MX2011003951A - Nuevos derivados de fenilamida o de piridilamida y su uso como agonistas de receptor acoplado a proteina g (gpbar1). - Google Patents

Nuevos derivados de fenilamida o de piridilamida y su uso como agonistas de receptor acoplado a proteina g (gpbar1).

Info

Publication number
MX2011003951A
MX2011003951A MX2011003951A MX2011003951A MX2011003951A MX 2011003951 A MX2011003951 A MX 2011003951A MX 2011003951 A MX2011003951 A MX 2011003951A MX 2011003951 A MX2011003951 A MX 2011003951A MX 2011003951 A MX2011003951 A MX 2011003951A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenoxy
dichloro
dihydro
pyridin
methanone
Prior art date
Application number
MX2011003951A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Richter
Henrietta Dehmlow
Caterina Bissantz
Rainer E Martin
Ulrike Obst Sander
Christoph Ullmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41426925&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011003951(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2011003951A publication Critical patent/MX2011003951A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Esta invención se refiere a nuevos derivados de fenilamida o piridil-amida de la fórmula (I) en donde A1, A2, B1, B2 y R1 a R11 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son agonistas del GPBAR1 y pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo la diabetes tipo II.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE FENILAMIDA O DE PIRIDILAMIDA Y SU USO COMO AGONISTAS DE RECEPTOR ACOPLADO A PROTEINA G (GPBAR1) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilamida o piridilamida , a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos .
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde A1 es CR12 o N; A2 es CR13 o N; R1 y R2 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci_7; R12 y R13 son seleccionados independientemente uno de Ref . : 218624 otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , halógeno, ciano, alcoxi Ci- 7 , amino y alquilsulfañilo Ci- 7 ; R3 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , halógeno, alcoxi Ci- 7 , ciano, cicloalquilo C3-7 , N-heterociclilo, heteroarilo de cinco miembros y fenilo; R4 es seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, difluormetilo, trifluormetilo, ciclopropilo y oxetañilo; o R3 y R4 juntos son -X- (CR14R15) n- y forman parte de un anillo; en el que X es seleccionado del grupo formado por -CR16R17-, O, S, C=0 y NR18; R14 y R15 son seleccionados independientemente uno de otro de hidrógeno y alquilo Gi- 7 ; R16 y R17 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , alcoxicarbonilo C1-7, heterociclilo sin sustituir y heterociclilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo Ci- 7 o halógeno, o R16 y R17 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo u oxetanilo o juntos forman un grupo =CH2 o =CF2; R18 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , halógeno-alquilo Ci-7 , cicloalquilo C3 - 7 , cicloalquil C3-7-alquilo Ci_7 , heterociclilo, heterociclil - alquilo Ci-7í heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-7, carboxil-alquilo C1-7, alcoxicarbonilo Ci- -alquilo Ci-7, alquilcarboniloxi Ci-7-alquilo C1-7f fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo C1-7, fenilcarbonilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7 y fenilsulfonilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo C1-7 o alcoxicarbonilo Ci-7, o R18 y un R14 juntos son -(CH2)3- y forman parte de un anillo, o R18 junto con un par de R14 y R15 son -CH=CH-CH= y forman parte de un anillo; y n es 1, 2 ó 3 ; B1 es N o CR19 y B2 es N o CR20, con la condición de que como máximo uno de B1 y B2 sea N; y R19 y R20 independietemente uno de otro son seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano; R5 y R6 independietemente uno de otro son seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_7, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo Ci-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano; y por lo menos uno o, en el caso de que R4 sea metilo o etilo, por lo menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados del grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-7, hidroxi-alquilo Ci-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, carboxil-alquilo Ci-7, carboxil-alquenilo C2.7, carboxil-alquinilo C2-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo C1-7-alquenilo C2-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquinilo C2-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonilo, (alcoxi Ci-7) -carbonil- (alquil C1-7) -aminocarbonilo, carboxil-alcoxicarbonilo Ci-7-aminocarbonil-alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo Ci-7-carbonil-alquil Ci-7-aminocarbonil-alquilo Ci-7, carboxil-alquil Ci- - (alquilamino Ci-7) -carbonil-alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquil Ci-7- (alquilamino C1- ) -carbonil-alquilo Ci-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados de halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7, fenilcarbonilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados halógeno, alcoxi Ci- , carboxilo o alcoxicarbonilo C1-7, fenil -alquilo Ci_7, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados de halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo y alcoxicarbonilo Ci-7, fenil-alquinilo C2-7, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos selecciondos de halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo y alcoxicarbonilo C1-7, y pirrolidinil-carbonil-alquilo Ci-7, cuyo pirrolidinilo está sustituido por carboxilo, y los demás de R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores o ligandos del receptor GPBAR1. Más particularmente, los compuestos son potentes agonistas del GPBAR1.
La diabetes mellitus es una amenaza siempre creciente para la salud humana. Por ejemplo, en Estados Unidos las estimaciones actuales mantienen que unos 16 millones de personas sufren de diabetes mellitus. La diabetes tipo II, también conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina, alcanza una cifra de 90-95% de los casos de diabetes, provocando cada año la muerte de 193,000 residentes de EE.UU. La diabetes tipo II es la séptima causa principal de todas las muertes. En las naciones occidentales, la diabetes tipo II afecta actualmente al 6% de la población adulta, con una frecuencia que se espera que crezca a nivel mundial un 6% por año. Aunque hay ciertos rasgos hereditarios que pueden predisponer a individuos concretos a desarrollar la diabetes tipo II, la fuerza de empuje que se halla detrás del actual incremento de la incidencia de la enfermedad es el estilo de vida cada vez más sedentario, la dieta y la obesidad, que ahora predomina en los países industrializados. Aproximadamente el 80% de las personas que sufren la diabetes tipo II son personas que tienen un claro sobrepeso. Además, un número creciente de jóvenes está desarrollando esta enfermedad. Ahora, a nivel internacional se reconoce que la diabetes tipo II es una de las principales amenazas para la salud humana en el siglo XXI.
La diabetes tipo II se manifiesta como incapacidad para regular adecuadamente los niveles de glucosa en la sangre y puede caracterizarse por un defecto en la secreción de insulina o en la resistencia a la insulina. En efecto, los que sufren la diabetes tipo II tienen poca insulina o no pueden utilizar la insulina eficazmente. La resistencia a la insulina indica la incapacidad de los tejidos corporales para responder apropiadamente a la insulina endógena. La resistencia a la insulina se desarrolla por múltiples factores, incluyendo los genéticos, la obesidad, la edad y un nivel elevado de azúcar en la sangre durante largo períodos de tiempo. La diabetes tipo II, también llamada diabetes iniciada en la madurez, puede desarrollarse en cualquier edad, pero lo más normal es que aparezca en la edad adulta. Sin embargo está aumentando la incidencia de la diabetes tipo II en los niños. En los diabéticos, los niveles de glucosa formados en la sangre y en la orina provoca una micción excesiva, sed, hambre y problemas de metabolismo de grasas y de proteínas. Si no se trata, la diabetes puede provocar complicaciones letales, incluyendo ceguera, fallo renal y enfermedades cardíacas .
La diabetes tipo II se trata actualmente por diversos métodos. Un primer método consiste en la terapia a través de la dieta y/o el ejercicio, ya sea solos, ya sea en combinación con agentes terapéuticos. Tales agentes pueden incluir insulina o fármacos que reducen los niveles de glucosa en la sangre. Aproximadamente 49% de los individuos que sufren la diabetes tipo II necesitan medicación oral, aproximadamente 40% necesitan inyecciones de insulina o una combinación de inyecciones de insulina y medicación oral y 10% recurren solo a la dieta y el ejercicio.
Las terapias actuales incluyen: los secretagogos de insulina, tal como sulfonilureas , que aumenta la producción de insulina en las células ß del páncreas; los efectores que reducen la glucosa, tal como metformina que reduce la producción de glucosa en el hígado; los activadores del receptor ? activado con proliferador de peroxisoma (PPARy) , tal como las tiazolidinadionas, que potencian la acción de la insulina; y los inhibidores de a-glucosidasa que interfieren en la producción de glucosa en el intestino. Sin embargo, existen deficiencias asociadas a los tratamientos actualmente disponibles. Por ejemplo, sulfonilureas e inyecciones de insulina pueden conllevar episodios hipoglucémicos y aumento de peso. Además, los pacientes suelen ir perdiendo la respuesta a las sulfonilureas con el tiempo. La metformina y los inhibidores de la a-glucosidasa conducen a menudo a problemas gastrointestinales y los agonistas PPARy tienden a provocar un aumento de peso y edemas.
Los ácidos biliares (BA, por sus siglas en inglés) son moléculas anfipáticas sintetizadas en el hígado a partir de colesterol y se almacenan en la vejiga biliar hasta verter la secreción al duodeno e intestino, que desempeñan un papel importante en la solubilización y absorción de las grasas de la dieta y de vitaminas solubles en grasas. Aprox. un 99% de los BA se absorben de nuevo por difusión pasiva y transporte activo en la porción terminal del íleo y se transporta de nuevo al hígado a través de la vena portal (circulación enterohepática) . En el hígado, los BA disminuyen su propia biosíntesis a partir del colesterol por activación del receptor alfa del farnesoide X (FXRa) y correactivo heterodímero pequeño (SHP) , que conduce a la represión de la transcripción de la 7a-hidroxilasa del colesterol, que es el paso que limita la velocidad de la biosíntesis de los BA a partir del colesterol.
El GPBAR1, que en la bibliografía técnica se denomina también TGR5, M-BAR o BG37, se ha identificado recientemente como receptor asociado a la proteína G (GPCR) , causante de las BA (Kawamata et al., J. Biol . Chem. 278, 9435-9440, 2003; Maruyama et al., Biochem. Biophys . Res. Commun . 298, 714-719, 2002). El GPBAR1 es un GPGR acoplado a las G(alfa) y la estimulación mediante la fijación de ligando causa la activación de la adenilil-ciclasa, que conduce a la elevación del cAMP intracelular y la posterior activación de los mecanismos de señalización descendente. El receptor humano comparte una identidad de aminoácidos del 86, 90, 82 y 83% con el receptor de bovino, de conejo, de rata y de ratón, respectivamente. El GPBAR1 se expresa con abundancia en el tracto intestinal, monocitos y macrófagos, pulmón; bazo, placenta (Kawamata et al., J. Biol . Chem. 278, 9435-9440, 2003) . Los BA inducen la internalización de receptor, la producción de cAMP intracelular y la activación de quinasas reguladas por señal extracelular en células HEK293 y CHO que expresan el GPBAR1.
Se ha encontrado que el GPBAR1 se expresa en abundancia en monocitos/macrófagos de humanos y conejos (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003) y el tratamiento con BA suprime la producción de citoquinas inducida por LPS en macrófagos alveolares de conejo y en células THP-1 humanas que expresan el GPBAR1. Estos datos sugieren que los ácidos biliares pueden suprimir la función del macrófago a través de la activación del GPBAR1. En el hígado, el GPBAR1 funcional se ha encontrado en las membranas plasmáticas de las células de Kupffer, que median la inhibición de la expresión de las citoquinas inducida por LPS (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 372, 78-84, 2008) y de células endoteliales sinusoidales, mientras que las sales biliares conducen a un incremento . del cAMP intracelular y a la activación y expresión intensificada de la sintasa del óxido nítrico (NO) endotelial (Keitel, Hepatology 45, 695-704, 2007) . Se ha detectado además el GPBARl en colangiocitos de hígado de rata (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 372, 78-84, 2008). Los ácidos biliares hidrófobos, tal como ácido taurolitocólico, aumentan el cAMP en los colangiocitos, lo cual sugiere que el GPBARl puede modular la secreción ductal y el flujo biliar. Resumiendo, los agonistas del GPBARl pueden disparar un mecanismo protector y también medicativo en los hígados colestáticos .
El GPBARl se expresa en líneas celulares enteroendocrinas intestinales de origen humano (NCI-H716) y murino (STC-1, GLUTag) (Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 298, 714-719, 2002). La estimulación del GPBARl con los BA estimula la producción de cAMP en las células NCI-H716. Los aumentos intracelulares de cAMP sugieren que los BA pueden inducir la secreción del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) . Obviamente, la activación del GPBARl con los BA fomenta la secreción de GLP-1 en las células STC-1 (Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 329, 386-390, 2005). Se ha demostrado la especificidad de receptor mediante ensayos de interferencia de RNA, que revelan que la expresión reducida de GPBARl se traduce en una menor secreción de GLP- 1. Existe una evidencia contundente de que la liberación de GLP-1 inducida por GPBAR1 se extiende al nivel in vivo. En el colon de rata perfusionado vascularmente y aislado, se ha constatado que los BA disparan la secreción de GLP-1 (Plaisancie et al., J. Endocrin. 145, 521-526, 1995). En los humanos, la administración intracolónica de desoxicolato produce un aumento notable de los niveles de GLP-1 y del PYY co-secretado en el plasma (Adrián et al., Gut 34, 1219-1224, 1993) .
El GLP-1 es un péptido secretado por las células L enteroendocrinas y se ha observado que en humanos estimula la liberación de insulina de manera dependiente de la glucosa (Kreymann et al., Lancet 2, 1300-1304, 1987) y los estudios realizados en animales experimentales han demostrado que esta hormona incretina es necesaria para la homeostasis normal de la glucosa. Además, el GLP-1 puede desplegar varios efectos beneficiosos en la diabetes y la obesidad, incluyendo: 1) una mayor eliminación de la glucosa, 2) supresión de la producción de glucosa, 3) un menor vaciado gástrico, 4) la reducción de ingestión de comida y 5) la pérdida de peso.
En fechas más recientes, mucha investigación se ha centrado en el uso de GLP-1 para el tratamiento de trastornos y estados patológicos, tales como la diabetes mellitus, estrés, obesidad, control de apetito y saciedad, enfermedad de Alzheimer, inflamación y enfermedades del sistema nervioso central (véase, por ejemplo, Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 8, RA271-8, 2005; Perry et al., Current Alzheimer Res. 3, 377-385, 2005; y Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2, 91-117, 2005) . Sin embargo, el uso de un péptido para el tratamiento clínico es limitado porque es difícil de administrar y porque tiene poca estabilidad in vivo. Por lo tanto, una molécula pequeña, que imita los efectos del GLP-1 directamente o la secreción del GLP-1, puede ser útil para el tratamiento de un gran número de trastornos y estados patológicos, ya descritos antes, por ejemplo diabetes mellitus .
Además, la activación del GPBARl puede ser beneficiosa para el tratamiento de la obesidad y síndrome metabólico. Los ratones alimentados con una dieta de alto contenido en grasas (HFD) que lleva un 0.5% de ácido cólico aumentan menos de peso que los ratones de control alimentados únicamente con la HFD, con independencia de la cantidad de pienso ingerida ( atanabe et al., Nature 439, 484-489, 2006). Estos efectos son independientes del FXR-alfa y es probable que deriven de la fijación de los BA sobre el GPBARl. El mecanismo propuesto mediado por el GPBARl conduce a la posterior inducción de la enzima tipo 2 que activa la hormona tiroide en función del cAMP (D2) , que convierte la T3 inactiva en la T4 activa, produciéndose la estimulación del receptor de la hormona tiroide y favoreciendo el consumo energético. Los ratones que carecen del gen D2 son resistentes a la pérdida de peso inducida con el ácido cólico. Tanto en roedores como en humanos, los tejidos termogénicamente más importantes (el tejido adiposo pardo y la musculatura esquelética) están dirigidos específicamente por este mecanismo porque coexpresan D2 y GPBAR1. El mecanismo de señalización BA-GPBARl-cAMP-D2 es, pues, un mecanismo crucial para la homeostasis de ajuste energético "fino, que puede tomarse como objetivo del tratamiento para mejorar el control metabólico.
Es, por lo tanto, un objeto de la presente invención proporcionar agonistas selectivos que actúen directamente sobre el GPBAR1. Estos agonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la activación del GPBAR1.
Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos en el arte previo porque son moléculas pequeñas y se fijan sobre y activan selectivamente al GPBAR1 con gran eficacia. Se espera que tengan un potencial terapéutico mayor que el de los compuestos ya conocidos en el arte previo y que puedan utilizarse para el tratamiento de diabetes, obesidad, síndrome metabólico, hipercolesterolemia, dislipidemia y una amplia gama de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.
A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y describir el significado y el alcance de los diferentes términos que se emplean en esta invención.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo y más preferidos el flúor y el cloro.
El término "alquilo" , solo o en combinación con otros grupos, indica un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente, lineal o ramificado, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo Ci-i0" indica un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a diez átomos de carbono, tal como, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 1 , 1 , 3 , 3-tetrametil-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son también grupos alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior" o "alquilo C1-7" , solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo Ci-7 de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y etilo y con mayor preferencia el metilo.
El término "alquenilo inferior" o "alquenilo C2-7" significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene un enlace olefínico y de 2 a 7, con preferencia de 3 a 6 , con preferencia especial 3 ó 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquenilo el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo (alilo) .
El término "alquinilo inferior" o "alquinilo C2-1" significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un triple enlace y de 3 a 7, con preferencia de 3 a 6, perferiblemente 3 ó 4 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos son el etinilo y el 1-propinilo (-C=C-CH2) .
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3_7" indica un grupo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Es especialmente preferido el ciclopropilo .
El término "cicloalquilalquilo inferior" o "cicloalquil C3-7-cicloalquil-alquilo C1-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por cicloalquilo . Los grupos cicloalquilalquilo inferior preferidos son el -CH2-ciclopropilo o -CH2-ciclobutilo .
El término "alcoxi inferior" o "alcoxi C1-7" indica un grupo -0-R, en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi.
El término "alquilsulfañilo inferior" o "alquilsulfañilo Ci-7" indica un grupo -S-R, en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilsulfañilo inferior son el metilsulfañilo (-SCH3) o etilsulfañilo (-SC2H5) .
El término "halogenoalquilo inferior" o "halógeno-alquilo Ci-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, lo más preferiblemente flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2 , 2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferidos el trifluormetilo o difluormetilo .
El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno -alcoxi Ci-7" indica un grupo alcoxi inferior ya definido antes, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha sustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, preferiblemente por flúor. Entre los grupos alcoxi inferior halogenados preferidos están el trifluormetoxi , difluormetoxi , fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi .
El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo Ci-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo hidroxi . Entre los grupos hidroxialquilo inferior preferidos están el hidroximetilo o hidroxietilo .
El término "hidroxialquenilo inferior" o "hidroxi -alquenilo C3-7" indica un grupo alquenilo inferior ya definido antes, que tiene por lo menos 3 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo inferior se ha sustituido por un grupo hidroxi. Entre los grupos hidroxialquenilo inferior preferidos está el hidroxialilo .
El término "hidroxialquinilo inferior" o "hidroxi-alquinilo C3-7" indica un grupo alquinilo inferior ya definido antes, que tiene por lo menos 3 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo inferior se ha sustituido por un grupo hidroxi . Entre los grupos hidroxialquinilo inferior preferido está el -C=C-CH2OH.
"Amino" indica un grupo -NH2. El término "alquilamino Ci_ 7" indica un grupo -NHR, en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente .
El término "carboxilo" indica el grupo -COOH.
El término "carboxilalquilo inferior" o "carboxil-alquilo Ci-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por carboxilo. Los grupos carboxilalquilo inferior preferidos son el -CH2-COOH o -CH2-CH2-COOH.
El término "carboxilalquenilo inferior" o "carboxil-alquenilo C2-7" indica un grupo alquenilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo inferior se ha sustituido por carboxilo. Un grupo carboxilalquenilo inferior preferido es el -CH=CH-CH2-CO0H .
El término "carboxilalquinilo inferior" o "carboxil-alquinilo C2-7" indica un grupo alquinilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo inferior se ha sustituido por carboxilo. Un grupo carboxilalquinilo inferior preferido es el -C=C-CH2-C00H.
El término "aminocarbonilo" indica un grupo -CO-NH2.
El término "carboxilalquilaminocarbonilo inferior" o "carboxil-alquilaminocarbonilo Ci-7" indica un grupo aminocarbonilo ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo amino se ha sustituido por un grupo carboxil -alquilo Ci-7. Un grupo carboxilalquilaminocarbonilo inferior preferido es el -CO-NH-CH2-COOH .
El término "carboxilalquilaminocarbonilalquilo inferior" o "carboxil-alquilamino Ci-7-carbonil -alquilo C.7" indica un grupo alquilo inferior, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo "carboxil-alquilaminocarbonilo Ci-7" ya definido antes. Un grupo carboxilalquilaminocarbonilalquilo inferior preferido es el -CH2-CO-NH-CH2-COOH .
El término "carboxil-alquil Ci-7- (alquilamino Ci-7) -carbonil-alquilo Ci-7" indica un grupo alquilo inferior, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo "carboxil-alquil Ci-7- (alquilamino Ci-7) -carbonilo" , por ejemplo un grupo de la fórmula -CH2-CO-NR-CH2-CO0H, en la que R es alquilo inferior.
"Alcoxicarbonilo inferior" o "alcoxicarbonilo Ci-7" indica un grupo -CO-OR, en el que R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los grupos alcoxicarbonilo inferior-preferidos son el metoxicarbonilo o el etoxicarbonilo .
El término "alcoxicarbonilalquilo inferior" o "alcoxicarbonilo Ci_7-alquilo Ci_7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo alcoxicarbonilo Ci-7. Los grupos alcoxicarbonilalquilo inferior preferidos son el -CH2-COOCH3 y -CH2-CH2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilalquenilo inferior" o "alcoxicarbonilo Ci-7-carbonil-alquenilo C2-7" indica un grupo alquenilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo inferior se ha sustituido por un grupo alcoxicarbonilo C1-7. Un alcoxicarbonilalquenilo inferior preferido es el -CH=CH-CH2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilalquinilo inferior" o "alcoxicarbonilo Ci-7-carbonil -alquinilo C2-7" indica un grupo alquinilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo inferior se ha sustituido por un grupo alcoxicarbonilo C1-7. Un grupo alcoxicarbonilalquinilo inferior preferido es el -C=C-CH2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo inferior" o "alcoxicarbonilo C1-7-alcoxicarbonilo Ci-7" indica un grupo aminocarbonilo ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo amino se ha sustituido por un grupo (alcoxicarbonilo C1-7-carbonil-alquilo Ci-7. Un carboxilalquilaminocarbonilo inferior preferido es el -CO-NH-CH2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo inferior" o "alcoxicarbonilo Ci-7-alcoxicarbonilo C1-7-carbonil-alquilo CxV indica un grupo alquilo inferior, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior grupo se ha sustituido por un grupo "alcoxicarbonilo C1-7-alquilaminocarbonilo C1-7" ya definido antes. Un grupo alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo inferior preferido es el -CH2-CO-NH-CH2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilo Ci-7-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7-carbonil-alquilo C1-7" indica un grupo alquilo inferior, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo "alcoxicarbonilo C1-7-alquil Ci-7- (alquilamino Ci-7) -carbonilo" . Un grupo preferido es el -CH2-CO-NCH3-CH2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilo Ci-7" indica un grupo -CO-R, en el que R es alquilo inferior ya definido antes.
El término "alcoxicarbonilo C1-7" indica un grupo -O-CO-R, en el que R es alquilo inferior ya definido antes.
El término "alquilcarboniloxialquilo inferior" o "alquilcarboniloxi Ci-7-alquilo Ci-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo alquil-carboniloxi Ci-7. Un grupo alquilcarboniloxialquilo inferior preferido es el -CH2-CH2-0-CO-CH3.
El término "fenilcarbonilo" indica un grupo -CO-R' en el que R' es fenilo.
El término "fenilsulfonilo" indica un grupo -S02-R' en el que R' es fenilo.
El término "fenilalquilo inferior" o "fenil-alquilo Ci-7" Índica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo fenilo. El grupo fenilo puede estar sustituido a su vez. Los grupos fenilalquilo inferior preferidos son el bencilo o fenetilo.
El término "fenilalquinilo inferior" o "fenil -alquinilo C2-7" indica un grupo alquinilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo inferior se ha sustituido por un grupo fenilo. El grupo fenilo puede estar a su vez sustituido. El grupo fenilalquinilo inferior preferido es el feniletinilo .
El término "pirrolidinil -carbonilo" indica un grupo El término "heterociclilo" indica en general un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen al azirinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiaraorfolinilo . Un grupo heterociclilo preferido es el oxetanilo.
El término "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alquilo Ci-7" indica un radical alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo heterociclilo ya definido antes.
"N-heterociclilo" indica un anillo heterocíclico saturado de 3 , 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno ( "N" ) y opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferiblemente, el anillo N-heterociclilo está unido a través del átomo de nitrógeno con un átomo de carbono perteneciente al anillo al que está unido. Los anillos N-heterociclilo preferidos son seleccionados entre el grupo formado por azirinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo .
El término "heteroarilo" indica en general un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-l , 2-dihidropiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroarilo" indica además un grupo aromático bicíclico, que contiene dos anillos de 5 ó 6 miembros, uno o ambos anillos contienen uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo [1, 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo e indazolilo. Un grupo heteroarilo preferido es el furilo.
El término "heteroarilalquilo inferior" o "heteroaril-alquilo Ci-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo heteroarilo ya definido antes.
El término "un N-heteroarilo de cinco miembros" indica un anillo aromático de 5 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno y además puede tener de uno a tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los anillos heteroarilo de cinco miembros preferidos son seleccionados entre el grupo formado por pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo. Con preferencia, el anillo heteroarilo de cinco miembros está conectado mediante un átomo de nitrógeno con el átomo de carbono perteneciente al anillo con el que está unido. Con preferencia especial, el grupo heteroarilo de cinco miembros es el pirrolilo.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales son por ejemplo sales de adición de ácido de compuestos de la fórmula I con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico, o con ácido orgánicos, por ejemplo con el ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido succínico o ácido salicílico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse además por la adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: la sal sódica, potásica, la sal de litio, de amonio, de calcio, de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, sales de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina , tripropilamina , etanolamina, la lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, las resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede adoptar también la forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar además solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de obtención o tener lugar por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I, que era inicialmente anhidro (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables.
Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero difieren en la naturaleza o la secuencia de enlace de sus átomos o en el ordenamiento de dichos átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que son imágenes en el espejo unos de otros se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo no sobreimponibles se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral" .
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde A1 es CR12 o N; A2 es CR13 o N; R1 y R2 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci-7; R12 y R13 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano, alcoxi Ci-7, amino y alquilsulfañilo Ci-7; R3 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, alcoxi Ci- , ciano, cicloalquilo C3-7, N-heterociclilo, heteroarilo de cinco miembros y fenilo; R4 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, difluormetilo, trifluormetilo, ciclopropilo y oxetanilo; o R3 y R4 juntos son -X- (CR14R15) n- y forman parte de un anillo; en el que X es seleccionado entre el grupo formado por -CR16R17-, 0, S, C=0 y NR18; R14 y R15 son seleccionados independientemente uno de otro de hidrógeno o alquilo Ci-7; R16 y R17 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo Ci-7-, heterociclilo sin sustituir y heterociclilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 ó halógeno, o R16 y R17 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo u oxetanilo o juntos forman un grupo =CH2 o =CF2; R18 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-7, heteroarilo, heteroaril -alquilo Ci-7, carboxil-alquilo Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquilo Ci-7, alquilcarboniloxi Ci-7-alquilo Ci-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil -alquilo C1-7 o alcoxicarbonilo Ci-7, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxilalquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7, y fenilsulfonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7/ o R18 y un R14 juntos son -(CH2 ) 3 - y forman parte de un anillo, o R18 junto con un par de R14 y R15 son -CH=CH-CH= y forman parte de un anillo; y n es 1, 2 ó 3 ; B1 es N o CR19 y B2 es N o CR20, con la condición de que como máximo uno B1 y B2 sea N; y R19 y R20 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Ci-7 y ciano; R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano ; y por lo menos uno o, en el caso de que R4 sea metilo o etilo, por lo menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados entre el grupo formado por: alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarboni lo C1-7, hidroxi-alquilo Ci-7, hidroxi -alquenilo C3-7, hidroxi - alquini lo C3- 7, carboxil -alquilo Ci-7, carboxi 1 - alqueni lo C2-7, carboxil -alquinilo C2-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquilo Ci-7, alcoxicarboni lo C1-7-alquenilo C2-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquinilo C2-7, carboxil - alqui 1 Ci_7-aminocarbonilo , alcoxicarbonilo Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonilo , carboxil-alquil C1-7 -aminocarboni 1 - alqui lo Ci-7, alcoxicarbonilo Ci_ -alquil Ci_ -aminocarbonil -alquilo Ci-7, carboxil-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7-carbonil-alquilo C1-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquil Ci-7 - ( alqui lamino Ci-7) -carbonil-alquilo Ci_7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7, fenil -alquilo C1-7, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo C1-7, feni 1 -alquini lo C2- / en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7 y pirrolidinil-carbonil-alquilo Ci-7, cuyo pirrolidinilo está sustituido por carboxi lo , y los demás de R7, R8 , R9 , R10 y R11 son hidrógeno; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de conformidad con la presente invención son aquellos, en donde A1 es CR12 y A2 es CR13 o en donde A1 es CR12 y A2 es N o en donde A1 es N y A2 es CR13 , con R12 y R13 que son independientemente uno de otro eseleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano, alcoxi Ci-7, amino y alquilsulf añilo Ci-7.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde A1 es CR12 y A2 es CR13, en donde R12 y R13 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, ciano, alcoxi Ci- f amino y alquilsulfañilo C1-7. Estos son compuestos de la fórmula Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en donde A1 es N y A2 es CR12 o en donde A1 es CR13 y A2 es N, con R12 y R13 que son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano, alcoxi Ci-7, amino y alquilsulfañilo C1-7.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde A1 es GR13 y A2 es N, R12 y R13 que son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano, alcoxi Ci-7, amino y alquilsulfañilo Ci-7.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente uno de otro seleccionadis del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci-7, con mayor preferencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7 y halógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R3 y R4 juntos son -X- (CR14R15) n- Y forman parte de un anillo; en donde X es seleccionado entre el grupo formado por -CR16R17-, O, S, C=0 y NR18; R14 y R15 son seleccionados independientemente uno de otro entre hidrógeno y alquilo Ci-7 ; R16 y R17 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxicarbonilo Ci-7 , heterociclilo sin sustituir y heterociclilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre alquilo Ci- 7 y halógeno, o R16 y R17 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo u oxetanilo o juntos forman un grupo =CH2 o =CF2; R18 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , halógeno-alquilo C1 - 7 , cicloalquilo C3 - 7 , cicloalquil C3-7-alquilo Ci- 7 , heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci- 7 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1 - 7 , carboxil-alquilo Ci- 7 , alcoxicarbonilo C1-7-alquilo Ci- 7 , alquilcarboniloxi Ci-7-alquilo Ci- 7 , fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo C1-7, fenilcarbonilo, en donde elfenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7 y fenilsulfonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci- 7 o alcoxicarbonilo C1- 7 , o R18 y un R14 juntos son -(CH2)3- y forman parte de un anillo, o R18 junto con un par de R14 y R15 son -CH=CH-CH= y forman parte de un anillo; y n es 1 , 2 ó 3.
Dentro de este grupo son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde X es seleccionado entre el grupo formado por -CR16R17-, O, ? , C=0 y NR18; R14 y R15 son seleccionados independientemente uno de otro entre hidrógeno y alquilo Ci-7; R16 y R17 son seleccionados independientemente uno de otro entre hidrógeno y alquilo Ci-7 o junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo u oxetanilo o juntos forman un grupo =CH2 o =CF2; R18 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo y piridilo, y n es 1, 2 ó 3.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde X es -CH2-, R14 y R15 son seleccionados independientemente uno de otro entre hidrógeno y metilo, y n es 2. Más preferidos todavía son aquellos, en donde R14 y R15 son hidrógeno. Estos son los compuestos de la fórmula Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde X es 0, R y R son hidrógeno y n es 2. Estos son los compuestos de la fórmula Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R14 y R15 son hidrógeno, n es 2 y X es NR18, con R18 que es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno - alqui lo Ci-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, heterocicl ilo , he t eroc i el i 1 - alqui lo Ci-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C 1 . 1 , carboxi 1 - al qui 1 o Ci-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquilo Ci-7, alquilcarboni loxi Ci_7-alquilo C1-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxi 1 - alqui lo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7, feni 1 carboni lo , en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxi 1 - al qui 1 o Ci-7 o alcoxicarbonilo C 1 . 1 , y f enilsulf onilo , en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo C1-7 o al coxicarboni lo Ci-7. Estos son los compuestos que tienen la fórmula Se incluyen también en la invención los compuestos de la fórmula I, en la que R18 y un R14 juntos son -(CH2 ) 3 - y forman parte de un anillo. Estos compuestos tienen la fórmula Se incluyen además los compuestos de la fórmula I en la presente invención, en la que R18 junto con un par de R14 y R15 son -CH=CH-CH= y forman parte de un anillo. Estos son los compuestos que tienen la fórmula Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I es el formado por aquellos, en los que R3 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, alcoxi Ci-7, ciano, cicloalquilo C3-7, N-heterociclilo, un anillo heteroarilo de cinco miembros y fenilo; y R4 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluormetilo, ciclopropilo y oxetanilo. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R4 es metilo o etilo. Con preferencia, R3 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci. 7, halógeno, alcoxi Ci-7, ciano, ciclopropilo, pirrolilo y fenilo.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que B1 es N y B2 es CR20, eligiéndose R20 entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7 y ciano. Estos son los compuestos de la fórmula Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que B1 es CR19 y B2 es N, con R19 que es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci_7, halógeno-alcoxi Ci_7 y ciano. Estos son los compuestos de la fórmula Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que B1 es CR19 y B2 es CR20, con R19 y R20 que son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, halógeno- alquilo C1- , alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano. Estos son los compuestos de la fórmula R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-7/ alcoxi C1-7 y halógeno-alcoxi Ci-7. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R5 y R6 independientemente uno de otro son hidrógeno o halógeno.
Son también compuestos de la presente invención aquellos, en los que por lo menos uno o, en el caso de que R4 sea metilo o etilo, por lo menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados entre el grupo formado por alquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Gi-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-7, hidroxi-alquilo Ci-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, carboxil-alquilo Ci-7, carboxil-alquenilo C2-7, carboxil-alquinilo C2-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo C1-7-alquenilo C2-7, alcoxicarbonilo C!_7-alquinilo C2-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-7-alquil C1-7- aminocarbonilo, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonil-alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo C1-7-alquil C1-7-aminocarbonil -alquilo Ci-7, carboxil-alquil Ci-7- (alquilamino Ci_7) -carbonil -alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquil Ci- - (alquilamino C1-7) -carbonil-alquilo C1-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo C1-7, fenil-alquilo Ci-7, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7, fenil-alquinilo C2-7, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido de uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo C1-7, y pirrolidinil-carbonil -alquilo C1-7/ cuyo pirrolidinilo está sustituido por carboxilo, los demás de R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
Con mayor preferencia, por lo menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci_7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-7, hidroxi -alquilo Ci-7, hidroxi - alqueni lo C3-7/ hidroxi-alquinilo C3-7, carboxi 1 - alqui lo C1-7, carboxil-alquenilo C2-7, carboxil-alquinilo C2-7, alcoxicarbonilo Ci-7- alquilo Ci-7/ alcoxicarbonilo Ci-7-alquenilo C2-7, alcoxicarbonilo Ci-7-carbonil-alquinilo C2-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-7-alquil Ci-7-aminocarbonilo, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonil -alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquil Ci-7) -aminocarbonil-alquilo Ci-7, carboxil-alquil Ci-7-alquilamino Ci-7-carbonil-alquilo C1-7, alcoxicarbonilo Ci-7-alquil Ci-7- (alquilamino Ci-7) -carbonil-alquilo Ci-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo C1-7, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7, fenil-alquilo Ci-7, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido de uno a tres o grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo C1-7, fenil-alquinilo C2-7, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido de uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7, y pirrolidinil-carbonil-alquilo Ci-7f en donde el pirrolidinilo está sustituido por carboxilo, y los demás de R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R7 y R10 son halógeno. Con preferencia especial, R7 y R10 son halógeno y R8, R9 y son hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmul en la que A1 es CR12 o N; A2 es CR13 o N; R1 y R2 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , halógeno, ciano y alcoxi Ci- 7 ; R12 y R13 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 ( halógeno, ciano y alcoxi Ci-7 ; R3 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , halógeno, alcoxi Ci- 7 , ciano, N-heterociclilo, heteroarilo de cinco miembros y fenilo; R4 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, difluormetilo, trifluormetilo, ciclopropilo y oxetanilo; o R3 y R4 juntos son -X- (CR14R15) n- y forman parte de un anillo; en el que X es seleccionado entre el grupo formado por -CR16R17-, 0, S, C=0 y NR18; R14 y R15 son seleccionados independientemente uno de otro entre hidrógeno o alquilo Ci- , R16 y R17 son seleccionados independientemente uno de otro entre hidrógeno o alquilo Ci-7 o junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo u oxetanilo o juntos forman un grupo =CH2 o =CF2, R18 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo y piridilo, y n es 1 , 2 ó 3 ; B1 es N o CR19 y B2 es N o CR20, con la condición de que como máximo uno de B1 y B2 sea N; y R19 y R20 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano; R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7 y halógeno-alcoxi Ci-7, y por lo menos uno o, en el caso de que R4 sea metilo o etilo, por lo menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Cx-7, ciano, fenilo y fenilcarbonilo, y los demás de R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I los siguientes: (3 ,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2 -cloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-cloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, (6-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -piridiñ-3-il] -metanona, [2- (3-cloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (6-metil-3 , 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, 3- [3- (3 , 4-dihidro-2H-quinolina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzonitrilo, (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - (2-m-toliloxi-piridin-3-il) -metanona, [2- (3-cloro-4-metil-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (5-cloro-2-metil-fenoxi) -piridin-3-il] - ( 3 , 4 -dihidro 2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 3 -dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [2- (3-cloro-5-fluor-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4 -dihidro 2H-quinolin-l-il) -metanona, (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2,4, 5-tricloro-fenoxi) -piridin-3 - il] -metanona, [2- (3-benzoil-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3, 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-trifluormetoxi-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2 - ( 3 , 5 -dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-fluor-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-isopropil-fenoxi) piridin-3 -il] -metanona, (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3 -etil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- ( 3 -yodo-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (3-cloro-2-fluor-5-trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3 -bromo-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3 -cloro- fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5 -diflúor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] -(3,4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [5 -cloro-2 - (2 , 5-dicloro-fenoxi ) - iridin-3 - il] -(3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [5-cloro-2 - (2 , 5-diflúor-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona , [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -6-trifluormetil-piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3 -cloro- fenoxi) -piridin-3 - il] - (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona, [2 - (2 , 5-dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-etil-N-fenil-nicotinamida, ( 7-cloro-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona , 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-N-fenil-nicotinamida , [2 (2 , 5 -dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (2, 3-dihidro- benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona, [2 - (2 , 5-dicloro- fenoxi ) -piridin-3- il] - ( 6 - flúor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona , [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (6 , 7-diflúor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2 - ( 2 , 5 -dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] iazin-4-il) -metanona, N- (2-cloro-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -N-metil-nicotinamida , 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-nicotinamida, 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil -nicotinamida, N-bifenil-2-il-2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida , [2 - (2 , 5-dicloro- fenoxi ) -piridin-3 - il] - (6 , 8-diflúor-3 , 4 -dihidro-2H-quino1in-1-il ) -metanona, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2-etil-fenil) -N-metil-nicotinamida, N- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -N-metil -nicotinamida, N- (4-cloro-piridin-3-il) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil -nicotinamida, 2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -N- (2-metoxi-piridin-3-il) -N-meti1-nicotinamida, N- (3-cloro-2-metil-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- meti1 -nicotinamida, N- (5-cloro-2-metil-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -N-met i1 -nicotinamida, N- (2-cloro-6-metil-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi) -N-meti1 -nicotinamida, 2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi) -N- (2 , 6-dimetil-fenil) -N-metil -nicotinamida, 2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi) -N- (2-metoxi-6-metil-fenil) -N-meti1-nicotinamida , 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N- (5-fluor-2-metoxi-fenil) -N-meti1-nico inamida , N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -N-metil-nicotinamida , N- (4 -cloro-2 -metil- fenil) -2 - (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -N-metil -nicotinamida , 2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi) -N- (2 , 3-dimetil-fenil) -N-metil-nicotinamida, 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N- (2 , 4-dimetil-fenil) -N-metil-nicotinamida , 2 - (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -N- (2 -metoxi-5 -metil - fenil ) -N-meti1-nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2 , 6 -dimetoxi- fenil ) -N.-metil-nicotinamida, N- (6-cloro-4-metil-piridin-3-il) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) N-metil -nicotinamida, N- (2-ciano-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2-fluor-fenil) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2, 6-difluor-fenil) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-N- (2-pirrol-l-il-fenil) -nicotinamida , 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2 , 4-difluor-fenil) -N-metilnicotinamida, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3- il] - (2-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-1- il ) -metanona , [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (8-fluor-6-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, N- (2-cloro-4-metil-piridin-3-il) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) - N-meti1-nicotinamida, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (8-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, (6 -cloro-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (6-fluor-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona, [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (6, 8 -diflúor-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona, [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (4 -fenil -3, 4- dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona, 2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi) -N- (4-metoxi-piridin-3-il) -N-metil-nicotinamida, [2- (2 , -dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3-il] - (6-metil-3 , 4 dihidro-2H-quino1in- 1- il) -metanona, [2- (3 -cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4-dihidro 2H- [1,5] naftiridin-l-il) -metanona, [2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3-il] - (6, 7-difluor 3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 -il] - (2-metil 3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2 - (2 , 5-dicloro-fenoxi ) - 5-fluor-piridin-3 - il] -(2,3-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona, 1- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] 1,2,3, 4 -tetrahidro-benzo [b] azepin-5 -ona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 -il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona , 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-etil-5-fluor-N-fenil-nicotinamida , [2- (3 -cloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (6 , 7-difluor 3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4 dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona , [2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (6,7-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (8-metil-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l- il ) -metanona, [3- (2 , 5 -dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin- -il] - (6-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6 , 8-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona , 3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida, N- (2 -cloro- fenil) -3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-isonicotinamida, 3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-isonicotinamida, [3- (2 , 4-dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - ( 7-fluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (2, 4 -dicloro-fenoxi) -piridin-4-il] - ( 6 -fluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (2 , 4-dicloro-fenoxi) -piridin-4-il] - (6 , 8-difluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 3- (2 , 4 -dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil- isonicotinamida, N- (2 -cloro-fenil) -3- (2 , 4 -dicloro- fenoxi ) -N-metil-isonicotinamida , 3- (2 , 4-dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-isonicotinaraida, 3- (2 , 4-dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-piridin-3-il) -N-metil- isonicotinamida, [3- (3 -cloro-4- flúor-fenoxi) -piridin-4-il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (3 -cloro-4- flúor-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quino1in-1- il ) -metanona, [3- (3 -cloro-4 -fluor-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6 , 8-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 3- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida, 3- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -N- (2-cloro-fenil) -N-metil-isonicotinamida, 3- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-isonicotinamida, 3- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -N- (2-metoxi-piridin-3-il) -N-metil- isonicotinamida, [2- (2 , 5-dicloro- fenoxi) -fenil] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin 1-il) -metanona, [2- (2, 5 -dicloro- fenoxi) -fenil] - (6, 7 -difluor-3 , 4-dihidro 2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi) -fenil] - (2-metil-2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-fenil] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi) -5-fluor-fenil] - (2-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinol in- 1 - il ) -metanona , [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-fenil] - (8-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1 - il ) -metanona , [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-fenil] - (6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin- 1 - il ) -metanona , [2 - ( 2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -5 -flúor- fenil] - ( 2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-N-metil-N- fenil -benzamida, 4- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -3- (3 , 4-dihidro-2H-quinolina-l-carbonil) -benzonitrilo, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -fenil] - (8-fluor-6-metil-3 , 4-dihidro- 2H-quino1 in- 1 - il ) -metanona , [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -fenil] - (6, 8-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes : [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4 -metil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l- il ) -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona, (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, (4-ciclobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2,5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4 -oxetan-3 - il -3 , -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, 1- [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridina-3-carbonil] -2, 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona, [2 - (2 , 5-dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (4 -metileño-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona , [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - [4- (3, 3-difluor-azetidin-l-il) -3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -metanona, N- (2-ciclopropil-fenil) -2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-N- (2 -me ilsulfanil-fenil) -nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-N- [2- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -nicotinamida, N- (2-amino-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida , 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- ( 2 , 5 -dicloro-fenil) -N-metil- nicotinamida, [2 - (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -piridin-3 - il] - (2 , 3 , 3a , 4 -tetrahidro-lH-pirrolo [1, 2-a] quinoxalin-5-il) -metanona, [2 - (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -piridin-3 - il] - (4 -isobutil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona, (4-ciclopropilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2-( 2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -piridin-3-il] -metanona, (4-ciclobutilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2-(2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, etil éster del ácido 2- {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi ) -piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il } -acético, etil éster del ácido { 4 - [2 - (2 , 5-dicloro-fenoxi ) -piridina-3-carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acético, ácido {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridina-3-carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -acético, ácido 3- (4 - {4- [2- (2, 5-dicloro- fenoxi ) -piridina-3 -carbonil] -3 , -dihidro-2H-quinoxalina-l-sulfonil} -fenil) -propiónico, (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2-fluor-5-trifluormetil - fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-N- (2 -metoxi-piridin-3 -il) -N-metil-nicotinamida, N- (2 , 6-dicloro-3-metoxi-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-N-meti1 -nicotinamida , [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 -i1] - (3,4- dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona , metil éster del ácido 1- [2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-4 -carboxílico, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (4H-pirrolo [1 , 2-a] quinoxalin-5-il) -metanona, (4 -ciclobutil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2,5-dicloro- fenoxi ) -5-fluor-piridin-3 - il] -metanona, [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 -il] - (4 -furan3-ilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, (4-ciclobutilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] -metanona, [2 - (2 , 5-dicloro- fenoxi) -5-fluor-piridin-3 - il] - [4 - (3,3,3-trifluor-propil) -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il] -metanona, etil éster del ácido {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acético, ácido {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acético, etil éster del ácido 3 - { 4 - [2 - (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -5 -fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l- il } -propionico, etil éster del ácido 3 - {4 - [2 - ( 2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -2-propiónico, etil éster del ácido 4- {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5- fluor-piridina-3-carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -butírico, etil éster del ácido 5- {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il } -pentanoico, metil éster del ácido 6- {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -hexanoico, ácido 6-{4-[2-(2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor- iridina-3-carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -hexanoico, metil éster del ácido 4- {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina- 1-carbonil } -benzoico, [2 - (4 -bromo-2 , 5-dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - {2 - [2,5-dicloro-4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenoxi] -piridin-3-il } -metanona, [2 - (4-bromo-2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, metil éster del ácido 5 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolina- 1-carbonil ) -piridin-2 - iloxi] - fenil } -pent-4 -inoico, metil éster del ácido 2 -cloro-4 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2- iloxi] -feniletinil} -benzoico, ácido 2-cloro-4 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbor.il) -piridin-2-iloxi] -feniletinil } -benzoico, ácido 2-cloro-4- (2 - {2 , 5-dicloro-4- [3 - (4-ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -etil) -benzoico, ácido 4- (2- {2 , 5-dicloró-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 -iloxi] -fenil } -etil) -benzoico, ácido 4-(2-{2, 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 -iloxi] -fenil} -etil) -3-metoxi -benzoico, ácido 3- {2, 5-dicloro-4 [3- (4-ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -acrílico, ácido 3-{2, 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propiónico, metil éster del ácido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -but-3 -enoico, ácido 4- { 2 , 5 -dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -but-3-enoico, ácido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4 -dihidro^H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -butírico, ácido (3 - {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro- 2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionilamino) -acético, ácido [ (3 - {2, 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropit"-374^dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionil) -metil-amino] -acético, ácido 3- (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionilamino) -propiónico, ácido 1- (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina- 1-carbonil ) -piridin-2 - iloxi] - fenil } -propionil) -pirrolidina-2-carboxílico, ácido 3- (4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -butirilamino) -propiónico, metil éster del ácido 2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil- 3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzoico, metil éster del ácido { 2 , 5-dicloro-4 - [3- (4 -ciclopropil -3 , -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzoilamino} -acético, (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2,5-dicloro-fenoxi) -fenil] -metanona, [3- (2, 5 -dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4 -il ) -metanona , o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención los siguientes: [2- ( 3 -cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3 - il] - (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l- il ) -metanona , [2 - (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -piridin-3 - il] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-etil-N-fenil-nicotinamida, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (7 -flúor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona , [2 - (2 , 5-dicloro-fenoxi ) -piridin-3-il] - ( 6 -fl or-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (6 , 7 -diflúor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-dicloro- fenoxi ) -piridin-3-il] - (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -metanona, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-nicotinamida, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (6 , 8-diflúor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, N- (2-cloro-6-metil-fenil) -2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- ( 5 -fluor-2 -metoxi - fenil ) -N-metil-nicotinamida, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona , [3- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-4-il] - (3 , 4 -dihidro-2H- quinolin-l-il) -metanona, [3 - (2,5 -dicloro-fenoxi ) -piridin-4 - il] - ( 7-flúor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6 -flúor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6 , 8-difl or-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona , 3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida, 3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-isonicotinamida, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -fenil] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin 1-il) -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin- 1-il ) -metanona, (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2,5-dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] -metanona, (4-ciclobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2 - (2,5-dicloro- fenoxi ) -piridin-3 - il] -metanona, [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-oxetan-3-il-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, [2 - ( 2 , 5-dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (4 -metileno-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona , 2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-fenil) -nicotinamida , (4-ciclopropilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2-(2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona, (4-ciclobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 - il] -metanona, {4- [2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acetato de etilo, [2- (4-bromo-2, 5 -dicloro- fenoxi) -piridin-3 -il] - (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - {2 - [2,5-dicloro-4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenoxi] -piridin-3-il} -metanona, ácido.4-(2-{2, 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-1-carbonil ) -piridin-2 - iloxi] - fenil } -etil ) -benzoico, ácido 3 - { 2 , 5-dicloro-4 - [3 - ( -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina- 1-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -propiónico, metil éster del ácido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina- 1-carbonil) -piridin-2 -iloxi] -fenil} -but-3 -enoico, ácido (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil}- propionilamino) -acético, ácido [ (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionil) -metil-amino] -acético, ácido 3- (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro- 2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 - iloxi] -fenil} -propionilamino) -propiónico, ácido 1- (3- {2 , 5-dicloro-4- [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionil) -pirrolidina-2-carboxílico, ácido 3- (4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -butirilamino) -propiónico, (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro- fenoxi) -fenil] -metanona, [3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen también individualmente compuestos preferidos de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales) . La invención abarca todas estas formas.
Se podrá apreciar que los compuestos de la fórmula general ' I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse de nuevo in vivo en el compuesto original . Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de regenerar in vivo los compuestos originales de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I ya definido antes, el proceso consiste en: a) hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula II en la que B1 , B2 y de Rs a R11 tienen los significados definidos antes, con una amina de la fórmula III en la que A1, A2 y de R1 a R4 tienen los significados definidos antes, en presencia de un reactivo de condensación en medio básico, para obtener un compuesto de la fórmula I en la que A1, A2, B1 , B2 y de R1 a R11 tienen los significados definidos antes, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable; o, como alternativa, b) condensar un compuesto de la fórmula IV en la que A1, A2, B1, B2 y de R1 a R6 tienen los significados definidos antes y Hal significa un átomo de halógeno o un sulfonato, con un fenol de la fórmula V en la que de R7 a R11 tienen los significados definidos antes, en presencia de una fuenté de cobre (I) para obtener un compuesto de la fórmula I en la que A1, A2, B1, B2 y de R1 a R11 tienen los significados definidos antes, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los agentes de acoplamiento apropiados son por ejemplo ?,?'- carbonildiimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida (EDCI) , tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , hexafluorfosfato de 1- [bis (dimetilamino)metileno] -1H-1,2,3-triazolo[4, 5-b]piridinio-3-óxido (HATU) , 1-hidroxi-l, 2, 3-benzotriazol (HOBT) , yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio o hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) . "En medio básico" significa la presencia de una base del tipo diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina o 4- (dimetilamino) -piridina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo N,N-dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, a una temperatura entre 0°C y 100°C, el calentamiento puede efectuarse por métodos convencionales o por irradiación de microondas.
Una "fuente de cobre (I)" significa una sal de cobre (I), por ejemplo bromuro de cobre (I) , yoduro de cobre (I) o complejos de cobre (I) que sean por ejemplo más solubles en disolventes orgánicos, tal como hexafluorfosfato de tetrakis (acetonitrilo) cobre (I) . Adicionalmente el acoplamointo puede realizarse también en presencia de cobre metálico en polvo. El acoplamiento se efectúa con preferencia por calentamiento o por calentamiento asistido por microondas (por ejemplo a una temperatura entre 100 y 200°C, o hasta la temperatura de ebullición del solvente) en un solvente aprótico, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMAc) , N-metilpirrolidona ( MP) , sulfolano, etilenglicol, acetonitrilo y THF o mezclas de los mismos. Opcionalmente puede estar también presente una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, N-etil-diisopropilamina (base de Hünig) o piridina.
La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I ya definida antes que pueden obtenerse por el proceso ya definido antes.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden obtenerse por los métodos y procedimientos que se describen a continuación. Un procedimiento típico de obtención de los compuestos de la fórmula I se ilustra en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 4 1 R4 = H c —*- R - Alquilo inferior El acoplamiento de C(aril)-0 mediado por cobre de ácidos haloaril-carboxílieos de la estructura general 1 con fenoles 2 (classical Ullmann and Goldberg reaction and variations thereof for a review see: S. V. Ley and A. W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449) a temperatura ambiente o más elevada permite obtener los diaril-éteres 3 (esquema de reacción 1, paso a) , en los que X es normalmente un halógeno, por ejemplo yodo, bromo o cloro (en el caso de la reacción de Chan-Evans-Lam, X puede ser también un derivado ácido aril-borónico) . Con el fin de mejorar la velocidad de conversión puede aplicarse calentamiento, empleando para ello un calentamiento convencional o asistido por microondas empleando un aparato adecuado de irradiación de microondas. La reacción puede realizarse además en presencia de o sin disolvente (por ejemplo un aprótico disolvente polar, del tipo DMF (N,N-dimetilformamida) , DMAc (dimetilacetamida) , MP (N-metilpirrolidona) , etilenglicol, acetonitrilo y THF o mezclas de los mismos; en algunos casos puede ser también apropiado un disolvente menos polar, por ejemplo el tolueno) y en presencia de o sin una base amina terciaria, tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina (base de Hünig) o piridina y en presencia de o sin una fuente de cobre (I) , tal como bromuro de cobre (I) o yoduro de cobre (I). En algunos casos puede ser aconsejable realizar la reacción en presencia de complejos de cobre (I) de solubilidad elevada, por ejemplo el hexafluorfosfato de tetrakis (acetonitrilo) cobre (I) (por ejemplo, US 06/028 7297 Al (Johnson & Johnson) ) . La reacción puede realizarse con o sin cobre metálico (por ejemplo cobre (0) en forma de polvo nanométrico) . Como alternativa, la reacción de condensación de C(aril)-0 mediada por cobre puede ejecutarse en medio básico, empleando K2C03, CS2CO3, KDH, NaOCH3, KD-tert-Bu o NaH (reacción de sustitución nucleofila aromática) , en la que X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo cloro, bromo, yodo, S02alquilo, SC^fluoralquilo, SCbarilo, mesilato (metanosulfonato) o triflato (trifluor-metanosulfonato) . Los materiales de partida de la estructura general 1 (por ejemplo ácido 2-cloro-nicotínico, ácido 2-bromo-nicotínico o ácido 3-bromo-isonicotínico) son compuestos conocidos, que son productos comerciales o que pueden obtenerse por numerosos métodos aplicando procedimientos convencionales de reacción, ya conocidos en general en la técnica. Por ejemplo, el grupo funcional ácido carboxílico del arilo 1 puede obtenerse a partir de los correspondientes benzonitrilos o de los correspondientes carboxilatos aplicando condiciones estándar de reacción apropiadas para este tipo de conversiones y que los expertos conocen bien, por ejemplo la hidrólisis catalizada con ácido (por ejemplo H2S04, HC1) o mediante agitación con hidróxidos alcalinos (por ejemplo LiOH, NaOH, KDH) en una mezcla de disolventes que contenga por ejemplo THF y agua, opcionalmente en presencia de alcoholes del tipo metanol o etanol) , para ello puede aplicarse un calentamiento convencional o un calentamiento por irradiación con microondas. Estas reacciones pueden realizarse en un amplio intervalo de temperaturas que van desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado. Los fenoles de la fórmula 2 son también compuestos conocidos, que son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por numerosos métodos aplicando procedimientos de reacción convencionales, ya conocidos en general en la técnica.
El acoplamiento de amida de los compuestos intermediarios aril-éter 3 con cicloalquil/aril-aminas 4 opcionalmente sustituidas (que son productos comerciales o compuestos accesibles por los métodos descritos en la referencia o por métodos ya conocidos de la técnica) permite obtener las estructuras deseadas de la fórmula general (I) (esquema de reacción 1, paso b) . El acoplamiento de amida de este tipo se na descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía técnica (por ejemplo Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) y puede llevarse a cabo empleando reactivos de acoplamiento tal como, por ejemplo ?,?-carbonildiimidazol (CDI) , N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorfosfato de 1- [bis (dimetilamino)metileno] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b]piridinio-3-óxido (HATU) , l-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT) , tetrafluorborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N,N-tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama,- E. Bald, K. Saigo y T. Mukaiyama, Chem. Lett. 4, 1163-1166, 1975) en un disolvente apropiado, como por ejemplo N,N-dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina o 4- (dimetilamino)piridina) . Como alternativa, los compuestos deseados (I) pueden obtenerse convirtiendo los compuestos intermedios 3 en sus cloruros de ácido por tratamiento con por ejemplo cloruro de tionilo, tal cual u opcionalmente en un disolvente, por ejemplo diclorometano y haciendo reaccionar el cloruro de ácido con una amina 4 en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano o DMF (?,?-dimetilformamida) y una base, por ejemplo trietilamina, N-etil-diisopropilamina (base de Hünig) , piridina, diisopropiletilamina o 4- (dimetilamino)piridina, estas reacciones pueden realizarse en un amplio intervalo de temperaturas que van desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado. En los casos en los que anilina 4 sea una amina primaria, que conduce a de amidas secundarias, la alquilación (por ejemplo metilación) del enlace amídico puede realizarse por reacción con haluros de alquilo (por ejemplo yoduro de metilo o bromuro de metilo) en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente apropiado del tipo DMF (?,?-dimetilformamida) , THF o mezclas de los mismos, entre temperatura ambiente y temperaturas más elevadas (esquema de reación 1, paso c) .
Los compuestos deseados de la fórmula I pueden lograrse también invirtiendo el orden de las reacciones, es decir, formando en primer lugar el enlace amídico entre los ácidos aril-carboxílicos 1 y las cicloalquil/aril-aminas 4 (esquema de reacción 2, paso a), y después realizando el acoplamiento de C(aril)-0 mediado por cobre del compuesto intermediario 5 con el fenol 2 (esquema de reacción 2, paso b) . De este modo se accede a las estructuras objetivo (I) , que en el caso de una amida secundaria pueden someterse a alquilación (esquema de reacción 2, paso c) . En los casos en los que el radical amina sea el grupo deseado, entonces puede ser de especial interés una variación del método descrito en el esquema de reacción 1. Por otro lado, el método representado en el esquema de reacción 2 permite que la parte fenol de la estructura pueda variarse de forma rápida y paralela.
Esquema de reacción 2 Tal como se ha descrito antes, los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBA 1.
Puesto que los compuestos de la fórmula I de la invención son agonistas del receptor GPBAR1, los compuestos serán útiles para reducir el nivel de glucosa, lípidos y resistencia a la insulina en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos, que tengan trastornos de tolerancia de glucosa o que se encuentren en un estado pre-diabético . Los compuestos de la fórmula I son útiles también para mejorar la hiperinsulinemia, que se presenta a menudo en pacientes diabéticos o pre-diabéticos , modulando las oscilaciones del nivel de glucosa que a menudo se observan en estos pacientes. Los compuestos de la fórmula I son también útiles para reducir los riesgos asociados con el síndrome metabólico, reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis o retardar el inicio de aterosclerosis y reducir el riesgo de la angina de pecho, claudicación, ataque cardíaco, apoplejía y enfermedad de la arteria coronaria. Manteniendo controlada la hiperglucemia, los compuestos son útiles para retardar o prevenir la restenosis vascular y la retinopatía diabética.
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son útiles para mejorar o restablecer la función de las células ß, de modo que son útiles para tratar la diabetes tipo l o para retardar o prevenir la diabetes tipo 2 en un paciente que necesite terapia de insulina. Los compuestos pueden ser útiles para reducir el apetito y el aumento de peso corporal en sujetos obesos y, por tanto, pueden ser útiles para reducir el riesgo de co-morbilidades asociadas con la obesidad, como la son hipertensión, aterosclerosis , diabetes y dislipidemia . Elevando los niveles de GLP-1 activo in vivo, los compuestos son útiles para tratar trastornos neurológicos , como son enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y esquizofrenia.
Por tanto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1" indica enfermedades tales como las enfermedades metabólicas, cardiovasculares e inflamatorias, por ejemplo la diabetes, en particular la diabetes tipo 2 o diabetes gestacional, trastornos de glucosa en ayunas, trastornos de tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia , obesidad, síndrome metabólico, isquemia, infarto de miocardio, retinopatía, restenosis vascular, hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia , dislipidemia o hiperlipidemia, trastornos de lípidos, como son colesterol HDL bajo o colesterol LDL alto, presión sanguínea alta, angina de pecho, enfermedades de arteria coronaria, aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , psoriasis, colitis ulcerante, enfermedad del intestino irritable (IBS), enfermedades alérgicas, hígado graso, fibrosis hepática, cirrosis hepática, colestasis del hígado, fibrosis renal, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos neurológicos, como son la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esquizofrenia y trastornos cognitivos.
En un aspecto preferido, la expresión 4 enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1' se refiere a la diabetes, en especial la diabetes tipo II, trastornos de glucosa en ayunas, trastornos de tolerancia de la glucosa, hiperglucemia , síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia y dislipidemia . Con mayor preferencia, la expresión 'enfermedades asociadas con la modulación del receptor de glucocorticoides ' se refiere a la diabetes, con preferencia la diabetes tipo II, y a la hiperglucemia.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Más en concreto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1.
La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I ya definida antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I para el uso en la diabetes, con preferencia la diabetes tipo II, o en la hiperglucemia .
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1, el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o a un animal . Es preferido un método para el tratamiento de la diabetes, con preferencia de la diabetes tipo II, o de la hiperglucemia.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definida antes para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definida antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1. Es especialmente preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definida antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes, con preferencia diabetes tipo II, o de la hiperglucemia.
Se contempla también aquí una terapia de combinación en la que se emplean uno o más compuestos de la fórmula I o composiciones de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes, seleccionados con independencia entre el grupo formado por los siguientes: (a) gamma-agonistas de receptor activado de proliferador de peroxisoma (PPAR) humano (por ejemplo tiazolidinadionas y glitazonas, por ejemplo rosiglitazona, troglitazona, pioglitazona, englitazona, balaglitazona y netoglitazona) , (b) biguanidas, tal como metformina, hidroclouro de metformina, buformina y fenformina, (c) inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4) , tal como sitagliptina, sitagliptina fosfato, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, carmegliptina, denagliptina, sitagliptina, saxagliptina y SYR-322, (d) incretinas, tal como agonistas de receptor del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) (por ejemplo exenatida (Byetta™) , N2211 (liraglutida) , GLP-1 (7-36) amida y sus análogos, GLP-l(7-37) y sus análogos, AVE-0010 (ZP-10) , R1583 (taspoglutida) , GSK-716155 (albiglutida, GSK/Human Genome Sciences) , BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) y CJC-1134-PC (exendina-4 : PC-DAC™) o los péptidos insulinotrópicos dependientes de la glucosa (GIP) , (e) insulina o análosos de insulina, tal como la LysPro-insulina o formulaciones inhalables que contienen insulina, (f) sulfonilureas , por ejemplo la tolazamida, cloropropamida, glipizida, glimepirida, gluburida, glibenclamida, tolbutamida , acetohexaraida o glupizida, (g) inhibidores de la a-glucosidasa como son miglitol, acarbosa, epalrestato o voglibosa, (h) los inhibidores de la biosíntesis del colesterol tal como los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, por ejemplo lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina , itavastina, nisvastatina y rivastatina, o los inhibidores de la esqualeno-epoxidasa , por ejemplo la terbinafina, (i) los agentes que aumentan el nivel de HDL en el plasma tal como los inhibidores de CETP, por ejemplo anacetrapib, torcetrapib y dalcetrapib, o agonistas de PPAR-alfa, por ejemplo gemfibronzil , clofibrato, fenofibrato y bezafibrato, (j) los agonitas de PPAR dual alfa/gamma, por ejemplo el muraglitazar, naveglitazar, aleglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, farglitazar y JT-501, (k) los secuestrantes de ácidos biliares, por ejemplo las resinas de intercambio aniónico o las aminas cuaternarias (por ejemplo colestiramina o colestipol) ) , o los inhibidores del transporte de los ácidos biliares al íleo (BATi) ; (1) el nicotinil-alcohol, ácido nicotínico, la niacinamida o sus sales, (m) los inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo la ezetimiba o los inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol-O-acil-transferasa (ACAT) , por ejemplo la avasimiba , (n) los moduladores selectivos de receptor de estrógeno como son el raloxifeno o tamoxifeno; o los agonistas, antagonistas o agonistas parciales del LXR alfa o beta (por ejemplo 22 (R) -hidroxicolesterol, 24 (S) -hidroxicolesterol, T0901317 o GW3965) ; (o) los inhibidores microsómicos de la proteína de transferencia de triglicéridos (MTP) , los antagonistas de alfa2 y las imidazolinas (por ejemplo midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano) , (p) los secretagogos de insulina, por ejemplo la linoglirida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida cálcica hidratada o meglitinida) ; (q) los inhibidores de SGLT-2 (por ejemplo dapagliflozina, sergliflozina y AVE 2268) , (s) los activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos en por ejemplo WO 00/58293 Al; (t) los inhibidores de la proteína-tirosina- fosfatasa- IB (PTP-1B) , (u) los antagonistas de receptor de glucagón, (v) los agentes anti -obesidad, por ejemplo la fenfluramina , dexfenfluramina, fentiramina, sibutramina, orlistato, antagonistas de neuropéptidos Yl o Y5 , agonistas de neuropéptidos Y2, los agonistas del MC4R (receptor de melanocortina 4), los antagonistas/agonitas inversos del receptor 1 de canabinoides (CB-1) , y los agonistas de receptor adrenérgico ß3 (por ejemplo GW-320659) , los agonistas de factor de crecimiento nervioso (por ejemplo axokina) , los agonistas de la hormona del crecimiento (por ejemplo AOD-9604) , los inhibidores de reabsorción/ transporte de 5-HT (serotonina) (por ejemplo Prozac) , los inhibidores de la reabsorción de la DA (dopamina) (por ejemplo bupropriona) , los bloqueadores de la reabsorción de 5-HT, NA y DA, los extractos vegetales esteroideos (por ejemplo P57) , los agonistas de la CCK-A (colecistoquinina-A) , los antagonistas/agonistas inversos del GHSRla (receptor de secretagogo de hormona de crecimiento) , el anticuerpo de Ghrelin, antagonistas de la MCH1R (hormona de concentración de melanina IR) (por ejemplo SNAP 7941) , agonistas/antagonistas de la MCH2R (hormona de concentración de melanina 2R) , agonistas inversos o antagonistas de H3 (receptor de histamina 3) , agonistas de Hl (receptor de histamina 1) , inhibidores de la FAS (sintasa de ácidos grasos) , inhibidores de la ÁCC-2 (acetil-CoA-carboxilasa-1) , inhibidores de la DGAT-2 (diacilgliceril -aciltransferasa 2) , inhibidores de la DGAT-1 (diacilgliceril -aciltransferasa 1) , agonistas del CRF (factor de liberación de la corticotropina) , antagonistas de galanina, activadores 1 de la UCP (proteína no condensante- 1 ) , 2 ó 3, leptina o derivados de leptina, antagonistas de opioides, antagonistas de orexina, agonistas de BRS3 , agonistas de GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) , agonistas de IL-6, agonistas de a-MSH, antagonistas de AgRP, agonistas de BRS3 (receptor de bombesina del subtipo 3) , agonistas de 5-H 1B, antagonistas de POMC, CNTF (factor neurotrófico ciliar o derivado CNTF) , 2211, topiramato, antagonista de glucocorticoides, agonistas de exendina-4, agonistas de 5-H 2C (receptor de serotonina 2C) (por ejemplo lorcaserina) , inhibidores de la PDE ( fosfodiesterasa) , los inhibidores del transporte de ácidos grasos, los inhibidores del transporte de dicarboxilatos , inhibidores del transporte de glucosa, (w) agentes antiinflamatorios, por ejemplo los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (por ejemplo rofecoxib y celecoxib) ; los glucocorticoides, azulfidina, los inhibidores de trombina (por ejemplo la heparina, argatroban, melagatran, dabigatran) y los inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo los antagonistas del receptor de fibrinógeno glucoproteína Ilb/lIIa o la aspirina) y (y) los antihipertensivos , por ejemplo los bloqueadores beta (por ejemplo los antagonistas de receptor de angiotensina II, por ejemplo el losartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan o valsartan; los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, como son el enalapril, captopril, cilazapril, ramapril, zofenopril, lisinopril y fosinopril; los bloqueadores de canales de calcio, por ejemplo la nifedipina y el diltiazam, y los antagonistas endoteliales .
Estos compuestos farmacéuticamente aceptables adicionales pueden administrarse en una cantidad como la que se emplea normalmente en tales casos, de modo simultáneo o sucesivo con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para el tratamiento de los pacientes que tienen diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome metabólico, trastornos neurológicos y co-morbilidades , que acompañan a estas enfermedades, por lo general se aplica más de un compuesto farmacéuticamente activo. Los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden administrarse en general a un paciente que ya esté tomando uno o más fármacos para estos estados patológicos. Cuando se emplea un compuesto de la fórmula I de modo simultáneo con uno o más compuestos farmacéuticamente activos, entonces es preferida una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que contenga los compuestos farmacéuticamente activos adicionales y el compuesto de la fórmula I. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales ya definidos antes. Cuando se emplea en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, el compuesto de la fórmula I de la presente invención y los compuestos farmacéuticamente activos adicionales pueden emplearse en dosis más bajas, que las aplicadas cuando se toman por separado. Este tipo de composiciones farmacéuticas se incluye también en la invención.
Sin embargo, la terapia de combinación incluye también las terapias en las que el compuesto de la fórmula I y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales se administran en diferentes formas de dosificación, pero en regímenes que se traslapan. La invención se refiere también a un método de tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1, el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales a un ser humano o a un animal.
El siguiente ensayo se lleva a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I : Se amplifica el ADNc del receptor GPBAR1 humano (Genbank: NM_170699 con la excepción de una mutación C: G latente en la posición 339 del codón de inicio) por reacción en cadena de polimerasa (PCR) a partir del ADNc humano y se inserta en el pCineo (Promega) por métodos estándar (Current Protocols in Molecular Biology, iley Press, coord. Ausubel y col.) . Se verifica el clon final por análisis de secuencia de ADN. Se transfecta el plásmido a células CHO deficientes en actividad de dihidrofolato-reductasa (CHO-dhfr-) empleando la Lipofectamina plus (Invitrogen) . Se aislan los clones en condiciones de dilución limitada y se determinan sus actividades en el ensayo cAMP empleando como agonista el ácido litocólico. Es seleccionada una línea celular clonal que despliega la mayor actividad en el cAMP y se identifica por dar respuestas consistentemente buenas hasta por lo menos 20 pasaj es .
Ensayo cAMP Se siembran células CHO-dhfr (menos ) que expresan al receptor GPBAR1 humano 17-24 horas antes del ensayo a razón de 50,000 células por pozo en una placa negra de 96 pozos de fondo plano transparente (Corning Costar, n° 3904) en DMEM (Invitrogen, No 31331), lx HT suplemento, con 10 % de suero fetal bovina y se incuban a 37 °C con un 5% de C02 en un incubador humidificado . Se sustituye el medio de cultivo por una solución amortiguadora de Krebs-Ringer de 1 mM IBMX y se incuba a 30 °C durante 30 min. Se agregan los compuestos en un volumen final de ensayo de 100 µ? y se incuba a 30°C durante 30 min. Se interrumpe el ensayo por adición de 50 µ? de reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1.5% Tritón X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) y 50 µ? de soluciones de detección (20 µ? mAb Alexa700-cAMP 1:1, y 48 µ? rutenio-2-AHA-cAMP) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se mide la transferencia energética resuelta en el tiempo mediante un lector TRF (Evotec Technologies GmbH, Hamburgo, Alemania) , equipado con un láser D:YAG como fuente de excitación. Se mide la placa dos veces con la excitación a 355 nm y la emisión de un retardo de 100 ns y en puerta de 100 ns, con un tiempo total de exposición de 10s, a 730 (anchura de banda: 30 nm) y 645 nm (anchura de banda: 75 nm) , respectivamente. La señal medida a 730 nm se tiene que corregir con la línea base del rutenio, la excitación directa del Alexa y el control de la solución amortiguadora. Se calcula la señal FRET del modo siguiente: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) , siendo P = Ru730-B730/Ru645-B645 , en el que T730 es el hoyo de ensayo medido a 730 nM, T645 es el pozo de ensayo medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles de solución amortiguadora a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido de cAMP a partir de la función de una curva estándar que abarca de 10 µ a 0.13 nM de cAMP.
Los valores EC50 se determinan aplicando un análisis de base de actividad (ID Business Solution, Limited) . Los valores EC50 de un amplio rango de ácidos biliares generados con este ensayo coinciden con los valores publicados en la bibliografía científica. La especificidad para el GPBAR1 se ensaya en células CHO no transíectadas por el mismo ensayo recién descrito.
Los compuestos de la fórmula I tienen una actividad en el ensayo anterior (EC50) situada preferiblemente entre 0.5 nM y 10 µ?, con mayor preferencia entre 0.5 nM y 2 µ?, con preferencia especial entre 0.5 nM y 1 µ? y con preferencia muy especial entre 0.5 nM y 100 nM.
Por ejemplo, los siguientes compuestos presentan los siguientes valores EC50 humanos en el ensayo cA P funcional recién descrito: Ej emplo EC50 humano, [µ?] Ejemplo EC5o humano, [µ?] 26 0.106 119 0.165 27 0.145 120 1.654 28 1.976 121 0.231 29 0.144 122 0.062 30 0.436 123 0.002 31 0.138 124 0.607 32 0.070 125 0.004 33 0.203 126 0.010 34 0.058 127 0.014 35 0.283 128 0.918 36 0.135 129 0.024 37 0.028 130 1.829 38 0.057 131 0.321 39 0.029 132 0.066 40 0.103 133 1.974 41 0.033 134 1.652 42 0.020 135 0.473 43 0.496 136 0.246 44 0.044 137 0.201 45 0.092 138 0.035 46 0.905 139 0.926 47 1.247 140 0.259 48 0.066 141 0.324 Ej emplo EC50 humano, [µ?] Ejemplo EC50 humano, [µ?] 49 0.173 142 0.307 50 0.631 143 0.745 51 0.059 144 0.286 52 0.116 145 0.029 53 0.321 146 1.967 54 0.035 147 0.015 55 0.641 148 1.964 56 1.393 149 0.155 57 0.385 150 0.058 58 0.758 151 1.071 59 1.554 152 0.689 60 1.551 153 0.565 61 1.979 154 0.053 62 0, 820 155 0.788 63 0.170 156 0.841 64 0.155 157 1.676 65 0.357 158 0.384 66 0.518 159 0.395 67 1.691 160 0.724 68 0.837 161 0.104 69 0.566 162 1.164 70 0.561 163 0.054 71 0.436 164 0.036 E j emplo EC50 humano, [µ?] Ej emplo EC50 humano, [µ?] 72 0.163 165 0.340 73 0.418 166 0.148 74 1.532 167 0.211 75 1.577 168 1.436 76 1.956 169 0.127 77 0.765 170 0.069 78 0,128 171 0.102 79 0.127 172 0.132 80 0.630 173 0.047 81 0.078 174 0.029 82 1.267 175 0.843 83 0.013 176 0.114 84 0.686 177 0.063 í 85 0.231 178 0.096 86 0.096 179 0.041 87 0.075 180 0.071 88 0.950 181 0.091 89 0.007 182 0.181 90 0.019 183 0.341 ( 91 0.015 184 0.022 92 0.007 185 0.092 93 0.057 Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral .
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar para la persona experimentada en la técnica, mediante la incorporación de los compuestos descritos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios.
Los materiales portadores idóneos no son solamente los materiales portadores inorgánicos, sino también los materiales portadores orgánicos. Por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales portadores para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales portadores idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales portadores idóneos para los supositorios son, por ejemplo, P · aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portadores idóneos para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservadores, humectantes y emulsionantes ordinarios , agentes que me] oran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras , solubilizantes , colorantes y agentes enmascaradores así como antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, edad y estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 300 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso del compuesto de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, por ejemplo en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula I, con preferencia 1-100 mg.
Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la misma.
Ejemplos Abreviaturas CAS R = número de registro de Chemical Abstracts, Celite ® = auxiliar de filtración, DMAc = dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = ?,?-dimetilformamida, DMSO sulfóxido de dimetilo, El = impacto de electrones, h = hora, HATU = hexafluorfosfato de 1- [bis (dimetilamino) metileno] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] iridinio-3-óxido, HC1 = cloruro de hidrógeno, HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, ISP = (modo) positivo de spray iónico, ISN =(modo) negativo de spray iónico, min = minutos, LiOH = hidróxido de litio, MgS04 = sulfato de magnesio, MPLC = cromatografía de líquidos de eficacia media, EM = espectro de masas, NaHC03 hidrogenocarbonato de sodio, NaOH = hidróxido de sodio, Na2S0 = sulfato de sodio, H4C1 = cloruro de amonio, RMN = resonancia magnética nuclear, KOH = hidróxido de potasio, P = grupo protector, R = cualquier radical o grupo, rt = temperatura ambiente, Si02 = gel de sílice, THF = tetrahidrofurano, X = halógeno .
Ejemplos Ejemplo 1 (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3 -trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona Paso 1: Acido 2- (3-trifluormetil-fenoxi) -nicotínico A una solución del ácido 2 -cloro-nicotínico (1.0 g, 6.35 mmoles, 1.0 equiv. [CAS R 2942-59-8]) y 3-trifluormetil-fenol (1.03 g, 6.35 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 98-17-9]) en DMF anhidro (5 mi) se le agregan carbonato de potasio (1.75 g, 12.69 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 584-08-7]), yoduro de cobre (I) (0.12 g, 0.64 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 7681-65-4] ) y cobre metálico (0) nanométrico de un tamaño promedio de partícula de 100 nm (0.12 g, 1.90 mmoles, 0.3 equiv. [CAS RN 7440-50-8] ) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 140°C durante 30 min. Se evapora el disolvente a presión reducida y se recoge el producto de reacción crudo en agua (25 mi) y se filtra. Se ajusta la solución a pH 4 por adición de ácido acético, se filtra el precipitado blanco formado, se lava con un poco de agua fría y se seca con alto vacío, obteniéndose 0.53 g (28%) del compuesto del título. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) : d = 7.26-7.30 (ra, 1H) , 7.43-7.50 (m, 2H) , 7.57-7.66 (m, 2H) , 8.26-8.29 (m, 2H) . RMN-F19 (282 MHz, DMSO): d = -61.0. EM (ISN) : 282.1 [M-H] " .
Paso 2 : A una solución del ácido 2- ( 3 -trifluormetil- fenoxi ) -nicotínico (200 mg, 0.71 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidro (3 mi) se le agregan 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (113 mg, 107 µ?, 0.85 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 635-46-1]), N-etildiisopropilamina (457 mg, 617 µ? , 3.53 mmoles, 5.0 equiv.
[CAS R 7087-68-5]) y HATU (322 mg, 0.85 mmoles, 1.2 equiv.
[CAS RN 148893-10-1]) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 100°C durante 5 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 \xm, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34 OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 157 mg (56%) del compuesto del título. EM (ISP) = 399.2 [M+H]+.
Ejemplo 2 [2- (2 -Cloro- fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: Acido 2- (2-cloro-fenoxi) -nicotínico El ácido 2- (2-cloro-fenoxi) -nicotínico se obtiene de modo similar al ejemplo 1, paso 1, reemplazando el 3-trifluormetil-fenol por el 2-cloro-fenol ([CAS RN 95-57-8]) . EM (ISN) : 248.1 [M-H] " .
Paso 2 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1, paso 2, reem lazando el ácido 2- (3-trifluormetil-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (2-cloro-fenoxi) -nicotínico. EM (ISP) = 365.1 [M+H] + .
Ejemplo 3 [2- (3 -Cloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona Paso 1: Acido 2 - ( 3 - cloro - f enoxi ) -nicot ínico El ácido 2 -( 3 -cloro-f enoxi ) -nicot ínico se obtiene de modo similar al ejemplo 1, paso 1, reemplazando 3-trif luormetil - fenol por 3 - c loro - fenol ( [CAS RN 108-43-0]) . RMN-H1 (300 MHz , DMSO) : d = 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.25-7.30 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz , 1H), 8.29-8.31 (m, 1H) , 13.28 (ancha s, 1H) . EM (ISN) : 248.1 [M-H] " .
Paso 2 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1, paso 2, reemplazando el ácido 2 - ( 3 - t r i f luormet i 1 - f enoxi ) - ni cot íni co por el ácido 2 - ( 3 - c loro - fenoxi ) - ni cot íni co . EM (ISP) = 365.1 [M+H]+.
Ejemplo 4 (6-Metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona Se obtiene el compuesto del título a partir del ácido 2-(3-trifluormetil-fenoxi) -nicotínico de modo similar al ejemplo 1, paso 2, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 6-metil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina ([CAS R 91-61-2]). EM (ISP) = 413.2 [M+H] + .
Ejemplo 5 [2- (3 -Cloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (6-metil-3 , 4-dihidro- . 2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1, paso 2, reemplazando el ácido 2- (3-trifluormetil-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (3-cloro-fenoxi) -nicotínico (ejemplo 3, paso 1) y la 1 , 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 6-metil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina ( [CAS RN 91-61-2]). EM (ISP) = 379.1 [M+H] + .
Ejemplo 6 [2 - (3 , 4 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: (2 -Cloro-piridin-3 - il) - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-1-il) -metanona A una solución del ácido 2 -cloro-nicotínico (1.0 g, 6.35 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 2942-59-8]) en diclorometano (40 mi) se le agregan la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (0.93 g, 0.88 mi, 6.98 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 635-46-1]), la trietilamina (1.28 g, 1.77 mi, 12.69 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 121-44-8]) y el yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (1.96 g, 6.98 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 14338-32-0]). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Al residuo se le agrega una solución saturada de NaHC03 (100 mi) y se extrae la solución con diclorometano (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, obteniéndose 1.52 g (88%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. RMN-H1 (400 MHz , CDC13) : d = 2.07 (quint., J = 6.6 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.64 (ancha s, 1H) , 6.93 (ancha t, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.04 (ancha d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H) . EM (ISP) = 273.1 [M+H] + .
Paso 2 : A una solución de (2-cloro-piridin-3-il) - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona (50 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv.) y 3 , 4-dicloro-fenol (29.9 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 95-77-2]) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan carbonato de potasio (50.7 mg, 0.37 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 584-08-7]), yoduro de cobre (I) (3.5 mg, 0.018 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 7681-65-4]) y cobre metálico (0) nanométrico de un tamaño promedio de partícula de 100 nm (3.5 mg, 0.055 mmoles, 0.3 equiv. [CAS RN 7440-50-8]) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 200°C durante 30 min. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 ratn, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras 'Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 2.2 mg (3%) del compuesto del título. EM (ISP) = 399.2 [M+H] + .
Ejemplo 7 3- [3- (3 , 4-dihidro-2H-quinolina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzonitrilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 3-hidroxi-benzonitrilo ( [CAS RN 873-62-1]). EM (ISP) = 356.1 [M+H] +.
Ejemplo 8 (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - (2-m-toliloxi-piridin-3-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 - di c loro - fenol por el 3 -met il - fenol ( [CAS RN 108-39-4] ) . EM (ISP) = 345.4 [M+H]+.
Ejemplo 9 [2- (3-cloro-4-metil-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 3-cloro-4-metil-fenol ([CAS R 615-62-3]). EM (ISP) = 379.3 [M+H] +.
Ejemplo 10 [2- (3 -cloro-4-fluor-fenpxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 3-cloro-4-fluor-fenol ( [£AS RN 2613-23-2]). EM (ISP) = 383.3 [M+H]+.
Ejemplo 11 [2- (5-cloro-2-metil-fenoxi) -piridin-3 - il] - (3 , 4-dihidro -quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3, 4 -dicloro- fenol por el 5-cloro-2-metil-fenol ( [CAS R 5306-98-9]). EM (ISP) = 379.3 [M+H] + .
Ejemplo 12 [2- (2, 3-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro-fenol por el 2 , 3-dicloro-fenol ( [CAS RN 576-24-9]). EM (ISP) = 399.2 [M+H]+.
Ejemplo 13 [2- ( 3-Cloro-5- flúor- fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 3-cloro-5-fluor-fenol ( [CAS R 202982-70-5]). EM (ISP) = 383.3 [M+H]+.
Ejemplo 14 (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2,4, 5-tricloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro-fenol por el 2,4, 5-tricloro-fenol ( [CAS RN 95-95-4]). EM (ISP) = 435.1 [M+H] + .
Ejemplo 15 [2- (3 -Benzoil- fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por la (3-hidroxi-fenil) -fenil-metanona ( [CAS RN 13020-57-0]). EM (ISP) = 435.2 [M+H]+.
Ejemplo 16 (3,4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3 -trifluormetoxi-fenoxi) -piridin-3 - il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 3-trifluormetoxi -fenol ([CAS RN 827-99-6]). EM (ISP) = 415.3 [M+H] +.
Ejemplo 17 [2- (3 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4-dicloro-fenol por el 3 , 5-dicloro-fenol ( [CAS RN 591-35-5]). EM (ISP) = 399.2 [M+H] +.
Ejemplo 18 (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- ( 3 -flúor-fenoxi ) -piridin-3-il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 - dic loro - f enol por el 3 - flúor- fenol ([GAS RN 372-20-3]). EM (ISP) = 349.3 [M+H]+.
Ejemplo 19 (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-isopropil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 - di c loro - fenol por el 3-isopropil-fenol ([CAS RN 618-45-1]). EM (ISP) = 373.4 [ +H]+.
Ejemplo 20 (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-etil-fenoxi) -piridin-3 -il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 - dic loro - fenol por el 3-etil-fenol ([CAS RN 620-17-7]). EM (ISP) = 359.2 [M+H] + .
Ejemplo 21 (3 , -Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-yodo-fenoxi) -piridin-3 - il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 3-yodo-fenol ( [CAS RN 626-02-8]). EM (ISP) = 457.1 [M+H]+.
Ejemplo 22 [2- (3-Cloro-2-fluor-5-trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo.6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 3-cloro-2-fluor-5-trifluormetil-fenol ( [CAS RN 261763-12-6]).
EM (ISP) = 451.2 [M+H]+.
Ejemplo 23 [2- (3 -Bromo- fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 3 -bromo- fenol ([CAS RN 591-20-8]). EM (ISP) = 409.2 [M+H]+.
Ejemplo 24 [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro^H-quinolin- 1- il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 2, reemplazando el 3 , 4 -dicloro- fenol por el 2, 5-dicloro-fenol ( [CAS RN 583-78-8]). EM (ISP) = 399.2 [M+H]+.
Ejemplo 25 [2- ( 3 -Cloro- fenoxi) - 5 - fluor-piridin- 3 - il ] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: (2-Cloro-5-fluor-piridin-3-il) - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona A una solución del ácido 2-cloro-5-fluor-nicotínico (0.60 g, 3.42 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 38186-88-8]) en DMF anhidra (5 mi) se le agregan la 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (0.55 g, 0.52 mi, 4.10 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 635-46-1]) , N-etildiisopropilamina (2.21 g, 2.91 mi, 17.09 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (1.56 g, 4.10 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1] ) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 100 °C durante 10 min. Al residuo se le agrega una solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, obteniéndose 0.51 g (52%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 291.1 [M+H]+.
Paso 2 : A una solución de la ( 2 -cloro- 5 - fluor-piridin- 3 - il ) -(3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona (53.2 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv.) y 3 -cloro- fenol (23.5 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 108-43-0]) en acetonitrilo (1 mi) se le agregan el carbonato de potasio (50.7 mg, 0.37 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 584-08-7]), yoduro de cobre (I) (3.5 mg, 0.018 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 7681-65-4]) y cobre metálico (0) nanométrico de un tamaño promedio de partícula de 100 nm (3.5 mg, 0.055 mmoles, 0.3 equiv. [CAS RN 7440-50-8]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 200°C durante 90 min. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µt?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitri lo/agua se obtienen 4.3 mg (6%) del compuesto del título. EM (ISP) 383.2 [M+H]+.
Ejemplo 26 [2- (2 , 5-Difluor-fenoxi ) -5-fluor-piridin-3-il] -(3,4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar ejemplo 25, paso 2, reemplazando el 3-cloro-fenol por el 2, difluor-fenol ([CAS RN 2713-31-7]). EM (ISP) = 385.3 [M+H] + Ejemplo 27 [5-Cloro-2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: (2 , 5-dicloro-piridin-3-il) - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-1-il) -metanona Se obtiene la (2, 5-dicloro-piridin-3-il) - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona de modo similar al ejemplo 25, paso 1, reemplazando el ácido 2-cloro-5-fluor-nicotínico por el ácido 2,5-dicloro-nicotínico ( [CAS RN 59782-85-3]). EM (ISP) = 307.2 [M+H]+.
Paso 2 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 25, paso 2, reemplazando la (2-cloro-5-fluor-piridin-3-il) - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona por la (2,5-dicloro-piridin-3 -il ) - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona y el 3-cloro-fenol por el 2, 5-dicloro-fenol ( [CAS RN 583-78-8]). EM (ISP) = 433.2 [M+H]+.
Ejemplo 28 [5 -Cloro-2- (2, 5-difluor- fenoxi ) -piridin-3 - il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar ejemplo 27, paso 2, reemplazando el 2 , 5-dicloro-fenol por el 2 difluor-fenol ( [CAS RN 2713-31-7]). EM (ISP) = 401.3 [ +H] + .
Ejemplo 29 [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -6-trifluormetil-piridin-3 - il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: (2-Cloro-6-trifluormetil-piridin-3-il) - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona Se obtiene la (2-clóro-6-trifluormetil-piridin-3-il) -(3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona de modo similar al ejemplo 25, paso 1, reemplazando el ácido 2-cloro-5-fluor-nicotínico por el ácido 2-cloro-6-trifluormetil-nicotínico ([CAS R 280566-45-2]). EM (ISP) = 341.1 [M+H] + .
Paso 2 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 25, paso 2, reemplazando la ( 2 - c loro - 5 - f luor -piridin- 3 - i 1 ) - ( 3 , 4 - dihidro - 2 H- quinol in- 1 - i 1 ) -metanona por la ( 2 - c loro- 6 - t ri f luormet i 1 -pi ridin- 3 - i 1 ) - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona y el 3-cloro-fenol por el 2, 5-dicloro-fenol ([CAS RN 583-78-8]). EM (ISP) = 467.1 [M+H] +.
Ejemplo 30 -Cloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (2 , 3-dihidro benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 3, paso 2, reemplazando la 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina por la 3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazina ( [CAS RN 5735-53-5]). EM (ISP) = 367.2 [M+H]+.
Ejemplo 31 [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi ) - iridin-3 - il] - (6-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: Acido 2- (2, 5 -dicloro-fenoxi ) -nicotínico Se obtiene el ácido 2- (2,5-dicloro-fenoxi) -nicotínico de modo similar al ejemplo 1, paso 1, reemplazando el 3-trifluormetil-fenol por el 2, 5-dicloro-fenol ([CAS RN 583-78-8]). EM (ISP) = 284.0 [M+H]+.
Paso 2 : A una solución del ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (42.6 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan la 6-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (26.5 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 91-61-2]), N-etildiisopropilamina (97.0 mg, 131 µ?, 0.75 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (68.4 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 100°C durante 10 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 30 mg (49%) del compuesto del título. EM (ISP) = 413.2 [M+H]+.
E emplo 32 (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -etil-N-fenil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 31, paso 2, reemplazando la 6-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina por la etil-fenil-amina ( [CAS R 103-69-5]). EM (ISP) = 387.2 [M+H]+.
Ejemplo 33 (7 -Cloro-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona A una solución del ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (42.6 rag, 0.15 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en DMF anhidra (1.5 mi) se le agregan el clorhidrato de la 7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (33.7 mg, 0.17 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 90562-34-8]), trietilamina (30.4 mg, 42 µ? , 0.3 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 121-44-8]) y HATU (62.7 mg, 0.17 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 148893-10-1]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 110°C durante 30 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 6 mg (10%) del compuesto del título. EM (ISP) = 435.0 [M+H] .
Ejemplo 34 [2- (2, 5 -Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (7-fluor-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 33 reemplazando el hidrocloruro de 7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina por el hidrocloruro de 7- fluor-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (producto comercial de Zannan Pharma Ltd) . EM (ISP) = 417.0 [M+H]+.
Ejemplo 35 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N-fenil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 33 reemplazando el clorhidrato de la 7-cloro-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la metil-fenil-amina ( [CAS R 100-61-8]). EM (ISP) = 373^0 [M+H]+.
Ejemplo 36 [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (2, 3 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona una solución del ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) nicotínico (42.6 mg( 0.15 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en diclorometano (1.5 mi) se le agregan 3,4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazina (22.9 mg, 0.17 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 5735-53-5]), trietilamina (30.4 mg, 42 µ? , 0.3 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 121-44-8]) y yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (42.2 mg, 0.17 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 14338-32-0] ) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp\, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 11 mg (18%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 401.0 [M+H] + .
Ejemplo 37 [2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6 -fl or-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona A una solución de ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (59.7 mg, 0.21 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en diclorometano (2 mi) se le agregan 6-flúor-1,2, 3 , 4-tetrahidro-quinolina (34.9 mg, 0.23 mmoles, 1.1 equiv. [CAS R 59611-52-8]), la trietilamina (42.5 mg, 59 µ?, 0.42 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 121-44-8]) y yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (59.0 mg, 0.23 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 14338-32-0]). Se agita la mezcla de reacción a 40°C durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 27 mg (31%) del compuesto del título. EM (ISP) = 417.4 [M+H]+.
Ejemplo 38 [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (6 , 7 -difluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 37 reemplazando la 6 -fluor- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 6 , 7-difluor- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina ( [CAS RN 953717-64-1]). E (ISP) = 435.1 [M+H] + .
Ejemplo 39 [2 - (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] iazin-4-il) -metariona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 37 reemplazando la 6- flúor- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazina ([CAS RN 3080-99-7]). EM (ISP) = 417.1 [M+H]+.
Ejemplo 40 N- (2-cloro-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 37 reemplazando la 6-fluor-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la (2-cloro-fenil) -metil-amina ( [CAS RN 932-32-1] ) . EM (ISP) = 407.1 [M+H] +.
Ejemplo 41 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 37 reemplazando la 6-fluor- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la metil-o-tolil-amina ( [CAS RN 611-21-2] ) . EM (ISP) = 387.1 [M+H]+.
Ejemplo 42 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 37 reemplazando la 6- fluor- 1 , 2 , 3 , 4 - etrahidro-quinolina por la (2-metoxi-fenil) -metil-amina ( [CAS RN 10541-78-3]). EM (ISP) = 403.1 [M+H] + .
Ejemplo 43 N-Bifenil-2-il-2- (2 , 5-dicloro- fenoxi) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 37 reemplazando la 6- fluor- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la bifenil-2-il-metil-amina ( [CAS RN 14925-09-8]). EM (ISP) = 448.9 [M+H]+.
Ejemplo 44 [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (6 , 8-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quino1in- 1- il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 36 reemplazando la 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazina por la 6 , 8-difluor-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina ([CAS RN 926218-72-6]). EM (ISP) = 434.9 [M+H]+.
Ejemplo 45 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2-etil-fenil) -N-metil-nicotinamida A una solución del ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (59.7 mg, 0.21 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en diclorometano (2.0 mi) se le agregan la 2-etil-fenilamina (27.9 mg, 0.23 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 578-54-1]), la trietilamina (42.5 mg, 59 µ? , 0.42 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 121-44-8] ) y el yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (59.0 mg, 0.23 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 14338-32-0]) y se agita la mezcla de reacción a 40 °C durante una noche. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se disuelve de nuevo la mezcla de reacción en crudo en DMF (1 mi) . A esta solución se le agregan hidruro de sodio (13.8 mg, 0.32 mmoles, 1.5 equiv., polvo de buena fluidez humedecido, a 55 % en aceite; [CAS RN 7646-69-7]) y yodometano (59.6 mg, 26 µ?, 0.42 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 74-88-4]) y se agita la mezcla de reacción a 35 °C durante 1 hora. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 6.9 mg (8%) del compuesto del título. EM (ISP) = 401.2 [ +H] + .
Ejemplo 46 N- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 3-cloro-piridin-2-ilamina ( [CAS RN 39620-04-7]). EM (ISP) = 407.8 [M+H]+.
Ejemplo 47 N- (4-Cloro-piridin-3-il) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al-ejemplo 45 reemplazando la 2 -etil - fenilamina por la 4-cloro-piridin-3-ilamina ([CAS RN 20511-15-3]). EM (ISP) = 409.4 [M+H] + .
Ejemplo 48 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-piridin-3-il) -N-metil -nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2-metoxi-piridin-3-ilamina ([CAS RN 20265-38-7]). EM (ISP) = 403.6 [M+H] \ Ejemplo 49 N- (3-Cloro-2-metil-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -N-meti1-nico inamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 3-cloro-2-metil-fenilamina ([CAS RN 20265-38-7]). EM (ISP) = 420.8 [M+H] + .
Ejemplo 50 N- (5-Cloro-2-metil-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 cambiando la 2-etil-fenilamina por la 5-cloro-2-metil-fenilamina ([CAS RN 95-79-4]). EM (ISP) = 420.8 [M+H] + .
Ejemplo 51 N- (2-Cloro-6-metil-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nico inamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al jemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2-cloro- -metil-fenilamina ( [CAS RN 87-63-8]). EM (ISP) = 420.8 [M+H] +.
Ejemplo 52 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2 , 6-dimetil-fenil) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2,6-dimetil-fenilamina ( [CAS RN 87-62-7]). EM (ISP) = 401.1 [M+H] + .
Ejemplo 53 2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -N- (2-metoxi-6-metil-fenil) -N-meti1-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2-metoxi-6-metil-fenilamina ([CAS RN 50868-73-0]). EM (ISP) = 417.1 [M+H] +.
Ejemplo 54 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (5-fluor-2 -metoxi- fenil ) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2 - etil - feni lamina por la 5-fluor-2-metoxi-fenilamina ([CAS RN 437-83-2]). EM (ISP) = 420.9 [M+H]+.
Ejemplo 55 N- (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi ) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2 -etil-fenilamina por la 5-cloro-2 -metoxi -fenilamina ( [CAS RN 95-03-4]). EM (ISP) = 436.8 [M+H] + .
Ejemplo 56 N- (4-Cloro-2-metil-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi ) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 4-cloro-2-metil-fenilamina ( [CAS RN 95-69-2]). EM (ISP) = 420.9 [M+H] +.
Ejemplo 57 2- (2 , 5-Dicloro- fenoxi) -N- (2 , 3 -dimetil-fenil) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2,3-dimetil-fenilamina ( [CAS RN 87-59-2]). EM ( ISP) = 402.6 [M+H]+.
Ejemplo 58 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2 , -dimetil-fenil) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2 -etil - fenilamina por la 2,4-dimetil-fenilamina ([CAS 95-68-1]). EM (ISP) = 401.0 [M+H] + .
Ejemplo 59 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2 -metoxi-5-metil-fenil) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2 -etil - fenilamina por la 2-metoxi-5-metil-fenilamina ( [CAS RN 120-71-8]). EM (ISP) = 416.7 [M+H] + .
Ejemplo 60 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2 , 6-dimetoxi-fenil) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2,6-dimetoxi-fenilamina ([CAS RN 2734-70-5]). EM (ISP) = 433.1 [M+H] +.
Ejemplo 61 N- (6-Cloro-4-metil-piridin-3-il) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 6 - c 1 oro - 4 -met i 1 - pi ridin - 3 - i lamina ( [CAS RN 66909-38-4]) . EM (ISP) = 422.1 [M+H] + .
Ejemplo 62 N- (2-Ciano-fenil) -2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por el 2 -amino-benzonitrilo ([CAS RN 1885-29-6]) . EM (ISP) = 398.1 [M+H]+.
Ejemplo 63 2- (2 , 5-Dicloro- fenoxi ) -N- (2-fluor-fenil) -N-metil-nicot inamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2 - f luo - feni lamina ([CAS RN 348-54 - 9]) . EM (ISP) = 391.1 [M+H]+.
Ejemplo 64 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2 , 6 -difluor-fenil ) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2,6-difluor-fenilamina ([CAS 5509-65-9]). EM (ISP) = 409.1 [M+H] + .
Ejemplo 65 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N- ( 2 -pirrol-1- il - fenil) -nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2-etil-fenilamina por la 2-pirrol-1-il-fenilamina ( [CAS RN 6025-60-1]). EM (ISP) = 438.2 [M+H]+.
Ejemplo 66 2 - (2, 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2, 4-difluor-fenil) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 reemplazando la 2 -etil-fenilamina por la 2,4-difluor-fenilamina ( [CAS RN 367-25-9]). EM (ISP) = 409.1 [M+H]+.
Ejemplo 67 [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (2-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se calienta a 100°C durante una noche una solución del ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (34.1 mg, 0.12 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en cloruro de tionilo (492 mg, 300 µ? , 4.14 mmoles, 34.5 equiv. [CAS RN 7719-09-7] ) . Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se elimina por destilación azeotrópica con tolueno el cloruro de tionilo restante y se disuelve el residuo en DMF anhidra (1 mi) . A esta solución se le agregan la N-etildiisopropilamina (155 mg, 204 µ? , 1.20 mmoles, 10.0 equiv. [CAS R 7087-68-5]) y la 2 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (22.1 mg, 0.15 mmoles, 1.25 equiv. [CAS RN 1780-19-4] ) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 15 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 9 mg (18%) del compuesto del título. EM (ISP) = 412.9 [M+H] + .
Ejemplo 68 [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (8-fluor-6 -metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 36 reemplazando la 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazina por la 8-fluor-6-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina ( [CAS RN 954260-80-1]). EM (ISP) = 431.2 [M+H] + .
Ejemplo 69 N- (2-Cloro-4-metil-piridin-3-il) -2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil -nicotinamida A una solución del ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (56.6 mg, 0.2 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan la 2-cloro-4-metil-piridin-3-ilamina (34.2 mg, 0.24 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 133627-45-9]), N-etildiisopropilamina (129.0 mg, 175 µ? , 1.0 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (91.2 mg, 0.24 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1]) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Pasadas 18 horas se agregan hidruro de sodio (13.0 mg, 0.3 mmoles, 1.5 equiv. polvo de buena fluidez humedecido, al 55 % en aceite; [CAS RN 7646-69-7]) y el yodometano (56.8 mg, 25 µ?, 0.4 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 74-88-4] ) y se continúa la agitación a 40°C durante 2 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 2.9 mg (3%) del compuesto del título. EM (ISP) = 424.1 [M+H]+.
Ejemplo 70 [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin- 3 - il] - (8-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1 - il ) -metanona A una solución del ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (56.6 mg, 0.2 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan la 8-metoxi-l, 2, 3,4-tetrahidro-quinolina (39.2 mg, 0.24 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 53899-17-5]), N-etildiisopropilamina (129.0 mg, 175 µ? , 1.0 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (91.2 mg, 0.24 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1]) y se agita la mezcla de reacción a 50 °C durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp\, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 10.6 mg (12%) del compuesto del título. EM (ISP) = 429.3 [M+H] + .
Ejemplo 71 ( 6 -Cloro-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 70 reemplazando la 8 -metoxi -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 6-cloro-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina ([CAS RN 49716-18-9]). EM (ISP) = 435.0 [M+H] + .
Ejemplo 72 [2 - (2 , 5-Dicloro-fenoxi ) -piridin-3 -il] - (6 -flúor-2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 70 reemplazando la 8 -metoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- quinolina por el hidrocloruro de 6-fluor-3 , 4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazina ( [CAS R 105655-00-3]). E (ISP) = 419.3 [M+H]+.
Ejemplo 73 [2- (2, 5 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (6, 8 -di flúor-2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 70 reemplazando la 8-metoxi- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina por la 6 , 8-difluor-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazina ( [CAS RN 939759-10-1]) . EM (ISP) = 437.0 [M+H] + .
Ejemplo 74 [2- (2, 5 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (4-fenil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l- il ) -metanona Paso 1: 1-Fenil-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinoxalina A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3.99 g, 105.0 mmoles, 5.0 equiv.) en TF (30 mi) se le agrega lentamente una solución de 1-fenil-l, -dihidró-quinoxalina-2, 3-diona (5.00 g, 21.0 mmoles, 1.0 equiv. , obtenida del modo descrito por S.-K. Lin, Molecules 1, 37-40, 1996) en THF (50 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas y se le agrega una solución NaOH 1M (100 mi) . Se agita la mezcla de reacción durante unos pocos minutos, se le agrega MgS04 y se filtra a través de Celite. Por extracción de la torta del filtro con acetato de etilo (3 x 100 mi) y evaporación del disolvente a presión reducida se forma un producto de reacción en crudo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, obteniéndose 3.23 g (73%) del compuesto del título en forma de sólido anaranjado. EM (El) = 210.0 [M]+.
Paso 2 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 70 reemplazando la 8-metoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 1-fenil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinoxalina . EM (ISP) = 476.0 [M+H]+.
Ejemplo 75 2 - (2 , 5-Dicloro- fenoxi ) -N- (4 -metoxi -piridin-3 -il ) -N-meti1-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69 reemplazando la 2-cloro-4-metil-piridin-3-ilamina por la 4-metoxi-piridin-3-ilamina ( [CAS RN 33631-09-3]). EM (ISP) = 405.9 [M+H]+.
Ejemplo 76 [2- (2 , 4-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: Acido 2- (2 , 4 -dicloro- fenoxi ) -nicotínico A una solución del ácido 2 -cloro-nicotínico (2.15 g, 13.65 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 2942-59-8]) y 2,4-dicloro-fenol (2.22 g, 13.65 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 120-83-2]) en tolueno (40 mi) se le agregan carbonato de cesio (8.89 g, 27.29 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 534-17-8]) y hexafluorfosfato de tetrakis (acetonitrilo) cobre (I) (1.02 g, 2.73 mmoles, 0.2 equiv. [CAS RN 64443-05-6]). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se recoge el producto de reacción en crudo en agua (100 mi) , se acidifica a pH 1 por adición de una solución 1 M de HC1 y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, obteniéndose 1.69 g (44%) del compuesto del título en forma de sólido blanco mate. R N-H1 (400 MHz, DMSO) : d = 7.26 (dd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.7 Hz , J = 2.6 Hz , 1H) , 7.76 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 8.25 (dd, J = 4.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.30 (dd, J = 7.5 Hz , J = 2.2 Hz , 1H) , 13.33 (s, 1H) . EM (ISN) : 282.3 [M-H] " .
Paso 2 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 37 reemplazando el ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (2 , 4-dicloro-fenoxi) -nicotínico y la 6-fluor-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina ( [CAS RN 635-46-1]). EM (ISP) = 399.0 [M+H] +.
Ejemplo 77 [2- ( 3-Cloro-4 -flúor-fenoxi) - iridin-3 - il] - (6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: Acido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -nicotínico Se obtiene el ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -nicotínico de modo similar al ejemplo 1, paso 1, reemplazando el 3-trifluormetil- fenol por el 3-cloro-4-fluor-fenol ([CAS R 2613-23-2]). E (ISN): 265.9 [M-H] " .
Paso 2 : Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora una solución del ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -nicotínico (32.1 mg, 0.12 minóles, 1.0 equiv. ) en cloruro de tionilo (57 mg, 35 µ?, 0.48 mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 7719-09-7]). Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se elimina por destilación azeotrópica con tolueno el cloruro de tionilo restante y se disuelve el residuo en DMF anhidra (1 mi) . A esta solución se le agregan la N-etildiisopropilamina (77.6 mg, 102 µ? , 0.60 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y 6-metil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (21.2 mg, 0.14 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 91-61-2]) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 140°C durante 15 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 3.7 mg (8%) del compuesto del título. EM (ISP) = 397.0 [M+H] + .
Ejemplo 78 [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H- [1, 5] naftiridin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 67 reemplazando el ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -nicotínico (ejemplo 77, paso 1) y la 2 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- [1 , 5] naftiridina ([CAS R 13993-61-8]). EM (ISN) : 383.9 [M+H]+.
Ejemplo 79 [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3-il] - (6 , 7-difluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-1- il) -metanona A una solución del ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -nicotínico (32.1 mg, 0.12 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 77, paso 1) en diclorometano (1 mi) se le agregan la 6,7-difluor-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (24.4 mg, 0.14 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 953717-64-1]), la tri-n-butilamina (111.2 mg, 143 µ?, 0.60 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 102-82-9]) y yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (36.8 mg, 0.14 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 14338-32-0] ) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 60 °C durante 15 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 4.7 mg (9%) del compuesto del título. EM. (ISP) = 419.0 [M+H]+.
Ejemplo 80 [2 - (2 , 5 -Dicloro-fenoxi ) -5 -fluor-piridin-3 - il] - (2-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: Acido 2 - ( 2 , 5 -dicloro- f enoxi ) -5-f luor-nicotínico Se obtiene el ácido 2- (2 , 5-dicloro-f enoxi) -5-f luor-nicotínico de modo similar al ejemplo 1, paso 1, reemplazando el ácido 2 -cloro-nicotínico por el ácido 2-cloro-5-f luor-nicotínico ( [CAS RN 38186-88-8] ) y el 3-trif luormetil-f enol por el 2, 5-dicloro-f enol ([CAS RN 583-78-8] ) . RMN-H1 (400 MHz, DMSO) : d = 7.38 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz , 1H) , 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 3.2 Hz , 1H) , 13.65 (s, 1H) . RMN-F19 (376.5 MHz, DMSO) : d = -134.6. EM (ISN) : 302.0 [M-H] " .
Paso 2 : Se calienta a 100°C durante una noche una solución del ácido 2- (2, 5-dicloro-f enoxi) -5-f luor-nicotínico (36.3 mg, 0.12 mmoles, 1,0 equiv.) en cloruro de tionilo (492 mg, 300 µ?, 4.14 mmoles, 34.5 equiv. [CAS RN 7719-09-7] ) . Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se elimina por destilación azeotrópica con tolueno el cloruro de tionilo restante y se disuelve el residuo en DMF anhidra (1 mi) . A esta solución se le agregan la N-etildiisopropilamina (155 mg, 204 µ?, 1.20 mmoles, 10.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y 2-metil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolina (22.1 mg, 0.15 mmoles, 1.25 equiv. [CAS RN 1780-19-4] ) y con irradiación de micrcondas se calienta la mezcla de reacción a 120 °C durante 15 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 11.5 mg (22%) del compuesto del título. EM (ISP) = 430.8 [M+H]+.
Ejemplo 81 [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -5-f luor-piridin-3-il] -(2,3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 80, paso 2, reemplazando la 2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina por la 3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazina ( [CAS RN 5735-53-5]). EM (IS ) : 419.3 [M+H]+.
Ejemplo 82 1- [2 - (2, 5 -Di cloro -fenoxi) -5 -f luor-piridina-3 -carbonil] -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-benzo [b] azepin-5-ona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 80, paso 2, reemplazando la 2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina por la 1, 2, 3,4-tetrahidro-benzo [b] azepin-5-ona ( [CAS EN 1127-74-8] ) . EM (ISN) : 444.7 [M+H]+.
Ejemplo 83 [2- (2,5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 31, paso 2, reemplazando el ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-nicotínico (ejemplo 80, paso 1) y la 6-metil-l, 2, 3,4-tetrahidro-quinolina por la 1, 2,3,4-tetrahidro-quinolina ( [CAS RN 635-46-1]). EM (ISP) = 417.0 [M+H]+.
Ejemplo 84 2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -N-etil-5-fluor-N-fenil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 31, paso 2, reemplazando el ácido 2 - ( 2 , 5 -dicloro-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-nicotínico (ejemplo 80, paso 1) y la 6-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina por la etil-fenil-amina ( [CAS RN 103-69-5]). EM (ISP) = 405.0 [M+H]+.
Ejemplo 85 [2- (3-Cloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 - il] - (6, 7-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: Acido 2- (3-cloro-fenoxi) -5-fluor-nicotínico Se obtiene el ácido 2- (3-cloro-fenoxi) -5-fluor-nicotínico de modo similar al ejemplo 1, paso 1, reemplazando el ácido 2 -cloro-nicotínicó por el ácido 2-cloro-5-fluor-nicotínico ( [CAS RN 38186-88-8]) y el 3-trifluormetil- fenol por el 3-cloro-fenol ([CAS RN 108-43-0]). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) : d = 7.09 (dd, J = 8.4 Hz , J = 1.6 Hz , 1H) , 7.24-7.25' (m, 2H) , 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.19 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 13.50 (s, 1H) . RMN-F19 (376.5 MHz, DMSO): d = -134.4. EM (ISN): 266.0 [M-H] " .
Paso 2 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 79 reemplazando el ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (3-cloro-fenoxi) -5-fluor-nicotínico. EM (ISP) = 419.3 [M+H]+.
Ejemplo 86 [2- (3 -Cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona Paso 1: Acido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-nicotínico Se obtiene el ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-nicotínico de modo similar al ejemplo 1, paso 1, reemplazando el ácido 2-cloro-nicotínico por el ácido 2-cloro-5-fluor-nicotínico ( [CAS R 38186-88-8]) y el 3-trifluormetil-fenol por el 3-cloro-4-fluor-fenol ( [CAS RN 2613-23-2]). RN-H1 (400 MHz, DMSO) : d = 7.16-7.19 (m, 1H) , 7.44-7.48 (m, 2H) , 8.19 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 13.60 (s, 1H) . RMN-F19 (376.5 MHz, DMSO): d = -121.6, -134.8. EM (ISN) : 283.8 [M-H] " .
Paso 2 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 31, paso 2, reemplazando el ácido 2 -( 2 , 5 -dicloro- fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-nicotínico y la 6 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina ( [CAS R 635-46-1]). EM (ISP) = 401.0 [M+H]+.
Ejemplo 87 [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] -(6,7-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar a ejemplo 79 reemplazando el ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) nicotínico por el ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor nicotínico (ejemplo 86, paso 1). EM (ISP) = 437.0 [M+H]+.
Ejemplo 88 [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 - il] - (8-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se calienta a 100°C durante una noche una solución del ácido 2 - ( 3 - c loro - 4 - f luor - fenoxi ) - 5 -f luor-nicot ínico (34.3 mg , 0.12 inmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 86, paso 1) en cloruro de tionilo (492 mg , 300 µ?, 4.14 mmoles, 34.5 equiv. [CAS RN 7719-09-7]) . Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se elimina por destilación azeotrópica con tolueno el cloruro de tionilo restante y se disuelve el residuo en DMF anhidra (1 mi) . A esta solución se le agregan N-etildiisopropilamina (155 mg , 204 µ? , 1.20 mmoles, 10.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y 2-met i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 - tet rahidro - quinol ina (22.1 mg , 0.15 mmoles, 1.25 equiv. [CAS RN 1780-19-4]) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante 20 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 m, 19x50 mm , equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitri lo/agua se obtienen 10.6 mg (21%) del compuesto del título. EM (ISP) = 414.9 [M+H]+.
Ejemplo 89 [3- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4-il] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: (3-bromo-piridin-4-il) - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene la (3-bromo-piridin-4-il) - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona de modo similar al ejemplo 6, paso 1, reemplazando el ácido 2-cloro-nicotínico por el ácido 3-bromo-isonicotínico ( [CAS R 13959-02-9]). EM (ISP) = 319.1 [M+H]+.
Paso 2: A una solución de la (3-bromo-piridin-4-il) - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona (41.2 mg, 0.13 mmoles, 1.0 equiv.) y 2,5-dicloro-fenol (21.2 mg, 0.13 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 583-78-8]) en DMAc (1 mi) se le agregan el carbonato de potasio (35.9 mg, 0.26 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 584-08-7]) y yoduro de cobre (I) (5.0 mg, 0.026 mmoles, 0.2 equiv. [CAS RN 7681-65-4]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de micrcondas a 180°C durante 8 horas. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 5 mg (10%) del compuesto del título. EM (ISP) = 399.1 [M+H]+.
Ejemplo 90 [3- (2 , 5 -dicloro- fenoxi) -piridin-4-il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina por el clorhidrato de la 7-fluor-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina (producto comercial de Zannan Pharma Ltd) . El calentamiento con microondas del paso 2 se realiza a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 416.7 [M+H]+.
Ejemplo 91 [3 - (2, 5 -Dicloro- fenoxi ) -piridin-4- il] - ( 6 -flúor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina por la 6 - f luor- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina ([CAS RN 59611-52-8]) . El calentamiento con microondas del paso 2 se realiza a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 416.8 [M+H]+.
Ejemplo 92 [ 3 - ( 2 , 5 -Di cloro- feno i ) -piridin-4-il] - (6, 8 -di f luor - 3 , 4 - dihidro - 2H - quinol in - 1 - i 1 ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro - quinol ina por la 6,8-difluor-1 , 2 , 3 , -tetrahidro-quinolina ( [CAS RN 926218-72-6]) . El calentamiento con microondas del paso 2 se realiza a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 434.8 [M+H]+.
Ejemplo 93 3- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi ) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la metil-o-tolil -amina ( [CAS R 611-21-2] ) . El calentamiento con microondas del paso 2 se realiza a 180 °C durante 2 horas y después a 150 °C durante 8 horas. EM (ISP) = 387.2 [M+H]+.
Ejemplo 94 N- (2-Cloro-fenil) -3- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar a ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro quinolina por la (2-cloro-fenil) -metil-amina ([CAS RN 932-32 1] ) . El calentamiento con microondas del paso 2 se realiza 180°C durante 1 hora y después a 150 °C durante 3 horas. E (ISP) = 408.6 [M+H]+.
Ejemplo 95 3- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la (2-metoxi-fenil) -metil-amina ( [CAS R 10541-78-3] ) . El calentamiento con microondas del paso 2 se realiza a 180°C durante 11 horas y después a 150°C durante 1 hora. EM (ISP) = 403.2 [M+H]+.
Ejemplo 96 [3- (2 , 4-Dicloro-fenoxi) -piridin-4-il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina por hidrocloruro de 7 - f luor- 1 , 2 , 3 , 4 -tet ahidro- quinol ina (producto comercial de Zannan Pharma Ltd) . Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2,5-dicloro- fenol por 2 , 4 -dicloro-fenol ([CAS RN 120-83-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 416.8 [M+H]+.
Ejemplo 97 [3- (2 , 4-dicloro-fenoxi) -piridin-4-il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1,2,3,4-tetrahidro-quinol ina por la 6 - fluor- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina ([CAS RN 59611-52-8]). Se realiza el paso 2 reemplazando el 2 , 5 -dicloro- fenol por el 2,4-dicloro-fenol ([CAS RN 120-83-2]) y efectuando el calentamiento con microondas a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 416.7 [M+H]+.
Ejemplo 98 [3- (2 , 4 -Dicloro- fenoxi) -piridin-4 - il] - (6 , 8 -di flúor- 3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1 - il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina por la 6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahidro-guinolina ( [CAS RN 926218-72-6]). Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2, 5-dicloro-fenol por el 2,4-dicloro-fenol ( [CAS RN 120-83-2] ) y efectuando el calentamiento con microondas a 180°C durante 1 hora. EM (ISP) = 435.1 [M+H]+.
Ejemplo 99 3- (2 , -Dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina por la metil-o- tolil -amina ( [CAS RN 611-21-2] ) . Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2 , 5-dicloro-fenol por el 2 , 4-dicloro-fenol ( [CAS RN 120-83-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180 °C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 386.7 [M+H]+.
Ejemplo 100 N- (2-Cloro-fenil) -3- (2 , 4 -dicloro- f enoxi) -N-metil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina por la (2-cloro-fenil) -metil-amina ( [CAS RN 932-32-1]). Se realiza el paso 2 reemplazando el 2, 5-dicloro-fenol por el 2, 4-dicloro-fenol ([CAS RN 120-83-2] ) y efectuando el calentamiento con microondas a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 408.6 [M+H]+.
Ejemplo 101 3- (2 , 4-Dicloro-f enoxi) -N- (2-metoxi-f enil) -N-metil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la (2-metoxi-fenil) -metil-amina ([CAS R 10541-78-3]). Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2,5-dicloro-fenol por el 2 , 4-dicloro-fenol ( [CAS RN 120-83-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180 °C durante 2 horas y después a 150 °C durante 8 horas. EM (ISP) = 403.1 [M+H] + .
Ejemplo 102 3- (2 , 4-Dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-piridin-3-il) -N-metil- isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro - quinol ina por la 2 - metoxi - i ri din -3-ilamina ([CAS RN 20265-38-7]). Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2 , 5 - dic loro - fenol por el 2,4-dicloro-fenol ([CAS RN 120-83-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180°C durante 2 horas y después a 150°C durante 8 horas. EM (ISP) = 403.8 [M+H]+.
Ejemplo 103 [3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-4 - il] - (7- flúor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por el clorhidrato de la 7-fluor-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (producto comercial de Zannan Pharma Ltd) . Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2 , 5-dicloro-fenol por el 3-cloro-4-fluor-fenol ( [CAS RN 2613-23-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180 °C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 400.7 [M+H] +.
Ejemplo 104 [3- (3 -Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-4 -il] - (6 -flúor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 - tet rahidro - quinol ina por la 6 - f luor- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina ( [CAS RN 59611-52-8]) . Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2 , 5 - di c loro - feno1 por el 3 - c loro - 4 - f luor - fenol ([CAS RN 2613 -23 -2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 400.7 [M+H]+.
Ejemplo 105 [3-(3-Cloro-4 - f luor - f enoxi ) -piridin-4-il] - (6,8-difluor-3 , 4-dihidro- 2H- quinol in- 1-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro - quinol ina por la 6,8-difluor-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina ([CAS RN 926218-72-6]) . Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2,5-dicloro-fenol por el 3 - c loro - 4 - f luor - fenol ([CAS RN 2613-23-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 418.7 [M+H] + .
Ejemplo 106 3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la metil -o-tolil-amina ([CAS RN 611-21-2]). Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2 , 5-dicloro-fenol por el 3-cloro-4-fluor-fenol ([CAS RN 2613-23-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180 °C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 370.8 [M+H] + .
Ejemplo 107 3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -N- (2-cloro-fenil) -N-metil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la ( 2 - c loro - feni 1 ) -met i 1 - amina ([CAS RN 932-32-1]) . Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2,5-dicloro- fenol por el 3 - c loro - 4 - f luor - fenol ([CAS RN 2613-23-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 390.7 [M+H] + .
Ejemplo 108 3- (3-Cloro-4-f luor-fenoxi) -N - (2- metoxi -fenil) -N-metil - i sonicot inamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro - quinol ina por la ( 2 -metoxi - feni 1 ) -metil-amina ([CAS RN 10541-78-3]) . Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2 , 5 -dicloro- fenol por el 3-cloro-4-fluor-fenol ( [CAS RN 2613-23-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180 °C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 386.7 [M+H]+.
Ejemplo 109 3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -N- (2-metoxi-piridin-3-il) -N-metil-isonicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar alejemplo 89, paso 1, reemplazando la 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina por la 2-metoxi-piridin-3-ilamina ( [CAS RN 20265-38-7]). Se efectúa el paso 2 reemplazando el 2 , 5-dicloro-fenol por el 3-cloro-4-fluor-fenol ( [CAS RN 2613-23-2]) y realizando el calentamiento con microondas a 180°C durante 1 hora y después a 150°C durante 3 horas. EM (ISP) = 387.7 [M+H]+.
Ejemplo 110 [2 - (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) - fenil] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-1-il) -metanona Paso 1: Acido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -benzoico A una solución del ácido 2 -yodo-benzoico (3.0 g, 12.10 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 88-67-5]) y 2 , 5 -dicloro- fenol (1.97 g, 12.10 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 583-78-8]) en tolueno (50 mi) se le agregan carbonato de cesio (7.88 g, 24.20 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 534-17-8]) y hexafluorfosfato de tetrakis (acetonitrilo) cobre (I) (1.13 g, 3.02 mmoles, 0.25 equiv. [CAS RN 64443-05-6]). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se recoge el producto de reacción en crudo en agua (100 mi) , se acidifica a pH 1 por adición de una solución 1 M de HC1 y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS0 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% de ácido acético) /acetato de etilo, obteniéndose 2.78 g (81%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ISN): 281.1 [M-H] " .
Paso 2 : A una solución del ácido 2 - (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -benzoico (50.0 mg, 0.177 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan la N-etildiisopropilamina (114.4 mg, 151 µ? , 0.89 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (80.8 mg, 0.21 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1]). Después de agitar la mezcla de reacción a 50 °C durante 1 hora se le agrega la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (28.3 mg, 27 µ? , 0.21 minóles, 1.2 equiv. [CAS RN 635-46-1]) y se continúa la agitación a 50°C durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm , equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34 OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 12.9 mg (18%) del compuesto del título. EM (ISP) = 398.2 [M+H] + .
Ejemplo 111 [2- (2 , 5-Dicloro- fenoxi) -fenil] - (6 , 7 -diflúor-3 , 4 -dihidro- 2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 79 reemplazando el ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -benzoico (ejemplo 110, paso 1). EM (ISP) = 434.1 [M+H]+.
Ejemplo 112 [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -fenil] - (2 -metí1-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 31, paso 2, reemplazando el ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico por el ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -benzoico (ejemplo 110, paso 1) y 6-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina con 2-metil-2 , 3-dihidro-lH-indol ( [CAS RN 6872-06-6]). EM (ISP) = 398.2 [M+H]+.
Ejemplo 113 [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-fenil] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: Acido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-benzoico Se obtiene el ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-benzoico de modo similar al ejemplo 76, paso 1, reemplazando el ácido 2-cloro- nicotínico por el ácido 2-bromo-5-fluor-benzoico ( [CAS RN 394-28-5] ) . EM (ISN) : 299.0 [M-H]\ Paso 2: Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 110, paso 2, reemplazando el ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -benzoico (ejemplo 110, paso 1) por el ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-benzoico y la 6-fluor-l,2, 3,4-tetrahidro-quinolina por la 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina ( [CAS RN 635-46-1] ) . EM (ISP) = 416.1 [M+H]+.
Ejemplo 114 [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -5-fluor-fenil] - (2-metil-3 , 4-dihidro-2H-quino1in- 1- il) -metanona A una solución del ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-benzoico (36.1 mg, 0.12 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 113, paso 1) en diclorometano (1 mi) se le agregan la 2-metil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolina (21.2 mg, 0.14 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 1780-19-4]), tri-n-butilamina (111.2 mg, 143 ul, 0.60 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 102-82-9]) y yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (36.8 mg, 0.14 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 14338-32-0]). Se calienta la mezcla de reacción a 40°C durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 7.8 mg (15%) del compuesto del título. EM (ISP) = 430.1 [M+H] + .
Ejemplo 115 [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -5-f luor-f enil] - (8-metil-3 , 4-dihidro- 2H- quino 1 in- 1 - il ) -me t anona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 114 reemplazando la 2-metil-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina por la 8-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina ( [CAS R 52601-70-4] ) . EM (ISP) = 430.0 [M+H] + .
Ejemplo 116 [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -5-f luor-f enil] - (6-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il) - me t anona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 114 reemplazando la 2-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina por la 6-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina ([CAS R 91-61-2]). EM (ISP) = 430.1 [M+H] + .
Ejemplo 117 [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-fenil] - (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4 - il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 114 reemplazando la 2-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina por la 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina ([CAS RN 5735-53-5]). EM (ISP) = 418.0 [M+H]+.
Ejemplo 118 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-N-metil-N-fenil-benzamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 114 reemplazando la 2 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- quinolina por la metil-fenil-amina ( [CAS RN 100-61-8] ) (ISP) = 390.0 [M+H]+.
Ejemplo 119 4- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -3- (3 , 4-dihidro-2H-quinolina-l carbonil) -benzonitrilo Paso 1: 4 -Bromo-3 - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolina- 1-carbonil ) -benzonitrilo A una solución del ácido 2-bromo-5-ciano-benzoico (0.50 g, 2.12 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 845616-12-8]) en diclorometano (5 mi) se le agregan la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (0.35 g, 330 µ? , 2.66 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 635-46-1]), la N-etildiisopropilamina (1.43 g, 1.88 mi, 11.06 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y yoduro de 2 -cloro- 1-metilpiridinio (0.68 g, 2.66 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 14338-32-0] ) . Se agita la mezcla de reacción a temeperatura ambiente durante un fin de semana. Al residuo se le agrega una solución saturada de NaHCÜ3 (100 mi) y se extrae la solución con diclorometano (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC ( CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de tolueno/acetona, obteniéndose 0.35 g (46%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) 341.1 [M+H] + .
Paso 2 : A una solución de 4 -bromo - 3 - ( 3 , 4 - dihidro - 2 H -quinol ina- 1 - carbonil ) -benzonit ri lo (100 mg , 0.44 mmoles, 1.0 equiv.) y 2 , 4 -dicloro- fenol (72 mg , 0.44 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 120-83-2]) en tolueno (1 mi) se le agregan carbonato de cesio (289 mg, 0.89 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 534-17-8]) y hexafluorfosfato de tetrakis ( acetonitri lo ) cobre (I) (41 mg, 0.11 mmoles, 0.25 equiv. [CAS RN 64443-05-6]) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 120°C durante 3 horas. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µ??, 19x50 mm , equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetoni tri lo/ agua se obtienen 11.5 mg (6%) del compuesto del título. EM (ISP) = 423.0 [M+H] + .
Ejemplo 120 [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -fenil] - (8-fluor- 6 -metil - 3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona A una solución del ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -benzoico (51.0 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 110, paso 1) en diclorometano (2 mi) se le agregan la 8-fluor-6-metil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (35.7 mg, 0.22 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 954260-80-1]), trietilamina (36.5 mg, 50 µ?, 0.36 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 121-44-8]) y yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (57.8 mg, 0.22 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 14338-32-0] ) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 20.7 mg (27%) del compuesto del título. EM (ISP) = 430.2 [M+H]+.
Ejemplo 121 [2 - (2 , 5-Dicloro- fenoxi ) -fenil] - ( 6 , 8-diflúor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar a ejemplo 120 reemplazando la 8-fluor-6 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 tetrahidro-quinolina por la 6 , 8 -difluor- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro quinolina ([CAS RN 926218-72-6]). EM (ISP) = 434.2 [M+H] + .
Ejemplo 122 [2- (2, 5 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona Se calienta a 100°C durante 1 hora una solución del ácido 2- (2,5- dicloro-fenoxi) -nicotínico (100 mg, 0.35 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en cloruro de tionilo (3.28 g, 2 mi, 27.6 mmoles, 230 equiv. [CAS RN 7719-09-7] ) . Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se elimina por destilación azeotrópica con tolueno el cloruro de tionilo restante y se disuelve el residuo en DMF anhidra (1 mi) . A esta solución se le agregan N-etildiisopropilamina (452 mg, 595 ul, 3.5 mmoles, 10.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y la 1, 2, 3,4-tetrahidro-quinoxalina (56 mg, 0.42 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 3476-89-9]) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 17.3 mg (12%) del compuesto del título. EM (ISP) = 400.0 [ +H]+.
Ejemplo 123 [2 - (2 , 5 -Dicloro-fenoxi ) -piridin-3 -il] - (4-metil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin- 1-il ) -metanona A una solución del ácido 2 - (2 ,5 -dicloro-fenoxi ) -nicotínico (42.6 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan la 1-metil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinoxalina (26.7 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 36438-97-8] ) , N-etildiisopropilamina (97 mg, 131 µ?, 0.75 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (68 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 100°C durante 30 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 15.6 mg (25%) del compuesto del título. EM (ISP) = 413.9 [M+H] + .
Ejemplo 124 [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4 -isopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 70 reemplazando la 8 -metoxi - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina por el oxalato de 1-isopropil-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinoxalina (producto comercial de Zannan Pharma Ltd) . EM (ISP) = 442.0 [M+H]+.
Ejemplo 125 (4-Ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2,5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] -metanona Paso 1: Ciclopropil- (2-nitro-fenil) -amina A la ciclopropilamina (27.3 g, 33.1 mi, 0.48 moles, 2.25 equiv. [CAS R 765-30-0] ) se le agrega por goteo a 30°C durante 1 hora 2-fluornitrobenceno (30.0 g, 0.21 moles, 1.0 equiv. [CAS RN 1493-27-2]) y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se extrae la mezcla de reacción en una solución saturada de NaHC03 (500 mi) con acetato de etilo (3 x 300 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04. Por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (9:1) se obtienen 32.4 g (86%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. EM (ISP) = 178.0 [M+H]+.
Paso 2: N-ciclopropil -N- (2-nitro-fenil) -oxalamato de metilo A una solución de ciclopropil- (2-nitro-fenil) -amina (32.0 g, 0.18 moles, 1.0 equiv.) en diclorometano (320 mi) se le agregan lentamente a 0°C trietilamina (18.2 g, 25.0 mi, 0.18 moles, 1.0 equiv. [CAS RN 121-44-8]) y cloruro de metil-oxalilo (22.0 g, 16.5 mi, 0.18 moles, 1.0 equiv. [CAS RN 5781-53-3]) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se extrae la mezcla de reacción en una solución saturada de NaHC03 (300 mi) con diclorometano (3 x 200 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04. Por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (2:1) se obtienen 45.2 g (95%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 265.1 [M+H]+.
Paso 3: l-Ciclopropil-4-hidroxi-l, 4 -dihidro-quinoxalina-2 , 3-diona A una solución del N-ciclopropil-N- (2-nitro-fenil) -oxalamato de metilo (45.0 g, 0.17 moles, 1.0 equiv.) en metanol (400 mi) se le agrega paladio sobre carbono (4.52 g, 0.0043 moles, 0.025 equiv., Pd al 10% sobre C; [CAS RN 7440- 05-3] ) y se agita la mezcla de reacción con presión de hidrógeno (1.2 bares) a temperaratura ambiente durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (400 mi) , se filtra a través de Celite® y se elimina la mezcla de disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose 31.2 g (84%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISN) : 219.1 [M+H] + .
Paso 4: 1-Ciclopropil- 1 , 4 -dihidro-quinoxalina-2 , 3 -diona A una solución de la l-ciclopropil-4-hidroxi-l, 4-dihidro-quinoxalina-2 , 3-diona (31.0 g, 0.14 moles, 1.0 equiv.) en DMF (250 mi) se le agrega la trifenilfosfina (55.9 g, 0.21 moles, 1.5 equiv. [CAS RN 603-35-0]) y se agita la mezcla de reacción a 135 °C durante 4 horas. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se le agrega el diclorometano (400 mi) . Se agita la suspensión durante 30 min, se filtra y se lava con diclorometano (200 mi), obteniéndose 23.8 g (83%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ISN) : 203.1 [M+H] + .
Paso 5: 1-Ciclopropil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinoxalina A una suspensión agitada de 1-ciclopropil-l, 4-dihidro-quinoxalina-2 , 3-diona (10.0 g, 49.45 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (500 mi) se le agrega por goteo una solución 1 M de un complejo de borano-tetrahidrofurano (108.8 mi, 108.8 mmoles, 2.2 equiv. [CAS RN 14044-65-6]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se extrae la mezcla de reacción en crudo en una solución saturada de NaHC03 (100 mi) con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se purifican por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, obteniéndose 4.2 g (49%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 175.4 [M+H]+.
Paso 6: A una solución del ácido 2 - ( 2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -nicotínico (70 mg, 0.25 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 31, paso 1) en DMF anhidra (1.4 mi) se le agregan N-etildiisopropilamina (96 mg, 126 µ?, 0.74 mmoles, 3.0 equiv. [CAS R 7087-68-5]) y HATU (112 mg, 0.30 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1] ) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente Pasados 15 min se agrega la 1-ciclopropil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinoxalina (52 mg, 0.30 mmoles, 1.2 equiv.) y se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante una noche. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® Prep SC 18.5 µp\, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 38 mg (35%) del compuesto del título. EM (ISP) = 440.1 [M+H] + .
Ejemplo 126 (4 -Ciclobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro- fenoxi ) -piridin-3 - il] -metanona A una solución de la [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (50 mg, 0.125 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 122) en ciclobutanona (469 mg, 0.5 mi, 6.69 mmoles, 53.5 equiv. [CAS RN 1191-95-3]) se le agrega . el ácido acético (28 mg, 27 µ?, 0.5 mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 64-19-7]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente pasados 90 min se le agrega el cianoborhidruro sodio (15.7 mg, 0.25 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 25895-60-7] ) y se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante 2 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 12,5 mg (22%) del compuesto del título. EM (ISP) = 454.2 [M+H]+.
Ejemplo 127 [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-oxetan-3-il- 3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 126 reemplazando la ciclobutanona por la oxetan-3 -ona ( [CAS R 6704-31-0]). EM (ISP) = 456.2 [M+H] + .
Ejemplo 128 ~ 1- [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridina-3-carbonil] -2,3-dihidro- lH-quinolin-4 -ona A una solución de [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona (100 mg, 0.25 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 24) en 1 , 2 -dicloroetano anhidro (2 mi) se le agregan hidrogenocarbonato de sodio (11 mg, 0.125 mmoles, 0.5 equiv. [CAS RN 144-55-8]), hidroperóxido de tert-butilo (189 mg, 227 µ? , 1.25 mmoles, 5.0 equiv, solución 5.5 M en decano; [CAS RN 75-91-2], TBHP) y caprolactamato de dirrodio (1.7 mg, 0.0025 mmoles, 0.01 equiv. [CAS RN 138984-26-6]; obtenido con arreglo a M.P. Doyle, L.J. estrum, .N.E. olthuis, M.M. See, .P. Boone , V. Bagheri, M.M. Pearson, J. Am . Chem. Soc . 115, 958-964, 1993) . Se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel d sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo y después por HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µ??, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitri lo/agua se obtienen 59 mg (57%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 413.1 [M+H] + .
Ejemplo 129 [2 - (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (4 -metileno-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Paso 1: 4-Metileno-3 , 4-dihidro-2H-quinolina-l-carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.92 g, 5.38 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 1779-49-3]) y tert -butóxido de potasio (0.60 g, 5.38 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 865-47-4]) en tolueno (20 mi) . Pasada 1 hora se agrega 4 -oxo- 3 , 4 -dihidro-2H-quinol ina- 1 - carboxi lato de tert-butilo (1.21 g, 4.89 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 179898-00-1]), disuelto en tolueno (10 mi) , y se continúa el calentamiento durante una hora más. Se extrae la mezcla de reacción en una solución saturada de NH4C1 (100 mi) con acetato de etilo (3 x 50 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04. Por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acet to de etilo se obtienen 0.87 g (73%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 246.4 [M+H] + .
Paso 2 : Se agita a temperaratura ambiente durante 2 horas una solución de 4 -metileno- 3 , 4 -dihidro- 2H-quinol ina- 1 -carboxilato de tert-butilo (44.2 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equiv.) en HCl 4 M en dioxano (4 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve de nuevo el producto en crudo en DMF anhidra (1 mi ) . A esta solución se le agregan ácido 2 - ( 2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -nicotínico (42.6 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 31, paso 1), N-etildiisopropilamina (97 mg, 131 µ? , 0.75 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (68 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1]) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 30 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µt?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 4.1 mg (7%) del compuesto del título. EM (ISP) = 410.7 [M+H]+.
Ejemplo 130 [2- (2 , 5-Dicloro- fenoxi) -piridin-3 - il] - [4- (3 , 3-difluor-azetidin-l-il) -3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -metanona A una suspensión de la 1- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridina-3-carbonil] -2, 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona (50 mg, 0.12 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 128) en etanol (1.2 mi) se le agregan clorhidrato de 3 , 3 -dif luorazet idina (31 mg, 0.24 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 288315-03 -7]), ácido acético (27 mg , 26 µ? , 0.48 mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 64-19-7]) y N - et i ldi i soprop i 1amina (31 mg, 42 µ? , 0.24 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5] ) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 100°C durante 10 min. Se agrega el triacetoxiborhidruro sódico (33 mg, 0.16 mmoles, 1.3 equiv. [CAS RN 56553-60-7]) y se continúa el calentamiento a 100°C durante 15 min. Se extrae la mezcla de reacción en una solución saturada de NaHC03 (50 mi) con acetato de etilo (3 x 50 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04. Por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo se obtienen 0.04 g (7%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 490.0 [M+H]+.
Ejemplo 131 N- (2 -Ciclopropil-fenil ) -2 - (2, 5 -dicloro- fenoxi ) -N-metil -nicotinamida A una solución del ácido 2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -nicotínico (42.6 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan la N-etildiisopropilamina (97 mg, 128 µ?, 0.75 mmoles, 5.0 equiv.
[CAS RN 7087-68-5]) y HATU (67 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equiv.
[CAS RN 148893-10-1] ) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante 30 min. Se agrega la 2-ciclopropil-fenilamina (24 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 3158-73-4] ) y se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 100 °C. Pasados 30 min se agregan hidruro de sodio (8.6 mg, 0.2 mmoles, 2.0 equiv. polvo de buena fluidez humedecido, al 55 % en aceite; [CAS R 7646-69-7]) y yodometano (28.4 mg, 12 µ?, 0.2 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 74-88-4] ) y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante 2 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34 OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 12.6 mg (20%) del compuesto del título. EM (ISP) = 412.9 [M+H]+.
Ejemplo 132 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-fenil) -nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar ejemplo 131 reemplazando la 2-ciclopropil-fenilamina por 2-metilsulfanil-fenilamina ([CAS RN 2987-53-3]). EM (ISP) 418.9 [M+H]+.
Ejemplo 133 2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -N-metil-N- [2- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -nicotinamida Se calienta a 100 °C durante 1 hora una solución de ácido 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotlnico (28.4 mg, 0.1 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 31, paso 1) en cloruro de tionilo (984 mg, 800 µ?, 11.0 mmoles, 110 equiv. [CAS RN 7719-09-7]). Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se elimina por destilación azeotrópica con tolueno el cloruro de tionilo restante y se disuelve el residuo en DMF anhidra (1 mi) . A esta solución se le agregan N-etildiisopropilamina (129 mg, 170 µ? , 1.0 mmoles, 10.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y 2- (2H-pirazol-3-il) -fenilamina (19 mg, 0.12 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 111562-32-4]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante 18 horas. A esta solución se le agregan hidruro de sodio (8.6 mg, 0.2 mmoles, 2.0 equiv. polvo de buena fluidez humedecido, al 55 % en aceite; [CAS RN 7646-69-7]) y el yodometano (28.4 mg, 12 µ? , 0.2 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 74-88-4] ) y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante 2 horas.
Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® Prep SC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtiene 1.0 mg (2%) del compuesto del título. EM (ISP) = 453.1 [ +H]+.
Ejemplo 134 N- (2-Amino-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -N-metil-nicotinamida A una solución de ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (50 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 31, paso 1) en DMF anhidra (2 mi) se le agregan la N-etildiisopropilamina (116 mg, 154 ul, 0.90 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (82 mg, 0.22 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante 30 min. Después de agregar la N-metil-benceno-1, 2-diamina (26.9 mg, 0.22 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 4760-34-3]) se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante 90 min. Por eliminación del disolvente a presión reducida y por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo se obtienen 33 mg (47%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. E (ISP) = 388.0 [M+H] + .
Ejemplo 135 2- (2 , 5 -Di cloro- f enoxi ) -N- (2, 5-dicloro-f enil) -N-metil-nicotinamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 133 reemplazando la 2- (2H-pirazol-3-il) -fenilamina por la 2,5-dicloro-fenilamina ( [CAS R 95-82-9]). EM (ISP) = 443.1 [M+H]+.
Ejemplo 136 [2 - (2 , 5 -Dicloro- f enoxi) -piridin-3-il] - (2 , 3 , 3a, 4-tetrahidro- lH-pirrolo [1 , 2-a] quinoxalin-5-il) -metanona solución de la 4 , 5-dihidro-pirrolo [1 , 2 a] quinoxal ina (30.6 mg , 0.18 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 56721-86-9]) en etanol (5 mi) se le agrega paladio sobre carbón (3.2 mg, 0.003 mmoles, 0.02 equiv., Pd al 10% sobre C ; [CAS RN 7440-05-3]) y se agita la mezcla de reacción con presión de hidrógeno (3 bares) a temperaratura ambiente durante 4 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se filtra a través de Celite® y se disuelve de nuevo del residuo restante en DMF anhidra (1 mi) . A esta solución se le agregan la - et i ldi i sopropi lamina (64 mg, 86 µ? , 0.50 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y cloruro de 2 - ( 2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -nicotinoí lo (45.4 mg , 0.15 mmoles, 1.0 equiv. obtenido con arreglo al ejemplo 122) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitri lo/agua se obtienen 21.4 mg (32%) del compuesto del título. EM (ISP) = 440.1 [M+H]+.
Ejemplo 137 [2 - (2 , 5 -Dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (4 - isobutil -3 , 4 -dihidro- 2H-quinoxal in- 1 - i1 ) -metanona A una solución de [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -(3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (24 mg, 0.06 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 122) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan el 2-metil-propionaldehído (17.3 mg, 22 µ? , 0.24 mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 78-84-2]) , dicloruro de dibutil-estaño (1.8 mg, 0.006 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 683-18-1]) y fenilsilano (13.0 mg, 15 µ?, 0.12 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 694-53-1]) . Se calienta la mezcla de reacción a 150°C durante 15 min por irradiación de microondas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 xm, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 10.3 mg (38%) del compuesto del título en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 456.4 [M+H]+.
Ejemplo 138 (4-Ciclopropilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2-(2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 137 reemplazando el 2-metil-propionaldehído por el ciclopropanocarbaldehído ([CAS RN 1489-69-6]) . EM (ISP) = 454.0 [M+H] + .
Ejemplo 139 (4-Ciclobutilmetil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -piridin-3-il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 137 reemplazando 2-metil-propionaldehído por ciclobutanocarbaldehído ([CAS RN 2987-17-9]) . EM (ISP) = 468.3 [M+H] + .
Ejemplo 140 Acetato de 2 - {4- [2 - (2 , 5 -dicloro- fenoxi) -piridina-3 -carbonil] -3 , -dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -etilo A una solución de [2- (2 , 5-dicloro- fenoxi) -piridin-3 - il] -(3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (24 mg, 0.06 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 122) en DMF anhidra (1 mi) se le agrega hidruro de litio y aluminio (2.3 mg, 0.06 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 16853-85-3] ) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente pasados 30 min, se agrega acetato de 2-bromo-etilo (12.0 mg, 8 µ? , 0.072 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 927-68-4] ) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 180°C durante 60 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 8.9 mg (31%) del compuesto del título en forma de polvo ligeramente amarillo. EM (ISP) = 486.1 [M+H]+.
Ejemplo 141 {4- [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridina-3 -carbonil] dihidro-2H-quinoxalin- 1- il } -acetato de etilo A una solución de [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona (60 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 122) en DMF anhidra (0.5 mi) se le agregan N-etildiisopropilamina (96 mg, 129 µ? , 0.75 mmoles, 5.0 equiv. [CAS R 7087-68-5]) y bromoacetato de etilo (55.1 mg, 37 µ? , 0.33 mmoles, 2.2 equiv. [CAS RN 105-36-2] ) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante 2 horas. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 42.7 mg (62%) del compuesto del título en forma de polvo ligeramente amarillo. EM (ISP) = 486.1 [M+H]+.
Ejemplo 142 Acido {4- [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acético A una solución de la [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (30 mg, 0.075 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 122) en DMF anhidra (0.5 mi) se le agrega la N-etildiisopropilamina (48 mg, 65 µ? , 0.375 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y el bromoacetato de etilo (27.6 mg, 19 µ? , 0.165 mmoles, 2.2 equiv. [CAS RN 105-36-2]) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 100°C. Pasadas 2 horas se agrega una solución 5 M de hidróxido sódico (0.5 mi, 2.5 mmoles, 33 equiv. [CAS RN 1310-73-2] ) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µt , 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 7.5 mg (22%) de compuesto del título en forma de polvo ligeramente amarillo EM (ISP) = 458.1 [M+H]+.
Ejemplo 143 Acido 3 - (4-{4- [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridina-3 carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-sulfonil } -fenil) -propiónico Paso 1: 3- (4- {4- [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-sulfonil} -fenil) -propionato de metilo A una solución de [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (80 mg, 0.2 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 122) en diclorometano anhidro (2 mi) se le agregan N-etildiisopropilamina (51.3 mg, 69 µ? , 0.4 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y 3- (4-clorosulfonil ) fenilproprionato de metilo (57.8 mg, 0.22 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 374537-95-8]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 44 mg (35%) del compuesto del título en forma de polvo ligeramente blanco mate. EM (ISP) = 626.2 [M+H] + .
Paso 2 : A una suspensión del 3 - ( 4 - { 4 - [2 - ( 2 , 5 - dicloro-fenoxi) -piridina - 3 - carbonil ] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-1 - sulfonil }- fenil ) -propionato de metilo (36 mg, 0.058 inmoles, 1.0 equiv.) en etanol (1 mi) se le agrega una solución 1 M de hidróxido sódico (120 µ?, 0.12 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 1310-73-2]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 4,5 mg (13%) del compuesto del título en forma de polvo ligeramente amarillo. EM (ISP) = 612.1 [M+H]+.
Ejemplo 144 (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2-fluor-5-trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona A una solución de (2-cloro-piridin-3-il) - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona (50 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 6, paso 1) y 2-fluor-5-trifluormetil-fenol (42.1 mg, 0.23 mmoles, 1.3 equiv. [CAS RN 141483-15-0]) en tolueno anhidro (0.5 mi) se le agregan el carbonato de cesio (176 mg, 0.54 mmoles, 3.0 equiv. [CAS RN 534-17-8]) y hexafluorfosfato de tetrakis (acetonitrilo) cobre (I) (20.1 mg, 0.054 mmoles, 0.3 equiv. [CAS RN 64443-05-6]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Bionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 50 mg (67%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) 417.4 [M+H]+.
Ejemplo 145 2 - (2 , 5 -Dicloro- fenoxi ) -5 - flúor-N- (2 -metoxi -piridin-3 -il) -N-metil-nicotinamida A una solución de ácido 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-nicotínico (100 mg, 0.33 inmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 80, paso 1) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan N-etildiisopropilamina (213 mg, 282 µ?, 1.65 mmoles, 5.0 equiv. [CAS EN 7087-68-5]) y HATU (151 mg, 0.40 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 148893-10-1] ) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente. Pasada 1 hora se agrega 3-amino-2-metoxipiridina (49 mg, 0.40 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 20265-38-7] ) y se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla de reacción en una solución saturada de NaHC03 (100 mi) con diclorometano (3 x 50 ral) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04/ se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se disuelve de nuevo la mezcla de reacción en bruto en DMF (1.5 mi). A esta solución se le agregan el hidruro sódico (28.6 mg, 0.66 mmoles, 2.0 equiv. polvo de buena fluidez humedecido, al 55 % en aceite; [CAS RN 7646-69-7]) y el yodometano (93.7 mg, 41 µ?, 0.66 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 74-88-4]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante 30 min. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µt?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 28.5 mg (20%) del compuesto del título. EM (ISP) = 422.0 [M+H]+.
Ejemplo 146 N- (2 , 6-Dicloro-3-metoxi-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -5-fluor-N-metil-nicotinamida Paso 1: Cloruro de 2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-nicotinoílo A una solución del ácido 2 - (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -5- fluor-nicotínico (2.14 g, 7.08 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 80, paso 1) en diclorometano (15 mi) se le agrega el cloruro de tionilo (16.4 g, 10 mi, 138 mmoles, 19.5 equiv. [CAS RN 7719-09-7] ) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se elimina por destilación azeotrópica con tolueno el cloruro de tionilo restante. Se emplea el material en crudo para el siguiente paso de reacción sin más purificación .
Paso 2 : A una solución de cloruro de 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-nicotinoílo (76.6 mg, 0.24 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan N-etildiisopropilamina (155 mg, 205 µ?, 1.2 mmoles, 5.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y 2,6-dicloro-3 -metoxi-fenilamina (50.7 mg, 0.264 mmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 55285-43-3] ) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. A esta solución se le agregan hidruro de sodio .(20.6 mg, 0.48 mmoles, 2.0 equiv. polvo de buena fluidez humedecido, al 55 % en aceite; [CAS RN 7646-69-7]) y yodometano (68.2 mg, 29 µ?, 0.48 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 74-88-4]) y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante 2 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 8.1 mg (7%) del compuesto del título en forma de polvo blanco mate. EM (ISP) = 490.9 [M+H]+.
Ejemplo 147 [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 146, paso 2, reemplazando la 2 , 6-dicloro-3-metoxi-fenilamina por la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinoxalina ([CAS RN 3476-89-9]). EM (ISP) = 418.3 [M+H] + .
Ejemplo 148 1- [2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi ) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-4 -carboxilato de metilo A una solución de cloruro de 2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi) -5 fluor-nicotinoílo (48.1 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equiv. , ejempl 146, paso 1) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan la N etildiisopropilamina (97 mg, 128 µ?, 0.75 mmoles, 5.0 equiv [CAS RN 7087-68-5]) y 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-4 carboxilato de metilo (31.6 mg, 0.165 mmoles, 1.1 equiv. [CAS R 68066-85-3] ) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante 2 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 9.1 mg (13%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 475.1 [M+H] + .
Ejemplo 149 1- [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-4 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 148 reemplazando 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-4 -carboxilato de metilo por 4 , 5 -dihidro-pirrolo [1 , 2 -a] quinoxalina ( [CAS RN 56721-86-9]). EM ( ISP) = 454.0 [M+H] + .
Ejemplo 150 (4 -Ciclobutil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2,5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] -metanona A una solución de [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (52.3 mg, 0.125 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 147) en metanol (0.5 mi) se le agregan la ciclobutanona (188 mg, 0.2 mi, 2.68 mmoles, 21.4 equiv. [CAS RN 1191-95-3]) y ácido acético (28 mg, 27 µ?, 0.5 mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 64-19-7]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente. Pasados 90 min se agrega el cianoborhidruro de sodio (15.7 mg, 0.25 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 25895-60-7]) y se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante 18 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µ??, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340?) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 3.3 mg (6%) del compuesto del título. EM (ISP) = 474.1 [M+H] + .
Ejemplo 151 [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (4-furan-3-ilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona A una solución de [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 -il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (25.1 mg, 0.06 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 148) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan el furano-3-carbaldehído (23.1 mg, 20 µ? , 0.24' mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 498-60-2]), dicloruro de dibutil-estaño (1.8 mg, 0.006 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 683-18-1]) y el fenilsilano (13.0 mg, 15 µ? , 0.12 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 694-53-1]) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 150°C durante 15 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 im, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 5.4 mg (18%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 498.3 [M+H]+.
Ejemplo 152 (4 -Ciclobutilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2-(2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 151 reemplazando furano-3-carbaldehído por el ciclobutanocarbaldehído ( [CAS RN 2987-17-9] ) . EM (ISP) = 486.3 [M+H] + .
Ejemplo 153 [2- (2, 5 -Dicloro- fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - [4- (3 , 3 , 3-trifluor-propil) -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l- il] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 151 reemplazando el furano-3 -carbaldehído por el 3 , 3 , 3-trifluor-propionaldehído ( [CAS RN 460-40-2]). EM (ISP) = 486.3 [M+H]+.
Ejemplo 154 { 4 - [2 - ( 2 , 5 -Dicloro- fenoxi ) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acetato de etilo A la [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3, 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (200 mg, 0.478 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 147) se le agregan una solución al 50% de glioxilato de etilo en tolueno (1.03 g, 1 mi, 1.913 mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 924-44-7]), dicloruro de dibutil-estaño (14.6 mg, 0.048 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 683-18-1]) y fenilsilano (103.8 mg, 118 µ? , 0.956 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 694-53-1] ) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 100 °C durante 30 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 pm, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34 OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 82.7 mg (34%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 504.3 [ +H]+.
Ejemplo 155 Acido {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-pirid na-3-carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -acético A una solución del {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -3,4 -dihidro-2H-quinoxalin-l- il } -acetato de etilo (82 mg, 0.163 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 154) en THF (1 mi) se le agrega una solución 5 M de hidróxido de sodio (0.5 mi, 2.5 mmoles, 15 equiv. [CAS R 1310-73-2]) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 120°C durante 30 min. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 7.5 mg (10%) del compuesto del título en forma de polvo ligeramente amarillo. EM (ISP) 476.0 [M+H]+.
Ejemplo 156 Etil éster del ácido 3 - {4 - [2 - ( 2 , 5 -Dicloro-fenoxi ) -5 -fluor-piridina-3 -carbonil] -3, 4-dihidro-2H-qu_Tnoxalin-l-il} -propionico una solución de la [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor piridin-3-il] - (3 , -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (25.1 mg, 0.06 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 147) en DMF anhidra (1 mi) se le agrega el hidruro de litio y aluminio (2.3 mg, 0.06 mmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 16853-85-3]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente Pasados 30 min se agrega el 3 -bromo-propionato de etilo (13.0 mg, 10 µ? , 0.072 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 539-74-2]) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 150°C durante 30 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 2.4 mg (8%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ISP) = 518.3 [M+H]+.
Ejemplo 157 Acido 3- { 4 - [2 - ( 2 , 5 -dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -3,4-dihidro- 2H - quinoxal in- 1 - i 1 } -2-metil-propiónico A una solución de [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (25.1 mg( 0.06 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 147) en una mezcla 1:1 de THF y agua (1 mi) se le agregan metil éster del ácido 2-metil-3 -oxo-propiónico (27.9 mg, 0.24 mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 51673-64-4]), dicloruro de dibutil-estaño (1.8 mg, 0.006 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 683-18-1]) y fenilsilano (13.0 mg, 15 µ?, 0.12 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 694-53-1]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 150 °C durante 1.5 horas. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 2.2 mg (7%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) = 504.0 [M+H]+.
Ejemplo 158 4-{4- [2- (2, 5 -Dicloro- fenoxi ) -5- fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1-il } -butirato de etilo A una solución de [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 -il] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1-il) -metanona (50.2 mg, 0.12 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 147) en DMF anhidra (1 mi) se le agrega el hidruro de sodio (10.3 mg, 0.24 mmoles, 2.0 equiv. polvo de buena fluidez humedecido, al 55 % en aceite; [CAS R 7646-69-7]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente. Pasada 1 hora se agrega 4-bromo-butirato de etilo (545 mg, 400 µ?, 2.80 mmoles, 23.3 equiv. [CAS RN 2969-81-5] ) y se continúa la agitación calentando con microondas a 120°C durante 30 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µ?a, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 5.5 mg (9%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 532.2 [M+H]+.
Ejemplo 159 5-{4 - [2- (2, 5 -Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -pentanoato de etilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 158 reemplazando el 4-bromo-butirato de etilo por el 5-bromo-pentanoato de etilo ( [CAS R 14660-52-7]). EM (ISP) = 546.3 [M+H] + .
Ejemplo 160 6-{4-[2-(2,5 -Dicloro- fenoxi ) - 5 - fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -hexanoato de metilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 151 reemplazando el furano-3-carbaldehído por el éster metílico del semialdehído adípico ( [CAS RN 6654-36-0]). EM (ISP) = 546.3 [M+H]+.
Ejemplo 161 Acido 6- {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l- il } -hexanoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 157 reemplazando el 2 -metil-3 -oxo-propionato de metilo por el éster metílico del semialdehído adípico ( [CAS RN 6654-36-0]). EM (ISP) = 532.2 [M+H] + .
Ejemplo 162 Metil éster del ácido 4- {4- [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil } -benzoico A una solución de la [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (52.3 mg, 0.125 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 147) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan N-etildiisopropilamina (65 mg, 85 µ?, 0.5 mmoles, 4.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y metil éster del ácido 4-clorocarbonil-benzoico (29.8 mg, 0.15 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 7377-26-6] ) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 120°C durante 15 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedéx ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 7.8 mg (11%) del compuesto del título en forma de polvo blanco. E (ISP) = 580.0 [M+H]+.
Ejemplo 163 [2- ( -Bromo-2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona Paso 1: Acido 2- (4-bromo-2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico A una solución del ácido 2 -cloro-nicotínico (100 mg, 0.64 mmoles, 1.0 equiv. [CAS R 2942-59-8]) y 4-bromo-2,5-dicloro-fenol (184 mg, 0.76 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 1940-42-7] ) en tolueno (1 mi) se le agregan carbonato de cesio (517 mg, 1.59 mmoles, 2.5 equiv. [CAS RN 534-17-8]) y hexafluorfosfato de tetrakis (acetonitrilo) cobre (I) (47 mg, 0.13 mmoles, 0.2 equiv. [CAS RN 64443-05-6]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 140 °C durante 1 hora. Se evapora el disolvente a presión reducida y se recoge el producto de reacción en bruto en agua (100 mi) , se acidifica a pH 1 por adición de una solución 1 M de HC1 y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol , obteniéndose 170 mg (73%) del compuesto del título en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz, DMSO): d = 7.21 (dd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz , 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.29 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.50 (dd, J = 7.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H) . EM (ISN) : 362.0 [M-H] " .
Paso 2 : A una solución del ácido 2- (4-bromo-2 , 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (50 mg, 0.14 mmoles, 1.0 equiv.) en diclorometano anhidro (1.5 mi) se le agregan la N-etildiisopropilamina (36 mg, 47 µ?, 0.28 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]) y HATU (68 mg, 0.18 mmoles, 1.3 equiv. [CAS RN 148893-10-1]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente. Pasados 10 min se agrega la 1-ciclopropil-1, 2, 3,4-tetrahidro-quinoxalina (29 mg, 0.17 mmoles, 1.2 equiv., ejemplo 125, paso 5) y se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le agrega una solución saturada de NaHC03 (20 mi) y se extrae la solución con diclorometano (3 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc . ) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, obteniéndose 45 mg (63%) del compuesto del título en forma de polvo blanco mate. EM (ISP) = 520.3 [M+H]+.
Ejemplo 164 (4-Ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - {2- [2,5-dicloro-4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenoxi] -piridin-3-il} -metanona A una suspensión desgasificada de la [2- (4-bromo-2, 5-dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (4-ciclopropil-3,4-cihiao-2H-q^inoxalin-l-il) -metanona (100 mg, 0.19 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 163) en trietilatnina (0.8 mi) se le agregan en atmósfera de Ar 2-propin-l-ol (216 mg, 220 µ?, 3.85 mmoles, 20 equiv. [CAS RN 107-19-7]), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (22 mg, 0.02 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 14221-01-3]) y yoduro de cobre (I) (3.7 mg, 0.02 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 7681-65-4] ) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de micrcondas a 100°C durante 1 hora. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo can un gradiente de acetonit ilo/agua se obtienen 49 mg (52%) del compuesto del título en forma de polvo blanco mate. EM (ISP) = 494.3 [M+H]+.
Ejemplo 165 [2- (4 -Bromo-2 , 5-dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona A una solución de ácido 2- (4-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -nicotínico (50 mg, 0.14 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 163, paso 1) en diclorometano anhidro (1.5 mi) se le agregan N-etildiisopropilamina (152 mg, 200 µ?, 1.18 nrooles, 8.4 equiv. [CAS EN 7087-68-5]) y yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (42 mg, 0.17 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 14338-32-0]) y se agita la mezcla de reacción a teitperaratura ambiente. Pasada 1 hora se agrega 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (22 mg, 21 µ?, 0.17 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 635-46-1] ) y se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 41 mg (61%) del compuesto del título en forma de polvo blanco. EM (ISP) = 476.9 [M+H]+.
Ejemplo 166 Metil áster del ácido 5-{2, 5-dicloro-4- [3- (3 , 4-dihidro-2H-quinolina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -pent-4-inoico A una suspensión desgasificada de la [2- (4-bromo -2,5- di c loro -fenoxi) -piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinol in- 1 - i 1 ) -metanona (50 mg , 0.10 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 165) en THF (2 mi) se le agregan en atmósfera de Ar metil éster del ácido pent - 4 - inoico (34 mg, 0.30 mmoles, 3 equiv. [CAS RN 21565-82-2]) , un aducto de tri s ( dibeni 1 idenoacetona ) dipal adió ( 0 ) y cloroformo (1 mg , 0.001 mmoles, 0.01 equiv. [CAS RN 52522-40-4]) , yoduro de cobre (I) (0.2 mg , 0.001 mmoles, 0.01 equiv. [CAS RN 7681-65-4]) y trietilamina (20 mg , 28 µ? , 0.20 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 121-44-8]) . Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante un fin de semana. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µ??, 19x50 mm , equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 3 mg (6%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ISP) = 509.1 [M+H] + .
Ejemplo 167 Metil éster del ácido 2-cloro-4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -feniletinil } -benzoico Paso 1: Metil éster del ácido 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-benzoico A una solución desgasificada de metil éster del ácido 4-bromo-2-cloro-benzoico (3.0 g, 12.0 inmoles, 1.0 equiv. [CAS RN 185312-82-7]) en trietilamina (24.3 g, 33.5 mi, 240.5 mmoles, 20.0 equiv.
[CAS RN 121-44-8] ) se le agregan en atmósfera de Ar etinil-trimetil-silano (1.24 g, 1.78 mi, 12.63 mmoles, 1.05 equiv. [CAS RN 1066-54-2]), tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.70 g, 0.60 mmoles, 0.05 equiv. [CAS RN 14221-01-3]) y yoduro de cobre (I) (0.23 g, 1.20 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 7681-65-4]) y se calienta la mezcla de reacción a 70 °C durante 18 horas. Se filtra la mezcla de reacción en bruto a través de Celite®, se le agrega una solución saturada de NaCl (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se emplea el producto para el siguiente paso sin más purificación. Rendimiento: 4.52 g (99%) del compuesto del título en una pureza aprox. del 70% en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ISN) : 267.0 [M+H]+.
Paso 2: Metil éster del ácido 2-cloro-4-etinil-benzoico A una solución de metil éster del ácido 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil -benzoico (4.52 g, 12.0 mmoles, 1.0 equiv., pureza aprox. 70%) en THF (50 mi) se le agrega una solución 1 de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (14.4 mi, 14.40 mmoles, 1.20 equiv. [CAS RN 429-41-4]) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla de reacción en crudo en una solución saturada de H4CI (50 mi) con acetato de etilo (3 x 50 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04. Por purificación del producto de reacción en crudo mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema PLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (4:1) se obtienen 1.12 g (48 %) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente anaranjado. EM (ISN) : 195.1 [M+H]+.
Paso 3 : A una suspensión desgasificada de [2- (4-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (100 mg, 0.19 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 163) en trietilamina (0.73 g, 1.0 mi, 7.21 mmoles, 38.0 equiv. [CAS RN 121-44-8] ) se le agregan en atmósfera de Ar metil éster del ácido 2- cloro-4-etinil-benzoico (120 mg, 0.62 mmoles, 3.2 equiv.), tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (22 mg, 0.02 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 14221-01-3]) y yoduro de cobre (I) (3.7 mg, 0.02 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 7681-65-4]). Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 100°C durante 40 min. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 um, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34OS) y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 40 mg (33%) del compuesto del título en forma de polvo ligeramente marrón. EM (ISP) = 634.2 [M+H]+.
Ejemplo 168 Acido 2 -cloro-4 - {2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 - iloxi] -feniletinil} -benzoico A una solución de metil éster del ácido 2-cloro-4-{2,5-dicloro-4-[3- (4-ciclopropil-3,4-<±Íhidro-2H-quinaxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -feniletinil} -benzoico (150 mg, 0.24 inmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 167) en una mezcla 2:2:1 de THF, metanol y agua (2 mi) se le agrega hidróxido de litio (11.4 mg, 0.47 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 1310-65-2]) y se agita la mezcla de reacción a tenperaratura ambiente durante una noche. Se recoge el producto de reacción en bruto en agua (50 mi) , se acidifica a pH 1 por adición de una solución 1 M de HCl y se extrae con acetato de etilo (3 x 40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, obteniéndose 110 mg (75%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ISN) : 616.1 [M-H] ".
Ejemplo 169 Acido 2-cloro-4- (2-{2, 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -etil) -benzoico A una suspensión de ácido 2 - c loro- 4 - { 2 , 5 - dic loro -4 - [3 - (4-cicl oprop il-3 , 4-dihidro-2H- quinoxa 1 ina - 1 -carbóni 1 ) -piridin-2-iloxi] -feniletinil} -benzoico (100 mg , 0.16 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 168) en etanol (1.5 mi) se le agrega el paladio sobre carbono (3.2 mg, 0.003 mmoles, 0.02 equiv., Pd al 10% sobre C ; [CAS RN 7440-05-3]) y se agita la mezcla de reacción con presión de hidrógeno (3 bares) a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida, filtración a través de Celite® y 1 i of i 1 i zac i ón en dioxano se obtienen 100 mg (96%) del compuesto del título en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) = 620.3 [M-H] " .
Ejemplo 170 Acido 4- (2-{2, 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil}-etil) -benzoico Paso 1: Metil éster del ácido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -feniletinil} -benzoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 167, paso 3, reemplazando el metil éster del ácido 2-cloro-4 -etinil -benzoico por metil éster del ácido 4-etinil-benzoico ( [CAS RN 3034-86-4]). EM (ISP) = 598.2 [M+H] + .
Paso 2: Metil éster del ácido 4 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] - feniletinil } -benzoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 169 reemplazando el ácido 2 -cloro-4 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 -iloxi] -feniletinil} -benzoico por metil éster del ácido 4-{2,5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 ,4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -feniletinil} -benzoico. EM (ISP) = 602.2 [M+H] +.
Paso 3 : Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 168 reemplazando metil éster del ácido 2-cloro-4-{2 , 5 -dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-1-carbonil) -piridin-2 - iloxi] -feniletinil} -benzoico por metil éster del ácido 4 - {2 , 5 -dicloro- - [3 - (4 -ciclopropil -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -feniletinil} -benzoico. EM (ISP) = 588.2 [M+H]+.
Ejemplo 171 Acido 4-(2-{2,5-dicloro-4-[3-(4 - c ic lopro i 1 - 3,4-dihidro - 2H- quinoxal ina - 1 - carboni 1 ) -piridin- 2 - iloxi ] -fenil}-etil)-3 -meto i -benzoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 170, pasos 1-3, reemplazando el metil éster del ácido 4 -etinil -benzoico por metil éster del ácido 4 - et inil - 3 -metoxi -benzoico (obtenido de modo similar al ejemplo 167, pasos 1-2, reemplazando el metil éster del ácido -bromo- 2 -cloro-benzoico por el metil éster del ácido 4 -bromo- 3 -metoxi -benzoico ( [CAS RN 17100-63-9])). EM (ISP) = 616.3 [M-H] " .
Ejemplo 172 Acido 3-{2,5-dicloro-4-[3-( 4 -ciclopropil dihidro- 2H-quinoxal ina- 1 - carbonil ) -piridin-2-iloxi] fenil } -acrí lico Paso 1: Etil éster del ácido 3- {2 , 5-Dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -acrílico A una solución desgasificada de [2- (4-bromo-2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona (500 mg, 0.96 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 163) en proprionitrilo (10 mi) se le agregan en atmósfera de Ar N-etildiisopropilamina (373 mg, 491 µ? , 2.89 mmoles, 3.0 equiv. [CAS RN 7087-68-5]), acrilato de etilo (0.58 g, 0.63 mi, 5.78 mmoles, 6.0 equiv. [CAS RN 140-88-5]), acetato de paladio (II) (22 mg, 0.10 mmoles, 0.1 equiv. [CAS RN 3375-31-3]) y tri-o-tolil-fosfano (59 mg, 0.19 mmoles, 0.2 equiv. [CAS RN 6163-58-2]). Se calienta la mezcla de reacción a 95 °C durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción en crudo a través de Celite®, se le agrega una solución saturada de NaCl (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SC>4 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de heptano/ acetato de etilo, obteniéndose 320 mg (62%) del compuesto del título en forma de espuma amarilla. EM (ISN) : 538.3 [M+H]+. Paso 2 : A una solución de etil éster del ácido 3 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 -iloxi] -fenil } -acrílico (74 mg, 0.14 mmoles, 1.0 equiv.) en una mezcla 1:1 de THF y agua (2 mi) se le agrega hidróxido de sodio (11 mg, 0.28 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 1310-73-2]) y con irradiación de microondas se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 10 min. Se recoge el producto de reacción en crudo en agua (50 mi) , se acidifica a pH 1 por adición de una solución 1 M de HCl y se extrae con acetato de etilo (3 x 40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se purifica el producto por HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µ??, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, obteniéndose 21 mg (30%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo. EM (ISP) = 509.9 [M+H] + .
Ejemplo 173 Acido 3-{2,5-dicloro-4-[3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin- 2 - iloxi ] -fenil} -propiónico A una suspensión del ácido 3 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -acrílico (36 mg, 0.07 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 172) en etanol (1.5 mi) se le agrega paladio sobre carbono (1.5 mg, 0.001 mmoles, 0.02 equiv., Pd al 10% sobre C; [CAS RN 7440-05-3] ) y se agita la mezcla de reacción con presión de hidrógeno (3 bares) a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida, filtración a través de Celite® y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente . de acetonitrilo/agua se obtienen 12 mg (33%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (ISP) = 513.8 [M+H]+.
Ejemplo 174 Metil éster del ácido 4 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -but-3 -enoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 172, paso 1, reemplazando el acrilato de etilo por el metil éster del ácido but-3-enoico ( [CAS RN 3724-55-8]). EM (ISP) = 538.3 [M+H] + .
Ejemplo 175 Acido 4-{2,5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinoxaliná*-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -but-3-enoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 172, paso 2, reemplazando el etil éster del ácido 3-{2,5-dicloro-4- [3-(4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil}-acrílico por el metil ésrer del ácido 4-{2,5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3,4-ciÍhidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil}-but-3-enoico (ejemplo 174). EM (ISP) = 524.5 [M+H]+.
Ejemplo 176 Acido 4-{2,5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3, 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil}-butírico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 173 reemplazando el ácido 3 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -acrílico por el ácido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3, 4-dihidro-2H-quinoxalina-1-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil}-but-3-enoico (ejemplo 175). EM (ISP) = 526.3 [M+H]+.
Ejemplo 177 Acido (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 - iloxi] -fenil} -propionilamino) -acético A una solución del ácido 3 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] - fenil } -propiónico (50 mg, 0.098 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 173) en DMF anhidra (1 mi) se le agregan HATU (44.5 mg, 0.12 mmoles, 1.2 equiv. [CAS R 148893-10-1]) y N-etildiisopropilamina (25 mg, 33 µ? , 0.20 mmoles, 2.0 equiv.
[CAS RN 7087-68-5] ) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 min, se agrega glicina (8.1 mg, 0.11 inmoles, 1.1 equiv. [CAS RN 56-40-6]) y se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 340S) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 9 mg (16%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) = 569.2 [M+H]+.
Ejemplo 178 Acido [ (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -propionil) -metil -amino] -acético Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 177 reemplazando la glicina por la sarcosina ([CAS RN 107-97-1]) . EM (ISP) = 583.0 [M+H] + .
Ejemplo 179 Acido 3 - (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclo ro il-3,4-dihidro- 2H- quinoxal ina - 1 - carboni 1 ) -piridin- 2 - iloxi ] -feni 1 } -prop ioni 1 amino ) -propiónico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 177 reemplazando la glicina por la ß-alanina ([CAS RN 107-95-9]) . EM (ISP) = 583.2 [M+H] + .
Ejemplo 180 Acido 1- (3-{2,5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil}-propionil) -pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 177 reemplazando la glicina por la DL-prolina ( [CAS R 609-36-9] ) . EM (ISP) = 607.3 [M+H]+.
Ejemplo 181 Acido 3- (4-{2,5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil}-butirilamino) -propiónico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 179 reemplazando el ácido 3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] - fenil } -propiónico por el ácido 4 - { 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -butírico (ejemplo 176). EM (ISP) = 597.3 [M+H] + .
Ejemplo 182 Metil éster del ácido 2 , 5 -dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzoico A una solución de [2 - (4 -bromo-2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -piridin-3 -il] - (4 -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona (100 mg, 0.19 mmoles, 1.0 equiv. , ejemplo 163) en una mezcla 1:1 de metanol y acetato de etilo (4 mi) se le agrega cloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) (10.1 mg, 0.012 mmoles, 0.064 equiv. [CAS RN 95464-05-4] ) y se agita la mezcla de reacción con presión de monóxido de carbono (70 bares) a 100°C durante 20 horas. Se filtra la mezcla de reacción en crudo a través de Celite® y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema PLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, obteniéndose 50 mg (52%) del compuesto del título en forma de sólido blanco mate. EM (ISN): 498.3 [ +H]+.
Ejemplo 183 Metil éster del ácido {2, 5-Dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzoilamino} -acéti Paso 1: Acido 2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-1-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzoico A una solución de metil éster del ácido 2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 -iloxi] -benzoico (50 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equiv., ejemplo 182) en una mezcla 2:2:1 de THF, metanol y agua (2 mi) se le agrega hidróxido de litio (4.8 mg, 0.20 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 1310-65-2] ) y se agita la mezcla de reacción a temperaratura ambiente durante una noche. Se recoge el producto de reacción en bruto en agua (50 mi) , se acidifica a pH 1 por adición de una solución 1 M de HCl y se extrae con acetato de etilo (3 x 40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS0 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, obteniéndose 40 mg (82%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISN) : 482.0 [M-H] " .
Paso 2 : A una solución de ácido 2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzoico (38 mg, 0.079 mmoles, 1.0 equiv.) en diclorometano (1.5 mi) se le agrega HATU (38.8 mg, 0.10 mmoles, 1.3 equiv. [CAS RN 148893-10-1]) y trietilamina (16 mg, 22 µ?, 0.16 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 121-44-8] ) . Se agita la mezcla de reacción durante 15 min, se le agrega el hidrocloruro de metil éster de glicina (12.8 mg, 0.10 mmoles, 1.3 equiv. [CAS RN 5680-79-5]) y se continúa la agitación a temperaratura ambiente durante 4 horas . Se recoge el producto de reacción en crudo en una solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrae con diclorometano (3 x 40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS0 y se purifica el producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, obteniéndose 43 mg (99%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (ISN) : 555.3 [ +H]+.
Ejemplo 184 (4-Ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi ) -fenil] -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 110, paso 2, reemplazando la 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina por la 1-ciclopropil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinoxalina (ejemplo 125, pasos 1-5). EM (ISP) = 439.1 [M+H]+.
Ejemplo 185 [3- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona Paso 1: (3-Bromo-piridin-4-il) - (2, 3 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, paso 1, reemplazando el ácido 2 -cloro-nicot ínico por el ácido 3 -bromo- isonicotínico [CAS RN 13959-02-9]) y la 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina por la 3 , 4 -dihidro-2H-benzo[l,4] oxazina ([CAS RN 5735-53-5]) . EM (ISP) = 319.0 [M+H] +.
Paso 2 : A una solución de (3 -bromo-piridin-4- il )-( 2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona (80 mg, 0.25 mmoles, 1.0 equiv.) y 2 , 5-dicloro-fenol (49 mg, 0.30 mmoles, 1.2 equiv. [CAS RN 583-78-8]) en tolueno anhidro (1.5 mi) se le agregan el carbonato de cesio (204 mg, 0.63 mmoles, 2.5 equiv. [CAS RN 534-17-8] ) y hexafluorfosfato de tetrakis (acetonitrilo) cobre (I) (18.7 mg, 0.050 mmoles, 0.2 equiv. [CAS RN 64443-05-6]) . Se calienta la mezcla de reacción por irradiación de microondas a 160 °C durante 2 horas. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna Xterra® PrepMSC 18.5 µp?, 19x50 mm, equipada con un dispositivo de inyección automática de muestras Gilson Liquid Handler 215, dos bombas Rainin Dynamax® SD-300, un difusor de luz Sedex ELSD 75 y un detector UV Dionex UVD 34 OS) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 17 mg (17%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ISP) = 400.9 [ +H]+.
Ejemplo A Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes : Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita.
Ejemplo B Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes: Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante del agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo D Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes.
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes : Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : caracterizados porque A1 es CR12 o N; A2 es CR13 o N; R1 y R2 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, ciano y alcoxi C1-7; R12 y R13 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_7, halógeno, ciano, alcoxi Ci-7, amino y alquilsulfañilo Ci-7; R3 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, alcoxi Ci-7, ciano, cicloalquilo C3-7, N-heterociclilo, heteroarilo de cinco miembros y fenilo; R4 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, difluormetilo, trifluormetilo, ciclopropilo y oxetanilo; o R3 y R4 juntos son -X- ( CR1 R15) n- y forman parte de un anillo; en el que X es seleccionado entre el grupo formado por -CR16R17-, O, S, C=0; R14 y R15 son independientemente uno de otro seleccionados entre hidrogenó y alquilo Ci-7; R16 y R17 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo Ci-7, heterociclilo sin sustituir y heterociclilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 o halógeno, o R16 y R17 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo u oxetanilo o juntos forman un grupo =CH2 o =CF2; o X es seleccionado entre el grupo formado por NR18; R14 y R15 son hidrógeno; R18 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7/ halógeno-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, heterociclilo, heterociclil -alquilo Ci-7, heteroarilo, heteroaril -alquilo C1-7, carboxil-alquilo Ci- / alcoxicarbonil Ci-7-alquilo Ci-7, alquilcarboniloxi Ci-7-alquilo Ci-7, fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo C1-7, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci_7 o alcoxicarbonilo Ci-7 y fenilsulfonilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo C1-7 o alcoxicarbonilo Ci-7, o R18 y un R14 juntos son -(CH2)3- y forman parte de un anillo, o R18 junto con un par de R14 y R15 son -CH=CH-CH= y forman parte de un anillo; y n es 1, 2 ó 3; B1 es N o CR19 y B2 es N o CR20, con la condición de que como máximo uno de B1 y B2 sea N; y R19 y R20 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7 y ciano; R5 y Rs son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alquilo Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7 y ciano; y por lo menos uno o, en el caso de que R4 sea metilo o etilo, por lo menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, halógeno-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci_ , hidroxi-alquilo Ci-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi -alquinilo C3-7, carboxil-alquilo Ci-7, carboxil-alquenilo C2-i , carboxil-alquinilo C2-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquilo Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquenilo C2-7, alcoxicarbonil C1-7-alquinilo C2-7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonilo, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonilo, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonil-alquilo C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonil-alquilo C1-7 , carboxil-alquil C1-7- (alquilamino Ci-7) -carbonil -alquilo Ci-7( alcoxicarbonil C1-7-alquil Ci-7- (alquilamino Ci-7) -carbonil-alquilo Ci-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7( carboxilo o alcoxi Ci-7-carbonilo, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-7, carboxilo o alcoxicarbonilo Ci-7, fenil-alquilo Ci- , en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo y alcoxicarbonilo C1-7, fenil-alquinilo C2-7, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo y alcoxicarbonil Ci-7, y pirrolidinil-carbonil-alquilo Ci-7, en donde el pirrolidinilo está sustituido por carboxilo, y los demás de R7, R8 , R9, R10 y R11 son hidrógeno ; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A1 es CR12 y A2 es CR13 y en donde R12 y R13 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano, alcoxi Ci_7, amino y alquilsulfañilo C1-7.
  3. 3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A1 es N y A2 es CR12 o en donde A1 es CR13 y A2 es N, con R12 y R13 que son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano, alcoxi Ci-7, amino y alquilsulfañilo Ci-7.
  4. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 , caracterizados porque R1 y R2 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7 y halógeno .
  5. 5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 , caracterizados porque R3 y R4 juntos son -X- (CR14R15) n- y forman parte de un anillo; en donde X es seleccionado entre el grupo formado por -CR16R17-, O, S, C=0; R14 y R15 son independientemente uno de otro seleccionados entre hidrógeno o alquilo Ci-7; R16 y R17 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, alcoxicarbonilo Ci-7, heterociclilo sin sustituir y heterociclilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-7 o halógeno, o R16 y R17 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo u oxetanilo o juntos forman un grupo =CH2 o =CF2; X es seleccionado entre el grupo formado por NR18; R14 y R15 son hidrógeno; R18 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-7, carboxil-alquilo Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquilo C1-7, alquilcarboniloxi Ci-7-alquilo Ci-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil -alquilo Ci_7 o alcoxicarbonilo Ci-7, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil -alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7, y fenilsulfonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci_7, o R18 y a R14 juntos son -(CH2)3- y forman parte de un anillo, o R18 junto con un par de R14 y R15 son -CH=CH-CH= y forman parte de un anillo; y n es 1, 2 0 3.
  6. 6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque X es -CH2-, R14 y R15 son independientemente uno de otro seleccionados entre hidrógeno o metilo, y n es 2.
  7. 7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R18 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-7, heterociclilo, heterociclil -alquilo Ci-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-7, carboxil-alquilo Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquilo Ci-7, alquilcarboniloxi C1-7-alquilo Ci-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7, y fenilsulfonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por carboxil-alquilo Ci-7 o alcoxicarbonilo Ci-7.
  8. 8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 , caracterizados porque R3 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, alcoxi Ci-7, ciano, cicloalquilo C3-7, N-heterociclilo, un anillo heteroarilo de cinco miembros y fenilo y R4 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, difluormetilo, trifluormetilo, ciclopropilo y oxetanilo.
  9. 9. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 , caracterizados porque B1 es N y B2 es CR20, con R20 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , halógeno, halógeno-alquilo Ci-7 , alcoxi C1 - 7 , halógeno-alcoxi Ci- 7 y ciano.
  10. 10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 , caracterizados porque B1 es CR19 y B2 es N, con R19 seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7 , alcoxi Ci_7 , halógeno-alcoxi Ci-7 y ciano.
  11. 11. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 , caracterizados porque B1 es CR19 y B2 es CR20, con R19 y R20 independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- 7 , halógeno, halógeno-alquilo Ci- 7 , alcoxi Ci- 7 , halógeno-alcoxi C1-7 y ciano.
  12. 12. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizados porque R5 y R6 son independientemente uno de otro hidrógeno o halógeno.
  13. 13. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizados porque por lo menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados entre el grupo formado por alquilo Ci- 7 , halógeno, halógeno-alquilo (-?_7, alcoxi Ci- 7 , halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-7, hidroxi-alquilo Ci-7, hidroxi -alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, carboxil-alquilo C1-7, carboxil -alquenilo C2-7, carboxil-alquinilo C2-7 , alcoxicarbonil C1-7-alquilo C1-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquenilo C2-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquinilo C2-7, carboxil -alquil C1-7-aminocarbonilo, alcoxicarbonil Ci-7-alquil carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonil-alquilo Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil Ci-7-aminocarbonil-alquilo Ci- , carboxil-alquil Ci-7- (alquilamino Ci-7) -carbonil-alquilo Ci-7, alcoxicarbonil Ci-7-alquil C1-7- (alquilamino Ci-7) -carbonil-alquilo Ci-7, fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-7, carboxilo o alcoxi Ci_7-carbonilo, fenilcarbonilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxi Ci-7-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxi Ci-7-carbonilo , fenil-alquinilo C2-7, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi Ci-7, carboxilo o alcoxi Ci-7-carbonilo, y pirrolidinil-carbonil-alquilo Ci-7, en donde pirrolidinilo está sustituido por carboxilo, y los demás de R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno .
  14. 14. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque R7 y R10 son halógeno.
  15. 15. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A1 es CR12 o N; A2 es CR13 o N; R1 y R2 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci- ; R12 y R13 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci-7; R3 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, alcoxi Ci-7, ciano, N-heterociclilo, heteroarilo de cinco miembros y fenilo; R4 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, difluormetilo, trifluormetilo , ciclopropilo y oxetanilo; o R3 y R4 juntos son -X- (CR14R15) n- y forman parte de un anillo; en donde X es seleccionado entre el grupo formado por -CR16R17-, 0, S, C=0; R14 y R15 son independientemente uno de otro seleccionados entre hidrógeno o alquilo Ci-7/ R16 y R17 son independientemente uno de otro seleccionados entre hidrógeno o alquilo Ci_7 o junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo u oxetañilo o juntos forman un grupo =CH2 o =CF2, o X es seleccionado del grupo NR18; R14 Y R15 son hidrógeno; R18 es seleccionado entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo y piridilo, y n es 1 , 2 ó 3 ; B1 es N o . CR19 y B2 es N o CR20, con la condición de que como máximo uno de B1 y B2 sea N; y R19 y R20 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7 y ciano; R5 y R6 son independientemente uno de otro seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y halógeno-alcoxi Ci-7, y por lo menos uno o, en el caso de que R4 sea metilo o etilo, por lo menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, fenilo y fenilcarbonilo, y los demás de R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  16. 16. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 14, caracterizados porque son seleccionados entre el grupo formado por (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3 -trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2-Cloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [2- ( 3 -Cloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, (6-Metil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2 - (3-trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- ( 3-Cloro- fenoxi) -piridin-3 - il] - (6-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3, 4 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, 3- [3- (3 , 4-Dihidro-2H-quinolina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzonitrilo, (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - (2-m-toliloxi-piridin-3 -il) -metanona, [2- (3-Cloro-4-metil-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin- 3 -il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (5-Cloro-2-metil-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2, 3 -Dicloro- fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H- quinolin-l-il) -metanona, [2- (3 -Cloro- 5-fluor-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro 2H-quinolin-l-il) -metanona, (3 , 4 -Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2,4, 5-tricloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (3-Benzoil-fenoxi) -piridin-3-il] - (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- ( 3 -trifluormetoxi -fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (3 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-fluor-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, (3 , 4 -Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- ( 3 - isopropil - fenoxi) piridin-3-il] -metanona, (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (3-etil-fenoxi) -piridin-3 -il] -metanona, (3 , 4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- ( 3 -yodo-fenoxi) -piridin-3 - il] -metanona, [2- (3-Cloro-2-fluor-5-trifluormetil - fenoxi ) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3 -Bromo- fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [2- (3 -Cloro- fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-Difluor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [5-Cloro-2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] - (3,4-dihidro-2H-quino1in-1- il ) -metanona , [5-Cloro-2- (2, 5-difluor-fenoxi) -piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quino1in-1- il ) -metanona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -6 -trifluormetil -piridin-3 -il] -(3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-Cloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona, [2 - (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6-metil-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-etil-N-fenil -nicotinamida , (7-Cloro-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (7-fluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l - il ) -metanona, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N-fenil-nicotinamida, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4 -il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6 -flúor-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l - il ) -metanona , [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6 , 7-difluor-3 , 4- dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -metanona, N- (2 -Cloro-fenil) -2- (2 , 5-dicloro- fenoxi ) -N-metil-nicotinamida , 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-nicotinamida, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-nicotinamida , N-Bifenil-2-il-2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida , [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6 , 8-diflúor-3 , 4-dihidro-2H-quino1in- 1-il) -metanona , 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2-etil-fenil) -N-metil-nicotinamida, N- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil nicotinamida , N- (4-Cloro-piridin-3-il) -2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil nicotinamida , 2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-piridin-3-il) -N-meti1-nicotinamida , N- (3-Cloro-2-metil-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -N-meti1-nicotinamida, N- (5-Cloro-2-metil-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -N-meti1-nicotinamida, N- (2-Cloro-6-metil-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -N- meti1-nicotinamida, 2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi ) -N- (2 , 6-dimetil-fenil) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-6-metil-fenil) -N-meti1 -nicotinamida, 2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -N- (5- flúor-2 -metoxi-fenil) -N-meti1 -nicotinamida, N- (5-Cloro-2 -metoxi-fenil) -2- (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -N-meti1 -nicotinamida, N- (4 -Cloro-2 -metil-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-meti1-nicotinamida , 2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -N- (2 , 3 -dimetil -fenil ) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -N- (2 , -dimetil-fenil) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi ) -N- (2-metoxi-5-metil-fenil) -N-meti1-nicotinamida, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2 , 6-dimetoxi-fenil) -N-metil-nicotinamida , N- (6-Cloro-4-metil-piridin-3-il) -2- (2 , 5 -dicloro-fenoxi) N-metil-nicotinamida, N- (2-Ciano-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida , 2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -N- ( 2 -flúor-fenil ) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -N- (2, 6-difluor-fenil) -N-metil-nicotinamida, 2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N- (2-pirrol-l-il-fenil) -nicotinamida , 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- ( 2 , 4 -diflúor- fenil ) -N-metil-nicotinamida, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (2-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2 - (2,5 -Dicloro- fenoxi ) ^ iridin-3 - il] - ( 8 - flúor- 6 -metil -3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, N- (2-Cloro-4-metil-piridin-3-il) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-meti1 -nicotinamida, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (8-metoxi-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, (6 -Cloro-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6 -flúor-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6, 8 -diflúor-2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-fenil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin- 1- i1 ) -metanona , 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (4-metoxi-piridin-3-il) -N-metil-nicotinamida, [2- (2, 4-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H- quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3 -il] - (6-metil-3, 4-dihidro- 2H-quinol in- 1 - il ) -metanona , [2- ( 3 -Cloro- 4- flúor- fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4-dihidro-2H- [1,5] naftiridin-l-il) -metanona, [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3 -il] - (6, 7-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (2-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2, 5 -Dicloro- fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (2,3-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona, 1- [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] azepin- 5 -ona , [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -5 - f luor-piridin- 3 - il ] - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-etil-5-fluor-N-fenil-nicotinamida , [2- ( 3 -Cloro- fenoxi) -5-fluor-piridin- 3 -il] - (6 , 7-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -5-fluor-piridin- 3- il] - (3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -5-f luor-piridin-3-il] -(6,7-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (3-Cloro-4-f luor-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (8-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 3 - (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 -il] - (7-fluor-3 , -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [3- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6, 8-difluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona , 3- (2, 5 -Dicloro- fenoxi ) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida, N- (2-Cloro-fenil) -3- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-isonicotinamida, 3 - (2 , 5 -Dicloro-fenoxi ) -N- (2 -metoxi- fenil) -N-metil-isonicotinamida, [3 - (2 , 4-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona , [3- (2 , 4-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6-fluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, [3 - (2 , 4-Dicloro-fenoxi ) -piridin-4 - il] - ( 6 , 8-difluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 3- (2 , 4 -Dicloro- fenoxi ) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida, N- (2-Cloro-fenil) -3- (2 , 4-dicloro-fenoxi) -N-metil-isonicotinamida, 3- (2 , -Dicloro- fenoxi ) -N- (2 -metoxi- fenil) -N-metil- isonicotinamida, 3- (2 , 4 -Dicloro- fenoxi ) -N- ( 2 -metoxi -piridin-3 - il ) -N-metil- isonicotinamida , [3- (3 -Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-4 - il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-4-il] - (6, 8-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -N-metil -N-o-tolil -isonicotinamida, 3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -N- (2-cloro-fenil) -N-metil-isonicotinamida, 3- ( 3 -Cloro-4 - flúor- fenoxi ) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-isonicotinamida, 3- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -N- (2-metoxi-piridin-3-il) -N-metil-isonicotinamida, [2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -fenil] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin 1-il) -metanona, [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi ) -fenil] - (6 , 7-difluor-3 , 4 -dihidro 2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -fenil] - (2-metil-2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-fenil] - (3, 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -5-fluor-fenil] - (2-metil-3 , 4-dihidro-2H-quino1in- 1- il ) -metanona , [2- (2 , 5-Dicloro- fenoxi) -5-fluor-fenil] - (8-metil-3 , 4-dihidro-2H-quino1in-1- il) -metanona, [2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -5-fluor-fenil] - (6-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -5-fluor-fenil] - (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -metanona, 2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-N-metil-N-fenil-benzamida, 4- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -3- (3 , 4 -dihidro-2H-quinolina-l-carbonil) -benzonitrilo, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -fenil] - (8-fluor-6-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il) -metanona , [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -fenil] - (6, 8-difluor-3 , 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il) -metanona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  17. 17. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados entre el grupo formado por: [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-metil-3, 4-dihidro-2H-quinoxalin- 1-il ) -metanona , [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4 - isopropil- 3 , 4 - dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, (4-Ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2,5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, (4-Ciclobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (4-oxetan-3-il-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, 1- [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridina-3-carbonil] -2,3-dihidro-lH-quinolin-4-ona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-metileno-3 , 4-dihidro-2H-quino1in-1- il) -metanona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - [4- (3 , 3-difluor-azetidin-l-il) -3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -metanona, N- (2-Ciclopropil-fenil) -2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-fenil) -nicotinamida, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N- [2- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -nicotinamida, N- (2-Amino-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N-metil-nicotinamida, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-nicotinamida , [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3- il] - (2 , 3 , 3a, 4-tetrahidro-lH-pirrolo [1, 2-a] quinoxalin-5 - il) -metanona, [2 - (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (4-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona, (4 -Ciclopropilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2-(2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] -metanona, (4-Ciclobutilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] -metanona, Etil éster del ácido 2 - { 4 - [2 - (2 , 5 -Dicloro-fenoxi ) -piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acético, Etil éster del ácido {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -acético, Acido {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acético, Acido 3 - (4-{4- [2- (2, 5-dicloro-fenoxi ) -piridina-3-carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-sulfonil} -fenil) -propiónico, (3,4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) - [2- (2-fluor-5-trifluormetil-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, 2- (2 , 5 -Dicloro- enoxi) -5-flúor-N- (2 -metoxi -piridin-3 -il) -N-metil-nicotinamida, N- (2 , 6 -Dicloro-3 -metoxi-fenil) -2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-N-metil-nicotinamida, [2- (2, 5 -Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4-dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona, Metil éster del ácido 1- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor- piridina-3 -carbonil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-4 -carboxilico, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (4H-pirrolo [1, 2-a] quinoxalin-5-il) -metanona, (4-Ciclobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] -metanona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (4-furan-3-ilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, (4 -Ciclobutilmetil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - [4- (3,3,3-trifluor-propil) -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il] -metanona, Metil éster del ácido {4- [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -3, 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il } -acético, Acido {4- [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acético, Etil éster del ácido 3 - { 4 - [2 - (2 , 5 -Dicloro- fenoxi ) - 5-fluor-pi idina-3 -carbonil] -3,4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il } -propiónico, Etil éster del ácido 3 - { 4 - [2 - (2 , 5 -dicloro- fenoxi ) -5 -fluor-piridina-3 -carbonil] -3, 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -2-propiónico, Etil éster del ácido 4 - {4 - [2 - ( 2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -5 -fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il } - butírico, Etil éster del ácido 5- {4- [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -pentanoico, etil éster del ácido 6- {4- [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il } -hexanoico, Acido 6-{4 - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3 -carbonil] -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin- 1- il } -hexanoico, Metil éster del ácido 4- {4- [2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi ) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil } -benzoico , [2- (4 -Bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-ciclopropil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, (4 -Ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - {2- [2,5-dicloro-4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenoxi] -piridin-3-il} -metanona, [2 - (4 -Bromo-2 , 5 -dicloro-fenoxi ) -piridin-3- il] -(3,4-dihidro-2H-quino1in- 1- il ) -metanona, Metil éster 5- {2 , 5-Dicloro-4- [3- (3 , 4 -dihidro-2H-quinolina-1-carbonil ) -piridin-2 - iloxi] - fenil } -pent-4 - inoico, Metil éster del ácido 2-cloro-4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] - feniletinil } -benzoico, Acido 2-cloro-4 - {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4 - dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -feniletinil } -benzoico, Acido 2 -cloro-4- (2 - { 2 , 5 -dicloro-4- [3 - (4 -ciclopropil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -etil) -benzoico, Acido 4- (2- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -etil) -benzoico, Acido 4- (2- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -etil) -3-metoxi-benzoico, Acido 3- {2 , 5 -dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina- 1-carbonil ) -piridin-2-iloxi] - fenil } -acrílico , Acido 3- {2, 5 -dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -propiónico, Metil éster del ácido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -but-3 -enoico, Acido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -but-3-enoico. Acido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -butírico, Acido (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} - propionilamino) -acético, Acido [ (3- {2 , 5 -dicloro-4- [3- (4-ciclopropil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionil) -metil-amino] -acético, Acido 3- (3- { 2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2 - iloxi] -fenil} -propionilamino) -propiónico, Acido 1- (3- {2, 5 -dicloro-4- [3- (4-ciclopropil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionil) -pirrolidina-2 -carboxílico, Acido 3- (4- {2 , 5 -dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -butirilamino) -propiónico, Metil éster del ácido 2 , 5-dicloro-4 - [3 - (4 -ciclopropil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzoico, Metil éster del ácido {2, 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -benzoilamino} -acético, (4 -Ciclopropil -3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -fenil] -metanona, [3- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -piridin-4-il] - (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4 - il ) -metanona , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  18. 18. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionado entre el grupo formado por: [2- (3-Cloro-4-fluor-fenoxi) -piridin-3-il] - (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-etil-N-fenil-nicotinamida, [2 (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (7-fluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2 - (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6-fluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinol n-l- il ) -metanona , [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3 -il] - (6 , 7-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (2, 3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -metanona, 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-nicotinamida, 2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -N- (2-metoxi-fenil) -N-metil-nicotinamida, [2 - (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (6 , 8-difluor-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona, N- (2-Cloro-6-metil-fenil) -2- (2, 5 -dicloro- fenoxi) -N-metil-nicotinamida , 2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (5-flúor-2-metoxi-fenil) -N-metil-nicotinamida , [2 - (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] - (3,4- dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, [3- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (7 -flúor-3 , 4-dihidro-2H-quino1in- 1- il ) -metanona, [3- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6 -flúor-3 , 4-dihidro-2H-quino1in- 1- il ) -metanona, [3- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-4 - il] - (6 , 8-difluor-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona, 3- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N-metil-N-o-tolil-isonicotinamida, 3- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -N- (2 -metoxi-fenil) -N-metil-isonicotinamida, [2 - (2 , 5-Dicloro- fenoxi ) -fenil] -(3,4 -dihidro-2H-quinolin-1-il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - ( 3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, [2- (2, 5-Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, (4-Ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] -metanona, (4-Ciclobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro- fenoxi ) -piridin-3-il] -metanona, [2 - (2 , 5-Dicloro-fenoxi ) -piridin-3 - il] - (4 -oxetan-3 - il-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, [2- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-metileno-3 , 4-dihidro-2H-quinolin- 1- il ) -metanona 2- (2 , 5 -Dicloro- fenoxi) -N-metil-N- ( 2 -metilsulfañil -fenil) -nicotinamida, (4-Ciclopropilmetil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3 - il] -metanona, [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3-il] -(3,4-dihidro-2H-quinoxalin- 1- il ) -metanona , (4-Ciclobutil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2, 5-dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridin-3 - il] -metanona, Etil éster del ácido {4- [2- (2 , 5-Dicloro-fenoxi) -5-fluor-piridina-3-carbonil] -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il} -acético, [2 - (4 -Bromo-2 , 5-dicloro-fenoxi) -piridin-3- il] - (4 -ciclopropil -3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) -metanona, (4 -Ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - {2 - [2,5-dicloro-4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenoxi] -piridin-3-il} -metanona, Acido 4- (2- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -etil) -benzoico, Acido 3- {2 , 5 -dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -propiónico, Metil éster del ácido 4- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4-ciclopropil - 3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil } -but-3 -enoico, Acido (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4 -dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionilamino) -acético, Acido [ (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionil) -metil-amino] -acético, Acido 3- (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionilamino) -propiónico, Acido 1- (3- {2 , 5-dicloro-4- [3- (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro- 2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -propionil) -pirrolidina-2-carboxílico, Acido 3 - (4- { 2 , 5-dicloro-4- [3 - (4 -ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalina-l-carbonil) -piridin-2-iloxi] -fenil} -butirilamino) -propiónico, (4 -Ciclopropil-3 , 4-dihidro-2H-quinoxalin-l-il) - [2- (2 , 5-dicloro-fenoxi) -fenil] -metanona, [3- (2 , 5 -Dicloro-fenoxi) -piridin-4-il] - (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -metanona, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  19. 19. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula II en donde B1, B2 y R5 a R11 tienen los significados definidos conformidad con la reivindicación 1, con una amina de fórmula III en donde A1, A2 y R1 a R4 tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicación 1, en la presencia de un reactivo de acoplamiento en medio básico, para obtener un compuesto de la fórmula I en donde A1, A2, B1, B2 y R1 a R11 tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicación 1, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable ; o, como alternativa, b) condensar un compuesto de la fórmula IV en donde A1, A2, B1, B2 y R1 a R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal significa un átomo de halógeno o un sulfonato, con un fenol de la fórmula V en donde R7 a R11 tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicación 1, en la presencia de una fuente de cobre (I) para obtener un compuesto de la fórmula I en donde A1, A2, B1, B2 y R1 a R11 tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicación 1, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable .
  20. 20. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas .
  22. 22. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1.
  23. 23. El uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBARl .
  24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23 para la prepracion de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes, en particular la diabetes tipo 2 o diabetes gestacional, trastornos de glucosa en ayunas, trastornos de tolerancia de la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia , obesidad, síndrome metabólico, isquemia, infarto de miocardio, retinopatía, restenosis vascular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia o hiperlipidemia, trastornos de lípidos, como son el colesterol HDL bajo o el colesterol LDL alto, la presión sanguínea alta, la angina de pecho, las enfermedades de arteria coronaria, aterosclerosis , hipertrofia cardíaca, artritis reumatoide, asma, la enfermedad pulmonar obsatructiva crónica (COPD) , psoriasis, colitis ulcerante, enfermedad del intestino irritable (IBS), enfermedades alérgicas, hígado graso, fibrosis hepática, cirrosis hepática, colestasis del hígado, la fibrosis renal, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos neurológicos , como son la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esquizofrenia y trastornos cognitivos.
  25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 24 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes, en particular de diabetes tipo II o de diabetes gestacional.
MX2011003951A 2008-10-29 2009-10-19 Nuevos derivados de fenilamida o de piridilamida y su uso como agonistas de receptor acoplado a proteina g (gpbar1). MX2011003951A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08167791 2008-10-29
PCT/EP2009/063649 WO2010049302A1 (en) 2008-10-29 2009-10-19 Novel phenyl amide or pyridil amide derivatives and their use as gpbar1 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011003951A true MX2011003951A (es) 2011-05-03

Family

ID=41426925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011003951A MX2011003951A (es) 2008-10-29 2009-10-19 Nuevos derivados de fenilamida o de piridilamida y su uso como agonistas de receptor acoplado a proteina g (gpbar1).

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8309734B2 (es)
EP (1) EP2356094A1 (es)
JP (1) JP5552126B2 (es)
KR (1) KR101368097B1 (es)
CN (1) CN102203065B (es)
AR (1) AR073990A1 (es)
AU (1) AU2009309869A1 (es)
BR (1) BRPI0919648A2 (es)
CA (1) CA2741153A1 (es)
CL (1) CL2011000978A1 (es)
IL (1) IL211808A0 (es)
MX (1) MX2011003951A (es)
PE (1) PE20110574A1 (es)
RU (1) RU2533887C2 (es)
TW (1) TW201016679A (es)
WO (1) WO2010049302A1 (es)
ZA (1) ZA201102484B (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420647B2 (en) * 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
KR20160074015A (ko) 2010-06-17 2016-06-27 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 호르몬을 조절하기 위한 방법 및 시스템 및 관련 방법, 작용제 및 조성물
US8987307B2 (en) * 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
CN103619817A (zh) 2011-04-28 2014-03-05 百时美施贵宝公司 新颖的二环含氮杂芳基tgr5受体调节剂
CN102850321A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN103764741B (zh) 2011-08-29 2015-09-23 提克纳有限责任公司 低熔体粘度液晶聚合物的熔融聚合
WO2013032976A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc High flow liquid crystalline polymer composition
WO2013032977A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Heat-resistant liquid crystalline polymer composition having a low melting temperature
JP2014529627A (ja) 2011-08-29 2014-11-13 ティコナ・エルエルシー 芳香族アミド化合物
US8669341B2 (en) 2011-08-29 2014-03-11 Ticona Llc Solid-state polymerization of a liquid crystalline polymer
US9051514B2 (en) 2011-08-29 2015-06-09 Ticona Llc High flow liquid crystalline polymer composition
US9074133B2 (en) 2011-08-29 2015-07-07 Ticona Llc Thermotropic liquid crystalline polymer with improved low shear viscosity
WO2013032971A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Melt-extruded substrate for use in thermoformed articles
WO2013032967A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Cast molded parts formed form a liquid crystalline polymer
JP2014530850A (ja) * 2011-10-21 2014-11-20 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドＴｏｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｇｐｂａｒ１受容体調節剤としての新規置換イミダゾピリミジン
WO2013062887A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine derivatives useful as gpr131 agonists
IN2014MN01433A (es) * 2011-12-21 2015-07-03 Ardelyx Inc
CA2863110A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,2- pyridazine, 1,6- pyridazine or pyrimidine - benzamide derivatives as gpbar1 modulators
CN105164112B (zh) * 2013-01-31 2017-10-13 中国科学院上海药物研究所 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2014130275A2 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Ticona Llc High performance polymer composition with improved flow properties
ES2522717B1 (es) * 2013-05-14 2015-06-24 Universidad De Alcalá Nuevos compuestos inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1B
CN113912988A (zh) 2013-06-07 2022-01-11 提克纳有限责任公司 高强度热致液晶聚合物
WO2014199164A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Diaryl substituted heteroaromatic compounds
BR112016011024B1 (pt) 2013-11-18 2020-09-01 Forma Therapeutics, Inc Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
CN106029076B (zh) 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
AU2014362255B2 (en) * 2013-12-13 2019-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
CN106317027A (zh) * 2015-06-15 2017-01-11 山东轩竹医药科技有限公司 杂芳基酰胺类衍生物及其作为tgr5激动剂的应用
JP7104070B2 (ja) 2017-05-16 2022-07-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルの調節因子としての重水素化ピリドンアミドおよびそのプロドラッグ
AU2019218387A1 (en) 2018-02-12 2020-08-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
CN112689633A (zh) * 2018-07-09 2021-04-20 利伯研究所公司 用于抑制Nav1.8的吡啶甲酰胺化合物
CA3108088A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 Trustees Of Boston University Late sv40 factor (lsf) inhibitors
BR112021002298A2 (pt) 2018-08-13 2021-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag compostos heterocíclicos como inibidores da monoacilglicerol lipase
CN110872282A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 南京农业大学 新颖的4－芳氧基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN110872283A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 南京农业大学 一类新颖的2－芳氧基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
JP2022548028A (ja) 2019-09-12 2022-11-16 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｍａｇｌ阻害剤としての４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン化合物
CN112794844B (zh) * 2019-11-13 2023-03-21 中国科学院上海药物研究所 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药
WO2021150835A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 Trustees Of Boston University Heterocyclic lsf inhibitors and their uses
WO2021224220A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine (thio)amides as fungicidal compounds
EP4149929A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Triazine and pyrimidine (thio)amides as fungicidal compounds
WO2022051388A2 (en) 2020-09-01 2022-03-10 Trustees Of Boston University Quinolin-2(1h)-one inhibitors of late sv40 factor
KR102600176B1 (ko) * 2021-10-18 2023-11-10 주식회사 사피엔스바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2024015425A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Fmc Corporation Herbicidal benzoxazines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL64220A (en) * 1980-11-21 1985-06-30 May & Baker Ltd Nicotinamide derivatives,their preparation and their use as herbicides
TW212792B (es) * 1991-09-13 1993-09-11 Shell Internat Res Schappej B V
US5919795A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
AU752059B2 (en) * 1997-10-27 2002-09-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL347109A1 (en) * 1998-10-06 2002-03-25 Dainippon Pharmaceutical Co 2,3-disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation
JP2006521344A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症および肥満の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としての１，２，４−置換１，２，３，４−テトラヒドロ−および１，２−ジヒドロ−キノリンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン誘導体
AU2008237944A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Novartis Ag Pyridazine-, pyridine- and pyrane-derivatives as GPBAR1 agonisis

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110060964A (ko) 2011-06-08
US20100105906A1 (en) 2010-04-29
PE20110574A1 (es) 2011-08-11
ZA201102484B (en) 2012-09-26
CA2741153A1 (en) 2010-05-06
JP5552126B2 (ja) 2014-07-16
WO2010049302A1 (en) 2010-05-06
CN102203065A (zh) 2011-09-28
RU2533887C2 (ru) 2014-11-27
CL2011000978A1 (es) 2011-09-23
CN102203065B (zh) 2014-07-09
TW201016679A (en) 2010-05-01
JP2012506887A (ja) 2012-03-22
AR073990A1 (es) 2010-12-15
EP2356094A1 (en) 2011-08-17
AU2009309869A1 (en) 2010-05-06
US8309734B2 (en) 2012-11-13
RU2011120969A (ru) 2012-12-10
BRPI0919648A2 (pt) 2015-12-08
KR101368097B1 (ko) 2014-03-06
IL211808A0 (en) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011003951A (es) Nuevos derivados de fenilamida o de piridilamida y su uso como agonistas de receptor acoplado a proteina g (gpbar1).
JP5600184B2 (ja) ４−フェノキシ−ニコチンアミド又は４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
US10385022B2 (en) 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
JP5646082B2 (ja) Ｈｄｌコレステロール上昇剤としてのオキシム化合物
JP2007525513A (ja) 糖尿病の処置に有用なヘテロアリールアミノピラゾール誘導体
CN114585606A (zh) 抑制perk的化合物
JP5762548B2 (ja) Ｎ−ピリジン−３−イル又はｎ−ピラジン−２−イルカルボキサミド類

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration