CN102850321A - 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及在制备预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的应用，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
TGR5是一种G蛋白偶联受体，又称作hGPCR19，BG37，M-BAR等。它主要在肺，脾，肠以及单核细胞中表达，人类的TGR5氨基酸序列与牛，兔，大鼠，小鼠的相应序列分别有86％，90％，82％和83％的相似度。当TGR5被激活时，它可以导致细胞内的cAMP水平升高，从而促使肠细胞分泌的GLP-1增加，进而产生降糖作用。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是一种肠促胰岛素，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。研究显示，II型糖尿病会减弱GLP-1的分泌，从而使体内血糖水平升高。但是，因为肽类化合物无法口服从而大大抑制了其在临床的应用。
胆汁酸在体内能够激活TGR5受体，从而提高GLP-1的水平，达到降低血糖水平的作用。受此启发，近年来，一系列具有TGR5激动作用的胆汁酸衍生物被开发出来，紧接着，一系列具有TGR5激动作用的小分子化合物也被设计和合成出来，大大丰富了TGR5激动剂的种类和数量，它们同胆汁酸一样在激活TGR5后，诱导了GLP-1在体内的分泌，从而可以达到降低血糖的作用，这类TGR5激动剂有望成为新的治疗糖尿病的药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐：
其中，X代表CH或者N；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基或者卤素；优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者卤素；更优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、三氟甲基、氟或者氯；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基、C1-7烷基；优选地，R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基；更优选地，R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、氟、氯、乙酰基、甲氧基或甲基；
R9代表氢；卤素；羟基；C1-7烷基；用卤素、C1-7烷氧基羰基、羧基、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-4亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-4亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)取代的C1-7烷基；C2-7烯基；用C1-7烷氧基羰基、羧基取代的C2-7烯基；C2-7炔基；用羟基、C1-7烷氧基羰基、羧基取代的C2-7炔基；C1-7烷氧基或C1-7烷基酰基；优选地，R9代表氢；卤素；羟基；C1-4烷基；用卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、-C(＝O)NH(C1-2亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(C1-2亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-2亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-2亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)取代的C1-4烷基；C2-4烯基；用C1-4烷氧基羰基、羧基取代的C2-4烯基；C2-4炔基；用羟基、C1-4烷氧基羰基、羧基取代的C2-4炔基；C1-4烷氧基或C1-4烷基酰基；更加优选地，R9代表氢、卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙酰基、2-乙氧羰基乙基、2-羧基乙基、2-[N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-[N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-羧基甲基氨基甲酰基)乙基、2-[(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基]乙基、2-[(N-甲基-N-羧基甲基)氨基甲酰基]乙基、反式-2-乙氧羰 基乙烯基、反式-2-羧基乙烯基、反式-3-甲氧羰基-1-丙烯基、反式-3-异丁氧羰基-1-丙烯基、反式-3-羧基-1-丙烯基、3-羟基-1-丙炔基；
或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的5元或者6元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1-4烷基；优选地，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的苯环、取代或未取代的5元或者6元杂环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素和C1-4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1-4烷基；优选地，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的苯环、吡啶环、呋喃环、异噁唑环、噻唑环、吡咯环、噻吩环、1，3-二氧杂环戊烷等，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢和氯，其中，所述取代的取代基为氯、甲基或乙基；
R1代表氢、C1-6烷基；优选为氢、C1-4烷基；更优选地，R1为氢、甲基或乙基；最优选地，R1为氢或甲基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、用一个或者两个C1-6烷基取代的胺基；优选地，R2代表氢、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、用一个或者两个C1-4烷基取代的胺基；更优选地，R2代表氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基或甲基乙基氨基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1、2或3；优选地，n＝1或2；更优选地，n＝2；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；优选地，Y代表NR12、CH2；更优选地，Y代表NR12；
R12代表氢、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6烯基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、未取代或卤素取代的C1-8烷基羰基、羧基、羧基C1-4烷基、C1-8烷氧基羰基C1-4烷基、C1-10烷氧基羰基；优选地，R12代表氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4烯基C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基、羧基、羧基C1-2烷基、未取代或卤素取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-2烷基、C1-4烷氧基羰基；更加优选地，R12代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、烯丙基、甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、乙酰基、氯乙酰基；最优选地，R12代表甲基、乙基、正丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、乙酰基。
所述的卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟或氯。
优选地，芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物如结构通式(II)所示，
其中，R3～R11、X、Y和n的定义如上所述。
优选地，通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物为：
其中，X代表CH；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤素或者C1-4烷基；优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢或者卤素；更优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地为氢；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基、C1-7烷基；优选地，R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基；更优选地，R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、氟、氯、乙酰基、甲氧基或甲基；
R9代表氢；卤素；羟基；C1-7烷基；用卤素、C1-7烷氧基羰基、羧基、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-4亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-4亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)取代的C1-7烷基；C2-7烯基；用C1-7烷氧基羰基、羧基取代的C2-7烯基；C2-7炔基；用羟基、C1-7烷氧基羰基、羧基取代的C2-7炔基；C1-7烷氧基或C1-7烷基酰基；优选地，R9代表氢；卤素；羟基；C1-4烷基；用卤素、C1-4烷氧 基羰基、羧基、-C(＝O)NH(C1-2亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(C1-2亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-2亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-2亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)取代的C1-4烷基；C2-4烯基；用C1-4烷氧基羰基、羧基取代的C2-4烯基；C2-4炔基；用羟基、C1-4烷氧基羰基、羧基取代的C2-4炔基；C1-4烷氧基或C1-4烷基酰基；更加优选地，R9代表氢、卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙酰基、2-乙氧羰基乙基、2-羧基乙基、2-[N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-[N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-羧基甲基氨基甲酰基)乙基、2-[(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基]乙基、2-[(N-甲基-N-羧基甲基)氨基甲酰基]乙基、反式-2-乙氧羰基乙烯基、反式-2-羧基乙烯基、反式-3-甲氧羰基-1-丙烯基、反式-3-异丁氧羰基-1-丙烯基、反式-3-羧基-1-丙烯基、3-羟基-1-丙炔基；
或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的5元或者6元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1-4烷基；优选地，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成形成取代或未取代的苯环、取代或未取代的5元或者6元杂环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1-4烷基；优选地，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的苯环、吡啶环、呋喃环、异噁唑环、噻唑环、吡咯环、噻吩环、1，3-二氧杂环戊烷等，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢和氯，其中，所述取代的取代基为氯、甲基或乙基；
R1为氢、C1-6烷基；优选地，R1为氢、C1-4烷基；更优选地，R1为氢、甲基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基；优选地，R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；更优选地，R2代表氢、氯、甲基、甲氧基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1、2或3；优选地，n＝1或2；更优选地，n＝2；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；优选地，Y代表NR12、CH2；更优选地，Y代表NR12；
R12代表氢、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6烯基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、未取代或卤素取代的C1-8烷基羰基、羧基、羧基C1-4烷基、C1-8烷氧基羰基C1-4烷基、C1-10烷氧基羰基；优选地，R12代表氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4烯基C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基、羧基、羧基C1-2烷基、未取代或卤素取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-2烷基；更加优选地，R12代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、烯丙基、甲氧基羰基甲基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、乙酰基、氯乙酰基；最优选地，R12代表甲基、乙基、正丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、乙酰基。
所述的卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟或氯。
优选地，通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物为：
其中，X代表N；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基或者卤素；优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者卤素；更优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、三氟甲基、氟或者氯；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、C1-7烷基；优选地，R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基；更优选地，R7、R8、R10和R11各自独立地为氢或氯；
R9代表氢、卤素、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基或C1-7烷氧基；优选地，R9代表氢、卤素或C1-4烷基；更加优选地，R9代表氢；
R1代表氢、C1-6烷基；优选地，R1为氢、C1-4烷基；更优选地，R1为氢、甲基或乙基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、用一个或者两个C1-6烷基取代的胺基；优选地，R2代表氢、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、用一个或者两个C1-4烷基取代的胺基；更优选地，R2代表氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基或甲基乙基氨基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1、2或3；优选地，n＝1或2；更优选地，n＝2；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；优选地，Y代表NR12、CH2；更优选地，Y代表NR12；
R12代表氢、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6烯基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C1-8烷基羰基、C1-10烷氧基羰基；优选地，R12代表氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4烯基C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基；更加优选地，R12代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、烯丙基、叔丁氧基羰基、环丙基、环丁基、环丙基甲基；最优选地，R12代表甲基、乙基、正丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基。
所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
最优选地，通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物具体为以下化合物：
本发明的另一目的是提供如通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种预防或治疗由TGR5介导的疾病的方法，其包括给予患有上述疾病的患者治疗有效量的选自如通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐中的一种或几种化合物。
本发明的还一目的是提供如通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在预防或治疗由TGR5介导的疾病中的应用，其包括给予患有上述疾病的患者治疗有效量的选自如通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐中的一种或几种化合物。
本发明的另一目的是提供如通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备作为TGR5激动剂的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的应用。
所述由TGR5介导的疾病诸如为糖尿病、肥胖症或其他代谢综合症等。
本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐中的一种或几种作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
本发明提供了一类通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或者芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，具体地可列举本发明所提供的化合物与无机酸、有机酸等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸等。
本发明提供了一类通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或者芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明中通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或者芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物可以通过多种步骤和合成路线制备，代表性的步骤和合成方法如下，但不限于下述方法：
A：制备通式Ic所示的化合物
其中，R7、R8、R9、R10、R11的定义与通式I中的定义相同；R13为C1-7烷基、苯基、苄基，优选地，R13为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基、苄基，最优选地，R13为甲基、乙基。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1)化合物Ia(参照文献WO200824725制备得到)与同最终产物相应的化合物 
经亲核取代反应得到化合物Ib。所述亲核取代反应用本领域中的常规方法进行，将芳香酚融入有机溶剂中，加入碱性试剂，再加入Ia，在室温到200℃条件下反应1-20小时。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、乙腈等。所述碱性条件非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)-十一-7-烯(DBU)等有机碱，优选碳酸钾、氢化钠。
其中化合物 
多数直接经购买得到。6-羟基苯并呋喃、5-羟基苯并呋喃根据文献(Journal of Medicinal Chemistry，2004，47，20，4829-4837)制备得到。5-羟基苯并噻吩根据文献(Journal of Heterocyclic Chemistry，2001，38，1025-1030)制备得到。上述文献中公开的制备方法以引用的方式并入到本申请中。
2)将化合物Ib经水解反应得到羧酸Ic。所述水解可以用本领域中的常规方法进行，将Ib溶入水与任意与水互溶的有机溶剂中，在碱性条件，经室温到120℃条件下反应1-20小时。所用有机溶剂可为任意与水互溶的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环等。所用的碱非限制性地包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)-十一-7-烯(DBU)等有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾。
B：制备通式IId所示的化合物
其中，R7、R8、R9、R10、R11的定义与通式I中的定义相同；R13为C1-7烷基、苯基、苄基，优选地，R13为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基、苄基，最优选地，R13为甲基、乙基。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1)4-氯烟酸与R13OH或R13Z经酯化反应得到化合物IIb，其中，Z为卤素，所述酯化反应可以用本领域中的常规方法进行，例如可以通过将4-氯烟酸制备成4-氯-3-吡啶甲酰氯，然后与R13OH在碱性条件下进行反应，或者通过常用缩合剂在碱性条件下与R13OH进行反应。所述酯化反应也可通过IIa 与R13X在碱性条件下直接进行。所述制备酰氯的方法是本领域中的常规方法，例如将4-氯烟酸溶于常见有机溶剂中，加入氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷等氯代试剂，在室温到回流条件下反应1-10小时，将反应液蒸干得到酰氯。碱性条件非限制性地包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，优选三乙胺。反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等常规试剂，优选二氯甲烷。所用缩合剂为本领域中常用的缩合剂，非限制性地包括2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙酯/三苯基磷、碳酰二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等。
2)化合物IIb和与最终产物相对应的化合物 经亲核取代反应得到化合物IIc。所述亲核取代反应用本领域中的常规方法进行，例如，将芳香酚融入有机溶剂中，加入碱性试剂，再加入IIb，在室温到200℃条件下反应1-20小时。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、乙腈等。所述碱性条件非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)等有机碱，优选碳酸钾、氢化钠。
3)将化合物IIc经水解反应得到化合物IId。所述水解可以用本领域中的常规方法进行，将IIc溶入水与任意与水互溶的有机溶剂中，在碱性条件，经室温到120℃条件下反应1-20小时。所用有机溶剂可为任意与水互溶的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环等。所用的碱非限制性地包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)等有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾。
C：制备通式I所示的化合物
其中，R1～R11的定义与通式I中的定义相同，X代表CH或者N。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
化合物IId或者Ic与和最终产物相对应的芳香胺 经缩合反应得到化合物I。其中所述与最终产物相应的芳香胺可以通过购买或者本领域中已知的制备方法制得(例如，参见文献WO2010049302，其公开的内容以引用的方式并入到本申请中)。所述的缩合反应可以用本领域中的常规方法进行，例如，在有机溶剂中碱性条件下进行。所述碱性条件是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，优选三乙胺。所述反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等常规试剂，优选二氯甲烷。
酰氯的制备可以通过本领域中的常规方法进行，例如，使羧酸与氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷等在本领域中公知的反应条件下反应来获得。
所用缩合剂为本领域中常用的缩合剂，非限制性地包括2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙酯/三苯基磷、碳酰二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等。
除非特别注明，本发明中所用的术语具有如下定义：
“烷基”表示饱和的直链、支链烷基，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。所述“C1-10烷基”表示碳原子数为1个到10个的饱和直链或支链烷基，具 体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
所述“芳香环”表示苯环、5元或者6元的芳香性杂环，具体地可列举如苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、噁唑环、异噁唑环、异噻唑环、咪唑环、吡唑环、三氮唑环、四氮唑环等。
所述“C2-6烯基”表示碳原子数为2个到6个的具有一个双键的直链或支链烯基，具体地可列举如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
所述“C3-8环烷基”表示碳原子数为3个到8个的饱和环烷基，具体地可列举如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
所述“C3-8环烷基C1-10烷基”表示用碳原子数为3个到8个的环烷基取代的碳原子数为1个到10个的直链或支链烷基，具体地可列举如环丙基甲基、环丁基甲基等。
所述“C1-4烷氧基”表示碳原子数为1个到4个的直链或支链烷氧基，具体地可列举如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
所述“C1-6烷硫基”表示碳原子数为1个到6个的直链或支链烷硫基，具体地可列举如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
所述“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
上述“药学上可接受的盐”具体地可列举为与如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等无机酸所成的盐，与甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苦味酸、乙磺酸、苯磺酸等有机酸所成的的盐，以及与精氨酸、谷氨酸等氨基酸所成的盐。
具体实施方式
以下将用实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中未注明的实验方法，通常按照常规条件来实施。
除非另行定义，文中所用专业术语与本领域中技术人员所熟悉的意义相同。
所有实施例中，1H-NMR用300MHz核磁共振仪测定，化学位移以δ(ppm)表示。
制备实施例
实施例1：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯
将1.6g(70mmol)金属钠加至50mL无水乙醇中，待反应完全，冰水浴冷却至0℃，加入7.3g(70mmol)醋酸甲脒，随后缓慢滴加15.1g(70mmol)乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯，在0℃下继续反应3h，将1.6g(70mmol)金属钠溶于50mL无水乙醇中冷却到0℃，滴加到上述反应液中。室温反应过夜后，除去绝大部分乙醇，得到黄色固体。将其加入到100mL水中，加热至溶解，待冷却后加人100mL乙醚，充分搅拌，分离出乙醚，除去未反应完全的原料。继续加热至溶解，用浓盐酸调节溶液pH至2～3，冷却后析出淡黄色固体，过滤，真空干燥，最后得到9.4g淡黄色固体，收率为80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，4.42(q，J＝5.4Hz，2H)，1.42(t，J＝5.4Hz，3H).
4-氯-5-嘧啶甲酸乙酯
将3.0g(17.6mmol)的4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯溶于35mL甲苯中，于冰浴冷却下依次滴加1.8mL(19.6mmol)三氯氧磷，3.4mL(19.6mmol)二异丙基乙胺，后移至80℃油浴中加热，反应液逐渐溶清，约1h后TLC显示反应完毕，将反应液置冷后，倒至50mL冰水中，以乙酸乙酯萃取(50mL*3次)，将有机层合并后，以100mL饱和食盐水洗涤分液后，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，以快速制备柱纯化后，洗脱液在0℃下减压浓缩得无色油状物2.4g，收率为72％。此产物纯化后在室温下不稳定，须立即投入下一步反应。
4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酸乙酯
将1.05g(6.42mmol)的2，5-二氯苯酚溶于10mL无水DMF中，于冰浴冷却下慢慢加入325mg(8.03mmol)氢化钠，充分搅拌0.5h后，加入1.0g(5.35mmol)的4-氯-5-嘧啶甲酸乙酯，然后移至室温下反应，约2h后反应完毕， 将反应液置冷后，倒至50mL冰水中，以乙酸乙酯萃取(50mL*3次)，将有机层合并后，以100mL饱和食盐水洗涤分液后，有机层以无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，以快速制备柱纯化后得产物1.1g，收率为55％。此产物纯化后在室温下不稳定，须立即投入下一步反应。
4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酸
将1.0g(3.19mmol)的4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酸乙酯溶于20mL四氢呋喃，20mL乙醇，20mL水组成的混合溶剂中，加入192mg(4.79mmol)氢氧化钠，于室温下反应0.5h后，反应结束，将反应液中的四氢呋喃与乙醇减压蒸除，余下的水溶液以浓盐酸调节pH至2左右，析出白色固体，过滤烘干得产物0.83g，收率为91％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，8.88(s，1H)，7.66-7.69(m，2H)，7.45(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H).
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
将71mg(0.25mmol)的4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酸溶于3mL氯化亚砜中，加热至回流，1h后将反应液蒸干，以甲苯(5mL*2)去除残余氯化亚砜后，加入5mL二氯甲烷，依次加入32mg(0.25mmol)1，2，3，4-四氢喹啉，104μL(0.75mmol)三乙胺，于室温下搅拌2h后，反应完毕，将反应液直接上快速制备柱纯化得产物35mg，收率为35％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.70(s，1H)，7.35(d，J＝6.6，1H)，7.16(m，3H)，6.97(s，1H)，6.65(m，1H)，6.08(m，1H)，3.93(m，2H)，2.75(m，2H)，2.01(m，2H).
实施例2：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-(2-甲基苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以2-甲基苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.55(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(s，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1Hz，0.9Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.13(m，1H)，2.29(s，3H).
实施例3：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲基苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-甲基-2-甲基苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，8.52(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.21(m，2H)，7.11(m，2H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.31(s，3H).
实施例4：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-苯基-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-甲基苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.18(m，3H)，6.71(d，J＝1.8Hz，1H)，3.55(s，3H).
实施例5：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-2，3-二氢吲哚
除了以2，3-二氢吲哚替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.78(s，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(m，4H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，4.15(t，2H)，3.23(t，2H).
实施例6：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-苯基-5-嘧啶甲酰胺
除了以苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.51(s，1H)，9.21(s，1H)，8.84(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(m，4H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H).
实施例7：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
参考文献WO2010/049302制备得到1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09(m，1H)，6.65(m，2H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.31(s，2H)，2.25(m，1H)，0.79(m，3H)，0.58(m，1H).
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，8.69(s，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(m，3H)，6.44(m，2H)，5.95(s，1H)，3.52(m，3H)，2.32(m，1H)，1.62(m，1H)，0.71(m，3H)，0.29(m，1H).ESI-MS：441[M+H+].
实施例8：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
1-乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将468mg(2mmol)的1-叔丁基氧羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(制备参考文献US6011029，EP2172453)溶于5mL的DMF中，加入3200μL(4mmol)碘乙烷，552mg(4mmol)碳酸钾，在100℃油浴中加热约10h后，反应完毕，将反应液置冷后，倒至50mL水中，以乙酸乙酯萃取(50mL*2)，将有机层合并后，以饱和食盐水洗涤(100mL*3)后，有机层以无水硫酸钠干燥后浓缩至干，未经纯化，将其溶于20mL浓度为2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液中，另加入10mL甲醇助溶，置于室温下搅拌，约10h反应完毕，将反应液浓缩至干得产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.13(m，1H)，7.05(d，J＝5.7Hz，1H)，7.01(d，J＝6.3Hz，1H)，6.85(m，1H)，3.50(q，J＝5.4Hz，2H)，1.24(t，J＝5.4Hz，3H).
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.94(s，1H)，8.70(s，1H)，7.30(d，J＝6.0Hz，1H)，7.11(d，J＝6.0Hz，1H)，7.07(t，J＝6.0Hz，1H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，6.37(t，J＝5.4Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.89(m，1H)，3.10-3.54(m，5H)，0.86(t，J＝5.1Hz，3H).
实施例9：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
4-氯烟酸乙酯
将1.0g(6.35mmol)的4-氯烟酸溶于10mL氯化亚砜中，加热回流1.5h后，将反应液蒸干，以甲苯(10mL*2)去除残余氯化亚砜后，于冰浴下向其中 加入20mL乙醇，10h后，反应完毕，直接上快速制备柱纯化得产物0.95g，收率为81％。
4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酸乙酯
将1.85g(10mmol)的4-氯烟酸乙酯溶于20mL干燥DMF中，加入2.12g(13mmol)的2，5-二氯苯酚，4.14g(30mmol)碳酸钾，于90℃下加热约3h后，反应结束，将反应液置冷后，倒至100mL水中，以乙酸乙酯萃取(100mL*2)，合并有机层后，以饱和食盐水洗涤(150mL*3)，有机层以无水硫酸钠干燥后，经快速制备柱纯化得产物1.88g，收率为60％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.09(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).
4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酸
将0.5g(1.60mmol)的4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酸乙酯溶于二氧六环(3mL)与水(3mL)的混合溶剂中，加入128mg(3.20mmol)氢氧化钠，于室温下反应3h后，将反应液蒸除，加入3mL水，以盐酸调节pH至3左右，析出白色固体，静置后，过滤烘干得白色固体428mg，收率为93％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.44(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝6.0Hz，1H).
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
将71mg(0.25mmol)的4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酸溶于3mL草酰氯中，加热至回流，2h后将反应液蒸干，以二氯甲烷(5mL*2)去除残余草酰氯后，加入5mL二氯甲烷，依次加入32mg(0.25mmol)的1，2，3，4-四氢喹啉，104μL(0.75mmol)三乙胺，于室温下搅拌2h后，反应完毕，将反应液直接上快速制备柱纯化得产物40mg，收率为40％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(m，3H)，6.91(m，1H)，6.66(m，1H)，6.25(m，1H)，5.89(m，1H)，2.67(m，2H)，2.05(m，2H)，1.77(m，2H).ESI-MS：399[M+H+].
实施例10：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.43(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝7.8Hz，1H)，6.38(t，J＝7.8Hz，1H)，6.32(d，J＝5.7Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.91(m，1H)，3.48(m，2H)，3.16(m，1H)，2.24(m，1H)，0.66(m，3H)，-0.30(m，1H).ESI-MS：440[M+H+].
实施例11：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲氧基苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-甲基-2-甲氧基苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，8.51(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18-7.26(m，3H)，6.80-6.90(m，3H)，3.79(s，3H)，3.40(s，3H).
实施例12：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
于-15℃下，将380mg(10mmol)四氢铝锂混悬于5mL四氢呋喃中，另将468mg(2mmol)的1-叔丁基氧羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉溶于5mL的四氢呋 喃溶液慢慢滴加至上述反应液中，溶液慢慢由无色变为黑色，进而变为浅绿色，后将反应液回流3h反应结束，将反应液置冷后，依次往反应液中滴加0.38mL水，0.38mL浓度为15％的氢氧化钠水溶液，1.04mL水，充分搅拌后，将固体悬浊物滤除，滤液以无水硫酸钠干燥后，蒸干，经快速制备柱纯化得产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.19(td，J＝6.0Hz，1.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝6.0Hz，1.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝6.0Hz，1.2Hz，1H)，6.85(td，J＝6.0Hz，1.2，1H)，3.63(m，2H)，3.55(m，2H)，3.05(s，3H).
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.70(s，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(d，J＝6.9Hz，1H)，7.06(t，J＝6.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，1H)，6.46(d，J＝7.8Hz，1H)，6.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.87(m，1H)，3.51(m，3H)，2.79(s，3H).ESI-MS：415[M+H+].
实施例13：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-环丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
1-环丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
参考文献WO2010/049302制备得到1-环丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.08(dd，J＝6.3Hz，0.9Hz，1H)，7.03(td，J＝5.7Hz，0.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝6.0Hz，0.9Hz，1H)，6.89(t，J＝6.3Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.61(m，2H)，3.54(m，2H)，2.37(m，2H)，2.31(m，2H)，1.74-1.87(m，2H).
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-环丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-环丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他后续操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.69(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(t，J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(t，J＝7.5Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.90(m，1H)，3.50(m，3H)，2.08(m，3H)，1.63(m，4H).
实施例14：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-二甲胺基苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-甲基-N-(2-二甲胺基苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，8.50(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(m，3H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.53(s，3H)，2.63(s，6H).
实施例15：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲乙胺基苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-甲基-N-(2-甲乙胺基苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，8.49(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27-7.28(m，1H)，7.16-7.7.21(m，2H)，6.97(t，J＝7.5，1H)，6.79(d，J＝7.5，1H)，6.69(d，J＝1.8，1H)，3.51(s，3H)，2.95(q，J＝6.9，2H)，2.50(s，3H)，1.10(t，J＝6.9，3H).
实施例16：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-乙基-N-苯基-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-乙基苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.54(s，1H)，8.53(s，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.19(m，3H)，6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(q，6.9，2H)，1.26(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例17：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-乙基-N-(2-甲基苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-乙基-N-(2-甲基苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.11(m，2H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.45(m，1H)，2.30(s，3H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例18：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-氟苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-甲基-N-(2-氟苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.24(m，2H)，7.07(m，2H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，3.49(s，3H).
实施例19：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-氯苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-甲基-N-(2-氯苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.54(s，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.21-7.26(m，3H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.45(s，3H).
实施例20：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以N-甲基-N-(2-溴苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，7.58(d，J＝8.1，1H)，7.41(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)，7.04(d，J＝2.1，1H)，3.45(s，3H).
实施例21：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
1-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以环丙基甲基溴替代碘乙烷以外，其他操作同制备实施例8中的1-乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉的流程。
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.93(s，1H)，8.69(s，1H)，7.28(m，1H)，7.09(m，2H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46(d，J＝8.1Hz，1H)，6.34(t，J＝7.5Hz，1H)，5.98(d，J＝1.8Hz，1H)，4.86(m，1H)，3.58(m，3H)，3.20(m，2H)，0.67(m，1H)，0.26(m，2H)，0.09(m，2H).
实施例22：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝5.4Hz，2.1Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.47(d，J＝7.5Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.40(d，J＝3.0Hz，1H)，6.32(t，J＝7.5Hz，1H)，5.83(d，J＝2.1Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.34(m，3H)，2.69(s，3H).ESI-MS：414[M+H+].
实施例23：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.44(d，J＝4.5Hz，1H)，7.32(d，J＝6.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝6.3Hz，1.8，1H)，7.01(td，J＝6.3Hz，0.9Hz，1H)，6.48(d，J＝6.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝5.7Hz，0.9Hz，1H)，6.38(d，J＝4.5Hz，1H)，6.30(t，J＝5.7Hz，1H)，5.77(d，J＝1.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，3.59(m，1H)，3.29(m，3H)，2.99(m，1H)，0.81(t，J＝5.7Hz，3H).ESI-MS：428[M+H+].
实施例24：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺
除了以N-甲基-N-(2-甲氧基苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，8.23(d，J＝5.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(m，3H)，6.80(m，3H)，6.27(d，J＝5.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.40(s，3H).
实施例25：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-环丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.44(d，J＝4.5Hz，1H)，7.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝6.6Hz，1.5Hz，1H)，7.01(td，J＝6.6Hz，0.9Hz，1H)，6.49(t，J＝5.7Hz，2H)，6.35(m，2H)，5.73(d，J＝0.9Hz，1H)，4.91(m，1H)，3.79(m，1H)，3.48(s，3H)，3.33(m，1H)，2.11(m，2H)，1.94(m，1H)，1.60(m，2H).ESI-MS：454[M+H+].
实施例26：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.43(d，J＝4.5Hz，1H)，7.29(d，J＝6.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.6Hz，1.8Hz，1H)，7.00(td，J＝6.3Hz，0.9Hz，1H)，6.57(d，J＝6.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝5.7Hz，0.9Hz，1H)，6.30(m，2H)，5.75(d，J＝1.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，3.68(m，1H)，3.47(m，1H)，3.22(m，2H)，2.69(m，1H)，0.60(m，1H)，0.28(m，2H)，0.07(m，1H).ESI-MS：454[M+H+].
实施例27：N-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-苯并吗啉
除了以苯并吗啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝6.6Hz，1H)，7.06(t，J＝6.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，6.55(m，2H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.94(m，1H)，4.37(m，2H)，3.40(m，1H).
实施例28：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-正丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-正丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H MR(300MHz，CDCl3)：δ8.87(s，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，7.00(t，J＝8.4Hz，1H)，6.46(m，2H)，6.34(d，J＝6.0Hz，1H)，6.29(t，J＝7.8Hz，1H)，5.74(d，J＝2.1Hz，1H)，4.94(m，1H)，3.62(m，1H)，3.41(m，1H)，3.22(m，2H)，2.84(m，1H)，1.26(m，2H)，0.74(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：442[M+H+].
实施例29：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-烯丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-烯丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.87(s，1H)，8.44(d，J＝6.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，6.49(d，J＝7.5Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.33(m，2H)，5.75(d，J＝2.4Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.01(d，J＝17.4Hz，1H)，4.94(d，J＝10.5Hz，1H)，3.16-3.82(m，6H).ESI-MS：440[M+H+].
实施例30：4-(2，5-氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
除了其中以N-甲基-N-(2-甲基苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.14(m，3H)，7.05(m，1H)，6.72(d，J＝1.8Hz，1H)，6.28(d，J＝5.7Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.29(s，3H).
实施例31：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-N-(2-氯苯基)-3-吡啶甲酰胺
除了以N-甲基-N-(2-氯苯)胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.54(s，1H)，8.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)，6.92(d，J＝2.1Hz，1H)，6.30(d，J＝6.0Hz，1H)，3.44(s，3H).
实施例32：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-异丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-异丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.84(s，1H)，8.42(d，J＝5.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝7.8Hz，1H)，6.30(m，2H)，5.76(d，J＝1.5Hz，1H)，4.95(m，1H)，3.78(m，1H)，3.40(m，2H)，3.17(m，1H)，1.11(m，3H)，0.87(m，3H).
实施例33：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.41(s，1H)，8.44(d，J＝5.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，6.98(t，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，6.38(m，2H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(d，J＝2.1Hz，1H)，4.86(m，1H)，3.30-3.80(m，8H).
实施例34：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-叔丁基氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-叔丁基氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例9。
1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将100mg(0.20mmol)的1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-叔丁基氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉溶至10mL浓度为2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液中，加入5mL甲醇助溶，在室温下反应24h后，反应结束，将20mL饱和碳酸氢钠溶液加至反应液中，以乙酸乙酯萃取(20mL*3)，将有机层合并后以饱和食盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，再经快速制备柱纯化得产物50mg，收率为60％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，8.43(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，6.45(m，2H)，6.31(m，2H)，5.88(d，J＝2.1Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.01(m，1H)，3.54(m，2H)，3.18(m，1H).
实施例35：N-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-苯并吗啉
除了以苯并吗啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.75(s，1H)，7.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.92(d，J＝6.0Hz，1H)，6.65(m，1H)，6.52(m，1H)，6.00(s，1H)，4.88(m，1H)，4.41(m，3H).
实施例36：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-烯丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-烯丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.94(s，1H)，8.70(s，1H)，7.32(d， J＝6.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝6.6Hz，1.8Hz，1H)，7.04(td，J＝5.7Hz，1.2Hz，1H)，6.56(d，J＝5.7Hz，1H)，6.46(dd，J＝5.7Hz，1.2Hz，1H)，6.36(t，J＝5.7Hz，1H)，5.98(d，J＝1.8Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.03(dd，J＝12.6Hz，1.2，1H)，4.93(dd，J＝7.8Hz，1.2Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.53(m，2H).
实施例37：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]4-正丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-正丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.94(s，1H)，8.70(s，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝6.6Hz，1.5Hz，1H)，7.06(td，J＝6.0Hz，1.2Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，6.45(d，J＝6.0Hz，1H)，6.34(t，J＝6.0Hz，1H)，5.96(d，J＝1.5Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.25(m，4H)，1.26(m，2H)，0.74(t，J＝5.7Hz，3H).
实施例38：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-异丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-异丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，8.70(s，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，7.12(d，J＝6.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.50(d，J＝7.8Hz，1H)，6.43(t，J＝7.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，3.90(m，1H)，3.46(m，4H)，0.98(s，6H).
实施例39：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-正丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-正丁基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.94(s，1H)，8.70(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，7.06(td，J＝7.5Hz，1.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(t，J＝7.5Hz，1H)，5.94(d，J＝2.1Hz，1H)，3.50(m，5H)，1.63(m，1H)1.18(m，4H)，0.73(t，J＝6.6Hz，3H).
实施例40：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-叔丁基氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-叔丁基氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.93(s，1H)，8.71(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(t，J＝7.5Hz，1H)，6.63(d，J＝7.5Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.94(m，4H)，1.33(s，9H).
实施例41：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-(3，5-二氯苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以3，5-二氯苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.49(s，1H)，9.23(s，1H)，8.86(s，1H)，7.64(d，J ＝1.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.18(t，J＝1.8Hz，1H).
实施例42：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]-4-羧基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将300mg(0.64mmol)的1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(即实施例33所得的产物)溶于四氢呋喃(5mL)与水(5mL)的混合溶剂中，加入38mg(0.96mmol)氢氧化钠，在60℃下反应5h后，将四氢呋喃蒸除，水溶液以盐酸调节pH至3左右，析出固体，过滤烘干得产物230mg，收率为79％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.68(s，1H)，8.71(s，1H)，8.44(d，J＝5.7Hz，1H)，7.62(d，J＝5.7Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝5.7Hz，1H)，6.52(d，J＝6.6Hz，1H)，6.33(t，J＝7.5Hz，2H)，5.94(s，1H)，4.57(m，1H)，3.60-4.10(m，3H)，3.50(s，2H).
实施例43：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-(2-甲基-5-氯苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以2-甲基-5-氯苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.55(s，1H)，9.19(s，1H)，8.86(s，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝9.6Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)，2.24(s，3H).
实施例44：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-(2-三氟甲基苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以2-三氟甲基苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.74(s，1H)，9.54(s，1H)，8.85(s，1H)，8.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(m，3H).
实施例45：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-(3，4-二氟苯基)-5-嘧啶甲酰胺
除了以3，4-二氟苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，9.23(s，1H)，8.86(s，1H)，7.81(m，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.16(m，2H).
实施例46：4-(2，5-二氯苯氧基)-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-嘧啶甲酰胺
除了以3，5-二(三氟甲基)苯胺替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H)，9.47(s，1H)，8.89(s，1H)，8.18(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.1，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H).
实施例47：N-[4-(2，5-二氯苯氧基)-5-嘧啶甲酰基]苯并硫代吗啉
除了以苯并硫代吗啉替代1，2，3，4-四氢喹啉以外，其他操作同制备实施例1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.67(s，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08-7.20(m，3H)，6.83(t，J＝7.5Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.21(m，1H)，3.33(m，3H).
实施例48：1-{4-[6-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-酚
参考文献EP2017275制备得到3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-酚。将3.96g 2，4-二羟基苯乙酮溶于40mL乙醇和14mL水的混合溶液中，加入4.52g盐酸羟氨和5.55g醋酸钠，加热回流1h后，将反应液置冷，滤除不溶物，加50mL水至滤液中，以100mL乙酸乙酯萃取，有机层以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩干得粗品。粗品未经纯化，溶于20mL DMF中，加入13.4mL醋酐和4.69g醋酸钠，反应液在150℃下加热1h后，冷至室温，滤除不溶物，滤液浓缩至干。将所得固体溶于20mL甲醇，加入10.4mL浓度为5M的盐酸，于90℃下加热1h，反应液置冷后，以乙酸乙酯萃取，有机层以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，以快速柱制备得到产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，2.54(s，3H).
4-[6-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酸
除了以3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酸。
1-{4-[6-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以4-[6-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酸替代4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酸以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.84(s，1H)，8.38(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(t，J＝6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.30-6.51(m，5H)，4.93(br，1H)，3，45(s，2H)，3.18(br，1H)，2.16(m，1H)，0.63(m，3H)，-0.36(br，1H).
实施例49：1-{4-[5-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-酚
除了以2，5-二羟基苯乙酮替代2，4-二羟基苯乙酮以外，其他操作同制备3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-酚。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，2.54(s，3H).
1-{4-[5-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酸
除了以3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酸。
1-{4-[5-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以4-[5-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酸替代4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酸以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，8，36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54(m，2H)，6.42(m，2H)，6.21(d，J＝6.0Hz， 1H)，4.96(br，1H)，3，45(br，2H)，3.15(br，1H)，2.51(s，3H)，2.19(m，1H)，0.43-0.61(m，3H)，-0.44(br，1H).
实施例50：1-[4-(1-萘氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-萘酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.32(m，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.44(m，3H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.61(m，1H)，6.40(m，1H)，6.29(m，2H)，4.71(br，1H)，3.18-3.34(m，3H)，2.08(br，1H)，0.48(br，2H)，0.08(br，1H)，-0.61(br，1H).
实施例51：1-[4-(2-萘氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2-萘酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.35(d，J＝3.3Hz，1H)，8.90(m，2H)，7.73(m，1H)，7.52(m，2H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(m，2H)，6.43-6.55(m，4H)，4.72(br，1H)，3.11-3.45(m，3H)，2.12(m，1H)，0.33-0.50(m，3H)，-0.49(br，1H).
实施例52：1-[4-(6-吲哚氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以6-羟基吲哚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76(s，1H)，8.46(br，1H)，8.26(d，J＝4.5Hz，1H)，7.46(d，J＝6.6Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.02(m，2H)，6.52(m，2H)，6.36(m，1H)，6.34(s，1H)，6.24(d，J＝4.5Hz，1H)，6.04(d，J＝6.3Hz，1H)，4.93(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.19(m，1H)，2.20(m，1H)，0.59-0.43(m，3H)，-0.25(m，1H).
实施例53：1-[4-(5-苯并呋喃氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以5-羟基苯并呋喃替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，8.30(d，J＝4.2Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝6.6Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.99(d，J＝5.7Hz，1H)，6.68(d，J＝0.9Hz，1H)，6.52(m，2H)，6.40(m，1H)，6.22-6.19(m，2H)，4.94(m，1H)，3.47(m，2H)，3.18(m，1H)，2.19(m，1H)，0.55(m，3H)，-0.32(m，1H).
实施例54：1-[4-(7-喹啉氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以7-羟基喹啉替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.91(dd，J＝3.0Hz，1.2Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.04(m，1H)，6.91(m，1H)，6.52(m，1H)，6.45-6.44(m，2H)，6.37(d，J＝4.5Hz，1H)，4.92(m，1H)，3.46(m，2H)，3.20(m，1H)，2.13(m，1H)，0.51(m，3H)，-0.4(m，1H).
实施例55：1-[4-(6-喹啉氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以6-羟基喹啉替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.89(d，J＝2.1Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.37(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.89(d，J＝5.7Hz，1H)，6.68-6.65(m，2H)，6.53(d，J＝5.7Hz，1H)，6.45-6.42(m，1H)，6.33-6.32(d，J＝5.1Hz，1H)，4.94(m，1H)，3.45(m，2H)，3.17(m，1H)，2.1(m，1H)，0.49(m，3H)，-0.49(m，1H).
实施例56：1-(4-苯氧基-3-吡啶甲酰基)-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，8.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.51-6.49(m，1H)，6.39-6.36(m，1H)，6.31-6.26(m，3H)，4.94(m，1H)，3.44(m，2H)，3.12(m，1H)，2.2(m，1H)，0.55(m，3H)，-0.32(m，1H).
实施例57：1-[4-(8-喹啉氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以8-羟基喹啉替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(m，1H)，8.67(s，1H)，8.27(m，1H)，8.19(m，1H)，7.69(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.02(m，1H)，7.00(m，1H)，6.96(m，1H)，6.82(m，1H)，6.46-6.37(m，2H)，6.25(m，1H)，4.58(m，1H)，3.46(m，2H)，2.65(m，1H)，2.14(m，1H)，0.53(m，2H)，0.25(m，1H)，-0.26(m，1H).
实施例58：1-[4-(6-苯并呋喃氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以6-羟基苯并呋喃替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.32(d，J＝4.5Hz，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝6.3Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.98(d，J＝5.7Hz，1H)，6.74(d，J＝0.9Hz，1H)，6.51(d，J＝5.7Hz，1H)，6.42-6.38(m，2H)，6.26-6.24(m，2H)，4.94(m，1H)，3.46(m，2H)，3.17(m，1H)，2.19(m，1H)，0.61-0.49(m，3H)，-0.32(m，1H).
实施例59：1-[4-(5-喹啉氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以5-羟基喹啉替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.93(d，J＝3.6Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝9.0Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，7.8Hz，0.9Hz)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.44(t，J＝7.5Hz，1H)，6.23(m，2H)，4.95(m，1H)，3.40(m，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，0.43(m，2H)，0.13(m，1H)，-0.64(m，1H).
实施例60：1-[4-(2-氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2-氯苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.79(s，1H)，8.35(d，J＝4.5Hz，1H)，7.40(d，J＝5.7Hz，1H)，7.09(m，2H)，6.96(m，2H)，6.53(d，J＝5.7Hz，1H)，6.36(t，J＝5.7Hz，1H)，6.25(d，J＝4.5Hz，1H)，5.88(d，J＝5.7Hz，1H)，4.85(br，1H)，3.49(m，2H)，3.24(m，1H)，2.25(m，1H)，0.64(m，3H)，-0.27(br，1H).
实施例61：1-[4-(4-吲哚氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以4-羟基吲哚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.79(s，1H)，8.46(s，1H)，8.27(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(d，J＝5.7Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.99(m，3H)，6.58(d，J＝5.4Hz，1H)，6.40(t，J＝5.7Hz，1H)，6.30(d，J＝4.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.89(d，J＝5.7Hz，1H)，4.91(br，1H)，3.50(m，2H)，3.22(br，1H)，2.20(m，1H)，0.44(m，3H)，-0.38(br，1H).
实施例62：1-[4-(3-氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以3-氯苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.38(d，J＝5.7Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.00(m，2H)，6.47(d，J＝6.6Hz，1H)，6.39(d，J＝7.5Hz，1H)，6.32(m，2H)，6.12(m，1H)，4.91(br，1H)，3.44(br，2H)，3.12(br，1H)，2.22(m，1H)，0.63(m，3H)，-0.28(br，1H).
实施例63：1-[4-(5-吲哚氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以5-羟基吲哚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76(s，1H)，8.45(s，1H)，8.26(d，J＝4.2Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.06(m，2H)，6.55(t，J＝6.0Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.40(t，J＝5.1Hz，1H)，6.22(d，J＝4.5Hz，1H)，6.13(d，J＝6.0Hz，1H)，3.47(m，2H)，3.21(br，1H)，2.81(s，1H)，2.21(m，1H)，0.55(m，3H)，-0.23(br，1H).
实施例64：1-{4-[6-(1，3-苯并噻唑氧基)]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以6-羟基苯并噻唑替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.98(s，1H)，8.83(s，1H)，8.36(d，J＝4.5Hz，1H)，7.99(d，J＝6.6Hz，1H)，7.05(t，J＝6.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.3Hz，1H)，6.72(d，J＝1.5Hz，1H)，6.52(m，2H)，6.42(t，J＝5.4Hz，1H)，6.30(d，J＝4.2Hz，1H)，4.93(br，1H)，3.46(m，2H)，3.16(br，1H)，2.13(m，1H)，0.51(m，3H)，-0.47(br，1H).
实施例65：1-{4-[5-(2-甲基-1，3-苯并噻唑氧基)]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2-甲基-5-羟基苯并噻唑替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.32(d，J＝4.5Hz，1H)，7.66(d，J＝6.3Hz，1H)，7.06(t，J＝6.3Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.51(d，J＝5.7Hz，1H)，6.41(t，J＝5.1Hz，1H)，6.26(d，J＝4.5Hz，2H)，4.93(br，1H)，3.49(m，2H)，3.19(br，1H)，2.84(s，3H)，2.19(m，1H)，0.55(m，3H)，-0.32(br，1H).
实施例66：1-[4-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2，5-二氯-4-溴苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.44(d，J＝4.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.02(t，J＝5.7Hz，5.7Hz 1H)，6.94(d，J＝5.7Hz，1H)，6.47(d，J＝5.7Hz，1H)，6.38(t，J＝5.7Hz，5.7Hz，1H)，6.30(d，J＝4.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.89(m，1H)，3.49(m，2H)，3.16(m，1H)，2.25(m，1H)，0.69(m，3H)，-0.23(br，1H).
实施例67：1-[4-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2，5-二氯-4-溴苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例22。
实施例68：1-{4-[5-(3-乙基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以3-乙基-5-羟基-1，2-苯并异噁唑替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.64(m，2H)，6.52(m，1H)，6.39(m，2H)，4.73(br，1H)，3.37(m，3H)，2.91(m，2H)，2.18(br，1H)，1.31(t，J＝7.8Hz，3H)，0.44-0.60(m，3H)，-0.56(br，1H).
实施例69：1-{4-[5-(3-乙基-6-氯-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以3-甲基-5-羟基-6-氯-1，2-苯并异噁唑替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。
实施例70：1-[4-(4-乙酰基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以4-乙酰基苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。ESI-MS：414[M+H+]。
实施例71：1-[4-(3-乙酰基-4-羟基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2，5-二羟基苯乙酮替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。12.13(s，1H)，8.81(s，1H)，8.36(d，J＝6.3Hz，1H)，7.02(d，J＝4.2Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.49(m，2H)，6.39(m，1H)，6.20(d，J＝6.3Hz，1H)，4.95(br，1H)，3.47(br，2H)，3.19(br，1H)，2.27(m，1H)，0.67(m，3H)，-0.20(br，1H).
实施例72：1-[4-(2，5-二氟苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2，5-二氟苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。ESI-MS：408[M+H+]。
实施例73：1-[4-(2，5-二甲氧基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2，5-二甲氧基苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，8.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.36(m，1H)，6.21(d，J＝4.5Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.69(br，1H)，3.67(s，3H)，3.63(s，3H)，2.35(m，1H)，0.71(m，3H)，0.14(br，1H).
实施例74：1-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以4-甲氧基苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.30(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.22(m，2H)，4.90(br，1H)，3.78(s，3H)，3.45(br，2H)，3.18(br，1H)，2.24(m，1H)，0.62(m，3H)，-0.16(br，1H).
实施例75：1-[4-(5-苯并噻吩氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以5-羟基苯并噻吩替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.19(d，J＝5.4Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.70(s，1H)，6.54-6.52(m，1H)，6.43-6.39(m，1H)，6.32-6.25(m，2H)，4.94(m，1H)，3.46(m，2H)，3.19(m，1H)，2.18(m，1H)，0.57-0.47(m，3H)，-0.35(m，1H).
实施例76：1-[4-(2，5-二甲基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以2，5-二甲基苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76(s，1H)，8.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.53(d，J＝7.8Hz，1H)，6.38(m，1H)，6.21(d，J＝5.4Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.89(m，1H)，3.45(m，2H)，3.20(m，1H)，2.24(m，lH)，2.15(s，3H)，1.93(s，3H)，0.59-0.46(m，3H)，-0.26(m，1H).
实施例77：1-[4-(4-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将104mg实施例66的1-[4-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉溶于1.5mL干燥乙腈中，加入4.5mg醋酸钯，12mg三(邻甲基苯基)磷，丙烯酸乙酯54μL，三乙胺70μL，微波130℃反应1小时，蒸去溶剂，经快速柱层析得产品65mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.91(d，J＝15.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，6.42-6.37(m，3H)，5.73(s，1H)，4.89(m，1H)，4.28(q，J＝3.9Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.17(m，1H)，2.22(m，1H)，1.35(t，J＝3.9Hz，3H)，0.65(m，3H)，-0.27(m，1H).
实施例78：1-{4-[5-(3-甲基-苯并呋喃氧基)]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以3-甲基-5-羟基苯并呋喃替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.79(s，1H)，8.31(d，J＝4.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.53(d，J＝5.7Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.31-6.29(m，2H)，6.20(d，J＝4.2Hz，1H)，4.96(m，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.17(m，1H)，2.21(m，1H)，0.61-0.49(m，3H)，-0.30(m，1H).
实施例79：1-[4-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以4-甲基苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76(s，1H)，8.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.04-6.99(m，4H)，6.47(m，1H)，6.37-6.33(m，1H)，6.24(d，J＝5.7Hz，1H)，6.20-6.17(m，2H)，4.90(m，1H)，3.44(m，2H)，3.19(m，1H)，2.31(s，3H)，2.23(m，1H)，0.58(m，3H)，-0.23(m，1H).
实施例80：1-{4-[5-(6-氯-苯并呋喃氧基)]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以5-羟基-6-氯苯并呋喃替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.54(s，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.63(s，1H)，6.58-6.56(m，1H)，6.40(m，1H)，6.21(d，J＝5.7Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.83(m，1H)，3.51(m，2H)，3.30(m，1H)，2.24(m，1H)，0.59(m，3H)，-0.25(m，1H).
实施例81：1-{4-[4-(3-羟基1-丙炔基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将200mg实施例66的1-[4-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉溶于1.6mL三乙胺中，加入440μL炔丙醇，44mg四(三苯基磷)钯，7.4mg碘化铜，微波100℃反应1h，将反应液用硅藻土过滤，滤液蒸干，经快速柱层析得产品103mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，6.46(d，J＝7.8Hz，1H)，6.38(d，J＝7.8Hz，1H)，6.33(d，J＝6.0Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.89(m，1H)，4.54(s，2H)，3.48(m，2H)，3.15(m，1H)，2.39(br，1H)，2.22(m，1H)，0.67(m，3H)，-0.25(m，1H).
实施例82：1-{4-[4-(反式-2-羧基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将150mg(0.28mmol)实施例77的1-{4-[4-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉溶于2mL1，4-二氧六环和2mL水，加入23mg氢氧化钠，2小时后，反应完毕，将反应液蒸干，加入2mL水，用2N HCl调节pH至3左右，析出固体，过滤，并用少量水洗固体，烘干得产品120mg。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.82(s，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.77(d，J＝16.2Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.83(d，J＝6.9Hz，1H)，6.76-6.71(m，2H)，6.51(d，J＝6.9Hz，1H)，6.36(m，1H)，5.61(s，1H)，4.72(m，1H)，3.18(m，3H)，2.20(m，1H)，0.63(m，2H)，0.47(m，1H)，-0.41(m，1H).
实施例83：1-[4-(4-羟基-2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以4-羟基-2，5-二氯苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，8.37(m，1H)，8.01(s，1H)，7.05-7.03(m，2H)，6.49-6.48(m，1H)，6.39-6.37(m，1H)，6.27(d，J＝4.2Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.86(m，1H)，3.53-3.46(m，2H)，3.24(m，1H)，2.30(m，1H)，0.69-0.60(m，3H)，-0.12(m，1H).
实施例84：1-[4-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以4-羟基苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.29(d，J＝4.2Hz，1H)，7.02(d，J＝3.0Hz，2H)，6.72(d，J＝6.6Hz，2H)，6.47(d，J＝6.0Hz，1H)，6.36(m，1H)，6.27(d，J＝4.5Hz，1H)，6.14(d，J＝6.6Hz，2H)，4.91(br，1H)，3.50(m，2H)，3.20(br，1H)，2.26(m，1H)，0.67(m，3H)，-0.11(br，1H).
实施例85：1-[4-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以3-甲氧基苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，8.33(d，J＝5.7Hz，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝3.9Hz，2H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.49(d，J＝7.2Hz，1H)，6.37(m，1H)，6.30(d，J＝5.7Hz，1H)，5.97(d，J＝7.8Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.92(br，1H)，3.71(s，3H)，3.46(br，2H)，3.17(br，1H)，2.25(m，1H)，0.63(br，3H)，-0.14(br，1H).
实施例86：1-{4-[4-(2-乙氧羰基乙基)-2，5-氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将150mg(0.29mmol)实施例77的1-[4-(4-(2-乙氧羰基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉溶于乙醇，加入16mgPd/C，氢气条件下，室温搅拌2天，反应完毕，过滤除去Pd/C，将反应液蒸干， 经快速柱层析得产品120mg。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.82(s，1H)，8.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.03(m，1H)，6.93(d，J＝6.3Hz，1H)，6.48(d，J＝6.0Hz，1H)，6.37(m，1H)，6.29(d，J＝4.2Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.89(m，1H)，4.15(q，J＝5.4Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.17(m，1H)，2.99(t，J＝5.7Hz，2H)，2.61(t，J＝5.7Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.26(t，J＝5.4Hz，3H)，0.62(m，3H)，-0.34(m，1H).
实施例87：1-{4-[5-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-烯丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-烯丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例49。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，8.38(d，J＝4.2Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(t，J＝6.9Hz，1H)，6.61(dd，J＝9.0Hz，2.1Hz，1H)，6.50(m，2H)，6.42(d，J＝1.5Hz，1H)，6.36(t，J＝8.1Hz，1H)，6.22(d，J＝5.7Hz，1H)，5.33(m，1H)，5.05(br，1H)，4.91(d，J＝17.1Hz，1H)，4.74(d，J＝10.2Hz，1H)，3.72(br，1H)，3.52(br，3H)，2.50(s，3H).
实施例88：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(t，J＝8.1Hz，1H)，6.45(t，J＝7.5Hz，2H)，6.33(d，J＝7.5Hz，1H)，6.28(d，J＝5.4Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.90(br，1H)，3.49(s，3H)，3.11(m，3H).
实施例89：1-{4-[5-(3-甲基-1，2-苯并异噁唑)氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例49。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝7.2Hz，1H)，6.50(m，3H)，6.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝5.7Hz，1H)，4.95(br，1H)，3.48(br，3H)，2.64(s，3H)，2.51(s，3H).
实施例90：1-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-氯乙酰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以1-氯乙酰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H)，8.83(m，1H)，8.55(m，1H)，8.45(m，1H)，7.96(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.58(m，2H)，6.40(m，2H)，6.10(s，1H)，4.90(br，1H)，3.58(s，3H)，3.11(s，2H).
实施例91：1-[4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-3-吡啶甲酰基]-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以3，4-亚甲二氧基苯酚替代2，5-二氯苯酚以外，其他操作同制备实施例10。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.32(s，1H)，7.02(m，2H)，6.65(d，J＝6.3Hz，1H)，6.46(d，J＝5.7Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.26(d，J＝4.2Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.83(d，J＝6.0Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.90(br，1H)，3，44(br，2H)，3.17(br，1H)，2.28(m，1H)，0.67(br，2H)，0.57(br，1H)，-0.11(br，1H).
实施例92：1-{4-[4-(2-羧基乙基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以实施例86的1-{4-[4-(2-乙氧羰基乙基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代实施例77的1-{4-[4-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例82。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.29(s，1H)，8.77(s，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.97(m，1H)，6.84(m，1H)，6.53(m，1H)，6.48(m，1H)，6.33(m，1H)，5.54(s，1H)，4.71(m，1H)，3.36(m，2H)，3.07(m，1H)，2.86(m，2H)，2.51(m，1H)，2.16(m，1H)，0.60(m，2H)，0.47(m，1H)，-0.44(m，1H).
实施例93：1-{4-{4-[2-(N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲酰基)乙基]-2，5-二氯苯氧基}-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
将实施例92的1-{4-[4-(2-羧基乙基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉100mg(0.20mmol)溶于二氯甲烷中，加入HATU92mg(0.24mmol)，β-丙氨酸乙酯盐酸盐29mg(0.24mmol)，三乙胺83μL(0.6mmol)，于室温下反应5h后，直接经快速柱纯化制得产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.41(d，J＝6.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.03(m，1H)，6.96(m，1H)，6.46(m，1H)，6.33(m，1H)，6.31(m，1H)，6.11(d，J＝6.0Hz，1H)5.73(s，1H)，4.85(m，1H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，3.54-3.49(m，4H)，3.21(m，1H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.51(t，J＝6.0Hz，2H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(m，1H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，0.65(m，3H)，-0.27(m，1H).
实施例94：1-{4-{4-[2-(N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基)乙基]-2，5-二氯苯氧基}-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以实施例93的1-{4-{4-[2-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲酰基乙基]-2，5-二氯苯氧基}-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代实施例77的1-{4-[4-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例82。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.02(m，2H)，6.48(m， 1H)，6.38-6.34(m，3H)，5.79(s，1H)，4.77(m，1H)，3.49(m，4H)，3.25(m，1H)，3.01(m，2H)，2.50-2.45(m，4H)，2.27(m，1H)，0.67(m，3H)，-0.20(m，1H).
实施例95：1-{4-[4-(2-(N-乙氧羰基甲氨基甲酰基)乙基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以甘氨酸乙酯替代β-丙氨酸乙酯盐酸盐外，其他操作同制备实施例93。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.40(m，1H)，7.31(s，1H)，7.03(m，1H)，6.96(m，1H)，6.48(m，1H)，6.39-6.31(m，2H)，5.98(t，J＝4.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.87(m，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.48(m，2H)，3.20(m，1H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.53(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(m，1H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.64(m，3H)，-0.28(m，1H).
实施例96：1-{4-[4-(2-(N-羧基甲氨基甲酰基)乙基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以实施例95的1-{4-[4-(2-乙氧羰基甲氨基甲酰基乙基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代实施例77的1-{4-[4-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例82。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.39(m，1H)，7.32(s，1H)，7.02(m，2H)，6.44(m，3H)，6.21(s，1H)，5.74(s，1H)，4.84(m，1H)，3.92(s，2H)，3.47(m，2H)，3.20(m，1H)，3.03(m，2H)，2.54(m，2H)，2.22(m，1H)，0.65(m，3H)，-0.25(m，1H).
实施例97：1-{4-{4-[2-((N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基)乙基]-2，5-二氯苯氧基}-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以肌氨酸乙酯替代β-丙氨酸乙酯盐酸盐外，其他操作同制备实施例93。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.49(m，1H)，6.34(m，2H)，5.74(s，1H)，4.85(m，1H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.48(m，2H)，3.07-2.99(m，6H)，2.67(m，2H)，2.26(m，1H)，1.27(t，J＝6.9Hz，3H)，0.64(m，3H)，-0.24(m，1H).
实施例98：1-{4-{4-[2-((N-甲基-N-羧基甲基)氨基甲酰基)乙基]-2，5-二氯苯氧基}-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以实施例97的1-{4-{4-[2-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基乙基]-2，5-二氯苯氧基}-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代实施例77的1-{4-[4-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例82。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.45(m，1H)，6.39(m，2H)，5.77(s，1H)，4.85(m，1H)，3.78(s，2H)，3.48(m，2H)，3.24(m，1H)，3.06-3.00(m，5H)，2.71(m，2H)，2.27(m，1H)，0.67(m，3H)，-0.21(m，1H).
实施例99：1-{4-[4-(反式-3-异丁基氧羰基-1-丙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以3-丁烯酸异丁酯替代丙烯酸乙酯以外，其他操作同制备实施例77。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，8.41(m，1H)，7.56(s，1H)，7.02(m，1H)，6.95(m，1H)，6.25(d，J＝12.3Hz，1H)，6.47(m，1H)，6.37-6.31(m，3H)，5.70(s，1H)，4.89(m，1H)，3.92(dd，J＝4.8Hz，2.1Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.31(dd，J＝2.1Hz，1.2Hz，2H)，3.18(m，1H)，2.24(m，1H)，1.96(m，1H)，0.95(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，6H)，0.65(m，3H)，-0.25(m，1H).
实施例100：1-{4-[4-(反式-3-甲氧羰基-1-丙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以3-丁烯酸甲酯替代丙烯酸乙酯以外，其他操作同制备实施例77。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.41(d，J＝5.7Hz，1H)，7.57(s，1H)， 7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，6.73(d，J＝15.9Hz，1H)，6.47(m，1H)，6.38-6.29(m，3H)，5.72(s，1H)，4.88(m，1H)，3.74(s，3H)，3.48(m，2H)，3.31(dd，J＝4.2Hz，1.2Hz，2H)，3.20(m，1H)，2.24(m，1H)，0.66(m，3H)，-0.20(m，1H).
实施例101：1-{4-[4-(反式-3-羧基-1-丙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了以实施例99的1-{4-[4-(反式-3-异丁基氧羰基-1-丙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉替代实施例77的1-{4-[4-(反式-2-乙氧羰基乙烯基)-2，5-二氯苯氧基]-3-吡啶甲酰基}-4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉以外，其他操作同制备实施例82。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.84(s，1H)，8.44(d，J＝5.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.04(m，1H)，6.97(m，1H)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.40-6.32(m，3H)，5.73(s，1H)，4.89(m，1H)，3.48(m，2H)，3.36(d，J＝7.2Hz，2H)，3.21(m，1H)，2.25(m，1H)，0.66(m，3H)，-0.20(m，1H).
实施例102：1-[3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡啶甲酸
将500mg(2.48mmol)的3-溴-2-吡啶甲酸，444mg(2.72mmol)的2，5-二氯苯酚，1.05g(4.96mmol)磷酸钾，47mg(0.25mmol)碘化亚铜，61mg(0.5mmol)的2-吡啶甲酸加至5mL的DMF中，于氮气保护下，加热回流6h，将DMF 蒸除后，将固体参与物溶至10mL水中，滤除不溶物，滤液以盐酸调节pH至3左右，析出少量固体，得产物3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡啶甲酸。
1-[3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
将71mg(0.25mmol)的3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡啶甲酸溶于3mL氯化亚砜中，加热至回流，1h后将反应液蒸干，以甲苯(5mL*2)去除残余氯化亚砜后，加入5mL二氯甲烷，依次加入32mg(0.25mmol)1，2，3，4-四氢喹啉，104μL(0.75mmol)三乙胺，于室温下搅拌2h后，反应完毕，经制备HPLC纯化得产物1-[3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝6.3Hz，3.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝6.3Hz，1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝6.3Hz，0.9Hz，1H)，7.07(td，J＝5.7Hz，0.6Hz，1H)，7.00(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(td，J＝5.7Hz，0.9Hz，1H)，6.62(d，J＝5.7Hz，1H)，5.79(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98(m，2H)，2.60(m，2H)，2.04(m，2H).ESI-MS：399[M+H+].
实施例103：1-[5-(2，5-二氯苯氧基)-4-嘧啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
5-(2，5-二氯苯氧基)-4-嘧啶甲酸
将500mg(2.46mmol)的5-溴-4-嘧啶甲酸，478mg(2.95mmol)的2，5-二氯苯酚，1.04g(4.92mmol)磷酸钾，47mg(0.25mmol)碘化亚铜，61mg(0.5mmol)2-吡啶甲酸加至10mL DMF中，于氮气保护下，加热回流2h，将DMF蒸除后，将固体参与物溶至10mL水中，滤除不溶物，滤液以盐酸调节pH至3左右，析出少量固体，干燥后得产物5-(2，5-二氯苯氧基)-4-嘧啶甲酸。
1-[5-(2，5-二氯苯氧基)-4-嘧啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
将700mg(2.46mmol)的5-(2，5-二氯苯氧基)-4-嘧啶甲酸溶于5mL草酰氯中，加热至回流，1h后将反应液蒸干，以二氯甲烷(5mL*2)去除残余草酰氯后，加入5mL二氯甲烷，依次加入424mg(3.2mmol)1，2，3，4-四氢喹啉，680μL(4.92mmol)三乙胺，于室温下搅拌10h后，反应完毕，直接经快速制备柱纯化得产物1-[5-(2，5-二氯苯氧基)-4-嘧啶甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.37(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05-7.14(m，3H)，6.85(t，J＝6.0Hz，1H)，6.59(d，J＝5.7Hz，1H)，6.17(d，J＝1.2Hz，1H)，4.07(m，2H)，2.73(t，J＝4.8Hz，2H)，2.09(m，2H).ESI-MS：400[M+H+].
实施例104：1-[3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡嗪甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
1-(3-溴-2-吡嗪甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉
将1.3g(6.4mmol)的3-溴-2-吡嗪甲酸溶于5mL草酰氯中，加热至回流，1h后将反应液蒸干，以二氯甲烷(5mL*2)去除残余草酰氯后，加入5mL二氯甲烷，依次加入804μL(6.4mmol)1，2，3，4-四氢喹啉，1.77mL(12.8mmol)三乙胺，于室温下搅拌2h后，反应完毕，直接经快速制备柱纯化得产物1-(3-溴-2-吡嗪甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉。
1-[3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡嗪甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
将318mg(1mmol)的1-(3-溴-2-吡嗪甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，190mg(1.15mmol)的2，5-二氯苯酚，424mg(2mmol)磷酸钾，20mg(0.1mmol)碘化亚铜，25mg(0.2mmol)的2-吡啶甲酸加至5mL DMF中，于氮气保护下，加热回流24h，将DMF蒸除后，直接上快速制备柱纯化得产物1-[3-(2，5-二氯苯氧基)-2-吡嗪甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.13(m，3H)，6.86(t，J＝6.6Hz，1H)，6.60(d，J＝7.5Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.06(m，2H)，2.73(t，J＝3.0Hz，2H)，2.10(m，2H).ESI-MS：400[M+H+].
药理学实验
本发明所述芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物的TGR5激动活性测试如下：
1.细胞水平报告基因筛选模型的建立
HEK293细胞系转染CRE-Luciferase报告基因质粒，构建稳转克隆成为HEK293/CRE-Luciferase母细胞系。在母细胞基础上转染hTGR5，获得稳定的阳性克隆HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase。经实验验证hTGR5激动剂，如天然配体胆酸、石胆酸和阳性化合物激动剂INT-777均能激活hTGR5诱导HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞报告基因表达。胆酸及阳性化合物INT-777量效关系曲线与文献(Cell Metab，2009，10(3)：167-77)报导一致，从而成功的构建了hTGR5激动剂筛选模型。
2.hTGR5激动剂筛选方法
HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞培养于含10％胎牛血清的高糖DMEM培养液中。实验第一天，消化并接种HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞于96孔细胞培养板，100μL体系，25000细胞每孔，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养过夜。次日，将溶解于DMSO的待检测化合物稀释至含10％血清的高糖DMEM细胞培养液，控制DMSO终浓度为0.5％，阳性对照化合物为INT-777，空白对照为同等浓度稀释的DMSO。将稀释好的药物及对照加入细胞，于培养箱孵育5.5h。孵育完成后，弃培液，加入无血清的高糖DMEM培养液35μL/孔，继续加入Steady-Glo荧光素酶检测试剂，35μL/孔。振荡裂解细胞，10分钟后细胞裂解完成，将细胞裂解液对应转移至96孔黑边黑底板。使用envision检测检测每孔的化学发光，记录原始数据。
数据统计：以DMSO空白对照的读数为0％，以20μM INT-777的读数为100％，将所有原始数据转化为百分比数据。公式如下：
化合物(％)＝[化合物(原始读数)-DMSO(原始读数)]/[20μM INT-777(原始读数)-DMSO (原始读数)]×100％。
EC50由GraphPad Prism软件拟合获得。
表1部分化合物的hTGR5激动活性
表1部分化合物的hTGR5激动活性
| 实施例 | EC50(nM) | 实施例 | EC50(nM) | 实施例 | EC50(nM) |
| 1 | 63 | 35 | 314 | 71 | 2.3 |
[0485]
| 3 | 535 | 36 | 32 | 72 | 22 |
| 4 | 2541 | 37 | 36 | 74 | 69 |
| 6 | 4592 | 38 | 740 | 75 | 13 |
| 7 | 2.2 | 39 | 831 | 76 | 0.82 |
| 8 | 20 | 40 | 2755 | 77 | 14 |
| 9 | 41 | 42 | 793 | 78 | 0.50 |
| 10 | 1.4 | 47 | 164 | 80 | 1.4 |
| 11 | 138 | 48 | 239 | 81 | 30 |
| 12 | 5.6 | 49 | 1.6 | 82 | 53 |
| 13 | 19 | 50 | 19 | 83 | 27 |
| 14 | 3711 | 51 | 45 | 85 | 6.3 |
| 15 | 7558 | 52 | 140 | 86 | 1.3 |
| 16 | 7764 | 53 | 12 | 87 | 8.5 |
| 17 | 4886 | 54 | 59 | 88 | 32 |
| 18 | 1996 | 55 | 68 | 89 | 3.0 |
| 19 | 1880 | 56 | 40 | 90 | 35 |
| 20 | 1950 | 57 | 149 | 91 | 4.7 |
| 21 | 53 | 58 | 28 | 92 | 76％* |
| 22 | 1.4 | 59 | 49 | 93 | 8.0 |
| 23 | 2.7 | 60 | 25 | 94 | 5.0 |
| 24 | 35 | 61 | 155 | 95 | 3.2 |
| 25 | 2.4 | 62 | 7.9 | 96 | 93％* |
| 26 | 6.4 | 63 | 1216 | 97 | 2.6 |
| 27 | 123 | 64 | 15 | 98 | 12.6 |
[0486]
| 28 | 5.2 | 65 | 167 | 99 | 5.4 |
| 29 | 4.4 | 66 | 0.43 | 100 | 10.9 |
| 30 | 129 | 67 | 0.85 | 102 | ＞10000 |
| 31 | 434 | 68 | 2.9 | 103 | 2594 |
| 32 | 73 | 69 | 0.43 | 104 | 4593 |
| 34 | 37 | 70 | 169 | INT-777 | 865 |
*表示受试化合物在浓度为10-7mol/L时的激动率。
上述表1中测试结果说明，本发明中的芳香氧基嘧啶甲酰胺类化合物或芳香氧基吡啶甲酰胺类及其可接受的盐对TGR5有很好的激动作用，此类化合物对糖尿病、肥胖症以及其他代谢综合症的临床治疗具有很好的应用前景。
Claims (18)
1.一类如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐：
其中，X代表CH或者N；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基或者卤素；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基、C1-7烷基；
R9代表氢；卤素；羟基；C1-7烷基；用卤素、C1-7烷氧基羰基、羧基、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-4亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-4亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)取代的C1-7烷基；C2-7烯基；用C1-7烷氧基羰基、羧基取代的C2-7烯基；C2-7炔基；用羟基、C1-7烷氧基羰基、羧基取代的C2-7炔基；C1-7烷氧基或C1-7烷基酰基；
或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的5元或者6元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1-4烷基；
R1代表氢、C1-6烷基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、用一个或者两个C1-6烷基取代的胺基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1、2或3；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；
R12代表氢、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6烯基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、未取代或卤素取代的C1-8烷基羰基、羧基、羧基C1-4烷基、C1-8烷氧基羰基C1-4烷基、C1-10烷氧基羰基；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
X代表CH或者N；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者卤素；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基；
R9代表氢；卤素；羟基；C1-4烷基；用卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、-C(＝O)NH(C1-2亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(C1-2亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-2亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-2亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)取代的C1-4烷基；C2-4烯基；用C1-4烷氧基羰基、羧基取代的C2-4烯基；C2-4炔基；用羟基、C1-4烷氧基羰基、羧基取代的C2-4炔基；C1-4烷氧基或C1-4烷基酰基；
或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的苯环、取代或未取代的5元或者6元杂环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1-4烷基；
R1代表氢、C1-4烷基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、用一个或者两个C1-4烷基取代的胺基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1或2；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；
R12代表氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4烯基C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基、羧基、羧基C1-2烷基、未取代或卤素取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-2烷基、C1-4烷氧基羰基。
3.根据权利要求2所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
X代表CH或者N；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、三氟甲基、氟或者氯；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、氟、氯、乙酰基、甲氧基或甲基；
R9代表氢、卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙酰基、2-乙氧羰基乙基、2-羧基乙基、2-[N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-[N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-羧基甲基氨基甲酰基)乙基、2-[(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基]乙基、2-[(N-甲基-N-羧基甲基)氨基甲酰基]乙基、反式-2-乙氧羰基乙烯基、反式-2-羧基乙烯基、反式-3-甲氧羰基-1-丙烯基、反式-3-异丁氧羰基-1-丙烯基、反式-3-羧基-1-丙烯基、3-羟基-1-丙炔基；
或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的苯环、吡啶环、呋喃环、异噁唑环、噻唑环、吡咯环、噻吩环、1，3-二氧杂环戊烷，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢和氯，其中，所述取代的取代基为氯、甲基或乙基；
R1为氢、甲基；
R2代表氢、氯、甲基、甲氧基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝2；
Y代表NR12、CH2；
R12代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、烯丙基、甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、乙酰基、氯乙酰基。
4.根据权利要求1所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物如通式(II)所示：
其中，R3～R11、X、Y和n的定义同权利要求1。
5.根据权利要求4所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
其中，R3～R11、X、Y和n的定义同权利要求2。
6.根据权利要求5所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
其中，R3～R11、X、Y和n的定义同权利要求3。
7.根据权利要求1所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
X代表CH；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤素或者C1-4烷基；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基、C1-7烷基；
R9代表氢；卤素；羟基；C1-7烷基；用卤素、C1-7烷氧基羰基、羧基、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(C1-4亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-4亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-4亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)取代的C1-7烷基；C2-7烯基；用C1-7烷氧基羰基、羧基取代的C2-7烯基；C2-7炔基；用羟基、C1-7烷氧基羰基、羧基取代的C2-7炔基；C1-7烷氧基或C1-7烷基酰基；
或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的5元或者6元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1-4烷基；
R1为氢、C1-6烷基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1、2或3；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；
R12代表氢、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6烯基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、未取代或卤素取代的C1-8烷基羰基、羧基、羧基C1-4烷基、C1-8烷氧基羰基C1-4烷基、C1-10烷氧基羰基；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
8.根据权利要求7所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
X代表CH；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢或者卤素；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基；
R9代表氢；卤素；羟基；C1-4烷基；用卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、-C(＝O)NH(C1-2亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(C1-2亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-2亚烷基)COOH、-C(＝O)N(CH3)(C1-2亚烷基)C(＝O)O(C1-4烷基)取代的C1-4烷基；C2-4烯基；用C1-4烷氧基羰基、羧基取代的C2-4烯基；C2-4炔基；用羟基、C1-4烷氧基羰基、羧基取代的C2-4炔基；C1-4烷氧基或C1-4烷基酰基；
或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成形成取代或未取代的苯环、取代或未取代的5元或者6元杂环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1或2；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；
R12代表氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4烯基C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基、羧基、羧基C1-2烷基、未取代或卤素取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-2烷基。
9.根据权利要求8所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
X代表CH；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、氟、氯、乙酰基、甲氧基或甲基；
R9代表氢、卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙酰基、2-乙氧羰基乙基、2-羧基乙基、2-[N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-[N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-羧基甲基氨基甲酰基)乙基、2-[(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基]乙基、2-[(N-甲基-N-羧基甲基)氨基甲酰基]乙基、反式-2-乙氧羰基乙烯基、反式-2-羧基乙烯基、反式-3-甲氧羰基-1-丙烯基、反式-3-异丁氧羰基-1-丙烯基、反式-3-羧基-1-丙烯基、3-羟基-1-丙炔基；
R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的苯环、吡啶环、呋喃环、异噁唑环、噻唑环、吡咯环、噻吩环、1，3-二氧杂环戊烷等，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢和氯，其中，所述取代的取代基为氯、甲基或乙基；
R1为氢、甲基；
R2代表氢、氯、甲基、甲氧基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝2；
Y代表NR12；
R12代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、烯丙基、甲氧基羰基甲基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、乙酰基、氯乙酰基。
10.根据权利要求1所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
X代表N；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基或者卤素；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、C1-7烷基；
R9代表氢、卤素、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基或C1-7烷氧基；
R1代表氢、C1-6烷基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、用一个或者两个C1-6烷基取代的胺基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1、2或3；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；
R12代表氢、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6烯基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C1-8烷基羰基、C1-10烷氧基羰基；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
11.根据权利要求10所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
X代表N；
R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或者卤素；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基；
R9代表氢、卤素或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基；
R2代表氢、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、用一个或者两个C1-4烷基取代的胺基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝1或2；
Y代表氧、硫、NR12、CH2；
R12代表氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4烯基C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基。
12.根据权利要求11所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
X代表N；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、三氟甲基、氟或者氯；
R7、R8、R10和R11各自独立地为氢或氯；
R9代表氢；
R1为氢、甲基或乙基；
R2代表氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基或甲基乙基氨基；
或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y-(CH2)n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环；
其中，n＝2；
Y代表NR12、CH2；
R12代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、烯丙基、叔丁氧基羰基、环丙基、环丁基、环丙基甲基。
13.根据权利要求1所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物为下列化合物之一：
14.一种制备权利要求1所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物的方法，所述方法通过如下所示的反应途径进行：
A：制备通式Ic所示的化合物：
其中，R7～R11的定义同权利要求1；R13为C1-7烷基、苯基、苄基；
(1)化合物Ia与经亲核取代反应得到化合物Ib；
(2)化合物Ib经水解反应得到羧酸Ic；
B：制备通式IId所示的化合物：
其中，R7～R11的定义同权利要求1；R13为C1-7烷基、苯基、苄基；
(1)化合物IIa与R13OH或R13Z经酯化反应得到化合物IIb，其中，Z为卤素；
(2)化合物IIb与经亲核取代反应得到化合物IIc；
(3)化合物IIc经水解反应得到化合物IId；
C：制备通式I所示的化合物
其中，R1～R11、X的定义同权利要求1；
化合物Ic或者IId和与最终产物相对应的芳香胺
经缩合反应得到化合物I。
15.权利要求1-13中任一项所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由TGR5介导的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述由TGR5介导的疾病为糖尿病、肥胖症或其他代谢综合症。
17.权利要求1-13中任一项所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备作为TGR5激动剂的药物中的用途。
18.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130102 |