.04g，178.28mmol，1.50当量)，随后逐滴加入甲磺酰氯(16.36g，142.82mmol，1.20当量)在DCM(50mL)中的溶液，将得到的溶液搅拌1.5小时。通过加入水(100mL)淬灭反应，然后用2×100mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用1×200mL碳酸氢钠(饱和的)、1×250mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到18.05g(94％)的棕色油状物形式的中间体160a。
中间体160b：戊-4-炔-1-胺。向在250mL高压密封管中的中间体160a(11.4g，70.28mmol，1.00当量)加入液氨(60mL)，将管密封，并将混合物在80℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至0℃，并打开管，将内含物用150mL乙醚稀释，过滤混合物，然后将滤液真空浓缩以得到4.91g(84％)的棕色油状物形式的中间体160b。
中间体160c：戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向在DCM(40mL)中的中间体160b(4.91g，59.06mmol，1.00当量)加入TEA(8.95g，88.45mmol，1.50当量)，随后逐滴加入二叔丁基二碳酸酯(12.88g，59.02mmol，1.00当量)在DCM(20mL)中的溶液。将得到的溶液温热至室温，然后在室温下搅拌过夜。该混合物真空浓缩，然后通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚1：50至1：40)纯化以得到4.59g(43％)的浅黄色油状物形式的中间体160c。
中间体160d：5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯。向中间体92c(7.71g，23.86mmol，1.00当量)在DMF(100mL)中的溶液加入中间体160c(4.59g，25.05mmol，1.05当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.67g，2.38mmol，010当量)、CuI(450mg，236mmol，0.10当量)和DIEA(6.61g，51.15mmol，2.00当量)，将得到的溶液搅拌过夜。该混合物用500mL乙酸乙酯稀释，用3×200mL盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯50：1至10：1)纯化以得到3.7g(44％)的棕色浆状物形式的中间体160d。
中间体160e：5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊基氨基甲酸叔丁酯。向在乙酸乙酯(90mL)中的中间体160d(3.21g，9.01mmol，1.00当量)加入Rh/C(3.60g)，将悬浮液在氢气氛下搅拌过夜。滤出固体，并将滤液真空浓缩以得到3.1g(95％)的棕色油状物形式的中间体160e。
中间体160f：5-(2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基)戊基氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向在甲醇(100mL)中的中间体160e(3.1g，8.60mmol，1.00当量)在30分钟内逐批次加入NaBH4(810mg，21.41mmol，2.49当量)。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，然后通过加入50mL水淬灭。该混合物真空浓缩以去除有机溶剂，然后用3×100mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用3×100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到2.70g(87％)的浅黄色油状物形式的中间体160f。
中间体160g：5-(4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基)戊基氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向在DCM/THF(2/2mL)中的中间体160f(250mg，0.69mmol，1.00当量)中加入NBS(235mg，1.32mmol，1.90当量)，随后逐批次加入三苯膦(373mg，1.42mmol，150当量)。将反应物温热至室温，然后搅拌1小时。将得到的混合物真空浓缩，并残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：50)纯化以得到173mg(59％)的浅黄色油状物形式的中间体160g。
中间体160h：(R)-5-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)戊基氨基甲酸叔丁酯。向在DMF(10mL)中的中间体160g(3g，7.06mmol，1.00当量)加入中间体159c(2g，6.91mmol，1.00当量)和碳酸钾(2g，14.47mmol，2.00当量)，将反应搅拌过夜。该混合物用20mL水稀释，用3×30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用1×50mL盐水洗涤，然后干燥。将溶液真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚1：20)纯化以得到1.7g(38％)的棕色固体形式的中间体160h。
实施例160：(R)-(3-(4-(5-氨基戊基)-2,5-二氯苄基)噻唑烷-4-基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。向中间体160h(1.7g，2.68mmol，1.00当量)加入在二氧六环(5mL)中的1M的HCl，将得到的溶液搅拌1小时。将得到的混合物真空浓缩，用30mL乙酸乙酯稀释，并用3×10mL碳酸钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到1.4g(98％)的黄色固体形式的实施例160。LCMS(ES，m/z)：533[M+1]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：7.49(s，1H)，7.21(s，1H)，4.74(s，2H)，4.46～4.40(m，1H)，3.13(s，2H)，2.72～2.67(m，2H)，1.87(s，1H)，1.68～1.53(m，4H)，1.51(s，9H)，1.46～1.36(m，2H)。
实施例161
(R)-2-((2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3- 基)甲基)苄基)硫代)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
方案161：1.2-巯基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯、DEAD、PPh3、甲苯；2.LiOH、THF、H2O。
中间体161a：(R)-2-((2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苄基)硫代)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯。在0℃下，向实施例159(60mg，0.125mmol，1当量)、2-巯基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(30.2mg，0.176mmol，1.4当量)和PPh3(46.2mg，0.176mmol，1.4当量)在甲苯(0.35mL)中的混合物逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(在甲苯中为40wt％，80μL，0.176mmol，1.4当量)。将混合物在室温下搅拌3小时，浓缩，然后通过柱纯化以得到79mg(100％)的白色固体形式的中间体161a。
实施例161：(R)-2-((2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苄基)硫代)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸。向中间体161a(79mg，0.125mmol，1当量)在THF(0.4mL)和水(0.2mL)中的混合物加入LiOH·H2O(262mg，0.625mmol，5当量)，将反应混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，用H2O(0.3mL)稀释，用1M盐酸酸化至pH＝3，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水(1×)洗涤，干燥并浓缩以得到51mg(66％)的白色固体形式的实施例161。LCMS(ES，m/z)：618.10[M+H]+。
实施例162
(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯-4-羟基苄基)噻唑 烷-4-基)甲酮
方案162：1.92b、Na(OAc)3BH、AcOH、DCE。
实施例162：(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯-4-羟基苄基)噻唑烷-4-基)甲酮。向159c(200mg，0.691mmol)、92b(132mg，0.691mmol)和AcOH(40μL，0.69mmol)在DCE(3mL)中的溶液加入NaBH(OAc)3(234mg，1.11mmol)，将得到的混合物搅拌16小时。用1M的HCl水溶液将过量的NaBH(OAc)3淬灭，然后将混合物用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后减压去除溶剂。将得到的残余物通过快速柱色谱法纯化，用在己烷中的10-50％的EtOAc作为洗脱液，以得到白色粉末形式的实施例162(140mg，44％)。MS(ES，m/z)：464.16[M+H]+。
实施例163
(R)-5-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3- 基)甲基)苯基)戊酸
方案163：1.SOCl2、MeOH；2.92c、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、DIPEA、DMF；3.Rh/C、H2、EtOAc；4.NaBH4、MeOH；5.NBS、PPh3、DCM、THF；6.159c、K2CO3、DMF；7.LiOH、THF、H2O；
中间体163a：戊-4-炔酸甲酯。在0℃下，向戊-4-炔酸(5g，50.97mmol，1.00当量)在甲醇(250mL)中的混合物逐滴加入亚硫酰氯(4.45mL)，将得到的溶液搅拌过夜。该混合物用800mL二氯甲烷稀释，用2×500mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到5.9g(粗)的淡黄色油状物形式的中间体163a。
中间体163b：5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊-4-炔酸甲酯。向92c(6.0g，18.57mmol，1.00当量)、中间体163a(2.50g，22.30mmol，1.20当量)和DIEA(4.79g，37.06mmol，2.00当量)在DMF(45mL)中的混合物加入Pd(PPh3)2Cl2(1.30g，1.85mmol，0.10当量)和CuI(354mg，1.86mmol，0.10当量)，将得到的溶液搅拌过夜。该混合物用300mL乙酸乙酯稀释，用2×200mL水和2×200mL盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物加到使用石油醚/乙酸乙酯(40：1)的硅胶柱上，以得到3.05g(58％)的浅黄色固体形式的中间体163b。
中间体163c：5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊酸甲酯。向中间体163b(3.05g，10.70mmol，1.00当量)在乙酸乙酯(100mL)中的混合物加入Rh/C(3.23g)，将悬浮液在H2气氛下搅拌过夜。滤出固体，将滤液浓缩以得到2.52g(81％)的棕色油状物形式的中间体163c。
中间体163d：5-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]戊酸甲酯。在0℃下，向中间体163c(252g，8.72mmol，1.00当量)在甲醇(40mL)中的溶液在1小时内分几个批次加入NaBH4(660mg，17.45mmol，2.00当量)。将反应在0至5℃下搅拌1小时，然后通过加入50mL水/冰淬灭。将混合物真空浓缩以去除有机溶剂，随后用3×50mL的DCM萃取。合并有机层，用1×100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到2.42g(95％)的灰白色固体形式的中间体163d。
中间体163e：5-(4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基)戊酸甲酯。在0℃下，向中间体163d(200mg，0.686mmol，1当量)在DCM(1.3mL)和THF(1.3mL)中的混合物加入NBS(269mg，1.51mmol，2.2当量)和PPh3(234mg，0.892mmol，1.3当量)，将混合物搅拌1小时。将反应用盐水淬灭，用EtOAc萃取，将有机层干燥，浓缩，并且通过柱纯化以得到227mg(93％)的透明油状物形式的中间体163E。
中间体163f：(R)-5-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)戊酸甲酯。向159c(20.3mg，0.07mmol，1当量)在DMF(0.3mL)中的混合物加入中间体163e(27.3mg，0.077mmol，1.1当量)和K2CO3(19.4mg，0.14mmol，2当量)，将混合物搅拌3小时，然后加热至60℃并搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用H2O(2×)和盐水(1×)洗涤，将有机层干燥，浓缩，并且通过柱纯化以得到12.6mg(32％)的澄清浆状物形式的中间体163f。
实施例163：(R)-5-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)戊酸。向中间体163f(108mg，0.0193mmol，1当量)在THF(0.12mL)和水(0.06mL)的混合物加入LiOH·H2O(1.6mg，0.0385mmol，2当量)，并将反应搅拌6小时。将混合物用1M的HCl(42μL)酸化，浓缩然后冷冻干燥，以得到11.4mg的白色固体形式的实施例163。LCMS(ES，m/z)：548.09[M+H]。
实施例164
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(5-碘-2-(三氟甲基)苄基氨基)环 丙基)甲酮
方案164：1.H2SO4、NaNO2、KI；2.FSO2CF2COOMe、CuBr、NMP；3.Fe、NH4Cl、MeOH；4.H2SO4、NaNO2、KI；5.NBS、过氧化苯甲酰、CCl4；6.H+；7.164e、K2CO3、DMF、KI。
中间体164a：1-碘-2-甲基-4-硝基苯。在0-5℃下，向在H2O/丙酮(80/50mL)中的2-甲基-4-硝基苯胺(20.0g，131.45mmol，1.00当量)加入浓H2SO4(27.1g，276.53mmol，2.10当量)，随后逐滴添加NaNO2(10.0g，144.93mmol，1.10当量)在水(20mL)中的溶液，将得到的溶液搅拌1小时。向其逐滴加入KI(30.6g，184.34mmol，1.40当量)在水(20mL)中的溶液，并使反应温热至室温，然后再搅拌2小时。该混合物用500mL乙酸乙酯稀释，用2×200mL水、3×200mL Na2SO3水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：1000)纯化，以得到21.7g(63％)的白色固体形式的中间体164a。
中间体164b：2-甲基-4-硝基-1-(三氟甲基)苯。向中间体164a(21.9g，83.26mmol，1.00当量)在NMP(150mL)中的溶液加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(23.73g，123.52mmol，1.50当量)和CuBr(1.45g，10.11mmol，0.12当量)，并将该混合物在120℃下搅拌过夜。该混合物用500mL乙酸乙酯稀释，用3×200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：100)纯化，以得到15.0g(88％)的黄色油状物形式的中间体164b。
中间体164c：3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺。向中间体164b(15.0g，73.12mmol，1.00当量)在甲醇/H2O(100/25)溶液中加入单质Fe(15.0g，267.86mmol，3.66当量)和NH4Cl(15.0g，280.43mmol，3.83当量)，将反应在60℃下搅拌3小时。将混合物过滤，将滤液浓缩，用200mL乙酸乙酯稀释，用2×100mL的盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩以得到8.0g(62％)的黄色油状物形式的中间体164c。
中间体164d：4-碘-2-甲基-1-(三氟甲基)苯。在0℃下，向在水(50mL)中的中间体164c(6.0g，34.26mmol，1.00当量)加入硫酸(7.06g，71.98mmol，2.10当量)，随后逐滴加入NaNO2(2.60g，37.68mmol，1.10当量)在水(40mL)中的溶液，将混合物搅拌1小时。向其逐滴加入KI(7.97g，48.01mmol，1.40当量)在水(40mL)中的溶液，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。该混合物用200mL乙酸乙酯稀释，用2×200mL盐水、1×200mL Na2SO3水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯，100：1)纯化以得到8.2g(85％)的黄色油状物形式的中间体164d。
中间体164e：2-(溴甲基)-4-碘-1-(三氟甲基)苯。在60℃下，向在CCl4(40mL)中的中间体164d(3.5g，12.24mmol，1.00当量)加入过氧化苯甲酰(1.7g，7.02mmol，0.57当量)，随后分批加入NBS(2.37g，13.32mmol，1.09当量)，将反应在回流下搅拌过夜。滤出固体，并将滤液浓缩以得到1.6g(36％)的红色油状物形式的中间体164e。
中间体164f：(1-氨基环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。中间体164f是使用实施例59所述的方法由中间体26a制备的。
实施例164：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(5-碘-2-(三氟甲基)苄基氨基)环丙基)甲酮。向在DMF(5mL)中的中间体164e(364mg，1.00mmol，1.00当量)加入中间体164f(257mg，1.00mmol，1.00当量)、碳酸钾(208mg，1.50mmol，1.50当量)和KI(166mg，1.00mmol，1.00当量)，将反应搅拌过夜。将混合物用20mL乙酸乙酯稀释，用2×20mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯，5：1)纯化，以得到纯度适用于下一步骤的实施例164。将300mg的等分部分通过反相(C18)制备型HPLC进一步纯化以得到150mg(28％)的灰白色固体形式的标题化合物。LCMS(ES，m/z)：542[M+1]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：8.33-7.78(m，1H)，7.70-7.22(m，5H)，7.07-6.78(m，1H)，4.11-3.82(m，4H)，3.45-3.09(m，2H)，2.44(s，1H),1.41(s，2H)，1.04(s，2H)，0.83(d，J＝6.9Hz，2H)，048(s，2H)。
实施例165
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-4-羟基苄基)氨基)环 丙基)甲酮
方案165：1.92b、NaBH4、MeOH。
实施例165：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-4-羟基苄基)氨基)环丙基)甲酮双TFA盐。向中间体164f(50.6mg，0.197mmol，1.0当量)在甲醇(0.8mL)中的混合物加入92b(37.6mg，0.197mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。向混合物加入乙酸(11.3μL，0.197mmol，1.0当量)，随后加入硼氢化钠(11.9mg，0.315mmol，1.6当量)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，并通过制备型HPLC纯化以得到淡黄色固体形式的标题化合物(74.7mg，57％)的双TFA盐。MS(ES，m/z)：432.03[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(td，J＝8.4，1.4Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.96(s，1H)，6.75(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.44(t，J＝5.8Hz，2H)，2.50-2.36(m，1H)，1.35(dd，J＝7.8，5.6Hz，2H)，1.24(dd，J＝7.6，5.7Hz，2H)，0.91-0.79(m，2H)，0.61-0.53(m，2H)。
实施例166
1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基2,5-二氯苯甲酸酯
方案166：1.2,5-二氯苯甲酸、EDC·HCl、DMAP、DCM。
实施例166：1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基2,5-二氯苯甲酸酯的TFA盐。向中间体9a(28.3mg，0.11mmol，1.0当量)在DCM(0.4mL)中的混合物加入2,5-二氯苯甲酸(42mg，0.22mmol，2.0当量)和DMAP(27mg，0.22mmol，2.0当量)。将混合物冷却至0℃并且随后加入EDC·HCl(42mg，0.22mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过一周末(over weekend)，浓缩，并通过制备型HPLC纯化以得到黄色固体形式的标题化合物(36.4mg，61％)的TFA盐。MS(ES，m/z)：431.05[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.90(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，6.77(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.77(s，2H)，3.34(t，J＝5.7Hz，2H)，2.31-2.20(m，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.31-1.23(m，2H)，0.61(dd，J＝6.5，1.8Hz，2H)，0.05(s，2H)。
实施例167
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-3-羟基苄基)氨基)环 丙基)甲酮
方案167：1.BH3·THF、THF；2.氯铬酸吡啶鎓、DCM；3.NaBH4、MeOH。
中间体167a：2,5-二氯-3-(羟甲基)苯酚。在0℃下，向2,5-二氯-3-羟基苯甲酸(1.02g，4.93mmol，1.00当量)在THF(6.7mL)中的混合物逐滴加入硼烷-四氢呋喃络合物溶液(1M，14.8mL，14.8mmol，3.00当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，用2N的HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用2N的HCl(1×)、H2O(1×)和盐水(1×)洗涤，干燥，浓缩，并通过柱纯化，以得到0.435g(46％)的黄色固体形式的2,5-二氯-3-(羟甲基)苯酚。
中间体167b：2,5-二氯-3-羟基苯甲醛。在室温下，向中间体2a(350mg，1.81mmol，1.00当量)在DCM(4mL)中的混合物加入氯铬酸吡啶鎓(437mg，2.03mmol，1.12当量)。将混合物在室温下搅拌5小时，浓缩，并通过柱纯化，以得到179mg(52％)的白色固体形式的2,5-二氯-3-羟基苯甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.49(s，1H)，7.28(s，1H)，6.07(s，1H)。
实施例167：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-3-羟基苄基)氨基)环丙基)甲酮双TFA盐。实施例167是使用实施例165所述的方法制备的。MS(ES，m/z)：432.11[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79-6.73(m，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.44(t，J＝5.8Hz，2H)，2.46-2.39(m，1H)，1.37(dd，J＝7.8，5.4Hz，2H)，1.21(dd，J＝7.8，5.4Hz，2H)，0.86-0.79(m，2H)，0.58-0.49(m，2H)。
实施例168
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((3,6-二氯-2-羟基苄基)氨基)环 丙基)甲酮
方案168：1.BH3·THF、THF；2.氯铬酸吡啶鎓、DCM；3.BBr3、DCM；4.NaBH4、MeOH。
中间体168a：(3,6-二氯-2-甲氧基苯基)甲醇。在0℃下，向3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸(1.0g，4.52mmol，1.00当量)在THF(6mL)中的混合物加入硼烷-四氢呋喃络合物溶液(1M，9mL，9.0mmol，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，用2N的HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用2N HCl(1×)、H2O(1×)和盐水(1×)洗涤，干燥，浓缩以得到0.866g(92％)的白色固体形式的(3,6-二氯-2-甲氧基苯基)甲醇。
中间体168b：3,6-二氯-2-甲氧基苯甲醛。在室温下，向中间体168a(943mg，0.456mmol，1.0当量)在DCM(1mL)中的混合物加入氯铬酸吡啶鎓(118mg，0.547mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，并通过柱纯化，以得到85mg(91％)的白色固体形式的3,6-二氯-2-甲氧基苯甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，0.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，3.96(s，3H)。
中间体168c：3,6-二氯-2-羟基苯甲醛。在0℃下，向中间体1b(52.6mg，0.255mmol，1.0当量)在DCM(3mL)中的混合物加入三溴化硼溶液(1M，0.77mL，0.77mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜并在45℃下搅拌3小时。将得到的混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩以得到47mg(96％)的黄色固体形式的3,6-二氯-2-羟基苯甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.44(s，1H)，10.40(s，1H)，7.61-7.43(m，1H)，7.01-6.85(m，1H)。
实施例168：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((3,6-二氯-2-羟基苄基)氨基)环丙基)甲酮双TFA盐。实施例168是使用实施例165所述的方法制备的，用167b替代92b。MS(ES，m/z)：432.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77-6.70(m，1H)，4.46(s，2H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.47(t，J＝5.7Hz，2H)，2.51-2.40(m，1H)，1.45-1.26(m，4H)，0.91-0.83(m，2H)，0.67-0.58(m，2H)。
实施例169
(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯-3-羟基苄基)噻唑 烷-4-基)甲酮
实施例169：(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯-3-羟基苄基)噻唑烷-4-基)甲酮双TFA盐。实施例169是使用实施例162所述的方法制备的，用167b替代92b。MS(ES，m/z)：464.06[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.12(m，2H)，7.08-6.97(m，1H)，6.96-6.86(m，1H)，6.77-6.62(m，1H)，4.84-4.75(m，1H)，4.49(d，J＝10.0Hz，1H)，4.42-4.27(m，2H)，4.26-4.15(m，1H)，3.94-3.80(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.23-3.09(m，1H)，3.03-2.89(m，1H)，2.46(s，1H)，0.92-0.78(m，2H)，0.72-0.47(m，2H)。
实施例170
(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(3,6-二氯-2-羟基苄基)噻唑 烷-4-基)甲酮
实施例170：(R)-(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(3,6-二氯-2-羟基苄基)噻唑烷-4-基)甲酮双TFA盐。实施例170是使用实施例162所述的方法制备的，用168c替代92b。MS(ES，m/z)：464.06[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.12(m，2H)，7.08-6.97(m，1H)，6.96-6.86(m，1H)，6.77-6.62(m，1H)，4.84-4.75(m，1H)，4.49(d，J＝10.0Hz，1H)，4.42-4.27(m，2H)，4.26-4.15(m，1H)，3.94-3.80(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.23-3.09(m，1H)，3.03-2.89(m，1H)，2.46(s，1H)，0.92-0.78(m，2H)，0.72-0.47(m，2H)。
实施例171
((4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-4-(4-(甲基 ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丁基)苯氧基)甲基)环丙基) 甲酮
方案171：1.KOH、MeOH；2.草酰氯、DCM、DMF(催化量)；3.中间体1e、TEA、DCM；4.NaOH、THF、H2O；5.氯甲酸异丁酯、TEA、DCM；6.NaBH4、DEM/H2O；7.MsCl、TEA、DCM；8.2,5-二氯-4-碘苯酚、K2CO3、丙酮；9.丁-3-炔-1-醇、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、DIEA、DMF；10.Rh/C、H2、EtOAc；11.MsCl、TEA、DCM；12.(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇、TEA、KI、DMF。
中间体171a：1-(甲氧羰基)环丙烷羧酸。在0℃下，向在甲醇(90mL)中的1,1-二乙基环丙烷-1,1-二羧酸酯(15.0g，80.56mmol，1.00当量)分批加入氢氧化钾(6.3g，112.28mmol，1.40当量)，将得到的溶液温热至室温并搅拌2小时。该混合物真空浓缩，用100mL水稀释，然后用1×50mL乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸将水溶液的pH值调整到3至4，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，然后用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩以得到9.2g(79％)的无色液体形式的中间体171a。
中间体171b：1-(氯羰基)环丙烷羧酸甲酯。在0℃下，向在DCM(15.0mL)中的中间体171a(3.6g，24.98mmol，1.00当量)加入DMF(150mg，2.05mmol，0.10当量)，随后逐滴加入草酰氯(4.3g，33.88mmol，1.50当量)，将得到的溶液温热至室温，然后搅拌1.5小时。该混合物真空浓缩以得到3.7g(91％)的黄色油状物形式的中间体171b，其未经进一步纯化即使用。
中间体171c：1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙烷羧酸甲酯。在0℃下，向在二氯甲烷(40.0mL)中的中间体1e(4.0g，22.96mmol，1.00当量)加入TEA(3.5g，34.59mmol，1.50当量)，接着逐滴加入中间体171b(3.7g，22.76mmol，1.00当量)在DCM(5.0mL)中的溶液，将得到的溶液温热至室温，然后搅拌0.5小时。该混合物用45mL的DCM稀释，用1×50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：20至1：5)纯化以得到6.5g(94％)的黄色油状物形式的中间体171c。
中间体171d：1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙烷羧酸。在0℃下，向在1:1THF/H2O(50mL)中的中间体171c(6.5g，21.64mmol，1.00当量)加入氢氧化钠(1.7g，42.50mmol，2.00当量)，将得到的溶液温热至室温，然后搅拌过夜。用1M的HCl水溶液将溶液的pH调整到2至3，然后用3×25mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1×30mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到6.0g(97％)的浅黄色固体形式的中间体171d。
中间体171e：1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙烷羧酸(异丁基碳酸)酐。在0℃下，向在DCM(800mL)中的中间体171d(7.0g，24.45mmol，1.00当量)加入TEA(3.6g，35.58mmol，1.50当量)，随后逐滴加入2-甲基丙基氯甲酸酯(3.9g，28.56mmol，1.05当量)，并将得到的溶液温热至室温，然后搅拌0.5小时。该混合物用80mL的DCM稀释，用1×50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：10至1：5)纯化以得到10.0g(粗)的浅黄色油状物形式的中间体171e。
中间体171f：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-(羟基甲基)环丙基)甲酮。在-30℃下，向在乙二醇二甲醚(250mL)中的中间体171e(10g，25.88mmol，1.00当量)逐滴加入NaBH4(2.0g，52.87mmol，2.00当量)在水(12.0mL)中的溶液，将得到的溶液温热至0℃，然后搅拌2小时。用1M的HCl水溶液将溶液pH调整到2至4，用100mL水稀释，然后用3×200mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，浓缩，然后通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：10至1：1)纯化，以得到2.5g(35％)的紫色固体形式的中间体171f。
中间体171g：(1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)甲基甲磺酸酯。在0℃下，向在DCM(45.0mL)中的中间体171f(2.3g，8.45mmol，1.00当量)加入TEA(1.3g，12.85mmol，1.50当量)，接着逐滴加入MsCl(1.1g，9.60mmol，1.10当量)，并将得到的溶液温热至室温并搅拌0.5小时。该混合物用1×30mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：20至1：1)纯化以得到2.7g(91％)的淡黄色固体形式的中间体171g。
中间体171h：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-4-碘苯氧基)甲基)环丙基)甲酮。向在丙酮(70.0mL)中的中间体171g(1.5g，4.28mmol，1.00当量)加入2,5-二氯-4-碘苯酚(1.86g，6.44mmol，1.50当量)和碳酸钾(1.18g，8.54mmol，2.00当量)，将反应在55℃下搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液浓缩，并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：10至1：2)将残余物纯化，以得到1.7g(73％)的白色固体形式的中间体171h。
中间体171i：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-4-(4-羟基丁-1-炔基)苯氧基)甲基)环丙基)甲酮。向在DMF(5.0mL)中的中间体171h(160mg，0.29mmol，1.00当量)加入丁-3-炔-1-醇(20.1mg，0.29mmol，1.00当量)、DIEA(77.5mg，0.60mmol，2.00当量)，Pd(PPh3)2Cl2(21.1mg，0.03mmol，0.10当量)和CuI(5.7mg，0.03mmol，0.10当量)，将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应用20mL水稀释，用3×30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用1×50mL盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩，将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：10至1：2)纯化，以得到0.18g的红色油状物形式的中间体171i。
中间体171j：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-4-(4-羟基丁基)苯氧基)甲基)环丙基)甲酮。向在乙酸乙酯(15.0mL)中的中间体171i(300mg，0.62mmol)加入Rh/C(350mg)，将得到的悬浮液在氢气氛下搅拌过夜。将混合物用20.0mL甲醇稀释，过滤，将滤液浓缩以得到0.30g(99％)的红色油状物形式的中间体171j。
中间体171k：4-(2,5-二氯-4-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基)甲氧基)苯基)丁基甲磺酸酯。在0℃下，向在DCM(10.0mL)中的中间体171j(250mg，0.51mmol，1.00当量)加入TEA(77.4mg，0.76mmol，1.50当量)，随后逐滴加入MsCl(70.2mg，0.61mmol，1.20当量)，将得到的溶液温热至室温，然后搅拌0.5小时。将混合物用20.0mL的DCM稀释，用1×20mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到260mg(90％)的紫色油状物形式的中间体171k。
实施例171：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-4-(4-(甲基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丁基)苯氧基)甲基)环丙基)甲酮。向在DMF(7.0mL)中的中间体171k(320mg，0.56mmol，1.00当量)加入(2R,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(160mg，0.82mmol，1.50当量)、TEA(85.0mg，0.84mmol，1.50当量)和KI(93.6mg，0.56mmol，1.00当量)，将反应混合物在75℃下搅拌过夜。然后将混合物过滤，浓缩，并将残余物通过反相(C18)制备型HPLC纯化以得到24.6mg(7％)的灰白色固体形式的实施例171的三氟乙酸盐。LCMS(ES，m/z)：666[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.41-7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.10-7.12(m，2H)，6.54-6.72(m，2H)，4.10-4.18(m，1H)，3.88-3.92(m，2H)，3.81-3.83(m，2H)，3.66-3.79(m，5H)，3.41-3.433(m，2H)，3.26-3.29(m，4H)，2.92-2.94(m，2H)，2.72-2.77(m，2H)，2.28(m，1H)，1.68-1.70(m，4H)，1.35-1.38(m，2H)，0.96-1.00(m，2H)，0.67-0.69(m，2H)，0.19-0.21(m，2H)。
实施例172
5-(3-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)-4-(三 氟甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺
方案172：1.戊-4-炔酸甲酯、CuI、Pd(PPh3)2Cl2、TEA；2.Rh/C、H2、EtOAc；3.LiOH、H2O；4.(2R,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1-1,2,3,4,5-五醇、HATU、DIEA、DMF。
中间体172a：5-(3-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)戊-4-炔酸甲酯。向在DMF(6mL)中的实施例164(500mg，0.92mmol，1.00当量)加入戊-4-炔酸甲酯(155mg，1.38mmol，1.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(324mg，0.46mmol，0.50当量)、CuI(175mg，0.92mmol，0.99当量)和三乙胺(186mg，1.84mmol，1.99当量)，搅拌反应2小时。将混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用2×50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：5)纯化以得到489mg(100％)的黄色油状物形式的中间体172a。
中间体172b：5-(3-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)戊酸甲酯。向在乙酸乙酯(40mL)中的中间体172a(489mg，0.93mmol，1.00当量)加入Rh/C(734mg)，并将悬浮液在氢气氛下在30℃下搅拌2天。滤出固体，并将滤液浓缩以得到511mg的黄色油状物形式的中间体172b。
中间体172c：5-(3-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)戊酸。向在THF/H2O(20/10)中的中间体172b(511mg，0.96mmol，1.00当量)加入LiOH·H2O(406mg，9.68mmol，10.02当量)，并且搅拌反应3小时。用6M的HCl水溶液将该溶液调整到pH 3-4，然后用2×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2×50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到420mg(84％)的棕色油状物形式的中间体172c。
实施例172：5-(3-((1-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺。向在DMF(6mL)中的中间体172c(220mg，0.43mmol，1.00当量)加入(2R,3R,4R,5S)-6-(甲氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(84mg，0.43mmol，1.00当量)、HATU(195mg，0.51mmol，1.20当量)和DIEA(66mg，0.51mmol，1.20当量)，并且搅拌反应1小时。将混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用2×50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后通过反相(C18)制备型HPLC纯化以得到67.2mg(23％)的绿色固体形式的实施例172。LCMS(ES，m/z)：693[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.58(d,J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.21(m，4H)，7.96(d,J＝6.3Hz，1H)，6.80(d,J＝7.2，1H)，4.03-3.92(m，3H)，3.90(d,J＝5.7Hz，2H)，3.77-3.65(m，7H)，3.43(d,J＝6.0Hz，3H)，3.18-3.15(m，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.67-2.56(m，3H)，2.46-2.42(m，2H)，1.65(s，4H)，1.43-1.39(m，2H)，1.18-1.14(m，2H)，0.82-0.80(m，2H)，0.46(s，2H)。
实施例173
2-({4-[双(2-羟乙基)氨基]-6-{[5-(2,5-二氯-4-{[(4R)-4-[(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯基)戊基]氨 基}-1,3,5-三嗪-2-基}(2-羟基乙基)氨基)乙-1-醇
方案173：1.a.2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、DIEA；b.二乙醇胺、DIEA。
实施例173：2-({4-[双(2-羟基乙基)氨基]-6-{[5-(2,5-二氯-4-{[(4R)-4-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯基)戊基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基}(2-羟基乙基)氨基)乙-1-醇。在0℃下，向在THF(0.5mL)中的2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(17mg，0.094mmol)加入160(50mg，0.094mmol)在THF(0.5mL)中的0℃溶液，随后加入DIEA(48μL，0.28mmol)，将该溶液在0℃搅拌30分钟。将混合物温热至室温，然后另外搅拌30分钟。然后将溶剂去除，并将得到的残余物溶解在DMF(1mL)中，然后加入DIEA(48μL，0.28mmol)和二乙醇胺(39mg，28mmol)，并将得到的混合物在60℃下搅拌6小时。然后将混合物用H2O稀释，用TFA酸化，然后通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC进行纯化，使用含0.05％TFA的H2O：含0.05％TFA的CH3CN(70：30至5：95)的梯度和254nm的UV检测，以得到标题化合物(23mg，21％)的三TFA盐。MS(ES，m/z)：818.26[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-6.98(m，5H)，6.64(t，J＝7.6Hz，1H)，4.76-4.62(m，1H)，4.10(d，J＝9.3Hz，2H)，3.98-3.61(m，12H)，3.60-3.33(m，6H)，3.27-3.05(m，8H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46-2.31(m，1H)，1.72-1.59(m，4H)，1.49-1.39(m，2H)，0.81(d，J＝6.5Hz，2H)，0.61-0.41(m，2H)。
实施例174
2-(3-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷 -3-基)甲基)苯基)丙基)-N1,N3-双((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基) 丙二酰胺
方案174：1.92c、NaBH(OAc)3、DCM；2.2-烯丙基丙二酸二乙酯、9-BBn、THF、0℃、然后K3PO4、H2O、Pd(dppf)2Cl2、70℃；3.NaOH、THF、50℃；4.D-葡萄糖胺、HATU、DIEA、DMF。
中间体174a(R)-2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基三氟甲磺酸酯：向159c(335mg，1.03mmol，1.2当量)和92c(250mg，0.87mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1.7mL)中的溶液加入NaBH(OAc)3(275mg，1.29mmol，1.5当量)。将得到的溶液在室温下搅拌18小时，然后用NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(4×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过使用己烷：乙酸乙酯(100：1至5：1)洗脱梯度的硅胶柱色谱纯化，以得到174a(324mg，64％)。MS(ES，m/z)：596.0[M+H]+。
中间体174b(R)-3-(3-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)丙基)-2,4-二氧代戊二酸二乙酯：在0℃下，向在无水四氢呋喃(0.6mL)中的2-烯丙基丙二酸二乙酯(200mg，1mmol，1.0当量)在3分钟内逐滴加入9-BBn溶液(在THF中为0.5M，2mL，1.0当量)。移去冰浴并且将反应混合物搅拌过夜。逐滴加入K3PO4水溶液(636mg，0.7mL水，3.0当量)。将得到的溶液的一半(13mL，2.8当量)加入到(R)-2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基三氟甲磺酸酯(108mg，0.18mmol，1.0当量)，用N2(3×N2/真空循环)吹扫混合物，然后加入Pd(dppf)2Cl2(13.2mg，0.09当量)。将混合物再次用N2吹扫(3×N2/真空循环)，然后在惰性气氛下加热至70℃。2小时后，加入另外的烷基硼酸盐溶液(0.5mL，0.15mmol，1.0当量)和Pd(dppf)2Cl2(2.0mg，0.013mmol)。又一小时后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过使用己烷：乙酸乙酯(100：1至5：1)洗脱梯度的硅胶柱色谱纯化，以得到174b(50mg，43％)。MS(ES，m/z)：704.3[M+H]+。
中间体174c(R)-3-(3-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)丙基)-2,4-二氧代戊二酸：向(R)-3-(3-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)丙基)-2,4-二氧代戊二酸二乙酯(50mg，0.077mmol，1.0当量)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液加入NaOH水溶液(3M，0.39mmol，0.128mL，5.0当量)，并且在50℃下将得到的混合物剧烈搅拌过夜。用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释反应，并用HCl水溶液(1M)将pH调整到3。水层用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤。将得到的混合物经无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到174c(30mg，60％)，其未经进一步纯化即使用。MS(ES，m/z)：648.2[M+H]+。
实施例174(2-(3-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)丙基)-N1,N3-双((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙二酰胺TFA盐。向174c(30mg，0.05mmol，1.0当量)、D-葡糖胺(20mg，0.11mmol，2.2当量)和DIEA(12.9mg，0.1mmol，2.0当量)在DMF(0.5mL)中的溶液逐滴加入在DMF(0.5mL)中的HATU(38.2mg，0.1mmol，2.0当量)，将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将粗溶液用DMF：H2O(1：1)稀释至4mL，用TFA酸化，并通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC进行纯化，使用在30分钟内含0.05％TFA的H2O：含0.05％TFA的CH3CN(90：10至10：90)的梯度以及254nm的UV检测，以得到7.7mg(13％)的白色固体形式的标题化合物。MS(ES，m/z)：918.5[M+H]+。
实施例如175
2-((2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3- 基)甲基)苄基)硫代)-1-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
方案175：1.D-葡萄糖胺、HATU、DIPEA、DMF。
实施例175：2-((2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苄基)硫代)-1-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。向实施例161(23.4mg，0.038mmol，1当量)和D-葡糖胺(8.2mg，0.0454mmol，1.2当量)在DMF(0.2mL)中的混合物加入HATU(17.3mg，0.045mmol，1.2当量)和DIPEA(33μL，0.19mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过制备型HPLC纯化以得到13.3mg(31％)的白色固体形式的实施例175双TFA盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.3Hz，2H)，7.17-7.13(m，1H)，7.13-6.99(m，2H)，6.64(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，4.81-4.69(m，1H)，4.35(s，2H)，4.20-4.08(m，1H)，4.05(d，J＝9.8Hz，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.74-3.69(m，1H)，3.68(d，J＝1.9Hz，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.62-3.59(m，1H)，3.59-3.55(m，1H)，3.52-3.33(m，5H)，3.18-3.01(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)，0.90-0.76(m，2H)，0.65-0.38(m，2H)。LCMS(ES，m/z)：781.24[M+H]+。
实施例如176
4-(2,5-二氯-4-{[(4R)-4-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]-1,3- 噻唑烷-3-基]甲基}苯氧基甲基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己 基]苯甲酰胺
方案176：1.a.4-(羟基甲基)苯甲酸、DIAD、PPh3，b.DCM；LiOH·H2O、1,4-二氧六环、H2O；c.D-葡萄糖胺、HATU、DIEA、DMF。
实施例176：4-(2,5-二氯-4-{[(4R)-4-[(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-基)羰基]-1,3-噻唑烷-3-基]甲基}苯氧基甲基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]苯甲酰胺。在0℃下，向在DCM(3mL)中的实施例162(172mg，0.370mmol)、甲基4-(羟基甲基)苯甲酸(77mg，0.46mmol)和三苯基膦(121mg，0.46mmol)加入偶氮二羧酸二异丙酯(91μL，0.46mmol)，将混合物温热至室温，然后搅拌16小时。去除溶剂，将残余物溶于H2O(5mL)和1,4-二氧六环(25mL)的混合物中。向其加入LiOH·H2O(62mg，1.5mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。去除溶剂，将残余物溶于DCM，然后用1M的HCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。向在DMF(2mL)中的一部分粗残余物(约123mmol)、D-葡糖胺(42mg，0.23mmol)和DIEA(128μL，0.740mmol)加入HATU(70mg，0.19mmol)，搅拌反应1小时。将混合物用H2O稀释，用TFA酸化，然后通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC纯化，用含0.05％TFA的H2O：含0.05％TFA的CH3CN(70：30至5：95)的梯度和254nm的UV检测，以得到标题化合物(21mg，17％)双TFA盐。MS(ES，m/z)：761.34[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝7.1Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，7.08-6.99(m，1H)，6.67(t，J＝7.2Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.80-4.72(m，1H)，4.29(d，J＝9.9Hz，1H)，4.14-3.86(m，4H)，3.86-3.76(m，3H)，3.76-3.61(m，5H)，3.61-3.51(m，1H)，3.47(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.21-3.09(m，2H)，2.44(s，1H)，0.80(s，2H)，0.56(s，2H)。
实施例如177
1-(4-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷 -3-基)甲基)苯基)丁基)-3-((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲
方案177：1.NaBH4、MeOH；2.a.MsCl、TEA、DCM；b.159c、K2CO3、NaI、DMF；3.TFA、TES、H2O；4.DSC、乙腈、D-葡萄糖胺(0.5mL)。
中间体177a：4-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯。4-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯是使用合成中间体160d所述的方法制备的，用丁-3-炔-1-胺替代戊-4-炔-1-胺，以提供棕色油状物形式的177a(2.11g)。
中间体177b：N-[4-[2,5-二氯-4-(羟基甲基)苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯。在0-5℃下，向在甲醇(30mL)中的N-[4-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.11g，6.09mmol，1.00当量)在1小时内分几个批次加入NaBH4(460mg，12.16mmol，2.00当量)。将反应在0-5℃下搅拌1小时，然后通过加入50mL水淬灭。将得到的混合物真空浓缩，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到1.70g(80％)的棕色油状物形式的177b。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.45(s，1H)，7.17(s，1H)，4.69(s，2H)，4.69(s，0.64H)，3.13～3.11(m，2H)，2.70～2.65(m，2H)，1.93(s，0.6H)，1.62～1.45(m，4H)，1.41(s，8.9H)。
中间体177c：(R)-4-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向N-[4-[2,5-二氯-4-(羟基甲基)苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.43mmol，1.0当量)和三乙胺(87mg，0.86mmol，2.0当量)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液加入甲磺酰氯(49mg，0.43mmol，1.0当量)，并搅拌反应20分钟。去除溶剂，将残余物溶解于DMF(0.5mL)中，然后将混合物加入到159c(124mg，0.43mmol，1.0当量)和K2CO3(65mg，0.47mmol，1.1当量)在DMF(0.5mL)中的溶液。然后加入NaI(64mg，0.1当量)，将溶液加热至70℃过夜。将反应用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩溶液，将残余物通过使用己烷：乙酸乙酯(100：1至4：1)洗脱梯度的硅胶柱色谱纯化，以得到黄色油状物形式的177c(32.9mg，12％)。MS(ES，m/z)：619.1[M+H]+。
中间体177d：(R)-(3-(4-(4-氨基丁基)-2,5-二氯苄基)噻唑烷-4-基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。向(R)-4-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.05mmol，1.0当量)加入三氟乙酸：三乙基硅烷：水(95：5：5)的溶液，将反应搅拌5分钟。该混合物用NaHCO3水溶液(约20mL)淬灭，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，浓缩有机层以得到177d(30.5mg，100％)，其未经进一步纯化即使用。MS(ES，m/z)：519.1[M+H]+。
实施例177：1-(4-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)丁基)-3-((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲。向177d(30.5mg，0.6mmol，1.0当量)在乙腈(0.5mL)中的溶液加入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(16.5mg，0.65mmol，1.1当量)。30分钟后，加入D-葡糖胺(16mg，0.09mmol，1.5当量)和DMF(0.3mL)，将反应混合物在80℃下搅拌90分钟。用乙腈：水(1：1)将得到的混合物稀释至4mL，用TFA酸化，然后通过具有C18硅胶固定相的制备型HPLC，用含0.05％TFA的H2O：含0.05％TFA的CH3CN(90：10至5：95)的梯度洗脱和254nm的UV检测，以得到标题化合物(16.7mg，29％)TFA盐。MS(ES，m/z)：726.3[M+H]+。
实施例178
5-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3- 基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺
方案178：1.D-葡萄糖胺、HATU、DIPEA、DMF。
实施例178：5-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺。向中间体163(11.4mg，0.0193mmol，1当量)和D-葡糖胺(4.2mg，0.0232mmol，1.2当量)在DMF(0.14mL)中的混合物加入HATU(8.8mg，0.232mmol，1.2当量)和DIPEA(13.4μL，0.77mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后通过制备型HPLC纯化以得到9.3mg(52％)的白色固体形式的实施例178。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.63(s，0.4H)，7.41(s，0.6H)，7.32(s，0.7H)，7.20(dd，J＝8.3，1.4Hz，1.3H)，7.17-7.01(m，2H)，6.73-6.59(m，1H)，4.86-4.65(m，1H)，4.23(d，J＝10.3Hz，1H)，4.17-3.86(m，3H)，3.84-3.80(m，1H)，3.79(d，J＝3.3Hz，1H)，3.76(d，J＝3.5Hz，1H)，3.72(dd，J＝4.5，2.1Hz，1H)，3.71-3.66(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.63-3.58(m，1H)，3.47(d，J＝4.7Hz，0.4H)，3.43(d，J＝4.7Hz，0.6H)，3.39(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H)，3.36-3.32(m，2H)，3.24(dd，J＝13.8，7.4Hz，1H)，3.19-3.04(m，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.49-2.34(m，1H)，2.33-2.15(m，2H)，1.75-1.51(m，4H)，0.89-0.74(m，2H)，0.67-0.40(m，2H)。LCMS(ES，m/z)：711.24[M+H]+。
实施例179
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)氧杂环丁烷 -3-基)甲酮
方案179：1.2-羟基乙酸甲酯、NaH、DMF；2.DIBAL-H、THF；3.甲醛、KOH、EtOH/H2O；4.碳酸二乙酯、EtONa；5.TEMPO、NaClO2、NaClO、ACN/磷酸盐缓冲液、H2O；6.HOAt、EDCI、DMF。
中间体179a：2-(2,5-二氯苄氧基)乙酸甲酯。向在DMF(30mL)中的2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(5g，20.84mmol，1.00当量)加入2-羟基乙酸甲酯(1.89g，20.98mmol，1.01当量)，并将溶液冷却至0℃。向其分批加入氢化钠(1.0g，41.67mmol，2.00当量)，将得到的溶液温热至室温，然后搅拌过夜。通过加入50mL水淬灭反应，将得到的溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，然后用1×50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以得到5.2g(80％)的黄色油状物形式的中间体179a。
中间体179b：2-(2,5-二氯苄氧基)乙醛。在-60℃下，向在THF(10mL)中的中间体179a(2g，8.03mmol，1.00当量)逐滴加入DIBAL-H(在己烷中为25％w/w；6.87g，12.10mmol，1.50当量)，并将得到的溶液搅拌3小时。然后通过加入水(20mL)淬灭反应，用1M的HCl水溶液将溶液的pH值调整到5，将得到的溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，以得到1.72g(98％)的黄色油状物形式的中间体179b。
中间体179c：2-(2,5-二氯苄氧基)-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇。向在1：1乙醇/H2O(10mL)中的中间体179b(1.72g，7.85mmol，1.00当量)加入甲醛(在水中为40％；5.91g，78.73mmol，10.00当量)，随后逐滴加入氢氧化钾(442mg，7.88mmol，1.00当量)在1：1乙醇/H2O(5mL)中的溶液，将得到的溶液搅拌3小时。该混合物真空浓缩，用水(10mL)稀释，然后用3×20mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇50/1)纯化以得到700mg(32％)的白色固体形式的中间体179c。
中间体179d：(3-(2,5-二氯苄氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇。向中间体179c(340mg，1.21mmol，1.00当量)加入碳酸二乙酯(215mg，1.82mmol，1.50当量)和乙醇钠(160mg，2.35mmol，0.20当量)，将得到的溶液在140℃下搅拌1小时，然后在190℃下另外搅拌1小时，将反应混合物冷却至室温，通过加入水(10mL)淬灭，将得到的溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇，25/1)纯化以得到100mg(31％)的黄色油状物形式的中间体179d。
中间体179e：3-(2,5-二氯苄氧基)氧杂环丁烷-3-羧酸。向在ACN/磷酸盐缓冲液(7/3.5mL)中的中间体179d(150mg，0.57mmol，1.00当量)加入TEMPO(8.9mg，0.06mmol，0.10当量)、NaClO2(129mg，1.43mmol，2.51当量)、NaClO(在水中为11％；19mg，0.03mmol，0.05当量)，将得到的溶液在77℃下搅拌20小时。用1M的HCl水溶液将溶液的pH值调整到5至6，用3×20mL乙酸乙酯萃取得到的溶液。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩以得到130mg(82％)的黄色油状物形式的中间体179e。
实施例179：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(3-(2,5-二氯苄氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲酮。向在DMF(3mL)中的中间体1e(130mg，0.47mmol，1.00当量)加入1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(82mg，0.47mmol，1.00当量)、HOAt(128mg，0.94mmol，2.00当量)和EDC-HCl(180mg，0.94mmol，2.00当量)，将得到的溶液搅拌2小时。通过加入水(10mL)淬灭反应，然后用3×20mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1×10mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗制产物(100mg)用反相(C18)制备型HPLC纯化以得到30mg(15％)的灰白色固体形式的实施例179三氟乙酸盐。LCMS(ES，m/z)：433[M+H]+，1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：7.52-7.27(m，1H)，7.26-7.05(m，5H)，6.87-6.50(m，1H)，5.20-5.17(m，1H)，4.83-4.77(m，2H)，4.52(s，3H)，3.95-3.61(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，2.37(s，1H)，0.88-0.79(m，2H)，0.68-0.60(m，1H)，0.42(s，1H)。
实施例180
(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯苯硫代)甲基)环丙基) 甲酮
方案180：1.2,5-二氯苯硫醇、K2CO3、KI、DMF。
实施例180：(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(1-((2,5-二氯-苯硫代)甲基)环丙基)甲酮。向在DMF(20mL)中的中间体32c(30mg，0.10mmol，1.00当量)加入2,5-二氯苯硫醇(27.7mg，0.15mmol，1.00当量)、钾碳酸酯(27.6mg，0.20mmol，2.00当量)和KI(1.7mg，0.01mmol，0.10当量)，将得到的溶液搅拌过夜。通过加入水(5mL)淬灭反应，用3×5.0mL乙酸乙酯萃取得到的溶液，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将粗产物通过反相(C18)制备型HPLC纯化以得到7.8mg(17％)的浅黄色固体形式的实施例180。LCMS(ES，m/z)：433[M+H]+；1H-NMR(300Hz，CD3OD，ppm)：7.30-7.34(m，2H)，7.05-7.16(m，3H)，6.74-6.80(m，1H)，6.69-6.74(m，1H)，3.83-3.87(m，2H)，3.43-3.46(m，2H)，2.70(s，2H)，2.20-2.27(m，1H)，1.43-1.45(m，2H)，0.70-0.90(m，2H)，0.67-0.69(m，2H)，0.20-0.30(m，2H)。
实施例181
(R)-(3-(4-(5-胍基戊基)-2,5-二氯苄基)噻唑烷-4-基)(4-环丙基-3,4-二氢 喹喔啉-1(2H)-基)甲酮
方案181：1.1H-吡唑-1-甲脒HCl、DIEA、DMF。
实施例181：(R)-(3-(4-(5-胍基戊基)-2,5-二氯苄基)噻唑烷-4-基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。在5℃下，向在DMF(3mL)中的中间体160(70mg，0.13mmol，1.00当量)加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(38.7mg，0.26mmol，2.00当量)和DIEA(101.8mg，0.79mmol，6.00当量)，并将反应物温热至室温，然后搅拌过夜。将反应用10mLH2O稀释，用2×15mL乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，用2×30mL的氯化钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩，并将残余物通过反相(C18)制备型HPLC纯化以得到32.7mg(43％)的白色固体形式的实施例181的三-三氟乙酸盐。LCMS(ES，m/z)：575[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.36-7.20(m，2H)，7.17(m，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.68-6.65(m，1H)，4.93-4.56(s，1H)，4.11-4.09(m，2H)，3.88-3.71(m，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.40-3.46(m，3H)，3.33-3.32(m，1H)，3.24-3.21(m，2H)，3.19-3.12(m，1H)，2.76-2.68(m，2H)，2.44(m，1H)，1.71-1.62(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)，0.84-0.82(m，2H)，0.60-0.50(m，2H)。
实施例182
4-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3- 基)甲基)苄氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺
方案182：1.a.4-羟基苯甲酸甲酯、DEAD、PPh3、甲苯；b.LiOH、THF、H2O；2.D-葡萄糖胺、HATU、DIPEA、DMF。
中间体182a：(R)-4-(2,5-二氯-4-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苄氧基)苯甲酸。中间体182a是使用制备实施例161所述的方法制备的，但使用4-羟基苯甲酸甲酯替换2-巯基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯。
实施例182：4-(2,5-二氯-4-(((R)-4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻唑烷-3-基)甲基)苄氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺。实施例182是使用制备实施例175所述的方法制备的，以得到白色固体形式的标题化合物的双TFA盐。(ES，m/z)：761[M+H]+，(400MHz，CD3OD，ppm)：7.85-7.87(m，2H)，7.65-7.67(m，1H)，7.59(s，1H)，7.12-7.34(m，5H)，6.69(s，1H)，5.23(s，2H)，3.63-4.31(m，18H)，3.19-3.33(m，2H)，2.45(s，1H)，0.83-0.84(m，2H)，0.56(m，2H)。
实施例183
(1-(2-氯-5-环丙基苄基氨基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)- 基)甲酮
方案183：1.164f、K2CO3、DMF；2.环丙基硼酸、Pd(dppf)Cl2、K2CO3、甲苯、H2O。
中间体183a：(1-(5-溴-2-氯苄基氨基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。向中间体164f(100mg，0.39mmol，1.00当量)在DMF(3mL)中的溶液加入4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(128.4mg，0.45mmol，1.16当量)和碳酸钾(107.4mg，0.78mmol，2.00当量)，将反应混合物搅拌过夜。将混合物用10mL H2O稀释，用25mL乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水(2×25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩以得到200mg的棕色油状物形式的粗183a。
实施例183(1-(2-氯-5-环丙基苄基氨基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮。向在甲苯/H2O(2/0.2mL)中的183a(160mg，0.35mmol，1.00当量)加入环丙基硼酸(90mg，1.05mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol，0.10当量)和碳酸钾(145mg，1.05mmol，3.00当量)，在80℃下搅拌反应过夜。然后将混合物真空浓缩，将粗制产物(200mg)通过反相(C18)制备型HPLC纯化以得到31.9mg(22％)的棕色固体形式的实施例183。(ES，m/z)：422[M+H]+(300MHz，CD3OD，ppm)：7.28(d，J＝6.6Hz，1H)，7.26-7.12(m，3H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72-6.62(m，1H)，6.62(s，1H)，3.86-3.79(m，4H)，3.40-3.36(m，2H)，2.37(m，1H)，1.79(m，1H)，1.37-1.35(m，2H)，1.07-1.05(m，2H)，0.94-0.91(m，2H),0.76-0.74(m，2H)，0.60-0.56(m，2H)，0.43-0.41(m,2H)。
实施例184-291
表1示出用于制备实施例184-291的方法，实施例184-291是从市售或已知的起始材料根据实施例1-98和159-183所述的一般方法及本领域技术人员已知的方法制备的。
通用合成方法A：胺亲核体中间体(例如实施例160等)与反应性二或三卤代芳环或杂芳环(例如2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪)加成，随后顺次与一种或多种胺亲核体反应以得到实施例化合物。实施例173的合成为典型的方法。
通用合成方法B：烯烃硼氢化反应，随后与卤化物或三氟甲磺酸盐中间体进行Suzuki偶联，例如中间体174d等。该方法允许并入一种或多种反应性官能团，并允许进一步附加官能度。实施例174的合成为典型的方法。
通用合成方法C：二醛还原胺化以提供醇中间体，如159。Mitsunobu烷基化允许向游离醇另外附加官能度。实施例182的合成为典型的方法。
通用合成方法D：羟基醛还原胺化以提供苯酚中间体，如实施例162。Mitsunobu烷基化允许另外附加官能度。实施例176的合成为典型的方法。
通用合成方法E：烷基胺、烷基羧酸酯和醇中间体(如160、178g和171j)通过Sonogashira偶联到芳基卤或三氟甲磺酸酯、随后还原炔烃的合成例示于多个实施例中。典型官能团转化允许通过脲类、酰胺类胺、胍类和磺胺类而向这些中间体另外附加官能度。实施例171、172、177、178和181的合成为典型的方法。
表1
实施例292
基于细胞的TGR5测定
进行了两个基于初生细胞的筛选。第一个利用HEK293细胞稳定转染以异源表达人TGR5。第二个筛选利用人盲肠癌细胞系NCI-H716，其内源表达人TGR5。在这两个试验中，细胞用候选TGR5活化剂处理并评估增加的细胞间cAMP水平。
HEK293细胞被表达编码人TGR5的基因的载体转染，并用遵循标准技术的药物选择来分离稳定的细胞系。在试验前，使细胞在37℃/5％CO2中生长过夜。使NCI-H716在涂有基质胶(Matrigel)(BectonDickinson)的培养皿(根据供应商的说明)中生长，并在试验前，在37℃/5％CO2下生长48小时。
TGR5介导的cAMP产生是使用均相时间分辨荧光(HTRF)检测方法(Cisbio)测量的。将测试化合物溶解在DMSO中，直至10mM的终浓度。在DMSO中制成储液的一系列3倍稀释液，并且将这些溶液在补充有10mM HEPES pH 7.4和0.5mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)的Hanks平衡盐溶液中稀释100倍。在试验前，将培养基更换为新鲜培养基，并将在HBSS/HEPES/IBMX中的稀释测试化合物加入到细胞中，并在37℃下孵育30分钟。每个化合物以0.05nM至10μM(HEK293/hTGR5)或22nM至50μM(NCI H716)的12个浓度测试两次。
与测试化合物一起孵育后，通过在裂解缓冲液中依次添加用改性别藻蓝蛋白染料d2标记的cAMP(cAMP-d2)和穴状化合物标记的抗-cAMP，并根据制造商的说明读取HTRF，从而测定cAMP。使用标准曲线将原始HTRF数据转换成[cAMP]。将cAMP的浓度对log[测试化合物]作图，并且将得到的曲线用GraphPad Prism拟合为3-参数逻辑方程，以测定pEC50(EC50的负对数)和反应大小。pEC50值列于下表。最大反应的大小通常为由基准化合物(其具有与石胆酸类似的最大反应)引起的最大反应的50％至200％。
该试验的结果列于表2中。
表2
代表性化合物*的pEC 50 值
*pEC50值表示为如下范围：A为7+的pEC50，B为6-6.9的pEC50，C为4.3-5.9的pEC50，D为<5的pEC50，E为<4.3的pEC50
实施例293
体内GLP-1分泌和胆囊测量
常规进食的C57BL/6雄性小鼠被取消早上的食物，并且被给予载剂(vehicle)(10％羟丙基-β-环糊精或在0.4％羟丙基甲基纤维素中的2％的DMSO)或者在载剂中的测试化合物以实现30mg/kg的剂量。八个小时之后，将每只小鼠用异氟烷重度麻醉，打开腹膜腔，并且将胆囊(及其全部内含物)小心地切下并称重。将血液从心脏的左心室收集并且在含抑肽酶和DPPIV抑制剂的EDTA涂覆的管中处理为血浆，以用于总GLP-1的测量(K150FCC；Meso Scales Discovery，Gaithersburg MD)。
如表2和3所示，在测试化合物中，18显著增加GLP-1水平，并且在这些18中，8对胆囊重量/体重无显著影响。
表3
GLP-1水平
*p<0.05，相对于U载剂；单因素ANOVA随后Dunnett's检验
n.s.＝不显著
表4
胆囊重量
*p<0.05，相对于载剂；单因素ANOVA随后Dunnett's检验
n.s.＝不显著
实施例294
在胆囊中化合物浓度的测定
在胆囊中化合物浓度测定如下：每只小鼠用异氟醚重度麻醉，打开腹膜腔，将胆囊(及其全部内含物)小心地切下。割获后，将胆囊在100μL水中用微匀化器匀化。将匀浆样品在水中以1：5稀释，用三倍体积的纯乙腈沉淀。离心后，上清液通过LC-MS/MS进行分析。存在胆样品中测试化合物的水平是从标准曲线进行内插得到的，其中标准曲线是在载剂处理的动物的胆囊匀浆基质中制备的各个化合物的标准曲线。表5总结了对所选实施例化合物收集的数据并且示出从实施例293的小鼠收集的胆囊中化合物浓度。
表5
在给药后8小时胆囊中的实施例化合物浓度
LLOQ＝定量下限
实施例295
化合物血药浓度的测定
将如实施例293所述的那样采集的血样通过离心处理为血浆。将血浆样品用含有内标物的乙腈处理，通过离心去除沉淀的蛋白质。上清液用LC-MS/MS分析并且化合物浓度是通过从血浆样品制备的标准曲线进行内插而确定的。对于在实施例293中收集的在血浆中的化合物浓度，表6总结了对所选实施例化合物收集的数据。
表6
在给药后8小时在血浆中的实施例化合物浓度
LLOQ＝定量下限
实施例296
计数筛选对比回肠胆汁酸转运体(IBAT)和法尼醇X受体(FXR)
IBAT：HEK293细胞被表达编码人IBAT的基因的载体转染，并且[牛磺酸-3H]牛磺胆酸的吸收的抑制以与Craddock所述(Craddock_1998)相似的方式测量。IBAT转染的细胞覆盖有含10μM[3H]牛磺胆酸(American Radiolabeled Chemicals，St.Louis，MO)和0-26μM测试化合物的吸收缓冲液(uptake buffer)(10mM的HEPES，116mM的氯化钠，5.3mM的KCl，1.8mM的CaCl2，11mM的葡萄糖，1.1mM的KH2PO4，pH 7.4)。40分钟孵育后，去除溶液，将细胞用吸收缓冲液洗涤两次。将细胞通过依次加入20μL 0.1％Tween 80和100μL闪烁液而裂解，并且用TopCount(PerkinElmer)计数。
牛磺胆酸钠、脱氧胆酸和鹅去氧胆酸[3H]各自抑制牛磺胆酸的吸收，效能与Craddock报告的效能类似(Craddock_1998)；没有任何一个测试化合物抑制[3H]牛磺胆酸吸收(pIC50<46；表7)。
FXR：测试化合物激活FXR(NR1H4)的能力使用从IndigoBiosciences(State College，PA)获得的基于细胞的检验试剂盒而测量。表达人FXR的细胞和FXR响应性萤光素酶报告基因是按照制造商的说明在0.4-50μM试验化合物存在下于缓冲液中重复生长的。检验是使用GW 4064和鹅脱氧胆酸为基准的，其分别示出6.8和约4-4.5的pEC50值，分别与文献报道(Maloney，2000)相似。没有任一个测试的化合物表现出对人FXR的任何抑制(pEC50<43；表7)。
参考文献：
Craddock,A.L.,Love,M.W.,Daniel,R.W.,Kirby,L.C.,Walters,H.C.,Wong,M.H.和Dawson,P.A.,1998,Expression and transport propertiesof the human ileal and renal sodium-dependent bile acid transporter:Am.J.Gastrointest.Liver.Physiol.v.274,p.G157-69.
Maloney,P.R.等人,2000,Identification of a chemical tools for the orphannuclear receptor FXR:J.Med.Chem.v.43,no.16,p.2971-4.
表7
代表性化合物的pEC 50 值**
实施例# 人IBAT 人FXR
1 G
2 G
3 G
4 G
6 G
8 G
9 G E
10 G
11 G
12 G
13 G
14 G
15 G
16 G
17 G
18 G
19 G
20 G
21 G
22 G
23 G
24 G
25 G
26 G E
27 G
28 G
29 G
31 G
32 E
34 E
36 G
37 G
40 G
56 G
57 G
61 G
62 G
63 G
64 G
65 G
66 G
73 E
75 E
80 E
88 E
175 G
176 G E
177 G E
178 G E
193 G
198 G
218 G
228 G
238 G
240 G
241 G
**pEC50值表示为如下范围：A为7+的pEC50，B为6-6.9的pEC50，C为4.3-5.9的pEC50，D为<5的pEC50，E为<4.3的pEC50，F为<5.5的pEC50，G为<4.6的pEC50。
实施例297
给药后16小时体内胆囊测量
规则进食的C57BL/6雄性小鼠被取消食物(以避免胆囊排空)并且在傍晚被给予载剂(在0.4％羟丙基甲基纤维素中的2％的DMSO)或者在赋形剂中配制的30mg/kg实施例176、177或178。第二天早晨(给药后约16小时)，将小鼠用异氟烷重度麻醉，打开腹膜腔并且将胆囊(及内含物)小心地切下并称重。如实施例293所述的那样分析胆囊中化合物水平。
实施例化合物176和178对胆囊重量/体重无显著影响，而实施例177则有显著影响(表8)。
表8
给药16后小时胆囊重量
*p<0.05相对于载剂；单因素ANOVA，随后Dunnett's检验
n.s.＝不显著
表9
在给药后16小时在胆囊中实施例化合物浓度
LLOQ＝定量下限
实施例298
胆囊排空的体内测量
常规进食的CD-1雌性小鼠被取消傍晚稍晚时候的食物(以避免胆囊排空)。第二天早晨(约16小时之后)，各组小鼠口服给予载剂(10％羟丙基-β-环糊精；2组)、在水中的地伐西匹(1mg/kg；CCK受体拮抗剂)、或者实施例176和178(30mg/kg，在赋形剂中)。一小时后，1组载剂治疗的小鼠口服给予盐水，而其它所有组分别口服给予冷冻干燥的蛋黄[0.75mL；30％(重量/体积)，在盐水中重构以用于诱导CCK介导的胆囊排空]。十五分钟后，将小鼠用异氟烷重度麻醉，打开腹膜腔并且将胆囊(及内含物)小心地切下并称重。
实施例176和178没有抑制CCK介导的胆囊排空，而地伐西匹正如所料地那样抑制胆囊排空(图1)。
实施例299
GLP-1和PYY的体内诱导的时间进程
常规进食的C57BL/6雄性小鼠接受口服剂量的载剂(在0.4％羟丙基甲基纤维素中的2％DMSO)或者实施例176或178(30mg/kg)。在给药时间之前/或给药时取消食物：4、8、12和16小时组分别被禁食7、8、12和16小时。在给药后的适当时间，将小鼠用异氟烷重度麻醉，并且从心脏的左心室收集血液，并且如实施例293所述的那样处理为血浆以用于总(t)GLP-1以及总(t)PYY(N45ZA-1；Meso ScalesDiscovery，Gaithersburg MD)的测量。
单次口服给药之后，实施例176和178引起tGLP-1和tPYY水平的持续诱导。在4、8、12和16小时以及对于实施例176和178分别在4和8小时(图2，A组)，tGLP-1显著升高，并且在8、12和16小时以及对于实施例176和178分别在8小时(图2，B组)，tPYY水平显著升高。
上述的各种实施例可被组合以提供其它实施方案。在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均在此通过引用整体并入本文。本实施方案的方面可以根据需要而修改，以采用各个专利、申请和出版物的概念来提供其它实施方案。这些和其他的变化可以基于上述详细描述而对这些实施方案进行。通常，在以下权利要求中，所使用的术语不应当被解释为将权利要求限制于在说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而是应被解释为包括所有可能的实施方案以及权利要求所赋予的全部范围内的等同方案。因此，权利要求不受本公开内容的限制。

Claims (190)

1.具有以下结构(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前药：
其中：
X为：CR50R51，其中：
R50和R51相同或不同，并且独立地选自H和C1-7-烷基，或者
R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基；
Y为CR60R61、O、NR62或直接键，条件是当Y为O时，Z不为O或S(O)0-2，其中：
R60和R61相同或不同，并且独立地选自H和C1-7-烷基，以及
R62选自H、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、氨基羰基、C1-7-烷基氨基羰基、C1-7-烷基砜、环烷基烷基、环烷基、芳烷基和芳基，其中所述C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、氨基羰基、C1-7烷基氨基羰基、C1-7-烷基砜、环烷基烷基、环烷基、芳烷基和芳基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或多个取代基取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基；
或者X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件是当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O；
Z为CR70R71、O、S(O)0-2或直接键，其中：
R70和R71相同或不同，并且独立地选自H和C1-7-烷基；
或者R70和R71一起形成氧代(＝O)；
或者Z和R8或R12一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基；
A1为CR13或N；
A2为CR14或N，其中：
R13和R14相同或不同，并且独立地选自：氢、C1-7-烷基、卤素、C1-7-卤代烷基、氰基、C1-7-烷氧基、氨基和S(O)0-2-C1-7-烷基；
R1和R2相同或不同，并且独立地选自：氢、C1-7-烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、氰基和C1-7-烷氧基；
R3选自：氢、C1-7-烷基、卤素、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、氰基、C3-7-环烷基、-O-C3-7-环烷基、-O-C1-7-烷基-C3-7-环烷基、-S(O)0-2-C1-7-烷基、N-杂环基、五元杂芳基、苯基和-NR15R16，其中R15和R16相同或不同，并且独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R4选自：氢、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
或者R3和R4或R3和R14一起为-L1-(CR17R18)n-并且形成环的一部分，其中：
L1选自：-CR19R20-、O、S(O)0-2、C＝O和NR21；
R17和R18相同或不同，并独立地选自氢和C1-7-烷基；
或者R17和R18与它们所连接的C原子一起形成氧代部分；
或者R17或R18与相邻的R17、R18、R19或R20以及与它们所连接的C原子一起形成C＝C；
R19和R20相同或不同，并且独立地选自：氢，羟基，N(R21)2，C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基，未取代的杂环基以及被选自卤素、羟基和C1-7-烷基的一个或两个基团取代的杂环基，
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；以及
R21每次出现时独立地选自：氢；C1-7-烷基；卤代-C1-7-烷基；C3-7-环烷基和C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基为未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；杂环基；杂环基-C1-7-烷基；杂芳基；杂芳基-C1-7-烷基；羧基-C1-7-烷基；C1-7烷氧羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基；C1-7-烷基磺酰基；苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；以及苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；
或者R21和R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分；
或者R21连同一对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；并且
n为1、2或3；
R8、R9、R10、R11和R12相同或不同，并且独立地选自：Q；氢；C1-7-烷基；C2-7-烯基；C2-7-炔基；卤素；卤代-C1-7-烷基；C1-7-烷氧基；卤代-C1-7-烷氧基；羟基；羟基-C1-7-烷氧基；羟基-C1-7-烷基；羟基-C3-7-烯基；羟基-C3-7-炔基；氰基；羧基；C1-7-烷氧羰基；氨基羰基；羧基-C1-7-烷基；羧基-C2-7-烯基；羧基-C2-7-炔基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C2-7-烯基；C1-7-烷氧羰基-C2-7-炔基；羧基-C1-7-烷氧基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基；羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基；羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基；羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基；羟基-C1-7-烷基-氨基羰基；二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基；氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基；羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基；羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基；二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基；苯基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-羰基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；以及环烷基，其中环烷基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代；
Q为：
其中：
L2和各个L3相同或不同，并且独立地为不存在、-O-、-NR80-、-S-、-NR80C(＝O)-、-C(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)NR80-、-SO2NR80-、-NR80SO2-；-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-O-、-O-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-NR80-、-NR80-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-S-、-S-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)-、-C(＝O)NR80-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-C(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)NR80-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-SO2NR80-、-SO2NR80-C1-7亚烷基-、-SO2NR80C(＝O)-、-C(＝O)NR80SO2-、-NR80SO2NR80C(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)NR80SO2NR80-、-OC(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)O-；-C1-7亚烷基-OC(＝O)NR80-、-NR80C(＝O)O-C1-7亚烷基-；-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)O-、-OC(＝O)NR80-C1-7亚烷基-；-SO2NR80C1-7亚烷基-或-C1-7亚烷基-NR80SO2-；
B为任选取代的C1-70烷基或C1-70亚烷基，其中C1-70烷基或C1-70亚烷基任选被选自羟基、氧代、羧基、胍基、脒基、-N(R80)2、-N(R80)3、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和亚磺酸酯基的一个或多个官能团取代，并且其中所述C1-70烷基或C1-70亚烷基任选包含选自-NR80-、-S-、-O-、-C3-7环烷基-、-C3-7杂环基-、-C5-7杂芳基-、-C5-7芳基-和-SO2-的一个或多个部分；
I是结构(I)的化合物；
R80每次出现时独立地为氢、C1-7烷基或B-(L3-I)m；以及
m是0至10的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为CR50R51，并且所述化合物具有以下结构(II)：
3.如权利要求2所述的化合物，其中Y为O并且Z为CR70R71，并且所述化合物具有以下结构(III)：
4.如权利要求2所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为CR70R71，并且所述化合物具有以下结构(IV)：
5.如权利要求2所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为O，并且所述化合物具有以下结构(V)：
6.如权利要求2所述的化合物，其中R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中所述化合物具有以下结构(VI)并且其中W代表所述环烷基或杂环基：
7.如权利要求6所述的化合物，其中Y为O并且Z为CR70R71，并且所述化合物具有以下结构(VII)：
8.如权利要求6所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为CR70R71，并且所述化合物具有以下结构(VIII)：
9.如权利要求6所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为O，并且所述化合物具有以下结构(IX)：
10.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)或(VIh)中的一个：
其中：
Rc每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基或C1-7-烷基-S(O)0-2-；以及
Rd每次出现时独立地为电子对、氢、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基烷基或C1-7-烷基-S(O)0-2-。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Y为O并且Z为CR70R71。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为CR70R71。
13.如权利要求10所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为O。
14.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件为当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O，其中所述化合物具有以下结构(X)，并且其中V代表所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基：
15.如权利要求14所述的化合物，其中Z为CR70R71，并且所述化合物具有以下结构(XI)：
16.如权利要求14所述的化合物，其中Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)，并且所述化合物具有以下结构(XII)：
17.如权利要求14所述的化合物，其中Z为O，并且所述化合物具有以下结构(XIII)：
18.如权利要求14所述的化合物，其中Z为-S(O)0-2-，并且所述化合物具有以下结构(XIV)：
19.如权利要求18所述的化合物，其中Z为-SO2-。
20.如权利要求14至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、(Xg)、(Xh)、(Xi)、(Xj)、(Xk)、(Xl)、(Xm)、(Xn)、(Xo)、(Xp)、(Xq)、(Xr)或(Xs)中的一个：
其中：
Re每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7烷基-S(O)0-2-；以及
Rf为电子对、氢或C1-7-烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Z为CR70R71。
22.如权利要求20所述的化合物，其中Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)。
23.如权利要求20所述的化合物，其中Z为O。
24.如权利要求20所述的化合物，其中Z为-S(O)0-2-。
25.如权利要求24所述的化合物，其中Z为-SO2-。
26.如权利要求2所述的化合物，其中Y不存在并且Z为O，并且所述化合物具有以下结构(XV)：
27.如权利要求26所述的化合物，其中R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中所述化合物具有以下结构(XVI)并且其中W代表所述环烷基或杂环基：
28.如权利要求1所述的化合物，其中A1和A2均为CR13。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R13为氢。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起为-L-(CR17R18)n-并且形成环的一部分。
31.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(XVII)：
32.如权利要求31所述的化合物，其中L1为-C(＝O)-、-S-、-S(O)2-或-N(R21)-。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R21为C3-7-环烷基。
34.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)或(XVIId)中的一个：
35.如权利要求34所述的化合物，其中结构(XVIIa)的所述化合物具有以下结构(XVIIa-1)：
其中：
Rc每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基或C1-7-烷基-S(O)0-2-。
36.如权利要求35所述的化合物，其中Rc为氢。
37.如权利要求31至36中任一项所述的化合物，其中Y为O并且Z为CR70R71。
38.如权利要求31至36中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为CR70R71。
39.如权利要求31至36中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为O。
40.如权利要求31至36中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为S(O)0-2。
41.如权利要求31至36中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为CR70R71。
42.如权利要求31至36中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为O。
43.如权利要求31至36中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为S(O)0-2。
44.如权利要求34所述的化合物，其中结构(XVIIa)的所述化合物具有以下结构(XVIIa-2)或结构(XVIIa-3)中的一个：
其中：
Re每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7烷基-S(O)0-2-；并且
Rf为电子对、氢或C1-7-烷基。
45.如权利要求31至34以及44中任一项所述的化合物，其中Z为CR70R71。
46.如权利要求31至34以及44中任一项所述的化合物，其中Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)。
47.如权利要求31至34以及44中任一项所述的化合物，其中Z为O。
48.如权利要求31至34以及44中任一项所述的化合物，其中Z为S(O)0-2。
49.如权利要求48所述的化合物，其中Z为-SO2-。
50.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(XVIII)：
51.如权利要求50所述的化合物，其中R20为N(R21)2。
52.如权利要求50所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XVIIIc)、(XVIIId)、(XVIIIe)、(XVIIIf)、(XVIIIg)、(XVIIIh)、(XVIIIi)、(XVIIIj)、(XVIIIk)或(XVIIIl)中的一个：
53.如权利要求1所述的化合物，其中A1和A2各自独立地为CH或N并且R3为C1-7-烷氧基、-O-C3-7-环烷基或-O-C1-7-烷基-C3-7-环烷基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(XIXa)、(XIXb)、(XIXc)、(XIXd)、(XIXe)、(XIXf)或(XIXg)中的一个：
55.如权利要求54所述的化合物，其中所述化合物具有所述结构(XIXg)。
56.如权利要求53至55中任一项所述的化合物，其中X为CR50R51。
57.如权利要求56所述的化合物，其中R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代。
58.如权利要求57所述的化合物，其中R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环丙基。
59.如权利要求56至58中任一项所述的化合物，其中Y为O并且Z为CR70R71。
60.如权利要求56至58中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为CR70R71。
61.如权利要求56至58中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为O。
62.如权利要求56至58中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为S(O)0-2。
63.如权利要求56至58中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为CR70R71。
64.如权利要求56至58中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为O。
65.如权利要求56至58中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为S(O)0-2。
66.如权利要求53至55中任一项所述的化合物，其中X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中，Ra每次出现时独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件为当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O。
67.如权利要求66所述的化合物，其中X和Y形成杂环基。
68.如权利要求67所述的化合物，其中所述杂环基为吡咯烷基或噻唑烷基。
69.如权利要求66至68中任一项所述的化合物，其中Z为CR70R71。
70.如权利要求66至68中任一项所述的化合物，其中Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)。
71.如权利要求66至68中任一项所述的化合物，其中Z为O。
72.如权利要求66至68中任一项所述的化合物，其中Z为S(O)0-2。
73.如权利要求66至68中任一项所述的化合物，其中Z为-SO2-。
74.如权利要求1所述的化合物，其中A1为CR13并且A2为CR14并且其中R13和R14彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
75.如权利要求1所述的化合物，其中A1为CR13并且A2为N，其中R13彼此独立地选自氢、卤素、卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
76.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自氢、卤素和卤代-C1-7-烷基。
77.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4一起为-L1-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中
L1选自-CR19R20-和-NR21-；
R17和R18彼此独立地选自氢和C1-7-烷基；
R19和R20彼此独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基、未取代的杂环基和被选自C1-7-烷基和卤素的一个或两个基团取代的杂环基；
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R21选自氢；C1-7-烷基；卤代-C1-7-烷基；C3-7-环烷基和C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基为未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；杂环基；杂环基-C1-7-烷基；杂芳基；杂芳基-C1-7-烷基；羧基-C1-7-烷基；C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基；C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基；C1-7-烷基磺酰基；苯基，其中苯基为未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；苯基羰基，其中苯基为未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；以及苯基磺酰基，其中苯基为未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；
或者R21和R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或者R21连同一对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；以及
n为1、2或3。
78.如权利要求1所述的化合物，其中：
L1为-NR21-，
R21选自氢；C1-7-烷基；C3-7-环烷基和C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基为未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧羰基取代；以及C1-7-烷基磺酰基；
R17和R18彼此独立地选自氢和甲基；以及
n为2。
79.如权利要求1所述的化合物，其中L1为-CH2-，R17和R18彼此独立地选自氢或甲基，并且n为2。
80.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R14一起为-L1-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中L1为-NR21-或-O-，R21选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基，R17和R18彼此独立地选自氢和甲基，并且n为2。
81.如权利要求80所述的化合物，其中L1为-O-并且化合物具有以下结构(XV)：
82.如权利要求81所述的化合物，其中R17和R18为氢。
83.如权利要求80至82中任一项所述的化合物，其中X为CR50R51。
84.如权利要求83所述的化合物，其中R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基和C1-7-烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代。
85.如权利要求84所述的化合物，其中R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环丙基。
86.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中Y为O并且Z为CR70R71。
87.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为CR70R71。
88.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为O。
89.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中Y为NR62并且Z为S(O)0-2。
90.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为CR70R71。
91.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为O。
92.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中Y为CR60R61并且Z为S(O)0-2。
93.如权利要求80至82中任一项所述的化合物，其中X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧羰基、C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N-和C1-7烷基-S(O)0-2-的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时独立地为氢或C1-7-烷基并且Rb为电子对、氢或C1-7-烷基，条件为当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物或嘧啶基时，则Z不为O。
94.如权利要求93所述的化合物，其中X和Y一起形成杂环基。
95.如权利要求94所述的化合物，其中所述杂环基为吡咯烷基或噻唑烷基。
96.如权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中Z为CR70R71。
97.如权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中Z为CR70R71并且R70和R71一起形成氧代(＝O)。
98.如权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中Z为O。
99.如权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中Z为S(O)0-2。
100.如权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中Z为-SO2-。
101.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、N-杂环基和-NR15R16，其中R15和R16彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基，并且R4为氢或甲基。
102.如权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中R8、R9、R10、R11或R12中的至少一个为卤素、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤代-C1-7-烷氧基或氰基。
103.如权利要求1至102中任一项所述的化合物，其中所述卤素为氯。
104.如权利要求102或103所述的化合物，其中R8、R9、R10、R11或R12中的其余那些为氢。
105.如权利要求1至104中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(XXa)、(XXb)、(XXc)、(XXd)、(XXe)、(XXf)、(XXg)、(XXh)、(Xxi)、(XXj)、(XXk)或(XXl)中的一个：
106.如权利要求1至103中任一项所述的化合物，其中R8、R9、R10、R11或R12中的至少一个为Q。
107.如权利要求106所述的化合物，其中R9或R10为Q。
108.如权利要求106或107所述的化合物，其中R8、R9、R10、R11或R12中的其余那些选自氢、卤素、C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤代-C1-7-烷氧基和氰基。
109.如权利要求106至108中任一项所述的化合物，其中化合物具有以下结构(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)、(XXId)、(XXIe)、(XXIf)、(XXIg)、(XXIh)、(XXIi)、(XXIj)、(XXIk)或(XXIl)中的一个：
110.如权利要求1至103以及106至109中任一项所述的化合物，其中L2为-O-、-C1-7亚烷基-、-C1-7亚烷基-NR80-、-C1-7亚烷基-NR80C(＝O)-、-C1-7-亚烷基-C(＝O)NR80-或-C1-7-亚烷基-NR80C(＝O)NR80-。
111.如权利要求1至103以及106至110中任一项所述的化合物，其中Q为-L2-CR81R82(CR83R84)m1G，其中：
R81、R82、R83和R84每次出现时独立地为氢或羟基；
G为-CH3、-CH2OH、-CO2H或-L3-I；并且
m1为1至21的整数。
112.如权利要求1至103以及106至111中任一项所述的化合物，其中Q为-L2-CR81R82(CR83R84)m1G，其中：
R81、R82、R83和R84每次出现时独立地为氢或羟基；
G为-CH3、-CH2OH或-CO2H；并且
m1为1至21的整数。
113.如权利要求111或112所述的化合物，其中在R83和R84每次出现时，R83或R84中的一个为氢，而R83或R84中的另一个为羟基。
114.如权利要求1至103以及106至113中任一项所述的化合物，其中Q具有以下结构(XXIIa)、(XXIIb)、(XXIIc)、(XXIId)、(XXIIe)、(XXIIf)、(XXIIg)、(XXIIh)、(XXIIi)、(XXIIj)、(XXIIk)、(XXIIl)、(XXIIm)、(XXIIn)、(XXIIo)或(XXIIp)中的一个：
其中：
R80为氢或C1-7-烷基；
Rg每次出现时独立地为氢或C1-7-烷基；
Rh为电子对、氢或C1-7-烷基；以及
x1、x2和x3各自独立地为1至6的整数。
115.如权利要求114所述的化合物，其中R80为氢或甲基。
116.如权利要求114所述的化合物，其中x1为2或3。
117.如权利要求1至103以及106至110中任一项所述的化合物，其中Q为-L2[(CH2)m2O]m3(CH2)m2R86，其中m2为2或3，m3为1至21的整数并且R86为氢、羟基或L3-I。
118.如权利要求1至103、106至110以及117中任一项所述的化合物，其中Q为-L2[(CH2)m2O]m3(CH2)m2R86，其中m2为2或3，m3为1至21的整数并且R86为氢或羟基。
119.如权利要求1至103、106至110以及117中任一项所述的化合物，其中Q具有以下结构(XXIIIa)、(XXIIIb)或(XXIIIc)中的一个：
其中I为结构(I)的化合物。
120.如权利要求1至103以及106至110中任一项所述的化合物，其中B具有以下结构(XIV)：
121.如权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中R8、R9、R10、R11和R12中至少两个选自：
C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、氰基、羧基、C1-7-烷氧羰基、氨基羰基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧羰基-C2-7-炔基、羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基，
苯基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基，羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-氨基羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，以及
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中的其余那些为氢。
122.如权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中R8、R9、R10、R11和R12中的至少两个选自：
卤素、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、氰基、羧基、C1-7-烷氧羰基、氨基羰基、羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基，
苯基-氨基羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C-烷氧羰基的一个至三个基团取代，以及
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中的其余那些为氢。
123.如权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中R8、R9、R10、R11和R12中的至少一个为Q并且R8、R9、R10、R11和R12中的至少一个选自：
C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤代-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、氰基、羧基、C1-7-烷氧羰基、氨基羰基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧羰基-C2-7-炔基、羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基，
苯基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-氨基羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，以及
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中的其余那些为氢。
124.如权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中R8、R9、R10、R11和R12中的至少一个为Q并且R8、R9、R10、R11和R12中的至少一个选自：
卤素、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、氰基、羧基、C1-7-烷氧羰基、氨基羰基、羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基、羧基C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、二(C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基)-甲氨基羰基，
苯基-氨基羰基，其中苯基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C-烷氧羰基的一个至三个基团取代，以及
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基为未取代的或被选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基和C1-7-烷氧羰基的一个至三个基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中的其余那些为氢。
125.如权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中R8和R11为卤素以及R9、R10和R12为氢。
126.如实施例1至291中任一项所述的化合物。
127.药物组合物，其包含权利要求1至126中任一项所述的化合物以及药学可接受的载体或辅助剂。
128.权利要求1至126中任一项所述的化合物作为治疗活性物质的用途。
129.权利要求1至126中任一项所述的化合物作为用于治疗与TGR5活性调节有关的疾病的治疗活性物质的用途。
130.用于治疗与TGR5活性调节有关的疾病的方法，其中所述疾病选自糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹血糖受损、葡萄糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、局部贫血、心肌梗死、视网膜病、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇的脂质紊乱、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特别在小肠综合征期间与肠胃外营养相关的病症、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症以及诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、精神分裂症和认知功能受损的神经紊乱，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-126中任一项所述的化合物。
131.如权利要求127所述的方法，其中所述疾病为糖尿病。
132.如权利要求127所述的方法，其中所述疾病为II型糖尿病或妊娠糖尿病。
133.权利要求1至127中任一项所述的化合物制备用于治疗与TGR5活性调节有关的疾病的药物的用途。
134.如权利要求133所述的用途，其用于制备用于治疗选自以下的疾病或病况的药物：糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹血糖受损、葡萄糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、局部贫血、心肌梗死、视网膜病、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇的脂质紊乱、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特别在小肠综合征期间与肠胃外营养相关的病症、肠易激疾病(IBS)、变应性疾病、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、肝colestasis、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆囊炎、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症以及诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、精神分裂症和认知功能受损的神经紊乱。
135.如权利要求134所述的用途，其中所述疾病为糖尿病。
136.如权利要求134所述的用途，其中所述疾病为II型糖尿病或妊娠糖尿病。
137.药物组合物，其包含权利要求1至126中任一项所述的化合物、药学可接受的载体或辅助剂以及一种或多种另外的生物活性剂。
138.如权利要求137所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的生物活性剂选自二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、双胍类、磺酰脲类、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、肠促胰岛素模拟物、CB1拮抗剂、VPAC2激动剂、葡糖激酶活化剂、胰高血糖素受体拮抗剂、PEPCK抑制剂、SGLT1抑制剂、SGLT2抑制剂、IL-1受体拮抗剂、SIRT1活化剂、SPPARM以及11βHSD1抑制剂。
139.如权利要求137所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的生物活性剂延长TGR5介导的GLP-1信号。
140.如权利要求137所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的生物活性剂为DPP-4抑制剂。
141.如权利要求137所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的生物活性剂为西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀、吉格列汀、omarigliptin或度格列汀。
142.如权利要求137所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的生物活性剂选自二甲双胍或其它双胍、格列本脲或其它磺酰基脲、阿卡波糖或其它α-葡糖苷酶抑制剂、罗格列酮或其它噻唑烷二酮类以及艾塞那肽或其它肠促胰岛素模拟物。
143.用于治疗有需要的患者的II型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的权利要求1至126中任一项所述的化合物或者权利要求127或137至142中任一项所述的药物组合物。
144.用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，所述方法包括给予在所述哺乳动物的胃肠道中有活性的TGR5激动剂，并且其中如超声分析所测定的，所述TGR5激动剂给药不诱导所述哺乳动物的胆囊充盈。
145.用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，所述方法包括给予在所述患者的胃肠道中有活性的TGR5激动剂，并且其中如超声分析所测定的，所述TGR5激动剂给药不诱导所述哺乳动物的胆囊排空。
146.用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，所述方法包括给予在所述患者的胃肠道中有活性的TGR5激动剂，并且其中当与安慰剂给药相比时，所述TGR5激动剂给药不会使所述哺乳动物胆囊的重量变化超过400％。
147.如权利要求146所述的方法，其中所述哺乳动物胆囊的重量变化是在小鼠模型中测定的。
148.如权利要求146所述的方法，其中当与安慰剂给药相比时，所述TGR5激动剂给药不会使所述哺乳动物胆囊的重量变化超过200％。
149.用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，所述方法包括给予在所述哺乳动物的胃肠道中有活性的TGR5激动剂，并且其中所述TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约100μM。
150.如权利要求149所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度是在小鼠模型中测定的。
151.如权利要求149所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度小于约50μM。
152.如权利要求149所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度小于约10μM。
153.如权利要求149所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度小于约1μM。
154.如权利要求149所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度小于约0.1μM。
155.用于刺激哺乳动物的GLP-1分泌的方法，所述方法包括给予在所述哺乳动物的胃肠道中有活性的TGR5激动剂，并且其中所述TGR5激动剂在所述哺乳动物的血浆中的浓度小于所述TGR5激动剂的TGR5EC50。
156.如权利要求155所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述哺乳动物的血浆中的浓度小于50ng/mL。
157.如权利要求144至156中任一项所述的方法，其中所述TGR5激动剂不为全身作用的。
158.如权利要求144至154中任一项所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述哺乳动物的血浆中的浓度小于所述TGR5激动剂的TGR5EC50。
159.如权利要求158所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述哺乳动物的血浆中的浓度小于约50ng/mL。
160.如权利要求144至156中任一项所述的方法，其中所述TGR5激动剂不调节TGR5介导的细胞因子抑制。
161.如权利要求144至156中任一项所述的方法，其中所述TGR5激动剂不调节回肠胆汁酸转运体(IBAT)。
162.如权利要求144至156中任一项所述的方法，其中所述TGR5激动剂不调节法尼醇X受体(FXR)。
163.如权利要求144至156中任一项所述的方法，其中所述TGR5激动剂刺激PYY分泌。
164.如权利要求144至156中任一项所述的方法，其中所述TGR5激动剂为权利要求1至126中任一项所述的化合物。
165.TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在所述哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中如超声分析所测定的，向所述哺乳动物给予所述TGR5激动剂不诱导所述哺乳动物的胆囊充盈。
166.TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在所述哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中如超声分析所测定的，向所述哺乳动物给予所述TGR5激动剂不诱导所述哺乳动物的胆囊排空。
167.TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在所述哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中当与安慰剂给药相比时，向所述哺乳动物给予所述TGR5激动剂不会使所述哺乳动物胆囊的重量变化超过400％。
168.如权利要求167所述的TGR5激动剂，其中所述哺乳动物胆囊的重量变化是在小鼠模型中测定的。
169.如权利要求167所述的TGR5激动剂，其中当与安慰剂给药相比时，所述TGR5激动剂给药不会使所述哺乳动物胆囊的重量变化超过200％。
170.TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在所述哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中向所述哺乳动物给予所述TGR5激动剂，所述TGR5激动剂在胆囊中的浓度小于约100μM。
171.如权利要求170所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度是在小鼠模型中测定的。
172.如权利要求170所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度小于约50μM。
173.如权利要求170所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度小于约10μM。
174.如权利要求170所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度小于约1μM。
175.如权利要求170所述的方法，其中所述TGR5激动剂在所述胆囊中的浓度小于约0.1μM。
176.TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂刺激哺乳动物的GLP-1分泌并且在所述哺乳动物的胃肠道中有活性，并且其中向所述哺乳动物给予所述TGR5激动剂，所述TGR5激动剂在所述哺乳动物的血浆中的浓度小于所述TGR5激动剂的TGR5EC50。
177.如权利要求118所述的TGR5，其中所述TGR5激动剂在所述哺乳动物的血浆中的浓度小于约50ng/mL。
178.如权利要求165至177中任一项所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂不为全身作用的。
179.如权利要求165至177中任一项所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂在所述哺乳动物的血浆中的浓度小于所述TGR5激动剂的TGR5EC50。
180.如权利要求179所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂在所述哺乳动物的血浆中的浓度小于约50ng/mL。
181.如权利要求165至180中任一项所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂不调节TGR5介导的细胞因子抑制。
182.如权利要求165至180中任一项所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂不调节所述回肠胆汁酸转运体(IBAT)。
183.如权利要求165至180中任一项所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂不调节所述法尼醇X受体(FXR)。
184.如权利要求165至180中任一项所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂刺激PYY分泌。
185.如权利要求165至180中任一项所述的TGR5激动剂，其中所述TGR5激动剂为权利要求1至126中任一项所述的化合物。
186.药物组合物，其包含权利要求165至185中任一项所述的TGR5激动剂以及药学可接受的载体或辅助剂。
187.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含一种或多种另外的生物活性剂。
188.如权利要求187所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的生物活性剂为DPP-4抑制剂。
189.如权利要求187所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的生物活性剂为西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀、吉格列汀、omarigliptin或度格列汀。
190.用于治疗有需要的患者的II型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的权利要求165至185中任一项所述的TGR5激动剂或者权利要求186至189中任一项所述的药物组合物。
CN201280069126.3A 2011-12-21 2012-12-21 非全身性tgr5激动剂 Pending CN104220429A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161578814P 2011-12-21 2011-12-21
US61/578,814 2011-12-21
US201261636245P 2012-04-20 2012-04-20
US61/636,245 2012-04-20
PCT/US2012/071251 WO2013096771A1 (en) 2011-12-21 2012-12-21 Non-systemic tgr5 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104220429A true CN104220429A (zh) 2014-12-17

Family

ID=47557527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280069126.3A Pending CN104220429A (zh) 2011-12-21 2012-12-21 非全身性tgr5激动剂

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20150148311A1 (zh)
EP (1) EP2794576A1 (zh)
JP (1) JP2015506349A (zh)
KR (1) KR20140107539A (zh)
CN (1) CN104220429A (zh)
AU (1) AU2012358359A1 (zh)
BR (1) BR112014014909A2 (zh)
CA (1) CA2859965A1 (zh)
HK (1) HK1203497A1 (zh)
IL (1) IL233260A0 (zh)
IN (1) IN2014MN01433A (zh)
MX (1) MX2014007600A (zh)
WO (1) WO2013096771A1 (zh)
ZA (1) ZA201404446B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106316975A (zh) * 2015-06-15 2017-01-11 山东轩竹医药科技有限公司 酰胺类化合物及其作为tgr5激动剂的应用
CN106397174A (zh) * 2016-08-24 2017-02-15 河北诚信有限责任公司 一种制备3,6‑二氯‑2‑甲氧基苯甲酸的方法
CN106543180A (zh) * 2016-10-28 2017-03-29 南京正大天晴制药有限公司 苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法
CN108440455A (zh) * 2018-04-11 2018-08-24 上海馨远医药科技有限公司 一种3-氧杂环丁烷羧酸的制备方法
CN111763173A (zh) * 2020-07-14 2020-10-13 河南大学 苯乙基咪唑类衍生物及其用途
CN112794844A (zh) * 2019-11-13 2021-05-14 中国科学院上海药物研究所 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017042380A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Universite De Lille 2 Droit Et Sante Novel 5-amino-2-thioimidazole compounds and their use
WO2017059057A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 The Regents Of The University Of California Nano-adhesive and surface primer compound and use thereof
TWI773657B (zh) * 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
WO2017134188A1 (en) 2016-02-03 2017-08-10 Universite De Lille 2 Droit Et Sante Novel dihydropyridinone and dihydropyrimidinone compounds and their use
JP7386183B2 (ja) 2018-06-07 2023-11-24 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｌｐａ１受容体アンタゴニストとしてのアルコキシ置換ピリジニル誘導体及び繊維症の治療におけるその使用
KR20210066833A (ko) 2018-09-26 2021-06-07 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 엑사테칸 유사체의 리간드-약물 접합체, 이를 위한 제조 방법, 및 이의 적용
AR119162A1 (es) 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
JP2022552655A (ja) 2019-10-07 2022-12-19 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ１１９アゴニスト
BR112022011032A2 (pt) 2019-12-12 2022-08-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co Conjugado de anticorpo-fármaco anti-claudina e uso farmacêutico do mesmo
CA3168260A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Anti-trop-2 antidody-exatecan analog conjugate and medical use thereof
CA3175048A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for antibody medicament conjugate
WO2021190583A1 (zh) 2020-03-25 2021-09-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗psma抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途
JP2023518583A (ja) 2020-03-25 2023-05-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びその使用 本願は、２０２０年３月２５日に提出された中国特許出願（出願番号ｃｎ ２０２０１０２１９６０１．７）及び２０２１年３月１７日に提出された中国特許出願（出願番号ｃｎ ２０２１１０２８７０１２．７）の優先権を主張する。
EP4138920A4 (en) * 2020-04-23 2024-07-31 Univ Michigan Regents BIODEGRADABLE COPOLYMERS AND NANOFIBER FRAMEWORKS THEREOF
JP2023526625A (ja) 2020-05-19 2023-06-22 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
MX2023002338A (es) 2020-08-24 2023-03-22 Hua Medicine Shanghai Ltd Preparacion de compuesto de acrilato sustituido.
KR102600176B1 (ko) * 2021-10-18 2023-11-10 주식회사 사피엔스바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101253147A (zh) * 2005-08-31 2008-08-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
US20110178089A1 (en) * 2010-01-21 2011-07-21 Caterina Bissantz 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
CN102203065A (zh) * 2008-10-29 2011-09-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为gpbar1激动剂的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050228016A1 (en) * 2002-06-13 2005-10-13 Enrique Michelotti Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101253147A (zh) * 2005-08-31 2008-08-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
CN102203065A (zh) * 2008-10-29 2011-09-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为gpbar1激动剂的应用
US20110178089A1 (en) * 2010-01-21 2011-07-21 Caterina Bissantz 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106316975A (zh) * 2015-06-15 2017-01-11 山东轩竹医药科技有限公司 酰胺类化合物及其作为tgr5激动剂的应用
CN106397174A (zh) * 2016-08-24 2017-02-15 河北诚信有限责任公司 一种制备3,6‑二氯‑2‑甲氧基苯甲酸的方法
CN106397174B (zh) * 2016-08-24 2018-12-21 河北诚信集团有限公司 一种制备3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸的方法
CN106543180A (zh) * 2016-10-28 2017-03-29 南京正大天晴制药有限公司 苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法
CN108440455A (zh) * 2018-04-11 2018-08-24 上海馨远医药科技有限公司 一种3-氧杂环丁烷羧酸的制备方法
CN112794844A (zh) * 2019-11-13 2021-05-14 中国科学院上海药物研究所 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药
CN112794844B (zh) * 2019-11-13 2023-03-21 中国科学院上海药物研究所 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药
CN111763173A (zh) * 2020-07-14 2020-10-13 河南大学 苯乙基咪唑类衍生物及其用途
CN111763173B (zh) * 2020-07-14 2022-11-01 河南大学 苯乙基咪唑类衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2859965A1 (en) 2013-06-27
ZA201404446B (en) 2017-08-30
JP2015506349A (ja) 2015-03-02
WO2013096771A1 (en) 2013-06-27
BR112014014909A2 (pt) 2017-06-13
AU2012358359A1 (en) 2014-07-24
EP2794576A1 (en) 2014-10-29
MX2014007600A (es) 2014-09-12
IN2014MN01433A (zh) 2015-07-03
KR20140107539A (ko) 2014-09-04
HK1203497A1 (zh) 2015-10-30
US20150148311A1 (en) 2015-05-28
IL233260A0 (en) 2014-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104220429A (zh) 非全身性tgr5激动剂
JP6424231B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体をモジュレートするための組成物および方法
CN110637015A (zh) 法尼醇x受体激动剂及其用途
JP7431961B2 (ja) Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド及びその使用
TWI666201B (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
RU2759724C2 (ru) Кристаллические и солевые формы соединений агонистов ppar
CN105142635A (zh) 有用于治疗疾病的杂环化合物
AU2021282986B2 (en) LPA receptor antagonists and uses thereof
JP2014525932A (ja) リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
CN106660955B (zh) 环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物
JP2010521513A (ja) アザ−ピリドピリミジノン誘導体
CN105992759A (zh) 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法
WO2016031987A1 (ja) オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
JP2004067629A (ja) ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体
AU2022273702A1 (en) Lpa receptor antagonists and uses thereof
TW202302537A (zh) Ｌｐａ受體拮抗劑及其用途
JP7068743B2 (ja) Ｍｇａｔ２阻害活性を有する縮合環誘導体を含有する医薬組成物
US20230147756A1 (en) Crystalline forms of a farnesoid x receptor agonist
JP2023529570A (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての活性を有するｎ－シアノピロリジン
CN113677659A (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物
WO2024175026A1 (zh) 含氮杂环类化合物及其医药用途
WO2023198172A1 (zh) 噁二唑化合物、包含其的药物组合物及其用途
EA040816B1 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20141217