CN102712620A - 4-苯氧基-烟酰胺或4-苯氧基-嘧啶-5-甲酰胺化合物 - Google Patents

4-苯氧基-烟酰胺或4-苯氧基-嘧啶-5-甲酰胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的苯酰胺或吡啶酰胺衍生物，其中A1，A2，B1，B2和R1至R11如说明书和权利要求书中定义，以及其药用盐。这些化合物为GPBAR1激动剂并且可以用作治疗疾病例如II型糖尿病的药物。

Description

4-苯氧基-烟酰胺或4-苯氧基-嘧啶-5-甲酰胺化合物
本发明涉及新的4-苯氧基-烟酰胺或4-苯氧基-嘧啶-5-甲酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。
具体地，本发明涉及下式的化合物
Figure BDA00001919653500011
其中，
A1为CR13或N；
A2为CR14或N；
R1和R2彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、氰基和C1-7-烷氧基；
R13和R14彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、氰基、C1-7-烷氧基、氨基和C1-7-烷硫基；
R3选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、C3-7-环烷基、N-杂环基、五元杂芳基、苯基和-NR15R16，其中R15和R16彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R4选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；或
R3和R4或R3和R14一起为-X-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中X选自以下基团组成的组：-CR19R20-、O、S、C＝O和NR21；
R17和R18彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R19和R20彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基、未取代的杂环基和被一个或两个选自C1-7-烷基或卤素的基团取代的杂环基，
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、
卤素-C1-7-烷基、
C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
杂环基、杂环基-C1-7-烷基、
杂芳基、杂芳基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基磺酰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R21和一个R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或
R21与一对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
并且n为1、2或3；
B1为N或N+-O-；
B2为CR7或N；
R5、R6和R7彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
并且R8、R9、R10、R11和R12彼此独立地选自以下基团组成的组：
氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤素-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、
羟基、羟基-C1-7-烷氧基、
羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、
氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、
羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基、
羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、
氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、
二-(C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基)-甲基氨基羰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，和
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代；
或其药用盐。
式I化合物具有药物活性，特别是它们是GPBAR1受体的调节剂或配体。更具体地，该化合物是有效的GPBAR1激动剂。
糖尿病是对人类健康日益增加的威胁。例如，在美国，当前估计支持约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病也已知为非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病病例的约90-95％，每年导致约193,000美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大原因。在西方社会，II型糖尿病目前影响6％的成人群体，世界范围内的频率预计以每年6％增加。尽管存在某些会遗传的特性可能使得特定个体易于发展II型糖尿病，但是该疾病当前发病率的增加背后的驱动因素是在发达国家现在普遍的增加的久坐生活方式、饮食、和肥胖症。患有II型糖尿病的约80％糖尿病患者明显超重。此外，日益增加数量的年轻人正在发展该疾病。II型糖尿病现在被国际认可为21世纪对人类健康的主要威胁之一。
II型糖尿病表现为不能充分地调节血糖水平并且可能特征在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有太少的胰岛素或不能有效地利用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能适当地响应内源性胰岛素。胰岛素抗性的发展是因为多种因素，包括遗传、肥胖症、年龄增加和在长时期内具有高血糖。II型糖尿病，有时称为成熟型糖尿病，可以在任何年龄发展，但是最常见的是在成年期间显现。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率正在增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿中累积，导致多尿、口渴、饥饿和与脂肪和蛋白质代谢有关的问题。如果置之不处理，糖尿病可以导致威胁生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏病。
II型糖尿病目前在数个水平上治疗。第一水平的治疗是通过饮食和/或锻炼，其为单独的或与治疗剂组合。该治疗剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服药物，约40％需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合，并且10％仅使用饮食和锻炼。
当前的治疗包括：胰岛素促分泌素，如磺脲类，其增加从胰腺β-细胞的胰岛素生成；降糖效应物，如二甲双胍，其减少来自肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的活化剂，如噻唑烷二酮类，其增强胰岛素作用；和α-葡糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在与当前可用治疗相关的缺陷。例如，磺脲类和胰岛素注射可以与低血糖事件和体重增加相关。此外，随时间过去患者经常丧失对磺脲类的响应。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂经常导致胃肠道问题，PPARγ激动剂趋于导致体重增加和浮肿。
胆汁酸(BA)是两性分子，其在肝脏中从胆固醇合成，并且贮存在胆囊中直至分泌至十二指肠和肠中以在饮食脂肪和脂溶性维生素的增溶和吸收中发挥重要作用。约99％的BA在回肠末端通过被动扩散和主动运输再次吸收，并且通过门静脉转运回至肝脏(肠肝循环)。在肝脏中，BA如下降低它们自身从胆固醇的生物合成：通过激活法尼醇X受体α(FXRα)和小异源二聚体伴侣(SHP)，导致胆固醇7α-羟化酶的转录抑制，其是从胆固醇生物合成BA的限速步骤。
GPBAR1，在文献中也称为TGR5，M-BAR或BG37，最近鉴定为响应于BA的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440；Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。GPBAR1是G(α)-偶联的GPCR，通过配体结合的刺激导致腺苷酸环化酶活化，其导致胞内cAMP的升高和下游信号转导途径的随后活化。人受体与牛、兔、大鼠和小鼠受体分别共有86，90，82，和83％的氨基同一性。GPBAR1在肠道、单核细胞和巨噬细胞、肺、脾、胎盘中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)。在表达GPBAR1的HEK293和CHO细胞中，BA诱导受体内化，胞内cAMP生成和胞外信号调节激酶的激活。
发现GPBAR1在人和兔的单核细胞/巨噬细胞中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)，在表达GPBAR1的兔肺泡巨噬细胞和人THP-1细胞中，BA处理抑制LPS诱导的细胞因子生成。这些数据提示胆汁酸可以通过活化GPBAR1来抑制巨噬细胞功能。在肝脏中有功能的GPBAR1被发现在以下的质膜中：肝巨噬细胞，介导LPS诱导的细胞因子表达的抑制(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)；和窦内皮细胞，其中胆汁盐导致胞内cAMP的增加和内皮氧化氮(NO)合酶的激活和增强表达(Keitel，Hepatology(肝脏病学)2007，45，695-704)。此外，已经在大鼠肝脏的胆管上皮细胞(cholangiocytes)中检测到GPBAR1(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)。疏水性胆汁酸，如牛磺石胆酸，增加胆管上皮细胞中的cAMP，提示GPBAR1可能调节胆道分泌和胆汁流量。实际上，与环腺苷酸局部化GPBAR1染色调节氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)和顶端钠依赖性胆汁盐摄取转运蛋白(ASBT)。GPBAR1与氯化物分泌物和胆汁流的功能性结合已经显示使用GPBAR1激动剂(Keitel等，Hepatology 200950，861-870；Pellicciari等，J Med Chem 2009，52(24)，7958-7961)。总之，GPBAR1激动剂可能在胆汁郁积的肝脏中引发保护性的以及治疗性的机制。
GPBAR1在人源(NCI-H716)和鼠源(STC-1，GLUTag)的肠内分泌细胞系中表达(Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。BA对GPBAR1的刺激促进了在NCI-H716细胞中的cAMP生成。cAMP的胞内增加提示BA可能诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。的确，BA对GPBAR1的激活促进了在STC-1细胞中GLP-1的分泌(Katsuma等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2005，329，386-390)。通过RNA干扰实验已经证明受体特异性，这揭示了GPBAR1的减少表达导致GLP-1的分泌减少。存在非常有说服力的证据表明：GPBAR1-介导的GLP-1和PYY从肠L-细胞的释放延伸至体内。在分离的血管灌注的大鼠结肠中，已经显示BA引发GLP-1分泌(Plaisancie等，J.Endocrin.(内分泌杂志)1995，145，521-526)。使用药理学和遗传的功能获得和功能失去体内研究的结合，显示GPBAR1信号传导诱导GLP-1释放，从而在肥胖小鼠中导致改善的肝脏和胰腺功能以及提高的葡糖耐量(Thomas等，CellMetabolism，2009，10，167-177)。在人中，结肠内施用去氧胆酸盐显示GLP-1和共分泌的PYY的血浆水平的显著提高(Adrian等，Gut(肠)1993，34，1219-1224)。
GLP-1是从肠内分泌L细胞中分泌的肽，已经显示在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放(Kreymann等，Lancet(柳叶刀)1987，2，1300-1304)，在实验动物中的研究证明该肠降血糖素激素对于正常的葡萄糖体内稳态是必需的。此外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥数种有益效果，包括1)增加葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖生成，3)减少胃排空，4)减少食物摄取和5)体重减轻。更近地，许多研究已经集中在使用GLP-1治疗诸如以下的疾病和病症：糖尿病、应激、肥胖症、食欲控制和过饱，阿尔茨海默病，炎症，和中枢神经系统疾病。(参见，例如，Bojanowska等，Med.Sci.Monit.(医药科学监视)2005，8，RA271-8；Perry等，CurrentAlzheimer Res.(当前阿尔茨海默病研究)2005，3，377-385；和Meier等，Diabetes Metab.Res.Rev.(糖尿病代谢研究综述)2005，2，91-117)。然而，将肽用于临床治疗是受限的，因为难以施用以及体内稳定性。因此，直接模拟GLP-1的效果或增加GLP-1分泌的小分子可以用于治疗上述各种疾病或病症，即糖尿病。
PYY是随着用餐与GLP-1从肠L-细胞一起分泌的。PYY的二肽基二肽酶-IV(DPP4)的裂解产物为PYY[3-36](Eberlein 等，Peptides(多肽)1989，10，797-803)(Grandt等Regul Pept(多肽调控)1994，51，151-159)。该片段占人和犬的肠提取物中总PYY类免疫反应性的约40％以及在空腹状态下占总血浆PYY免疫反应性的约36％，随着用餐略超过50％。PYY[3-36]据报道是Y2和Y5受体的选择性配体。据报道，PYY的外周给药减少胃酸分泌，胃能动性，外分泌胰腺的分泌(Yoshinaga 等，Am JPhysiol(美国生理学杂志)1992，263，G695-701)，胆囊收缩和肠能动性(Savage 等，Gut(肠)1987，28，166-170)。已经证明PYY3-36的内弓状核(intra-arcuate)(IC)或腹膜内(IP)注射减少大鼠的进食，并且作为长期治疗，减少体重增加。静脉内(IV)输注(0.8pmol/kg/min)90分钟的PYY3-36在24小时内减少肥胖和正常人类受试者的食物摄入33％。这些发现表明PYY系统可以作为治疗肥胖的治疗靶点(Bloom 等，Nature(自然)2002，418，650-654)。
此外，GPBAR1的激活可能有益于治疗肥胖症和代谢综合征。喂养含有0.5％胆酸的高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重的增加要少于单独HFD的对照小鼠，而与食物摄取无关(Watanabe等，Nature(自然)2006，439，484-489)。这些效果独立于FXR-α，并且可能是由BA与GPBAR1的结合所导致。提出的GPBAR1-介导的机制导致随后的2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶(D2)的诱导，所述2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶将无活性的T3转变为活性的T4，导致甲状腺激素受体的刺激并且促进能量消耗。缺乏D2基因的小鼠对于胆酸诱导的体重减轻具有抗性。在啮齿动物和人两者中，该机制特异性靶向产热最重要的组织(棕色脂肪组织和骨骼肌)，因为它们共表达D2和GPBAR1。BA-GPBAR1-cAMP-D2信号转导途径因此是对于微调能量体内稳态而言关键性的机制，其可以被靶向以改善代谢控制。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的直接作用的GPBAR1激动剂。该激动剂用作治疗活性物质，特别是在治疗和/或预防与GPBAR1的激活有关的疾病中用作治疗活性物质。
本发明的新化合物超过了本领域中已知的化合物，因为它们是小分子并且它们非常有效地结合和选择性地激活GPBAR1。预计它们与本领域已经已知的化合物相比具有增强的治疗潜力，并且可以用于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征、高胆固醇血症、异常脂肪血症和广泛多样的急性和慢性炎性疾病。
除非另外指出，列出下列定义以阐明和定义用于描述本发明的各个术语的含义和范围。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-116个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C1-10-烷基″是指1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，诸如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。以下所述的低级烷基也是优选的烷基基团。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示1-7个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“低级烯基”或“C2-7-烯基”表示包括烯键和2-7个、优选3-6个、特别优选3-4个碳原子的直链或支链烃基。烯基基团的实例有乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基(烯丙基)。
术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”表示含有三键和2-7个、优选3-7个、特别优选3-4个碳原子的直链或支链烃基。优选的炔基基团是乙炔基和1-丙炔基(-C≡C-CH2)。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”表示如上文定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的至少一个氢原子被环烷基替代。优选的低级环烷基烷基基团中有环丙基甲基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基基团的实例有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基。
术语“低级烷硫基”或“C1-7-烷硫基”定义基团-S-R，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷硫基(alkylsulfonyl)基团的实例有甲硫基(-SCH3)或乙硫基(-SC2H5)。
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团-CO-OR’，其中R’是低级烷基且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。优选的低级烷氧基羰基基团有甲氧基羰基或乙氧基羰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中低级烷基基团的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。优选的低级烷氧基羰基烷基基团是-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基烯基”或“C1-7-烷氧基羰基-C3-7-烯基”是指如上定义但是至少含有3个碳原子的低级烯基基团，其中低级烯基基团的至少一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。
术语“低级烷氧基羰基炔基”或“C1-7-烷氧基羰基-C3-7-炔基”是指如上定义但是至少含有3个碳原子的低级炔基基团，其中低级炔基基团的至少一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。
术语“低级烷氧基羰基烷基氨基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基基团的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基替代。优选的低级羧基烷基氨基羰基基团是-CO-NH-CH2-COOCH3。
术语“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基”是指C1-7-烷基氨基羰基基团(-CO-NR-，其中R为C1-7-烷基)，其中氨基基团的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基替代。
术语“低级烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基-羰基-C1-7-烷基”是指低级烷基基团，其中低级烷基基团的一个氢原子被如上定义的“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基”替代。优选的低级烷氧基羰基烷基氨基羰基烷基基团是-CH2-CO-NH-CH2-COOCH3。
术语“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基”是指低级烷基基团，其中低级烷基基团的一个氢原子被“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基”替代。优选的基团是-CH2-CO-NCH3-CH2-COOCH3。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上文定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟替代。优选的卤代低级烷基基团有三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基或二氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上文定义的低级烷氧基基团，其中所述低级烷氧基基团的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟替代。优选的卤代低级烷氧基基团有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语羟基是指基团-OH。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上文定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的至少一个氢原子被羟基替代。优选的低级羟基烷基基团有羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级羟基烯基”或“羟基-C3-7-烯基”是指如上定义的但是具有至少3个碳原子的低级烯基基团，其中所述低级烯基基团的至少一个氢原子被羟基基团替代。优选的低级羟基烯基基团有羟基烯丙基。
术语“低级羟基炔基”或“羟基-C3-7-炔基”是指如上定义的但是具有至少3个碳原子的低级炔基基团，其中所述低级炔基基团的至少一个氢原子被羟基基团替代。优选的低级羟基炔基基团有-C≡C-CH2OH。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基基团，其中所述低级烷氧基基团的至少一个氢原子被羟基替代。优选的低级羟基烷氧基基团有2-羟基乙氧基。
“氨基”是指基团-NH2。术语“C1-7-烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。
术语“氨基羰基”是指基团-CO-NH2。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上文定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的至少一个氢原子被羧基替代。优选的低级羧基烷基基团有羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)，特别优选羧基甲基。
术语“低级羧基烯基”或“羧基-C2-7-烯基”是指如上文定义的低级烯基基团，其中低级烯基基团的一个氢原子被羧基替代。优选的低级羧基烯基基团是-CH＝CH-CH2-COOH。
术语“低级羧基炔基”或“羧基-C2-7-炔基”是指如上文定义的低级炔基基团，其中所述低级炔基基团的一个氢原子被羧基替代。优选的低级羧基炔基基团是-C≡C-CH2-COOH。
术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上文定义的低级烷氧基基团，其中所述低级烷氧基基团的至少一个氢原子被羧基替代。优选的低级羧基烷氧基基团有2-羧基-2-甲基乙氧基(-O-C(CH3)2-COOH)。
术语“低级羧基烷基氨基羰基”或“羧基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基基团的一个氢原子被羧基-C1-7-烷基替代。优选的低级羧基烷基氨基羰基基团是-CO-NH-CH2-COOH。
术语“低级羧基烷基(烷基氨基)羰基”或“羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基”是指如上定义的C1-7-烷基氨基羰基，其中烷基氨基基团的氢原子被羧基-C1-7-烷基替代。优选的低级羧基烷基(烷基氨基)羰基基团为-CO-N(CH3)-CH2-COOH。
术语“低级羧基烷基氨基羰基烷基”或“羧基-C1-7-烷基氨基-羰基-C1-7-烷基”是指低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的一个氢原子被如上定义的“羧基-C1-7-烷基氨基羰基”替代。优选的低级羧基烷基氨基羰基烷基基团是-CH2-CO-NH-CH2-COOH。
术语“羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基”是指低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的一个氢原子被“羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基”替代，例如式-CH2-CO-NR-CH2-COOH的基团，其中R是低级烷基。
术语“低级羟基烷基氨基羰基”或“羟基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基基团的一个氢原子被羟基-C1-7-烷基替代。优选的低级羟基烷基氨基羰基基团为-CO-NH-CH2-CH2-OH或-CO-NH-CH-(CH2-OH)2。
术语“二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基基团的两个氢原子被羟基-C1-7-烷基替换。优选的二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基基团为-CO-N(CH2-CH2-OH)2。
术语“低级氨基羰基烷基氨基羰基”或“氨基羰基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基基团的一个氢原子被氨基羰基-C1-7-烷基替代。优选的氨基羰基-C1-7-烷基氨基羰基基团为-CO-NH-CH2-CH2-CO-NH2。
术语“羟基磺酰基”是指基团-SO2-OH。
术语“低级羟基磺酰基烷基氨基羰基”或“羟基磺酰基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基基团的一个氢原子被羟基磺酰基-C1-7-烷基替代。优选的羟基磺酰基-C1-7-烷基氨基羰基基团为-CO-NH-CH2-CH2-SO2-OH。
术语“低级羟基磺酰基烷基(烷基氨基)羰基”或“羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基”是指C1-7-烷基氨基羰基，其中氨基基团的氢原子被羟基磺酰基-C1-7-烷基替代。
术语“二-(C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基)-甲基氨基羰基”基团为-CO-NH-CH(-CH2-CH2-CO-OCH3)2。
术语“苯基羰基”是指基团-CO-R’，其中R’是苯基。
术语“苯基氨基羰基”是指基团-CO-NHR’，其中R’是苯基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中低级烷基基团的一个氢原子被任选取代的苯基基团替代。
术语“低级苯基炔基”或“苯基-C2-7-炔基”是指如上定义的低级炔基基团，其中所述低级炔基基团的至少一个氢原子被任选取代的苯基基团替代。
术语“杂环基”一般是指饱和或部分不饱和的3-，4-，5-，6-或7-元环，其可以包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环基环的实例包括氮丙啶基(azirinyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure BDA00001919653500131
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，
Figure BDA00001919653500132
唑烷基，异
Figure BDA00001919653500133
唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫吗啉基。优选的杂环基基团是氧杂环丁烷基。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中所述低级烷基基团的至少一个氢原子被如上定义的杂环基基团替代。
“N-杂环基”是指含有氮原子(“N”)且任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的3-，4-，5-，6-或7-元饱和杂环。优选地，所述N-杂环基环通过氮原子连接至所述环连接的碳原子。优选的N-杂环基环选自以下组成的组：氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，
Figure BDA00001919653500141
唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，和氮杂环庚烷基。
术语“杂芳基”一般是指芳族5-或6-元环，其包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，唑基，
Figure BDA00001919653500144
二唑基，异
Figure BDA00001919653500145
唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻唑基和噻吩基。术语“杂芳基”还指含有两个5-或6-元环的二环芳族基团，其中一个或两个环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基和吲唑基。优选的杂芳基基团是呋喃基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中低级烷基基团的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基基团替代。
术语“杂芳基羰基”是指基团-CO-R”，其中R”为如上定义的杂芳基。
术语“低级杂芳基羰基烷基”或“杂芳基羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中低级烷基基团的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基羰基基团替代。
术语“杂芳基氨基羰基”是指基团-CO-NH-R”，其中R”为如上定义的杂芳基。
术语“低级杂芳基烷基氨基羰基”或“杂芳基-C1-7-烷基氨基羰基”是指基团-CO-NH-Rx，其中Rx为如上定义的杂芳基-C1-7-烷基。
术语“五元杂芳基”是指芳族5-元环，其包含至少一个氮原子并且可以另外包含1-3个选自氮、氧和/或硫的原子。优选的五元杂芳基环选自以下组成的组：吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，
Figure BDA00001919653500146
唑基，
Figure BDA00001919653500147
二唑基，异
Figure BDA00001919653500148
唑基，噻二唑基，和噻唑基。优选地，五元杂芳基环通过氮原子连接至所述环连接的碳原子。最优选地，所述五元杂芳基基团是吡咯基。
式I化合物可以形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。所述盐是例如式I化合物与生理学上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylicacid)，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丙二酸，酒石酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，琥珀酸或水杨酸。此外，药用盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚亚胺(polymine)树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语“药用盐”还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而作为不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
详细地，本发明涉及下式的化合物，
Figure BDA00001919653500151
其中，
A1为CR13或N；
A2为CR14或N；
R1和R2彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、氰基和C1-7-烷氧基；
R13和R14彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、氰基、C1-7-烷氧基、氨基和C1-7-烷硫基；
R3选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、C3-7-环烷基、N-杂环基、五元杂芳基、苯基和-NR15R16，其中R15和R16彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R4选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；或
R3和R4或R3和R14一起为-X-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中X选自以下基团组成的组：-CR19R20-、O、S、C＝O和NR21；
R17和R18彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R17和R20彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基、未取代的杂环基和被一个或两个选自C1-7-烷基或卤素的基团取代的杂环基，
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、
卤素-C1-7-烷基、
C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
杂环基、杂环基-C1-7-烷基、
杂芳基、杂芳基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基、C1-7-氧基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基磺酰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R21和一个R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或
R21与一对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
并且n为1、2或3；
B1为N或N+-O-；
B2为CR7或N；
R5、R6和R7彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
并且R8、R9、R10、R11和R12彼此独立地选自以下基团组成的组：
氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤素-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、
羟基、羟基-C1-7-烷氧基、
羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、
氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、
羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基、
羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、
氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、
二-(C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基)-甲基氨基羰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，和
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、
C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代；或其药用盐。
根据本发明的式I化合物包括那些化合物，其中A1为CR13且A2为CR14或其中A1为CR13且A2为N，并且R13和R14彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、氰基、C1-7-烷氧基、氨基和C1-7-烷硫基。
优选根据本发明的那些式I化合物，其中A1为CR13且A2为CR14，并且其中R13和R14彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素、卤素-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。这些是下式的化合物：
Figure BDA00001919653500191
此外，优选式I的化合物，其中A1为CR13且A2为N，并且R13彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素、卤素-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。这些是下式的化合物：
Figure BDA00001919653500192
此外，优选式I的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素和卤素-C1-7-烷基。
进一步优选式I化合物，其中R3和R4一起为-X-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中
X选自以下基团组成的组：-CR19R20-和-NR21-；
R17和R18彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R19和R20彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基、未取代的杂环基和被一个或两个选自C1-7-烷基或卤素的基团取代的杂环基，
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、
卤素-C1-7-烷基、
C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
杂环基、杂环基-C1-7-烷基、
杂芳基、杂芳基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基磺酰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R21和一个R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R21与一
对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
并且n为1、2或3。
在这个组中，优选化合物，其中X为-NR21-，R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和C1-7-烷基磺酰基，
R17和R18为氢，并且n为2。这些是具有下式的化合物：
此外，特别优选式I化合物，其中X为-CH2-，R17和R18为氢，并且n为2。这些是下式的化合物：
Figure BDA00001919653500212
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R3和R14一起为-X-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中X为-NR21-，R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基，R17和R18为氢，并且n为2。这些是下式的化合物：
R4优选为氢或C1-7-烷基。更优选，R4为甲基。
进一步优选的本发明的式I化合物为那些，其中R3选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、N-杂环基和-NR15R16，其中R15和R16彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基，并且R4为氢或甲基，更优选甲基。
此外，优选式I的化合物，其中B1为N或N+-O-且B2为CR7，并且R7选自以下基团组成的组：氢、卤素和C1-7-烷基。更优选地，B1为N。这些是下式的化合物：
Figure BDA00001919653500222
也优选本发明式I化合物，其中B1为N且B2为N。这些是下式的化合物：
Figure BDA00001919653500231
R5和R6彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷氧基和氰基。优选式I的化合物，其中R5和R6彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素和C1-7-烷基。
进一步优选本发明的化合物，其中R8、R9、R10、R11和R12中至少一个或，在R4为氢或C1-7-烷基的情况下，至少两个选自以下基团组成的组：C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、
羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、
氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、
羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基、
羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、
氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、
二-(C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基)-甲基氨基羰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，和
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中其它的为氢。
更优选地，式I化合物为那些，其中R8、R9、R10、R11和R12中的至少两个选自以下基团组成的组：
卤素、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、
羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、
氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、
二-(C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基)-甲基氨基羰基、
苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，和
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中其它的为氢。
特别优选式I化合物，其中R8和R11为卤素并且R9、R10和R12为氢。
优选式I化合物的实例如下：
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
2-{4-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-环丙烷甲酸乙酯，
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲磺酰基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(6-氯-4-环丙基-7-氟-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-烟酰胺，
N-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-二甲氨基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4，5-二氟-2-甲氨基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-烟酰胺，
N-[4-氯-2-(环丙基-甲基-氨基)-5-氟-苯基]-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯，
4-氯-5-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-邻苯二甲酸二甲酯，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸，
({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯，
({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸，
2-({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙磺酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙-1-磺酸，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丁酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸，
5-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N，N-双(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺，
N-(2-氨基甲酰基-乙基)-2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-庚二酸二甲酯，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苄腈，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-乙酸，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-{4-[2，5-二氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸，
3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯，
3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯，
{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，
[2-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[6-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-酰胺，
或其药用盐。
特别优选的本发明的式I化合物如下：
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苄腈，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲酮，
3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
或其药用盐。
式I化合物的药用盐也单独地构成本发明的优选化合物。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II的羧酸，
Figure BDA00001919653500311
其中B1、B2和R5至R12如上定义，与式III的胺，
Figure BDA00001919653500321
其中A1、A2和R1至R4如上定义，在偶联剂的存在下在碱性条件下反应，得到式I化合物
Figure BDA00001919653500322
其中A1、A2、B1、B2和R1至R12如上定义，以及，如果需要的话，将获得的化合物转化为药用盐。
或，备选地，
b)将式IV的化合物，
Figure BDA00001919653500323
其中A1、A2、B1、B2和R1至R6如上定义，并且X表示卤素原子或磺酸酯，与式V的酚，
其中R8至R12如上定义，在铜(I)源的存在下偶联，得到式I的化合物
Figure BDA00001919653500332
其中A1、A2、B1、B2和R1至R12如上定义，并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用盐。
适当的偶联剂有例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653500333
四氟硼酸盐(TBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA00001919653500334
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，2-氯-1-甲基吡啶
Figure BDA00001919653500335
碘化物或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷
Figure BDA00001919653500336
六氟磷酸盐(BOP)。“在碱性条件下”是指存在碱，如二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉或4-(二甲基氨基)-吡啶。反应在适当溶剂中在0℃至环境温度之间的温度下进行，所述溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)，二氯甲烷或二
Figure BDA00001919653500337
烷。
铜(I)源是指铜(I)盐，如溴化铜(I)或碘化铜(I)或铜(I)复合物，如四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐。偶联优选在加热或微波辅助加热下(典型地达到100至200℃之间的温度，或至多达到溶剂的沸点温度)在非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙二醇，乙腈和THF或它们的混合物中进行。任选地，还存在叔胺，如三乙胺，N-乙基二异丙胺(Hünigs碱)或吡啶。
本发明还涉及根据以上定义的方法可以获得的如上定义的式I化合物。
更具体地，根据本发明的式I化合物可以通过以下给出的方法和步骤制备。用于制备式I化合物的典型程序在方案1中阐明。
方案1
Figure BDA00001919653500341
通式IA和IB化合物可以例如如方案1所示制备，通过将其中X通常表示卤素如碘、溴或氯的通式结构1的烟酸和酚2反应得到二芳基醚3(步骤a)。为了提高转化速率，可以进行加热，其中可以采用常规加热或使用适当的微波辐射装置的微波辅助加热。此外，可以在存在或不存在溶剂(典型地非质子极性溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈和THF或它们的混合物，在一些情形中极性较小的溶剂如甲苯也可能是适当的)的条件下，和在存在或不存在叔胺碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(Huenig’s碱)或吡啶的条件下，和在存在或不存在铜(I)源如溴化铜(I)或碘化铜(I)的条件下进行反应。在一些情形中，可能适当的是在具有较高溶解度的铜(I)复合物如四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐存在下进行反应(例如，US 06/028 7297A1(Johnson&Johnson))。所述反应可以使用或不使用铜金属(例如铜(0)纳米粉末)进行。备选地，铜介导的C(芳基)-O偶联反应可以在碱性条件下进行，通过使用碳酸钾或碳酸铯，氢氧化钾，甲醇钠，叔丁醇钾或氢化钠(亲核性芳香取代类型反应)，其中X是适当的离去基团如氯、溴、碘、OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。通式结构1的原材料(例如，4-氯-或4-溴-烟酸)是已知的化合物，并且可商购或可以通过许多方法使用本领域通常已知的常规反应步骤制备。例如，吡啶衍生物1中的羧酸官能团可以从相应的苄腈或从相应的羧酸酯，通过应用标准反应条件来制备，所述标准反应条件是本领域技术人员已知的用于这种类型的转化的条件，如通过酸催化水解(例如，硫酸或盐酸)或通过与碱性氢氧化物(例如，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾)在溶剂混合物中搅拌，所述溶剂混合物典型地由四氢呋喃和水组成，任选地存在醇如甲醇或乙醇，其中可以施加常规加热或通过微波辐射的加热。这些反应可以在从环境温度至所采用的溶剂的回流温度范围内的宽的温度范围内进行。式2的酚也是已知的化合物，并且可商购或可以通过许多方法使用本领域通常已知的常规反应步骤制备。
二芳基醚中间体3与任选取代的芳基-或杂芳基胺4(可商购或者可通过参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法获得)的酰胺偶联产生通式结构IA的目标结构(步骤b)。这种类型的酰胺偶联在文献中广泛描述(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(有机转化大全：官能团制备指南)，第2版，Richard C.Larock，John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)并且可以通过采用偶联剂在适当溶剂中任选地在碱(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(Huenig’s碱)或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下来实现，所述偶联剂如例如，N，N-羰基二咪唑(CDI)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA00001919653500361
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲氯-1-甲基吡啶
Figure BDA00001919653500362
碘化物(Mukaiyama试剂；E.Bald，K.Saigo和T.
Figure BDA00001919653500363
四氟硼酸盐(TBTU)或2-Mukaiyama Chem.Lett.(化学通报)1975，4，1163-1166)，所述溶剂如例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)，二氯甲烷或二
Figure BDA00001919653500364
烷。备选地，目标结构IA可以如下获得：通过用例如亚硫酰二氯(纯的或任选地在溶剂如例如二氯甲烷中)处理，将中间体3转化为它们的酰氯，和将酰氯与胺4在适当溶剂和碱中反应，所述溶剂如例如二氯甲烷或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，所述碱如例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(Huenig’s碱)，吡啶二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶或双(三甲基硅烷)氨基锂，其中这些反应可以在从环境温度至所采用的溶剂的回流温度范围内的宽的温度范围内进行。
在苯胺4是伯胺(R4＝H)导致仲酰胺的情况下，酰胺键的烷基化(例如甲基化，R4＝Me)可以通过与烷基卤(例如甲基碘或甲基溴)在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下在适当溶剂例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，THF或它们的混合物中在室温至升高的温度反应来实现(步骤c)。
备选的，其中R4表示低级烷基基团的化合物IA可以通过中间体3与仲芳基-或杂芳基胺4(R4定义如前)采用前述条件的酰胺偶联获得。这种类型的胺可以商购或通过文献中描述的方法制备。
在式IA化合物中取代基R10表示或带有羧酸酯官能团(例如烷基酯，如例如甲基，乙基或叔丁基)的那些情况下，酯官能团可以在碱性条件(例如甲基或乙基酯使用氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如例如甲醇、水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)或在酸性条件(例如叔丁酯使用浓盐酸在四氢呋喃中或甲酸在合适溶剂例如醇如例如异丙醇中)下断裂以得到化合物IB(步骤d)。更多的酯类包括，但不限于，例如烯丙基或苄基酯，其可以通过本领域技术人员已知的方法和如例如在“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)”(T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第二版，1991，Wiley N.Y)中描述的方法切断。任选地，通式IA化合物中的取代基R10可以表示或带有氰基基团，其可以在碱性条件(例如用氢氧化钠或氢氧化锂水溶液)或在酸性条件(例如盐酸或硫酸)下水解成羧酸，或可以使用标准步骤转化为相应的四唑，如例如在水或有机溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中在路易斯酸(例如溴化锌(II))或氯化铵的存在下在0℃至溶剂沸点的温度通过用叠氮化钠处理得到化合物IB(步骤d)。其中R10带有四唑基团的化合物IB也可以通过中间体3与氨基-或氨基-烷基-取代的四唑的酰胺偶联制备，所述四唑是可商购的或可以通过文献方法制备。氨基-或氨基-烷基-取代的四唑中的四唑基团可以任选地保护，例如用三苯基甲基(三苯甲基)保护基，其可以在反应步骤后采用本领域技术人员已知的和如在文献中所描述的方法断裂。
方案2
Figure BDA00001919653500371
式IA和IB的结构的合成也可以如在方案2中所述完成，其采用倒置的反应顺序，即先形成吡啶羧酸1和芳基-或杂芳基-胺4之间的酰胺键(步骤a)，接着是得到的中间体5与酚2的铜-介导的C(吡啶基)-O偶联(步骤b)。这随后提供了获得目标结构IA，其在仲酰胺(如果使用伯胺4)的情况下可以任选地采用前述方法进一步烷基化(步骤c)。在胺部分为变化的所需基团的情况下，方案1所述的策略是特别令人感兴趣的。相反，方案2所述的策略允许结构的酚部分以快速和平行的方式变化。如在方案1中所描述，式IA化合物可以采用如上所述的方法进一步转化为结构IB。
方案3
其中B2表示CR7的通式结构IC和ID的化合物可以根据方案3和4制备。吡啶N-氧化物通过相应吡啶的氧化的合成广泛地描述在文献中并且可以通过很多方法完成。例如，通过使用过氧化氢水溶液在乙酸中或使用二甲基二环氧乙烷或间氯过苯甲酸在合适的溶剂如例如二氯甲烷中。
在其中化合物I含有在采用的反应条件下具有反应性或可以被氧化的其它官能团的那些情况下，可以有利的是作为第一个合成步骤进行烟酸中间体1的氧化(方案4，步骤a)，随后是得到的N-氧化物中间体6与芳基-或杂芳基-胺4的酰胺偶联(步骤b)以及将得到的中间体7与酚2在上述条件下反应得到化合物IC。式IC化合物可以采用上述方法进一步转化为结构ID。
方案4
Figure BDA00001919653500391
如果想要或需要，I中存在的官能团(例如-CO2烷基，氨基基团，氰基基团等)可以使用本领域技术人员已知的典型的标准步骤衍生为其它官能团(例如-CO2烷基用LiAlH4还原为-CH2OH，-CO2烷基水解为CO2H以及随后任选转化为酰胺，氨基基团的酰化等)。
如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。
由于本发明的式I化合物是GPBAR1受体的激动剂，所以该化合物将用于降低糖尿病患者或具有糖耐量减低或处于前驱糖尿病病症中的非糖尿病患者中的葡萄糖，脂质，和胰岛素抗性。式I化合物进一步用于改善高胰岛素血症，其经常出现在糖尿病或前驱糖尿病患者中，这通过调节经常在这些患者中出现的血清葡萄糖水平波动。式I化合物还用于降低与代谢综合征相关的风险，降低发展动脉粥样硬化的风险或延缓动脉粥样硬化的发作，和降低心绞痛、跛行、心脏病发作、卒中和冠状动脉病的风险。通过将高血糖保持在控制之下，该化合物用于延缓或预防血管再狭窄和糖尿病视网膜病。
本发明的式I化合物用于改善或恢复β-细胞功能，由此它们可以用于治疗1型糖尿病或延缓或防止2型糖尿病患者对胰岛素治疗的需要。该化合物可以用于减少肥胖受试者的胃口和体重，并因此可以用于降低与肥胖症相关的复合病变(如高血压，动脉粥样硬化，糖尿病，和异常脂肪血症)的风险。通过升高体内活性GLP-1水平，该化合物用于治疗神经病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，和精神分裂症。
因此，表述“与GPBAR1活性调节相关的疾病”是指诸如代谢性、心血管和炎性疾病的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症和认知受损。
在一个优选方面，表述“与GPBAR1活性调节相关的疾病”涉及糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症。
本发明还涉及药物组合物，其含有如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。更具体地，本发明涉及药物组合物，其用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。
此外，本发明还涉及如上定义的式I化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的治疗活性物质。特别优选的是式I化合物，其用于糖尿病，优选II型糖尿病或高血糖症中。
在另一方面，本发明涉及一种治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物施用治疗活性量的式I化合物。优选一种用于治疗糖尿病、优选II型糖尿病或高血糖症的方法。
本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗疾病的应用，所述疾病是与GPBAR1活性调节相关的疾病。
此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。特别优选如上定义的式I化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗糖尿病，优选II型糖尿病或高血糖症。
本文还考虑使用本发明的一种或多种式I化合物或组合，或其药用盐与一种或多种其它药物活性化合物组合的联合疗法，所述其它药物活性化合物独立地选自以下组成的组：
(a)人过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)γ激动剂(例如，噻唑烷二酮类和格列酮类，例如罗西格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)，恩格列酮(englitazone)，巴格列酮(balaglitazone)，和萘格列酮(netoglitazone))，
(b)双胍类，如二甲双胍，盐酸二甲双胍，丁双胍和苯乙双胍，
(c)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，如西格列汀(sitagliptin)，磷酸西格列汀，沙格列汀(saxagliptin)，维格列汀(vildagliptin)，alogliptin，carmegliptin，地格列汀(denagliptin)，西格列汀，沙格列汀，和SYR-322，
(d)肠降血糖素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如，艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)，NN2211(利拉糖肽(Liraglutide))，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(taspoglutide)，GSK-716155(albiglutide，GSK/Human Genome Sciences)，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)：PC-DACTM)或糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，
(e)胰岛素或胰岛素类似物，如LysPro胰岛素或包含胰岛素的吸入制剂，
(f)磺酰脲类，如妥拉磺脲，氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列甲嗪(glipizide)，格列美脲(glimepiride)，优降糖(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，醋磺己脲(acetohexamide)或格列吡嗪(glypizide)，
(g)α-葡糖苷酶抑制剂，如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖，
(h)胆固醇生物合成抑制剂，如HMG CoA还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，伊伐他汀，nisvastatin和rivastatin，或角鲨烯环氧酶抑制剂，例如，特比萘芬，
(i)血浆HDL-升高剂，如CETP抑制剂，例如anacetrapib，托塞匹布和dalcetrapib，或PPAR激动剂，例如，吉非贝齐(gemfibronzil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特(bezafibrate)，
(j)PPAR双重α/γ激动剂，如莫格列扎，那格列扎，阿格列扎，替格列扎，培格列扎，法格列扎和JT-501，
(k)胆汁酸螯合剂，例如，阴离子交换树脂，或季铵类(例如，考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊)，或回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂(BATi)；
(l)烟醇(nicotinyl alcohol)，烟酸，烟酰胺或它们的盐，
(m)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝或乙酰-辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布，
(n)选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬或他莫昔芬)或LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如，22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；
(o)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，α2-拮抗剂和咪唑啉类(例如，咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，
(p)胰岛素促分泌素，如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，米格列奈钙水合物或美格列奈)；
(q)SGLT-2抑制剂(例如，dapagliflozin，sergliflozin和AVE 2268)，
(s)葡糖激酶激活剂，如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物，
(t)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，
(u)胰高血糖素受体拮抗剂，
(v)抗肥胖剂，如芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，神经肽Y2激动剂，MC4R(黑皮质素4受体)激动剂，大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/逆激动剂，和β3肾上腺素能受体激动剂(例如，GW-320659)，神经生长因子激动剂(例如，axokine)，生长激素激动剂(例如，AOD-9604)，5-HT(5-羟色胺)再摄取转运蛋白抑制剂(例如，百优解)，DA(多巴胺)再摄取抑制剂(例如，安非他酮)，5-HT，NA和DA再摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如，P57)，CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/逆激动剂，生长激素释放肽抗体，MCH1R(黑色素聚集激素1R)拮抗剂(例如，SNAP 7941)，MCH2R(黑色素聚集激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)逆激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，DGAT-2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片样物质拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，NN2211，托吡酯(Topiramate)，糖皮质激素拮抗剂，毒蜥外泌肽-4激动剂，5-HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如，洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，
(w)消炎剂，如环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(例如，罗非考昔和塞来考昔)；糖皮质激素类，柳氮磺吡啶，凝血酶抑制剂(例如，肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)，血小板聚集抑制剂(例如，糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)，和熊去氧胆酸(UDCA)和非熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)(norUDCA)，和
(y)抗高血压药，如β阻滞药(例如，血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦，依普罗沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，替米沙坦或缬沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，如依那普利，卡托普利，西拉普利，ramapril，佐芬普利，赖诺普利和福辛普利；钙通道阻滞药，如硝苯地平和地尔硫
Figure BDA00001919653500431
(diltiazam)，和内皮素(endothelian)拮抗剂。
这些其它药物活性化合物可以因此以通常使用的量，与式I化合物或其药用盐同时或顺序施用。在患有2型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、代谢综合征、神经病症和伴随这些疾病的复合病变的患者的治疗中，通常施用多于一种药物活性化合物。本发明的式I化合物可以通常施用于已经服用一种或多种其它用于这些病症的药物的患者。当将式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物同时使用时，含有该其它药物活性化合物和式I化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。因此，本发明还涉及含有式I化合物联合以上定义的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物。当与一种或多种其它活性组分联合使用时，本发明的式I化合物和其它药物活性化合物可以以比当各自单独使用时更低的剂量使用。这些种类的药物组合物也包括在本发明中。
然而，组合疗法也包括其中式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物以不同剂型但是以重叠时间表施用的疗法。本发明因此还涉及一种治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物联合施用治疗活性量的式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物。
进行下列测试以便测定式I化合物的活性：
通过聚合酶链式反应(PCR)从人cDNA扩增人GPBAR1受体的cDNA(Genbank：NM 170699，不同之处在于在离起始密码子的339位具有C：G沉默突变)，并通过标准方法(Current Protocols in Molecular Biology(当前分子生物学方案)，Wiley Press，ed.Ausubel等)插入到pCineo(Promega)中。最终克隆通过DNA序列分析证实。使用Lipofectamine plus(Invitrogen)将质粒转染到缺少二氢叶酸还原酶活性(CHO-dhfr-)的CHO细胞中。将克隆以有限稀释条件分离并通过在cAMP测定中的活性鉴定，所述cAMP测定使用石胆酸作为激动剂。选择在cAMP增加中显示最大活性的克隆细胞系，并且鉴定恒定地提供良好响应可达至少20代。
cAMP测定
将表达人GPBAR1受体的CHO-dhfr(minus)细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar #3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl监测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μMRuthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF阅读器(Evotec Technologies GmbH，德国汉堡)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。在730nm测量的信号必须关于钌背景、Alexa直接激发和缓冲液对照进行校正。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Sol．ion，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的胆汁酸的EC50值与科学文献中公开的值吻合。在与以上相同的测定中在未转染的CHO细胞中测试对于GPBAR1的特异性。
根据式I的化合物在以上测定中具有活性，(EC50)优选为0.5nM至10μM，更优选为0.5nM至1μM并且最优选为0.5nM至100nM。
例如，在上述功能性cAMP测定中，下列化合物显示下列人EC50值：
Figure BDA00001919653500451
Figure BDA00001919653500461
Figure BDA00001919653500471
式I的化合物和它们的药用盐可用作药物，例如以用于经肠的、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或混悬剂或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是以本领域任何技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及其药用盐，任选地联合其它治疗上有价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，考虑的日剂量为约1至1000mg，特别是约1至300mg。根据疾病严重性和精确的药代动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用。
药物制剂方便地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写：
CAS RN＝化学文摘登记号，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EI＝电子轰击，ESI＝电喷雾离子化，h＝小时，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA00001919653500491
-3-氧化物六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱，ISP＝离子喷雾正(模式)，ISN＝离子喷雾负(模式)，min＝分钟，LiOH＝氢氧化锂，MgSO4＝硫酸镁，MPLC＝中效液相色谱，MS＝质谱，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2SO4＝硫酸钠，NH4Cl＝氯化铵，NMR＝核磁共振，KOH＝氢氧化钾，P＝保护基，R＝任何基团，rt＝室温，SiO2＝硅胶，THF＝四氢呋喃，X＝卤素。
实施例1
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653500492
向0.16g(0.56mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸在3mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.225g(0.59mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653500493
六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和0.29mL(1.69mmol)的N，N-二异丙基乙胺。向浅黄色的溶液中加入0.07mL(0.59mmol)的1，2，3，4-四氢喹啉(商购；CAS RN 635-46-1)并且将得到的浅黄色溶液在室温搅拌23小时。将反应混合物倾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(20g的硅胶柱，CombiFlashCompanion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。合并含有产物的级分并蒸发得到165mg(73％)的为浅棕色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝399.06[M+H]+。
中间体
4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸
向10g(63.47mmol)的4-氯烟酸(商购；CAS RN 10177-29-4)和11.38g(69.81mmol)的2，5-二氯苯酚(商购CAS RN 583-78-8)在50mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入17.55g(126.94mmol)的碳酸钾，1.21g(6.35mmol)的碘化铜(I)和1.21g(19.04mmol)铜纳米粉末。将绿色的悬浮液在120℃(油浴温度)下搅拌3小时，然后冷却至80℃。在这个温度下，加入400mL的水，将悬浮液在80℃搅拌5min.，通过
Figure BDA00001919653500501
speed plus(Acros)过滤并且将滤饼用50mL水洗涤两次。得到的滤液用乙酸乙酯萃取三次，然后使用140mL 1M的盐酸水溶液调节pH至4-5。得到的绿色、浑浊的溶液用乙酸乙酯处理，搅拌5min.并过滤。过滤掉形成的蓝色固体并对滤液进行层分离。水层用固体氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。向得到的固体中加入200mL的饱和碳酸钾水溶液和200mL的乙酸乙酯。水层用200mL的乙酸乙酯萃取两次并且用25％的盐酸水溶液调节pH至4。得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水洗涤三次和用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到为浅棕色固体的所需化合物(7.29g，40％)。MS(ESI)：m/z＝281.8[M-H]-。
实施例2
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653500502
标题化合物类似于实施例1从6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉(商购；CASRN 953717-64-1)和4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)制备。浅棕色胶(28％)。MS(ESI)：m/z＝435.04[M+H]+。
实施例3
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653500511
标题化合物类似于实施例1从1，2，3，4-四氢-喹喔啉(商购；CAS RN3476-89-9)和4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)制备。浅黄色泡沫(99％)。MS(ESI)：m/z＝400.06[M+H]+。
实施例4
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
0.12g(0.30mmol)的[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(实施例3)在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用0.014g(0.32mmol)的氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中)处理，在其中开始产生气体并且发生颜色变化。搅拌30min.后，加入0.022mL(0.36mmol)的碘甲烷。在室温搅拌7小时后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发至干。得到的粉末通过使用MPLC系统(20g的硅胶柱，CombiFlashCompanion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到为橙色固体的所需化合物(32mg，26％)。MS(ESI)：m/z＝414.077[M+H]+。
实施例5
2-{4-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-环丙烷甲酸乙酯
向0.10g(0.25mmol)的[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(实施例3)的溶液中加入0.036g(0.25mmol)的2-甲酰-1-环丙烷-甲酸乙酯(商购，CAS RN 20417-61-2)，0.008g(0.026mmol)二氯化二丁基锡和0.06mL(0.50mmol)的苯基硅烷。得到的溶液在微波炉中在150℃下加热10min.。将浅黄色溶液蒸发并溶于含有数滴N，N-二甲基甲酰胺的乙腈中。悬浮液使用针筒式微过滤器过滤并用制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化得到60mg(46％)的为浅棕色泡沫的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝526.13[M+H]+。
实施例6
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BDA00001919653500522
标题化合物类似于实施例5从[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(实施例3)，环丙烷甲醛(商购，CAS RN 1489-69-6)，二氯化二丁基锡和苯基硅烷制备。浅棕色固体(53％)。MS(ESI)：m/z＝454.109[M+H]+。
实施例7
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲磺酰基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653500531
向0.10g(0.25mmol)的[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(实施例3)在2mL的二氯甲烷中的溶液中加入0.08mL(0.50mmol)的N，N-二异丙基乙胺，接着滴加0.02mL(0.27mmol)的甲磺酰氯。16小时后加入另外的0.08mL(0.50mmol)的N，N-二异丙基乙胺和0.02mL(0.27mmol)的甲磺酰氯。反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(10g的硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)梯度洗脱的硅胶色谱，接着在10g的硅胶柱上使用正庚烷∶叔丁基甲基醚(100∶0至25∶75)梯度的第二次色谱纯化得到31mg(26％)的为浅棕色泡沫的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝478.039[M+H]+。
实施例8
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BDA00001919653500532
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉制备。浅黄色泡沫(72％)。MS(ESI)：m/z＝440.092[M+H]+。
中间体
a)1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
向1-环丙基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(10.0g，49.45mmol，1.0当量)在四氢呋喃(500mL)中的搅拌悬浮液中逐滴加入硼烷四氢呋喃复合物(108.8mL，108.8mmol，2.2当量；[CAS RN 14044-65-6])并且将反应混合物在室温搅拌过夜。通过减压蒸发除去溶剂并且将粗反应混合物从饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中用乙酸乙酯(三次100mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并且通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到4.2g(49％)的为浅黄色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝175.4[M+H]+。
b)1-环丙基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
向1-环丙基-4-羟基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(31.0g，0.14mol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液中加入三苯基膦(55.9g，0.21mol，1.5当量；[CAS RN 603-35-0])并且将反应混合物在135℃下搅拌4小时。反应混合物冷却至0℃并加入二氯甲烷(400mL)。搅拌悬浮液30min.，过滤并用二氯甲烷(200mL)洗涤，得到23.8g(83％)的为白色固体的标题化合物。MS(ISN)：m/z＝203.1[M+H]+。
c)1-环丙基-4-羟基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
向N-环丙基-N-(2-硝基-苯基)-草酰胺酸(oxalamic acid)甲酯(45.0g，0.17mol，1.0当量)在甲醇(400mL)中的溶液中加入钯碳(4.52g，0.0043mol，0.025当量；10％Pd/C；[CAS RN 7440-05-3])并且将反应混合物在氢气(1.2巴)氛围下在室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用
Figure BDA00001919653500541
过滤并且通过减压蒸发除去溶剂混合物，得到31.2g(84％)的为浅黄色固体的标题化合物。MS(ISN)：m/z＝219.1[M+H]+。
d)N-环丙基-N-(2-硝基-苯基)-草酰胺酸甲酯
向环丙基-(2-硝基-苯基)-胺(32.0g，0.18mol，1.0当量)在二氯甲烷(320mL)中的溶液中在0℃下慢慢加入三乙胺(18.2g，25.0mL，0.18mol，1.0当量；[CAS RN 121-44-8])和甲基草酰氯(22.0g，16.5mL，0.18mol，1.0当量；[CAS RN 5781-53-3])。添加结束后将反应混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物从饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中用二氯甲烷(三次200mL)萃取并且将合并的有机相用硫酸镁干燥。通过使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)的混合物洗脱的硅胶柱色谱纯化得到45.2g(95％)的为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝265.1[M+H]+。
e)环丙基-(2-硝基-苯基)-胺
在30℃下在1小时内向环丙胺(27.3g，33.1mL，0.48mol，2.25当量；[CAS RN 765-30-0])中逐滴加入2-氟硝基苯(30.0g，0.21mol，1.0当量；[CAS RN 1493-27-2])并且反应混合物的搅拌在室温继续18小时。反应混合物从饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中用乙酸乙酯(三次300mL)萃取并且合并的有机相用硫酸镁干燥。通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱的硅胶柱色谱纯化得到32.4g(86％)的为黄色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝178.0[M+H]+。
实施例9
(6-氯-4-环丙基-7-氟-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BDA00001919653500551
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，2，3，4-四氢-喹喔啉制备并且使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度用于色谱纯化。浅黄色固体(19％)。MS(ESI)：m/z＝494.041[M+H]+。
中间体
a)7-氯-1-环丙基-6-氟-1，2，3，4-四氧-喹喔啉
向390mg(1.532mmol)的7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮在20mL四氢呋喃中的悬浮液中加入3.37mL(3.369mmol)的1M硼烷四氢呋喃复合物。反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物倒入30mL10％的碳酸氢钠水溶液和30mL乙酸乙酯。反应混合物在室温搅拌30min.并分层。水层用30mL的乙酸乙酯第二次萃取。有机层用30mL的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。化合物通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)梯度洗脱的硅胶色谱纯化得到211mg(61％)的为白色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝225.0[M+H]+。
b)7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
向685mg(2.531mmol)的6-氯-4-环丙基-7-氟-1-羟基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮在10mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入996mg(3.796mmol)的三苯基膦。反应混合物在135℃下搅拌4小时。反应混合物在真空下浓缩(15mbar/55℃)。将残留物悬浮在20mL的二氯甲烷中。悬浮液在0℃搅拌30min.，过滤并用20mL的二氯甲烷洗涤。白色固体(63％)。MS(ESI)：m/z＝255.034[M+H]+。
c)6-氯-4-环丙基-7-氟-1-羟基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
向1.2g(3.789mmol)的N-(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基)-N-环丙基-草酰胺酸甲酯在15mLMeOH中的溶液中加入120mg在碳上的10％Pd(C)。将反应混合物在1.2巴的氢气氛围下在室温搅拌2小时。加入30mL乙酸乙酯，反应混合物用
Figure BDA00001919653500561
speed plus(Acros)speed plus(Acros)过滤并在真空下浓缩。浅黄色固体(68％)。MS(ESI)：m/z＝269.014[M+H]+。
d)N-(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基-N-环丙基-草酰胺酸甲酯
向1.0g(4.336mmol)的(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基)-环丙基-胺(J.Med.Chem.1992，35(8)，1385)在15mL二氯甲烷中的溶液中在0℃下加入439mg(4.336mmol)的三乙胺和531mg(4.336mmol)的单甲基草酰氯。反应混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物倒入30mL的碳酸氢钠10％水溶液和30mL的二氯甲烷。分层。水层用30mL的二氯甲烷第二次萃取。有机层用30mL的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到为浅黄色固体的化合物(90％)。MS(ESI)：m/z＝316.0[M+H]+。
实施例10
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653500571
向0.27g(0.68mmol)的[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例1)在3mL的二氯甲烷中的冰冷溶液加入0.189g(0.84mmol)的间氯过苯甲酸(Aldrich，CAS RN 937-14-4)。浅黄色溶液在室温搅拌2.75小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化得到279mg(99％)的为浅棕色泡沫的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝415.061[M+H]+。
实施例11
(6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BDA00001919653500572
向0.61g(1.39mmol)的(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(实施例8)在3mL二氯甲烷中的冰冷悬浮液加入0.388g(1.73mmol)的间氯过苯甲酸(Aldrich，CAS RN 937-14-4)。除去冷却浴，反应物在室温搅拌45min.，倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取3次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(20g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶0∶100)的硅胶色谱纯化。从得到的浅棕色泡沫(0.51g；MS(ESI)：m/z＝456.087[M+H]+)中，将0.20g(0.44mmol)溶于8mL的四氢呋喃中并且加入0.09mL(0.44mmol)的六甲基二硅氮烷和0.08mL(1.1mmol)的氯甲酸甲酯。得到的棕色、浑浊溶液在室温搅拌1.5小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(10g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至25∶75)梯度洗脱的硅胶色谱纯化。得到的橙色固体(0.13g)溶于乙腈和数滴N，N-二甲基甲酰胺中，使用针筒式微过滤器过滤并用制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化两次得到65mg(31％)的为浅棕色泡沫的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝474.054[M+H]+。
实施例12
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500581
向0.07g(0.17mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-烟酰胺在1mL四氢呋喃中的冰冷悬浮液中加入0.019g(0.17mmol)的叔丁醇钾，接着加入10μl(0.18mmol)的碘甲烷。悬浮液在室温搅拌16小时，倒入10％的柠檬酸水溶液并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发至干。得到的粉末通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)洗脱梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的硅胶色谱纯化，得到32mg(44％)的为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝421.052[M+H]+。
中间体
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和5-氟-2-甲氧基-苯胺(商购；CAS RN 1978-39-8)制备。白色固体(74％)。MS(ESI)：m/z＝407.036[M+H]+。
实施例13
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500591
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和N-甲基-邻甲苯胺(商购；CAS RN 611-21-2)并且使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)梯度制备。化合物经第二次制备型HPLC色谱(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度进一步纯化。白色固体(35％)。MS(ESI)：m/z＝387.066[M+H]+。
实施例14
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500592
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和2-甲氧基-N-甲基苯胺(商购；CAS RN 10541-78-3)并且使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)梯度制备。化合物经第二次制备型HPLC色谱(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(50∶50至95∶5)的梯度进一步纯化。白色固体(57％)。MS(ESI)：m/z＝403.062[M+H]+。
实施例15
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500601
标题化合物类似于实施例12从4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-烟酰胺制备。化合物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度纯化。浅黄色固体(37％)。MS(ESI)：m/z＝404.057[M+H]+。
中间体
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和3-氨基-2-甲氧基吡啶(商购；CAS RN 20265-38-7)制备。化合物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(10∶90至95∶5)的梯度纯化。浅棕色固体(28％)。MS(ESI)：m/z＝390.040[M+H]+。
实施例16
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500602
标题化合物类似于实施例12从4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-苯基)-烟酰胺制备。化合物通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)洗脱梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的硅胶色谱，接着经第二次色谱在制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)上使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度洗脱而纯化。无色油状物(47％)。MS(ESI)：m/z＝416.092[M+H]+。
中间体
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-苯基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和N，N-二甲基苯-1，2-二胺(商购；CAS RN 2836-03-5)制备。化合物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化。浅棕色泡沫(71％)。MS(ESI)：m/z＝402.078[M+H]+。
实施例17
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-烟酰胺
Figure BDA00001919653500611
标题化合物类似于实施例12从4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-烟酰胺制备。化合物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化。白色泡沫(88％)。MS(ESI)：456.125[M+H]+。
中间体
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和2-哌啶-1-基-苯胺(商购；CAS RN 39643-31-7)制备。白色泡沫(90％)。MS(ESI)：442.108[M+H]+。
实施例18
N-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
标题化合物类似于实施例12从N-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酰胺制备。化合物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化。白色泡沫(35％)。MS(ESI)：m/z＝509.025[M+H]+。
中间体
N-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和3，5-双(三氟甲基)苯胺(商购；CAS RN 328-74-5)制备并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)用于色谱纯化。浅黄色泡沫(44％)。MS(ESI)：m/z＝495.010[M+H]+。
实施例19
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500621
标题化合物类似于实施例12从4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-烟酰胺制备。残留物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化。白色固体(51％)。MS(ESI)：m/z＝439.042[M+H]+。
中间体
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和4，5-二氟-2-甲氧基苯胺(商购；CAS RN 1017779-71-3)制备并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)用于色谱纯化。白色固体(80％)。MS(ESI)：m/z＝425.027[M+H]+。
实施例20
N-(5-氯-2-二甲氨基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500631
标题化合物类似于实施例12从N-(5-氯-2-二甲氨基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酰胺制备。白色泡沫(85％)。MS(ESI)：m/z＝450.054[M+H]+。
中间体
N-(5-氯-2-二甲氨基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)，(2-氨基-4-氯苯基)二甲胺二盐酸盐(商购，CAS RN 183251-88-9)，使用5摩尔当量的碱并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)用于色谱纯化来制备。白色固体(72％)。MS(ESI)：m/z＝436.038[M+H]+。
实施例21
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4，5-二氟-2-甲氨基-苯基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500632
将100mg(0.186mmol)的(2-{[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-甲基-氨基}-4，5-二氟-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯在1.5mL 1M盐酸水溶液中的溶液在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并加入2mL 1M的氢氧化钠水溶液和1mL的乙腈。浅黄色溶液经制备型HPLC(PhenomenexGemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度直接纯化得到8mg(22％)的为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝438.058[M+H]+。
中间体
a)(2-{[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-甲基-氨基}-4，5-二氟-苯基)- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例12从(2-{[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。无色泡沫(63％)。MS(ESI)：m/z＝538.111[M+H]+。
b)(2-{[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸 叔丁酯
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(WO2008000643A1)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)用于色谱纯化来制备。浅黄色固体(73％)。MS(ESI)：m/z＝510.080[M+H]+。
实施例22
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-烟酰胺
Figure BDA00001919653500641
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基胺(商购；CAS RN 54012-92-9)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。浅黄色固体(88％)。MS(ESI)：m/z＝414.077[M+H]+。
实施例23
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500651
标题化合物类似于实施例12从4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-吡啶-3-基)-烟酰胺并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。无色油状物(67％)。MS(ESI)：m/z＝417.088[M+H]+。
中间体
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-吡啶-3-基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)，3-氨基-2-(二甲氨基)吡啶(商购；CAS RN 5028-25-1)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。浅黄色固体(73％)。MS(ESI)：m/z＝403.072[M+H]+。
实施例24
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例12从4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-烟酰胺(实施例22)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。无色泡沫(42％)。MS(ESI)：m/z＝428.092[M+H]+。
实施例25
N-[4-氯-2-(环丙基-甲基-氨基)-5-氟-苯基]-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺
Figure BDA00001919653500661
标题化合物类似于实施例12从N-[4-氯-2-(环丙基-甲基-氨基)-5-氟-苯基]-4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酰胺并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。无色固体(79％)。MS(ESI)：m/z＝496.058[M+H]+。
中间体
a)N-[4-氯-2-(环丙基-甲基-氨基)-5-氟-苯基]-4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酰胺
标题化合物类似于实施例1从4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)和4-氯-N2-环丙基-5-氟-N2-甲基-苯-1，2-二胺并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)用于色谱纯化来制备。无色固体(70％)。MS(ESI)：m/z＝446.083[M+H]+。
b)4-氯-N2-环丙基-5-氟-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向400mg(16.35mmol)的(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基)-环丙基-甲基-胺在4mL甲醇中的溶液中加入40mg 10％在活性碳上的钯(Fluka)。将反应混合物在室温在1.7巴的氢气氛围下搅拌两小时。加入乙酸乙酯(10mL)并且将反应混合物用
Figure BDA00001919653500662
speed plus(Acros)过滤并在真空下浓缩。残留物通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)洗脱梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的硅胶色谱纯化，得到240mg(68％)的为棕色液体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝215.075[M+H]+。
c)(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基)-环丙基-甲基-胺
向500mg(2.17mmol)的(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基)-环丙基-胺(J.Med.Chem.1992，35(8)，1385)在5mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入104mg(2.385mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)和339mg(2.385mmol)的碘甲烷。反应混合物在室温搅拌6小时，然后倒入30mL 10％的碳酸氢钠水溶液和30mL乙酸乙酯中。分层并且水层用30mL的乙酸乙酯第二次萃取。有机层用30mL的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)洗脱梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至80∶20)的硅胶色谱纯化，得到433mg(82％)的为黄色油状物的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝245.049[M+H]+。
实施例26
[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653500671
向5.0g(13.77mmol)的4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-烟酸在30mLN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入5.50g(14.46mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653500672
六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN148893-10-1)和7.03mL(41.32mmol)的N，N-二异丙基乙胺。向该棕色溶液中加入2.52g(14.46mmol)的1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(实施例8，中间体a)，得到的澄清棕色溶液在室温搅拌17小时，然后倒入120mL的水和120mL的乙酸乙酯中。反应混合物过滤，滤饼用水和非常少量的乙酸乙酯彻底冲洗，干燥后得到6.55g(92％)为棕色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝520.1[M+H]+。
中间体
4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-烟酸
向6.0g(38.08mmol)的4-氯烟酸(商购；CAS RN 10177-29-4)在200mL的邻二甲苯中的搅拌悬浮液中加入10.13g(41.89mmol)的4-溴-2，5-二氯苯酚(商购；CAS RN 1940-42-7)和2.84g(7.62mmol)的六氟磷酸四-(乙腈)-铜(商购；CAS RN 64443-05-6)。然后加入31.31g(95.20mmol)的碳酸铯并且将得到的深棕色悬浮液加热至120℃16小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，残留物溶于1.251水中，用250mL的乙酸乙酯萃取四次并过滤。绿色的滤液的pH使用25％的盐酸水溶液调节至6。滤除形成的沉淀得到第一批所需化合物。滤液的pH使用25％的盐酸水溶液调节至pH 3，悬浮液在室温搅拌0.25小时，然后在冰箱中保存64小时。过滤悬浮液并用水洗涤得到另一批化合物。棕色固体(总收率5.63g(41％))。MS(ESI)：m/z＝363.9[M+H]+。
实施例27和28
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯和
4-氯-5-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-邻苯二甲酸二甲酯
Figure BDA00001919653500681
向1.0g(1.93mmol)的[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮在25mL甲醇和25mL乙酸乙酯中的溶液中加入0.40mL(2.89mmol)的三乙胺和0.094g(0.12mmol)的1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(商购，CAS RN 851232-71-8)。然后，装入70巴一氧化碳气氛并且将反应混合物在120℃搅拌20小时。冷却后，将反应混合物过滤并且滤液用硅胶处理并蒸发。得到的粉末然后通过使用MPLC系统(50g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)洗脱梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的硅胶色谱纯化，得到第一批各化合物。合并含有杂质的剩余级分并使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)再次色谱分离(20g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)得到第二批所需化合物。
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯(实施例27)：0.413g(43％)浅棕色泡沫。MS(ESI)：m/z＝498.3[M+H]+。
4-氯-5-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-邻苯二甲酸二甲酯(实施例28)：0.278g(27％)浅棕色泡沫。MS(ESI)：m/z＝522.142[M+H]+。
实施例29
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯
向0.18g(0.37mmol)的2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸在2mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.148g(0.39mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653500692
六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和0.25mL(1.49mmo1)的N，N-二异丙基乙胺。向浅棕色溶液中加入0.049g(0.39mmol)的甘氨酸甲酯盐酸盐(商购，CAS RN 5680-79-5)并且将溶液在室温搅拌2.5小时。将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(10g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)的硅胶色谱纯化，得到0.169g(82％)为浅棕色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝555.12[M+H]+。
中间体
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲 酸
向3.68g(7.38mmol)的2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯(实施例27)在40mL二
Figure BDA00001919653500693
烷和40mL水中的悬浮液中加入0.387g(9.22mmol)的氢氧化锂一水合物。反应混合物在室温搅拌1.5小时，形成黄色溶液。通过蒸发除去二
Figure BDA00001919653500701
烷并且将得到的悬浮液用50mL水稀释并用10mL 25％的盐酸水溶液调节pH至1。得到的悬浮液在室温搅拌约2小时，过滤，用水洗涤并在高真空下干燥，得到3.49g(97％)为浅棕色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝484.3[M+H]+。
实施例30
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸
Figure BDA00001919653500702
向0.148g(0.27mmol)的{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯(实施例29)在1.5mL二
Figure BDA00001919653500703
烷和1.5mL水中的悬浮液中加入0.014g(0.33mmol)的氢氧化锂一水合物。在室温搅拌2小时后蒸发有机溶剂。用1M盐酸水溶液调节得到的黄色溶液的pH至1并且将溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到0.091g(63％)为黄色泡沫的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝541.104[M+H]+。
实施例31
({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯
Figure BDA00001919653500711
标题化合物类似于实施例29从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和肌氨酸甲酯盐酸盐(商购，CAS RN 945218-53-1)并且使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)的梯度作为洗脱剂来制备。浅棕色泡沫(33％)。MS(ESI)：m/z＝569.135[M+H]+。
实施例32
({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸
Figure BDA00001919653500712
向0.057g(0.10mmol)的({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯(实施例31)在1mL二
Figure BDA00001919653500713
烷和1mL水中的溶液中加入0.005g(0.12mmol)的氢氧化锂一水合物。在室温搅拌2小时后，通过蒸发除去二
Figure BDA00001919653500714
烷。将形成的黄色溶液的pH用1M盐酸水溶液调节至1。水溶液用固体氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到0.053g(95％)为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝555.12[M+H]+。
实施例33
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯
向0.18g(0.37mmol)的2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)在2mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.148g(0.39mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653500722
六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和0.25mL(1.49mmol)的N，N-二异丙基乙胺。向浅棕色溶液中加入0.060g(0.39mmol)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐(商购，CAS RN 4244-84-2)并且将溶液在室温搅拌3.5小时。溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(10g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)的硅胶色谱纯化，得到0.185g(85％)为浅棕色泡沫的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝583.15[M+H]+。
实施例34
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸
Figure BDA00001919653500731
向0.85g(1.46mmol)的3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯(实施例33)在7.5mL二
Figure BDA00001919653500732
烷中的溶液中加入7.5mL水和0.076g(1.81mmol)的氢氧化锂一水合物。得到的悬浮液在室温搅拌2.25小时并且通过蒸发除去二
Figure BDA00001919653500733
烷。通过加入1.9mL 1M盐酸水溶液调节溶液的pH至2.5并且将悬浮液在室温搅拌2小时。过滤悬浮液，用水洗涤滤饼并在高真空下干燥，得到0.70g(86％)为灰白色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝555.12[M+H]+。
实施例35
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
Figure BDA00001919653500734
向0.127g(0.26mmol)的2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.10g(0.26mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和0.13mL(0.79mmol)的N，N-二异丙基乙胺。向黄色溶液中加入0.036g(0.29mmol)的牛磺酸(商购，CAS RN 107-35-7)并且将反应混合物在室温搅拌4.5小时。溶液用针筒式微过滤器过滤并且在制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)上使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化得到0.092g(59％)的为棕色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝591.086[M+H]+。
实施例36
2-({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙磺酸
Figure BDA00001919653500741
标题化合物类似于实施例35从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和N-甲基牛磺酸(商购，CAS RN 107-68-6)制备。棕色固体(27％)。MS(ESI)：m/z＝605.2[M+H]+。
实施例37
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙-1-磺酸
Figure BDA00001919653500751
标题化合物类似于实施例35从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和3-氨基-1-丙磺酸(商购，CAS RN 3687-18-1)制备。棕色固体(18％)。MS(ESI)：m/z＝605.102[M+H]+。
实施例38
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500752
向0.20g(0.41mmol)的2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.165g(0.43mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和0.21mL(1.24mmol)的N，N-二异丙基乙胺。向黄色溶液中加入0.037g(0.43mmol)的5-氨基-1H-四唑(商购，CAS RN 4418-61-5)并且将溶液在室温搅拌3.25小时。然后将溶液加热至60℃并在该温度下搅拌88小时。用针筒式微过滤器过滤后，反应混合物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到为浅棕色固体的所需化合物(0.051g，22％)。MS(ESI)：m/z＝551.11[M+H]+。
实施例39
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500761
标题化合物类似于实施例38从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和5-(氨基甲基)-四唑(商购，CAS RN 31602-63-8)制备，得到0.078g(58％)为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝565.126[M+H]+。
实施例40
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丁酸
Figure BDA00001919653500762
标题化合物类似于实施例30从4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丁酸甲酯制备。浅棕色固体(62％)。MS(ESI)：m/z＝569.136[M+H]+。
中间体
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-34-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氢基]- 苯甲酰氨基}-丁酸甲酯
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和4-氨基丁酸甲酯(商购，CAS RN 3251-07-8)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。浅棕色泡沫(42％)。MS(ESI)：m/z＝583.150[M+H]+。
实施例41
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure BDA00001919653500771
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(商购，CAS RN 180258-45-1)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。浅棕色泡沫(70％)。MS(ESI)：m/z＝620.147[M+H]+。
实施例42
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
Figure BDA00001919653500781
向0.10g(0.16mmol)的4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(实施例41)在1mL二烷中的溶液中加入1mL水和0.008g(0.19mmol)的氢氧化锂一水合物。得到的悬浮液在室温搅拌2小时，然后加热至80℃5.5小时。加入另一份0.001g(0.024mmol)的氢氧化锂一水合物并且将反应混合物在80℃下加热另外的1.5小时。在室温搅拌64小时后将反应混合物倒入1M盐酸水溶液和乙酸乙酯中并分层。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺，用针筒式微过滤器过滤并且经制备型HPLC(PhenomenexGemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到为浅棕色固体的标题化合物(0.034g，35％)。MS(ESI)：m/z＝606.13[M+H]+。
实施例43
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA00001919653500791
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和4-氨基-苯甲酸甲酯(商购，CAS RN 619-45-4)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。浅棕色泡沫(29％)。MS(ESI)：m/z＝617.136[M+H]+。
实施例44
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸
向0.040g(0.065mmol)的4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例43)在0.5mL二
Figure BDA00001919653500793
烷中的溶液中加入0.5mL水和0.003g(0.071mmol)的氢氧化锂一水合物。得到的悬浮液在室温搅拌2小时，接着加热至80℃1小时。通过蒸发除去有机溶剂并且使用1M盐酸水溶液将得到的溶液的pH调节至1至2。悬浮液在室温搅拌2小时，过滤并用水洗涤，得到为浅棕色固体的所需化合物(0.020g，51％)。MS(ESI)：m/z＝603.12[M+H]+。
实施例45
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA00001919653500801
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(商购，CAS RN 7210-76-6)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。黄色固体(0.182g；67％)。MS(ESI)：m/z＝652.12[M+H]+。
实施例46
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸
向0.16g(0.25mmol)的2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(实施例45)在2mL二烷中的溶液中加入2mL水和0.013g(0.31mmol)的氢氧化锂一水合物。得到的悬浮液在室温搅拌2小时，然后在回流温度下搅拌5.5小时。加入另一份0.013g(0.31mmol)的氢氧化锂一水合物并继续加热另外8小时。除去油浴并且将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发有机溶剂后使用1M盐酸水溶液将得到的溶液的pH调节至2至3，并且将溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化得到0.058g(37％)为浅棕色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝624.1[M+H]+。
实施例47
5-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA00001919653500821
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯(商购，CAS RN 64837-53-2)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。黄色固体(67％)。MS(ESI)：m/z＝652.12[M+H]+。
实施例48
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500822
向0.10g(0.16mmol)的5-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯(实施例47)在1mL二
Figure BDA00001919653500823
烷中的溶液中加入1mL水和0.008g(0.19mmol)的氢氧化锂一水合物。得到的悬浮液在室温搅拌2小时，然后在80℃搅拌5.5小时。加入另一份0.001g(0.024mmol)的氢氧化锂一水合物并且将反应混合物在80℃下加热另外的1.5小时。在室温搅拌64小时后，将反应混合物倒入1M盐酸水溶液和乙酸乙酯中并分层。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺，用针筒式微过滤器过滤并经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化得到0.030g(33％)为浅黄色固体的产物。MS(ESI)：m/z＝567.08[M+H]+。
实施例49
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500831
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和2-氨基-乙醇(商购，CAS RN 141-43-5)制备。产物经制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化得到为浅棕色泡沫的所需化合物(60％)。MS(ESI)：m/z＝527.124[M+H]+。
实施例50
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N，N-双(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500841
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和2-(2-羟基-乙氨基)-乙醇(商购，CAS RN 111-42-2)制备。产物经制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到为浅棕色固体的所需化合物(71％)。MS(ESI)：m/z＝571.150[M+H]+
实施例51
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500842
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和2-氨基-丙-1，3-二醇(商购，CAS RN 534-03-2)制备。产物经制备型HPLC系统(PhenomenexGemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到为浅棕色泡沫的所需化合物(72％)。MS(ESI)：m/z＝559.2[M+H]+。
实施例52
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500851
向0.10g(0.21mmol)的2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)在1mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.022g(0.41mmol)的氯化铵，0.028g(0.21mmol)的1-羟基苯并三唑，0.07mLN，N-二异丙基乙胺和0.040g(0.21mmol)的N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐。得到的混合物在室温搅拌过夜，用针筒式微过滤器过滤并在制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)上使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化得到80mg(80％)为浅棕色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝483.098[M+H]+。
实施例53
N-(2-氨基甲酰基-乙基)-2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500852
标题化合物类似于实施例52从3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸(实施例34)和3-氨基-丙酰胺(商购，CAS RN 4726-85-6)制备。浅棕色泡沫(74％)。MS(ESI)：m/z＝554.136[M+H]+。
实施例54
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-庚二酸二甲酯
Figure BDA00001919653500861
标题化合物类似于实施例1从2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例29，中间体)和4-氨基-庚二酸二甲酯(J.Am.Chem.Soc.2005，127(50)，17877-17887)并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)用于色谱纯化来制备。浅棕色泡沫(69％)。MS(ESI)：m/z＝669.19[M+H]+。
实施例55
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BDA00001919653500862
向0.10g(0.20mmol)的2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯(实施例27)在1mL四氢呋喃中的溶液中加入0.008g(0.21mmol)的氢化铝锂。得到的悬浮液在室温搅拌2.5小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发至干。得到的粉末通过使用MPLC系统(10g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的硅胶色谱纯化，得到0.025g(26％)为浅棕色油状物的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝470.103[M+H]+。
实施例56
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苄腈
Figure BDA00001919653500871
向0.20g(0.43mmol)的[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(实施例26)在0.2mL的N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入0.044g(0.38mmol)的L-脯氨酸(商购，CAS RN147-85-3)接着加入0.068g(0.76mmol)的氰化铜(I)。得到的深棕色悬浮液在120℃搅拌17小时。然后加入另一份0.2mL的N，N-二甲基甲酰胺并且在120℃继续搅拌另外7小时。允许反应物冷却至室温，搅拌另外64小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将得到的浑浊混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。分离滤液的层并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。剩余的浅棕色油状物溶于二氯甲烷中，用硅胶处理，然后蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(10g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)的硅胶色谱纯化，得到0.045g(25％)为棕色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝465.1[M+H]+。
实施例57
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BDA00001919653500881
向1.0g(1.93mmol)的[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(实施例26)在20mL无水四氢呋喃中的溶液中加入0.85mL(3.72mmol)的硼酸三异丙酯(商购，CAS RN 5419-55-6)。使用干冰浴将溶液冷却至-75℃并在3min.内向反应混合物加入1.50mL(2.4mmol)正丁基锂溶液(1.6M，在正己烷中)。继续搅拌另外1.5小时。将干冰浴用冰浴代替，并加入0.98g(8.17mmol)乙酸(50％水溶液)和0.28g(2.89mmol)过氧化氢(35％水溶液)。反应混合物在0℃搅拌1小时。除去冷却浴并在室温继续搅拌20小时。将溶液倒入10％硫代硫酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发至干。得到的粉末通过使用MPLC系统(20g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)的硅胶色谱纯化，得到0.575g(65％)为浅棕色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝456.2[M+H]+。
实施例58
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯
Figure BDA00001919653500882
向0.15g(0.33mmol)的(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(实施例57)在2mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入0.016g(0.37mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中，Aldrich，CAS RN 7646-69-7)。反应混合物在室温搅拌15min.，之后加入0.04mL(0.36mmol)溴乙酸乙酯(商购，CAS RN 105-36-2)。在室温搅拌3小时后，将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(10g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至30∶70)梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.144g(81％)为浅黄色泡沫的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝542.123[M+H]+。
实施例59
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-乙酸
标题化合物类似于实施例30从{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯，在室温4小时的反应时间和将在酸化后得到的悬浮液在室温搅拌2小时后制备。浅棕色固体(72％)。MS(ESI)：m/z＝514.092[M+H]+。
实施例60
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
Figure BDA00001919653500901
标题化合物类似于实施例58从(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(实施例57)和2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(商购，CAS RN 600-00-0)在室温23小时的反应时间后并且使用梯度正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)用于色谱纯化来制备。浅棕色泡沫(30％)。MS(ESI)：m/z＝570.156[M+H]+。
实施例61
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
Figure BDA00001919653500902
标题化合物类似于实施例30从2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯制备。浅棕色固体(61％)。MS(ESI)：m/z＝542.124[M+H]+。
实施例62
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-{4-[2，5-二氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
Figure BDA00001919653500911
向0.15g(0.33mmol)的(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(实施例57)在2mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入0.016g(0.37mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中，Aldrich)。反应混合物在室温搅拌15min.，之后加入0.03mL(0.36mmol)的2-溴乙醇(商购，CAS RN 540-51-2)。在室温搅拌3小时后，加入另一份0.03mL(0.36mmol)的2-溴乙醇。72小时后将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。得到的粉末通过使用MPLC系统(20g硅胶柱，CombiFlashCompanion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至25∶75)的硅胶色谱纯化，得到0.075g(46％)为浅棕色泡沫的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝500.113[M+H]+。
实施例63
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BDA00001919653500912
向420mg(1.381mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸锂在6mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.17mL(6.907mmol)的N-乙基二异丙胺和635mg(1.658mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653500913
六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和289mg(1.658mmol)的1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(实施例8，中间体a)。反应混合物在室温搅拌18小时，然后倒入30mL 10％的碳酸氢钠水溶液和30mL乙酸乙酯中。分层并将水层用30mL乙酸乙酯第二次萃取。有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物通过使用MPLC系统(20g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)的硅胶色谱纯化，得到375mg(60％)的为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝454.108[M+H]+。
中间体
a)4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸钾
向420mg(1.345mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸甲酯在5mL二
Figure BDA00001919653500921
烷中的溶液中加入5mL水和85mg(2.018mmol)氢氧化锂一水合物。反应混合物在室温搅拌2小时，然后在真空下浓缩。由此得到的浅黄色固体纯度足够用于下一步，无需进一步纯化。MS(ESI)：m/z＝298.004[M+H]+。
b)4-(2,5-二氯-苯氢基)-6-甲基-烟酸甲酯
向0.53g(2.855mmol)的4-氯-6-甲基-烟酸甲酯(商购；CAS RN886372-05-0)在7.5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入489mg(2.998mmol)的2，5-二氯苯酚，789mg(5.711mmol)碳酸钾，54mg(0.286mmol)碘化铜(I)和54mg(0.857mmol)铜纳米粉末(平均粒度100nm)。反应混合物在120℃搅拌3小时，然后倒入30mL 1M盐酸水溶液和30mL乙酸乙酯中。分层并将水层用30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物通过使用MPLC系统(20g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)的硅胶色谱纯化，得到432mg(48％)的为浅黄色固体的化合物。MS(ESI)：m/z＝312.019[M+H]+。
实施例64
[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653500931
向0.17g(0.451mmol)的4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸在3mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.38mL(2.225mmol)的N-乙基二异丙胺和207mg(0.541mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653500932
六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和94mg(0.541mmol)的1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(实施例8，中间体a)。反应混合物在室温搅拌18小时，然后倒入30mL 10％的碳酸氢钠水溶液和30mL乙酸乙酯中。分层。水层用30mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物通过使用MPLC系统(20g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)的硅胶色谱纯化，得到55mg(23％)为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝534.018[M+H]+。
中间体
a)4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸
向185mg(0.473mmol)的4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸甲酯在3mL二
Figure BDA00001919653500933
烷中的溶液中加入3mL水和30mg(0.710mmol)氢氧化锂一水合物。反应混合物在室温搅拌4小时，倒入30mL 1M盐酸水溶液和30mL二氯甲烷中并将层分离。水层用30mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到178mg(100％)的为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝377.912[M+H]+。
b)4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸甲酯
向1.25g(6.734mmol)的4-氯-6-甲基-烟酸甲酯(商购；CAS RN886372-05-0)在30mL邻二甲苯中的溶液中加入1.792g(7.408mmol)的4-溴-2，5-二氯苯酚(商购；CAS RN 1940-42-7)，0.502g(1.347mmol)的六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(商购；CAS RN 64443-05-6)和5.536g(16.836mmol)碳酸铯。反应混合物在120℃搅拌20小时，然后允许其冷却至室温。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)并继续搅拌另外10分钟。反应混合物用
Figure BDA00001919653500941
speed plus(Acros)过滤并分层。水层用200mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用200mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物通过使用MPLC系统(50g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)且梯度为正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至40∶60)的硅胶色谱纯化，得到200mg(8％)的为浅黄色固体的标题化合物。MS(Turbo Spray)：m/z＝391.9[M+H]+。
实施例65
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA00001919653500942
向0.23g(0.431mmol)的[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮(实施例64)在5mL甲醇和5mL乙酸乙酯中的溶液中加入23mg(0.028mmol)的1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(商购，CAS RN 851232-71-8)和90mg(0.647mmol)的三乙胺。在100℃在90巴用一氧化碳将溶液羰基化。反应混合物通过使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到为浅黄色固体的所需化合物(142mg，64.3％)。MS(ESI)：m/z＝512.114[M+H]+。
实施例66
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸
Figure BDA00001919653500951
向130mg(0.254mmol)的2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯(实施例65)在2mL二
Figure BDA00001919653500952
烷中的溶液中加入2mL水和13mg(0.317mmol)氢氧化锂一水合物。反应混合物在室温搅拌4小时，然后倒入20mL 1N的盐酸水溶液和20mL乙酸乙酯中。分层并用20mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到125mg(98.9％)的为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝498.098[M+H]+。
实施例67
3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯
标题化合物类似于实施例29从2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(商购，CAS RN 4244-84-2)制备。无色泡沫(73％)。MS(ESI)：m/z＝597.169[M+H]+。
实施例68
3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸
向83mg(0.139mmol)的3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯在2mL二
Figure BDA00001919653500962
烷中的溶液中加入2mL水和7mg(0.174mmol)氢氧化锂一水合物。反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入20mL 1N盐酸水溶液和20mL乙酸乙酯中并分层。水层用20mL乙酸乙酯萃取并将有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物(100％)。MS(ESI)：m/z＝569.136[M+H]+。
实施例69
{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯
标题化合物类似于实施例29从2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸和甘氨酸甲酯盐酸盐(商购，CAS RN 5680-79-5)制备。化合物经制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(50∶50至95∶5)的梯度纯化，得到44mg(39％)的为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝569.136[M+H]+。
实施例70
{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸
Figure BDA00001919653500971
向38mg(0.067mmol)的{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯(实施例69)在2mL二
Figure BDA00001919653500972
烷中的溶液中加入2mL水和4mg(0.083mmol)氢氧化锂一水合物。反应混合物在室温搅拌4小时，然后倒入20mL 1N盐酸水溶液和20mL乙酸乙酯中。分层并将水层用20mL乙酸乙酯第二次萃取。合并的有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到10mg(27％)为浅黄色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝555.119[M+H]+。
实施例71
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
Figure BDA00001919653500981
标题化合物类似于实施例39从2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例66)和5-氨基-1H-四唑(商购，CAS RN 4418-61-5)制备。化合物经制备型HPLC(PhenomenexGemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(50∶50至95∶5)的梯度纯化两次，得到17mg(15％)的为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝563.109[M+H]+。
实施例72
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺
标题化合物类似于实施例38从2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸(实施例66)和5-(氨基甲基)-四唑(商购，CAS RN 31602-63-8)制备，得到47mg(40％)的为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝579.142[M+H]+。
实施例73
[2-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653500991
向120mg(0.355mmol)的2-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸锂在3mL无水NN-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.30mL(1.773mmol)的N-乙基二异丙胺和163mg(0.425mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653500992
六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和74mg(0.425mmol)的1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(实施例8，中间体a)。反应混合物在室温搅拌18小时并蒸发。残留物经制备型HPLC系统(PhenomenexGemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(50∶50至100∶0)的梯度纯化，得到45mg(26％)的为浅黄色泡沫的标题化合物(30％)。MS(ESI)：m/z＝488.07[M+H]+。
中间体
a)2-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸锂
向130mg(0.36mmol)的2-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸乙酯在2mL二烷中的溶液中加入2mL水和23mg(0.541mmol)氢氧化锂一水合物。反应混合物在100℃搅拌4小时。允许反应混合物冷却至室温并在高真空下浓缩。由此得到浅黄色固体纯度足够用于下一步，无需进一步的纯化。MS(ESI)：331.965[M+H]+。
b)2-氯-4-(23-二氯-苯氧基)-6-甲基-烟酸乙酯
向500mg(2.136mmol)的2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(商购；CAS RN 86129-63-7)在7.5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入366mg(2.243mmol)的2，5-二氯苯酚和590mg(4.272mmol)碳酸钾和41mg(0.214mmol)碘化铜(I)和41mg(0.641mmol)铜纳米粉末(平均粒度100nm)。反应混合物在120℃搅拌18小时，然后倒入30mL 1N盐酸水溶液和30mL乙酸乙酯中。分层并将水层用30mL乙酸乙酯第二次萃取。合并的有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。残留物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(50∶50至100∶0)的梯度纯化，得到35mg(18％)的为浅黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：359.995[M+H]+。
实施例74
[6-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653501001
向0.12g(0.29mmol)的[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例10)在1mL甲苯中的溶液中加入0.11mL(1.15mmol)三氯氧化磷并将得到的悬浮液加热至100℃。将快速形成的溶液在该温度下搅拌2.5小时，之后加入另一份0.11mL(1.15mmol)的三氯氧化磷。搅拌另外2.5小时后，将反应混合物冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发至干。得到的粉末通过使用MPLC系统(10g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到含有2-和4-氯-取代化合物的混合物的浅棕色固体。这两种异构体经制备型HPLC(Chiralpak AD柱)使用乙醇∶正庚烷(30∶70)的混合物作为洗脱剂分离，所需产物第二个洗脱。白色固体(0.026g，82％)。MS(ESI)：m/z＝433.03[M+H]+。
实施例75
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-甲酮
Figure BDA00001919653501011
向230mg(0.766mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-烟酸在3mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.65mL(3.832mmol)的N-乙基二异丙胺和352mg(0.920mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和160mg(0.920mmol)的1-环丙基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(实施例8，中间体a)。反应混合物在室温搅拌18小时，然后倒入30mL 10％的碳酸氢钠水溶液和30mL乙酸乙酯中。分层并将水层用30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用30mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化。MS(ESI)：m/z＝456.087[M+H]+。
中间体
4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-烟酸
向0.5g(1.760mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-烟酸(实施例1，中间体)在7.5mL二氯甲烷中的悬浮液中在0℃加入0.542g(2.200mmol)的间氯过苯甲酸(Aldrich，CAS RN 937-14-4)。反应混合物在室温搅拌3小时。过滤白色悬浮液并用10mL二氯甲烷洗涤，得到492mg(86％)为白色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝299.983[M+H]+。
实施例76
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653501013
向200mg(0.7mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸在2mL二氯甲烷中的溶液中加入197mg(0.77mmol)碘化2-氯-1-甲基吡啶
Figure BDA00001919653501021
(商购，CAS RN 14338-32-0)，0.2mL(1.4mmol)三乙胺和103mg(0.77mmol)1，2，3，4-四氢-喹啉(商购，CAS RN 635-46-1)。溶液在室温搅拌2小时。反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。残留物经制备型HPLC(PhenomenexGemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到5.6mg(2％)的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝400.2[M+H]+。
中间体
a)4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸
向515mg(1.64mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸乙酯在10mL四氢呋喃/水(2/1v/v)中的溶液中加入3.29mL(3.28mmol)1M氢氧化钠水溶液，并将得到的溶液通过微波辐射(Emrys Optimizer，PersonalChemistry)在80℃加热30分钟。在真空下蒸发溶剂并将残留物用乙酸乙酯和1M盐酸水溶液萃取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到385mg(57％)的为灰白色粉末的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝238.8[M-H]-。
b)4-(2，5-二氯-苯氢基)-嘧啶-5-甲酚乙酯
向420mg(2.25mmol)的4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(商购，CAS RN41103-17-7)和440mg(2.7mmol)的2，5-二氯苯酚(商购，CAS RN 583-78-8)在2.5mL甲苯中的溶液中加入688mg(5.17mmol)碳酸铯和168mg(0.45mmol)六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(商购，CAS RN 64443-05-6)。反应加热至回流2.5h。蒸发溶剂并将粗反应产物用乙酸乙酯从饱和碳酸氢钠水溶液中萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到的产物通过使用MPLC系统(硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)用正庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到620mg(88％)为浅黄色粘稠油的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝313.1[M+H]+。
实施例77
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653501031
向57mg(0.2mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-嘧啶-甲酸(实施例76，中间体)在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入91mg(0.24mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001919653501032
六氟磷酸盐(HATU，商购，CAS RN 148893-10-1)和0.102mL(0.6mmol)N，N-二异丙基乙胺。溶液在45℃搅拌15分钟，接着加入36mg(0.22mmol)的6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉(商购，CAS RN 59611-52-8)。反应在45℃搅拌过夜并经制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到2.5mg(3％)的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝418.1[M+H]+。
实施例78
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653501033
标题化合物类似于实施例77从4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸(实施例76，中间体a)和1，2，3，4-四氢喹喔啉(商购，CAS RN 3476-89-9)制备。化合物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到16mg(20％)的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝401.0[M+H]+。
实施例79
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
Figure BDA00001919653501041
标题化合物类似于实施例77从4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸和1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(商购，Metina，目录号M-636)制备。化合物经制备型HPLC(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到6.5mg(8％)的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝415.1[M+H]+。
实施例80
4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-酰胺
Figure BDA00001919653501042
向50mg(0.17mmol)的4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸(实施例76，中间体a)在1.5mL二氯甲烷中的溶液中加入0.05mL(0.34mmol)三乙胺和49mg(0.19mmol)碘化2-氯-1-甲基吡啶
Figure BDA00001919653501043
。在室温搅拌20分钟后，加入24mg(0.19mmol)的2-甲氧基吡啶-3-胺(商购，CAS RN 20265-38-7)。2小时后，将反应混合物倾倒入水中并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，并加入14mg(0.35mmol)氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中)，接着加入0.02mL(0.35mmol)碘甲烷。反应在50℃搅拌2小时。悬浮液使用针筒式微过滤器过滤并经制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)使用乙腈∶水(含有0.05％的甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度纯化，得到28mg(39％)为浅棕色固体的所需化合物。MS(ESI)：m/z＝405.0[M+H]+。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
Figure BDA00001919653501051
薄膜包衣：
Figure BDA00001919653501052
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
Figure BDA00001919653501053
筛分组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
Figure BDA00001919653501061
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内含物
Figure BDA00001919653501062
明胶胶囊
Figure BDA00001919653501063
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：
Figure BDA00001919653501071
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (26)

1.式I化合物，
Figure FDA00001919653400011
其中，
A1为CR13或N；
A2为CR14或N；
R1和R2彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、氰基和C1-7-烷氧基；
R13和R14彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、氰基、C1-7-烷氧基、氨基和C1-7-烷硫基；
R3选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、C3-7-环烷基、N-杂环基、五元杂芳基、苯基和-NR15R16，其中R15和R16彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R4选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；或
R3和R4或R3和R14一起为-X-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中X选自以下基团组成的组：-CR19R20-、O、S、C＝O和NR21；
R17和R18彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R19和R20彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基、未取代的杂环基和被一个或两个选自C1-7-烷基或卤素的基团取代的杂环基，
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、
卤素-C1-7-烷基、
C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
杂环基、杂环基-C1-7-烷基、
杂芳基、杂芳基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基磺酰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
或R21和一个R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或
R21与一对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
并且n为1、2或3；
B1为N或N+-O-；
B2为CR7或N；
R5、R6和R7彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
并且R8、R9、R10、R11和R12彼此独立地选自以下基团组成的组：
氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、
羟基、羟基-C1-7-烷氧基、
羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、
氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、
羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基、
羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、
二-(C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基)-甲基氨基羰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，和
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中A1为CR13且A2为CR14，并且其中R13和R14彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素、卤素-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中A1为CR13且A2为N，并且R13彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素、卤素-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中R1和R2彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、卤素和卤素-C1-7-烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中R3和R4一起为-X-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中
X选自以下基团组成的组：-CR19R20-和-NR21-；
R17和R18彼此独立地选自氢或C1-7-烷基；
R19和R20彼此独立地选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基、未取代的杂环基和被一个或两个选自C1-7-烷基或卤素的基团取代的杂环基，
或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；
R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、
卤素-C1-7-烷基、
C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
杂环基、杂环基-C1-7-烷基、
杂芳基、杂芳基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷基、
C1-7-烷基磺酰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基
取代，
苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基
羰基取代，和
苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧
基羰基取代，
或R21和一个R17一起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R21与一
对R17和R18一起为-CH＝CH-CH＝并且形成环的一部分；
并且n为1、2或3。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，其中X为-NR21-，
R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
和C1-7-烷基磺酰基，
R17和R18彼此独立地选自氢或甲基，并且n为2。
7.根据权利要求5所述的式I化合物，其中X为-CH2-，R17和R18彼此独立地选自氢或甲基，并且n为2。
8.根据权利要求1或2所述的式I化合物，其中R3和R14一起为-X-(CR17R18)n-并且形成环的一部分；其中X为-NR21-，R21选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基，R17和R18彼此独立地选自氢或甲基，并且n为2。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中R3选自以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、N-杂环基和-NR15R16，其中R15和R16彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基，并且R4为氢或甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物，其中B1为N或N+-O-且B2为CR7，并且R7选自以下基团组成的组：氢、卤素和C1-7-烷基。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物，其中B1为N且B2为N。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物，其中R5和R6彼此独立地为氢、卤素和C1-7-烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的式I化合物，其中R8、R9、R10、R11和R12中的至少两个选自以下基团组成的组：
C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、卤素、卤素-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、
羟基-C1-7-烷基、羟基-C3-7-烯基、羟基-C3-7-炔基、
氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、
羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、羧基-C2-7-炔基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、
C1-7-烷氧基羰基-C2-7-炔基、
羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基-C1-7-烷基、
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、
氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、
二-(C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基)-甲基氨基羰基、
苯基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
苯基-C2-7-炔基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，和
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中其它的为氢。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的式I化合物，其中R8、R9、R10、R11和R12中的至少两个选自以下基团组成的组：
卤素、羟基、羟基-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、
羧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基、
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基氨基)-羰基、
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基、二-(羟基-C1-7-烷基)氨基羰基、
氨基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基、
羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基、羟基磺酰基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基-氨基)-羰基、
二-(C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基)-甲基氨基羰基、
苯基-氨基羰基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
杂芳基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，和
杂芳基-羰基-C1-7-烷基，其中杂芳基是未取代的或被一至三个选自卤素、C1-7-烷氧基、羧基或C1-7-烷氧基羰基的基团取代，
并且R8、R9、R10、R11和R12中其它的为氢。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式I化合物，其中R8和R11为卤素并且R9、R10和R12为氢。
16.根据权利要求1所述的式I化合物，其选自以下化合物组成的组：
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
2-{4-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-环丙烷甲酸乙酯，
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲磺酰基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(6-氯-4-环丙基-7-氟-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-邻甲苯基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-烟酰胺，
N-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-二甲氨基-苯基)-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(4，5-二氟-2-甲氨基-苯基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-吡啶-3-基)-N-甲基-烟酰胺，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-烟酰胺，
N-[4-氯-2-(环丙基-甲基-氨基)-5-氟-苯基]-4-(2，5-二氯-苯氧基)-N-甲基-烟酰胺，
[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯，
4-氯-5-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-邻苯二甲酸二甲酯，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸，
({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯，
({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸，
2-({2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙磺酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙-1-磺酸，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丁酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸，
5-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N，N-双(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺，
N-(2-氨基甲酰基-乙基)-2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-庚二酸二甲酯，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苄腈，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-乙酸，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-{4-[2，5-二氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸甲酯，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酸，
3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯，
3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯，
{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，
[2-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[6-氯-4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-酰胺，
或其药用盐。
17.根据权利要求1所述的式I化合物，其选自以下化合物组成的组：
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，
{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-乙酸，
3-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸，
4-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
2-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸，
2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苄腈，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲酮，
3-{2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
2，5-二氯-4-[5-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-2-甲基-吡啶-4-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
(4-环丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-1-氧-吡啶-3-基]-甲酮，
[4-(2，5-二氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮，或其药用盐。
18.一种制备如权利要求1中定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II的羧酸，
Figure FDA00001919653400141
其中B1、B2和R5至R12如上定义，与式III的胺，
Figure FDA00001919653400142
其中A1、A2和R1至R4如上定义，在偶联剂的存在下在碱性条件下反应，得到式I化合物
Figure FDA00001919653400151
其中A1、A2、B1、B2和R1至R12如上定义，以及，如果需要的话，将获得的化合物转化为药用盐；
或，备选地，
b)将式IV的化合物，
其中A1、A2、B1、B2和R1至R6如上定义，并且X表示卤素原子或磺酸酯，与式V的酚，
Figure FDA00001919653400153
其中R8至R12如上定义，在铜(I)源的存在下偶联，得到式I化合物
其中A1、A2、B1、B2和R1至R12如上定义，并且，如果需要的话，将获得的化合物转化为药用盐。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的式I化合物和药用载体和/或佐剂。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的式I化合物，其用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的式I化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。
22.用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、异常脂肪血症或高脂血症、脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症和认知受损的方法，其包括向人或动物给药治疗活性量的根据权利要求1至17中任一项所述的式I化合物。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。
24.根据权利要求23所述的在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、异常脂肪血症或高脂血症、脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、肝胆汁郁积、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症和认知受损。
25.根据权利要求22所述的在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病或妊娠糖尿病。
26.如上定义的发明。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102850321A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2014117292A1 (zh) * 2013-01-31 2014-08-07 中国科学院上海药物研究所 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN112794844A (zh) * 2019-11-13 2021-05-14 中国科学院上海药物研究所 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014014909A2 (pt) * 2011-12-21 2017-06-13 Ardelyx Inc agonistas de tgr5 não sistêmicos
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
PL3071203T3 (pl) 2013-11-18 2021-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Kompozycje tetrahydrochinolinowe jako inhibitory bromodomeny bet
CN104181252B (zh) * 2014-09-01 2015-12-02 广东东阳光药业有限公司 一种分离检测安塞曲匹及其异构体的方法
WO2016187544A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and preventing cancer
KR101850607B1 (ko) * 2015-07-23 2018-04-19 서울대학교산학협력단 인돌리지노[3,2-ｃ]퀴놀린계 형광 프로브
KR101936054B1 (ko) 2017-06-23 2019-01-11 한국과학기술연구원 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물
BR112020000553A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated carboxamidas como moduladores de canal de sódio

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1082815A (zh) * 1992-07-16 1994-03-02 拜尔公司 基于杂芳氧乙酰胺类的除草剂
JP2004238361A (ja) * 2003-02-07 2004-08-26 Tosoh Corp ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体、その中間体及びそれらの製造方法
WO2005009989A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
WO2005009443A1 (en) * 2003-06-24 2005-02-03 Amgen Inc. 2-amino-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of t cell activation for the treatment of inflammatory diseases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3686718B2 (ja) 1995-12-27 2005-08-24 ポリプラスチックス株式会社 液晶性ポリマー組成物および成形体
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
EP1120409B1 (en) * 1998-10-06 2005-01-26 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation
SI1169312T1 (en) 1999-03-29 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
CA2520405A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pfizer Products Inc. 1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity
EP1896467B1 (en) 2005-06-16 2010-12-01 Janssen Pharmaceutica NV Tricyclic opioid modulators
RU2009105179A (ru) 2006-07-17 2010-08-27 Новартис АГ (CH) Сульфониламинокарбонилпроизводные амидов холевой кислоты для применения в качестве иммуномодуляторов
CN101679304A (zh) * 2007-04-13 2010-03-24 诺瓦提斯公司 作为gpbar1激动剂的哒嗪-、吡啶-和吡喃-衍生物
PE20110574A1 (es) * 2008-10-29 2011-08-11 Hoffmann La Roche Derivados de fenilamida y de piridilamida como agonistas de gpbar1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1082815A (zh) * 1992-07-16 1994-03-02 拜尔公司 基于杂芳氧乙酰胺类的除草剂
JP2004238361A (ja) * 2003-02-07 2004-08-26 Tosoh Corp ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体、その中間体及びそれらの製造方法
WO2005009443A1 (en) * 2003-06-24 2005-02-03 Amgen Inc. 2-amino-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of t cell activation for the treatment of inflammatory diseases
WO2005009989A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102850321A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2014117292A1 (zh) * 2013-01-31 2014-08-07 中国科学院上海药物研究所 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN105164112A (zh) * 2013-01-31 2015-12-16 中国科学院上海药物研究所 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN112794844A (zh) * 2019-11-13 2021-05-14 中国科学院上海药物研究所 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药
CN112794844B (zh) * 2019-11-13 2023-03-21 中国科学院上海药物研究所 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药

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