CN105164112B - 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式(I)所示的一类酰胺类化合物，它是低吸收的TGR5激动剂，可用于治疗II型糖尿病、肥胖症、肝脏和肠道慢性炎症疾病。

Description

酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类酰胺类化合物及其制备方法，以该类化合物为活性组分的药物组合物，所述化合物在预防或治疗与TGR5相关的疾病的药物中的应用，及其在制备预防或治疗与TGR5相关的疾病的药物中的应用。
背景技术
TGR5是一种G蛋白偶联受体，又称作GPBAR1，BG37，M-BAR等。它主要在肺，脾，肠以及单核细胞中表达[J Biol Chem，2003，278(11)：9435-9440]，人类的TGR5氨基酸序列与牛，兔，大鼠，小鼠的相应序列分别有86％，90％，82％和83％的相似度。当TGR5被激活时，它可以导致细胞内的cAMP水平升高，从而促使肠细胞分泌的GLP-1增加，进而产生降糖作用[Biochem Biophys Res Commun，2005，329(1)：386-390]。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是一种肠促胰岛素，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。但GLP-1在体内很容易被DPPIV(二肽基肽酶IV)酶等代谢失活，其半衰期只有约90秒[Nature，1987，325，529]。而且II型糖尿病人会影响体内GLP-1的分泌，从而使得血糖水平升高。现在已有GLP-1类似物上市用来治疗糖尿病，但因其为肽类，不能经口服吸收，而且体内的生物利用度很低。利拉利汀等DPPIV抑制剂能够抑制DPPIV对GLP-1的降解，增加GLP-1在体内的浓度，也已经作为糖尿病的治疗药物。
胆汁酸在体内能够激活TGR5受体，从而提高GLP-1的水平，达到降低血糖水平的作用[Nature，1999，401，603]。受此启发，近年来，一系列具有TGR5激动作用的胆汁酸衍生物被开发出来。紧接着，一系列具有TGR5激动作用的小分子化合物也被设计和合成出来，大大丰富了TGR5激动剂的种类和数量，它们同胆汁酸一样在激活TGR5后，诱导了GLP-1在体内的分泌，从而可以达到降低血糖的作用。由于DPPIV抑制剂能够抑制GLP-1的降解，而TGR5激动剂能够促进GLP-1的分泌，因此，TGR5激动剂与DPPIV抑制剂联用可以起到协同作用，用于II型糖尿病的治疗。
TGR5受体在脂肪组织中有表达，其被激活后，可使细胞内的cAMP水平升高，进一步活化甲状腺激活酶D2，从而把褐色脂肪组织中的非活性甲状腺素转化为活性的3，5，3-三碘甲状腺氨酸，增加能量的消耗，从而改善小鼠高脂饮食诱导的肥胖[Cuur.Drug.Targets.2001，2，215]。因此，TGR5激动剂可能可以用于肥胖症的治疗。
此外，研究发现[Hepatology，2011，54：1421-1432]TGR5可通过调节IκBα与β-抑制蛋白2之间的相互作用来抑制NF-κB途径。在脂多糖(LPS)诱导的炎症模型中，TGR5(-/-)小鼠比野生型(WT)小鼠表现出更严重的肝坏死和炎症。在脂多糖诱导的野生型小鼠的NF-κB激活反应中，TGR5激动剂配体引起的TGR5激活可抑制炎症介质的表达，但对TGR5(-/-)小鼠则不会发生。Sabrina等人[PloS ONE 6(10)：e25637]还发现TGR5激动剂能够减轻三硝基苯磺酸诱导的肠炎，因此，TGR5激动剂可能可以用于肝脏和肠道炎症疾病(如克隆氏症)的治疗。
然而，研究表明，TGR5受体在胆囊有高表达，主要分布在胆管上皮细胞和胆囊上皮细胞，激活TGR5受体能刺激胆汁对胆囊的充盈作用[Curr.drug.Targets，2007，8，643]。生物体内正常水平的胆汁酸对维持胆汁的正常分泌是有益的，但当TGR5受体被高活性的外源性激动剂激活后，便可能过分刺激胆汁的分泌，使得胆汁分泌增多，胆囊增大，从而对胆囊产生毒副作用。无论是天然的胆汁酸类还是合成的小分子TGR5激动剂经口服给药后都发现胆囊明显增大，胆汁增多的现象。由于TGR5受体在肠道也有高表达，因此选择性的激活肠道中的TGR5受体而不刺激胆囊内的TGR5则有可能避免产生胆囊毒副作用。不吸收的药物可以选择性作用于肠道且不会进入血液循环，因此不会进入胆囊而刺激胆汁分泌，代表了一种新的TGR5激动剂的开发策略。
近年来有多篇专利公开了多种化合物作为TGR5激动剂，应用于与TGR5相关疾病的治疗。例如专利WO2010/093845 A1和WO2011/071565 A1公开了一类三氮唑类化合物作为TGR5激动剂，专利WO2010/049302 A1和WO2011/089099 A1公开的一类TGR5激动剂是吡啶酰胺类衍生物，专利WO2012/082947 A1公开了一类吡唑酰胺类化合物作为TGR5激动剂。
我们发现了一类新颖的低吸收的酰胺类化合物，体内外实验证明它们是强效的TGR5激动剂。本发明的优势还在于该类低吸收的酰胺类化合物具有较好的耐受性。
发明内容
本发明的目的之一是提供如下通式(I)所示的酰胺类化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、及其药学上可接受的盐：
其中A为五元或六元芳杂环，并且任选地被C1-6烷基、苄基、卤素、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6烯基、羟基、氨基、氰基所取代；所述苄基在其苯环上任选地被C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基所取代；
R1代表氢或C1-6烷基；
R2代表氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或两个C1-6烷基取代的胺基；
或者，R2和R1连接在一起形成-L-(CH2)q-，并与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，q为1、2或3，
L代表O、S、NR7、CH2，其中R7选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-6烯基；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或部分或全部卤代的C1-6烷基；
W为苯环或苯并芳杂环，表示为如下两种结构：
其中B表示五元或六元芳杂环，Rg位于式(II)的苯环或式(III)的苯并芳杂环的任意可被取代的位置上，Rg选自卤素、羟基、硝基、羧基、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；c为0，1，2，3或4；
波浪线表示W与其它基团的连接点；
X连接在W所代表的式(II)所示的苯环上氧原子的对位或间位，或者连接在式(III)所示的B环上，为一根化学单键、亚乙烯基或者亚乙炔基；
Y为由选自如下的一个或多个基团连接而成的长链：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-；其中m为1-20的整数，n为0-4的整数，R8选自H、C1-6的烷基或C3-6环烷基；
Z选自H，卤素、-OR8，-NR8R9，-SO3H，-PO3H2， DPPIV抑制剂，
其中
R9为C1-6的烷基，所述烷基任选地被羟基取代；
R10为C1-6烷基、C3-6环烷基；
Ra为H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苄基；
p为1-4的整数；
M-选自卤素原子阴离子、CF3COO-；
DPPIV抑制剂通过分子内的氨基与Y连接起来；
A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定义同上。
本发明的另一个目的在于提供通式(I)所示化合物作为TGR5激动剂的用途，从而在制备用于预防、治疗与TGR5活性有关的疾病的药物中的应用，所述疾病包括II型糖尿病、肥胖症、肝脏和肠道炎症疾病等。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种有效治疗剂量的通式(I)所示化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。
本发明的另一个目的在于提供一种预防、治疗与TGR5活性有关的疾病的方法，包括给患有上述疾病的患者使用本发明所述的化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，水合物、溶剂合物或其药学上可以接受的盐或本发明所述的药物组合物。
本发明的另一目的是提供如通式(I)所示的酰胺类化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供如通式(I)所示的酰胺类化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐在制备预防或治疗与TGR5活性相关的疾病的药物中的应用。
发明的详细说明
定义
除非特别注明，本发明中所用的术语具有如下定义：
本发明中所述的“取代”表示被一个或多个基团所替代。当多个基团从同一系列候选取代基中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中所述的“任选地”表示所定义基团可从一系列候选基团中进行选择，也可以不选。
本发明中所述的“烷基”表示特定原子个数下的饱和的直链和支链烷基，具体地可列举如但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。所述“C1-6烷基”表示碳原子数为1个到6个的饱和直链或支链烷基，具体地可列举如但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。
本发明所述的“杂环”代表具有5-7个成环原子、含有一到四个选自N、O、S的杂原子的饱和单环体系。代表性的例子有但不仅限于：四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。
本发明中所述的“芳杂环”代表具有5-6个成环原子、含有一到四个杂原子(选自N、O、S)且遵守Hückel规则的单环体系。具体地可列举如但不仅限于吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、噁唑环、异噁唑环、异噻唑环、咪唑环、吡唑环、三氮唑环、四氮唑环等。
所述“C2-6烯基”表示碳原子数为2个到6个的具有一个双键的直链或支链烯基，具体地可列举如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本发明中所述的“环烷基”代表具有3-6个成环原子、非芳香性、饱和、环状的脂肪烃基团。代表性的例子有但不仅限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明所述的“烷氧基”表示特定碳原子数下的所有直链或支链的异构体，具体地可列举如但不仅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
所述“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
本发明中烷基或环烷基上的取代，如没有指明发生在特定的碳原子上，则表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的碳原子上。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中苯环、芳杂环或者杂环上的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
“药学上可接受的盐”表示式(I)所示的化合物保持了期望的生物活性且具有最小的毒副作用。该药学上可接受的盐可以直接在化合物的制备和纯化过程中得到，也可以间接的通过该化合物的游离酸或游离碱与另外一种合适的碱或酸反应得到。
术语“溶剂合物”在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。
所述“DPPIV抑制剂”代表一类通过抑制二肽基肽酶-IV的活性维持体内GLP-1的水平，从而改善II型糖尿病患者体内的血糖控制的药物。代表性的例子有但不仅限于西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)和阿格列汀(Alogliptin)、利拉利汀(Linagliptin)。
PMB表示对甲氧基苄基。
优选实施方案
在本发明的第一方面，提供通式(I)所示的酰胺类化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，水合物、溶剂合物，或其药学上可以接受的盐：
其中A为五元或六元芳杂环，并且任选地被C1-6烷基、苄基、卤素、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6烯基、羟基、氨基、氰基所取代；所述苄基在其苯环上任选地被C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基所取代；
R1代表氢或C1-6烷基；
R2代表氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或两个C1-6烷基取代的胺基；
或者，R2和R1连接在一起形成-L-(CH2)q-，并与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，q为1、2或3，L代表O、S、NR7、CH2，R7选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-6烯基；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或部分或全部卤代的C1-6烷基；
W为苯环或苯并芳杂环，表示为如下两种结构：
其中B表示五元或六元芳杂环，Rg位于式(II)的苯环或式(III)的苯并芳杂环的任意可被取代的位置上，Rg选自卤素、羟基、硝基、羧基、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，c为0，1，2，3或4；
波浪线表示W与其它基团的连接点；
X连接在W所代表的式(II)所示的苯环上氧原子的对位或间位，或者连接在式(III)所示的B环上，为一根化学单键、亚乙烯基(-CH＝CH-)、或者亚乙炔基(-C≡C-)；
Y为由选自如下的一个或多个基团连接而成的长链：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-；
其中m为1-20的整数，n为0-4的整数，R8选自H、C1-6的烷基或C3-6环烷基；
Z选自H，卤素、-OR8，-NR8R9，-SO3H，-PO3H2， DPPIV抑制剂，
其中
R9为C1-6的烷基，所述烷基任选地被羟基取代；
R10为C1-6烷基、C3-6环烷基；
Ra为H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苄基；
p为1-4的整数；
M-选自卤素原子阴离子、CF3COO-；
DPPIV抑制剂通过分子内的氨基与Y连接起来；
A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定义同上。
在一优选实施例中，通式(I)中：A为吡啶环、噻吩环、噻唑环、吡唑环、1，2，3-三氮唑环或异噁唑环，并且任选地被C1-3烷基、苄基、对甲氧基苄基所取代。
在另一优选实施例中，通式(I)中：A为吡啶环、噻吩环、噻唑环，并且任选地被C1-3烷基所取代。
在另一优选实施例中，通式(I)中：A为吡啶环、噻吩环。
在一优选实施例中，通式(I)中：R2与R1连接在一起形成-L-(CH2)q-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，q为1、2或3，L代表O、S、NR7、CH2；
R7选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-6烯基；
在另一优选实施例中，通式(I)中：R1和R2连接成环，形成如下通式(IV)所示的化合物
其中，R3、R4、R5、R6、A、q、L、W、X、Y、Z的定义同式(I)
在一优选实施例中，通式(IV)中：R3、R4、R5、R6为氢、卤素、C1-3烷基，q为2或3，L为NR7；其中R7选自C1-3烷基、C3-6环烷基。
在一优选实施例中，通式(IV)中：R3、R4、R5、R6为氢，q为2，L为-NCH3-或-N(c-Pr)-。
在一优选实施例中，通式(I)和(IV)中：W为苯环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、吲哚环或喹啉环；且W被0-4个Rg取代，Rg选自卤素、羟基、硝基、羧基、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在一优选实施例中，通式(I)和(IV)中：W为苯环或苯并呋喃，表示为结构V和Va：
其中，Rg位于式(V)的苯环或式(Va)的苯并呋喃的任意可被取代的位置上，Rg选自卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；c为0，1，2，3，或4。
在一优选实施例中，结构(II)、(III)、(V)和(Va)中：Rg选自甲基、氯、甲氧基和三氟甲基；c为0，1，2，或3。
在一优选实施例中，通式(I)中：X为化学单键或亚乙烯基，其与W组成结构(VI)和(VII)：
Rg和c如上关于通式(I)所定义。
在一优选实施例中，通式(I)或(IV)中：Y为任选自如下的一个或多个基团连接而成的长链：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-；
-X-Y-组成为：-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-CO-，
-CH＝CH-CO-，
-CH＝CH-CO-NR8-(CH2)n-，
-CH＝CH-(CH2)n-CO-，
-CH＝CH-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-(OCH2CH2)m-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-，
-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-；
其中m为3-10的整数，n为0-3的整数，R8为氢或甲基。
在一优选实施例中，通式(I)或(IV)中：
Z选自-OR8，-NR8R9，-SO3H，-PO3H2，
其中R9为C1-4的烷基，所述烷基任选地被羟基取代；R10为甲基或乙基；Ra为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苄基；p为1-4的整数；
M-选自Cl-、CF3COO-；A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8的定义如前面关于通式(I)中所定义。
在一优选实施例中，通式(I)或(IV)中：
-X-Y-Z组成为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、A、W、m、n、M-、Ra和p的定义如前面关于通式(I)的化合物中所述。
在一优选实施例中，通式(I)中：当A为吡啶环，且W为结构(II)，同时Z选自H、卤素、-OR8或-NR8R9时，Y包含至少一个-(OCH2CH2)m-。
在一优选实施例中，通式(I)中：当A为噻唑环、吡唑环或1，2，3，-三氮唑环，且R1和R2没有相连成环，同时Z为H、-OR8或-NR8R9时，Y包含至少一个-(OCH2CH2)m-。
在一优选实施例中，通式(I)中：R1和R2连接在一起，与相邻的N和苯环上的碳构成式(IV’)所示的哌啶环：
其中R7选自甲基、环丙基、烯丙基。
在一优选实施例中，通式(I)中：R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基。
在另一优选实施例中，通式(I)中：R3、R4、R5和R6皆为氢。
在一优选实施例中，通式(I)中：W为式(IIa)所示的苯环，Rg任选自卤素、羟基、硝基、C1-3烷基、部分或全部卤代的C1-3烷基和C1-3烷氧基；c为0，1，2，3或4；波浪线表示W与其它基团的连接点；
在另一优选实施例中，通式(I)中：W为式(IIa)所示的苯环，Rg任选自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；c为1，2或3；
在一优选实施例中，通式(I)中：W为苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并吡咯环、苯并噻唑环或苯并吡啶环，且任选地被0到4个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、硝基、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
在另一优选实施例中，通式(I)中：W为式(IIIa)所示的苯并呋喃环，Rg任选自卤素、C1-3烷基、部分或全部卤代的C1-3烷基和C1-3烷氧基；c为0，1，2，3或4；
在另一优选实施例中，通式(I)中：W为式(IIIa)所示的苯并呋喃环，Rg任选自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；c为1，2或3；
在另一优选实施例中，本发明的化合物物具备如下通式(Ia)-(Id)：
其中，R7，X，Y，Z的定义同通式(I)；Rg和c的定义同式(II)和(III)。
在另一优选实施例中，通式(Ia)-(Id)中：R7选自甲基、环丙基、烯丙基；Rg任选自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；c为1，2或3。
在一优选实施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)和(IIa)中：X处于W所代表的苯环上氧原子的对位，为化学单键或亚乙烯基；
在另一优选实施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)和(IIIa)中：X为处于W所代表的苯并呋喃环的2位，为化学单键或亚乙烯基；
在一优选实施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：Y为选自如下的一个或多个基团连接而成的长链：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-，其中m为3-10的整数，n为0-3的整数，R8选自H、C1-3烷基；
在另一优选实施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：-X-Y-组成为：
-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-CO-，
-CH＝CH-CO-，
-CH＝CH-CO-NR8-(CH2)n-，
-CH＝CH-(CH2)n-CO-，
-CH＝CH-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-(OCH2CH2)m-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-，
-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-；
其中m为3-10的整数，n为0-3的整数，R8为氢或甲基。
在一优选实施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：Z选自-OR8，-SO3H，-PO3H2，-NR8R9，DPPIV抑制剂，
其中
R9为C1-4的烷基，所述烷基任选地被羟基取代；
R10为C1-3的烷基；
Ra为H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苄基；
p为1-4的整数；
M-选自卤素原子阴离子、CF3COO-；
A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定义同式(I)。
在另一优选实施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：Z选自-OR8，-NR8R9，
其中
R9为C1-4的烷基，所述烷基任选地被羟基取代；
R10为C1-3的烷基；
Ra为H、甲基、乙基、叔丁基；
p为1-3的整数；
M-选自卤素原子阴离子、CF3COO-；
A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定义同式(I)；
在另一优选实施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：-X-Y-Z组成为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、A、W、m、n、M-、p、Ra的定义同式(I)。
在另一优选实施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中，所述化合物选自：
其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐。
本发明还提供所述通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于采用以下制备方法的一种或多种：
方法1
在碱性条件下，Ia与相应的酚发生亲核反应得到Ib，Ib在碱性条件下经水解反应得到羧酸Ic，Ic在缩合剂存在下与相应的芳香胺反应得到化合物Id；其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如上文所述；R11为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基；R12、R13、R14、R15、R16独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R12、R13、R14、R15、R16中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成五元或者六元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，所形成的五元环或六元环上的取代基选自氢、卤素、C1-4烷基；
方法2
在碱性条件性下，IIa与相应的硝基氟苯发生亲核反应得到IIb，IIb在还原试剂作用下发生还原反应得到IIc，IIc与重氮化试剂反应得到IId，IId在碱性条件下经过水解反应得到IIe，IIe在缩合剂存在下与各种芳香胺缩合得到IIf；其中R11为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基；R12、R13、R14、R15、R16独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R12、R13、R14、R15、R16中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成五元或者六元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，所形成的五元环或六元环上的取代基选自氢、卤素、C1-4烷基；其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、的定义如上文所述；
方法3
通过前两种方法制得IIIa，IIIa在钯催化剂和配体的作用下与相应的烯酸酯发生Heck反应得到IIIb，IIIb双键经还原剂还原得到IIIc，IIIc在碱性条件下水解得到IIId，IIId在缩合剂的作用下与相应的含聚乙二醇片段的胺反应得到IIIe，IIIe末端叠氮还原成胺得到IIIf，IIIf和IIId在缩合剂的作用下反应得到IIIg，IIIf和相应的二酸在缩合剂存在条件下缩合得到IIIh；其中m为3-10的整数，n为0-3的整数，R11为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基；其中A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、定义如上文所述；
方法4
IIId在缩合剂作用下与含聚乙二醇片段的胺缩合得IVa，IVa在酸性条件下脱去叔丁基保护得羧酸IVb，IVb在缩合剂作用下与相应的大极性的胺缩合得到IVc；其中，m为3-10的整数，n为0-3的整数，A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Z的定义如上文所述。
本发明提供一种药物组合物，其包含一种或多种有效治疗剂量的通式(I)所示化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明所述药物组合物用于治疗糖尿病时除包含通式(I)所示化合物外，还包含一种或多种其它作用机制的降糖药物。
在一优选的实施例中，所述降糖药物例如但不仅限于：磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、DPPIV抑制剂，更优选地为格列美脲、二甲双胍、阿卡波糖、吡格列酮、利拉利汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀。
在一优选实施例中，所述降糖药为：利拉利汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀和二甲双胍。
本发明提供一种预防、治疗或改善与TGR5活性有关的疾病的方法，包括给予患者本发明所述的酰胺类化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐或本发明所述的组合物。
在一优选实施例中，所述与TGR5活性有关的疾病包括：高血糖、II型糖尿病、肥胖症、肝脏和肠道炎症疾病。
本发明还提供本发明所述的酰胺类化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，水合物、溶剂合物或其药学上可以接受的盐作为TGR5激动剂的用途。
本发明还提供本发明所述的酰胺类化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，水合物、溶剂合物或其药学上可以接受的盐在制备预防或治疗与TGR5活性相关的疾病的药物中的应用。
在一优选实施例中，所述与TGR5相关的疾病选自II型糖尿病、肥胖症、肝脏和肠道慢性炎症疾病。
本发明通式(I)所示的化合物可能含有碱性或酸性基团，这类化合物可以与适宜的酸或碱形成药学上可接受的盐，这都将是属于本发明的一部分。
具体地，本发明的部分化合物含有碱性官能团，例如但不仅限于当A为吡啶环时，可以与合适的酸形成药学上可接受的盐的。所述合适的酸可以是无机酸，也可以是有机酸。药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硝酸、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、精氨酸盐等。
本发明的部分化合物含有酸性官能团，例如但不仅限于当Y-Z组成为COOH时，可以与合适的碱形成药学上可接受的盐。所述合适的碱可以是无机碱，也可以是有机碱。药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限于：与无机离子形成的盐，如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、铝盐、锌盐、铵盐等；与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、三乙胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐等。
本发明的部分化合物或其药学上可接受的盐是从水或有机溶剂中结晶或重结晶而来，晶体中可能包含所使用的溶剂分子。此外，不同的结晶条件可能导致化合物的晶型不同。因此，含有不同化学剂量的结晶溶剂以及所有晶型的通式(I)，所示的化合物或其药学上可接受的盐都在本发明的范围内。
本发明的部分化合物具有一个或多个手性中心，例如但不仅限于当Z为DPPIV抑制剂时，因而可能存在外消旋体、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、非对映异构混合物等多种形式。通式(I)所示化合物的所有这些异构形式都在本发明的保护范围内。通式(I)所示的部分化合物可能以顺反异构体的形式存在，例如但不仅限于当X为乙烯基时，因此某一种异构体以及两种顺反异构体的混合体都在本发明的保护范围内。
本发明提供了通式(I)所示的可用于临床治疗的化合物，这些化合物被证明在体内外都是TGR5的有效激动剂(药理实施例部分)。本发明所述化合物通过激活体内TGR5受体可提高GLP-1水平，促进胰岛素分泌，进而降低血糖水平，可能用作治疗II型糖尿病的药物。通过激活脂肪组织中的TGR5受体，可使细胞内的cAMP水平升高，进一步活化甲状腺激活酶D2，从而把褐色脂肪组织中的非活性甲状腺素转化为活性的3，5，3-三碘甲状腺氨酸，增加能量的消耗，从而减轻体质重量，可能可以用于肥胖症的治疗。通过调节IκBα与β-抑制蛋白2之间的相互作用来抑制NF-κB途径，可抑制炎症介质的表达，有可能用于免疫性和炎症性疾病的治疗。也就是说，本发明提供了一个通式(I)所示的化合物在预防、治疗、改善与TGR5的活性有关的疾病中的应用。
在一优选实施例中，所述疾病包括糖尿病、肥胖症。
使用方法
在用于治疗时，本发明内的化合物通常以一种标准药物组合物的形式给药。其中包含一种或多种有效治疗剂量的通式(I)所示的化合物，以及药学上可以接受的辅料。所述药学上可以接受的辅料为药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量％，优选占总重量1-90重量％的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量％。
通式(I)所示的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，通式(I)所示的化合物作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
通式(I)所示的化合物或包含通式(I)所示的化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土等，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其他方法。
制备方法
本发明还提供通式(I)所示的酰胺类化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐的制备方法。本发明所述化合物可通过下述方法1，2，3或4制备：
缩写：
方法1
(1)制备通式Id所示的化合物
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同式(I)；R11为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基；R12、R13、R14、R15、R16独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R12、R13、R14、R15、R16中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成五元或者六元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，所形成的五元环或六元环上的取代基选自氢、卤素、C1-4烷基。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1)化合物Ie与相应芳香酚经亲核取代反应得到化合物If。所述亲核取代反应用本领域中的常规方法进行，将芳香酚溶于有机溶剂中，加入碱性试剂，再加入Ie，在室温到200℃条件下反应1-20小时。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选DMF、甲苯、乙腈等。所述碱性条件非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等有机碱，优选碳酸钾、氢化钠。
2)化合物If经水解反应得到羧酸Ig。所述水解反应可以用本领域中的常规方法进行，将If溶入水与任意与水互溶的有机溶剂中，在碱性条件，经室温到120℃条件下反应1-20小时。所用有机溶剂可为任意与水互溶的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环等。所用的碱非限制性地包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾。
3)化合物Ig与相应的芳香胺缩合得到产物Ih。所述的缩合反应可以用本领域中的常规方法进行，例如，在有机溶剂中碱性条件下进行。所述碱性条件是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，优选三乙胺。所述反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲苯等常规试剂，优选二氯甲烷。所用缩合剂为本领域中常用的缩合剂，非限制性地包括HATU、DCC、DEAD/三苯基磷、CDI、EDCI/HOBt等。
方法2
(2)制备通式IIf所示的化合物
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16的定义同式(Ih)。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1)化合物IIa与相应的硝基氟苯经亲核取代反应得到中间体IIb。所述亲核取代反应用本领域中的常规方法进行，将化合物IIa溶于有机溶剂中，加入碱性试剂，再加入相应的硝基氟苯，在室温到100℃条件下反应1-20小时。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选DMF、甲苯、乙腈等。所述碱性条件非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠。
2)中间体IIb经还原反应得到IIc。所述还原反应可以反应用本领域中的常规方法进行，将化合物IIb溶于溶剂中，加入还原试剂，在室温到70℃条件下反应1-20小时。所述溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选甲醇，乙醇，四氢呋喃，水等。所述还原试剂非限制性地包括钯/碳，兰尼镍，还原铁粉，氯化锡，保险粉等还原试剂，优选钯/碳和还原铁粉。
3)IIc经重氮化反应得到IId。所述重氮化反应可以反应用本领域中的常规方法进行，将IIc溶于有机溶剂，加入重氮化试剂等，在中性或酸性、0℃-70℃条件下反应1-24小时。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选乙腈、DMF等。所述重氮化试剂非限制性地包括亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯等。所述中性条件是不加入任何的酸或碱。所述的酸性条件非限制性地包括盐酸或硫酸等。
4)由中间体IId到IIf的制备方法同IIb到IId。
方法3
(3)制备通式IIIg和IIIh所示的化合物
其中A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、m、n定义同式(I)，R11的定义同式(Ih)。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1)IIIa与相应的烯酸酯发生Heck反应得到IIIb。所述Heck反应可以应用本领域中的常规方法进行，将化合物IIIa溶于有机溶剂中，加入碱性试剂，钯催化剂和配体以及相应的烯酸酯，在微波或油浴80℃-200℃条件下反应1-24小时。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选DMF、1-甲基-2-吡咯酮、乙腈等。所述碱性条件非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等有机碱，优选碳酸钾、三乙胺。所述钯催化剂包括氯化钯和醋酸钯等无机钯盐以及含有膦配体的钯催化体系，优选醋酸钯。所述的配体包括三(邻甲苯基)膦、二茂铁双齿膦配体等膦配体，优选三(邻甲苯基)膦。
2)中间体IIIb经还原反应得到IIIc。所述还原反应可以应用本领域中的常规方法进行，将化合物中间体IIIb溶于有机溶剂，加入还原试剂和催化剂，在0℃-50℃条件下反应。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃等。所述还原试剂包括氢气、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四氢锂铝等，优选氢气和硼氢化钠。所述催化剂包括钯/碳、氧化铂、氯化铜、氯化钴等多种无机盐，优选钯/碳和氯化铜。
3)中间体IIIc经水解反应得到IIId。所述水解反应同上。
4)中间体IIId与相应的含聚乙二醇片段的胺经缩合反应得到IIIe。所述缩合反应同上。
5)中间体IIIe经还原反应得到IIIf。所述还原反应所述还原反应可以应用本领域中的常规方法进行，将化合物中间体IIIe溶于有机溶剂，加入还原试剂和催化剂，在20℃-50℃条件下反应。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃等。所述还原试剂包括氢气、水合肼、三苯基膦、四氢锂铝等，优选氢气。所述催化剂包括钯/碳、氧化铂、兰尼镍等，优选钯/碳。
6)中间体IIIf和IIId经缩合反应得到IIIg。所述缩合反应同上。
7)中间体IIIf和相应的二酸缩合得到IIIh。所述缩合反应同上。
方法4
(4)制备通式IVc所示的化合物
其中，A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Z、m、n的定义同式(I)。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1)中间体IIId与含聚乙二醇片段的胺经缩合反应得IVa。所述缩合反应同上。
2)中间体IVa脱去保护基叔丁基得羧酸IVb。所述脱去保护基叔丁基可以应用本领域中的常规方法进行，将中间体IVa溶于有机溶剂，在酸性条件下，0℃-25℃反应1-10小时。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选二氯甲烷、氯仿等。所述酸性条件所述的酸性条件非限制性地包括盐酸、硫酸等无机酸，氯化锌、三氟化硼等路易斯酸，醋酸等有机酸，优选盐酸。
3)IVb与相应的大极性的胺经缩合反应得到IVc。所述缩合反应同上。
具体实施例
以下将以实施例进一步说明本发明。需要特别指出的是，这些实施例只用于举例说明本发明，而不以任何方式限制本发明。实例中的所有参数及其余说明，除另加说明外，都是以质量为依据的。柱层析分离所用填料若未说明均为硅胶。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备实施例
实施例1：1-[3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
参考文献WO2010/049302制备得到1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09(m，1H)，6.65(m，2H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.31(s，2H)，2.25(m，1H)，0.79(m，3H)，0.58(m，1H)。
3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯
参考文献Pestic.Sci.1996，48，351-358制备得到3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.57(br，1H)，7.37(d，J＝5.7Hz，1H)，6.74(d，J＝5.7Hz，1H)，3.89(s，3H)。
3-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
将3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯(1.20g，7.58mmol)溶于干燥DMF(30ml)中，加入2-氟-4-氯硝基苯(1.34g，7.58mmol)，碳酸钾(1.15g，8.34mmol)，于室温下搅拌反应，经薄层板检测反应完全后，倒入水(100ml)中，搅拌10分钟，过滤出固体，分别用水和适量石油醚洗涤固体，真空干燥，得产物2.02g，收率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，3.82(s，3H)。
3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
将3-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(2g，6.37mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和水(30ml)，加入铁粉(3.57g，63.7mmol)，氯化铵(0.34g，6.37mmol)，于60℃油浴搅拌反应，经薄层板检测反应完全后，停止搅拌，冷至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸干的产品，无需纯化直接进行下一步反应。
3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
将3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.06mmol)溶于乙腈(10ml)，加入氯化铜(285mg，2.12mmol)，室温搅拌10分钟后，慢慢加入亚硝酸叔丁酯(252μl，2.12mmol)，室温反应20小时，再60℃搅拌反应1小时，停止反应，待反应液冷至室温，加入水(10ml)，搅拌30分钟，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有几层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品218mg，收率为68％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，3.82(s，3H)。
3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸
将3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.66mmol)溶于二氧六环(6ml)和水(3ml)，加入氢氧化钠(53mg，1.32mmol)，于室温搅拌反应，经薄层板检测反应完全后，蒸干反应液，加入水(5ml)，用2NHCl将反应液酸化至PH为3左右，析出固体，过滤，用水洗涤固体，固体烘干得产品177mg，收率为93％。
1-[3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸(50mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入草酰氯(78μl，0.85mmol)，加热回流反应2小时后，反应液冷至室温，将反应液旋干，并加入二氯甲烷再旋干，重复2次以除去过量的草酰氯，加入二氯甲烷，三乙胺(71μl，0.51mmol)，1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(30mg，0.17mmol)，室温反应2小时，反应完毕，将反应液旋干，经快速制备柱纯化得产品62mg，收率为81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.48(dt，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，2.27(m，1H)，0.70(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例2：1-[3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.82(dt，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.40(t，J＝7.6Hz，1H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，3.46(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(s，3H)。
实施例3 1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用溴化铜代替氯化亚铜，其他操作步骤同制备实施例1。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.76(d，J＝5.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.4Hz，8.7Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(m，2H)，6.42(m，1H)，5.89(s，1H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39(t，J＝5.4Hz，2H)，2.23(m，1H)，0.66(m，2H)，0.26(m，2H)
实施例4 1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例3。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84-6.80(m，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，3.50(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(s，3H)
实施例5 1-[3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
将3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.06mmol)溶于乙腈(10ml)，加入亚硝酸叔丁酯(252μl，2.12mmol)，于65℃反应过夜，停止反应，待反应液冷至室温，加入水(10ml)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取2次，合并有几层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品208mg，收率为73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.09(m，1H)，7.02(t，J＝2.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.5Hz，8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝5.4Hz，1H)，3.82(s，3H)。
3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-甲酸
制备方法同3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.95(t，J＝2.4Hz，1H)，6.86(ddd，J＝0.9Hz，2.4Hz，8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝5.4Hz，1H)
1-[3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸，其他操作步骤同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99-6.93(m，3H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52-6.44(m，4H)，3.91(t，J＝5.4Hz，2H)，3.29(t，J＝5.4Hz，2H)，2.30(m，1H)，0.72(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例6 1-[3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例5。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(m，1H)，6.51-6.44(m，4H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.21(t，J＝5.4Hz，2H)，2.81(s，3H)。
实施例7 1-[3-(2-甲基-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(70mg)溶于干燥二氧六环，加入二甲基锌(245μl)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(12mg)，氮气置换反应装置中的空气，加热回流反应2小时，反应完毕后，待冷至0℃，加入甲醇淬灭，搅拌10分钟，过滤除去不容物，滤液旋干，经快速制备柱纯化得产品45mg，收率为75％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.02-6.87(m，4H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(m，1H)，6.34(d，J＝5.4Hz，1H)，6.01(s，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.03(s，3H)，0.68(m，2H)，0.33(m，2H)。
实施例8：1-[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用2-氟-4-三氟甲基硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其他操作步骤同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19(m，1H)，6.83(d，J＝4.5Hz，2H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝5.4Hz，1H)，6.44(m，1H)，6.30(d，J＝9.0Hz，1H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.41(t，J＝5.4Hz，2H)，2.28(m，1H)，0.72(m，2H)，0.41(m，2H)。
实施例9：1-[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例8。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，6.76(m，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(d，J＝5.2Hz，1H)，6.35(m，2H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(t，J＝5.2Hz，2H)，2.78(s，3H)。
实施例10：1-[3-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用2-氟-4-三氟甲基硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其他操作步骤同制备实施例3。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0H，1H)，6.81(m，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，6.42(m，1H)，6.22(d，J＝8.7Hz，1H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.44(t，J＝5.4Hz，2H)，2.28(m，1H)，0.71(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例11：1-[3-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.4Hz，8.4H，1H)，6.75(m，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝5.4Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.27(d，J＝8.7Hz，1H)，6.18(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(t，J＝5.4Hz，2H)，3.43(t，J＝5.4Hz，2H)，2.76(s，3H)。
实施例12：1-[3-(2-甲基-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-[3-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-甲酰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例7。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.5Hz，8.4Hz，1H)，6.86(dt，J＝1.5Hz，7.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝0.9Hz，7.2Hz，1H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.35(m，2H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.24(t，J＝5.4Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.10(s，3H)。
实施例13：1-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用2-氟-4-三氟甲基硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其他操作步骤同制备实施例5。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51-6.46(m，2H)，3.89(t，J＝5.4Hz，2H)，3.24(t，J＝5.4Hz，2H)，2.26(m，1H)，0.73(m，2H)，0.39(m，2H)
实施例14：1-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例13。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44-7.40(m，3H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(d，J＝5.4Hz，1H)，6.44-6.39(m，2H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.16(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，3H)。
实施例15：1-[2-甲基-4-(2，5-二氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
2-甲基-4-羟基-5-噻唑甲酸乙酯
根据文献US5057142制得2-甲基-4-羟基噻唑-5-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.88(br，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)
2-甲基-4-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯
将2-甲基-4-羟基噻唑-5-甲酸乙酯(leq)溶于干燥乙醇，滴加新制的乙醇钠(leq)，45℃搅拌半个小时，过滤得2-甲基-4-羟基噻唑-5-甲酸乙酯钠盐。取2-甲基-4-羟基噻唑-5-甲酸乙酯钠盐(2g，9.57mmol)，溶于15mlN-甲基吡咯烷酮，加入2-氟-4-氯硝基苯(1.7g，9.71mmol)，于微波反应仪125℃反应2小时，反应完毕后，待反应液冷至室温，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有几层，再用饱和食盐水洗两次，有机层干燥，旋干，经快速制备柱纯化得产品2.21g，收率为65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.27(d，J＝2.1Hz，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-甲基-4-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯
将2-甲基-4-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.2g，6.43mmol)溶于甲醇，加入10％的钯碳(220mg)，向反应容器中通入氢气，2小时左右反应完全，过滤，滤液旋干无需纯化直接进行下一步反应。
2-甲基-4-(2，5-二氯-苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯
除了用2-甲基-4-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯代替3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯外，其余操作同制备3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(d，J＝6.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8Hz，6.9Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，4.31(q，J＝5.4Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.32(t，J＝5.4Hz，3H)
2-甲基-4-(2，5-二氯-苯氧基)-5-噻唑甲酸
除了用2-甲基-4-(2，5-二氯-苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯，其余操作同制备3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ13.21(br，1H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝1.5Hz，6.6Hz，1H)，2.55(s，3H)。
1-[2-甲基-4-(2，5-二氯苯氧基)-5-噻唑甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用2-甲基-4-(2，5-二氯-苯氧基)噻唑-5-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸，其余操作步骤同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-6.83(m，3H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55-6.49(m，1H)，6.12(s，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.30(m，1H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)
实施例16：1-[2-甲基-4-(2，5-二氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例15。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.84(dt，J＝1.2Hz，7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.44(dt，J＝1.2Hz，7.2H z，7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.63(s，3H)
实施例17：1-[2-甲基-4-(2-溴-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用溴化铜换成氯化铜外，其余操作步骤同制备实施例15。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94-6.76(m，4H)，6.52(dt，J＝1.5Hz，7.5Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.51(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.31(m，1H)，0.71(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例18：1-[2-甲基-4-(2-溴-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例17。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86-6.82(m，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(d，J＝7.8Hz，1H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.51(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.63(s，3H)。
实施例19：1-[2-甲基-4-(2-甲基-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-[2-甲基-4-(2-溴-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-[3-(2-甲基-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉其他操作步骤同制备实施例7。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01-6.89(m，4H)，6.83(d，J＝5.7Hz，1H)，6.56(dt，J＝1.2Hz，5.7Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.93(t，J＝4.2Hz，2H)，3.42(t，J＝4.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.27(m，1H)，2.04(s，3H)，0.70(m，2H)，0.35(m，2H)。
实施例20：1-[2-甲基-4-(2-甲基-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-[2-甲基-4-(2-溴-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例7。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-6.86(m，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(t，J＝7.2Hz，7.8Hz，1H)，6.37(d，J＝7.8Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.98(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.60(s，3H)，2.06(s，3H)。
实施例21：1-[2-甲基-4-(3-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用2-甲基-4-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯代替3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯外，其他操作步骤同制备实施例5。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01-6.91(m，3H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55-6.50(m，2H)，6.47(s，1H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38(t，J＝5.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.30(m，1H)，2.24(s，1H)，0.74(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例22：1-[2-甲基-4-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用2-甲基-4-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯代替2-甲基-4-(2，5-二氯苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例15。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，6.93-6.81(m，3H)，6.55-6.50(m，1H)，6.29(s，1H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.48(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.28(m，1H)，0.71(m，2H)，0.38(m，2H)。
实施例23：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-硝基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用3-氟-4-硝基甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步骤同制备实施例22。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，6.97-6.88(m，4H)，6.54(m，1H)，6.16(s，1H)，3.95(t，J＝4.2Hz，2H)，3.47(t，J＝4.2Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.28(m，4H)，0.70(m，2H)，0.38(m，2H)。
实施例24：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用3-氟-4-硝基甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步骤同制备实施例15。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17(d，J＝6.0Hz，1H)，6.91(m，3H)，6.78(dd，J＝0.9Hz，6.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.03(d，J＝0.9Hz，1H)，3.96(t，J＝4.2Hz，2H)，3.48(t，J＝4.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.31(m，1H)，2.18(s，3H)，0.70(m，2H)，0.41(m，2H)。
实施例25：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例24。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.75(dd，J＝1.2Hz，8.1Hz，1H)，6.45(m，1H)，6.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.00(t，J＝5.4Hz，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.60(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例26：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-溴苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用3-氟-4-硝基甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步骤同制备实施例17。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(m，3H)，6.71(dd，J＝0.9Hz，6.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，5.95(d，J＝0.9Hz，1H)，3.95(t，J＝4.2Hz，2H)，3.50(t，J＝4.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.31(m，1H)，2.15(s，3H)，0.69(m，2H)，0.41(m，2H)。
实施例27：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-溴苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例25。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(m，3H)，6.71(dd，J＝0.9Hz，6.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.10(s，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.60(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例28：1-[2-甲基-4-(3-甲基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用3-氟-4-硝基甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步骤同制备实施例21。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09-6.94(m，3H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.57-6.51(m，1H)，6.42(m，1H)，6.34(s，1H)，3.92(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(t，J＝5.7Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.30(m，1H)，2.24(s，1H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)。
实施例29：1-[2-甲基-4-(2-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用邻氟硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步骤同制备实施例15。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(dd，J＝1.2Hz，7.2Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.92-6.88(m，3H)，6.51(m，1H)，6.33(m，1H)，3.96(t，J＝5.4Hz，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.32(m，1H)，0.71(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例30：1-[2-甲基-4-(2，5-二甲基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-溴苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例7。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-6.96(m，3H)，6.92(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.0Hz，1H)，6.56(m，1H)，5.99(s，1H)，3.94(t，J＝4.2Hz，2H)，3.39(t，J＝4.2Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.29(m，1H)，2.17(s，1H)，2.01(s，1H)，0.69(m，2H)，0.37(m，2H)
实施例31：1-[2-甲基-4-(2，5-二甲基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-溴-苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例7。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-6.88(m，3H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝0.9Hz，7.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝0.9Hz，7.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.98(t，J＝5.4Hz，2H)，3.34(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.58(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(s，3H)。
实施例32：1-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-4-硝基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用2-硝基-5-氟三氟甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步骤同制备实施例22。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-6.84(m，4H)，6.74(t，J＝7.8Hz，1H)，6.48(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.45(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.31(m，1H)，0.79(m，2H)，0.43(m，2H)。
实施例33：1-[1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑
参考文献[J.Heterocyclic Chem.，28，301(1991)]制得5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.20(d，J＝6.3Hz，2H)，6.91(d，J＝6.3Hz，2H)，5.27(s，2H)，4.24(q，J＝5.4Hz，2H)，3.72(s，1H)，1.27(t，J＝5.4Hz，3H)
5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑
参考文献(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1982，627-630)制备得到5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.50(s，2H)，4.42(q，J＝4.2Hz，2H)，3.79(s，1H)，1.40(t，J＝4.2Hz，3H)。
1-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸乙酯
将3-甲氧基苯酚(334μl，3.04mmol)溶于干燥DMF，反应液用冰浴冷至0℃，加入60％氢化纳(90mg，2.25mmol)，室温搅拌半个小时，加入5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑(600mg，2.03mmol)，于油浴85℃反应，经薄层板检测反应完毕后，冷至室温，慢慢加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品576mg，收率为74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(t，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，6.64(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，6.32(m，2H)，5.33(s，2H)，4.19(q，J＝4.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，1.12(t，J＝4.2Hz，3H)。
1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸
将1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸乙酯(570mg，1.49mmol)溶于二氧六环(10ml)和水(5ml)，加入氢氧化钠，室温反应，经薄层板检测反应完毕后，将反应液蒸干，再加入水(10ml)，用2NHCl调pH至3左右，析出白色固体，过滤，烘干，得产品502mg，收率为95％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.99(br，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，6.83d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(ddd，J＝0.6Hz，2.4Hz，8.7Hz，1H)，6.42(t，J＝2.4Hz，1H)，6.36(ddd，J＝0.6Hz，2.4Hz，8.7Hz，1H)5.35(s，2H)，3.69(s，3H)，3.68(s，3H)。
1-[1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸外，其余操作步骤同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-6.97(m，6H)，6.76(d，J＝7.8Hz，2H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.19(m，2H)，5.23(s，2H)，3.88(m，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，2.91(m，2H)，2.28(m，1H)，0.76(m，2H)，0.51(m，2H)。
实施例34：1-[1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例33。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12-7.07(m，4H)，7.00(dt，J＝1.2Hz，6.0Hz，1H)，6.76(d，J＝6.3Hz，2H)，6.62(dd，J＝1.2Hz，6.3Hz，1H)，6.57(d，J＝6.3Hz，1H)，6.33(m，1H)，6.19(m，2H)，5.23(s，2H)，3.88(m，2H)，3.76(s，3H)，3.70(s，3H)，2.77(m，5H)。
实施例35：1-[5-(3-甲氧基苄氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将1-[1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(70mg，144μmol)溶于三氟乙酸(5ml)，于65℃反应2小时，经薄层板检测反应完全，冷至室温，将三氟乙酸蒸除，加入水，用二氯甲烷萃取，有机层干燥蒸干，经厚制备版纯化得产品35mg，收率为66％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(m，3H)，6.36(m，3H)，3.99(m，2H)，3.73(s，3H)，3.21(m，2H)，2.87(s，3H)。
实施例36：1-[1-(4-甲氧基苄基)-5-(2，5-二氯苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了将2，5-二氯苯酚代替3-甲氧基苯酚外，其余操作步骤同制备实施例33。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(m，2H)，7.11(m，3H)，7.01(dt，J＝1.2Hz，2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.1Hz，6.3Hz，1H)，6.72(d，J＝6.3Hz，2H)，6.54(m，1H)，6.36(m，1H)，5.31(s，2H)，4.06(m，2H)，3.75(s，3H)，3.28(m，2H)，2.34(m，1H)，0.77(m，2H)，0.54(m，2H)。
实施例37：1-[1-(4-甲氧基苄基)-5-(2，5-二氯苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例36。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(m，2H)，7.12(m，2H)，7.02-6.94(m，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.45(m，1H)，6.37(m，1H)，5.30(s，2H)，4.05(m，2H)，3.75(s，3H)，3.19(m，2H)，2.83(s，3H)。
实施例38：1-[5-(2，5-二氯苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-[1-(4-甲氧基苄基)-5-(2，5-二氯苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-[1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其他操作步骤同制备实施例35。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，1H)，6.97(m，1H)，6.88(m，1H)，6.55-6.39(m，4H)，4.07(d，J＝5.4Hz，2H)，3.48(d，J＝5.4Hz，2H)，2.87(s，3H)。
实施例39：1-(1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-羰基)-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
1-甲基-5-氯吡唑-4-甲酸乙酯
将亚硝酸叔丁酯(2.95ml，2.46mmol)溶于乙腈(50ml)，加入氯化亚铜(1.76g，1.77mmol)，分批加入5-氨基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯(2.5g，1.48mmol)，室温搅拌1小时，再65℃反应1小时，反应完毕，待反应液冷至室温，将其倒入3N HCl中，用二氯甲烷萃取，有机层干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品2.08g，收率为75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，4.30(q，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.34(t，J＝5.4Hz，3H)。
1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-甲酸乙酯
将1-甲基-5-氯吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.59mmol)，苯酚(300mg，3.19mmol)溶于DMF，加入碳酸铯(1.52，4.66mmol)，于微波反应仪130℃反应30分钟，反应完毕，待反应液冷至室温，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，有机层干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品280mg，收率为72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.31(dt，J＝2.1Hz，7.2Hz，2H)，7.10(dt，J＝1.2Hz，7.2Hz，1H)，6.89(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)
1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-甲酸
将1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-甲酸乙酯(270mg，1.10mmol)溶于二氧六环(6ml)和水(3ml)，加入氢氧化钠(88mg，2.20mg)，室温反应，经薄层板检测反应完全后，将反应液蒸干，加入水(6ml)，用2N HCl酸化至pH为3左右，析出固体，过滤，用水洗固体，烘干，得产品227mg，收率为95％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.25(s，1H)，7.85(s，1H)，7.36(dd，J＝1.5Hz，7.5Hz，2H)，7.12(dt，J＝0.9Hz，7.5Hz，1H)，6.92(m，2H)，3.61(s，3H)
1-(1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-羰基)-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸，其他操作步骤同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(s，1H)，7.26(m，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，2H)，6.52(d，J＝7.5Hz，1H)，3.74(t，J＝5.4Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.94(t，J＝5.4Hz，2H)，2.31(m，1H)，0.77(m，2H)，0.52(m，2H)。
实施例40：1-[1-甲基-5-(3-甲氧基苯氧基)吡唑-4-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用3-甲氧基苯酚代替苯酚，其他操作步骤同制备实施例39。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(s，1H)，7.14(m，2H)，7.03(dt，J＝0.9Hz，6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝6.0Hz，1H)，6.61(m，1H)，6.51(dt，J＝1.2Hz，5.7Hz，6.0Hz，1H)，6.32(m，2H)，3.76(t，J＝4.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，2.97(t，J＝4.2Hz，2H)，2.31(m，1H)，0.78(m，2H)，0.53(m，2H)
实施例41：1-[5-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑-4-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
5-甲基-3-(4-甲酰基苯氧基)异噁唑
将5-甲基-3-羟基异噁唑(1.38g，13.9mmol)溶于DMF，加入对氟苯甲醛(1.5ml，13.9mmol)和碳酸钾(2.32，16.8mmol)，于微波反应仪155℃反应30分钟，待反应液冷至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品1.5g，收率为52％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.97(s，1H)，7.91(dd，J＝2.1Hz，6.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝2.1Hz，6.6Hz，2H)，5.83(s，1H)，2.42(s，3H)。
5-甲基-3-(4-羧基苯氧基)异噁唑
将5-甲基-3-(4-甲酰基苯基)异噁唑(1.27g，6.26mmol)溶于四氢呋喃(21ml)，叔丁醇(21ml)和水(7ml)，加入次氯酸钠(3.53g，39.0mmol)，磷酸二氢钠(3.75g，31.3mmol)，2-甲基-2-丁烯(11ml，104mmol)，室温下反应，经薄层板检测反应完全后，蒸去反应液中的溶剂，再加水，过滤出固体，再用水洗固体，烘干得产品1.26g，收率为92％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.99(br，1H)，7.98(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，2H)，7.31(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，2H)，6.22(q，J＝0.6Hz，1H)，2.37(d，J＝0.6Hz，3H)。
5-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将5-甲基-3-(4-羧基苯氧基)异噁唑(1.2g，5.48mmol)溶于二氯甲烷，加入草酰氯(1.85ml，21.9mmol)，DMF3滴，加热回流两个小时，将反应液彻底蒸干，加入甲醇(30ml)，室温反应3个小时，将反应液蒸干，经快速制备柱纯化得产品1.24g，收率为97％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，2H)，7.28(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，2H)，5.79(q，J＝0.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.40(d，J＝0.6Hz，3H)。
5-甲基-4-溴-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将5-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑(3.28g，14.0mmol)溶于DMF，加入NBS(3.76g，21.1mmol)，于75℃反应，经薄层板检测反应完全后，待反应液冷至室温，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，干燥蒸干，经快速制备柱纯化得产品3.7g，收率为83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(dd，J＝2.7Hz，9.3Hz，2H)，7.46(dd，J＝2.7Hz，9.3Hz，2H)，2.45(s，3H)。
5-甲基-4-乙烯基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将5-甲基-4-溴-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑(3.26g，10.4mmol)溶于二氧六环，加入乙烯基硼酸频哪醇酯(2.6ml，15.7mmol)，四三苯基膦钯(1.2g，1.04mmol)和2N碳酸钠水溶液(15.6ml，31.2mmol)，于110℃反应，经薄层板检测反应完毕后，待反应液冷至室温，蒸去二氧六环，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品0.83g，收率为31％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(dd，J＝2.1Hz，7.2Hz，2H)，7.46(dd，J＝2.1Hz，7.2Hz，2H)，6.35(dd，J＝11.4Hz，18.0Hz，1H)，5.70(d，J＝18.0Hz，1H)，5.35(d，J＝11.4Hz，1H)，2.46(s，3H)
5-甲基-4-甲酰基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将5-甲基-4-乙烯基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑(0.8g，3.09mmol)，溶于丙酮(64ml)和水(8ml)，加入一水锇酸钾(96mg，0.25mmol)，NMO(1.30ml，6.18mmol)，室温反应过夜，经薄层板检测，反应完全，加入适量硫代硫酸钠淬灭反应，蒸除丙酮，加水用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，蒸干，得到产品795mg。将所得产品溶于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)，加入高碘酸钠(692mg，3.23mmol)，室温反应，经薄层板检测反应完全后，加入适量硫代硫酸钠，蒸去四氢呋喃，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品660mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.94(s，1H)，8.31(dd，J＝2.1Hz，9.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝2.1Hz，9.0Hz，2H)，2.73(s，3H)。
5-甲基-4-羧基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将5-甲基-4-甲酰基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑(650mg，2.49mmol)溶于四氢呋喃(21ml)，叔丁醇(21ml)和水(7ml)，再加入次氯酸钠(1.69g，14.9mmol)，磷酸二氢钠(1.79g，14.9mmol)和2-甲基-2-丁烯(3.97ml，37.3mmol)，经薄层板检测反应完毕后，将反应液蒸干，再加水将残留物溶解，滤除固体，用水洗，烘干，得产品620mg，收率为90％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(dd，J＝2.4Hz，7.2Hz，2H)，7.54(dd，J＝2.4Hz，7.2Hz，2H)，2.61(s，3H)。
1-[5-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑-4-甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用5-甲基-4-羧基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑代替3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸，其他操作步骤同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09-6.99(m，2H)，6.85(m，2H)，6.71(m，1H)，6.56(m，1H)，3.95(m，2H)，3.89(s，3H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.36(m，1H)，0.77(m，2H)，0.47(m，2H)。
实施例42：1-[5-甲基-3-(4-羧基苯氧基)异噁唑-4-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将1-[5-甲基-3-(4-甲酸乙酯基苯氧基)异噁唑-4-甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(200mg，0.46mmol)溶于二氧六环(6ml)和水(3ml)，加入氢氧化钠(55mg，1.38mmol)，经薄层板检测反应完全后，将反应液蒸干，加入水(5ml)溶解，再用2N HCl调pH至5左右，析出固体，过滤，用水洗固体，烘干，得产品174mg，收率为90％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.88(m，2H)，6.72(m，1H)，6.56(m，1H)，3.96(m，2H)，3.89(s，3H)，3.37(t，J＝5.7Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.36(m，1H)，0.78(m，2H)，0.48(m，2H)。
实施例43：1-[3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
3-溴噻吩-2-甲酸甲酯
将溴化铜(6.7g，30.0mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.57ml，30mmol)溶于乙腈(40ml)，室温搅拌10分钟，慢慢加入3-氨基-2-甲酸甲酯(3.14g，20.0mmol)，室温反应过夜，再60℃加热反应1小时，反应完毕后，冷至室温，加入2NHCl淬灭，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有几层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品3.32g，收率为75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，3.90(s，1H)。
2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯
将2-乙酰基-4-甲氧基苯酚(5g，30.1mmol)溶于丙酮(50ml)，加入溴乙酸乙酯(5ml，45.1mmol)和碳酸钾(6.25g，45.1mmol)，经薄层板检测反应完全后，将反应液蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品6.95g，收率为92％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝3.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.3Hz，9.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.71(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)
2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸
将2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(6.86g，27.2mmol)溶于水中，加入碳酸钠(3.75g，35.4mmol)，加热回流反应，经薄层板检测反应完全后，待反应液冷至室温，用2N HCl调pH至2左右，析出白色固体，过滤，烘干得产品5.85g，收率为96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.10(br，1H)，7.12-703.(m，3H)，4.78(s，2H)，3.73(s，3H)，2.61(s，3H)。
3-甲基5-甲氧基苯并呋喃
将2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸(5.79g，25.8mmol)溶于乙酸酐(60ml)，加入乙酸钠(9.01g，109.9mmol)，160℃反应3小时，冷却后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层分别用10％碳酸钠溶液和水洗，干燥，蒸干，经快速制备柱分离纯化得产品3.90g，收率为93％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(q，J＝1.2Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.22(d，J＝1.2Hz，3H)。
3-甲基苯并呋喃-5-酚
将3-甲基5-甲氧基苯并呋喃(3.84g，23.7mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，冰浴冷却，慢慢滴加2mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液(23.7ml)，反应液慢慢升至室温，经薄层板检测反应完全后，慢慢加冰水淬灭，再加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品3.2g，收率为92％。
3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
将3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(671mg，3.04mmol)和3-甲基苯并呋喃-5-酚(300mg，2.07mmol)溶于DMF，加入氯化亚铜(200mg，2.07mmol)和碳酸钾(560mg，4.06mmol)，于微波160℃反应1小时，待反应液冷却，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品151mg，收率为26％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(q，J＝1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝5.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.19(d，J＝1.2Hz，3H)。
3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-甲酸
将3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(145mg，0.51mmol)溶于二氧六环(5ml)和水(2.5ml)，加入氢氧化钠(60mg，1.50mmol)，经薄层板检测反应完全后，将反应液蒸干，加水，用2N HCl调pH至2左右，析出固体，过滤，烘干，得产品132mg，收率96％。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.95(br，1H)，7.8(m，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，2.15(d，J＝1.Hz，1H)。
1-[3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸，其他操作步骤通制备实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(q，J＝1.2Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.98(m，2H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.53(m，3H)，6.31(d，J＝5.2Hz，1H)，3.9(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝5.6Hz，2H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝1.2Hz，1H)，0.65(m，2H)，0.33(m，2H)。
实施例44：1-[3-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用2-氟-4-氯-5-溴硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步骤同实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.39(d，J＝5.2Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，2.29(m，1H)，0.73(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例45：E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯
将1-[3-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(1g，1.91mmol)溶于乙腈(15ml)，加入丙烯酸乙酯(0.35ml，47.8mmol)，三乙胺(1.3ml，9.55mmol)，醋酸钯(43mg，0.19mmol)和三(邻甲基苯基)膦(116mg，0.38mmol)，于微波140℃反应40分钟，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液蒸干，经快速制备柱纯化得产品0.79g，收率为76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(m，1H)，6.34(d，J＝16Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，2.27(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)。
实施例46：E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸
将E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯(300mg，0.55mmol)溶于二氧六环(8ml)和水(4ml)，加入氢氧化钠(66mg，1.65mmol)，经薄层板检测反应完全后，将反应液蒸干，加水，用2N HCl调pH至3左右，析出固体，过滤，烘干，得产品264mg，收率为93％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝15.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(d，J＝5.4Hz，1H)，6.46(m，1H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.47(t，J＝5.1Hz，2H)，2.27(m，1H)，0.71(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例47：E-2-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙烯酰胺基}乙酸乙酯
将E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸(100mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷，加入HATU(111mg，0.29mmol)，N，N-二异丙基乙胺(112μl，0.38mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(41mg，0.29mmol)，室温反应过夜，将反应液蒸干，经快速制备柱纯化得产品83mg，收率为71％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.71(m，2H)，6.49(m，1H)，6.46(m，1H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，6.23(t，J＝5.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.47(t，J＝5.4Hz，2H)，2.26(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)。
实施例48：3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸乙酯
将E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯(700mg，1.29mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和甲醇(20ml)，加入氯化亚铜(96mg，0.97mmol)，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(98mg，2.28mmol)，经LC-MS检测反应完毕后，加水淬灭反应，蒸除四氢呋喃和甲醇，加水，用二氯甲烷萃取，有机层干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品562mg，收率为81％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.86(m，1H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.48(t，J＝5.1Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，0.70(m，2H)，0.39(m，2H)。
实施例49：3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸
除了用3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸乙酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.87(m，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.46(t，J＝5.1Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(m，1H)，0.67(m，2H)，0.39(m，2H)。
实施例50：2-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酰胺基}乙酸乙酯
除了用3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸，其余操作步骤同制备实施例47。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.87(m，1H)，6.81(m，1H)，6.79(m，1H)，6.49(m，1H)，6.44(d，J＝5.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.93(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(d，J＝4.8Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.45(t，J＝5.1Hz，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(m，1H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(m，2H)，0.39(m，2H)。
实施例51：3-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酰胺基}丙酸乙酯
除了用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作步骤同实施例50。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.87(m，1H)，6.81(m，1H)，6.76(m，1H)，6.48(m，1H)，6.44(d，J＝5.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.05(m，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.48(m，4H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.70(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例52：1-[4-(3-甲基-6-氯-2-溴苯并呋喃-5-氧基)吡啶-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
3-甲基-5-甲氧基-6-氯苯并呋喃
除了用2-乙酰基-4-甲氧基-5-氯苯酚代替2-乙酰基-4-甲氧基苯酚外，其余操作步骤同制备3-甲基-5-甲氧基苯并呋喃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.37(q，J＝1.5Hz，1H)，6.98(s，1H)，3.95(s，3H)，2.22(d，J＝1.5Hz，3H)。
3-甲基-5-甲氧基-6-氯-2-溴苯并呋喃
将3-甲基-5-甲氧基-6-氯苯并呋喃(2g，10.2mmol)溶于氯仿(35ml)，冷却至-8℃，将NBS溶于乙腈(35ml)并滴加到上述反应液中，继续-8℃反应，约2小时左右，反应完全，加入水(10ml)，搅拌10分钟，将反应液蒸干，再加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸干，得产品2.55g，收率为91％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，6.90(s，1H)，3.94(s，3H)，2.17(s，3H)。
1-[4-(3-甲基-6-氯-2-溴苯并呋喃-5-氧基)吡啶-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用3-甲基-5-甲氧基-6-氯-2-溴苯并呋喃代替3-甲基-5-甲氧基苯并呋喃外，其余操作步骤同实施例43。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.98(m，2H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.90(m，1H)，3.49(m，2H)，3.23(m，1H)，2.25(m，1H)，2.08(s，3H)，0.58(m，3H)，-0.29(m，1H)。
实施例53：E-3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酸乙酯
除了用1-[4-(3-甲基-6-氯-2-溴苯并呋喃-5-氧基)吡啶-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉代替1-[3-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉，其余操作步骤同制备实施例45。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，7.58(d，J＝15.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.99(m，2H)，6.58(m，1H)，6.53(d，J＝15.3Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.19(d，J＝5.7Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.90(m，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.23(m，1H)，2.24(m，4H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，0.58(m，3H)，-0.28(m，1H)。
实施例54：E-3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酸
除了用E-3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酸乙酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(br，1H)，8.73(s，1H)，8.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.04(t，J＝6.0Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.56(m，1H)，6.38(m，3H)，5.93(s，1H)，4.72(m，1H)，3.41(m，2H)，3.17(m，1H)，2.25(m，4H)，0.52(m，3H)，-0.43(m，1H)。
实施例55：E-2-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰胺基}乙酸乙酯
除了用E-3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酸代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸，其余操作步骤同实施例47。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝15.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.99(m，2H)，6.58(d，J＝15.2Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.41(m，1H)，6.30(t，J＝5.2Hz，1H)，6.18(d，J＝6.0Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.90(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.19(d，J＝5.2Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.23(m，1H)，2.24(m，4H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，0.58(m，3H)，-0.28(m，1H)
实施例56：E-3-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰胺基}丙酸乙酯
除了用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作步骤同实施例55。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝15.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，6.99(m，2H)，6.55(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝15.2Hz，1H)，6.39(m，2H)，6.18(d，J＝6.0Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.91(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.50(m，2H)，3.23(m，1H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.24(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.57(m，3H)，-0.31(m，1H)。
实施例57：E-2-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-N-甲基丙烯酰胺基}乙酸乙酯
除了用肌氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作步骤同实施例55。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，7.66(d，J＝15.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.01(m，3H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.19(m，1H)，5.90(s，1H)，4.91(m，1H)，4.25(m，4H)，3.49(m，2H)，3.29(m，4H)，2.23(m，4H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.59(m，3H)，-0.27(m，1H)。
实施例58：E-2-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰胺基}乙酸
除了用E-2-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰胺基}乙酸乙酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.61(br，1H)，8.68(m，2H)，8.34(m，1H)，7.95(s，1H)，7.45(d，J＝15.3Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.96(m，1H)，6.74(d，J＝15.3Hz，1H)，6.56(m，1H)，6.40(m，2H)，5.94(s，1H)，4.71(m，1H)，3.91(d，J＝6.0Hz，2H)，3.41(m，2H)，3.14(m，1H)，2.24(m，4H)，0.55(m，3H)，-0.41(m，1H)。
实施例59：E-2-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰胺基}丙酸
除了用1E-2-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰胺基}丙酸乙酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.26(br，1H)，8.73(s，1H)，8.44(m，1H)，8.37(m，1H)，7.92(s，1H)，7.42(d，J＝15.3Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.96(m，1H)，6.66(d，J＝15.3Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.40(m，2H)，5.93(s，1H)，4.71(m，1H)，3.41(m，4H)，3.19(m，1H)，2.45(m，2H)，2.23(m，4H)，0.55(m，3H)，-0.37(m，1H)。
实施例60：3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙酸乙酯
除了E-3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酸乙酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例48。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.00(m，2H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.39(m，1H)，6.14(d，J＝5.6Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.87(m，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.25(m，1H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.05(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.56(m，3H)，-0.22(m，1H)。
实施例61：3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙酸
除了用3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙酸乙酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.00(m，2H)，6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，6.38(m，1H)，6.18(d，J＝5.6Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.87(m，1H)，3.49(m，2H)，3.25(m，1H)，3.04(m，2H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.05(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.59(m，3H)，-0.25(m，1H)。
实施例62：2-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙酰胺基}乙酸乙酯
除了用3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙酸代替代替3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸，其余操作步骤同实施例50。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.00(m，2H)，6.54(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(m，1H)，6.14(d，J＝5.2Hz，1H)，6.05(m，1H)，5.85(s，1H)，4.86(m，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.01(d，J＝4.8Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.23(m，1H)，3.06(m，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.05(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.56(m，3H)，-0.23(m，1H)。
实施例63：3-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙酰胺基}丙酸乙酯
除了用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作步骤同实施例62。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.34(m，1H)，7.39(s，1H)，7.01(m，2H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.19-6.11m，2H)，5.87(s，1H)，4.86(m，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.27(m，1H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.27(m，1H)，2.06(s，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.59(m，3H)，-0.19(m，1H)
实施例64：2-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-N-甲基丙酰胺基}乙酸乙酯
除了用肌氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作步骤同实施例62。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.32(d，J＝5.7Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.01(m，2H)，6.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.15(d，J＝5.4Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.88(m，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.49(m，2H)，3.29(m，1H)，3.08(m，5H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.05(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.59(m，3H)，-0.18(m，1H)。
实施例65：3-{4-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丁-3-烯酰胺基}丙酸乙酯
除了用3-丁烯酸乙酯代替丙烯酸乙酯，其他操作步骤同制备实施例56。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.00(m，2H)，6.56(d，J＝7.6Hz，1H)，6.47(m，2H)，6.41(m，1H)，6.24(m，1H)，6.19(d，J＝5.6Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.89(m，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.20(m，3H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.23(m，1H)，2.12(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.58(m，3H)，-0.27(m，1H)
实施例66：2-{4-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丁-3-烯酰胺基}乙酸乙酯
除了用甘氨酸乙酯盐酸盐代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，其余操作步骤同制备实施例65。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.00(m，2H)，6.56(m，1H)，6.52(m，2H)，6.41(m，1H)，6.19(m，2H)，5.84(s，1H)，4.90(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07(d，J＝5.2Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.27(m，3H)，2.25(m，1H)，2.12(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.60(m，3H)，-0.27(m，1H)。
实施例67：3-{4-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丁酰胺基}丙酸乙酯
将3-{4-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丁-3-烯酰胺基}丙酸乙酯(45mg，0.07mmol)溶于甲醇(5ml)，加入10％Pd/C(10mg)，通入氢气，室温反应，6h后，反应完毕，过滤，蒸干，经厚制备板纯化得产品37mg，收率为81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.01(m，2H)，6.56(m，1H)，6.40(m，1H)，6.17(m，1H)，6.12(m，1H)，5.87(s，1H)，4.89(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51(m，4H)，3.27(m，1H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.53(t，J＝6.0Hz，2H)，2.27(m，1H)，2.19(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05(m，5H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.58(m，3H)，-0.21(m，1H)。
实施例68：2-{4-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丁酰胺基}乙酸乙酯
除了用2-{4-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丁-3-烯酰胺基}乙酸乙酯代替3-{4-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丁-3-烯酰胺基}丙酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例67。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.01(m，2H)，6.57(m，1H)，6.39(m，1H)，6.20(m，1H)，6.00(m，1H)，5.87(s，1H)，4.87(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(d，J＝4.8Hz，2H)，3.46(m，3H)，2.79(t，J＝6.9Hz，2H)，2.28(m，3H)，2.05(m，5H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.61(m，3H)，-0.21(m，1H)。
实施例69：3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-甲酸甲酯
2-(2-乙酰基-4-甲氧基-5-氯苯氧基)乙酸乙酯
除了用2-乙酰基-4-甲氧基-5-氯苯酚代替2-乙酰基-4-甲氧基苯酚外，其余操作步骤同制备2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，6.92(s，1H)，4.68(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.72(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-甲基-5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯
将2-(2-乙酰基-4-甲氧基-5-氯苯氧基)乙酸乙酯(2.4g，8.4mmol)溶于DMF(30ml)，加入DBU(1.26ml，8.4mmol)，于140℃加热反应2小时，待反应液冷却，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗3次，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品1.98g，收率为88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.02(s，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.56(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)
3-甲基-5-羟基-6-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯
除了用3-甲基-5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯代替3-甲基-5-甲氧基苯并呋喃外，其余操作步骤同制备3-甲基苯并呋喃-5-酚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.20(s，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
4-(3-甲基-6-氯-2-乙氧基羰基苯并呋喃-5-氧基)吡啶-3-甲酸苄酯
将3-甲基-5-羟基-6-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯(370mg，1.45mmol)和4-氯吡啶-3-甲酸苄酯盐酸盐(620mg，2.18mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸钾(603mg，4.78mmol)，于100℃加热反应，经包层板检测反应完毕后，待反应液冷却，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗2次，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品550mg，收率为81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.45(m，2H)，7.43(s，1H)，7.35(m，3H)，6.49(d，J＝6.0Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
4-(3-甲基-6-氯-2-乙氧基羰基苯并呋喃-5-氧基)吡啶-3-甲酸
将3-甲基-5-羟基-6-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯(465mg，1mmol)溶于甲醇，加入10％钯/碳(50mg)，通入氢气，室温反应1小时，反应完毕后，过滤，蒸干得产品。无需纯化，直接进行下一步反应。
3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-甲酸甲酯
除了用4-(3-甲基-6-氯-2-乙氧基羰基苯并呋喃-5-氧基)吡啶-3-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸，其他操作步骤同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.38(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，6.57(m，1H)，6.42(m，1H)，6.20(d，J＝6.0Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.90(m，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.23(m，1H)，2.46(s，3H)，2.23(m，1H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，0.57(m，3H)，-0.34(m，1H)。
实施例70：3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-甲酸
除了用3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-甲酸甲酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯外，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.36(m，1H)，7.99(s，1H)，7.03(m，1H)，6.92(m，1H)，6.54(m，1H)，6.39(m，2H)，5.99(s，1H)，4.70(m，1H)，3.37(m，3H)，2.38(s，3H)，2.20(m，1H)，0.54(m，3H)，-0.45(m，1H)。
实施例71：2-{3-甲基-6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-2-甲酰胺基}乙酸乙酯
除了用3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-甲酸代替3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸，其余操作步骤同实施例50。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.39(m，1H)，7.54(s，1H)，7.08(m，1H)，7.03(m，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42(t，J＝7.2Hz，1H)，6.12(m，1H)，5.96(s，1H)，4.93(m，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.24(m，2H)，3.50(m，2H)，3.20(m，1H)，2.48(s，3H)，2.23(m，1H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，0.59(m，3H)，-0.37(m，1H)。
实施例72：3-{3-甲基-6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-2-甲酰胺基}丙酸乙酯
除了用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作同制备实施例70。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.36(m，1H)，7.52(s，1H)，7.19(m，1H)，7.03(m，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝7.6Hz，1H)，6.42(t，J＝7.2Hz，1H)，6.17(m，1H)，5.95(s，1H)，4.92(m，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(m，2H)，3.54(m，2H)，3.20(m，1H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.23(m，1H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.59(m，3H)，-0.36(m，1H)。
实施例73 6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-甲酸乙酯
5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-甲醛
将3-甲基-5-甲氧基-6-氯苯并呋喃(4g，20.3mmol)溶于二氧六环(35ml)，加入二氧化硒(2.6g，23.4mmol)，加热回流反应48小时，反应完毕后，待反应液冷却，用硅藻土过滤，滤液蒸干，经快速制备柱纯化得产品3.13g，收率为73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.24(s，1H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，3.98(s，3H)。
5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-甲酸
除了用5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-甲醛代替5-甲基-3-(4-甲酰基苯氧基)异噁唑，其余操作步骤同制备5-甲基-3-(4-羧基苯氧基)异噁唑。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.07(br，1H)，8.67(s，1H)，7.93(s，1H)，7.53(s，1H)，3.91(s，3H)。
5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯
除了用5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-甲酸代替5-甲基-3-(4-羧基苯氧基)异噁唑，其余操作步骤同制备5-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.57(s，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-羟基-6-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯
除了用5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯代替3-甲基-5-甲氧基苯并呋喃，其余操作步骤同制备3-甲基苯并呋喃-5-酚。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54(s，1H)，5.63(s，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-甲酸乙酯
除了用5-羟基-6-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯代替3-甲基-5-羟基-6-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例69。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.35(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.63(s，1H)，6.98(m，3H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(m，1H)，6.25(m，1H)，4.79(m，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49(m，3H)，2.26(m，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，0.62(m，3H)，-0.09(m，1H)。
实施例74 6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-甲酸
除了用6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-甲酸乙酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯外，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.64(s，1H)，6.98(m，3H)，6.55(m，1H)，6.36(m，2H)，4.83(m，1H)，3.45(m，3H)，2.25(m，1H)，0.61(m，3H)，-0.19(m，1H)。
实施例75 2-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺基}乙酸乙酯
除了用6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-甲酸代替3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸，其余操作步骤同实施例50。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.63(s，1H)，6.96(m，2H)，6.74(s，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(m，2H)，6.26(m，1H)，4.77(m，1H)，4.24(m，4H)，3.49(m，3H)，2.25(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，0.62(m，3H)，-0.15(m，1H)。
实施例76 3-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺基}丙酸乙酯
除了用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作同制备实施例75。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.62(s，1H)，6.97(m，2H)，6.75(s，1H)，6.60(m，2H)，6.42(m，1H)，6.31(m，1H)，4.77(m，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(m，2H)，3.49(m，3H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.60(m，3H)，-0.17(m，1H)。
实施例77 2-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}乙酸甲酯
5-甲氧基苯-6-氯3(2H)-酮
将溴化铜(11.1g，49.7mmol)加入乙酸乙酯(50ml)中，加热回流，将2-甲酰基-3-甲氧基-5-氯苯并呋喃酚(5g，25mmol)溶于氯仿(50ml)，并将快速加入上述反应液中，继续回流反应，经薄层板检测反应完全后，待反应液冷却，过滤，将滤液倒入水中，分层，水层再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，分别用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，干燥，蒸干，直接进行下一步反应。将所得溴化物溶于丙酮(100ml)，加入碳酸钾(6.85g，49.7mmol)，室温反应，经薄层板检测反应完全后，将反应液蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和食盐水洗，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品3.06g，收率为61％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，4.64(s，2H)，3.90(s，3H)
2-(5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
5-甲氧基苯-6-氯3(2H)-酮(1.2g，6.1mmol)溶于甲苯(3ml)，加入(甲氧基羰基亚甲基)三苯基膦(3.16g，9.5mmol)，加热回流反应，经薄层板检测反应完全后，待反应液冷却，蒸干，经快速制备柱纯化得产品1.32g，收率为86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.03(s，1H)，3.94(s，3H)，3.73(s，3H)，3.68(s，2H)。
2-(5-羟基-6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
除了用2-(5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯代替3-甲基-5-甲氧基苯并呋喃，其余操作步骤同制备3-甲基苯并呋喃-5-酚。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝1.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.14(s，1H)，5.50(s，1H)，3.73(s，3H)，3.64(d，J＝1.2Hz，2H)。
2-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}乙酸甲酯
除了用2-(5-羟基-6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯代替代替3-甲基-5-羟基-6-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例69。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.34(d，J＝5.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，7.01(m，2H)，6.57(d，J＝7.2Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.18(m，1H)，6.00(m，1H)，4.88(m，1H)，3.75(s，3H)，3.59(s，2H)，3.40(m，3H)，2.26(m，1H)，0.60(m，3H)，-0.21(m，1H)。
实施例78 2-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}乙酸
除了用2-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}乙酸甲酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯外，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.34(m，1H)，7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.04(m，2H)，6.53(m，1H)，6.36(m，1H)，6.25(m，1H)，6.05(m，1H)，4.68(m，1H)，3.59-3.30(m，5H)，2.22(m，1H)，0.60(m，3H)，-0.29(m，1H)。
实施例79 2-{2-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}乙酰胺基}乙酸乙酯
用2-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}乙酸代替3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸，其余操作步骤同实施例50。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.34(m，1H)，7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.00(m，2H)，6.56(m，1H)，6.39(m，1H)，6.22-6.07(m，3H)，4.81(m，1H)，4.20(m，2H)，4.02(m，2H)，3.55-3.44(m，5H)，2.25(m，1H)，1.27(m，3H)，0.60(m，3H)，-0.22(m，1H)。
实施例80 3-{2-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}乙酰胺基}丙酸乙酯
除了用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作同制备实施例77。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.34(m，J＝6.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.01(m，2H)，6.56(m，1H)，6.41(m，1H)，6.27(m，1H)，6.18(m，1H)，6.04(m，1H)，4.84(m，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51-3.45(m，7H)，2.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.26(m，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.61(m，3H)，-0.22(m，1H)。
实施例81 3-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}丙酸甲酯
(E)-3-(5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-基)丙酸
将5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-甲醛(1.5g，7.1mmol)溶于甲苯(20ml)，加入(甲氧基羰基亚甲基)三苯基膦(3.58g，10.7mmol)，加热回流反应，反应完全后，待反应液冷却，将反应液蒸干，经快速制备柱纯化得产品1.76g，收率为88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.75(d，J＝19.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.45(d，J＝19.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.84(s，3H)。
3-(5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯
将(E)-3-(5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-基)丙烯酸甲酯(1g，3.6mmol)溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)，加入氯化亚铜(530mg，5.4mmol)，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(280mg，7.4mmol)，经LC-MS检测反应完全后，加入冰水，搅拌10分钟，蒸去甲醇和四氢呋喃，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品810mg，收率为81％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.41(s，1H)，7.00(s，1H)，3.95(s，3H)，3.70(s，3H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)。
3-(5-羟基-6-氯苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯
除了用3-(5-甲氧基-6-氯苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯代替3-甲基-5-甲氧基苯并呋喃，其余操作步骤同制备3-甲基苯并呋喃-5-酚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.40(s，1H)，7.13(s，1H)，5.47(s，1H)，3.69(s，3H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)。
3-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}丙酸甲酯
除了用3-(5-羟基-6-氯苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯代替3-甲基-5-羟基-6-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例69。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.35(d，J＝5.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.04(m，2H)，6.57(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42(m，1H)，6.14(m，1H)，5.97(m，1H)，4.89(m，1H)，3.72(s，3H)，3.40(m，3H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.28(m，1H)，0.59(m，3H)，-0.22(m，1H)。
实施例82 3-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}丙酸
除了用3-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}丙酸甲酯代替E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯外，其余操作步骤同制备实施例46。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，8.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.06(m，2H)，6.54(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(m，1H)，6.28(m，1H)，5.95(m，1H)，4.74(m，1H)，3.25(m，3H)，2.74(m，2H)，2.56(m，2H)，2.24(m，1H)，0.53(m，3H)，-0.35(m，1H)。
实施例83 2-{3-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}丙酰胺胺基}乙酸乙酯
除了用3-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}丙酸代替3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸，其余操作步骤同实施例50。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.49(s，1H)，7.05(m，2H)，6.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42(m，1H)，6.19(m，1H)，6.04(m，2H)，4.87(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05(d，J＝4.5Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.28(m，1H)，2.92(m，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(m，1H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.61(m，3H)，-0.21(m，1H)。
实施例84 3-{3-{6-氯-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯并呋喃-3-基}丙酰胺胺基}丙酸乙酯
除了用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作同制备实施例84。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.05(m，2H)，6.57(d，J＝7.5Hz，1H)，6.42(m，1H)，6.17(m，2H)，6.01(m，1H)，4.86(m，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51(m，4H)，3.28(m，1H)，2.89(m，2H)，2.52-2.44(m，4H)，2.29(m，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.61(m，3H)，-0.21(m，1H)。
实施例85 4-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作步骤同制备实施例55。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.65(d，J＝14.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.04-6.97(m，3H)，6.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.18(d，J＝5.6Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.89(m，1H)，3.70(m，4H)，3.50(m，6H)，3.24(m，1H)，2.23(m，4H)，1.48(s，9H)，0.59(m，3H)，-0.28(m，1H)。
实施例86 1，19-二{4-{(E)-3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰基}哌嗪-1-基}-4，7，10，13，16-五氧杂十九烷-1，19-二酮
将4-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(9ml)，加入2mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，室温反应2小时后，将反应液蒸干，再加入二氯甲烷(10ml)，4，7，10，13，16-五氧十九烷-1，16-二羧酸(69mg，0.21mmol)，HATU(231mg，0.61mmol)，三乙胺(113μl，0.84mmol)，室温反应过夜，加水，用二氯甲烷萃取，有机层干燥，蒸干，经制备高效液相色谱纯化得产品164mg，收率为52％。
实施例87 (E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸叔丁酯
除了用5，8，11，14，17，20-六氧杂-2-氮杂二十三烷-23-羧酸叔丁酯代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作步骤同制备实施例55。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝14.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.05-6.98(m，3H)，6.55(d，J＝6.9Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.19(d，J＝5.4Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.91(m，1H)，3.88-3.11(m，32H)，2.49(t，J＝6.6Hz，2H)，2.22(m，4H)，1.43(s，9H)，0.59(m，3H)，-0.27(m，1H)。
实施例88 (E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸
将(E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸叔丁酯(340mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷，加入乙酰氯(515μl，7.3mmol)和水(103μl，5.7mmol)，经薄层板检测反应完全后，用碳酸氢钠溶液调pH至6左右，加水，用二氯甲烷萃取，有机层干燥，蒸干，经制备高效液相色谱纯化得产品234mg，收率为73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.8Hz，14.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.05-6.97(m，3H)，6.55(d，J＝6.8Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.20(d，J＝5.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.90(m，1H)，3.78-3.12(m，32H)，2.60(dt，J＝2.0Hz，6.0Hz，2H)，2.22(m，4H)，0.59(m，3H)，-0.28(m，1H)。
实施例89 (R，E)-N-{1-{3-甲基-7-(丁-2-炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}哌嗪-3-基}-1-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯-苯并呋喃-2-基}-N-甲基丙烯酰胺基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺
将(E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸(196mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷，加入利拉利汀(105mg，0.22mmol)，三乙胺(53μl，0.44mmol)和HATU(130mg，0.33mmol)，室温反应过夜，将反应液蒸干，经制备高效液相色谱纯化得产品205mg，收率为70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝6.9Hz，1H)，7.75(t，J＝6.9，8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.05-6.98(m，4H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.19(d，J＝5.4Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.55(s，2H)，4.90(m，3H)，4.17(m，1H)，3.76-3.11(m，37H)，2.88(s，3H)，2.48(t，J＝5.7Hz，2H)，2.22(m，4H)，1.91-1.65(m，11H)，0.57(m，3H)，-0.27(m，1H)。
实施例90 (R，E)-N-{1-{3-甲基-7-(丁-2-炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}哌嗪-3-基}-1-{3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯-苯并呋喃-2-基}丙烯酰胺基}-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十一烷-27-酰胺
除了用1-氨基-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十七烷-27-羧酸叔丁酯代替5，8，11，14，17，20-六氧杂-2-氮杂二十三烷-23-羧酸叔丁酯，其余操作步骤同制备实施例87。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.59-7.45(m，3H)，7.04-6.94(m，4H)，6.60-6.55(m，2H)，6.41(m，1H)，6.18(d，J＝5.7Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.56(s，2H)，4.90(m，3H)，4.17(m，1H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68-3.15(m，40H)，2.88(s，3H)，2.49(t，J＝6.0Hz，2H)，2.22(m，4H)，1.85-1.64(m，11H)，0.61(m，3H)，-0.21(m，1H)。
实施例91 1-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸叔丁酯
除了用3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸代替E-3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酸，其余操作步骤同制备实施例85。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.88(m，1H)，6.83(m，1H)，6.77(m，1H)，6.48(m，1H)，6.42(d，J＝5.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，3.63-3.56(m，23H)，3.46(m，3H)，3.05(s，2H)，2.96-2.93(m，3H)，2.62(m，1H)，2.55(m，1H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.29(m，1H)，1.44(s，9H)，0.70(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例92 1-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸
除了用1-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸叔丁酯代替(E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸叔丁酯，其余操作步骤同制备实施例86。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.92-6.83(m，2H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(m，1H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.95(t，J＝5.1Hz，2H)，3.77(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66-3.61(m，23H)，3.51-3.44(m，3H)，3.07(s，2H)，2.99-2.93(m，3H)，2.68-2.59(m，4H)，2.29(m，1H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)。
实施例93 1-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-N-甲基丙酰胺基}-N-[1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺
将1-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸(120mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(34mg，0.28mmol)，HATU(80mg，0.21mmol)和三乙胺(40μl，0.28mmol)，室温搅拌过夜，加水，分层，水层再用二氯甲烷洗，合并有机层，干燥，蒸干，经制备HPLC纯化得产品85mg，收率为63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.88(m，1H)，6.83(m，1H)，6.77(m，1H)，6.48(m，1H)，6.42(d，J＝5.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.93(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72(t，J＝5.6Hz，2H)，3.64-3.56(m，23H)，3.46(m，4H)，3.04(s，2H)，2.96-2.92(m，3H)，2.62(m，1H)，2.55(m，3H)，2.29(m，1H)，0.70(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例94 (R)-N-{1-{3-甲基-7-(丁-2-炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}哌嗪-3-基}-1-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-N-甲基丙酰胺基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺
除了用1-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸代替(E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-甲酰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸，其余操作步骤同制备实施例87。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dt，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.52(dt，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.83(m，1H)，6.77(m，1H)，6.48(m，1H)，6.42(d，J＝5.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.55(s，2H)，4.90(dq，J＝2.4Hz，9.6Hz，2H)，4.16(m，1H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.64-3.56(m，23H)，3.45(m，4H)，3.29(m，1H)，3.17(m，1H)，3.04(s，2H)，2.96-2.92(m，3H)，2.88(s，3H)，2.61(m，1H)，2.55(m，1H)，2.48(t，J＝5.6Hz，2H)，2.29(m，1H)，1.88-1.65(m，11H)，0.70(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例95 4-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酰基}-1，1-二甲基哌嗪-1-铵盐氯化物
除了用1，1-二甲基哌嗪-1-鎓氯化物盐酸盐代替5，8，11，14，17，20-六氧杂-2-氮杂二十三烷-23-羧酸叔丁酯其余操作步骤同制备实施例89。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.88(m，2H)，6.79(m，1H)，6.50(m，1H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.82(m，2H)，3.63(m，2H)，3.45(t，J＝5.4Hz，2H)，3.23(s，9H)，3.06(s，3H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31(m，1H)，0.71(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例96 2-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-N-甲基丙酰胺基}-N，N，N-三甲基乙铵盐三氟乙酸盐
除了用N，N，N-三甲基-N-[(2-甲基氨基)乙基]氯化铵代替5，8，11，14，17，20-六氧杂-2-氮杂二十三烷-23-羧酸叔丁酯其余操作步骤同制备实施例89。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.88(m，2H)，6.79(m，1H)，6.50(m，1H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.82(m，2H)，3.63(m，2H)，3.45(t，J＝5.4Hz，2H)，3.23(s，9H)，3.06(s，3H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31(m，1H)，0.71(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例97 1-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸叔丁酯
除了用3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酸代替E-3-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}丙烯酸，其余操作步骤同制备实施例85。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.74(m，1H)，7.43(s，1H)，7.11(m，2H)，6.68(m，1H)，6.46(m，2H)，5.92(s，1H)，4.80(m，1H)，3.76-3.51(m，29H)，3.09-2.98(m，5H)，2.75-2.58(m，4H)，2.32(m，1H)，0.74(m，3H)，-0.17(m，1H)。
实施例98 1-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸
除了用1-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸叔丁酯代替(E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸叔丁酯，其余操作步骤同制备实施例86。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.74(m，1H)，7.43(s，1H)，7.11(m，2H)，6.68(m，1H)，6.46(m，2H)，5.92(s，1H)，4.80(m，1H)，3.76-3.51(m，29H)，3.09-2.98(m，5H)，2.75-2.58(m，4H)，2.32(m，1H)，0.74(m，3H)，-0.17(m，1H)。
实施例99 1-{3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-N-甲基丙酰胺基}-N-[1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺
除了用1-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸代替1-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-甲酰基)噻吩-3-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸外，其余操作步骤同制备实施例91。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.34(s，1H)，7.03(m，1H)，6.97(m，1H)，6.47(m，1H)，6.36(m，1H)，6.30(m，1H)，5.75(m，1H)，4.83(m，1H)，4.35(br，3H)，3.72-3.46(m，35H)，3.05-2.97(m，5H)，2.69-2.53(m，4H)，2.28(m，1H)，0.65(m，3H)，-0.22(m，1H)。
实施例100 (R)-N-{1-{3-甲基-7-(丁-2-炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}哌嗪-3-基}-1-{3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-N-甲基丙酰胺基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺
除了用1-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸代替(E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸，其余操作步骤同制备实施例87。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dt，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.52(dt，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.03(m，2H)，6.97(m，1H)，6.48(m，1H)，6.37(m，1H)，6.29(m，1H)，5.74(m，1H)，5.55(s，2H)，4.90(m，3H)，4.17(m，1H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.62-3.15(m，30H)，3.04-2.96(m，5H)，2.88(s，3H)，2.66(m，1H)，2.58(m，1H)，2.48(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26(m，1H)，1.91-1.65(m，11H)，0.64(m，3H)，-0.24(m，1H)。
实施例101 (R)-1-{3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺基}-N-{4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基}-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十七烷-27-酰胺
除了用西他列汀代替利拉利汀外，其余操作步骤同制备实施例98。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.40(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.21-6.81(m，5H)，6.47(m，2H)，6.36(m，1H)，6.29(m，1H)，5.74(s，1H)，5.13-4.86(m，3H)，4.46-3.82(m，6H)，3.62-3.41(m，34H)，3.21(m，1H)，3.01(m，3H)，2.91(m，2H)，2.66(m，2H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.26(m，1H)，0.66(m，3H)，-0.22(m，1H)。
实施例102 4-甲基-1-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸
除了用4-甲基-1-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-甲酰基)吡啶-4-氧基]苯基}-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂二十五烷-25-羧酸叔丁酯代替(E)-1-{3-甲基-5-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]-6-氯苯并呋喃-2-基}-4-甲基-3-氧代-7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯-25-羧酸叔丁酯，其余操作步骤同制备实施例86。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.66(m，1H)，7.38(s，1H)，7.12(m，1H)，7.07(m，1H)，6.75(m，1H)，6.46(m，2H)，5.90(ss，1H)，4.80(m，1H)，3.85(m，2H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，3.65-3.63(m，17H)，3.48(m，3H)，3.23(m，4H)，2.92(s，3H)，2.75(m，2H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，2.33(m，1H)，2.05(m，2H)，0.70(m，3H)，-0.19(m，1H)。
实施例103 N1，N4-二{15-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-甲酰基)吡啶-4-氧基]苯基}-13-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基}丁二酰胺
N-{2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基}-3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺
除了用2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙胺代替5，8，11，14，17，20-六氧-2-氮二十三烷-23-羧酸叔丁酯，其余操作步骤同制备实施例95。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.37(t，J＝8.0Hz，1H)，6.30(d，J＝5.6Hz，1H)，6.16(m，1H)，5.72(s，1H)，4.87(m，1H)，3.68-3.37(m，19H)，3.20(m，1H)，3.02(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(m，1H)，0.64(m，3H)，-0.28(m，1H)。
N-{2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基}-3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺
将N-{2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基}-3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺(500mg，0.73mmol)溶于甲醇(20ml)，加入10％Pd/C(50mg)，通入氢气，室温搅拌，1小时后，经LC-Ms检测，反应完全，过滤，滤液蒸干得产品。不纯化直接进行下一步反应。
N1，N4-二{15-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-甲酰基)吡啶-4-氧基]苯基}-13-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷基}丁二酰胺
将N-{2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基}-3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺(240mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(7ml)，加入丁二酸(18mg，0.15mmol)，三乙胺(83μl，0.60mmol)和HATU(220mg，0.58mmol)，室温反应过夜，加水，分层，水层用二氯甲烷洗，合并有机层，干燥，蒸干，经制备HPLC纯化得产品130mg，收率为53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，2H)，8.41(d，J＝5.6Hz，2H)，7.33(s，2H)，7.03(t，J＝7.6Hz，2H)，6.95(m，2H)，6.65(m，4H)，6.48(m，2H)，6.37(m，2H)，6.30(m，2H)，5.74(s，2H)，4.83(m，2H)，3.63-3.38(m，36H)，3.22(m，2H)，3.01(t，J＝7.6Hz，4H)，2.48(m，8H)，2.26(m，2H)，0.64(m，6H)，-0.27(m，2H)
实施例104 N1，N4-二{24-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-22-氧代-3，6，9，12，15，18-六氧杂-21-氮杂二十四烷基}丁二酰胺
除了用20-叠氮-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-氨基代替2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙胺，其余操作步骤同制备实施例103。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，2H)，8.40(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(s，2H)，7.03(m，2H)，6.96(m，2H)，6.88(m，2H)，6.68(m，2H)，6.48(m，2H)，6.37(m，2H)，6.30(m，2H)，5.75(s，2H)，4.84(m，2H)，3.63-3.38(m，60H)，3.20(m，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，4H)，2.49(m，8H)，2.26(m，2H)，0.65(m，6H)，-0.24(m，2H)。
实施例105 N1，N4-二{30-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-28-氧代-3，6，9，12，15，18，21，24-六氧杂-27-氮杂三十烷基}丁二酰胺
除了用26-叠氮-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十六烷-1-氨基代替2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙胺，其余操作步骤同制备实施例103。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，2H)，8.41(d，J＝6.0Hz，2H)，7.33(s，2H)，7.03(m，2H)，6.95(m，2H)，6.67(m，2H)，6.47(m，4H)，6.37(m，2H)，6.30(m，2H)，5.72(s，2H)，4.86(m，2H)，3.64-3.39(m，76H)，3.20(m，2H)，3.01(t，J＝7.6Hz，4H)，2.51(s，4H)，2.47(m，4H)，2.26(m，2H)，0.64(m，6H)，-0.28(m，2H)。
实施例106 1，32-二{3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺基}-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十氧杂三十烷
N-(32-氨基-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十氧杂三十二烷基)-3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺
除了用32-叠氮-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十氧杂三十二烷-1-胺代替2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙胺，其余操作步骤同制备N-{2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基}-3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-甲酰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺。
1，32-二{3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺基}-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十氧杂三十烷
将3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酸(102mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三乙胺(55μl，0.4mmol)，HATU(114mg，0.3mmol)和N-(32-氨基-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十氧杂三十二烷基)-3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺(199mg，0.2mmol)，室温反应过夜，加水，分层，水层用二氯甲烷洗，合并有机层，干燥，蒸干，经制备HPLC纯化得产品211mg，收率为71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，2H)，8.41(d，J＝5.6Hz，2H)，7.33(s，2H)，7.03(t，J＝7.6Hz，2H)，6.95(m，2H)，6.48(m，4H)，6.37(m，2H)，6.30(m，2H)，5.73(s，2H)，4.86(m，2H)，3.64-3.62(m，35H)，3.55(m，6H)，3.46(m，7H)，3.20(m，2H)，3.01(t，J＝7.6Hz，4H)，2.48(t，J＝7.6Hz，4H)，2.26(m，2H)，0.64(m，6H)，-0.27(m，2H)。
实施例107 18-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-N，N，N-三甲基-2，16-二氧代-6，9，12-三氧杂-3，15-二氮杂十八烷-1-铵盐三氟乙酸盐
将N-{2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基}-3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酰胺(300mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入HATU(249mg，0.86mmol)，三乙胺(242μl，1.72mmol)和甜菜碱盐酸盐(101mg，0.65mmol)，室温反应过夜，蒸干，经制备HPLC纯化(以甲醇和含0.1％三氟乙酸的水为流动相)得产品165mg，收率为42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(m，2H)，8.72(m，1H)，7.38(s，1H)，7.14-7.05(m，3H)，6.72(m，1H)，6.45(m，2H)，5.86(s，1H)，4.82(m，1H)，4.27(s，2H)，3.61-3.42(m，28H)，3.04(m，2H)，2.53(m，2H)，2.31(m，1H)，0.70(m，3H)，-0.20(m，1H)。
实施例108 30-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-N，N，N-三甲基-2，16-二氧代-6，9，12，15，18，21，24-七氧杂-3，27-二氮杂三十烷-1-铵盐三氟乙酸盐
除了用23-叠氮-6，9，12，15，18，21，24-七氧二十三烷-1-胺代替2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙胺，其余操作步骤同制备实施例105。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(m，1H)，8.60(m，2H)，7.40(s，1H)，7.23(m，1H)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，6.71(m，1H)，6.45(m，2H)，5.86(s，1H)，4.82(m，1H)，4.18(s，2H)，3.62-3.35(m，44H)，3.03(m，2H)，2.54(m，2H)，2.31(m，1H)，0.71(m，3H)，-0.21(m，1H)。
实施例109 (R)-N-{1-{3-甲基-7-(丁-2-炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}哌嗪-3-基}-1-{3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-N-甲基丙酰胺基}-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺
除用5，8，11，14-四氧-2-氮十七烷-17-羧酸叔丁酯代替5，8，11，14，17，20-六氧-2-氮二十三烷-23-羧酸叔丁酯外，其余操作步骤同制备实施例98。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(dt，J＝0.9Hz，8.4Hz，1H)，7.51(dt，J＝0.9Hz，8.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.03(m，3H)，6.97(m，1H)，6.47(m，1H)，6.37(m，1H)，6.29(d，J＝6.0Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.55(s，2H)，4.90(m，3H)，4.17(m，1H)，3.76-3.44(m，23H)，3.34-3.16(m，3H)，3.03-2.95(m，5H)，2.88(s，3H)，2.65(m，1H)，2.57(m，1H)，2.48(m，2H)，2.26(m，1H)，1.91-1.66(m，9H)，0.65(m，3H)，-0.21(m，1H)
实施例110 (R)-N-{1-{3-甲基-7-(丁-2-炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}哌嗪-3-基}-1-{3-{2，5-二甲基-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶4-氧基]苯基}-N-甲基丙酰胺基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺
除了用3-{2，5-二甲基-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酸代替除了用3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酸外，其余操作步骤同制备实施例98。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(dt，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.52(dt，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.01(m，3H)，6.92(m，1H)，6.52(m，1H)，6.37(m，1H)，6.20(m，1H)，5.56(s，2H)，5.48(m，1H)，4.90(m，3H)，4.18(m，1H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.63-3.55(m，25H)，3.45-3.16(m，7H)，3.03(s，2H)，2.97(s，1H)，2.88(s，3H)，2.83(m，1H)，2.56(m，1H)，2.49(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26(m，1H)，2.11(s，3H)，1.90-1.65(m，14H)，0.57(m，3H)，-0.21(m，1H)
实施例111 22-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-N，N，N，3，19-五甲基-4，20-二氧代-7，10，13，16-四氧杂-3，19-二氮杂二十二烷-1-鎓氯化物
除了用1-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-4-甲基-3-氧基代-7，10，13，16-四氧杂-4-氮杂十九烷-19-羧酸代替3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸外，其余操作步骤同制备实施例96。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.86(m，2H)，6.77(m，1H)，6.48(m，1H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.85(m，2H)，3.72(m，4H)，3.61-3.55(m，14H)，3.46(m，3H)，3.26(s，9H)，3.12(m，3H)，3.03(m，2H)，2.95(m，4H)，2.64-2.52(m，4H)，2.31(m，1H)，0.70(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例112 1-{3-{2，5-二甲基-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙基}吡啶鎓三氟乙酸盐
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙醇
将3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙酸乙酯(1.5g，2.78mmol)溶于四氢呋喃(15ml)，冷至-78℃，缓慢滴加1.5mol/L四氢锂铝的四氢呋喃溶液(1.85ml，2.78mmol)，逐渐升温至-50℃，经薄层板检测反应完全后，滴加氢氧化钠溶液淬灭，淬灭完全后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥蒸干，经快速制备柱分离纯化得产品1.03g，收率为73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.41(d，J＝5.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.04(m，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(m，1H)，6.29(d，J＝5.7Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.89(m，1H)，3.71(m，2H)，3.48(m，2H)，3.20(m，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(m，1H)，1.86(m，2H)，1.49(m，1H)，0.64(m，3H)，-0.29(m，1H)。
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙基甲磺酸酯
将3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙醇(0.96g，1.93mmol)溶于二氯甲烷(15mmol)，冰浴冷却，加入甲磺酰氯(443μl，2.90mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.06ml，3.86mmol)，室温反应过夜，加水，分层，水层再用二氯甲烷洗，合并有机层，干燥，蒸干，经快速制备柱分离纯化得产品0.9g，收率为81％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.03(m，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(m，1H)，6.30(d，J＝5.1Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.88(m，1H)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.19(m，2H)，3.04(s，3H)，2.81(t，J＝7.8Hz，2H)，2.26(m，1H)，2.06(m，2H)，0.65(m，3H)，-0.31(m，1H)。
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-1-碘丙烷
将3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙基甲磺酸酯(875mg，1.52mmol)溶于丙酮(15ml)，加入碘化钠(1.03g，3.04mmol)，于50℃油浴加热反应，经检测反应完毕后，蒸干，经快速制备柱纯化得产品0.84g，收率为91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.03(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(m，1H)，6.31(d，J＝5.6Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.91(m，1H)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.20(m，3H)，2.78(m，2H)，2.26(m，1H)，2.11(m，2H)，0.62(m，3H)，-0.34(m，1H)。
1-{3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}丙基}吡啶鎓三氟乙酸盐
将3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-1-碘丙烷(200mg，0.33mmol)溶于吡啶(10mml)，于60℃加热反应2小时，反应完全后，蒸除吡啶，经制备HPLC纯化(以甲醇和含0.1％三氟乙酸的水为流动相)得产品122mg，收率为55％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(m，2H)，8.88(s，1H)，8.60(m，1H)，8.46(m，1H)，8.06(m，2H)，7.36(s，1H)，7.08(m，1H)，7.02(m，1H)，6.63(m，1H)，6.41(m，2H)，5.83(s，1H)，4.80(m，3H)，3.48(m，2H)，3.25(m，1H)，2.82(m，2H)，2.30(m，3H)，0.67(m，3H)，-0.25(m，1H)。
实施例113 3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-氧基]苯基}-N，N，N-三甲基-1-铵盐三氟乙酸盐
除了用三甲胺醇溶液代替吡啶外，其余操作步骤同制备实施例112。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.64(m，1H)，7.37(s，1H)，7.11(m，1H)，7.06(m，1H)，6.69(d，J＝5.6Hz，1H)，6.43(m，2H)，5.88(s，1H)，4.80(m，1H)，3.47(m，4H)，3.17(m，10H)，2.77(m，2H)，2.32(m，1H)，2.08(m，2H)，0.71(m，3H)，-0.19(m，1H)。
实施例114 3，3’-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酰基氮杂二基}二(N，N，N，-三甲基丙烷-1-铵盐)三氟乙酸盐
除了用3，3’-氮杂二基二(N，N，N-三甲基丙烷-1-铵盐)氯化物盐酸盐代替N，N，N-三甲基-N-[(2-甲基氨基)乙基]氯化铵，其余操作步骤同制备实施例96。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.92-6.82(m，2H)，6.73(m，1H)，6.60(d，J＝5.1Hz，1H)，6.46(m，1H)，6.18(s，1H)，3.82(m，2H)，3.36-3.21(m，10H)，3.05-3.04(m，18H)，2.86(d，J＝7.5Hz，2H)，2.62(d，J＝7.5Hz，2H)，2.29(m，1H)，1.91(m，4H)，0.71(m，2H)，0.33(m，2H)。
实施例115 3，3′-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酰基氮杂二基}二[N-(2-乙氧基-2氧代乙基)-N，N-二甲基丙烷-1-铵盐]二三氟乙酸盐
除了用3，3’-氮杂二基二[N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-N，N-二甲基丙烷-1-铵盐]氯化物盐酸盐代替N，N，N-三甲基-N-[(2-甲基氨基)乙基]氯化铵，其余操作步骤同制备实施例96。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.90(m，2H)，6.80(m，1H)，6.50(m，1H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.31-4.22(m，8H)，3.93(m，2H)，3.65(m，4H)，3.46-3.31(m，18H)，2.93(d，J＝7.6Hz，2H)，2.58(d，J＝7.6Hz，2H)，2.30(m，1H)，2.12(m，4H)，1.32-1.26(m，6H)，0.72(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例116 3，3′-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)噻-3-氧基]苯基}丙酰基氮杂二基}二[N-(羧基甲基)-N，N-二甲基丙烷-1-铵盐]二三氟乙酸盐
将3，3’-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4，-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酰基氮杂二基}二[N-(2-乙氧基-2氧代乙基)-N，N-二甲基丙烷-1-铵盐]二三氟乙酸盐(430mg，0.4mmol)溶于二氧六环(6ml)和水(6ml)，加入氢氧化锂(108mg，0.24mmol)，经LC-Ms检测反应完全后，将反应液蒸干，经HPLC纯化得产品351mg，收率为86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.90(m，2H)，6.80(m，1H)，6.50(m，1H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.31-4.22(m，8H)，3.93(m，2H)，3.65(m，4H)，3.46-3.31(m，18H)，2.93(d，J＝7.6Hz，2H)，2.58(d，J＝7.6Hz，2H)，2.30(m，1H)，2.12(m，4H)，1.32-1.26(m，6H)，0.72(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例117 N，N-二甲基-2-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}-N-甲基丙酰胺基}-N-(羧基甲基)乙烷-1-铵盐三氟乙酸盐
除了用2-乙氧基-N，N-二甲基-N-[2-(甲基胺基)乙基]-2-氧代乙烷-1-铵盐氯化物盐酸盐代替3，3’-氮杂二基二[N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-N，N-二甲基丙烷-1-铵盐]氯化物盐酸盐，其余操作步骤同制备实施例116。1H NMR(300MHz，MD3OD)δ7.61(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.94-6.84(m，2H)，6.70(m，1H)，6.47(m，2H)，6.03(s，1H)，4.28(s，2H)，3.92-3.78(m，6H)，3.48(t，J＝5.4Hz，2H)，3.33(s，6H)，3.04(s，3H)，2.94(d，J＝7.8Hz，2H)，2.65(d，J＝7.8Hz，2H)，2.29(m，1H)，0.70(m，2H)，0.35(m，2H)。
药理实施例
1本发明化合物的TGR5激动活性的体外测试
1.1细胞水平报告基因筛选模型的建立
HEK293细胞系转染CRE-Luciferase报告基因质粒，构建稳转克隆成为HEK293/CRE-Luciferase母细胞系。在母细胞基础上转染hTGR5，获得稳定的阳性克隆HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase。经实验验证hTGR5激动剂，如天然配体胆酸、石胆酸和阳性化合物激动剂INT-777均能激活hTGR5诱导HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞报告基因表达。胆酸及阳性化合物INT-777量效关系曲线与文献(Cell Metab，2009，10(3)：167-77)报导一致，从而成功的构建了hTGR5激动剂筛选模型。
1.2hTGR5激动剂筛选方法
HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞培养于含10％胎牛血清的高糖DMEM培养液中。实验第一天，消化并接种HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞于96孔细胞培养板，100μL体系，25000细胞每孔，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养过夜。次日，将溶解于DMSO的待检测化合物稀释至含10％血清的高糖DMEM细胞培养液，控制DMSO终浓度为0.5％，阳性对照化合物为INT-777，空白对照为同等浓度稀释的DMSO。将稀释好的药物及对照加入细胞，于培养箱孵育5.5h。孵育完成后，弃培液，加入无血清的高糖DMEM培养液35μL/孔，继续加入Steady-Glo荧光素酶检测试剂，35μL/孔。振荡裂解细胞，10分钟后细胞裂解完成，将细胞裂解液对应转移至96孔黑边黑底板。使用envision检测检测每孔的化学发光，记录原始数据。
数据统计：以DMSO空白对照的读数为0％，以20μM INT-777的读数为100％，将所有原始数据转化为百分比数据。公式如下：
化合物(％)＝[化合物(原始读数)-DMSO(原始读数)]/[20μM INT-777(原始读数)-DMSO(原始读数)]×100％。
EC50由GraphPad Prism软件拟合获得。
1.3部分化合物的hTGR5激动活性的测试结果如下表：
2本发明化合物的正常小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)试验
2.1试验方法：雄性ICR小鼠(每组8只)，禁食过夜后随机分组，各组小鼠分别口服给与不同剂量的受试化合物，同时设置空白对照。给药1.5h后口服葡萄糖4g/kg，于给糖前(0min)和给糖后15、30、60、120min测定血糖水平，并按下列公式计算120min内血糖曲线下面积(AUC0-120min Glu)及其下降率。
AUC0-120min Glu＝(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+(BG30+BG60)×0.5/2+(BG60+BG120)×1/2
其中，BG0、BG15、BG30、BG60和BG120分别代表糖负荷前和糖负荷后15、30、60和120min时的血糖值
AUC0-120min Glu下降率＝(空白对照组AUC0-120min Glu-给药组AUC0-120min Glu)/空白对照组AUC0-120min Glu×100％
2.2部分化合物的正常小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)试验结果如下：
上表结果表明，本发明专利中多个化合物具有良好的体内降糖活性。
3实施例96单次口服给药对正常小鼠血清活性GLP-1水平的影响及其与利拉利汀联合用药研究
3.1试验方法 雄性ICR小鼠(每组8只)，随机分组，口服给与100mg/kg实施例96和/或3mg/kg利拉利汀6小时后眼眦取血，置于预置DPPIV抑制剂的离心管中，分离血清，测定活性形式GLP-1[7-36amide]水平。
3.2.实验结果
从上表结果可以看出，实施例96与利拉利汀有明显的协同作用。
4实施例96与二甲双胍联用的ob/ob糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)试验
4.1雄性ob/ob小鼠(每组8只)，禁食6h后随机分组，各组小鼠分别口服给与不同剂量的受试化合物，同时设置空白对照。给药5h后口服葡萄糖2.5g/kg，于给糖前(0min)和给糖后15、30、60、120min测定血糖水平，并按下列公式计算120min内血糖曲线下面积(AUC0-120min Glu)及其下降率。
AUC0-120min Glu＝(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+(BG30+BG60)×0.5/2+(BG60+BG120)×1/2
其中，BG0、BG15、BG30、BG60和BG120分别代表糖负荷前和糖负荷后15、30、60和120min时的血糖值
AUC0-120min Glu下降率＝(空白对照组AUC0-120min Glu-给药组AUC0-120min Glu)/空白对照组AUC0-120min Glu×100％
，试验方法同2.1。
4.2试验结果如下表：
从上表结果可以看出，实施例96与二甲双胍有明显的协同作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

1.一种通式(I)所示的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐；
其中A为噻吩环，并且任选地被C1-6烷基、苄基、卤素、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6烯基、羟基、氨基、氰基所取代；所述苄基在其苯环上任选地被C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基所取代；
R1代表氢或C1-6烷基；
R2代表氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或两个C1-6烷基取代的胺基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-L-(CH2)q-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，q为1、2或3；
L代表O、S、NR7、CH2；
其中R7选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-6烯基；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或部分或全部卤代的C1-6烷基；
W为苯环或苯并芳杂环，表示为如下两种结构：
其中B表示五元或六元芳杂环，Rg位于式(II)的苯环或式(III)的苯并芳杂环的任意可被取代的位置上，Rg选自卤素、羟基、硝基、羧基、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；c为0，1，2，3，或4；
波浪线表示W与其它基团的连接点；
X连接在W所代表的式(II)所示的苯环上氧原子的对位或间位，或者连接在式(III)所示的B环上，为一根化学单键、亚乙烯基或者亚乙炔基；
Y为由选自如下的一个或多个基团连接而成的长链：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-；
其中m为1-20的整数，n为0-4的整数，R8选自H、C1-6的烷基或C3-6环烷基；
Z选自H，卤素，-OR8，-NR8R9，-SO3H，-PO3H2， 抑制剂，
其中
R9为C1-6的烷基，所述烷基任选地被羟基取代；
R10为C1-6烷基、C3-6环烷基；
Ra为H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苄基；
p为1-4的整数；
M-选自卤素原子阴离子、CF3COO-；
DPPIV抑制剂通过分子内的氨基与Y连接起来；
A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定义同上。
2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(I)中：A是噻吩环，并且任选地被C1-3烷基、苄基、对甲氧基苄基所取代。
3.根据权利要求1所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(I)中：R1和R2连接成环，形成如下通式(IV)所示的化合物
其中，R3、R4、R5、R6、A、q、L、W、X、Y、Z的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求3所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(IV)中：R3、R4、R5、R6为氢、卤素、C1-3烷基，q为2或3，L为NR7；
其中R7选自C1-3烷基、C3-6环烷基；
5.根据权利要求3所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(IV)中：R3、R4、R5、R6为氢，q为2，L为-NCH3-或-N(c-Pr)-。
6.根据权利要求1或3所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(I)和(IV)中：W为苯环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、吲哚环或喹啉环；且W被0-4个Rg取代，Rg选自卤素、羟基、硝基、羧基、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
7.根据权利要求1或3所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(I)和(IV)中：W为苯环或苯并呋喃，表示为结构V和Va：
其中，Rg位于式(V)的苯环或式(Va)的苯并呋喃的任意可被取代的位置上，Rg选自卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；c为0，1，2，3，或4。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，结构(II)、(III)、(V)和(Va)中：Rg选自甲基、氯、甲氧基和三氟甲基；c为0，1，2，或3。
9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，结构(II)、(III)、(V)和(Va)中：Rg选自甲基、氯、甲氧基和三氟甲基；c为0，1，2，或3。
10.根据权利要求1所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(I)中：X为化学单键或亚乙烯基，其与W组成结构(VI)和(VII)：
Rg和c如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1或3所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(I)或(IV)中：Y为选自如下的一个或多个基团连接而成的长链：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-；
-X-Y-组成为：-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-CO-，
-CH＝CH-CO-，
-CH＝CH-CO-NR8-(CH2)n-，
-CH＝CH-(CH2)n-CO-，
-CH＝CH-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-(OCH2CH2)m-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-，
-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-；
其中m为3-10的整数，n为0-3的整数，R8为氢或甲基。
12.根据权利要求1或3所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(I)或(IV)中：
Z选自-OR8，-NR8R9，-SO3H，-PO3H2，
其中R9为C1-4的烷基，所述烷基任选地被羟基取代；R10为甲基或乙基；Ra为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苄基；p为1-4的整数；
M-选自Cl-、CF3COO-；
A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8的定义如权利要求1中所述。
13.根据权利要求1或3所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，通式(I)或(IV)中：
-X-Y-Z组成为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、A、W、m、n、M-、Ra和p的定义如权利要求1中所述。
14.根据权利要求1所述通式(I)所示的酰胺类化合物，所述化合物具体地为：
15.权利要求1所述通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于采用以下制备方法的一种或多种：
方法1
在碱性条件下，Ia与相应的酚发生亲核反应得到Ib，Ib在碱性条件下经水解反应得到羧酸Ic，Ic在缩合剂存在下与相应的芳香胺反应得到化合物Id；其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如权利要求1中所述；R11为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基；R12、R13、R14、R15、R16独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R12、R13、R14、R15、R16中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成五元或者六元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，所形成的五元环或六元环上的取代基选自氢、卤素、C1-4烷基；
方法2
在碱性条件性下，IIa与相应的硝基氟苯发生亲核反应得到IIb，IIb在还原试剂作用下发生还原反应得到IIc，IIc与重氮化试剂反应得到IId，IId在碱性条件下经过水解反应得到IIe，IIe在缩合剂存在下与各种芳香胺缩合得到IIf；其中R11为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基；R12、R13、R14、R15、R16独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R12、R13、R14、R15、R16中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成五元或者六元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，所形成的五元环或六元环上的取代基选自氢、卤素、C1-4烷基；其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、的定义如权利要求1中所述；
方法3
通过前两种方法制得IIIa，IIIa在钯催化剂和配体的作用下与相应的烯酸酯发生Heck反应得到IIIb，IIIb双键经还原剂还原得到IIIc，IIIc在碱性条件下水解得到IIId，IIId在缩合剂的作用下与相应的含聚乙二醇片段的胺反应得到IIIe，IIIe末端叠氮还原成胺得到IIIf，IIIf和IIId在缩合剂的作用下反应得到IIIg，IIIf和相应的二酸在缩合剂存在条件下缩合得到IIIh；其中m为3-10的整数，n为0-3的整数，R11为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基；其中A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、定义如权利要求1中所述；
方法4
IIId在缩合剂作用下与含聚乙二醇片段的胺缩合得IVa，IVa在酸性条件下脱去叔丁基保护得羧酸IVb，IVb在缩合剂作用下与相应的大极性的胺缩合得到IVc；其中，m为3-10的整数，n为0-3的整数，A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Z的定义如权利要求1中所述。
16.一种药物组合物，其包含一种或多种有效治疗剂量的权利要求1所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
17.根据权利要求16所述的组合物，所述的药物组合物除包含通式(I)所示化合物外，还包含一种或多种降糖药物。
18.根据权利要求17所述的组合物，所述的降糖药物选自磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、DPPIV抑制剂。
19.根据权利要求17所述的组合物，所述的降糖药物选自格列美脲、二甲双胍、阿卡波糖、吡格列酮、利拉利汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀和阿格列汀。
20.根据权利要求17所述的组合物，所述的降糖药物选自二甲双胍、利拉利汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀和阿格列汀。
21.根据权利要求1-14任一项所述的酰胺类化合物，或其药学上可以接受的盐在制备预防或治疗与TGR5活性相关的疾病的药物中的应用。
22.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，所述与TGR5相关的疾病选自II型糖尿病、肥胖症、肝脏和肠道慢性炎症疾病。
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