CN102203065A - 新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为gpbar1激动剂的应用 - Google Patents

新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为gpbar1激动剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物及其药用盐，其中A1，A2，B1，B2和R1至R11如在说明书和权利要求中所定义。这些化合物是GPBAR1激动剂并且可以用作治疗诸如II型糖尿病的疾病的药物。

Description

新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为GPBAR1激动剂的应用
本发明涉及新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。
具体地，本发明涉及下式化合物
Figure BPA00001357835400011
其中
A1是CR12或N；
A2是CR13或N；
R1和R2彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基和C1-7-烷氧基；
R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基；
R3选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，N-杂环基，五元杂芳基和苯基；
R4选自以下组成的组：甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基；或
R3和R4一起为-X-(CR14R15)n-并且形成环的一部分；其中
X选自以下组成的组：-CR16R17-，O，S，C＝O和NR18；
R14和R15彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R16和R17彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，未取代的杂环基和被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基：C1-7-烷基或卤素，
或R16和R17与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R18选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，杂环基-C1-7-烷基，
杂芳基，杂芳基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R18和R14一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R18与一对R14和R15一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
且n是1，2或3；
B1是N或CR19并且B2是N或CR20，条件是B1和B2中至多一个是N；并且
R19和R20彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R5和R6彼此独立地选自以下组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，和氰基；
且R7，R8，R9，R10和R11中至少一个或在R4是甲基或乙基的情形中至少两个选自以下组成的组：
C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，
羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羧基-C1-7-烷基，羧基-C2-7-烯基，羧基-C2-7-炔基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基，
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，和
吡咯烷基-羰基-C1-7-烷基，其中吡咯烷基被羧基取代，
并且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢；
或其药用盐。
式I化合物具有药物活性，特别是它们是GPBAR1受体的调节剂或配体。更具体地，该化合物是有效的GPBAR1激动剂。
糖尿病是对人类健康日益增加的威胁。例如，在美国，当前估计支持约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病也已知为非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病病例的约90-95％，每年导致约193,000美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大原因。在西方社会，II型糖尿病目前影响6％的成人群体，世界范围内的频率预计以每年6％增加。尽管存在某些会遗传的特性可能使得特定个体易于发展II型糖尿病，但是该疾病当前发病率的增加背后的驱动因素是在发达国家现在普遍的增加的久坐生活方式、饮食、和肥胖症。患有II型糖尿病的约80％糖尿病患者明显超重。此外，日益增加数量的年轻人正在发展该疾病。II型糖尿病现在被国际认可为21世纪对人类健康的主要威胁之一。
II型糖尿病表现为不能充分地调节血糖水平并且可能特征在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有太少的胰岛素或不能有效地利用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能适当地响应内源性胰岛素。胰岛素抗性的发展是因为多种因素，包括遗传、肥胖、年龄增加和在长时期内具有高血糖。II型糖尿病，有时称为成熟型糖尿病，可以在任何年龄发展，但是最常见的是在成年期间显现。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率正在增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿中累积，导致多尿、口渴、饥饿和与脂肪和蛋白质代谢有关的问题。如果置之不处理，糖尿病可以导致威胁生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏病。
II型糖尿病目前在数个水平上治疗。第一水平的治疗是通过饮食和/或锻炼，其为单独的或与治疗剂组合。该治疗剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服药物，约40％需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合，并且10％仅使用饮食和锻炼。
当前的治疗包括：胰岛素促分泌素，如磺脲类，其增加从胰腺β-细胞的胰岛素生成；降糖效应物，如二甲双胍，其减少来自肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的活化剂，如噻唑烷二酮类，其增强胰岛素作用；和α-葡糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在与当前可用治疗相关的缺陷。例如，磺脲类和胰岛素注射可以与低血糖事件和体重增加相关。此外，随时间过去患者经常丧失对磺脲类的响应。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂经常导致胃肠道问题，PPARγ激动剂趋于导致体重增加和浮肿。
胆汁酸(BA)是两性分子，其在肝脏中从胆固醇合成，并且贮存在胆囊中直至分泌至十二指肠和肠中以在饮食脂肪和脂溶性维生素的增溶和吸收中发挥重要作用。约99％的BA在回肠末端通过被动扩散和主动运输再次吸收，并且通过门静脉转运回至肝脏(肠肝循环)。在肝脏中，BA如下降低它们自身从胆固醇的生物合成：通过激活法尼醇X受体α(FXRα)和小异源二聚体伴侣(SHP)，导致胆固醇7α-羟化酶的转录抑制，其是从胆固醇生物合成BA的限速步骤。
GPBAR1，在文献中也称为TGR5，M-BAR或BG37，最近鉴定为响应于BA的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440；Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。GPBAR1是G(α)-偶联的GPCR，通过配体结合的刺激导致腺苷酸环化酶活化，其导致胞内cAMP的升高和下游信号转导途径的随后活化。人受体与牛、兔、大鼠和小鼠受体分别共有86，90，82，和83％的氨基同一性。GPBAR1在肠道、单核细胞和巨噬细胞、肺、脾、胎盘中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)。在表达GPBAR1的HEK293和CHO细胞中，BA诱导受体内化，胞内cAMP生成和胞外信号调节激酶的激活。
发现GPBAR1在人和兔的单核细胞/巨噬细胞中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)，在表达GPBAR1的兔肺泡巨噬细胞和人THP-1细胞中，BA处理抑制LPS诱导的细胞因子生成。这些数据提示胆汁酸可以通过活化GPBAR1来抑制巨噬细胞功能。在肝脏中有功能的GPBAR1被发现在以下的质膜中：肝巨噬细胞，介导LPS诱导的细胞因子表达的抑制(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)；和窦内皮细胞，其中胆汁盐导致胞内cAMP的增加和内皮氧化氮(NO)合酶的激活和增强表达(Keitel，Hepatology(肝脏病学)2007，45，695-704)。此外，已经在大鼠肝脏的胆管上皮细胞(cholangiocytes)中检测到GPBAR1(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)。疏水性胆汁酸，如牛磺石胆酸，增加胆管上皮细胞中的cAMP，提示GPBAR1可能调节胆道分泌和胆汁流量。总之，GPBAR1激动剂可能在胆汁郁积的肝脏中引发保护性的以及治疗性的机制。
GPBAR1在人源(NCI-H716)和鼠源(STC-1，GLUTag)的肠内分泌细胞系中表达(Matuyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。BA对GPBAR1的刺激促进了在NCI-H716细胞中的cAMP生成。cAMP的胞内增加提示BA可能诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。的确，BA对GPBAR1的激活促进了在STC-1细胞中GLP-1的分泌(Katsuma等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2005，329，386-390)。通过RNA干扰实验已经证明受体特异性，这揭示了GPBAR1的减少表达导致GLP-1的分泌减少。存在非常有说服力的证据表明：GPBAR1-介导的GLP-1释放延伸至体内。在分离的血管灌注的大鼠结肠中，已经显示BA引发GLP-1分泌(Plaisancie等，J.Endocrin.(内分泌杂志)1995，145，521-526)。在人中，结肠内施用去氧胆酸盐显示GLP-1和共分泌的PYY的血浆水平的显著提高(Adrian等，Gut(肠)1993，34，1219-1224)。
GLP-1是从肠内分泌L细胞中分泌的肽，已经显示在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放(Kreymann等，Lancet(柳叶刀)1987，2，1300-1304)，在实验动物中的研究证明该肠降血糖素激素对于正常的葡萄糖体内稳态是必需的。此外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥数种有益效果，包括1)增加葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖生成，3)减少胃排空，4)减少食物摄取和5)体重减轻。更近地，许多研究已经集中在使用GLP-1治疗诸如以下的疾病和病症：糖尿病、应激、肥胖症、食欲控制和过饱，阿尔茨海默病，炎症，和中枢神经系统疾病。(参见，例如，Bojanowska等，Med.Sci.Monit.(医药科学监视)2005，8，RA271-8；Perry等，Current Alzheimer Res.(当前阿尔茨海默病研究)2005，3，377-385；和Meier等，Diabetes Metab.Res.Rev.(糖尿病代谢研究综述)2005，2，91-117)。然而，将肽用于临床治疗是受限的，因为难以施用以及体内稳定性。因此，直接模拟GLP-1的效果或增加GLP-1分泌的小分子可以用于治疗上述各种疾病或病症，即糖尿病。
此外，GPBAR1的激活可能有益于治疗肥胖症和代谢综合征。喂养含有0.5％胆酸的高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重的增加要少于单独HFD的对照小鼠，而与食物摄取无关(Watanabe等，Nature(自然)2006，439，484-489)。这些效果独立于FXR-α，并且可能是由BA与GPBAR1的结合所导致。提出的GPBAR1-介导的机制导致随后的2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶(D2)的诱导，所述2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶将无活性的T3转变为活性的T4，导致甲状腺激素受体的刺激并且促进能量消耗。缺乏D2基因的小鼠对于胆酸诱导的体重减轻具有抗性。在啮齿动物和人两者中，该机制特异性靶向产热最重要的组织(棕色脂肪组织和骨骼肌)，因为它们共表达D2和GPBAR1。BA-GPBAR1-cAMP-D2信号转导途径因此是对于微调能量体内稳态而言关键性的机制，其可以被靶向以改善代谢控制。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的直接作用的GPBAR1激动剂。该激动剂用作治疗活性物质，特别是在治疗和/或预防与GPBAR1的激活有关的疾病中用作治疗活性物质。
本发明的新化合物超过了本领域中已知的化合物，因为它们是小分子并且它们非常有效地结合和选择性地激活GPBAR1。预计它们与本领域已经已知的化合物相比具有增强的治疗潜力，并且可以用于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征、高胆固醇血症、异常脂肪血症和广泛多样的急性和慢性炎性疾病。
除非另外指出，列出下列定义以阐明和定义用于描述本发明的各个术语的含义和范围。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C1-10-烷基″是指1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，诸如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。以下所述的低级烷基也是优选的烷基基团。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合，表示1-7个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“低级烯基”或“C2-7-烯基”表示包括烯键和2-7个、优选3-6个、特别优选3-4个碳原子的直链或支链烃基。烯基基团的实例有乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基(烯丙基)。
术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”表示含有三键和3-7个、优选3-6个、特别优选3-4个碳原子的直链或支链烃基。优选的炔基基团是乙炔基和1-丙炔基(-C≡C-CH2)。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”表示如上文定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的一个氢原子被环烷基替代。优选的低级环烷基烷基基团有-CH2-环丙基或-CH2-环丁基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团-O-R，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基基团的实例有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
术语“低级烷硫基”或“C1-7-烷硫基”定义基团-S-R，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷硫基(alkylsulfonyl)基团的实例有甲硫基(-SCH3)或乙硫基(-SC2H5)。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上文定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟替代。优选的卤代低级烷基基团有三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基或二氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上文定义的低级烷氧基基团，其中所述低级烷氧基基团的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟替代。优选的卤代低级烷氧基基团有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上文定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的至少一个氢原子被羟基替代。优选的低级羟基烷基基团有羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级羟基烯基”或“羟基-C3-7-烯基”是指如上定义的但是具有至少3个碳原子的低级烯基基团，其中所述低级烯基基团的至少一个氢原子被羟基基团替代。优选的低级羟基烯基基团有羟基烯丙基。
术语“低级羟基炔基”或“羟基-C3-7-炔基”是指如上定义的但是具有至少3个碳原子的低级炔基基团，其中所述低级炔基基团的至少一个氢原子被羟基基团替代。优选的低级羟基炔基基团有-C≡C-CH2OH。
“氨基”是指基团-NH2。术语“C1-7-烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指上文定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的一个氢原子被羧基替代。优选的低级羧基烷基基团有-CH2-COOH或-CH2-CH2-COOH。
术语“低级羧基烯基”或“羧基-C2-7-烯基”是指如上文定义的低级烯基基团，其中低级烯基基团的一个氢原子被羧基替代。优选的低级羧基烯基基团是-CH＝CH-CH2-COOH。
术语“低级羧基炔基”或“羧基-C2-7-炔基”是指如上文定义的低级炔基基团，其中所述低级炔基基团的一个氢原子被羧基替代。优选的低级羧基炔基基团是-C≡C-CH2-COOH。
术语“氨基羰基”是指基团-CO-NH2。
术语“低级羧基烷基氨基羰基”或“羧基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基基团的一个氢原子被羧基-C1-7-烷基替代。优选的低级羧基烷基氨基羰基基团是-CO-NH-CH2-COOH。
术语“低级羧基烷基氨基羰基烷基”或“羧基-C1-7-烷基氨基-羰基-C1-7-烷基”是指低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的一个氢原子被如上定义的“羧基-C1-7-烷基氨基羰基”替代。优选的低级羧基烷基氨基羰基烷基基团是-CH2-CO-NH-CH2-COOH。
术语“羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基”是指低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的一个氢原子被以下替代：“羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基”，例如式-CH2-CO-NR-CH2-COOH的基团，其中R是低级烷基。
“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团-CO-OR，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。优选的低级烷氧基羰基基团有甲氧基羰基或乙氧基羰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中低级烷基基团的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。优选的低级烷氧基羰基烷基基团是-CH2-COOCH3和-CH2-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基烯基”或“C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基”是指如上定义的低级烯基基团，其中低级烯基基团的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。优选的低级烷氧基羰基烯基基团是-CH＝CH-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基炔基”或“C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基”是指如上定义的低级炔基基团，其中低级炔基基团的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。优选的低级烷氧基羰基炔基基团是-C≡C-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基烷基氨基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基基团的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基替代。优选的低级羧基烷基氨基羰基基团是-CO-NH-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基-羰基-C1-7-烷基”是指低级烷基基团，其中低级烷基基团的一个氢原子被如上定义的“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基”替代。优选的低级烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基基团是-CH2-CO-NH-CH2-COOCH3。
术语“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基”是指低级烷基基团，其中低级烷基基团的一个氢原子被“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基”替代。优选的基团是-CH2-CO-NCH3-CH2-COOCH3。
术语“C1-7-烷基羰基”是指基团-CO-R，其中R是如上定义的低级烷基。
术语“C1-7-烷基羰氧基”是指基团-O-CO-R，其中R是如上定义的低级烷基。
术语“低级烷基羰氧基烷基”或“C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中低级烷基基团的一个氢原子被C1-7-烷基羰氧基替代。优选的低级烷基羰氧基烷基基团是-CH2-CH2-O-CO-CH3。
术语“苯基羰基”是指基团-CO-R’，其中R’是苯基。
术语“苯基磺酰基”是指基团-SO2-R’，其中R’是苯基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中低级烷基基团的至少一个氢原子被苯基基团替代。所述苯基基团可以进一步被取代。优选的低级苯基烷基基团是苄基或苯乙基。
术语“低级苯基炔基”或“苯基-C2-7-炔基”是指如上定义的低级炔基基团，其中所述低级炔基基团的一个氢原子被苯基基团替代。所述苯基基团可以进一步被取代。优选的低级苯基炔基基团是苯基乙炔基。
术语“吡咯烷基-羰基”是指基团
术语“杂环基”一般是指饱和或部分不饱和的3-，4-，5-，6-或7-元环，其可以包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环基环的实例包括氮丙啶基(azirinyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure BPA00001357835400112
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，
Figure BPA00001357835400113
唑烷基，异
Figure BPA00001357835400114
唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫吗啉基。优选的杂环基基团是氧杂环丁烷基。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的至少一个氢原子被如上定义的杂环基基团替代。
“N-杂环基”是指含有氮原子(“N”)且任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的3-，4-，5-，6-或7-元饱和杂环。优选地，所述N-杂环基环通过氮原子连接至所述环连接的碳原子。优选的N-杂环基环选自以下组成的组：氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，
Figure BPA00001357835400115
唑烷基，异
Figure BPA00001357835400116
唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，和氮杂环庚烷基。
术语“杂芳基”一般是指芳族5-或6-元环，其包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，
Figure BPA00001357835400117
唑基，
Figure BPA00001357835400118
二唑基，异
Figure BPA00001357835400119
唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻唑基，和噻吩基。术语“杂芳基”还指含有两个5-或6-元环的二环芳族基团，其中一个或两个环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基和吲唑基。优选的杂芳基基团是呋喃基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中低级烷基基团的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基基团替代。
术语“五元N-杂芳基”是指芳族5-元环，其包含至少一个氮原子并且可以另外包含1-3个选自氮、氧和/或硫的原子。优选的五元杂芳基环选自以下组成的组：吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，
Figure BPA00001357835400121
唑基，二
Figure BPA00001357835400122
唑基，异
Figure BPA00001357835400123
唑基，噻二唑基，和噻唑基。优选地，五元杂芳基环通过氮原子连接至所述环连接的碳原子。最优选地，所述五元杂芳基基团是吡咯基。
式I化合物可以形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。所述盐是例如式I化合物与生理学上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丙二酸，酒石酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，琥珀酸或水杨酸。此外，药用盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语“药用盐”还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而作为不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
具体地，本发明涉及下式化合物
Figure BPA00001357835400131
其中
A1是CR12或N；
A2是CR13或N；
R1和R2彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基和C1-7-烷氧基；
R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基；
R3选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，N-杂环基，五元杂芳基和苯基；
R4选自以下组成的组：甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基；或
R3和R4一起为-X-(CR14R15)n-并且形成环的一部分；其中
X选自以下组成的组：-CR16R17-，O，S，C＝O和NR18；
R14和R15彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R16和R17彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，未取代的杂环基和被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基：C1-7-烷基或卤素，
或R16和R17与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R18选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，杂环基-C1-7-烷基，
杂芳基，杂芳基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R18和R14一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R18与一对R14和R15一起是-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
且n是1，2或3；
B1是N或CR19并且B2是N或CR20，条件是B1和B2中至多一个是N；且R19和R20彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R5和R6彼此独立地选自以下组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，和氰基；
且R7，R8，R9，R10和R11中至少一个或在R4是甲基或乙基的情形中至少两个选自以下组成的组：
C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，
羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羧基-C1-7-烷基，羧基-C2-7-烯基，羧基-C2-7-炔基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基，
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：
卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：
卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，和
吡咯烷基-羰基-C1-7-烷基，其中吡咯烷基被羧基取代，
并且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢；
或其药用盐。
优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中A1是CR12并且A2是CR13或其中A1是CR12并且A2是N或其中A1是N并且A2是CR13，R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基。
特别优选的是那些根据本发明的式I化合物，其中A1是CR12并且A2是CR13，其中R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基。这些是下式的化合物
Figure BPA00001357835400161
此外，优选式I化合物，其中A1是N并且A2是CR12或其中A1是CR13并且A2是N，其中R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基。
特别优选的是那些式I化合物，其中A1是CR13并且A2是N，其中R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基。
另外，优选式I化合物，其中R1和R2彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基和C1-7-烷氧基，更优选选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基和卤素。
还优选式I化合物，其中R3和R4一起为-X-(CR14R15)n-并且形成环的一部分；其中
X选自以下组成的组：-CR16R17-，O，S，C＝O和NR18；
R14和R15彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R16和R17彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，未取代的杂环基和被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基：C1-7-烷基或卤素，
或R16和R17与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R18选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，杂环基-C1-7-烷基，
杂芳基，杂芳基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R18和R14一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R18与一对R14和R15一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
且n是1，2或3。
在该组中，特别优选式I化合物，其中X选自以下组成的组：-CR16R17-，O，S，C＝O和NR18；R14和R15彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；R16和R17彼此独立地选自氢或C1-7-烷基或与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；R18选自以下组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基和吡啶基，且n是1，2或3。
此外，特别优选式I化合物，其中X是-CH2-，R14和R15彼此独立地选自氢或甲基，且n是2。还更优选的是那些，其中R14和R15是氢。这些是下式的化合物
Figure BPA00001357835400181
还特别优选式I化合物，其中X是O，R14和R15是氢且n是2。这些是下式的化合物
此外，特别优选式I化合物，其中R14和R15是氢，n是2且X是NR18，其中R18选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，杂环基，杂环基-C1-7-烷基，杂芳基，杂芳基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基，苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代。这些是具有下式的化合物
Figure BPA00001357835400191
还包括在本发明中的是式I化合物，其中R18和R14一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分。这些化合物具有下式
此外，式I化合物被包括在本发明中，其中R18与一对R14和R15一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分。这些是具有下式的化合物
Figure BPA00001357835400201
另一组优选的式I化合物是那些，其中R3选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，N-杂环基，五元杂芳基环和苯基；且R4选自以下组成的组：甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基。特别优选的是那些式I化合物，其中R4是甲基或乙基。优选地，R3选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，氰基，环丙基，吡咯基和苯基。
此外，优选式I化合物，其中B1是N且B2是CR20，其中R20选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基。这些是下式的化合物
Figure BPA00001357835400202
还优选本发明的式I化合物，其中B1是CR19且B2是N，其中R19选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基。这些是下式的化合物
Figure BPA00001357835400211
还优选式I化合物，其中B1是CR19且B2是CR20，其中R19和R20彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基。这些是下式的化合物
Figure BPA00001357835400212
R5和R6彼此独立地选自以下组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素-C1-7-烷氧基。优选式I化合物，其中R5和R6彼此独立地是氢或卤素。
本发明的化合物还有那些，其中并且R7，R8，R9，R10和R11中至少一个或在R4是甲基或乙基的情形中至少两个选自以下组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C2-7-烯基，羧基-C2-7-炔基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基，C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，苯基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，和
吡咯烷基-羰基-C1-7-烷基，其中吡咯烷基被羧基取代，
并且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢。
更优选地，R7，R8，R9，R10和R11中的至少两个选自以下组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C2-7-烯基，羧基-C2-7-炔基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基，
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，和
吡咯烷基-羰基-C1-7-烷基，其中吡咯烷基被羧基取代，
并且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢。
特别优选的是式I化合物，其中R7和R10是卤素。最优选地，R7和R10是卤素且R8，R9和R11是氢。
此外，优选下式的化合物
Figure BPA00001357835400231
其中
A1是CR12或N；
A2是CR13或N；
R1和R2彼此独立地选自以下组成的组：氢，
C1-7-烷基，卤素，氰基和C1-7-烷氧基；
R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基和C1-7-烷氧基；
R3选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，氰基，N-杂环基，五元杂芳基和苯基；
R4选自以下组成的组：甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基；或
R3和R4一起为-X-(CR14R15)n-且形成环的一部分；其中
X选自以下组成的组：-CR16R17-，O，S，C＝O和NR18；
R14和R15彼此独立地选自氢或C1-7-烷基，
R16和R17彼此独立地选自氢或C1-7-烷基或与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团，
R18选自以下组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基和吡啶基，且n是1，2或3；
B1是N或CR19且B2是N或CR20，条件是B1和B2中至多一个是N；且R19和R20彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R5和R6彼此独立地选自以下组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素-C1-7-烷氧基，
且R7，R8，R9，R10和R11中至少一个或在R4是甲基或乙基的情形中至少两个选自以下组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基，苯基和苯基羰基，
并且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢；
或其药用盐。
优选的式I化合物的实例是下列：
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(2-间甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(5-氯-2-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，3-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，4，5-三氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(3-苯甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-异丙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-碘-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[5-氯-2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[5-氯-2-(2，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400251
嗪-4-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-苯基-烟酰胺，
(7-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-苯基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-甲酮，
N-(2-氯-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-联苯-2-基-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-乙基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(4-氯-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(3-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，3-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，4-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(2-氰基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-吡咯-1-基-苯基)-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，4-二氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
N-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(8-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(6-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400261
嗪-4-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，8-二氟-2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400262
嗪-4-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400271
嗪-4-基)-甲酮，
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure BPA00001357835400272
-5-酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-乙基-5-氟-N-苯基-烟酰胺，
[2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺，
N-(2-氯-苯基)-3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺，
N-(2-氯-苯基)-3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-异烟酰胺，
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺，
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氯-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-异烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400281
嗪-4-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄腈，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
或其药用盐。
还优选的式I化合物是下列这些：
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮，
N-(2-环丙基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-苯基)-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-烟酰胺，
N-(2-氨基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(4-环丁基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
乙酸2-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酯，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸，
3-(4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-磺酰基}-苯基)-丙酸，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(2，6-二氯-3-甲氧基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(4H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)-甲酮，
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(4-呋喃-3-基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丁基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-甲酮，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸，
3-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-丙酸乙酯，
3-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-2-甲基-丙酸，
4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-丁酸乙酯，
5-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-戊酸乙酯，
6-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-己酸甲酯，
6-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-己酸，
4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}-苯甲酸甲酯，
[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-{2-[2，5-二氯-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
5-{2，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-戊-4-炔酸甲酯，
2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯，
2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸，
2-氯-4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-苯甲酸，
4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-苯甲酸，
4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-3-甲氧基-苯甲酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙烯酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸甲酯，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酸，
(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-乙酸，
[(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸，
3-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-丙酸，
1-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸，
3-(4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酰氨基)-丙酸，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰基氨基}-乙酸甲酯，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400321
嗪-4-基)-甲酮，
或其药用盐。
特别优选的本发明的式I化合物是下列这些：
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-苯基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺，
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-苯基)-烟酰胺，
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-甲酮，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯，
[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-{2-[2，5-二氯-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-苯甲酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸甲酯，
(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-乙酸，
[(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸，
3-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-丙酸，
1-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸，
3-(4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酰氨基)-丙酸，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400341
嗪-4-基)-甲酮，
或其药用盐。
式I化合物的药用盐也单独地构成本发明的优选化合物。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)在偶联剂的存在下、在碱性条件下，使式II的羧酸
Figure BPA00001357835400342
其中B1，B2和R5至R11如上定义，
与式III的胺反应，
Figure BPA00001357835400351
其中A1，A2和R1至R4如上定义，
以获得式I化合物
Figure BPA00001357835400352
其中A1，A2，B1，B2和R1至R11如上定义，
并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用盐。
或，备选地，
b)使式IV的化合物
Figure BPA00001357835400353
其中A1，A2，B1，B2和R1至R6如上定义并且Hal是指卤素原子或磺酸酯，
与式V的酚在铜(I)源存在下偶联，
Figure BPA00001357835400361
其中R7至R11如上定义，
以获得式I化合物
其中A1，A2，B1，B2和R1至R11如上定义，并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用盐。
适当的偶联剂有例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。“在碱性条件下”是指存在碱，如二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉或4-(二甲基氨基)-吡啶。该反应是在适当溶剂中在0℃至100℃之间的温度下进行，其中加热可以通过常规加热或通过微波照射来获得，所述溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)，二氯甲烷或二
Figure BPA00001357835400363
烷。
铜(I)源是指铜(I)盐，如溴化铜(I)或碘化铜(I)或典型地在有机溶剂中更可溶的铜(I)复合物，如四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐。另外，偶联可以在铜金属粉末存在下进行。偶联优选在加热或微波辅助加热下(典型地达到100至200℃之间的温度，或至多达到溶剂的沸点温度)在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，环丁砜，乙二醇，乙腈和THF或它们的混合物。任选地，还存在叔胺，如三乙胺，N-乙基二异丙胺(Hünigs碱)或吡啶。
本发明还涉及根据以上定义的方法可以获得的如上定义的式I化合物。
更具体地，根据本发明的式I化合物可以通过以下给出的方法和程序制备。用于制备式I化合物的典型程序在反应路线1中阐明。
反应路线1
Figure BPA00001357835400381
在室温或升高的温度下，通式结构1的卤代芳基-羧酸与酚2的铜介导的C(芳基)-O偶联(经典的Ullmann和Goldberg反应及其变体；关于综述参见：S.V.Ley和A.W.Thomas Angew.Chem.Int.Ed.(应用化学国际版)2003，42，5400-5449)提供二芳基醚3(反应路线1，步骤a)，其中X通常是卤素如碘，溴或氯(在Chan-Evans-Lam反应的情形中，X也可以是芳基硼酸衍生物)。为了提高转化速率，可以进行加热，其中可以采用常规加热或使用适当的微波照射装置的微波辅助加热。此外，可以在存在或不存在溶剂(典型地非质子极性溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈和THF或它们的混合物，在一些情形中极性较小的溶剂如甲苯也可能是适当的)条件下和在存在或不存在叔胺碱(如三乙胺，N-乙基二异丙胺(Hünigs碱)或吡啶)条件下和在存在或不存在铜(I)源(如溴化铜(I)或碘化铜(I))条件下进行反应。在一些情形中，可能适当的是在具有较高溶解度的铜(I)复合物(如四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐存在下进行反应(例如，US 06/028 7297 A1(Johnson & Johnson)))。所述反应可以使用或不使用铜金属(例如铜(0)纳米粉末)进行。备选地，铜介导的C(芳基)-O偶联反应可以在碱性条件下进行，其中使用K2CO3，Cs2CO3，KOH，NaOCH3，KOtert-Bu或NaH(亲核芳族取代类型反应)，其中X是适当的离去基团如氯、溴、碘、SO2烷基、SO2氟烷基、SO2芳基、甲磺酸酯(mesylate(methanesulfonate))或三氟甲磺酸酯(triflate(trifluoro-methanesulfonate))。通式结构I的原材料(例如，2-氯-烟酸，2-溴-烟酸或3-溴异烟酸)是已知的化合物，并且可商购或可以通过许多方法使用本领域通常已知的常规反应步骤制备。例如，芳基1中的羧酸官能团可以从相应的苄腈或从相应的羧酸酯，通过应用标准反应条件来制备，所述标准反应条件是本领域技术人员已知的用于这种类型的转化的条件，如通过酸催化水解(例如，H2SO4，HCl)或通过与碱性氢氧化物(例如，LiOH，NaOH，KOH)在溶剂混合物中搅拌，所述溶剂混合物典型地由THF和水组成，任选地存在醇如甲醇或乙醇)，其中可以施加常规加热或通过微波照射的加热。这些反应可以在从环境温度至所采用的溶剂的回流温度的宽的温度范围内进行。式2的酚也是已知的化合物，并且可商购或可以通过许多方法使用本领域通常已知的常规反应步骤制备。
芳基醚中间体3与任选取代的环烷基/芳基胺4(可商购或者可通过参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法获得)的酰胺偶联产生通式结构(I)的目标结构(反应路线1，步骤b)。这种类型的酰胺偶联在文献中广泛描述(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(有机转化大全：官能团制备指南)，第2版，Richard C.Larock，John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)并且可以通过采用偶联剂在适当溶剂中任选地在碱(例如，三乙胺，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下来实现，所述偶联剂如例如，N，N-羰基二咪唑(CDI)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂；E.Bald，K.Saigo和T.Mukaiyama Chem.Lett.(化学通报)1975，4，1163-1166)，所述溶剂如例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)，二氯甲烷或二
Figure BPA00001357835400401
烷。备选地，目标结构(I)可以如下获得：通过用例如亚硫酰二氯(纯的或任选地在溶剂如例如二氯甲烷中)处理，将中间体3转化为它们的酰氯，和将酰氯与胺4在适当溶剂和碱中反应，所述溶剂如例如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，所述碱如例如三乙胺，N-乙基二异丙胺(Hünigs碱)，吡啶，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶，其中这些反应可以在从环境温度至所采用的溶剂的回流温度的范围内的宽的温度范围内进行。在其中苯胺4是伯胺(通向仲酰胺)的情况下，酰胺键的烷基化(例如甲基化)可以通过与烷基卤(例如甲基碘或甲基溴)在碱如氢化钠存在下在适当溶剂中在室温至升高的温度下反应来实现(反应路线1，步骤c)，所述溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，THF或它们的混合物。
式I的目标结构也可以采用反转的反应序列来实现，即首先在芳基羧酸1和环烷基/芳基胺4之间形成酰胺键(反应路线2，步骤a)，接着将中间体5与酚2进行铜介导的C(芳基)-O偶联(反应路线2，步骤b)。这然后提供了通往目标结构(I)的途径，其在仲酰胺的情形下最终进一步烷基化(反应路线2，步骤c)。在其中胺部分是所需变化基团的情形中，反应路线1中概括的策略是特别令人感兴趣的。相反，在反应路线2中描述的策略允许该结构的酚部分以快速和平行的方式变化。
反应路线2
Figure BPA00001357835400411
如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病。
由于本发明的式I化合物是GPBAR1受体的激动剂，所以该化合物将用于降低糖尿病患者或具有糖耐量减低或处于前驱糖尿病病症中的非糖尿病患者中的葡萄糖，脂质，和胰岛素抗性。式I化合物进一步用于改善高胰岛素血症，其经常出现在糖尿病或前驱糖尿病患者中，这通过调节经常在这些患者中出现的血清葡萄糖水平波动。式I化合物还用于降低与代谢综合征相关的风险，降低发展动脉粥样硬化的风险或延缓动脉粥样硬化的发作，和降低心绞痛、跛行、心脏病发作、卒中和冠状动脉病的风险。通过将高血糖保持在控制之下，该化合物用于延缓或预防血管再狭窄和糖尿病视网膜病。
本发明的式I化合物用于改善或恢复β-细胞功能，由此它们可以用于治疗1型糖尿病或延缓或防止2型糖尿病患者对胰岛素治疗的需要。该化合物可以用于减少肥胖受试者的胃口和体重，并因此可以用于降低与肥胖症相关的复合病变(如高血压，动脉粥样硬化，糖尿病，和异常脂肪血症)的风险。通过升高体内活性GLP-1水平，该化合物用于治疗神经病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，和精神分裂症。
因此，表述“与GPBAR1活性调节有关的疾病”是指诸如代谢性、心血管和炎性疾病的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，局部缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，肠易激综合征(IBS)，变应性疾病，脂肪肝，肝纤维化，肝硬变，肝胆汁郁积(colestasis)，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。
在一个优选方面，表述“与GPBAR1活性调节有关的疾病”涉及糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症。更优选地，表述“与糖皮质素受体调节有关的疾病”涉及糖尿病，优选II型糖尿病，和高血糖症。
本发明还涉及药物组合物，其含有如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。更具体地，本发明涉及药物组合物，其用于治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病。
此外，本发明还涉及如上定义的式I化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病的治疗活性物质。特别优选的是式I化合物，其用于糖尿病、优选II型糖尿病或高血糖症中。
在另一方面，本发明涉及一种治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物施用治疗活性量的式I化合物。优选一种用于治疗糖尿病、优选II型糖尿病或高血糖症的方法。
本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗疾病的应用，所述疾病是与GPBAR1活性调节有关的疾病。
此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病。特别优选如上定义的式I化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗糖尿病，优选II型糖尿病或高血糖症。
本文还考虑使用本发明的一种或多种式I化合物或组合，或其药用盐与一种或多种其它药物活性化合物组合的联合疗法，所述其它药物活性化合物独立地选自以下组成的组：
(a)人过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)γ激动剂(例如，噻唑烷二酮类和格列酮类，例如罗西格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)，恩格列酮(englitazone)，巴格列酮(balaglitazone)，和萘格列酮(netoglitazone))，
(b)双胍类，如二甲双胍，盐酸二甲双胍，丁双胍和苯乙双胍，
(c)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，如西格列汀(sitagliptin)，磷酸西格列汀，沙格列汀(saxagliptin)，维格列汀(vildagliptin)，alogliptin，carmegliptin，地格列汀(denagliptin)，西格列汀，沙格列汀，和SYR-322，
(d)肠降血糖素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如，艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)，NN2211(利拉糖肽(Liraglutide))，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(taspoglutide)，GSK-716155(albiglutide，GSK/Human Genome Sciences)，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)：PC-DACTM)或糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，
(e)胰岛素或胰岛素类似物，如LysPro胰岛素或包含胰岛素的吸入制剂，
(f)磺酰脲类，如妥拉磺脲，氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列甲嗪(glipizide)，格列美脲(glimepiride)，优降糖(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，醋磺己脲(acetohexamide)或格列吡嗪(glypizide)，
(g)α-葡糖苷酶抑制剂，如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖，
(h)胆固醇生物合成抑制剂，如HMG CoA还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，伊伐他汀，nisvastatin和rivastatin，或角鲨烯环氧酶抑制剂，例如，特比萘芬，
(i)血浆HDL-升高剂，如CETP抑制剂，例如anacetrapib，托塞匹布和dalcetrapib，或PPARα激动剂，例如，吉非贝齐(gemfibronzil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特(bezafibrate)，
(j)PPAR双重α/γ激动剂，如莫格列扎，那格列扎，阿格列扎，替格列扎，培格列扎，法格列扎和JT-501，
(k)胆汁酸螯合剂，例如，阴离子交换树脂，或季铵类(例如，考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊)，或回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂(BATi)；
(l)烟醇(nicotinyl alcohol)，烟酸，烟酰胺或它们的盐，
(m)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝或乙酰-辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布，
(n)选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬或他莫昔芬)或LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如，22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；
(o)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，α2-拮抗剂和咪唑啉类(例如，咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，
(p)胰岛素促分泌素，如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，米格列奈钙水合物或美格列奈)；
(q)SGLT-2抑制剂(例如，dapagliflozin，sergliflozin和AVE 2268)，
(s)葡糖激酶激活剂，如在例如WO 00/58293 A1中公开的化合物，
(t)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，
(u)胰高血糖素受体拮抗剂，
(v)抗肥胖剂，如芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，神经肽Y2激动剂，MC4R(黑皮质素4受体)激动剂，大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/逆激动剂，和β3肾上腺素能受体激动剂(例如，GW-320659)，神经生长因子激动剂(例如，axokine)，生长激素激动剂(例如，AOD-9604)，5-HT(5-羟色胺)再摄取转运蛋白抑制剂(例如，百优解)，DA(多巴胺)再摄取抑制剂(例如，安非他酮)，5-HT，NA和DA再摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如，P57)，CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/逆激动剂，生长激素释放肽抗体，MCH1R(黑色素聚集激素1R)拮抗剂(例如，SNAP 7941)，MCH2R(黑色素聚集激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)逆激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，DGAT-2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片样物质拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，NN2211，托吡酯(Topiramate)，糖皮质激素拮抗剂，毒蜥外泌肽-4激动剂，5-HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如，洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，
(w)消炎剂，如环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(例如，罗非考昔和塞来考昔)；糖皮质激素类，柳氮磺吡啶，凝血酶抑制剂(例如，肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)和血小板聚集抑制剂(例如，糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)，和
(y)抗高血压药，如β阻滞药(例如，血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦，依普罗沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，替米沙坦或缬沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，如依那普利，卡托普利，西拉普利，ramapril，佐芬普利，赖诺普利和福辛普利；钙通道阻滞药，如硝苯地平和地尔硫
Figure BPA00001357835400451
(diltiazam)，和内皮素(endothelian)拮抗剂。
这些其它药物活性化合物可以因此以通常使用的量，与式I化合物或其药用盐同时或顺序施用。在患有2型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、代谢综合征、神经病症和伴随这些疾病的复合病变的患者的治疗中，通常施用多于一种药物活性化合物。本发明的式I化合物可以通常施用于已经服用一种或多种其它用于这些病症的药物的患者。当将式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物同时使用时，含有该其它药物活性化合物和式I化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。因此，本发明还涉及含有式I化合物联合以上定义的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物。当与一种或多种其它活性组分联合使用时，本发明的式I化合物和其它药物活性化合物可以以比当各自单独使用时更低的剂量使用。这些种类的药物组合物也包括在本发明中。
然而，组合疗法也包括其中式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物以不同剂型但是以重叠时间表施用的疗法。本发明因此还涉及一种治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物联合施用治疗活性量的式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物。
进行下列测试以便测定式I化合物的活性：
通过聚合酶链式反应(PCR)从人cDNA扩增人GPBAR1受体的cDNA(Genbank：NM_170699，不同之处在于在离起始密码子的339位具有C:G沉默突变)，并通过标准方法(Current Protocols in Molecular Biology(当前分子生物学方案)，Wiley Press，ed.Ausubel等)插入到pCineo(Promega)中。最终克隆通过DNA序列分析证实。使用Lipofectamine plus(Invitrogen)将质粒转染到缺少二氢叶酸还原酶活性(CHO-dhfr-)的CHO细胞中。将克隆以有限稀释条件分离并通过在cAMP测定中的活性鉴定，所述cAMP测定使用石胆酸作为激动剂。选择在cAMP增加中显示最大活性的克隆细胞系，并且鉴定恒定地提供良好响应可达至少20代。
cAMP测定
将表达人GPBAR1受体的CHO-dhfr(minus)细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar #3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl监测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2小时。通过装备有ND:YAG激光器作为激发源的TRF阅读器(Evotec Technologies GmbH，德国汉堡)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。在730nm测量的信号必须关于钌背景、Alexa直接激发和缓冲液对照进行校正。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的胆汁酸的EC50值与科学文献中公开的值吻合。在与以上相同的测定中在未转染的CHO细胞中测试对于GPBAR1的特异性。
根据式I的化合物在以上测定中具有活性，(EC50)优选为0.5nM至10μM，更优选为0.5nM至2μM，更优选为0.5nM至1μM，最优选为0.5nM至100nM。
例如，在上述功能性cAMP测定中，下列化合物显示下列人EC50值：
Figure BPA00001357835400471
Figure BPA00001357835400481
Figure BPA00001357835400491
Figure BPA00001357835400501
式I的化合物和它们的药用盐可用作药物，例如以用于经肠的、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或混悬剂或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是以本领域任何技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及其药用盐，任选地联合其它治疗上有价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，考虑的日剂量为约1至1000mg，特别是约1至300mg。根据疾病严重性和精确的药代动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用。
药物制剂方便地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩略语：
CAS RN＝化学文摘登记号，Celite
Figure BPA00001357835400511
＝助滤剂，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EI＝电子轰击，h＝小时，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱法，ISP＝离子喷雾正(模式)，ISN＝离子喷雾负(模式)，min＝分钟，LiOH＝氢氧化锂，MgSO4＝硫酸镁，MPLC＝中效液相色谱法(medium performance liquid chromatography)，MS＝质谱，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2SO4＝硫酸钠，NH4Cl＝氯化铵，NMR＝核磁共振，KOH＝氢氧化钾，P＝保护基，R＝任何基团，rt＝室温，SiO2＝硅胶，THF＝四氢呋喃，X＝卤素。
实施例1
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835400521
步骤1：2-(3-三氟甲基-苯氧基)-烟酸
向2-氯-烟酸(1.0g，6.35mmol，1.0当量；[CAS RN 2942-59-8])和3-三氟甲基-苯酚(1.03g，6.35mmol，1.0当量；[CAS RN 98-17-9])在无水DMF(5mL)中的溶液加入碳酸钾(1.75g，12.69mmol，2.0当量；[CAS RN 584-08-7])，碘化铜(I)(0.12g，0.64mmol，0.1当量；[CAS RN 7681-65-4])和平均粒度为100nm的铜(0)纳米粉末(0.12g，1.90mmol，0.3当量；[CAS RN 7440-50-8])。将反应混合物通过微波照射加热至140℃达30分钟。减压下蒸发溶剂，将粗制反应产物放入水(25mL)中并过滤。通过加入乙酸将溶液调节至pH 4，过滤形成的白色沉淀，用少许冷水洗涤，在高真空下干燥，提供0.53g(28％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.26-7.30(m，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.57-7.66(m，2H)，8.26-8.29(m，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO)：δ-61.0.MS(ISN)：282.1[M-H]-。
步骤2：
向2-(3-三氟甲基-苯氧基)-烟酸(200mg，0.71mmol，1.0当量)在无水DMF(3mL)中的溶液加入1，2，3，4-四氢-喹啉(113mg，107μL，0.85mmol，1.2当量；[CAS RN 635-46-1])，N-乙基二异丙胺(457mg，617μL，3.53mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(322mg，0.85mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达5分钟。减压下去除溶剂混合物并通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400522
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400531
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器(lightscatter)和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得157mg(56％)的标题化合物。MS(ISP)：399.2[M+H]+。
实施例2
[2-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400532
步骤1：2-(2-氯-苯氧基)-烟酸
2-(2-氯-苯氧基)-烟酸的制备类似于实施例1，步骤1，用2-氯-苯酚([CAS RN 95-57-8])替换3-三氟甲基-苯酚。MS(ISN)：248.1[M-H]-。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例1，步骤2，用2-(2-氯-苯氧基)-烟酸替换2-(3-三氟甲基-苯氧基)-烟酸。MS(ISP)：365.1[M+H]+。
实施例3
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400533
步骤1：2-(3-氯-苯氧基)-烟酸
2-(3-氯-苯氧基)-烟酸的制备类似于实施例1，步骤1，用3-氯-苯酚([CAS RN 108-43-0])替换3-三氟甲基-苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25-7.30(m，3H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，8.29-8.31(m，1H)，13.28(br s，1H).MS(ISN)：248.1[M-H]-。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例1，步骤2，用2-(3-氯-苯氧基)-烟酸替换2-(3-三氟甲基-苯氧基)-烟酸。MS(ISP)：365.1[M+H]+。
实施例4
(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835400541
标题化合物制备自2-(3-三氟甲基-苯氧基)-烟酸，类似于实施例1，步骤2，用6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 91-61-2])替换1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：413.2[M+H]+。
实施例5
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400542
标题化合物的制备类似于实施例1，步骤2，用2-(3-氯-苯氧基)-烟酸(实施例3，步骤1)替换2-(3-三氟甲基-苯氧基)-烟酸和用6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 91-61-2])替换1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：379.1[M+H]+。
实施例6
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400551
步骤1：(2-氯-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
向2-氯-烟酸(1.0g，6.35mmol，1.0当量；[CAS RN 2942-59-8])在二氯甲烷(40mL)中的溶液加入1，2，3，4-四氢-喹啉(0.93g，0.88mL，6.98mmol，1.1当量；[CAS RN 635-46-1])，三乙胺(1.28g，1.77mL，12.69mmol，2.0当量；[CAS RN 121-44-8])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.96g，6.98mmol，1.1当量；[CAS RN 14338-32-0])。室温搅拌反应混合物2小时。向残余物中加入饱和NaHCO3溶液(100mL)，用二氯甲烷(3x50mL)萃取该溶液。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得1.52g(88％)的标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.07(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，2.86(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(t，J＝6.4Hz，2H)，6.64(br s，1H)，6.93(br t，J＝4.0Hz，1H)，7.04(br d，J＝4.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)。MS(ISP)：273.1[M+H]+。
步骤2：
向(2-氯-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(50mg，0.18mmol，1.0当量)和3，4-二氯-苯酚(29.9mg，0.18mmol，1.0当量；[CAS RN 95-77-2])在无水DMF(1mL)中的溶液加入碳酸钾(50.7mg，0.37mmol，2.0当量；[CAS RN 584-08-7])，碘化铜(I)(3.5mg，0.018mmol，0.1当量；[CAS RN 7681-65-4])和平均粒度为100nm的铜(0)纳米粉末(3.5mg，0.055mmol，0.3当量；[CAS RN 7440-50-8])。将反应混合物通过微波照射加热至200℃达30min。通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400562
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得2.2mg(3％)的标题化合物。MS(ISP)：399.2[M+H]+。
实施例7
3-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈
Figure BPA00001357835400563
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-羟基-苄腈([CAS RN 873-62-1])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：356.1[M+H]+。
实施例8
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(2-间甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400564
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-甲基-苯酚([CAS RN 108-39-4])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：345.4[M+H]+。
实施例9
[2-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400571
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-氯-4-甲基-苯酚([CAS RN 615-62-3])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：379.3[M+H]+。
实施例10
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400572
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：383.3[M+H]+。
实施例11
[2-(5-氯-2-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用5-氯-2-甲基-苯酚([CAS RN 5306-98-9])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：379.3[M+H]+。
实施例12
[2-(2，3-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400581
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用2，3-二氯-苯酚([CASRN 576-24-9])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：399.2[M+H]+。
实施例13
[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400582
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-氯-5-氟-苯酚([CAS RN 202982-70-5])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：383.3[M+H]+。
实施例14
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，4，5-三氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用2，4，5-三氯-苯酚([CAS RN 95-95-4])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：435.1[M+H]+。
实施例15
[2-(3-苯甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400591
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用(3-羟基-苯基)-苯基-甲酮([CAS RN 13020-57-0])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：435.2[M+H]+。
实施例16
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835400592
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-三氟甲氧基-苯酚([CAS RN 827-99-6])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：415.3[M+H]+。
实施例17
[2-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400601
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3，5-二氯-苯酚([CAS RN 591-35-5])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：399.2[M+H]+。
实施例18
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835400602
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-氟-苯酚([CAS RN 372-20-3])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：349.3[M+H]+。
实施例19
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-异丙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835400611
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-异丙基-苯酚([CAS RN 618-45-1])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：373.4[M+H]+。
实施例20
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-乙基-苯酚([CAS RN 620-17-7])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：359.2[M+H]+。
实施例21
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-碘-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-碘-苯酚([CAS RN 626-02-8])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：457.1[M+H]+。
实施例22
[2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400622
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯酚([CAS RN 261763-12-6])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：451.2[M+H]+。
实施例23
[2-(3-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400631
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用3-溴-苯酚([CAS RN 591-20-8])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：409.2[M+H]+。
实施例24
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤2，用2，5-二氯-苯酚([CAS RN 583-78-8])替代3，4-二氯-苯酚。MS(ISP)：399.2[M+H]+。
实施例25
[2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400641
步骤1：(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
向2-氯-5-氟-烟酸(0.60g，3.42mmol，1.0当量；[CAS RN 38186-88-8])在无水DMF(5mL)中的溶液加入1，2，3，4-四氢-喹啉(0.55g，0.52mL，4.10mmol，1.2当量；[CAS RN 635-46-1])，N-乙基二异丙胺(2.21g，2.91mL，17.09mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(1.56g，4.10mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达10min。向残余物中加入饱和NaHCO3溶液(50mL)并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取溶液。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得0.51g(52％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：291.1[M+H]+。
步骤2：
向(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(53.2mg，0.18mmol，1.0当量)和3-氯-苯酚(23.5mg，0.18mmol，1.0当量；[CAS RN108-43-0])在乙腈(1mL)中的溶液加入碳酸钾(50.7mg，0.37mmol，2.0当量；[CAS RN 584-08-7])，碘化铜(I)(3.5mg，0.018mmol，0.1当量；[CAS RN 7681-65-4])和平均粒度为100nm的铜(0)纳米粉末(3.5mg，0.055mmol，0.3当量；[CAS RN 7440-50-8])。将反应混合物通过微波照射加热至200℃达90min。减压下去除溶剂并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400642
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400651
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得4.3mg(6％)的标题化合物。MS(ISP)：383.2[M+H]+。
实施例26
[2-(2，5-二氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400652
标题化合物的制备类似于实施例25，步骤2，用2，5-二氟-苯酚([CAS RN 2713-31-7])替代3-氯-苯酚。MS(ISP)：385.3[M+H]+。
实施例27
[5-氯-2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400653
步骤1：(2，5-二氯-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(2，5-二氯-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮的制备类似于实施例25，步骤1，用2，5-二氯-烟酸([CAS RN 59782-85-3])替代2-氯-5-氟-烟酸。MS(ISP)：307.2[M+H]+。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例25，步骤2，用(2，5-二氯-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮替代(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮和用2，5-二氯-苯酚([CAS RN 583-78-8])替代3-氯-苯酚。MS(ISP)：433.2[M+H]+。
实施例28
[5-氯-2-(2，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例27，步骤2，用2，5-二氟-苯酚([CAS RN 2713-31-7])替代2，5-二氯-苯酚。MS(ISP)：401.3[M+H]+。
实施例29
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400662
步骤1：(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮的制备类似于实施例25，步骤1，用2-氯-6-三氟甲基-烟酸([CAS RN 280566-45-2])替代2-氯-5-氟-烟酸。MS(ISP)：341.1[M+H]+。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例25，步骤2，用(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮替代(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮和用2，5-二氯-苯酚([CAS RN 583-78-8])替代3-氯-苯酚。MS(ISP)：467.1[M+H]+。
实施例30
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400671
嗪-4-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例3，步骤2，用3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400673
嗪([CAS RN 5735-53-5])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：367.2[M+H]+。
实施例31
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400681
步骤1：2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸
2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸的制备类似于实施例1，步骤1，用2，5-二氯-苯酚([CAS RN 583-78-8])替代3-三氟甲基-苯酚。MS(ISP)：284.0[M+H]+。
步骤2：
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(42.6mg，0.15mmol，1.0当量)在无水DMF(1mL)中的溶液加入6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(26.5mg，0.18mmol，1.2当量；[CAS RN 91-61-2])，N-乙基二异丙胺(97.0mg，131μL，0.75mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(68.4mg，0.18mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达10min。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400682
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400683
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得30mg(49％)的标题化合物。MS(ISP)：413.2[M+H]+。
实施例32
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-苯基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400691
标题化合物的制备类似于实施例31，步骤2，用乙基-苯基-胺([CAS RN 103-69-5])替代6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：387.2[M+H]+。
实施例33
(7-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835400692
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(42.6mg，0.15mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在无水DMF(1.5mL)中的溶液加入7-氯-1，2，3，4-四氢-喹啉盐酸盐(33.7mg，0.17mmol，1.1当量；[CAS RN 90562-34-8])，三乙胺(30.4mg，42μL，0.3mmol，2.0当量；[CAS RN 121-44-8])和HATU(62.7mg，0.17mmol，1.1当量；[CAS RN 148893-10-1])。将反应混合物通过微波照射加热至110℃达30min。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400693
PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400694
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得6mg(10％)的标题化合物。MS(ISP)：435.0[M+H]+。
实施例34
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400701
标题化合物的制备类似于实施例33，用7-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉盐酸盐(可商购自Zannan Pharma Ltd)替代7-氯-1，2，3，4-四氢-喹啉盐酸盐。MS(ISP)：417.0[M+H]+。
实施例35
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-苯基-烟酰胺
标题化合物的制备类似于实施例33，用甲基-苯基-胺([CAS RN 100-61-8])替代7-氯-1，2，3，4-四氢-喹啉盐酸盐。MS(ISP)：373.0[M+H]+。
实施例36
Figure BPA00001357835400703
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400704
嗪-4-基)-甲酮
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(42.6mg，0.15mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液加入3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400711
嗪(22.9mg，0.17mmol，1.1当量；[CAS RN 5735-53-5])，三乙胺(30.4mg，42μL，0.3mmol，2.0当量；[CAS RN 121-44-8])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(42.2mg，0.17mmol，1.1当量；[CAS RN 14338-32-0])。室温搅拌反应混合物过夜。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400713
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得11mg(18％)的标题化合物。MS(ISP)：401.0[M+H]+。
实施例37
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(59.7mg，0.21mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉(34.9mg，0.23mmol，1.1当量；[CAS RN 59611-52-8])，三乙胺(42.5mg，59μL，0.42mmol，2.0当量；[CAS RN 121-44-8])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(59.0mg，0.23mmol，1.1当量；[CAS RN 14338-32-0])。将反应混合物在40℃搅拌过夜。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400715
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400716
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得27mg(31％)的标题化合物。MS(ISP)：417.4[M+H]+。
实施例38
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例37，用6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 953717-64-1])替代6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：435.1[M+H]+。
实施例39
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400722
标题化合物的制备类似于实施例37，用3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪([CAS RN 3080-99-7])替代6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：417.1[M+H]+。
实施例40
N-(2-氯-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400723
标题化合物的制备类似于实施例37，用(2-氯-苯基)-甲基-胺([CAS RN 932-32-1])替代6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：407.1[M+H]+。
实施例41
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400731
标题化合物的制备类似于实施例37，用甲基-邻甲苯基-胺([CAS RN 611-21-2])替代6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：387.1[M+H]+。
实施例42
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400732
标题化合物的制备类似于实施例37，用(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺([CAS RN 10541-78-3])替代6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：403.1[M+H]+。
实施例43
N-联苯-2-基-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400741
标题化合物的制备类似于实施例37，用联苯-2-基-甲基-胺([CAS RN 14925-09-8])替代6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：448.9[M+H]+。
实施例44
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400742
标题化合物的制备类似于实施例36，用6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 926218-72-6])替代3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400743
嗪。MS(ISP)：434.9[M+H]+。
实施例45
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-乙基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400751
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(59.7mg，0.21mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液加入2-乙基-苯基胺(27.9mg，0.23mmol，1.1当量；[CAS RN 578-54-1])，三乙胺(42.5mg，59μL，0.42mmol，2.0当量；[CAS RN 121-44-8])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(59.0mg，0.23mmol，1.1当量；[CAS RN 14338-32-0])，将反应混合物在40℃搅拌过夜。通过减压蒸发去除溶剂，将粗制反应混合物再溶解于DMF(1mL)中。向该溶液中加入氢化钠(13.8mg，0.32mmol，1.5当量；用油湿润的55％自由流动粉末；[CAS RN 7646-69-7])和碘甲烷(59.6mg，26μL，0.42mmol，2.0当量；[CAS RN 74-88-4])，将反应混合物在35℃搅拌1小时。通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400752
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400753
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得6.9mg(8％)的标题化合物。MS(ISP)：401.2[M+H]+。
实施例46
N-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400761
标题化合物的制备类似于实施例45，用3-氯-吡啶-2-基胺([CAS RN 39620-04-7])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：407.8[M+H]+。
实施例47
N-(4-氯-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400762
标题化合物的制备类似于实施例45，用4-氯-吡啶-3-基胺([CAS RN 20511-15-3])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：409.4[M+H]+。
实施例48
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400763
标题化合物的制备类似于实施例45，用2-甲氧基-吡啶-3-基胺([CAS RN 20265-38-7])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：403.6[M+H]+。
实施例49
N-(3-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400771
标题化合物的制备类似于实施例45，用3-氯-2-甲基-苯基胺([CAS RN 20265-38-7])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：420.8[M+H]+。
实施例50
N-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400772
标题化合物的制备类似于实施例45，用5-氯-2-甲基-苯基胺([CAS RN 95-79-4])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：420.8[M+H]+。
实施例51
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400781
标题化合物的制备类似于实施例45，用2-氯-6-甲基-苯基胺([CAS RN 87-63-8])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：420.8[M+H]+。
实施例52
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400782
标题化合物的制备类似于实施例45，用2，6-二甲基-苯基胺([CAS RN 87-62-7])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：401.1[M+H]+。
实施例53
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400783
标题化合物的制备类似于实施例45，用2-甲氧基-6-甲基-苯基胺([CAS RN 50868-73-0])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：417.1[M+H]+。
实施例54
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400791
标题化合物的制备类似于实施例45，用5-氟-2-甲氧基-苯基胺([CAS RN 437-83-2])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：420.9[M+H]+。
实施例55
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400792
标题化合物的制备类似于实施例45，用5-氯-2-甲氧基-苯基胺([CAS RN 95-03-4])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：436.8[M+H]+。
实施例56
N-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400801
标题化合物的制备类似于实施例45，用4-氯-2-甲基-苯基胺([CAS RN 95-69-2])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：420.9[M+H]+。
实施例57
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，3-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400802
标题化合物的制备类似于实施例45，用2，3-二甲基-苯基胺([CAS RN 87-59-2])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：402.6[M+H]+。
实施例58
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，4-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400803
标题化合物的制备类似于实施例45，用2，4-二甲基-苯基胺([CAS RN 95-68-1])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：401.0[M+H]+。
实施例59
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400811
标题化合物的制备类似于实施例45，用2-甲氧基-5-甲基-苯基胺([CAS RN 120-71-8])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：416.7[M+H]+。
实施例60
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400812
标题化合物的制备类似于实施例45，用2，6-二甲氧基-苯基胺([CAS RN 2734-70-5])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：433.1[M+H]+。
实施例61
N-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400821
标题化合物的制备类似于实施例45，用6-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺([CAS RN 66909-38-4])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：422.1[M+H]+。
实施例62
N-(2-氰基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400822
标题化合物的制备类似于实施例45，用2-氨基-苄腈([CAS RN 1885-29-6])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：398.1[M+H]+。
实施例63
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400823
标题化合物的制备类似于实施例45，用2-氟-苯基胺([CAS RN 348-54-9])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：391.1[M+H]+。
实施例64
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400831
标题化合物的制备类似于实施例45，用2，6-二氟-苯基胺([CAS RN 5509-65-9])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：409.1[M+H]+。
实施例65
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-吡咯-1-基-苯基)-烟酰胺
Figure BPA00001357835400832
标题化合物的制备类似于实施例45，用2-吡咯-1-基-苯基胺([CAS RN 6025-60-1])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：438.2[M+H]+。
实施例66
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，4-二氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400841
标题化合物的制备类似于实施例45，用2，4-二氟-苯基胺([CAS RN 367-25-9])替代2-乙基-苯基胺。MS(ISP)：409.1[M+H]+。
实施例67
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400842
将2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(34.1mg，0.12mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在亚硫酰二氯(492mg，300μL，4.14mmol，34.5当量；[CAS RN 7719-09-7])中的溶液加热至100℃过夜。将反应混合物减压浓缩，剩余的亚硫酰二氯通过与甲苯共沸蒸馏来去除，将残余物溶解在无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入N-乙基二异丙胺(155mg，204μL，1.20mmol，10.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(22.1mg，0.15mmol，1.25当量；[CAS RN 1780-19-4])，将反应混合物通过微波照射加热至100℃达15分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400843
PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400844
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得9mg(18％)的标题化合物。MS(ISP)：412.9[M+H]+。
实施例68
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400851
标题化合物的制备类似于实施例36，用8-氟-6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 954260-80-1])替代3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400852
嗪。MS(ISP)：431.2[M+H]+。
实施例69
N-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400853
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(56.6mg，0.2mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在无水DMF(1mL)中的溶液加入2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(34.2mg，0.24mmol，1.2当量；[CAS RN 133627-45-9])，N-乙基二异丙胺(129.0mg，175μL，1.0mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(91.2mg，0.24mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])，将反应混合物室温搅拌。在18小时后，加入氢化钠(13.0mg，0.3mmol，1.5当量；用油湿润的55％自由流动粉末；[CAS RN 7646-69-7])和碘甲烷(56.8mg，25μL，0.4mmol，2.0当量；[CAS RN 74-88-4])，在40℃继续搅拌2小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400861
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得2.9mg(3％)的标题化合物。MS(ISP)：424.1[M+H]+。
实施例70
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(8-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400863
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(56.6mg，0.2mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在无水DMF(1mL)中的溶液加入8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉(39.2mg，0.24mmol，1.2当量；[CAS RN 53899-17-5])，N-乙基二异丙胺(129.0mg，175μL，1.0mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(91.2mg，0.24mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])，将反应混合物在50℃搅拌过夜。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400864
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400865
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得10.6mg(12％)的标题化合物。MS(ISP)：429.3[M+H]+。
实施例71
(6-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835400871
标题化合物的制备类似于实施例70，用6-氯-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 49716-18-9])替代8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：435.0[M+H]+。
实施例72
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400873
标题化合物的制备类似于实施例70，用6-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400874
嗪盐酸盐([CAS RN 105655-00-3])替代8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：419.3[M+H]+。
实施例73
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，8-二氟-2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400881
嗪-4-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400882
标题化合物的制备类似于实施例70，用6，8-二氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400883
嗪([CAS RN 939759-10-1])替代8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：437.0[M+H]+。
实施例74
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400884
步骤1：1-苯基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
向氢化铝锂(3.99g，105.0mmol，5.0当量)在THF(30mL)中的悬浮液缓慢加入1-苯基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(5.00g，21.0mmol，1.0当量；制备如以下所述：S.-K.Lin Molecules(分子)1996，1，37-40)在THF(50mL)中的溶液。在加热反应混合物至回流16小时后，加入1M NaOH溶液(100mL)。搅拌反应混合物数分钟，加入MgSO4，然后通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取滤饼，减压蒸发溶剂，获得粗制反应产物，其通过二氧化硅柱色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得3.23g(73％)的标题化合物，为橙色固体。MS(EI)：210.0[M]+。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例70，用1-苯基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉替代8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：476.0[M+H]+。
实施例75
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400891
标题化合物的制备类似于实施例69，用4-甲氧基-吡啶-3-基胺([CAS RN 33631-09-3])替代2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺。MS(ISP)：405.9[M+H]+。
实施例76
[2-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400892
步骤1：2-(2，4-二氯-苯氧基)-烟酸
向2-氯-烟酸(2.15g，13.65mmol，1.0当量；[CAS RN 2942-59-8])和2，4-二氯-苯酚(2.22g，13.65mmol，1.0当量；[CAS RN 120-83-2])在甲苯(40mL)中的溶液加入碳酸铯(8.89g，27.29mmol，2.0当量；[CAS RN 534-17-8])和四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(1.02g，2.73mmol，0.2当量；[CAS RN 64443-05-6])。将反应混合物加热至回流过夜。减压蒸发溶剂，将粗制反应产物放入水(100mL)中，通过加入1M HCl溶液酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥，将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，获得1.69g(44％)的标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.26(dd，J＝7.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.7Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝4.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.5Hz，J＝2.2Hz，1H)，13.33(s，1H).MS(ISN)：282.3[M-H]-。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例37，用2-(2，4-二氯-苯氧基)-烟酸替代2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸和用1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 635-46-1])替代6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：399.0[M+H]+。
实施例77
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400901
步骤1：2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酸
2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酸的制备类似于实施例1，步骤1，用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代3-三氟甲基-苯酚。MS(ISN)：265.9[M-H]-。
步骤2：
将2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酸(32.1mg，0.12mmol，1.0当量)在亚硫酰二氯(57mg，35μL，0.48mmol，4.0当量；[CAS RN 7719-09-7])中的溶液室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，剩余的亚硫酰二氯通过与甲苯共沸蒸馏去除，将残余物溶解在无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入N-乙基二异丙胺(77.6mg，102μL，0.60mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(21.2mg，0.14mmol，1.2当量；[CAS RN 91-61-2])，将反应混合物通过微波照射加热至140℃达15分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400912
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得3.7mg(8％)的标题化合物。MS(ISP)：397.0[M+H]+。
实施例78
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400913
标题化合物的制备类似于实施例67，用2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酸(实施例77，步骤1)替代2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸和用1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶([CAS RN 13993-61-8])替代2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISN)：383.9[M+H]+。
实施例79
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400921
向2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酸(32.1mg，0.12mmol，1.0当量；实施例77，步骤1)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉(24.4mg，0.14mmol，1.2当量；[CAS RN 953717-64-1])，三正丁基胺(111.2mg，143μL，0.60mmol，5.0当量；[CAS RN 102-82-9])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(36.8mg，0.14mmol，1.2当量；[CAS RN 14338-32-0])。将反应混合物通过微波照射加热至60℃达15分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400922
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400923
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得4.7mg(9％)的标题化合物。MS(ISP)：419.0[M+H]+。
实施例80
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400931
步骤1：2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸
2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸的制备类似于实施例1，步骤1，用2-氯-5-氟-烟酸([CAS RN 38186-88-8])替代2-氯-烟酸和用2，5-二氯-苯酚([CAS RN 583-78-8])替代3-三氟甲基-苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.38(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.1Hz，J＝3.2Hz，1H)，8.34(d，J＝3.2Hz，1H)，13.65(s，1H).19F NMR(376.5MHz，DMSO)：-134.6.MS(ISN)：302.0[M-H]-。
步骤2：
将2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸(36.3mg，0.12mmol，1.0当量)在亚硫酰二氯(492mg，300μL，4.14mmol，34.5当量；[CAS RN 7719-09-7])中的溶液加热至100℃过夜。将反应混合物减压浓缩，将剩余的亚硫酰二氯通过与甲苯共沸蒸馏来去除，将残余物溶解在无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入N-乙基二异丙胺(155mg，204μL，1.20mmol，10.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(22.1mg，0.15mmol，1.25当量；[CAS RN 1780-19-4])，将反应混合物通过微波照射加热至120℃达15分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400932
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400933
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得11.5mg(22％)的标题化合物。MS(ISP)：430.8[M+H]+。
实施例81
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400942
标题化合物的制备类似于实施例80，步骤2，用3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835400943
嗪([CAS RN 5735-53-5])替代2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISN)：419.3[M+H]+。
实施例82
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮
Figure BPA00001357835400945
标题化合物的制备类似于实施例80，步骤2，用1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure BPA00001357835400946
-5-酮([CAS RN 1127-74-8])替代2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISN)：444.7[M+H]+。
实施例83
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400951
标题化合物的制备类似于实施例31，步骤2，用2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸(实施例80，步骤1)替代2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸和用1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 635-46-1])替代6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：417.0[M+H]+。
实施例84
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-乙基-5-氟-N-苯基-烟酰胺
Figure BPA00001357835400952
标题化合物的制备类似于实施例31，步骤2，用2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸(实施例80，步骤1)替代2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸和用乙基-苯基-胺([CAS RN 103-69-5])替代6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：405.0[M+H]+。
实施例85
[2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400961
步骤1：2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-烟酸
2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-烟酸的制备类似于实施例1，步骤1，用2-氯-5-氟-烟酸([CAS RN 38186-88-8])替代2-氯-烟酸和用3-氯-苯酚([CAS RN 108-43-0])替代3-三氟甲基-苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.09(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.24-7.25(m，2H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.1Hz，J＝3.2Hz，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，13.60(s，1H).19F NMR(376.5MHz，DMSO)：-134.4.MS(ISN)：266.0[M-H]-。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例79，用2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-烟酸替代2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酸。MS(ISP)：419.3[M+H]+。
实施例86
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400971
步骤1：2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-烟酸
2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-烟酸的制备类似于实施例1，步骤1，用2-氯-5-氟-烟酸([CAS RN 38186-88-8])替代2-氯-烟酸和用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代3-三氟甲基-苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.16-7.19(m，1H)，7.44-7.48(m，2H)，8.19(dd，J＝8.1Hz，J＝3.2Hz，1H)，8.35(d，J＝3.2Hz，1H)，13.60(s，1H).19F NMR(376.5MHz，DMSO)：-121.6，-134.8.MS(ISN)：283.8[M-H]-。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例31，步骤2，用2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-烟酸替代2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸和用1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 635-46-1])替代6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：401.0[M+H]+。
实施例87
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400981
标题化合物的制备类似于实施例79，用2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-烟酸(实施例86，步骤1)替代2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酸。MS(ISP)：437.0[M+H]+。
实施例88
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400982
将2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-烟酸(34.3mg，0.12mmol，1.0当量；实施例86，步骤1)在亚硫酰二氯(492mg，300μL，4.14mmol，34.5当量；[CAS RN 7719-09-7])中的溶液加热至100℃过夜。将反应混合物减压浓缩，将剩余的亚硫酰二氯通过与甲苯共沸蒸馏来去除，将残余物溶解在无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入N-乙基二异丙胺(155mg，204μL，1.20mmol，10.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(22.1mg，0.15mmol，1.25当量；[CAS RN 1780-19-4])，将反应混合物通过微波照射加热至100℃达20分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400992
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得10.6mg(21％)的标题化合物。MS(ISP)：414.9[M+H]+。
实施例89
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835400993
步骤1：(3-溴-吡啶-4-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(3-溴-吡啶-4-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮的制备类似于实施例6，步骤1，用3-溴-异烟酸([CAS RN 13959-02-9])替代2-氯-烟酸。MS(ISP)：319.1[M+H]+。
步骤2：
向(3-溴-吡啶-4-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(41.2mg，0.13mmol，1.0当量)和2，5-二氯-苯酚(21.2mg，0.13mmol，1.0当量；[CAS RN 583-78-8])在DMAc(1mL)中的溶液加入碳酸钾(35.9mg，0.26mmol，2.0当量；[CAS RN 584-08-7])和碘化铜(I)(5.0mg，0.026mmol，0.2当量；[CAS RN 7681-65-4])。将反应混合物通过微波照射加热至180℃达8h。通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835400994
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835400995
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得5mg(10％)的标题化合物。MS(ISP)：399.1[M+H]+。
实施例90
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401001
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用7-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉盐酸盐(可商购自Zannan Pharma Ltd)替代1，2，3，4-四氢-喹啉。在步骤2中的微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：416.7[M+H]+。
实施例91
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401002
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 59611-52-8])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。在步骤2中的微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：416.8[M+H]+。
实施例92
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401011
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 926218-72-6])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。在步骤2中的微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：434.8[M+H]+。
实施例93
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401012
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用甲基-邻甲苯基-胺([CAS RN 611-21-2])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。在步骤2中的微波加热在180℃进行2小时，接着在150℃进行8小时。MS(ISP)：387.2[M+H]+。
实施例94
N-(2-氯-苯基)-3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-异烟酰胺
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用(2-氯-苯基)-甲基-胺([CAS RN 932-32-1])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。在步骤2中的微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：408.6[M+H]+。
实施例95
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401022
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺([CAS RN 10541-78-3])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。在步骤2中的微波加热在180℃进行11小时，接着在150℃进行1小时。MS(ISP)：403.2[M+H]+。
实施例96
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401031
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用7-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉盐酸盐(可商购自Zannan Pharma Ltd)替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用2，4-二氯-苯酚([CAS RN 120-83-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：416.8[M+H]+。
实施例97
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401032
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 59611-52-8])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用2，4-二氯-苯酚([CAS RN 120-83-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：416.7[M+H]+。
实施例98
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 926218-72-6])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用2，4-二氯-苯酚([CAS RN 120-83-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且在180℃进行微波加热1小时。MS(ISP)：435.1[M+H]+。
实施例99
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用甲基-邻甲苯基-胺([CAS RN 611-21-2])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用2，4-二氯-苯酚([CAS RN 120-83-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：386.7[M+H]+。
实施例100
N-(2-氯-苯基)-3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401051
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用(2-氯-苯基)-甲基-胺([CAS RN 932-32-1])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用2，4-二氯-苯酚([CAS RN 120-83-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：408.6[M+H]+。
实施例101
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401052
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺([CAS RN 10541-78-3])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用2，4-二氯-苯酚([CAS RN 120-83-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行2小时，接着在150℃进行8小时。MS(ISP)：403.1[M+H]+。
实施例102
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401061
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用2-甲氧基-吡啶-3-基胺([CAS RN 20265-38-7])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用2，4-二氯-苯酚([CAS RN 120-83-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行2小时，接着在150℃进行8小时。MS(ISP)：403.8[M+H]+。
实施例103
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用7-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉盐酸盐(可商购自Zannan Pharma Ltd)替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：400.7[M+H]+。
实施例104
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401071
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 59611-52-8])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：400.7[M+H]+。
实施例105
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401072
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 926218-72-6])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：418.7[M+H]+。
实施例106
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401081
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用甲基-邻甲苯基-胺([CAS RN 611-21-2])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：370.8[M+H]+。
实施例107
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氯-苯基)-N-甲基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401082
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用(2-氯-苯基)-甲基-胺([CAS RN 932-32-1])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：390.7[M+H]+。
实施例108
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401091
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺([CAS RN 10541-78-3])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：386.7[M+H]+。
实施例109
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-异烟酰胺
Figure BPA00001357835401092
标题化合物的制备类似于实施例89，步骤1，用2-甲氧基-吡啶-3-基胺([CAS RN 20265-38-7])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。步骤2如下进行：用3-氯-4-氟-苯酚([CAS RN 2613-23-2])替代2，5-二氯-苯酚，并且微波加热在180℃进行1小时，接着在150℃进行3小时。MS(ISP)：387.7[M+H]+。
实施例110
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401101
步骤1：2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯甲酸
向2-碘-苯甲酸(3.0g，12.10mmol，1.0当量；[CAS RN 88-67-5])和2，5-二氯-苯酚(1.97g，12.10mmol，1.0当量；[CAS RN 583-78-8])在甲苯(50mL)中的溶液加入碳酸铯(7.88g，24.20mmol，2.0当量；[CAS RN 534-17-8])和四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(1.13g，3.02mmol，0.25当量；[CAS RN 64443-05-6])。将反应混合物加热至回流过夜。减压蒸发溶剂并且将粗制反应产物放入水(100mL)中，通过加入1M HCl溶液酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥，将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷(+1％乙酸)/乙酸乙酯梯度洗脱，获得2.78g(81％)的标题化合物，为白色固体。MS(ISN)：281.1[M-H]-。
步骤2：
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯甲酸(50.0mg，0.177mmol，1.0当量)在无水DMF(1mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(114.4mg，151μL，0.89mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(80.8mg，0.21mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])。在将反应混合物在50℃搅拌1小时后，加入1，2，3，4-四氢-喹啉(28.3mg，27μL，0.21mmol，1.2当量；[CAS RN 635-46-1])，并且在50℃持续搅拌过夜。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401111
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得12.9mg(18％)的标题化合物。MS(ISP)：398.2[M+H]+。
实施例111
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401112
标题化合物的制备类似于实施例79，用2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯甲酸(实施例110，步骤1)替代2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酸。MS(ISP)：434.1[M+H]+。
实施例112
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例31，步骤2，用2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯甲酸(实施例110，步骤1)替代2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸和用2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚([CAS RN 6872-06-6])替代6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：398.2[M+H]+。
实施例113
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
步骤1：2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯甲酸
2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯甲酸的制备类似于实施例76，步骤1，用2-溴-5-氟-苯甲酸([CAS RN 394-28-5])替代2-氯-烟酸。MS(ISN)：299.0[M-H]-。
步骤2：
标题化合物的制备类似于实施例110，步骤2，用2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯甲酸替代2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯甲酸(实施例110，步骤1)，和用1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 635-46-1])替代6-氟-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：416.1[M+H]+。
实施例114
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401122
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯甲酸(36.1mg，0.12mmol，1.0当量；实施例113，步骤1)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(21.2mg，0.14mmol，1.2当量；[CAS RN 1780-19-4])，三正丁基胺(111.2mg，143μL，0.60mmol，5.0当量；[CAS RN 102-82-9])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(36.8mg，0.14mmol，1.2当量；[CAS RN 14338-32-0])。将反应混合物加热至40℃过夜。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401131
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401132
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得7.8mg(15％)的标题化合物。MS(ISP)：430.1[M+H]+。
实施例115
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401133
标题化合物的制备类似于实施例114，用8-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 52601-70-4])替代2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：430.0[M+H]+。
实施例116
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401141
标题化合物的制备类似于实施例114，用6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 91-61-2])替代2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：430.1[M+H]+。
实施例117
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835401142
嗪-4-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401143
标题化合物的制备类似于实施例114，用3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835401144
嗪([CAS RN 5735-53-5])替代2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：418.0[M+H]+。
实施例118
2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺
标题化合物的制备类似于实施例114，用甲基-苯基-胺([CAS RN 100-61-8])替代2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：390.0[M+H]+。
实施例119
4-(2，5-二氯-苯氧基)-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄腈
Figure BPA00001357835401152
步骤1：4-溴-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄腈
向2-溴-5-氰基-苯甲酸(0.50g，2.12mmol，1.0当量；[CAS RN 845616-12-8])在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入1，2，3，4-四氢-喹啉(0.35g，330μL，2.66mmol，1.2当量；[CAS RN 635-46-1])，N-乙基二异丙胺(1.43g，1.88mL，11.06mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.68g，2.66mmol，1.2当量；[CAS RN 14338-32-0])。将反应混合物室温搅拌过周末。向残余物中加入饱和NaHCO3溶液(100mL)，用二氯甲烷(3x50mL)萃取该溶液。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用甲苯/丙酮梯度洗脱，获得0.35g(46％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：341.1[M+H]+。
步骤2：
向4-溴-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄腈(100mg，0.44mmol，1.0当量)和2，4-二氯-苯酚(72mg，0.44mmol，1.0当量；[CAS RN 120-83-2])在甲苯(1mL)中的溶液加入碳酸铯(289mg，0.89mmol，2.0当量；[CAS RN 534-17-8])和四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(41mg，0.11mmol，0.25当量；[CAS RN 64443-05-6])。将反应混合物通过微波照射加热至120℃达3小时。减压去除溶剂并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401161
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401162
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得11.5mg(6％)的标题化合物。MS(ISP)：423.0[M+H]+。
实施例120
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401163
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯甲酸(51.0mg，0.18mmol，1.0当量；实施例110，步骤1)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入8-氟-6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(35.7mg，0.22mmol，1.2当量；[CAS RN 954260-80-1])，三乙胺(36.5mg，50μL，0.36mmol，2.0当量；[CAS RN 121-44-8])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(57.8mg，0.22mmol，1.2当量；[CAS RN 14338-32-0])。将反应混合物室温搅拌2小时。减压去除溶剂混合物，并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401164
PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401171
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得20.7mg(27％)的标题化合物。MS(ISP)：430.2[M+H]+。
实施例121
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401172
标题化合物的制备类似于实施例120，用6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉([CAS RN 926218-72-6])替代8-氟-6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：434.2[M+H]+。
实施例122
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401173
将2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(100mg，0.35mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在亚硫酰二氯(3.28g，2ml，27.6mmol，230当量；[CAS RN 7719-09-7])中的溶液加热至100℃达1h。将反应混合物减压浓缩，将剩余的亚硫酰二氯通过与甲苯共沸蒸馏来去除，将残余物溶解在无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入N-乙基二异丙胺(452mg，595μL，3.5mmol，10.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和1，2，3，4-四氢-喹喔啉(56mg，0.42mmol，1.2当量；[CAS RN 3476-89-9])，将反应混合物室温搅拌2小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401182
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得17.3mg(12％)的标题化合物。MS(ISP)：400.0[M+H]+。
实施例123
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401183
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(42.6mg，0.15mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在无水DMF(1mL)中的溶液加入1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(26.7mg，0.18mmol，1.2当量；[CAS RN 36438-97-8])，N-乙基二异丙胺(97mg，131μL，0.75mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(68mg，0.18mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达30分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401184
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401185
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得15.6mg(25％)的标题化合物。MS(ISP)：413.9[M+H]+。
实施例124
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401191
标题化合物的制备类似于实施例70，用1-异丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉草酸盐(可商购自Zannan Pharma Ltd)替代8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：442.0[M+H]+。
实施例125
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835401192
步骤1：环丙基-(2-硝基-苯基)-胺
在30℃在1小时内向环丙胺(27.3g，33.1mL，0.48mol，2.25当量；[CAS RN 765-30-0])中滴加2-氟硝基苯(30.0g，0.21mol，1.0当量；[CAS RN 1493-27-2])，室温持续搅拌反应混合物18小时。用乙酸乙酯(3x300mL)从NaHCO3饱和溶液(500mL)中萃取反应混合物，将合并的有机相通过MgSO4干燥。通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯(9∶1)混合物洗脱，获得32.4g(86％)的标题化合物，为黄色油。MS(ISP)：178.0[M+H]+。
步骤2：N-环丙基-N-(2-硝基-苯基)-草氨酸(oxalamic acid)甲酯
在0℃向环丙基-(2-硝基-苯基)-胺(32.0g，0.18mol，1.0当量)在二氯甲烷(320mL)中的溶液缓慢加入三乙胺(18.2g，25.0mL，0.18mol，1.0当量；[CAS RN 121-44-8])和甲基草酰氯(22.0g，16.5mL，0.18mol，1.0当量；[CAS RN 5781-53-3])。在加入完成后，室温搅拌反应混合物72小时。用二氯甲烷(3x200mL)从饱和NaHCO3溶液(300mL)中萃取反应混合物，将合并的有机相通过MgSO4干燥。通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)混合物洗脱，获得45.2g(95％)的标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：265.1[M+H]+。
步骤3：1-环丙基-4-羟基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
向N-环丙基-N-(2-硝基-苯基)-草氨酸甲酯(45.0g，0.17mol，1.0当量)在甲醇(400mL)中的溶液加入披钯碳(4.52g，0.0043mol，0.025当量；10％Pd/C；[CAS RN 7440-05-3])，将反应混合物在氢气氛(1.2巴)下室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，通过Celite过滤，减压蒸发去除溶剂混合物，获得31.2g(84％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISN)：219.1[M+H]+。
步骤4：1-环丙基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
向1-环丙基-4-羟基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(31.0g，0.14mol，1.0当量)在DMF(250mL)中的溶液中加入三苯膦(55.9g，0.21mol，1.5当量；[CAS RN 603-35-0])，将反应混合物在135℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，加入二氯甲烷(400mL)。将悬浮液搅拌30分钟，过滤和用二氯甲烷(200mL)洗涤，获得23.8g(83％)的标题化合物，为白色固体。MS(ISN)：203.1[M+H]+。
步骤5：1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
向1-环丙基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(10.0g，49.45mmol，1.0当量)在THF(500mL)中的搅拌悬浮液滴加硼烷-四氢呋喃复合物的1M溶液(108.8mL，108.8mmol，2.2当量；[CAS RN 14044-65-6])，将反应混合物室温搅拌过夜。通过减压蒸发去除溶剂，用乙酸乙酯(3x100mL)从饱和NaHCO3溶液(100mL)中萃取粗制反应混合物。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得4.2g(49％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：175.4[M+H]+。
步骤6：
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(70mg，0.25mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在无水DMF(1.4mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(96mg，126μL，0.74mmol，3.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(112mg，0.30mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])，将反应混合物室温搅拌。在15分钟后，加入1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(52mg，0.30mmol，1.2当量)，室温持续搅拌过夜。通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401211
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401212
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得38mg(35％)的标题化合物。MS(ISP)：440.1[M+H]+。
实施例126
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835401213
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(50mg，0.125mmol，1.0当量；实施例122)在环丁酮(469mg，0.5mL，6.69mmol，53.5当量；[CAS RN 1191-95-3])中的溶液加入乙酸(28mg，27μL，0.5mmol，4.0当量；[CAS RN 64-19-7])，将反应混合物室温搅拌。在90分钟后，加入氰基硼氢化钠(15.7mg，0.25mmol，2.0当量；[CAS RN 25895-60-7])，继续室温搅拌2小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401221
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401222
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得12.5mg(22％)的标题化合物。MS(ISP)：454.2[M+H]+。
实施例127
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401223
标题化合物的制备类似于实施例126，用氧杂环丁烷-3-酮([CAS RN 6704-31-0])替代环丁酮。MS(ISP)：456.2[M+H]+。
实施例128
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
Figure BPA00001357835401224
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(100mg，0.25mmol，1.0当量；实施例24)在无水1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液加入碳酸氢钠(11mg，0.125mmol，0.5当量；[CAS RN 144-55-8])，过氧化氢叔丁基(189mg，227μL，1.25mmol，5.0当量，在癸烷中的5.5M溶液；[CAS RN 75-91-2]，TBHP)和己内酰胺二铑(dirhodium caprolactamate)(1.7mg，0.0025mmol，0.01当量；[CAS RN 138984-26-6]；根据M.P.Doyle，L.J.Westrum，W.N.E.Wolthuis，M.M.See，W.P.Boone，V.Bagheri，M.M.Pearson，J.Am.Chem.Soc.(美国化学协会杂志)1993，115，958-964制备)。室温搅拌反应混合物过夜。减压去除溶剂混合物并且通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，接着通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401231
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401232
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得59mg(57％)的标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：413.1[M+H]+。
实施例129
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401233
步骤1：4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯
将甲基三苯基溴化鏻(1.92g，5.38mmol，1.1当量；[CAS RN 1779-49-3])和叔丁醇钾(0.60g，5.38mmol，1.1当量；[CAS RN 865-47-4])在甲苯(20mL)中的溶液加热至回流。1小时后，加入溶解在甲苯(10mL)中的4-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(1.21g，4.89mmol，1.0当量；[CAS RN179898-00-1])，继续加热另外1小时。用乙酸乙酯(3x 50mL)从饱和NH4Cl溶液(100mL)中萃取反应混合物，将合并的有机相通过MgSO4干燥。通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得0.87g(73％)的标题化合物，为无色油。MS(ISP)：246.4[M+H]+。
步骤2：
将4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(44.2mg，0.18mmol，1.2当量)在4M HCl的二
Figure BPA00001357835401241
烷溶液(4mL)中的溶液室温搅拌2小时。减压去除溶剂，将粗制产物再溶解于无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(42.6mg，0.15mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)，N-乙基二异丙胺(97mg，131μL，0.75mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(68mg，0.18mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])，将反应混合物通过微波照射加热至100℃达30分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401242
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401243
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得4.1mg(7％)的标题化合物。MS(ISP)：410.7[M+H]+。
实施例130
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮
Figure BPA00001357835401244
向1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(50mg，0.12mmol，1.0当量；实施例128)在乙醇(1.2mL)中的悬浮液加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(31mg，0.24mmol，2.0当量；[CAS RN 288315-03-7])，乙酸(27mg，26μL，0.48mmol，4.0当量；[CAS RN 64-19-7])和N-乙基二异丙胺(31mg，42μL，0.24mmol，2.0当量；[CAS RN 7087-68-5])。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.16mmol，1.3当量；[CAS RN 56553-60-7])，100℃持续加热达15分钟。用乙酸乙酯(3x50mL)从饱和NaHCO3溶液(50mL)中萃取反应混合物，将合并的有机相通过MgSO4干燥。通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得0.04g(7％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：490.0[M+H]+。
实施例131
N-(2-环丙基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835401251
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(42.6mg，0.15mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在无水DMF(1mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(97mg，128μL，0.75mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(67mg，0.18mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])，将反应混合物室温搅拌达30分钟。在加入2-环丙基-苯基胺(24mg，0.18mmol，1.2当量；[CAS RN 3158-73-4])后，将反应混合物通过微波照射加热至100℃。在30分钟后，加入氢化钠(8.6mg，0.2mmol，2.0当量；用油湿润的55％自由流动粉末；[CAS RN 7646-69-7])和碘甲烷(28.4mg，12μL，0.2mmol，2.0当量；[CAS RN 74-88-4])，室温持续搅拌反应混合物2小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401252
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401253
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得12.6mg(20％)的标题化合物。MS(ISP)：412.9[M+H]+。
实施例132
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-苯基)-烟酰胺
Figure BPA00001357835401261
标题化合物的制备类似于实施例131，用2-甲硫基-苯基胺([CAS RN 2987-53-3])替代2-环丙基-苯基胺。MS(ISP)：418.9[M+H]+。
实施例133
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-烟酰胺
Figure BPA00001357835401262
将2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(28.4mg，0.1mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在亚硫酰二氯(984mg，800μL，11.0mmol，110当量；[CAS RN 7719-09-7])中的溶液加热至100℃达1小时。将反应混合物减压浓缩，将剩余的亚硫酰二氯通过与甲苯共沸蒸馏来去除，将残余物溶解在无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入N-乙基二异丙胺(129mg，170μL，1.0mmol，10.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和2-(2H-吡唑-3-基)-苯基胺(19mg，0.12mmol，1.2当量；[CAS RN 111562-32-4])，将反应混合物在室温搅拌达18小时。向该溶液中加入氢化钠(8.6mg，0.2mmol，2.0当量；用油湿润的55％自由流动粉末；[CAS RN 7646-69-7])和碘甲烷(28.4mg，12μL，0.2mmol，2.0当量；[CAS RN 74-88-4])，室温持续搅拌反应混合物2小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401263
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401271
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得1.0mg(2％)的标题化合物。MS(ISP)：453.1[M+H]+。
实施例134
N-(2-氨基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835401272
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(50mg，0.18mmol，1.0当量；实施例31，步骤1)在无水DMF(2mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(116mg，154μL，0.90mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(82mg，0.22mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])，将反应混合物室温搅拌30分钟。在加入N-甲基-苯-1，2-二胺(26.9mg，0.22mmol，1.2当量；[CAS RN 4760-34-3])后，室温持续搅拌90分钟。减压去除溶剂并且通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得33mg(47％)的标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：388.0[M+H]+。
实施例135
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺
标题化合物的制备类似于实施例133，用2，5-二氯-苯基胺([CAS RN 95-82-9])替代2-(2H-吡唑-3-基)-苯基胺。MS(ISP)：443.1[M+H]+。
实施例136
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401282
向4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]喹喔啉(30.6mg，0.18mmol，1.2当量；[CAS RN 56721-86-9])在乙醇(5mL)中的溶液加入披钯碳(3.2mg，0.003mmol，0.02当量；10％Pd/C；[CAS RN 7440-05-3])，将反应混合物在氢气氛(3巴)下室温搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，通过Celite
Figure BPA00001357835401283
过滤，将剩余的残余物再溶解于无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入N-乙基二异丙胺(64mg，86μL，0.50mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和2-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酰氯(45.4mg，0.15mmol，1.0当量；根据实施例122制备)，将反应混合物室温搅拌过夜。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相用PLC(Xterra
Figure BPA00001357835401291
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401292
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得21.4mg(32％)的标题化合物。MS(ISP)：440.1[M+H]+。
实施例137
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401293
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(24mg，0.06mmol，1.0当量；实施例122)在无水DMF(1mL)中的溶液加入2-甲基-丙醛(17.3mg，22μL，0.24mmol，4.0当量；[CAS RN 78-84-2])，二氯二丁基锡(1.8mg，0.006mmol，0.1当量；[CAS RN 683-18-1])和苯基硅烷(13.0mg，15μL，0.12mmol，2.0当量；[CAS RN 694-53-1])。将反应混合物通过微波照射加热至150℃达15分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401295
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得10.3mg(38％)的标题化合物，为淡黄色粉末。MS(ISP)：456.4[M+H]+。
实施例138
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835401301
标题化合物的制备类似于实施例137，用环丙烷甲醛([CAS RN 1489-69-6])替代2-甲基-丙醛。MS(ISP)：454.0[M+H]+。
实施例139
(4-环丁基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835401302
标题化合物的制备类似于实施例137，用环丁烷甲醛([CAS RN 2987-17-9])替代2-甲基-丙醛。MS(ISP)：468.3[M+H]+。
实施例140
乙酸2-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酯
Figure BPA00001357835401311
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(24mg，0.06mmol，1.0当量；实施例122)在无水DMF(1mL)中的溶液加入氢化铝锂(2.3mg，0.06mmol，1.0当量；[CAS RN 16853-85-3])，将反应混合物室温搅拌。在30分钟后，加入乙酸2-溴-乙酯(12.0mg，8μL，0.072mmol，1.2当量；[CAS RN 927-68-4])，将反应混合物通过微波照射加热至180℃达60分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401312
PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401313
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得8.9mg(31％)的标题化合物，为淡黄色粉末。MS(ISP)：486.1[M+H]+。
实施例141
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯
Figure BPA00001357835401314
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(60mg，0.15mmol，1.0当量；实施例122)在无水DMF(0.5mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(96mg，129μL，0.75mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和溴乙酸乙酯(55.1mg，37μL，0.33mmol，2.2当量；[CAS RN 105-36-2])，将反应混合物通过微波照射加热至100℃达2h。减压去除溶剂并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401321
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401322
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得42.7mg(62％)的标题化合物，为淡黄色粉末。MS(ISP)：486.1[M+H]+。
实施例142
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸
Figure BPA00001357835401323
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(30mg，0.075mmol，1.0当量；实施例122)在无水DMF(0.5mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(48mg，65μL，0.375mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和溴乙酸乙酯(27.6mg，19μL，0.165mmol，2.2当量；[CAS RN 105-36-2])，将反应混合物通过微波照射加热至100℃。在2小时后，加入5M氢氧化钠溶液(0.5mL，2.5mmol，33当量；[CAS RN 1310-73-2])，将反应混合物室温搅拌过夜。减压去除溶剂并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401324
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401325
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得7.5mg(22％)的标题化合物，为淡黄色粉末。MS(ISP)：458.1[M+H]+。
实施例143
3-(4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-磺酰基}-苯基)-丙酸
步骤1：3-(4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1- 磺酰基}-苯基)-丙酸甲酯
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(80mg，0.2mmol，1.0当量；实施例122)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(51.3mg，69μL，0.4mmol，2.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和3-(4-氯磺酰基)苯基丙酸甲酯(57.8mg，0.22mmol，1.1当量；[CAS RN 374537-95-8])，将反应混合物室温搅拌过夜。减压去除溶剂并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401332
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401333
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得44mg(35％)的标题化合物，为浅灰白色粉末。MS(ISP)：626.2[M+H]+。
步骤2：
向3-(4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-磺酰基}-苯基)-丙酸甲酯(36mg，0.058mmol，1.0当量)在乙醇(1mL)中的悬浮液加入1M氢氧化钠溶液(120μL，0.12mmol，2.0当量；[CAS RN 1310-73-2])，将反应混合物室温搅拌过夜。减压去除溶剂并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401334
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401341
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得4.5mg(13％)的标题化合物，为淡黄色粉末。MS(ISP)：612.1[M+H]+。
实施例144
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835401342
向(2-氯-吡啶-3-基)-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(50mg，0.18mmol，1.0当量；实施例6，步骤1)和2-氟-5-三氟甲基-苯酚(42.1mg，0.23mmol，1.3当量；[CAS RN 141483-15-0])在无水甲苯(0.5mL)中的溶液加入碳酸铯(176mg，0.54mmol，3.0当量；[CAS RN 534-17-8])和四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(20.1mg，0.054mmol，0.3当量；[CAS RN 64443-05-6])。将反应混合物通过微波照射加热至150℃达1小时。通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401343
PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401344
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得50mg(67％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：417.4[M+H]+。
实施例145
2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835401351
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸(100mg，0.33mmol，1.0当量；实施例80，步骤1)在无水DMF(1mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(213mg，282μL，1.65mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(151mg，0.40mmol，1.2当量；[CAS RN 148893-10-1])，将反应混合物室温搅拌。在1小时后，加入3-氨基-2-甲氧基吡啶(49mg，0.40mmol，1.2当量；[CAS RN 20265-38-7])，室温持续搅拌过夜。用二氯甲烷(3x 50mL)从饱和NaHCO3溶液(100mL)中萃取反应混合物，将合并的有机相通过MgSO4干燥，通过减压蒸发去除溶剂，将粗制反应混合物再溶解在DMF(1.5mL)中。向该溶液中加入氢化钠(28.6mg，0.66mmol，2.0当量；用油湿润的55％自由流动粉末；[CAS RN 7646-69-7])和碘甲烷(93.7mg，41μL，0.66mmol，2.0当量；[CAS RN 74-88-4])，将反应混合物室温搅拌达30分钟。通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401352
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401353
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得28.5mg(20％)的标题化合物。MS(ISP)：422.0[M+H]+。
实施例146
N-(2，6-二氯-3-甲氧基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-甲基-烟酰胺
Figure BPA00001357835401361
步骤1：2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酰氯
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸(2.14g，7.08mmol，1.0当量；实施例80，步骤1)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入亚硫酰二氯(16.4g，10mL，138mmol，19.5当量；[CAS RN 7719-09-7])，将反应混合物加热至回流达2小时。将反应混合物减压浓缩并将剩余的亚硫酰二氯通过与甲苯共沸蒸馏来去除。将粗制物质在不进一步纯化的情况下用于后续反应步骤。
步骤2：
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酰氯(76.6mg，0.24mmol，1.0当量)在无水DMF(1mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(155mg，205μL，1.2mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和2，6-二氯-3-甲氧基-苯基胺(50.7mg，0.264mmol，1.1当量；[CAS RN 55285-43-3])，将反应混合物室温搅拌过夜。向该溶液中加入氢化钠(20.6mg，0.48mmol，2.0当量；用油湿润的55％自由流动粉末；[CAS RN 7646-69-7])和碘甲烷(68.2mg，29μL，0.48mmol，2.0当量；[CAS RN 74-88-4])，室温持续搅拌反应混合物2小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401362
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401363
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得8.1mg(7％)的标题化合物，为灰白色粉末。MS(ISP)：490.9[M+H]+。
实施例147
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401371
标题化合物的制备类似于实施例146，步骤2，用1，2，3，4-四氢-喹喔啉([CAS RN 3476-89-9])替代2，6-二氯-3-甲氧基-苯基胺。MS(ISP)：418.3[M+H]+。
实施例148
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯
Figure BPA00001357835401372
向2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酰氯(48.1mg，0.15mmol，1.0当量；实施例146，步骤1)在无水DMF(1mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(97mg，128μL，0.75mmol，5.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(31.6mg，0.165mmol，1.1当量；[CAS RN 68066-85-3])，将反应混合物室温搅拌达2小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401373
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得9.1mg(13％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：475.1[M+H]+。
实施例149
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯
Figure BPA00001357835401381
标题化合物的制备类似于实施例148，用4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]喹喔啉([CAS RN 56721-86-9])替代1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯。MS(ISP)：454.0[M+H]+。
实施例150
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-甲酮
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(52.3mg，0.125mmol，1.0当量；实施例147)在甲醇(0.5mL)中的溶液加入环丁酮(188mg，0.2mL，2.68mmol，21.4当量；[CAS RN 1191-95-3])，乙酸(28mg，27μL，0.5mmol，4.0当量；[CAS RN 64-19-7])，将反应混合物室温搅拌。在90分钟后，加入氰基硼氢化钠(15.7mg，0.25mmol，2.0当量；[CAS RN 25895-60-7])，并在室温继续搅拌18小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401383
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401384
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得3.3mg(6％)的标题化合物。MS(ISP)：474.1[M+H]+。
实施例151
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(4-呋喃-3-基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(25.1mg，0.06mmol，1.0当量；实施例148)在无水DMF(1mL)中的溶液加入呋喃-3-甲醛(23.1mg，20μL，0.24mmol，4.0当量；[CAS RN 498-60-2])，二氯二丁基锡(1.8mg，0.006mmol，0.1当量；[CAS RN 683-18-1])和苯基硅烷(13.0mg，15μL，0.12mmol，2.0当量；[CAS RN 694-53-1])。将反应混合物通过微波照射加热至150℃达15分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401392
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得5.4mg(18％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：498.3[M+H]+。
实施例152
(4-环丁基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BPA00001357835401401
标题化合物的制备类似于实施例151，用环丁烷甲醛([CAS RN 2987-17-9])替代呋喃-3-甲醛。MS(ISP)：486.3[M+H]+。
实施例153
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-甲酮
Figure BPA00001357835401402
标题化合物的制备类似于实施例151，用3，3，3-三氟-丙醛([CAS RN 460-40-2])替代呋喃-3-甲醛。MS(ISP)：486.3[M+H]+。
实施例154
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯
Figure BPA00001357835401411
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(200mg，0.478mmol，1.0当量；实施例147)中加入乙醛酸乙酯在甲苯中的50％溶液(1.03g，1mL，1.913mmol，4.0当量；[CAS RN 924-44-7])，二氯二丁基锡(14.6mg，0.048mmol，0.1当量；[CAS RN 683-18-1])和苯基硅烷(103.8mg，118μL，0.956mmol，2.0当量；[CAS RN 694-53-1])。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达30分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401412
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得82.7mg(34％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：504.3[M+H]+。
实施例155
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸
Figure BPA00001357835401421
向{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯(82mg，0.163mmol，1.0当量；实施例154)在THF(1mL)中的溶液加入5M氢氧化钠溶液(0.5mL，2.5mmol，15当量；[CAS RN 1310-73-2])，将反应混合物通过微波照射加热至120℃达30分钟。减压去除溶剂并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401422
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401423
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得7.5mg(10％)的标题化合物，为淡黄色粉末。MS(ISP)：476.0[M+H]+。
实施例156
3-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-丙酸乙酯
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(25.1mg，0.06mmol，1.0当量；实施例147)在无水DMF(1mL)中的溶液加入氢化铝锂(2.3mg，0.06mmol，1.0当量；[CAS RN 16853-85-3])，将反应混合物室温搅拌。在30分钟后，加入3-溴-丙酸乙酯(13.0mg，10μL，0.072mmol，1.2当量；[CAS RN 539-74-2])，将反应混合物通过微波照射加热至150℃达30分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401431
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401432
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得2.4mg(8％)的标题化合物，为淡棕色油。MS(ISP)：518.3[M+H]+。
实施例157
3-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-2-甲基-丙酸
Figure BPA00001357835401433
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(25.1mg，0.06mmol，1.0当量；实施例147)在1∶1THF和水的混合物(1mL)中的溶液加入2-甲基-3-氧代-丙酸甲酯(27.9mg，0.24mmol，4.0当量；[CAS RN 51673-64-4])，二氯二丁基锡(1.8mg，0.006mmol，0.1当量；[CAS RN 683-18-1])和苯基硅烷(13.0mg，15μL，0.12mmol，2.0当量；[CAS RN 694-53-1])。将反应混合物通过微波照射加热至150℃达1.5小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401434
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401435
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得2.2mg(7％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：504.0[M+H]+。
实施例158
4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-丁酸乙酯
Figure BPA00001357835401441
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(50.2mg，0.12mmol，1.0当量；实施例147)在无水DMF(1mL)中的溶液加入氢化钠(10.3mg，0.24mmol，2.0当量；用油湿润的55％自由流动粉末；[CAS RN 7646-69-7])，将反应混合物室温搅拌。在1小时后，加入4-溴-丁酸乙酯(545mg，400μL，2.80mmol，23.3当量；[CAS RN 2969-81-5])，在微波加热至120℃下持续搅拌30分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401442
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得5.5mg(9％)的标题化合物，为淡黄色油。MS(ISP)：532.2[M+H]+。
实施例159
5-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-戊酸乙酯
Figure BPA00001357835401451
标题化合物的制备类似于实施例158，用5-溴-戊酸乙酯([CAS RN 14660-52-7])替代4-溴-丁酸乙酯。MS(ISP)：546.3[M+H]+。
实施例160
6-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-己酸甲酯
标题化合物的制备类似于实施例151，用己二酸半醛甲酯([CAS RN 6654-36-0])替代呋喃-3-甲醛。MS(ISP)：546.3[M+H]+。
实施例161
6-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-己酸
Figure BPA00001357835401461
标题化合物的制备类似于实施例157，用己二酸半醛甲酯([CAS RN 6654-36-0])替代2-甲基-3-氧代-丙酸甲酯。MS(ISP)：532.2[M+H]+。
实施例162
4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001357835401462
向[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(52.3mg，0.125mmol，1.0当量；实施例147)在无水DMF(1mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(65mg，85μL，0.5mmol，4.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和4-氯羰基-苯甲酸甲酯(29.8mg，0.15mmol，1.2当量；[CAS RN 7377-26-6])。将反应混合物通过微波照射加热至120℃达15分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401463
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401471
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得7.8mg(11％)的标题化合物，为白色粉末。MS(ISP)：580.0[M+H]+。
实施例163
[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401472
步骤1：2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-烟酸
向2-氯-烟酸(100mg，0.64mmol，1.0当量；[CAS RN 2942-59-8])和4-溴-2，5-二氯-苯酚(184mg，0.76mmol，1.2当量；[CAS RN 1940-42-7])在甲苯(1mL)中的溶液加入碳酸铯(517mg，1.59mmol，2.5当量；[CAS RN 534-17-8])和四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(47mg，0.13mmol，0.2当量；[CAS RN 64443-05-6])。将反应混合物通过微波照射加热至140℃达1小时。减压蒸发溶剂并且将粗制反应产物放入水(100mL)中，通过加入1M HCl溶液酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥并且将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，获得170mg(73％)的标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.21(dd，J＝7.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.76(s，1H)，8.29(dd，J＝4.8Hz，J＝1.9Hz，1H)，8.50(dd，J＝7.7Hz，J＝2.0Hz，1H).MS(ISN)：362.0[M-H]-。
步骤2：
向2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(50mg，0.14mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(1.5mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(36mg，47μL，0.28mmol，2.0当量；[CAS RN 7087-68-5])和HATU(68mg，0.18mmol，1.3当量；[CAS RN 148893-10-1])，将反应混合物室温搅拌。在10分钟后，加入1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(29mg，0.17mmol，1.2当量；实施例125，步骤5)，室温持续搅拌过夜。向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，用二氯甲烷(3x20mL)萃取溶液。将合并的有机相通过Na2SO4干燥并且将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得45mg(63％)的标题化合物，为灰白色粉末。MS(ISP)：520.3[M+H]+。
实施例164
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-{2-[2，5-二氯-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
在Ar下向[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(100mg，0.19mmol，1.0当量；实施例163)在三乙胺(0.8mL)中的脱气悬浮液加入2-丙炔-1-醇(216mg，220μL，3.85mmol，20当量；[CAS RN 107-19-7])，四(三苯膦)钯(0)(22mg，0.02mmol，0.1当量；[CAS RN 14221-01-3])和碘化铜(I)(3.7mg，0.02mmol，0.1当量；[CAS RN 7681-65-4])。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达1小时。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得49mg(52％)的标题化合物，为灰白色粉末。MS(ISP)：494.3[M+H]+。
实施例165
[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
向2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(50mg，0.14mmol，1.0当量；实施例163，步骤1)在无水二氯甲烷(1.5mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(152mg，200μL，1.18mmol，8.4当量；[CAS RN 7087-68-5])和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(42mg，0.17mmol，1.2当量；[CAS RN 14338-32-0])，将反应混合物室温搅拌。在1小时后，加入1，2，3，4-四氢-喹啉(22mg，21μL，0.17mmol，1.2当量；[CAS RN 635-46-1])，室温持续搅拌过夜。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401493
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401494
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得41mg(61％)的标题化合物，为白色粉末。MS(ISP)：476.9[M+H]+。
实施例166
5-{2，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-戊-4-炔酸甲酯
在Ar下向[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(50mg，0.10mmol，1.0当量；实施例165)在THF(2mL)中的脱气悬浮液加入戊-4-炔酸甲酯(34mg，0.30mmol，3当量；[CAS RN 21565-82-2])，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(1mg，0.001mmol，0.01当量；[CAS RN 52522-40-4])，碘化铜(I)(0.2mg，0.001mmol，0.01当量；[CAS RN 7681-65-4])和三乙胺(20mg，28μL，0.20mmol，2.0当量；[CAS RN 121-44-8])。将反应混合物在60℃搅拌过周末。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401502
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin DynamaxSD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得3mg(6％)的标题化合物，为淡棕色油。MS(ISP)：509.1[M+H]+。
实施例167
2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001357835401511
步骤1：2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯
在Ar下向4-溴-2-氯-苯甲酸甲酯(3.0g，12.0mmol，1.0当量；[CAS RN 185312-82-7])在三乙胺(24.3g，33.5mL，240.5mmol，20.0当量；[CAS RN 121-44-8])中的脱气溶液加入乙炔基-三甲基-硅烷(1.24g，1.78mL，12.63mmol，1.05当量；[CAS RN 1066-54-2])，四(三苯膦)钯(0)(0.70g，0.60mmol，0.05当量；[CAS RN 14221-01-3])和碘化铜(I)(0.23g，1.20mmol，0.1当量；[CAS RN 7681-65-4])，将反应混合物加热至70℃达18小时。将粗制反应物通过Celite
Figure BPA00001357835401512
过滤，加入饱和NaCl溶液(50mL)，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，将产物在不经任何进一步纯化的情况下用于后续步骤。产率：4.52g(99％)的标题化合物，纯度约70％，为浅棕色油。MS(ISN)：267.0[M+H]+.
步骤2：2-氯-4-乙炔基-苯甲酸甲酯
向2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(4.52g，12.0mmol，1.0当量；70％纯度)在THF(50mL)中的溶液加入1M氟化四丁基铵的THF溶液(14.4mL，14.40mmol，1.20当量；[CAS RN 429-41-4])，将反应混合物室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(3x50mL)从饱和NH4Cl溶液(50mL)中萃取粗制反应物，将合并的有机相通过Na2SO4干燥。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗制反应产物，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)混合物洗脱，获得1.12g(48％)的标题化合物，为浅橙色固体。MS(ISN)：195.1[M+H]+。
步骤3：
在Ar下向[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(100mg，0.19mmol，1.0当量；实施例163)在三乙胺(0.73g，1.0mL，7.21mmol，38.0当量；[CAS RN 121-44-8])中的脱气悬浮液加入2-氯-4-乙炔基-苯甲酸甲酯(120mg，0.62mmol，3.2当量)，四(三苯膦)钯(0)(22mg，0.02mmol，0.1当量；[CAS RN 14221-01-3])和碘化铜(I)(3.7mg，0.02mmol，0.1当量；[CAS RN 7681-65-4])。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达40分钟。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401522
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得40mg(33％)的标题化合物，为浅棕色粉末。MS(ISP)：634.2[M+H]+。
实施例168
2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸
Figure BPA00001357835401531
向2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯(150mg，0.24mmol，1.0当量；实施例167)在THF、甲醇和水的2∶2∶1混合物(2mL)中的溶液加入氢氧化锂(11.4mg，0.47mmol，2.0当量；[CAS RN 1310-65-2])，将反应混合物室温搅拌过夜。将粗制反应产物放入水(50mL)中，通过加入1M HCl溶液酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥并且将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，获得110mg(75％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS(ISN)：616.1[M-H]-。
实施例169
2-氯-4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-苯甲酸
Figure BPA00001357835401541
向2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸(100mg，0.16mmol，1.0当量；实施例168)在乙醇(1.5mL)中的悬浮液加入披钯碳(3.2mg，0.003mmol，0.02当量；10％Pd/C；[CAS RN 7440-05-3])，将反应混合物在氢气氛(3巴)下室温搅拌过夜。减压去除溶剂混合物，通过Celite
Figure BPA00001357835401542
过滤，从二
Figure BPA00001357835401543
烷中冻干，获得100mg(96％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)：620.3[M-H]-。
实施例170
4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-苯甲酸
Figure BPA00001357835401544
步骤1：4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基 氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯
标题化合物的制备类似于实施例167，步骤3，用4-乙炔基-苯甲酸甲酯([CAS RN 3034-86-4])替代2-氯-4-乙炔基-苯甲酸甲酯。MS(ISP)：598.2[M+H]+。
步骤2：4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基 氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯
标题化合物的制备类似于实施例169，用4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯替代2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸。MS(ISP)：602.2[M+H]+。
步骤3：
标题化合物的制备类似于实施例168，用4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯替代2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯。MS(ISP)：588.2[M+H]+。
实施例171
4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-3-甲氧基-苯甲酸
Figure BPA00001357835401561
标题化合物的制备类似于实施例170，步骤1-3，用4-乙炔基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(其制备类似于实施例167，步骤1-2，用4-溴-3-甲氧基-苯甲酸甲酯([CAS RN 17100-63-9])替代4-溴-2-氯-苯甲酸甲酯)替代4-乙炔基-苯甲酸甲酯。MS(ISP)：616.3[M-H]-。
实施例172
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙烯酸
Figure BPA00001357835401562
步骤1：3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基 氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯
在Ar下向[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(500mg，0.96mmol，1.0当量；实施例163)在丙腈(10mL)中的脱气溶液中加入N-乙基二异丙胺(373mg，491μL，2.89mmol，3.0当量；[CAS RN 7087-68-5])，丙烯酸乙酯(0.58g，0.63mL，5.78mmol，6.0当量；[CAS RN 140-88-5])，乙酸钯(II)(22mg，0.10mmol，0.1当量；[CAS RN 3375-31-3])和三-邻甲苯基-磷烷(phosphane)(59mg，0.19mmol，0.2当量；[CAS RN 6163-58-2])。将反应混合物加热至95℃过夜。将粗制反应物通过Celite
Figure BPA00001357835401571
过滤，加入饱和NaCl溶液(50mL)，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相通过Na2SO4干燥并将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得320mg(62％)的标题化合物，为黄色泡沫。MS(ISN)：538.3[M+H]+。
步骤2：
向3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯(74mg，0.14mmol，1.0当量)在THF和水1∶1混合物(2mL)中的溶液加入氢氧化钠(11mg，0.28mmol，2.0当量；[CAS RN 1310-73-2])，将反应混合物通过微波照射加热至100℃达10min。将粗制反应产物放入水(50mL)中，通过加入1M HCl溶液酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥，将产物通过制备型反相HPLC(Xterra PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401573
 SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得21mg(30％)的标题化合物，为黄色粘性油。MS(ISP)：509.9[M+H]+。
实施例173
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸
向3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙烯酸(36mg，0.07mmol，1.0当量；实施例172)在乙醇(1.5mL)中的悬浮液加入披钯碳(1.5mg，0.001mmol，0.02当量；10％Pd/C；[CAS RN 7440-05-3])，将反应混合物在氢气氛(3巴)下室温搅拌过夜。减压去除溶剂混合物，通过Celite
Figure BPA00001357835401582
过滤，通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401583
PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得12mg(33％)的标题化合物，为淡黄色粘性油。MS(ISP)：513.8[M+H]+。
实施例174
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸甲酯
Figure BPA00001357835401585
标题化合物的制备类似于实施例172，步骤1，用丁-3-烯酸甲酯([CAS RN 3724-55-8])替代丙烯酸乙酯。MS(ISP)：538.3[M+H]+。
实施例175
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸
Figure BPA00001357835401591
标题化合物的制备类似于实施例172，步骤2，用4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸甲酯(实施例174)替代3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯。MS(ISP)：524.5[M+H]+。
实施例176
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酸
标题化合物的制备类似于实施例173，用4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸(实施例175)替代3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙烯酸。MS(ISP)：526.3[M+H]+。
实施例177
(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-乙酸
Figure BPA00001357835401611
向3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸(50mg，0.098mmol，1.0当量；实施例173)在无水DMF(1mL)中的溶液加入HATU(44.5mg，0.12mmol，1.2当量；[CAS RN148893-10-1])和N-乙基二异丙胺(25mg，33μL，0.20mmol，2.0当量；[CAS RN 7087-68-5])。在搅拌反应混合物10分钟后，加入甘氨酸(8.1mg，0.11mmol，1.1当量；[CAS RN 56-40-6])，室温持续搅拌过夜。减压去除溶剂混合物并且通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401612
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin DynamaxSD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得9mg(16％)的标题化合物，为淡黄色油。MS(ISP)：569.2[M+H]+。
实施例178
[(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸
Figure BPA00001357835401621
标题化合物的制备类似于实施例177，用肌氨酸([CAS RN 107-97-1])替代甘氨酸。MS(ISP)：583.0[M+H]+。
实施例179
3-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-丙酸
Figure BPA00001357835401622
标题化合物的制备类似于实施例177，用β-丙氨酸([CAS RN 107-95-9])替代甘氨酸。MS(ISP)：583.2[M+H]+。
实施例180
1-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸
Figure BPA00001357835401631
标题化合物的制备类似于实施例177，用DL-脯氨酸([CAS RN 609-36-9])替代甘氨酸。MS(ISP)：607.3[M+H]+。
实施例181
3-(4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酰氨基)-丙酸
Figure BPA00001357835401641
标题化合物的制备类似于实施例179，用4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酸(实施例176)替代3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸。MS(ISP)：597.3[M+H]+。
实施例182
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001357835401642
向[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(100mg，0.19mmol，1.0当量；实施例163)在甲醇和乙酸乙酯的1∶1混合物(4mL)中的溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)氯化物(10.1mg，0.012mmol，0.064当量；[CAS RN 95464-05-4])，将反应混合物在一氧化碳气氛(70巴)下于100℃搅拌20小时。将粗制反应混合物通过Celite过滤并通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得50mg(52％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ISN)：498.3[M+H]+。
实施例183
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰基氨基}-乙酸甲酯
Figure BPA00001357835401652
步骤1：2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧 基]-苯甲酸
向2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯(50mg，0.10mmol，1.0当量；实施例182)在THF、甲醇和水的2∶2∶1混合物(2mL)中的溶液加入氢氧化锂(4.8mg，0.20mmol，2.0当量；[CAS RN 1310-65-2])，将反应混合物室温搅拌过夜。将粗制反应产物放入水(50mL)中，通过加入1M HCl溶液酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥并将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得40mg(82％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISN)：482.0[M-H]-。
步骤2：
向2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酸(38mg，0.079mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液加入HATU(38.8mg，0.10mmol，1.3当量；[CAS RN 148893-10-1])和三乙胺(16mg，22μL，0.16mmol，2.0当量；[CAS RN 121-44-8])。在搅拌反应混合物15分钟后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(12.8mg，0.10mmol，1.3当量；[CAS RN 5680-79-5])，室温持续搅拌4小时。将粗制反应产物放入饱和NaHCO3溶液(50mL)中，用二氯甲烷(3x40mL)萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥并将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获得43mg(99％)的标题化合物，为淡黄色粘性油。MS(ISN)：555.3[M+H]+。
实施例184
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-甲酮
Figure BPA00001357835401661
标题化合物的制备类似于实施例110，步骤2，用1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(实施例125，步骤1-5)替代1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：439.1[M+H]+。
实施例185
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮
Figure BPA00001357835401672
步骤1：(3-溴-吡啶-4-基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835401673
嗪-4-基)-甲酮
标题化合物的制备类似于实施例6，步骤1，用3-溴-异烟酸[CAS RN 13959-02-9])替代2-氯-烟酸和用3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835401674
嗪([CAS RN 5735-53-5])替代1，2，3，4-四氢-喹啉。MS(ISP)：319.0[M+H]+。
步骤2：
向(3-溴-吡啶-4-基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001357835401675
嗪-4-基)-甲酮(80mg，0.25mmol，1.0当量)和2，5-二氯-苯酚(49mg，0.30mmol，1.2当量；[CAS RN 583-78-8])在无水甲苯(1.5mL)中的溶液加入碳酸铯(204mg，0.63mmol，2.5当量；[CAS RN 534-17-8])和四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(18.7mg，0.050mmol，0.2当量；[CAS RN 64443-05-6])。将反应混合物通过微波照射加热至160℃达2小时。通过制备型反相HPLC(Xterra
Figure BPA00001357835401676
 PrepMSC 18，5μm，19x50mm柱，装备有Gilson Liquid Handler 215自动进样器，两个Rainin Dynamax
Figure BPA00001357835401677
SD-300泵，Sedex ELSD 75光散射器和Dionex UVD 340S UV检测器)纯化，用乙腈/水的梯度洗脱，获得17mg(17％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS(ISP)：400.9[M+H]+。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
 成分   每片
 核：
 式I化合物   10.0mg   200.0mg
 微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
 含水乳糖   60.0mg   70.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30   12.5mg   15.0mg
 淀粉羟乙酸钠   12.5mg   17.0mg
 硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
 (核重)   120.0mg   350.0mg
 薄膜包衣：
 羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
 聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
 滑石   1.3mg   2.6mg
 氧化铁(黄色)   0.8mg   1.6mg
 二氧化钛   0.8mg   1.6mg
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
  成分   每个胶囊
  式I化合物   25.0mg
  乳糖   150.0mg
  玉米淀粉   20.0mg
  滑石   5.0mg
筛分组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
  式I化合物   3.0mg
  聚乙二醇400   150.0mg
  乙酸   适量至获得pH 5.0
  注射液用水   加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：
  胶囊内含物
  式I化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化大豆油   8.0mg
  部分氢化的植物油   34.0mg
  大豆油   110.0mg
  胶囊内含物重量   165.0mg
  明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干物质)
  二氧化钛   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：
 式I化合物   50.0mg
 乳糖，细粉   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K 30   10.0mg
 硬脂酸镁   10.0mg
 调味添加剂   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (27)

1.式I化合物，
Figure FPA00001357835300011
其中
A1是CR12或N；
A2是CR13或N；
R1和R2彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基和C1-7-烷氧基；
R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基；
R3选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，N-杂环基，五元杂芳基和苯基；
R4选自以下组成的组：甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基；或
R3和R4一起为-X-(CR14R15)n-并且形成环的一部分；其中
X选自以下组成的组：-CR16R17-，O，S，C＝O和NR18；
R14和R15彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R16和R17彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，未取代的杂环基和被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基：C1-7-烷基或卤素，
或R16和R17与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R18选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，杂环基-C1-7-烷基，
杂芳基，杂芳基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R18和R14一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R18与一对R14和R15一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
并且n是1，2或3；
B1是N或CR19并且B2是N或CR20，条件是B1和B2中至多一个是N；且R19和R20彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R5和R6彼此独立地选自以下组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，和氰基；
且R7，R8，R9，R10和R11中至少一个或在R4是甲基或乙基的情形中至少两个选自以下组成的组：
C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，
羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羧基-C1-7-烷基，羧基-C2-7-烯基，羧基-C2-7-炔基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基，
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，和
吡咯烷基-羰基-C1-7-烷基，其中吡咯烷基被羧基取代，
并且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A1是CR12并且A2是CR13，并且其中R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中A1是N并且A2是CR12或其中A1是CR13并且A2是N，其中R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基，C1-7-烷氧基，氨基和C1-7-烷硫基。
4.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中R1和R2彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基和卤素。
5.根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R3和R4一起为-X-(CR14R15)n-并且形成环的一部分；其中
X选自以下组成的组：-CR16R17-，O，S，C＝O和NR18；
R14和R15彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R16和R17彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，未取代的杂环基和被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基：C1-7-烷基或卤素，
或R16和R17与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R18选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，杂环基-C1-7-烷基，
杂芳基，杂芳基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R18和R14一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R18与一对R14和R15一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
且n是1，2或3。
6.根据权利要求5的式I化合物，其中X是-CH2-，R14和R15彼此独立地选自氢或甲基，并且n是2。
7.根据权利要求5的式I化合物，其中R14和R15是氢，n是2并且X是NR18，其中R18选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，杂环基，
杂环基-C1-7-烷基，杂芳基，杂芳基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基羰氧基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代。
8.根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R3选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，氰基，C3-7-环烷基，N-杂环基，五元杂芳基环和苯基，且R4选自以下组成的组：甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中B1是N并且B2是CR20，其中R20选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基。
10.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中B1是CR19并且B2是N，其中R19选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基。
11.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中B1是CR19并且B2是CR20，其中R19和R20彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基。
12.根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，其中R5和R6彼此独立地是氢或卤素。
13.根据权利要求1至12中任一项的式I化合物，其中R7，R8，R9，R10和R11中至少两个选自以下组成的组：
C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，
羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羧基-C1-7-烷基，羧基-C2-7-烯基，羧基-C2-7-炔基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基，
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基，
苯基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代：卤素，C1-7-烷氧基，羧基或C1-7-烷氧基羰基，和
吡咯烷基-羰基-C1-7-烷基，其中吡咯烷基被羧基取代，且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢。
14.根据权利要求1至13中任一项的式I化合物，其中R7和R10是卤素。
15.根据权利要求1的式I化合物，其中
A1是CR12或N；
A2是CR13或N；
R1和R2彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基和C1-7-烷氧基；
R12和R13彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，氰基和C1-7-烷氧基；
R3选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，氰基，N-杂环基，五元杂芳基环和苯基；
R4选自以下组成的组：甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基；或
R3和R4一起为-X-(CR14R15)n-并且形成环的一部分；其中
X选自以下组成的组：-CR16R17-，O，S，C＝O和NR18；
R14和R15彼此独立地选自氢或C1-7-烷基，
R16和R17彼此独立地选自氢或C1-7-烷基或与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团，
R18选自以下组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基和吡啶基，且n是1，2或3；
B1是N或CR19并且B2是N或CR20，条件是B1和B2中至多一个是N；且R19和R20彼此独立地选自以下组成的组：氢，C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R5和R6彼此独立地选自以下组成的组：氢，卤素，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素-C1-7-烷氧基，
且R7，R8，R9，R10和R11中至少一个或在R4是甲基或乙基的情形中至少两个选自以下组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基，苯基和苯基羰基，
并且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢；
或其药用盐。
16.根据权利要求1或权利要求14的式I化合物，其选自以下组成的组：
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(2-间甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(5-氯-2-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，3-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，4，5-三氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(3-苯甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-异丙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(3-碘-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[5-氯-2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[5-氯-2-(2，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure FPA00001357835300081
嗪-4-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-苯基-烟酰胺，
(7-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-苯基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure FPA00001357835300082
嗪-4-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-甲酮，
N-(2-氯-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-联苯-2-基-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-乙基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(4-氯-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(3-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，3-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，4-二甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(2-氰基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，6-二氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-吡咯-1-基-苯基)-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，4-二氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
N-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(8-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(6-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure FPA00001357835300091
嗪-4-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，8-二氟-2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure FPA00001357835300092
嗪-4-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure FPA00001357835300101
嗪-4-基)-甲酮，
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂
Figure FPA00001357835300102
-5-酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-乙基-5-氟-N-苯基-烟酰胺，
[2-(3-氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺，
N-(2-氯-苯基)-3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺，
N-(2-氯-苯基)-3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-异烟酰胺，
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺，
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-氯-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-异烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-苯基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure FPA00001357835300111
嗪-4-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄腈，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
或其药用盐。
17.根据权利要求1的式化合物，其选自以下组成的组：
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮，
N-(2-环丙基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-苯基)-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-烟酰胺，
N-(2-氨基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(4-环丁基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
乙酸2-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酯，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸，
3-(4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-磺酰基}-苯基)-丙酸，
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(2，6-二氯-3-甲氧基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
1-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(4H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)-甲酮，
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(4-呋喃-3-基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丁基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-甲酮，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸，
3-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-丙酸乙酯，
3-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-2-甲基-丙酸，
4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-丁酸乙酯，
5-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-戊酸乙酯，
6-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-己酸甲酯，
6-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-己酸，
4-{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}-苯甲酸甲酯，
[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-{2-[2，5-二氯-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，5-{2，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-戊-4-炔酸甲酯，
2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯，
2-氯-4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基乙炔基}-苯甲酸，
2-氯-4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-苯甲酸，
4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-苯甲酸，
4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-3-甲氧基-苯甲酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙烯酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸甲酯，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酸，
(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-乙酸，
[(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸，
3-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-丙酸，
1-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸，
3-(4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酰氨基)-丙酸，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰基氨基}-乙酸甲酯，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure FPA00001357835300141
嗪-4-基)-甲酮，
或其药用盐。
18.根据权利要求1的式I化合物，其选自以下组成的组：
[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-苯基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(7-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(6，8-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-异烟酰胺，
3-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-异烟酰胺，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
2-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-苯基)-烟酰胺，
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-基]-甲酮，
{4-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸乙酯，
[2-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-{2-[2，5-二氯-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
4-(2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-乙基)-苯甲酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁-3-烯酸甲酯，
(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-乙酸，
[(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸，
3-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰氨基)-丙酸，
1-(3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸，
3-(4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-丁酰氨基)-丙酸，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[2-(2，5-二氯-苯氧基)-苯基]-甲酮，
[3-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-4-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮，
或其药用盐。
19.一种制备如权利要求1中定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)使式II的羧酸
Figure FPA00001357835300171
其中B1，B2和R5至R11如权利要求1中所定义，
与式III的胺
其中A1，A2和R1至R4如权利要求1中所定义，
在偶联剂存在下在碱性条件下反应，以获得式I化合物
其中A1，A2，B1，B2和R1至R11如权利要求1中所定义，并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用盐，
或，备选地，
b)使式IV的化合物
Figure FPA00001357835300181
其中A1，A2，B1，B2和R1至R6如权利要求1中所定义，并且Hal是指卤素原子或磺酸酯，
与式V的酚，
Figure FPA00001357835300182
其中R7至R11如权利要求1中所定义，
在铜(I)源存在下偶联，以获得式I化合物
Figure FPA00001357835300183
其中A1，A2，B1，B2和R1至R11如权利要求1中所定义，并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用盐。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项的式I化合物和药用载体和/或辅剂。
21.根据权利要求1至18中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。
22.根据权利要求1至18中任一项的式I化合物，其用作用于治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病的治疗活性物质。
23.一种治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病、特别是用于治疗以下疾病的方法：糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，局部缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，肠易激综合征(IBS)，变应性疾病，脂肪肝，肝纤维化，肝硬变，肝胆汁郁积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损，所述方法包括：向人或动物施用治疗活性量的根据权利要求1至18中任一项的式I化合物。
24.根据权利要求1至18中任一项的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病。
25.根据权利要求24的在制备药物中的应用，所述药物用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，局部缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，肠易激综合征(IBS)，变应性疾病，脂肪肝，肝纤维化，肝硬变，肝胆汁郁积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。
26.根据权利要求25的在制备药物中的应用，所述药物用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病或妊娠糖尿病。
27.如上文定义的本发明。
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