BR112020000553A2 - carboxamidas como moduladores de canal de sódio - Google Patents

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Urvi PATEL
Stephen Andrew Thomson
Lidio Marx Carvalho Meireles
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Vijayalaksmi Arumugam
Iuliana Luci Asgian
Joanne Louise CAMP
Lev Tyler Dewey Fanning
Sara Sabina Hadida Ruah
Dennis Hurley
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como inibidores de canais de sódio. São também fornecidas composições farmacêuticas compreendendo os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos de uso dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas no tratamento de vários distúrbios, incluindo dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CARBO- XAMIDAS COMO MODULADORES DE CANAL DE SÓDIO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos nº 62/531.313, depositado em 11 de Julho de 2017, e Pedido Provisório dos Estados Unidos nº 62/608.283, depositado em de Dezembro de 2017, cada um dos quais é incorporado por refe- rência em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[0002] A dor é um mecanismo de proteção que permite que animais saudáveis evitem danos aos tecidos e evitem ou tros danos aos teci- dos lesionados. No entanto, existem muitas condições em que a dor persiste alé m de sua utilidade, ou onde os indivíduos se beneficiariam da inibição da dor. A dor neuropática é uma forma de dor crônica cau- sada por uma lesão nos nervos sensoriais (Dieleman, J.P., et al., Inci- dence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Dor neuropática pode ser dividida em duas categorias, dor causada por dano metabólico genera- lizado ao nervo e dor causada por uma discrete lesão ao nervo. As neuropatias metabólicas incluem após neuropatia herpé tica, neuropa- tia diabé tica e neuropatia induzida por fármacos. Indicações discretas de lesão no nervo incluem dor pós-amputação, dor pós-cirúrgica no nervo e lesões de aprisionamento do nervo como dor nas costas neu- ropática.
[0003] Canais de sódio dependentes de voltagem (NaV's) estão en- volvidos na sinalização de dor. NaV's são mediadores biológicos de sinalização elé trica, visto que eles mediam o rápido avanço do poten- cial de ação de muitos tipos de cé lulas excitáveis (por exemplo, neu- rônios, miócitos esquelé ticos, miócitos cardíacos). A evidência do pa- pel destes canais na fisiologia normal, os estados patológicos decor-
rentes de mutações nos genes dos canais de sódio, o trabalho pré - clínico em modelos animais e a farmacologia clínica dos agentes mo- duladores conhecidos dos canais de sódio todos apontam para o papel central dos Nav's na sensação de dor (Rush, A.M. and T.R.
Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Se- lectively Targets Nav1.8 Sodium Channels.
Mol.
Interv., 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics.
Expert Opin.
Investig.
Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D.
S. and Bannon, A.
W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities.
Curr.
Opin.
Pharmacol. 8 (1), p. 50-56 (2008)). Nav's mediam o rápido avan- ço do potencial de ação de muitos tipos de cé lulas excitáveis (por exemplo, neurônios, miócitos esquelé ticos, miócitos cardíacos) e, por- tanto, estão envolvidos no início da sinalização naquelas cé lulas (Hil- le, Bertil, lon Channels of Excitable Membranes, Terceira edição (Si- nauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Devido ao papel que os Navs desempenham na iniciação e propagação de sinais neuro- nais, antagonistas que reduzem as correntes de Navy podem impedir ou reduzir a sinalização neural e os canais de Navy têm sido considera- dos alvos prováveis para reduzir a dor em condições onde a hiper- excitabilidade é observada (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J.
J., Voltage-gated sodium channel in neurological disorders.
CNS Neurol.
Disord.
Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Diversos analgé sicos clinicamente úteis foram identificados como inibidores de canais de Nav.
Os fármacos anesté sicos locais tal como lidocaína bloqueiam a dor inibindo os canais de Nav, e ou tros compostos, tais como carbamazepina, lamotrigina, e antidepressivos tricíclicos que provaram ser eficazes na redução de dor foram també m sugeridos agir por inibição de canal de sódio (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action.
Eur.
J.
Pain 6 Suppl.
A, p. 3-9
(2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na* currents by antidepressant sertraline e paroxetine. J. Membr. Biol. 222 (2), p. 79-90 (2008)).
[0004] Os Nav's formam uma subfamília da super família de canal de íon dependente de voltagem e compreendem 9 isoformas, designa- das Nav1.1 — Nav1.9. As localizações de tecido das nove isoformas vari- am. Nav1.4 é o canal de sódio primário de músculo esqueletal, e Nav1.5 é o canal de sódio primário de miócitos cardíacos. Nav's 1,7, 1,8 e 1,9 são principalmente localizados no sistema nervoso perifé rico, enquanto os Nav's 1,1, 1,2, 1,3, e 1,6 são canais neuronais encontrados tanto nos sistemas nervosos central quanto perifé rico. Os comportamentos funcio- nais das nove isoformas são similares, poré m distintos nos específicos de seu comportamento ciné tico e dependente de voltagem (Catterall, W. A., Goldin, A. L., e Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage- gated sodium channels. Pharmacol. Rev. 57 (4), p. 397 (2005)).
[0005] Em sua descoberta, os canais de Nav1.8 foram identificados como prováveis alvos para analgesia (Akopian, A.N,, L. Sivilotti, e J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expres- sed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). Desde então, o Nav1.8 demonstrou ser um veículo da corrente de sódio que manté m o potencial de ação disparando em pequenos neurônios DRG (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na* current, and Ca? current in the action po- tentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-290). Nav1.8 está envolvido no disparo espontâneo em neurô- nios danificados, como aqueles que regulam dor neuropática (Roza, C., et al., o canal de Na* resistente à tetrodotoxina, Nav1.8, é essencial para a expressão de atividade espotânea nos âxons sensoriais lesio- nados de camundongos. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis,
M.F., et a/., A-803467, um potente e seletivo bloqueador de canal de sódio Nav1.8, atenua a dor neuropática e inflamatória no rato. Proc. Natl. Acad. Sci. US A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K,, et al., In- volvement of the TT X-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1- 2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Nav1.8. Pain,
2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA- mediated selective knockdown of Na(v)1,8 tetrodotoxin-resistant sodi- um channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuro- science, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profil- ing of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol. Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen- activated protein kinases são present in painful human neuromas. Ann. Neurol., 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Inmunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain,
2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou , Y., et al, SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate in- jured sensory nerves. FEBS Lett., 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1,8 (Nav1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J. Biol. Chem. 286(46): p. 39836-47). Os pequenos neurônios DRG onde Nav1.8 é expresso incluem os nociceptores en- volvidos na sinalização de dor. Nav1.8 media potenciais de ação de grande amplitude em pequenos neurônios dos gânglios da raiz dorsal (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na* current, TTX-resistant Na* current, and Ca? current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-290). Nav1.8 é necessário para potenciais de rápida ação repetitiva em nociceptores, e para atividade espontânea de neurônios lesiona- dos. (Choi, J.S. e S.G. Waxman, Physiological interactions between Nav1.7 and Nav1.8 sodium channels: a computer simulation study. J. Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(v)1,8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J. Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., O canal de Na* resistente à tetrodoto- xina Nav1.8 é essencial para a expressão de atividade espontânea em âxons sensoriais lesionados de camundongos. J. Physiol., 2003. 550 (Pt 3): p. 921-6). Em neurônios DRG despolarizados ou lesionados, Nav1.8 parece ser um regulador de hiper-excitabilidade (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- ou hypoexcita- bility in different types of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). Em alguns modelos de dor animal, os níveis de expressã de mMRNA de Nav1.8 mostram aumentar no DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polimodal noci- ceptive C-fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain, 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, 1.T., et al., Changes in the ex- pression of Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflam- matory joint pain. Eur. J. Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al. Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Nav1.8 and Nav1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett., 512(2): p. 61-6).
[0006] A principal desvantagem de alguns inibidores conhecidos de Nav é sua fraca janela terapêutica, e isto provavelmente é uma conse- quência de sua falta de seletividade de isoforma. Visto que o Na,1.8 é restrito principalmente aos neurônios que sentem dor, é improvável que os bloqueadores Na, 1.8 induzam os eventos adversos comuns aos blo- queadores Nav não seletivos. Consequentemente, permanece a neces-
sidade de desenvolver moduladores de canal de Nav adicionais, prefe- rencialmente aqueles que são mais potentes e seletivos para Na,1.8.
SUMÁRIO
[0007] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto des- crito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0008] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um ou mais portadores ou veículos far- maceuticamente aceitáveis.
[0009] Ainda em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um mé to- do de inibição um canal de sódio controlado por voltagem em um indi- víduo administrando o composto, sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica ao indivíduo.
[0010] Ainda em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um mé to- do de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de uma vari- edade de doenças, distúrbios ou condições, incluindo, poré m não limita- dos a, dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúr- gica (por exemplo, dor bunionectomia ou dor abdominoplastia), dor visce- ral, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência, tosse patológica, e arritmia cardíaca, administrando o composto, sal far- maceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica ao indivíduo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0011] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I-A) Rasa. v R: o os
L PS Re O ME Ria
FA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs; X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são definidos como segue: (i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; (ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula: Rua DO <A ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Ria “Ts O. :
R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw:
Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw;
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula:
OB 7, To:
Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2;
cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples;
cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou 5-8 membros heteroarila, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes seleci- onados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs ha- loalquila; e néboul;
em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X;7 é not N ou CH;
em que quando X; é CR; e R; é C1-Cs alquila, em seguida R22a é not H;
em que quando Ra, é halo, então R2a não é H;
em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N;
em que não mais do que um de Xsg, X10, e X11 é N; ou um composto de fórmula (I-B) o CE.
R x N SR 4 x RS Re SO *187 Ri -B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L é O, C(R)2, ou uma ligação simples;
X1a É N ou CH;
X2a É N, N*-O", ou CR2a;
X3a É N ou CR3a;
Xaa É N OU CR4a;
Xs é N ou CRs;
Xe É N ou CR;
X7 É N ou CR;
Xo É N ou CRs;
X1o é N ou CR10;
X1 é Nou CR11;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R5, Re, e R7 são definidos como segue:
(i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó-
xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; (ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula: Rua DO ÃO ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Ria “Ts O. : R7 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Ruw: Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)&-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: EB 7, do: Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples;
cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que um ou dois de X1a, X2a, X3a, E X4a É N ou N*-O; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xsg, X10, e X11 é N; ou um composto de fórmula (Il) o XxX Ka 7 L Re O “5. Ri2 " ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; X1w é N ou CR»; X2v É N ou CR2r; Xz3 É N ou CR3r; Xav É N ou CR4v; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs;
X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R2v é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R5, Re, e R7 são definidos como segue: (i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; (ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula: Rua DO ÃO ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Ria “Ts O. : R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw: Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo,
CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: OB 7, does Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que não mais do que dois de X16, X2v, X3av, E Xav É N; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xs, X10, e X11 É N.
[0012] Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Peródica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed. Adicional- mente, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Orga- nic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:
1999, and "March's Advanced Organic Chemistry," 5º Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova lorque: 2001, os teores completos dos quais são pelo presente incorporados por referência.
[0013] Como usado aqui, o termo "compostos da invenção" refere- se aos compostos de fórmulas (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I- A-5), (I-A-6), (I-A-7), (I-A-8), (I-B), (1-B-1), (1I-B-2), (1-B-3), (I-B-4), (I-B- 5), (1I-B-6), (1I-B-7), (1-B-8), (1-B-9), (1-B-10), (II), (II-A-1), (I1I-A-2), (11-B-1), (11-B-2), (11I-B-3), (11-B-4), e (II-B-5), e todas as modalidades dos mes- mos, como descrito aqui, e aos compostos identificados nas Tabelas 1,1A, 1B, e 1C.
[0014] Como descrito aqui, os compostos da invenção compreen- dem múltiplos grupos variáveis (por exemplo, L, R, X2a, Rs5, etc.). Visto que algué m versado na té cnica reconhecerá, que combinações de grupos previstos por esta invenção são aquelas combinações que re- sultam na formação de compostos quimicamente estáveis ou viáveis. O termo "estável," neste contexto, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção, e preferivelmente sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimica- mente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40ºC ou menos, na ausência de umi- dade ou ou tras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.
[0015] Como usado aqui, o termo "substituído," refere-se a um grupo no qual um ou mais radicais de hidrogênio foi substituído com um substituinte especificado. A menos que de ou tro modo indicado, um grupo substituído pode ter um substituinte em qualquer posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer estrutura determinada pode ser substituída com mais do que um subs-
tituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. Como algué m versado na té cnica reconhecerá, grupos substituídos previstos por esta invenção são aqueles que resultam na formação de composto quimicamente está- veis ou viáveis.
[0016] Como usado aqui, o termo "halo" significa F, CI, Br ou |.
[0017] Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a um grupo radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que consiste em unicamente em átomos de hidrogênio e carbono, sem conter nenhuma insaturação, e tendo o número especificado de átomos de carbono, que é ligado ao resto da molé cula por uma ligação simples. Por exemplo, um grupo "C1-Cs alquila" é um grupo alquila tendo entre um e seis átomos de carbono.
[0018] Como usado aqui, o termo "haloalquila" refere-se a um gru- po alquila tendo o número especificado de átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio de um grupo alquila são substi- tuído por grupos halo. Por exemplo, um grupo "C1-Cs haloalquila" é um grupo alquila tendo entre um e seis átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio de um grupo alquila são substituídos por grupos halo.
[0019] Como usado aqui, o termo "alcóxi" refere-se a um radical da fórmula -OR. onde Ra é um grupo alquila tendo o número especifi- cado de átomos de carbono. Por exemplo, um grupo "C1-Cs alcóxi" é um radical da fórmula -OR.a onde Ra é um grupo alquila tendo entre um e seis átomos de carbono.
[0020] Como usado aqui, o termo "haloalcóxi" refere-se a um gru- po alcóxi tendo o número especificado de átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio de um grupo alquila são substi- tuídos por grupos halo.
[0021] Como usado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se a um ra-
dical hidrocarboneto saturado, estável, não aromático, mono- ou bicí- clico (fundido, em ponte, ou espiro) consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo o número especificado de carbon áto- mos de anel, e que é ligado ao restante da molé cula por uma ligação simples.
[0022] Como usado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um ra- dical de anel estável, aromático, mono- ou bicíclico tendo o número específico de átomos de anel e compreendendo um ou mais heteroá- tomos individualmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0023] Como usado aqui, "*5," "6," "7," "12," e "13" nas seguin- tes estruturas designam o átomo de carbono na fórmula (1I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-A-5), (I-A-6), (I-A-7), (I-A-8), (I-B), (1I-B-1), (I-B- 2), (1-B-3), (I-B-4), (I-B-5), (1-B-6), (1I-B-7), (1-B-8), (1-B-9), (1-B-10), (Il), (II-A-1), (I1-A-2), (11-B-1), (11-B-2), (11-B-3), (11-B-4), ou (11-B-5) ao qual o grupo R correspondente é ligado. Por exemplo, "*5" designa o átomo de carbono ao qual Rs é ligado. vê Y 8 z Xl es oe
[0024] A menos que de ou tro modo especificado, os compostos da invenção, se identificados por nome químico ou estrutura química, incluem todos os estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros e dias- tereômeros), isômeros de ligação dupla (por exemplo, (Z) e (E)), isô- meros conformacionais, e tautômeros, dos compostos identificados pelos nomes químicos e estruturas químicas fornecidos aqui. Alé m disso, estereoisômeros simples, isômeros de ligação dupla, isômeros de conformação, e tautômeros bem como misturas de estereoisôme- ros, isômeros de ligação dupla, isômeros de conformação, e tautôme- ros estão dentro do escopo da invenção.
[0025] Como usado aqui, em qualquer estrutura ou fómula quími-
ca, uma ligação linear em negrito ou pontilhada a um estereocentro de um composto, tal como em o F - nº AX eo: j H NR o o ( 3 O —F Fr , significa a estereoquímica relativa do estereocentro, com relação ao(s) ou tro(s) estereocentro(s) ao(s) qual(s) ligações lineares em negrito ou pontilhadas são ligadas.
[0026] Como usado aqui, em qualquer estrutura ou fómula quími- ca, uma ligação em cunha em negrito ou pontilhada ligada a um este- reocentro de um composto, tal como em o F zo NÉ | LA DOS É o
Ç O. F Significa a estereoquímica absoluta do estereocentro, bem como a es- tereoquímica relativa do estereocentro, com relação ao9s) estereocen- tro(s) ao(s) qual(s) ligações em cunha em negrito ou pontilhadas são ligadas.
[0027] Como usado aqui, o prefixo "rel-" quando usado em cone- xão com um composto quiral, significa que o composto foi obtido como substancialmente um enantiômero simples, poré m que a estereoquíi- mica absoluta não foi determinada. Em um composto transportando o prefixo "rel-", a estereoquímica absoluta indicada por cada ligação em cunha em negrito ou pontilhada na estrutura química e cada designa- dor (R)- e (S)- no nome químico foi arbitrariamente designada. A me- nos que de ou tro modo especificado, a estereoquímica relativa indica- da por tais ligações e designadores em um composto transportando o prefixo "rel-" reflete a estereoquímica relativa do composto.
[0028] Como usado aqui, o termo "composto," quando referindo-se aos compostos da invenção, refere-se a uma coleção de molé culas com estruturas químicas idênticas, exceto que pode haver variação isotópica entre os átomos constituintes das molé culas. O termo "com- posto" inclui esta coleção de molé culas sem levar em consideração a pureza de uma determinada amostra. Assim, o termo "composto" inclui tal coleção de molé culas na forma pura, em uma mistura (por exem- plo, solução, suspensão ou coloide) com um ou mais ou tras substân- cias, ou na forma de hidrato, solvato ou cocristal.
[0029] Na especificação e reivindicações, a menos que de ou tro modo especificado, qualquer átomo que não seja especificamente de- signado como isótopo particular em qualquer composto da invenção deve representar qualquer isótopo estável do elemento especificado. Nos Exemplos, onde um átomo não é especificamente designado co- mo isótopo particular em qualquer composto da invenção, não foi feito nenhum esforço para enriquecer aquele átomo em um isótopo particu- lar, portanto, uma pessoa versada na té cnica entenderia que tal áto- mo provavelmente estaria presente aproximadamente na composição isotópica de abundância natural do elemento especificado.
[0030] Como usado aqui, o termo "estável," quando referindo-se a isotópo, significa que o isótopo não é conhecido sofrer declínio radioa- tivo espontâneo. Isótopos estáveis incluem, poré m não estão limita- dos a, isótopos para os quais não há modo de declínio é identificado em V.S. Shirley & C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Di- vision, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (Janeiro de
1980).
[0031] “Como usado aqui na especificação e reivindicações, "H" refe- re-se a hidrogênio e inclui qualquer isótopo de hidrogênio, a saber 'H e D. Nos Exemplos, onde um átomo é designado como "H," nenhum es- forço foi feito para enriquecer tal átomo em um isótopo particular de hidrogênio e, portanto, uma pessoa versada na té cnica entenderia que tal átomo de hidrogênio estava presente aproximadamente na composição isotópica de abundância natural de hidrogênio.
[0032] Como usado aqui, ""H" refere-se a prótio. Onde um átomo em um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é designado como prótio, prótio é presente na posição es- pecífica, em pelo menos, na concentração de abundância natural de prótio.
[0033] Como usado aqui, "D," "d," e "2H" referem-se a deuté rio.
[0034] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluem cada átomo constituinte aproximadamente na composição isotópica de abundância natural do elemento específico.
[0035] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluem um ou mais áto- mos tendo uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do isótopo mais abundante do elemento especificado (compostos e sais "rotulados com isótopo"). Exemplos de isótopos estáveis que estão disponíveis comercialmente e adequados para a invenção descrita sem limitação isótopos de hi- drogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio e fósforo, por exemplo ?H, *3C, 15N, 180, 17O, e 3'P, respectivamente.
[0036] Os compostos e sais rotulados com isótopos podem ser usados de várias maneiras bené ficas, incluindo como medicamentos. Em algumas modalidades, os compostos e sais rotulados com isóto-
pos são rotulados com deuté rio (2H). Os sais e compostos rotulados com deuté rio (2H) são terapeuticamente úteis com potenciais vanta- gens terapêuticas sobre os compostos não rotulados com ?H. Em ge- ral, os sais e compostos rotulados com deuté rio (2H) podem ter maior estabilidade metabólica em comparação com aqueles que não são ro- tulados com isótopos devido ao efeito de isótopo ciné tico descrito abaixo. Maior estabilidade metabólica se traduz diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou em doses mais baixas, que na maioria das circunstâncias representariam uma modalidade preferida da pre- sente invenção. Os sais e compostos rotulados com isótopos geral- mente podem ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese, nos exemplos e na descrição relacionada, substituindo um reagente não rotulado com isótopos por um reagente rotulado com isótopos prontamente disponível.
[0037] Os compostos e sais rotulados com deuté rio (2H) podem manipular a taxa de metabolismo oxidativo do composto pelo efeito isotópico ciné tico primário. O efeito isotópico ciné tico primário é uma alteração na taxa de uma reação química resultante da troca de nú- cleos isotópicos, que por sua vez é causada pela mudança nas ener- gias do estado fundamental das ligações covalentes envolvidas na re- ação. A permuta de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma diminuição da energia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na quebra da ligação com |i- mitação de taxa. Se a quebra da ligação”ºCorrer nas proximidades de uma região do ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as taxas de distribuição do produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se o deuté rio é ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, as diferenças de taxa de k4/kp = 2-7 são típicas. Para uma ou tra descrição, veja, S. L. Harbeson e R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery e Deve-
lopment, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417, incorporado em sua totalidade aqui por referência.
[0038] A concentração de um isótopo (por exemplo, deuté rio) in- corporado em uma determinada posição de um composto rotulado com isótopo da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser definida pelo fato de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", como usado aqui, significa a relação entre a abundância de um isótopo em uma determinada posi- ção em um composto rotulado com isótopo (ou sal) e a abundância natural do isótopo.
[0039] Onde um átomo em um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é designado como deuté rio, tal composto (ou sal) tem um fator de enriquecimento isotópico para tal átomo de pelo menos 3000 (45% de incorporação de deuté rio). Em algumas modalidades, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deuté rio), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deuté rio), pelo menos 4500 (67,5% de in- corporação de deuté rio), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deuté rio), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deuté rio), pe- lo menos 6000 (90% de incorporação de deuté rio), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deuté rio), pelo menos 6466,7 (97% de in- corporação de deuté rio), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deuté rio), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deuté rio).
[0040] Ao descobrir e desenvolver agentes terapêuticos, a pessoa versada na té cnica tenta otimizar os parâmetros farmacociné ticos, mantendo as propriedades desejáveis in vitro. Pode ser razoável supor que muitos compostos com perfis farmacociné ticos fracos sejam sus- cetíveis ao metabolismo oxidativo.
[0041] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I-A) Rua E R o 2a
L RR Rg oO MÁ Re -A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs; X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são definidos como segue: (i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; (ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i-
gados, formam um anel de fórmula: Ria O S x ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Ria fas ” “e R7 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Ruw: Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)&-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: OB 7, do: Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin-
tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que quando X; é CR; e R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra, é halo, então R2a não é H; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xso, X10, e X11 é N.
[0042] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é O ou uma ligação simples. Em ou tras modalida- des, L é O. Em ou tras modalidades, L é uma ligação simples.
[0043] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, Xs é CRs5.
[0044] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X6: é CR6.
[0045] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X; é CR7.
[0046] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X9 é CRo.
[0047] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1º é N. Em ou tras modalidades, X10 é CR10.
[0048] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X:1 é N. Em ou tras modalidades, X11 é CR11.
[0049] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[0050] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, E, Cl, OH, CHs3, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, R2a é H. Em ou tras modalidades, R2: é F. Em ou tras modalidades, R2a é Cl. Em ou tras modalidades, R2a é OH. Em ou tras modalidades, R2a é CH3. Em ou tras modalidades, R2a é ºCH3.
[0051] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H ou F. Em ou tras modalidades, R3a é H. Em ou tras modalidades, R3a é F.
[0052] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou CH3. Em ou tras modalidades, Raa é H. Em ou tras modalidades, Ra é *H. Em ou tras modalidades, R4a é D. Em ou tras modalidades, Raa é CHs3.
[0053] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalida- des, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1- Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, F, CF3, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, R5 é H. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é CF3. Em ou tras modalidades, R5 é ºCH3.
[0054] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila,
C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é unsubstituted cicloalquila de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, R« é H, F, Cl, CHF2, CF3, CF2CF3,ºCF3, ou ciclopropila. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, Re é F. Em ou tras modalidades, Rs: é Cl. Em ou tras modalidades, Rg é CHF2. Em ou tras modalidades, Rg é CF3. Em ou tras modalidades, Rg é CF2CF3. Em ou tras modalidades, R6 é ºCF3. Em ou tras modalidades, Re é ciclopropila.
[0055] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs e Rs, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: 6
[0056] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou
-W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, ha- lo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalida- des, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras moda- lidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 halo- alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R; é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)- Rw, em que W é O, né 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras moda- lidades, R; é H, F, Cl CH(CH3, C(CH3)s CF(CHs)2, CF3,ºCH3,º CH2Ph, ciclopropila, 1-metilciclopropila, 2-metilciclopropila, ou 2,2-difluorociclopropila. Em ou tras modalidades, R; é H. Em ou tras modalidades, R; é F. Em ou tras modalidades, R; é Cl. Em ou tras modalidades, R; é CH(CH3)2. Em ou tras modalidades, R; é C(CH3)3. Em ou tras modalidades, R; é CF(CH3)2. Em ou tras modalidades, R; é CF3. Em ou tras modalidades, R; é ºCH3. Em ou tras modalidades, R; é ºCH2Ph. Em ou tras modalidades, R; é ciclopropila. Em ou tras mo- dalidades, R; é 1I-metilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 2- metilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 2,2-difluorociclopropila.
[0057] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: 8 1
[0058] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H ou ºCH2Ph. Em ou tras modalidades, R3 é H. Em ou tras modalidades, Rg é ºCH2Ph.
[0059] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é halo, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é H, OH, C1-Cs6 alquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)Í-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Roº é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modali- dades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes seleci- onados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs ha-
loalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H, F, CI, OH, CH3,ºCH3, ou 1- metilpirazol-5-il. Em ou tras modalidades, Ro é H. Em ou tras modali- dades, Rg é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modali- dades, Ra é F. Em ou tras modalidades, Rg é Cl. Em ou tras modalida- des, Ra é OH. Em ou tras modalidades, Rg é CH3. Em ou tras modali- dades, Ro é ºCH3. Em ou tras modalidades, Ro é ºC('H)3a. Em ou tras modalidades, Ro é ºCD3. Em ou tras modalidades, Ra é 1-metilpirazol- Bila.
[0060] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modali- dades, R1o é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ra10 é halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, OH, ou C1-Cç« alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, halo, ou C1-Cs alcó- xi. Em ou tras modalidades, Rio é H, halo, ou OH. Em ou tras modali- dades, R10 é halo. Em ou tras modalidades, R1o é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, F, Cl, OH, ou º*CH3. Em ou tras modalida- des, R1º é H. Em ou tras modalidades, R1o é *H. Em ou tras modalida- des, R1º é D. Em ou tras modalidades, R1º é F. Em ou tras modalida- des, R1oº é Cl. Em ou tras modalidades, Rio é OH. Em ou tras modali- dades, R1o é ºCHs.
[0061] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modali- dades, R11 é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-C6 alcóxi, ou C1-Ce haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1: é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalida-
des, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é ha- lo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalida- des, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, F, CI, ºCH3, ou º*CF3. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras moda- lidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras moda- lidades, R11 é F. Em ou tras modalidades, R11 é Cl. Em ou tras modali- dades, R11 é ºCH3. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[0062] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H. Em ou tras modalidades, R12 é *H. Em ou tras modalidades, R12 é D.
[0063] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H. Em ou tras modalidades, R13 é *H. Em ou tras modalidades, R13 é D.
[0064] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: OB 7, do:
[0065] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y: é O, e Y2 é C(R14)2. Em ou tras modalidades, Y' é C(R14)2, e Y> é O. Em ou tras modalidades, Y: é O, e Yz é O. Em ou tras modalidades, Y: é C(R14)2, e Y2 é C(R14)2.
[0066] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z1 é O, e Z2 é C(R114)2. Em ou tras modalidades, Z1 é C(R14)2, e Z2 é O. Em ou tras modalidades, Z1 é O, e 2722 é O. Em ou tras modalidades, Z1 é C(R14)2, e Z2 é C(Ru)2.
[0067] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1 é independentemente H ou F. Em ou tras modalidades, cada R11 é H. Em ou tras modalidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, Ru é D.
[0068] Em ou tras modalidades, cada Ru é F.
[0069] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A), isto é , o composto em forma de não sal.
[0070] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1I-A-1) Ra Rea Roa Re O
N R7 L RR Rá Ria Rs Rió Riz Ru 1-A-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; Rg é H ou -O-(CH2)-Rw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H; em que quando R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra. é halo, então R2a não é H.
[0071] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é O ou uma ligação simplessimples. Em ou tras modalidades, L é O. Em ou tras modalidades, L é uma ligação simples.
[0072] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[0073] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs6 alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi.
Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, F, Cl, OH, ou CH3. Em ou tras modalidades, R2a é H. Em ou tras modalidades, R2a é F. Em ou tras modalidades, R2a é Cl. Em ou tras modalidades, R2a é OH. Em ou tras modalidades, R2a é CHs3.
[0074] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H ou F. Em ou tras modalidades, R3a é H. Em ou tras modalidades, R3a é F.
[0075] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou CH3. Em ou tras modalidades, R4aa é H. Em ou tras modalidades, Raa é *H. Em ou tras modalidades, R4a é D. Em ou tras modalidades, Raa é CHs3.
[0076] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, F, CF3, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, R5 é H. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras mo- dalidades, Rs é CF3. Em ou tras modalidades, R5 é ºCHs3.
[0077] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Re é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rs é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é unsubstituted cicloalquila de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Rg é H, F, Cl, CHF2, CF3, CF2CF3, CF3, ou ciclopropila. Em ou tras modalidades, Rk é H. Em ou tras mo- dalidades, R« é F. Em ou tras modalidades, Rk é Cl. Em ou tras moda- lidades, Rg é CHF2. Em ou tras modalidades, Rg é CF3. Em ou tras modalidades, Rg é CF2CF3. Em ou tras modalidades, Rg é ºCF3. Em ou tras modalidades, Re é ciclopropila.
[0078] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs al- quila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, ha- lo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalida- des, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras moda- lidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 halo- alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modali- dades, R; é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH>2),- Rw, em que W é O, né 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras moda- lidades, R; é H, F, CF3,ºCH3, ou ºCH2Ph. Em ou tras modalidades, R; é H. Em ou tras modalidades, R; é F. Em ou tras modalidades, R; é CF3. Em ou tras modalidades, R; é ºCH3. Em ou tras modalidades, R; é ºCH2Ph.
[0079] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H ou ºCH2Ph. Em ou tras modalidades, R3 é H. Em ou tras modalidades, Rg é ºCH2Ph.
[0080] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é halo. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é -W- (CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Ro é H, F, Cl, OH, CH3,º CH, ou 1-metilpirazol-5-ila. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modalidades, Rg é F. Em ou tras modalidades, R9 é Cl. Em ou tras modalidades, Rg é OH. Em ou tras modalidades, Rg é CH3. Em ou tras modalidades, Rg é ºCH3. Em ou tras modalidades, Rg é ºC(*H)3a. Em ou tras modalidades, Ro é ºCD3. Em ou tras modalidades, Ra é 1- metilpirazol-5-ila.
[0081] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras moda- lidades, R10 é halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, halo, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, halo, ou OH. Em ou tras modalidades, R10º é halo. Em ou tras modalidades, Rio é C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, F, Cl, OH, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, Rio é *H. Em ou tras modalidades, Rio é D. Em ou tras modalidades, Rio é F. Em ou tras modalidades, R1º é Cl. Em ou tras modalidades, Rio é OH. Em ou tras modalidades, R10 é ºCHs3.
[0082] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-Ce haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modali- dades, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1; é ha- lo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é F,ºCH3, ou *CF3. Em ou tras modalidades, R11 é H. Em ou tras modalidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R1; é D. Em ou tras modalidades, R11 é F. Em ou tras modalidades, R11 é ºCH3. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[0083] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[0084] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H. Em ou tras modalidades, R13 é *H. Em ou tras modalidades, R13 é D.
[0085] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-1), isto é , o composto em forma de não sal.
[0086] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1I-A-2) R3a
R DOS R7 FÊ L RR Ré IX Re Ro Riz Ra 1|-A-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simplessimples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; Rs e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples-
simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, R7, e Ra não é H; em que quando R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra. é halo, então R2a não é H.
[0087] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é O ou uma ligação simples. Em ou tras modalida- des, L é O. Em ou tras modalidades, L é uma ligação simplessimples.
[0088] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[0089] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, F, CH3, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, R2: é H. Em ou tras modalidades, R2a é F. Em ou tras modalidades, R2a é CH3. Em ou tras modalidades, R2a é ºCHs.
[0090] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R32a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[0091] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[0092] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H.
[0093] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs al- quila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 haloalqui-
la, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, ha- lo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalida- des, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras moda- lidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 halo- alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modali- dades, R; é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH>2),- Rw, em que W é O, né 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras moda- lidades, R; é CH(CH3), C(CH3)s, CF(CH3)2, CF3, ciclopropila, 1- metilciclopropila, 2-metilciclopropila, ou 2,2-difluorociclopropila. Em ou tras modalidades, R; é CH(CH3).. Em ou tras modalidades, R; é C(CH3)3. Em ou tras modalidades, R; é CF(CH3)2. Em ou tras modali- dades, R; é CF3. Em ou tras modalidades, R; é ciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 1-metilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 2-metilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 2,2 difluorociclopropila.
[0094] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila.
Em ou tras modalidades, Rg é H.
[0095] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é halo. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é -W- (CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras modalidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCH3. Em ou tras modalidades, Rg é ºC(*'H)3. Em ou tras modalidades, Ra é ºCDs.
[0096] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras moda- lidades, R10 é halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, halo, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, halo, ou OH. Em ou tras modalidades, R10º é halo. Em ou tras modalidades, Rio é C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, R10º é H ou halo. Em ou tras modalida- des, R1º é H, F ou Cl. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, Rio é *H. Em ou tras modalidades, Rio é D. Em ou tras modalidades, R1º é F. Em ou tras modalidades, R1o é CI.
[0097] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras moda- lidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é F ou ºCF3. Em ou tras modalidades, R:: é H. Em ou tras modalidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R.; é D. Em ou tras modalidades, R:; é F. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[0098] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[0099] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00100] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-A-2), isto é , o composto em forma de não sal.
[00101] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1I-A-3)
Ko x Rea R$ Ré Ff Re KR Ro 1-A-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L é O, C(R)2, ou uma ligação simples;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
Re e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W- (CH2)JrRw;
Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw;
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples- simples;
cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de Re, R7, e Ra não é H; em que quando R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra. é halo, então R2a não é H.
[00102] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00103] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00104] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R2a é H ou F. Em ou tras moda- lidades, R2a é H. Em ou tras modalidades, R2a é F.
[00105] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R32a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00106] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00107] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Re é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rs é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é unsubstituted cicloalquila de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Rg é H.
[00108] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs al- quila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, ha- lo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalida- des, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras moda- lidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 halo- alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R; é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH>2),- Rw, em que W é O, né 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras moda- lidades, R; é CF3.
[00109] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H.
[00110] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é halo, OH, C1-Cs alquila, C1-
Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é halo. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é -W- (CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Ro é H. Em ou tras modali- dades, Ro é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modali- dades, Ro é ºCHsz.
[00111] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras moda- lidades, R10 é halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, halo, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, halo, ou OH. Em ou tras modalidades, R10º é halo. Em ou tras modalidades, Rio é C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R10 é D.
[00112] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras moda- lidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:; é H. Em ou tras modalidades, R1º é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[00113] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00114] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00115] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-A-3), isto é , o composto em forma de não sal.
[00116] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1I-A-4) Ra Rs SS N o R L à RR Rs Ru |-A-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5 e Rk são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1rRw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples- simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, e Rg não é H; em que quando Ra. é halo, então R2a não é H.
[00117] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é O ou uma ligação simples. Em ou tras modalida- des, L é O. Em ou tras modalidades, L é uma ligação simples.
[00118] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00119] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a éF.
[00120] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R32a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00121] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H.
[00122] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloal- quila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo-
dalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, F, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Rs é H. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é ºCH3.
[00123] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Re é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rs é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alquila, C1-Cs halo- alquila, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, CF3, ou ci- clopropila. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, R6 é CF3. Em ou tras modalidades, Re é ciclopropila.
[00124] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H.
[00125] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é halo. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é -W- (CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras modalidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Rg é ºCHs3.
[00126] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10o é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras moda- lidades, R10 é halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, halo, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, halo, ou OH. Em ou tras modalidades, R10º é halo. Em ou tras modalidades, Rio é C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R10 é D.
[00127] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras moda- lidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é F ou ºCF3. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modalidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R.; é D. Em ou tras modalidades, R:; é F. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[00128] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00129] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00130] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-4), isto é , o composto em forma de não sal.
[00131] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1I-A-5)
Rea Re o Rea
EE R7 Ré L RR Riz Ru 1-A-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H; em que quando R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra. é halo, então R2a não é H.
[00132] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00133] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00134] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a éF.
[00135] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R32a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00136] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00137] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras moda- lidades, Rs é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcó- xi. Em ou tras modalidades, Rs é H ou halo. Em ou tras modalidades, R5 é H ou F. Em ou tras modalidades, R5 é H. Em ou tras modalidades, R5 éF.
[00138] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Re é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rs é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Rg é halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6s haloalquila. Em ou tras modalidades, Rk é CI ou CF3. Em ou tras mo- dalidades, Rg é Cl. Em ou tras modalidades, Re: é CF3.
[00139] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs al- quila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, ha- lo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalida- des, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras moda- lidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 halo- alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R; é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)- Rw, em que W é O, né 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila. Em ou tras modali- dades, R; é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou -W- (CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H ou halo. Em ou tras modali- dades, R; é H ou CI. Em ou tras modalidades, R; é H. Em ou tras moda- lidades, R; é CI.
[00140] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H.
[00141] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é halo. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é -W- (CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin-
tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras modalidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Rg é ºCHs3.
[00142] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras moda- lidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R:1 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rn é H, CI, ºCH3, ou º*CF3. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras moda- lidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R1: é D. Em ou tras moda- lidades, R11 é Cl. Em ou tras modalidades, R11 é ºCH3. Em ou tras mo- dalidades, R11 é ºCF3.
[00143] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00144] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00145] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-5), isto é , o composto em forma de não sal.
[00146] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1I-A-6)
Rea Re o Rea
EE R7 R L RR Rio ER Ra 1-A-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin-
tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H; em que quando R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra. é halo, então R2a não é H.
[00147] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00148] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00149] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a éF.
[00150] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R32a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00151] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00152] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é F.
[00153] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Re é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rs é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Reg é CF3.
[00154] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs al- quila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, ha- lo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalida- des, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras moda- lidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 halo- alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modali- dades, R; é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH>2),- Rw, em que W é O, né 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras moda- lidades, R; é H.
[00155] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H.
[00156] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é halo. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é -W- (CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Ro é H. Em ou tras modali- dades, Rº é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D.
[00157] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras moda- lidades, R10 é halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, halo, ou
C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, halo, ou OH. Em ou tras modalidades, R10º é halo. Em ou tras modalidades, Rio é C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R10 é D.
[00158] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras moda- lidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:; é H. Em ou tras modalidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D.
[00159] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R11 é H.
[00160] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-A-6), isto é , o composto em forma de não sal.
[00161] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1I-A-7) Rosa Rs o" Pes O. o DE x Ré Re R R Re
OX Ru -A-7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)»-Rw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando Ra. é halo, então R2a não é H.
[00162] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00163] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00164] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a éF.
[00165] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R32a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00166] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H.
[00167] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloal- quila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é
H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H.
[00168] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H.
[00169] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é halo. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é -W- (CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Ro é H. Em ou tras modali-
dades, Ro é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modali- dades, Ro é ºCHsz.
[00170] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras moda- lidades, R10 é halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, halo, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, halo, ou OH. Em ou tras modalidades, R10º é halo. Em ou tras modalidades, Rio é C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, R10º é H. Em ou tras modalidades, Rio é *H. Em ou tras modalidades, Rio é D.
[00171] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-Ce haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras moda- lidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H. Em ou tras modalidades, Rio é *H. Em ou tras modalidades, R:1 é D. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[00172] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00173] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00174] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Ru é F.
[00175] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-A-7), isto é , o composto em forma de não sal.
[00176] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1I-A-8) Ria MN Ra Re É Roe Ria Rua)
NAS R7 L RR Rá Ri Ro
IX Ru 1--A-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra. é halo, então R2a não é H.
[00177] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00178] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00179] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a é H, halo, OH, ou C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, R2a é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R2a éF.
[00180] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R32a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R3a é halo. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00181] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra.a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00182] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs al- quila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, ha- lo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalida- des, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras moda- lidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 halo- alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modali- dades, R; é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH>2),- Rw, em que W é O, né 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras moda- lidades, R; é H.
[00183] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rg é -O-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -O- (CH2)-Rw, em que n é 1, e Ry é fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Rg é H.
[00184] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é halo. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Ra é -W- (CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Ro é H. Em ou tras modali- dades, Rº é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D.
[00185] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras moda- lidades, R10 é halo, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, OH, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rio é H, halo, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R1o é H, halo, ou OH. Em ou tras modalidades, R10º é halo. Em ou tras modalidades, Rio é C1-Ce alcóxi. Em ou tras modalidades, R10º é H. Em ou tras modalidades, Rio é *H. Em ou tras modalidades, Rio é D.
[00186] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-Ce haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras moda- lidades, R11 é H, halo, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modali- dades, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é H. Em ou tras modalidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R1; é D. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[00187] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00188] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00189] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R14 é independentemente H ou F.
[00190] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-A-8), isto é , o composto em forma de não sal.
[00191] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B) o CC.
R Re E *ig2 Riz -B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; X1a É N ou CH; X2a É N, N*-O", ou CR2a; X3a É N ou CR3a; Xaa É N OU CR4a; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs; X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são definidos como segue: (i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw;
(ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula: Ria 0 <l ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Red Vaz X5 R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw: Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: 8 7,
A Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem-
bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que um ou dois de X1a, X2a, X3a, E X4a É N ou N*-O; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xs, X10, e X11 É N.
[00192] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00193] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1a é N. Em ou tras modalidades, X1:a é CH.
[00194] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2a é N ou N*-O". Em ou tras modalidades, X2a é N. Em ou tras modalidades, X2a é N*-O". Em ou tras modalidades, X2a é CR2a.
[00195] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X3a é N. Em ou tras modalidades, X3a É CR3a.
[00196] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X4a é N. Em ou tras modalidades, X4a É CR4a.
[00197] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, Xs é CRs5.
[00198] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X6: é CR6.
[00199] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X; é CR7.
[00200] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X9 é CRo.
[00201] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1º é N. Em ou tras modalidades, X10 é CR10.
[00202] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X:1 é N. Em ou tras modalidades, X11 é CR11.
[00203] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00204] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2a é H ou halo. Em ou tras modalidades, R2a é halo. Em ou tras modalidades, R2a é H ou F. Em ou tras modalidades, R2a é H. Em ou tras modalidades, R2a é F.
[00205] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H ou CH3. Em ou tras modalidades, R3a é H. Em ou tras modalidades, R3a é CH3.
[00206] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H, F, CI, ou CH3. Em ou tras modalida- des, Raa É H. Em ou tras modalidades, R4aa é F. Em ou tras modalida- des, Raa é Cl. Em ou tras modalidades, Raa é CH.
[00207] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, Rs é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1- Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modali- dades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs al- quila, C1-C6 haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modali- dades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, F, Cl, NHCH3, CF3,ºCH3, ou ºCH2CHa. Em ou tras modalidades, R5 é H. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é Cl. Em ou tras modalidades, Rs é NHCH3. Em ou tras modalidades, Rs é CF3. Em ou tras modalidades, R5 é ºCH3. Em ou tras modalidades, R5 é ºCH2CHsz.
[00208] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, R é H, F, Cl, CH3, CHF>2, CF3, CF2CF3,ºCHF2,ºCF3, ou ciclopropila. Em ou tras modalidades, Re é H. Em ou tras modalidades, Rg é F. Em ou tras modalidades, Re: é CI. Em ou tras modalidades, Rg é CH3. Em ou tras modalidades, Rg é C(H)3. Em ou tras modalidades, Rg é CD3. Em ou tras modalidades, R: é CHF2. Em ou tras modalidades, Rg é CF3. Em ou tras modalida- des, Rg é CF2CF3. Em ou tras modalidades, Rg é ºCHF2. Em ou tras modalidades, Rg é ºCF3. Em ou tras modalidades, Re é ciclopropila.
[00209] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs e Re, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: 6
[00210] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R7 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R7 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R7 é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Ry é cicloalquila de 3 a 6 mem-
bros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes seleciona- dos de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloal- quila. Em ou tras modalidades, R; é H, Cl, C(CH3);3, CF(CHs)>, CF3,ºCHF2,ºCF3, ciclopropila, 1-metilciclopropila, 2-metilciclopropila, 2,2-difluorociclopropila, ou 1-trifluorometilciclopropila. Em ou tras mo- dalidades, R; é H. Em ou tras modalidades, R; é Cl. Em ou tras moda- lidades, R; é C(CH3)3. Em ou tras modalidades, R; é CF(CH3)2. Em ou tras modalidades, R; é CF3. Em ou tras modalidades, R; é ºCHF2. Em ou tras modalidades, R; é ºCF3. Em ou tras modalidades, R; é ciclo- propila. Em ou tras modalidades, R; é 1-metilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 2-metilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 2,2-difluorociclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 1- trifluorometilciclopropila.
[00211] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: 8 x
[00212] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00213] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H, F, Cl, OH, CH3,ºCH3,ºCHF>2, ou º*CF3. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, Rg é *H. Em ou tras modalidades, Rg é D. Em ou tras modalidades, R9 é F. Em ou tras mo- dalidades, R.9 é Cl. Em ou tras modalidades, Ro é OH. Em ou tras mo- dalidades, Ro é CH3. Em ou tras modalidades, Ro é C('H)3. Em ou tras modalidades, Ro é CD3. Em ou tras modalidades, Ra é ºCH3. Em ou tras modalidades, Rg é ºC('H);s. Em ou tras modalidades, Ro é ºCDs. Em ou tras modalidades, Rg é ºCHF2. Em ou tras modalidades, R9 é ºCF3.
[00214] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, R1º é H, F, ou Cl. Em ou tras modalidades, R1o é H. Em ou tras modalidades, R1º é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D. Em ou tras modalidades, R1oº é F. Em ou tras modalidades, Rio é CI.
[00215] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é F, ºCH3, ºCHF>2, ou
ºCF3. Em ou tras modalidades, R1; é H. Em ou tras modalidades, R11 é 1H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modalidades, Ru é F. Em ou tras modalidades, R:1 é ºCH3. Em ou tras modalidades, R11 é ºCHF>2. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[00216] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modali- dades, R12 é H.
[00217] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R13 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modali- dades, R:3 é H.
[00218] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y: é O, e Y2 é C(R14)2. Em ou tras modalidades, Y' é C(R14)2, e Y> é O. Em ou tras modalidades, Y: é O, e Yz é O. Em ou tras modalidades, Y: é C(R14)2, e Y2 é C(R14)2.
[00219] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z1 é O, e Z2 é C(R114)2. Em ou tras modalidades, Z1 é C(R14)2, e Z2 é O. Em ou tras modalidades, Z1 é O, e 2722 é O. Em ou tras modalidades, Z1 é C(R14)2, e Z2 é C(Ru)2.
[00220] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1 é independentemente H ou F. Em ou tras modalidades, cada R11 é H. Em ou tras modalidades, cada Ru é F.
[00221] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B), isto é , o composto em forma de não sal.
[00222] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-1) Re É RO ÃO Xe R R7 L 9 Ré Ria Re Rai -B-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L é O, C(R)2, ou uma ligação simples;
X2a É N ou N*-O';
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw;
Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw;
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples;
cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci-
cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H.
[00223] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00224] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2.a é N. Em ou tras modalidades, X2a é N*-O".
[00225] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00226] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H ou CH3. Em ou tras modalidades, R3a é H. Em ou tras modalidades, R3a é CH3.
[00227] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H, F, CI, ou CH3. Em ou tras modalida- des, Raa É H. Em ou tras modalidades, R4aa é F. Em ou tras modalida- des, Raa é Cl. Em ou tras modalidades, Raa é CH.
[00228] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, F, Cl, NHCH3, CF3, ou º*CH3. Em ou tras modalidades, R5 é H. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras mo- dalidades, Rs é Cl. Em ou tras modalidades, Rs é NHCH3. Em ou tras modalidades, R5 é CF3. Em ou tras modalidades, R5 é ºCH3.
[00229] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi,
C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Rs é H, F, Cl, CH3a, CHF>, CF3, CF2CF3,ºCHF2,ºCF3, ou ciclopropila. Em ou tras modalidades, Re é H. Em ou tras modalidades, Rk é F. Em ou tras modalidades, Re é CI. Em ou tras modalidades, Rg é CH3. Em ou tras modalidades, Rg é C('H)3. Em ou tras modalidades, Rs é CD3. Em ou tras modalidades, R6: é CHF2. Em ou tras modalidades, Rg é CF3. Em ou tras modalida- des, Rg é CF2CF3. Em ou tras modalidades, Rg é ºCHF2. Em ou tras modalidades, Rg é ºCF3. Em ou tras modalidades, Re é ciclopropila.
[00230] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou - W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, CI, CF3,ºCHF2,ºCF3, ou ciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é H. Em ou tras modalidades, R7; é CI. Em ou tras modalidades, R; é CF3. Em ou tras modalidades, R7 é ºCHF2. Em ou tras modalidades, R; é ºCF3. Em ou tras modalida- des, R; é ciclopropila.
[00231] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00232] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo-
alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H, F, Cl, OH, CH3,ºCH3,ºCHF>2, ou º*CF3. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, Rg é *H. Em ou tras modalidades, Rg é D. Em ou tras modalidades, R9 é F. Em ou tras mo- dalidades, R.9 é Cl. Em ou tras modalidades, Ro é OH. Em ou tras mo- dalidades, Ro é CH3. Em ou tras modalidades, Rg é C('H)3s. Em ou tras modalidades, Ro é CD3. Em ou tras modalidades, Ra é ºCH3. Em ou tras modalidades, Ro é ºC('H)3. Em ou tras modalidades, Ro é ºCDs. Em ou tras modalidades, Rg é ºCHF2. Em ou tras modalidades, R9 é ºCF3.
[00233] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, R1º é H, F, ou Cl. Em ou tras modalidades, R1o é H. Em ou tras modalidades, Rio é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D. Em ou tras modalidades, R1oº é F. Em ou tras modalidades, Rio é CI.
[00234] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é F,ºCH3,ºCHF>2, ou ºCF3. Em ou tras modalidades, R1; é H. Em ou tras modalidades, R11 é
1H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modalidades, R11 é F. Em ou tras modalidades, R:1 é ºCH3. Em ou tras modalidades, R11 é ºCHF>2. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[00235] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00236] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00237] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1-B-1), isto é , o composto em forma de não sal.
[00238] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-2) Raa Pes i R$ O O! “DO SS Y “R
L Rá Ria Re Ru 1-B-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5 e Rk são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; ou
Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, e Ra não é H.
[00239] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00240] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00241] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00242] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida-
des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou CH3. Em ou tras modalidades, Raa é H. Em ou tras modalidades, Raa é CHs3.
[00243] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, Rs é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é F,ºCH3, ou ºCH2CH3. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é ºCH3. Em ou tras modalidades, R5 é ºCH2CHsa.
[00244] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo-
alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Rk é H ou C1-Cs haloal- quila. Em ou tras modalidades, Rg é H ou CF3. Em ou tras modalida- des, Rk é H. Em ou tras modalidades, R6 é CF3.
[00245] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00246] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-
Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, Rg é 1H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCHs.
[00247] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00248] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00249] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00250] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1;3 é H.
[00251] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (1-B-2), isto é , o composto em forma de não sal.
[00252] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-3) Raa Pes R$ O O! R7 L Rá Ria Re Ru 1-B-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Rs e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci-
cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, R7, e Ranão é H.
[00253] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00254] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00255] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H ou CH3. Em ou tras modalidades, R3a é H. Em ou tras modalidades, R3a é CH3.
[00256] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00257] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H.
[00258] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou -W-(CH2)n- Rw. Em ou tras modalidades, R; é C(CH3)3, CF(CH3)2, CF3, ciclopropi- la, 1-metilciclopropila, 2-metilciclopropila, 2,2-difluorociclopropila, ou 1- trifluorometilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é C(CH3)3. Em ou tras modalidades, R; é CF(CH3)2. Em ou tras modalidades, R; é CF3. Em ou tras modalidades, R7; é ciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 1-metilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 2-metilciclopropila. Em ou tras modalidades, R; é 2,2-difluorociclopropila. Em ou tras mo- dalidades, R; é 1-trifluorometilciclopropila.
[00259] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00260] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras moda-
lidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCHs3.
[00261] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é H ou halo. Em ou tras modalidades, R10 é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, Ri é D.
[00262] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modali- dades, R11 é ºCF3.
[00263] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00264] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:;3 é H.
[00265] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1-B-3), isto é , o composto em forma de não sal.
[00266] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-4)
Re.
Nº Re R O CA ; R R7 L 9º la Ria Re Ru -B-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L é O, C(R)2, ou uma ligação simples;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw;
Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw;
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples;
cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e
C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H.
[00267] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00268] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00269] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2, é H.
[00270] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00271] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-
Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5éF.
[00272] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Re: é CF3.
[00273] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00274] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00275] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1-
Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras moda- lidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCHs3.
[00276] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00277] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3. Em ou tras mo- dalidades, R:1 é H. Em ou tras modalidades, R:1 é 'H. Em ou tras modalidades, R11 é D.
[00278] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00279] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00280] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1-B-4), isto é , o composto em forma de não sal.
[00281] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-5) Rea R5 O .s
DE R7 L 9º la Ria Re Ru 1-B-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R22 É H, halo, OH, ou C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a É H, halo, OH, ou C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H.
[00282] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00283] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00284] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R>2, é H.
[00285] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00286] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha-
loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5éF.
[00287] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, Re: é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, R« é CF3.
[00288] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00289] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00290] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras moda- lidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCHs3.
[00291] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00292] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00293] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00294] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00295] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-5), isto é , o composto em forma de não sal.
[00296] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-6) Ras os Rs O ÃO nN R
EO Rá o L O Ré Ria Rs Ru 1-B-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Rw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó-
xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul.
[00297] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00298] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00299] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00300] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Raa é halo ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00301] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H.
[00302] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00303] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-
Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Rg é *H. Em ou tras moda- lidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCHs3.
[00304] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é H ou halo. Em ou tras modalidades, R10 é halo. Em ou tras modalidades, Ri1oº é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, Ri é D.
[00305] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R:1 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00306] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00307] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00308] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-6), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Ru é F.
[00309] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-6), isto é , o composto em forma de não sal.
[00310] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-7) Re o Rs “DO SN Y “R
L Ré Ria Re Ru -B-7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R5 e Rk são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1rRw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, e Ra não é H.
[00311] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00312] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00313] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2a é F.
[00314] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00315] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00316] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5é F.
[00317] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H,
halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, R« é H.
[00318] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00319] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Rg é *H. Em ou tras moda- lidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCHs3.
[00320] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo.
Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, Ri é D.
[00321] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00322] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00323] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:;3 é H.
[00324] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-7), isto é , o composto em forma de não sal.
[00325] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-8) Ra Rea Rea
V KO Rs R, No
N N R
H Oo R7 L ná Ria Re Rio Ria Ru 1-B-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H.
[00326] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00327] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00328] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2a é F.
[00329] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00330] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00331] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo.
Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5é F.
[00332] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é 0, e Rv é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, Re: é CF3.
[00333] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00334] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00335] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida-
des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ra é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras moda- lidades, Rg é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCH3. Em ou tras moda- lidades, Ro é ºC(*H)3. Em ou tras modalidades, Ro é ºCDs.
[00336] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00337] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R:1 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00338] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00339] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00340] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-8), isto é , o composto em forma de não sal.
[00341] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-9) Rua & ão X,
H R7 L RR Rg Ri Ro e. Rai 1-B-9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul.
[00342] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00343] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00344] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00345] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00346] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw. Em ou tras modalidades, R;
é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00347] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00348] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ra é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Ra é *H. Em ou tras modalidades, R9 é D.
[00349] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00350] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00351] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00352] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1;3 é H.
[00353] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I-B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R14 é independentemente H ou F.
[00354] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-9), isto é , o composto em forma de não sal.
[00355] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1-B-10) Ra Raa R& o YAN R
DA S A N N R
N o R7 L Rs Ria Re Rio Ritz Ru -B-10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw; Rg é H ou -O-(CH2)rRw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H.
[00356] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00357] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00358] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R3a é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R3a é H.
[00359] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Raa é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ra é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raa é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra2 é halo. Em ou tras modalidades, Rua é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rua é H.
[00360] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs ha- loalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Ce alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquilamino. Em ou tras modalidades, R5 é F.
[00361] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R6 é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 halo- alcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"rRw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é halo.
Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R6 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é -W-(CH2)"-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Ry é cicloalquila não substituída de 3 a 6 membros. Em ou tras modalidades, R« é CF3.
[00362] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce6 haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s haloalcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1- Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs ha- loalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)J-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcó- xi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é -W- (CH2))-Rw. Em ou tras modalidades, R; é -W-(CH2)J-Rw, em que W é uma ligação simples, n é O, e Rv é cicloalquila de 3 a 6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00363] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00364] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ro é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é halo, OH, C1-Cs alquila, C1- Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalida- des, Ro é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1- Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, halo, OH, C1-Cs alqui- la, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R9 é halo. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras moda- lidades, R9 é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCHs3.
[00365] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00366] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é
C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R:1 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00367] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00368] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00369] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1-B-10), isto é , o composto em forma de não sal.
[00370] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (11) o Ki 7 L Re OO “ida Ri " ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; X1w é N ou CR»; X2v É N ou CR2r; Xz3 É N ou CR3r; Xav É N ou CR4v; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs;
X1o é N ou CR10;
X1 é Nou CR11;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
R2v é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
R5, Re, e R7 são definidos como segue:
(i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw;
(ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)1-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula:
Rua DO <A ou
(iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Ru fas e e
R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)-Rw:
Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo,
CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)"-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: OB 7, does Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que não mais do que dois de X16, X2v, X3av, E Xav É N; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xs, X10, e X11 É N.
[00371] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Lé O.
[00372] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo, em que X1, é N. Em ou tras modalidades, X1 é CR1º.
[00373] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que X2, é N. Em ou tras modalidades, X2, é CR2».
[00374] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que X3, é N. Em ou tras modalidades, X3r é CR3».
[00375] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Xa, é N. Em ou tras modalidades, Xav É CRa4p.
[00376] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X5 é CRs5.
[00377] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X: é CRe.
[00378] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X; é CR7.
[00379] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que X; é N. Em ou tras modalidades, X9 é CRo.
[00380] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que X10º é N. Em ou tras modalidades, X10 é CR10.
[00381] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que X11 é N. Em ou tras modalidades, X11 é CR11.
[00382] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras mo- dalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00383] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Ri é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ri é halo ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R1w é H ou C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rw é H ou halo. Em ou tras modali- dades, Ri é halo. Em ou tras modalidades, R1 é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rw é H, F, ou CH3. Em ou tras modalidades, R1 é H. Em ou tras modalidades, Rw é F. Em ou tras modalidades, R1w é CHs.
[00384] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R2, é H ou halo. Em ou tras modalidades, R2, é halo. Em ou tras modalidades, R2y é H ou F. Em ou tras modalidades, R2, é H. Em ou tras modalidades, R» é F.
[00385] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R3, é H.
[00386] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Ray é H ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ray é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ray é H ou CH3. Em ou tras modalidades, Ray é H. Em ou tras modalidades, Ray é CHs3.
[00387] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Rs; é H, halo, CN, OH, C1-C;s alquila, C1-C6 haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1- Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-Cs ha-
loalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alqui- la, C1-C6 haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, F, Cl, CF3, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Rs é H. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é Cl. Em ou tras modalidades, R5 é CF3. Em ou tras modalidades, R5 é ºCHs3.
[00388] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R; é H, halo, CN, OH, C1-C;s alquila, C1-C6 haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, Rg é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rk é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é halo. Em ou tras modalidades, Re é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R« é H, F, CI,ºCHF2, CF3, CHF2, ou ºCF3. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, Rk é F. Em ou tras modalidades, Rk é Cl. Em ou tras modalidades, Rg é ºCHF2. Em ou tras modalidades, Rk é CF3. Em ou tras modalidades, Rg é CHF2. Em ou tras modalidades, R6Ê é ºCF3.
[00389] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R5 e Rs, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Ra, 6
[00390] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R; é H, halo, CN, OH, C1-C;s alquila, C1-C6 haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)»-Rw. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, Cl, CF3,º CHF2, ou º*CF3. Em ou tras modalidades, R; é H. Em ou tras modalidades, R; é Cl. Em ou tras modalidades, R; é CF3. Em ou tras modalidades, R; é ºCHF2. Em ou tras modalidades, R; é ºCF3.
[00391] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Rs e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: 8 1
[00392] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R; é H.
[00393] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Rº é H, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modali- dades, Ra é C1-Cs alquila ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, CH3, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Ra é H. Em ou tras modalidades, Ro é *H. Em ou tras modalidades, Rg é D. Em ou tras modalidades, Rg é CH3. Em ou tras modalidades, Ro é ºCH3. Em ou tras modalidades, Ro é *C(*H)s. Em ou tras modalidades, Ra é ºCDs.
[00394] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R109 é H ou halo. Em ou tras modalidades, R10º é halo. Em ou tras modalidades, R1o é H ou F. Em ou tras modalidades, R1 é H. Em ou tras modalidades, Rio é *H. Em ou tras modalidades, R1w é D. Em ou tras modalidades, Rip é F.
[00395] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras moda- lidades, R11 é halo ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rn é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é F, Cl, ou ºCF3. Em ou tras modalidades, R:: é H. Em ou tras modalidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R.; é D. Em ou tras modalidades, R:; é F. Em ou tras modalidades, R11 é Cl. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[00396] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R12 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modali- dades, R12 é H.
[00397] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R13 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce haloalcóxi, ou -W-(CH2))-Rw. Em ou tras modali- dades, R:3 é H.
[00398] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que Y, é O, e Y2 é C(R1u)2. Em ou tras modalidades, Y': é C(R14)2, e Y> é O. Em ou tras modalidades, Y: é O, e Yz é O. Em ou tras modalidades, Y: é C(R14)2, e Y2 é C(R14)2.
[00399] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que cada Ri é independentemente H ou F. Em ou tras moda- lidades, cada R11 é H. Em ou tras modalidades, cada Ru é F.
[00400] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II), isto é , o composto em forma de não sal.
[00401] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (11-A-1)
Re O R Ro nº Pa Re R L Rio Re Ria Re Ru I-A-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L é O, C(R)2, ou uma ligação simples;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R2v é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw;
Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw;
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples;
cada R, é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem-
bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H.
[00402] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00403] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00404] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, R1w é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1 é halo. Em ou tras modalidades, Ri é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R1w é H ou F. Em ou tras modalidades, Ri é H. Em ou tras modalidades, Rw é F.
[00405] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2, é H ou halo. Em ou tras modalidades, R2v é halo. Em ou tras modalidades, R2, é H ou F. Em ou tras modalidades, Ra, é H. Em ou tras modalidades, Rar é F.
[00406] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3, é H.
[00407] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ray é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rap é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Ray é H.
[00408] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é F ou ºCH3. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é ºCHs3.
[00409] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rk é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é halo. Em ou tras modalidades, Re é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rê é CF3.
[00410] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00411] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00412] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R;9 é H, C1-Cs alquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Rg é C1-Cs alquila ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro9 é H ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs al- quila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs alquila. Em ou tras modali- dades, Rg é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H, CH3, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, Rg é
1H. Em ou tras modalidades, Rg é D. Em ou tras modalidades, Ro é CH3. Em ou tras modalidades, Ro é ºCH3. Em ou tras modalidades, Ro é ºC("H)3. Em ou tras modalidades, Ro é ºCDs.
[00413] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00414] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modali- dades, R11 é ºCF3.
[00415] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00416] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1;3 é H.
[00417] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-1), isto é , o composto em forma de não sal.
[00418] Em ou tro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (11-A-2)
Rw O R Ro nº Pa Re R R L Rio “O Não Re Ru I-A-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R2v é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada R, é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem-
bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H.
[00419] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00420] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00421] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, R1w é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1 é halo. Em ou tras modalidades, Ri é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R1 é H.
[00422] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2, é H ou halo. Em ou tras modalidades, R2v é halo. Em ou tras modalidades, R» é F.
[00423] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3, é H.
[00424] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ray é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rap é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Ray é H.
[00425] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é F.
[00426] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rk é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é halo. Em ou tras modalidades, Re é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rê é CF3.
[00427] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00428] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00429] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R;9 é H, C1-Cs alquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Rg é C1-Cs alquila ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro9 é H ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs al- quila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs alquila. Em ou tras modali- dades, Rg é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H. Em ou tras modalidades, Rg é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modalidades, R9 é ºCHs3.
[00430] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R:1 é D. Em ou tras modali- dades, R:1 é CI.
[00431] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00432] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-A-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1;3 é H.
[00433] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-A-2), isto é , o composto em forma de não sal.
[00434] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (11-B-1) R$ O R& Or O -» N R R L Ro Ré Rig Re Rai 1-B-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, R7, e Rg não é H.
[00435] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00436] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00437] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, R1w é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ri é halo. Em ou tras modalidades, R1w é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rw é H ou CH3. Em ou tras modalidades, R1w é H. Em ou tras modalidades, R1w é CHs3.
[00438] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3» é H.
[00439] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ray é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rap é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Raw é H ou CH3. Em ou tras modalidades, Ray é H. Em ou tras modalidades, Ray é CHs3.
[00440] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloal- quila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, F, Cl, CF3, ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Rs é H. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é Cl. Em ou tras modalidades, R5 é CF3. Em ou tras modalidades, R5 é ºCHs3.
[00441] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rk é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é halo. Em ou tras modalidades, Re é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R« é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R6 é H, EF, CI ºCHF2, CF3, CHF2, ou ºCF3. Em ou tras modalidades, Re é H. Em ou tras modalidades, Rk é F. Em ou tras modalidades, Re é CI. Em ou tras modalidades, Rg é ºCHF2. Em ou tras modalidades, Rg é CF3. Em ou tras modalidades, Rg é CHF2. Em ou tras modalidades, Re é ºCF3.
[00442] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, CI, CF3,ºCHF>2, ou “CF3. Em ou tras modalidades, R; é H. Em ou tras modalidades, R; é CI. Em ou tras modalidades, R; é CF3. Em ou tras modalidades, R; é ºCHF2. Em ou tras modalidades, R; é º*CF3.
[00443] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00444] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R;9 é H, C1-Cs alquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Rg é C1-Cs alquila ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro9 é H ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs al- quila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs alquila. Em ou tras modali- dades, R9 é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H ou ºCH3. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, Rg é *H. Em ou tras modalidades, Rg é D. Em ou tras modalidades, Ra é ºCH3. Em ou tras modalidades, Ro é ºC(*H)3. Em ou tras modalidades, Rg é ºCDs.
[00445] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, R1º é H ou F. Em ou tras modalidades, R10 é H. Em ou tras modalidades, Rio é *H. Em ou tras modalidades, R10 é D. Em ou tras modalidades, Rip é F.
[00446] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é F ou ºCF3. Em ou tras modalidades, R:: é H. Em ou tras modalidades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R1, é D. Em ou tras modalidades, R:1 é F. Em ou tras modalidades, R11 é ºCF3.
[00447] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00448] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1II-B-1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1;3 é H.
[00449] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I1I-B-1), isto é , o composto em forma de não sal.
[00450] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (11-B-2) Ru Ru Re Ti R Ria Ru? O | Nó R L Re Ré Rig Ro Rui 1-B-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada R, é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul.
[00451] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00452] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00453] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, R1w é halo ou C1-Cs6 alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ri é halo. Em ou tras modalidades, R1w é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R1, é H.
[00454] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3» é H.
[00455] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ray é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rap é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rar é H.
[00456] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00457] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00458] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R;9 é H, C1-Cs alquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Rg é C1-Cs alquila ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs al- quila. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modali- dades, Rg é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H. Em ou tras modalidades, R9 é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D.
[00459] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Ri1oº é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00460] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R11 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00461] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00462] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00463] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R14 é independentemente H ou F.
[00464] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (11-B-2), isto é , o composto em forma de não sal.
[00465] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (11-B-3) Ro O R& DO Tr Rs SN N DN R
L Ré Rig Re Rai 1-B-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R5 e Rk são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)1rRw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que pelo menos um de R5, Re, e Ra não é H.
[00466] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00467] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00468] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ri é halo ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rw é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1 é halo. Em ou tras modalidades, Ri é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R1 é H.
[00469] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3» é H.
[00470] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ray é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rap é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Ray é H.
[00471] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é F ou ºCH3. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é ºCHs3.
[00472] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rk é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é halo. Em ou tras modalidades, Re é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rê é CF3.
[00473] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00474] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R;9 é H, C1-Cs alquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Ro é C1-Cs alquila ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs al- quila. Em ou tras modalidades, Ra é C1-Cs alquila. Em ou tras modali- dades, R9 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H. Em ou tras modalidades, R9 é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modalidades, Rg é ºCH3
[00475] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00476] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é
C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R:1 é D. Em ou tras modali- dades, Ru é ºCF3.
[00477] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00478] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:3 é H.
[00479] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (11-B-3), isto é , o composto em forma de não sal.
[00480] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (11-B-4) R$ O & DO
EO DN R Ri o L Ri Ré Rig Re Rui 1-B-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-
Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Rw; Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul.
[00481] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00482] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00483] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, é H, halo, ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalida- des, Ri é halo ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rw é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Ri é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ri é halo. Em ou tras modalidades, R1w é C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, R1, é H.
[00484] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3» é H.
[00485] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ray é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rap é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Ray é H.
[00486] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-C6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00487] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00488] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R;9 é H, C1-Cs alquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Rg é C1-Cs alquila ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro9 é H ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs al- quila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs alquila. Em ou tras modali-
dades, Rg é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H. Em ou tras modalidades, R9 é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modalidades, R9 é ºCHs3.
[00489] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00490] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R:1 é D. Em ou tras modali- dades, R11 é ºCF3.
[00491] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00492] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1;3 é H.
[00493] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (1I-B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Ru é F.
[00494] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-4), isto é , o composto em forma de não sal.
[00495] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (11-B-5) Re O a x Rap R7 L Ré Rig Re Ru I-B-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L é O, C(R)2, ou uma ligação simples;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
R2v é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)-Ruw;
Rs é H ou -O-(CH2)-Ryw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)1-Rw;
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)1-Rw;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples;
cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci-
cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboui; em que pelo menos um de Rs5, Re, R7, e Rg não é H.
[00496] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lé O.
[00497] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou CH3. Em ou tras modalidades, cada R é H. Em ou tras modalidades, cada R é CHs3.
[00498] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2, é H ou halo. Em ou tras modalidades, Ra, é halo. Em ou tras modalidades, R2v é H.
[00499] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3» é H.
[00500] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ray é H ou C1-Cs alquila. Em ou tras modalidades, Rap é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Ray é H.
[00501] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rs é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H,
halo, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, R5 é H, halo, C1-Cs alquila, ou C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs6 alquila, ou C1-Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Rs é halo. Em ou tras modalidades, R5 é C1-Cs alquila. Em ou tras mo- dalidades, R5 é C1-Cs6 haloalquila. Em ou tras modalidades, R5 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é F ou ºCH3. Em ou tras modalidades, R5 é F. Em ou tras modalidades, R5 é ºCHs3.
[00502] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R« é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rs é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Re é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rk é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Re: é halo. Em ou tras modalidades, Re é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, Rg é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, Re é C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Rg é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, Rê é CF3.
[00503] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou
C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6s haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é halo. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 alquila. Em ou tras modalidades, R; é C1- Cs haloalquila. Em ou tras modalidades, R; é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R; é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R; é H.
[00504] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R; é H.
[00505] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R;9 é H, C1-Cs alquila, ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras mo- dalidades, Rg é C1-Cs alquila ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro9 é H ou C1-Cs6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ro é H ou C1-Cs al- quila. Em ou tras modalidades, Ro é C1-Cs alquila. Em ou tras modali- dades, Rg é C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, Ra é H. Em ou tras modalidades, R9 é *H. Em ou tras modalidades, Ro é D. Em ou tras modalidades, Ro é ºCH3. Em ou tras modalidades, Rg é ºC(*H)3a. Em ou tras modalidades, Ra é ºCDs3.
[00506] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1o é H ou halo. Em ou tras modalidades, R1o é halo. Em ou tras modalidades, Rio é H. Em ou tras modalidades, R10 é *H. Em ou tras modalidades, R1o é D.
[00507] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R1: é halo ou C1-Cs6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R11 é halo ou C1-Cs alcóxi. Em ou tras modalidades, R1, é halo. Em ou tras modalidades, R11 é C1-C6 alcóxi. Em ou tras modalidades, Ru é C1-C6 haloalcóxi. Em ou tras modalidades, R:1 é H. Em ou tras modali- dades, R11 é *H. Em ou tras modalidades, R:1 é D. Em ou tras modali- dades, R11 é ºCF3.
[00508] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[00509] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (II-B-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R:;3 é H.
[00510] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I1I-B-5), isto é , o composto em forma de não sal.
[00511] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um com- posto selecionado da tabela 1, 1A, ou 1B, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo. Em ou tras modalidades, a invenção refere-se a um composto selecionado da tabela 1, 1A, ou 1B, isto é , o composto em forma de não sal.
Tabela 1. Nomes Químicos, Estruturas e Números de Composto Nome químico e Estrutura de Composto composto
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F RF FO " OO 2 es
OF Tr N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida F o F
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RF N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida
F O A “OO SS NH> o o
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O LF Tr N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)Denzamida F o ÉN r OO Ih NH so o o O &
O NM OF 3 É $ 4-[[4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida FO Oo F OO NH2 o (9) |
OF Tr N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida
F O É N SS NH? o o o. o
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RF FO F o o
F N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3-(trifluorometil)Denzamida F O (ON
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Tabela 1A. Estruturas e Números de Composto. NH NH NSON NH2 FE ó fx FE o ó ss. TS” Ro FO OF 27 28 29 OX NH. N. NH N. NH, NON SON b AN a FL HH n ISA o Fl H o F o F o F o
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[00512] Em algumas modalidades, a invenção refere-se ao compos- to identificado na Tabela 1C, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ou tras modalidades, a invenção refere-se ao compos- to identificado na Tabela 1C, isto é , o composto em forma de não sal.
[00513] “Tabela 1C. Estrutura e Número de Composto. o
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S 291 (1) Sais, Composições, Usos, Formulação, Administração e Agentes Adicionais Composições e Sais Framaceuticamente Aceitáveis
[00514] Como descrito aqui, a invenção fornece compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são inibidores de ca- nais de sódio dependentes de voltagem, e desse modo, os presentes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis ara o tratamento de doenças, distúrbios e condições incluindo, poré m não limitados à, dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idi- opática, dor pós-cirúrgica (por exemplo, dor bunionectomia ou dor ab- dominoplastia), dor visceral, esclerose múltipla, síndrome de Charcot- Marie-Tooth, incontinência, tosse patológica, ou arritmia cardíaca. Consequentemente, em ou tro aspecto da invenção, composição far- macêuticas são forneceu, em que estas composições compreendem um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e opcionalmente compreendem um portador, adju- vante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente també m compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de canal de sódio.
[00515] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles que são, dentro do escopo do julgamento medico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos humanos e de animais inferiores, sem toxicidade indevida, irritação, resposta alé rgi- caindevidae similares, são comensuráveis com uma relação benefí- cio/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um com- posto desta invenção inclui qualquer sal não tóxico que, na administra- ção a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito ou resíduo do mesmo ini- bitoriamente ativo. O sal pode estar na forma pura, em uma mistura (por exemplo, solução, suspensão ou coloide) com uma ou mais ou tras substâncias, ou na forma de hidrato, solvato ou cocristal. Como usado aqui, ou o termo "metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo també m é um inibidor de um canal de sódio dependente de voltagem.
[00516] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na té cnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descrevem sais farmaceutica- mente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido hidrocló- rico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido percló- rico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acé tico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico usando ou tros mé todos usados na té cnica tal como permu- ta de íon. Ou tros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopen-
tanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, hep- tanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobiona- to, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, meta- nossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalino terroso, amônio e N*(C1+4 alquil)a. Sais de metal de álcali e alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magné sio, e similares. Ou tros sais farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, quando apropriados, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando íons de halogênio, hidróxido, car- boxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[00517] Como descrito aqui, as composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção compreendem adicionalmente um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável que, como usado aqui, inclui quaisquer e todos os solventes, diluentes ou ou tro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, espessamento ou agentes emulsificantes, conser- vantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, adequados à forma de dosagem específica desejada. Remington Pharmaceutical, Dé cima Sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários portadores usados na formulação de com- posições farmaceuticamente aceitáveis e té cnicas usadas para a pre- paração dos mesmos. Exceto na medida em que qualquer meio trans- portador convencional seja incompatível com os compostos da inven- ção, produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de ou tro mo-
do interagindo de maneira prejudicial com qualquer ou tro(s) compo- nente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é con- templado estar dentro do escopo desta invenção.
Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, poré m não estão limitados a, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas sé ricas, albu- mina sé rica humana, substâncias tamponadas por fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magné sio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, gordura de lã, açúcares tais como lac- tose, glicose e sacarose; amido tal como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódi- ca, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelati- na; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supo- sitórios; óleos tais como óleo de amendoim; óleo de semente de algo- dão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como propileno glicol ou polietileno glicol; é steres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamen- to tais como hidróxido de magné sio e hidróxido de alumínio; ácido al- gínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; Solução de Ring; álcool etílico, soluções tamponadas por fosfato, bem como ou tros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como sulfato de laurila de sódio e estearato de magné sio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromati- zantes e perfumadores, conservantes e antioxidantes també m podem estar presente na composição, de acordo com o julgamento do formu-
lador.
[00518] Em outro aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceutica- mente aceitável.
[00519] Emoutro aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais portadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Usos de Compostos e Composições e Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[00520] Em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de inibição de um canal de sódio dependente de voltagem em um indiví- duo compreendendo administrar ao indivíduo um composto da inven- ção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma compo- sição farmacêutica dos mesmos. Em ou tro aspecto, o canal de sódio dependente de voltagem é Nav1.8.
[00521] — Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor crôni- ca, dor intestinal, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica (por exemplo, dor bunionectomia ou dor abdominoplastia), dor visceral, es- clerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência, tos- se patológica, ou arritmia cardíaca compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mes- mo.
[00522] — Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor crôni- ca, dor intestinal, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dorinflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, dor de bunionectomia, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência, ou arritmia cardíaca compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mes- mo.
[00523] Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor intes- tinal, em que dor intestinal compreende dor da doença inflamatória do intestino, da doença de Crohn ou dor da cistite interticial, em que o re- ferido mé todo compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00524] — Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor neu- ropática compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em alguns aspectos, a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpé tica ou neuropatia idiopática de fibra pequena. Como usado aqui, a frase "neuropatia idi- opática de fibra pequena" deve ser entendida incluir qualquer neuropa- tia de fibra pequena.
[00525] — Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de neuropa- thic pain, em que dor neuropática compreende neuralgia pós-herpé tica, diabetic neuralgia, neuropatia sensória associada com HIV dolo- rosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca ardente, dor pós amputa- ção, dor fantasma, neuroma doloroso; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesão por aprisionamento do nervo, estenose espinal, sín- drome do túnel carpal, dor radicular, dor ciática, lesão por avulsão ner- vosa, lesão por avulsão do plexo braquial; síndrome da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia com fármaco, neuralgia indu- zida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antir- retroviral; dor pós lesão da medula espinal, neuropatia idiopática de fibra pequena, neuropatia sensória idiopática ou cefalalgia autonômico trigeminal, em que o referido mé todo compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mes- mo.
[00526] Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor mus- culoesqueletal compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em alguns as- pectos, a dor musculoesqueletal compreende dor de osteoartrite.
[00527] Aindaem outro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor mus- culoesqueletal, em que dor musculoesqueletal compreende dor de os- teoartrite, dor nas costas, dor de resfriado, dor de queimadura ou dor de dente, em que o referido mé todo compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mes- mo.
[00528] Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor infla- matória, em que dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodynia, em que o referido mé todo compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00529] Aindaem outro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor infla- matória, em que dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoi- de, em que o referido mé todo compreende administrar uma quantida- de eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00530] Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor idiopá- tica, em que dor idiopática compreende dor de fibromyalgia, em que o referido mé todo compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00531] Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de tosse pa- tológica, em que o referido mé todo compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mes- mo.
[00532] Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor aguda compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em alguns aspectos, a dor agu- da compreende dor pós-operatória aguda.
[00533] Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor pós- cirúrgica (por exemplo, dor bunionectomia ou dor abdominoplastia) compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00534] Aindaem outro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor de bu- nionectomia compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00535] Aindaem outro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor de ab- dominoplastia compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00536] Aindaem outro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor visce- ral compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos- to da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em alguns aspectos, a dor visce- ral compreende dor visceral de abdominoplastia.
[00537] Ainda em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo em que o indivíduo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrentemente com, antes de, ou subse- quente ao tratamento com uma quantidade eficaz do composto, sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica. Em algu- mas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de ca- nal de sódio.
[00538] Em outro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de inibição de um canal de sódio dependente de voltagem em uma amos- tra biológica compreendendo contatar a amostra biológica com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mes- mo. Em ou tro aspecto, o canal de sódio dependente de voltagem é Nav1.8.
[00539] Em outro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, artrite, dor de cabeça, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpé tica, neuralgi- as gerais, epilepsia, condições epilé ticas, distúrbios neurodegenerati- vos, distúrbios psiquiátricos, ansiedade, depressão, distúrbio bipolar, miotonia, arritmia, distúrbio do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência, tosse patológica, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpé tica, neuropatia diabé tica, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça, dor de pecoço, dor severa, dor intratável, dor nociceptiva, dor episódica, dor pós-cirúrgica (por exemplo, dor bunionectomia ou dor abdominoplastia), dor de câncer, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, angi- na induzida por estresse, angina induzida por exercício, palpitações, hipertensão, ou motilidade gastrointestinal, compreendendo adminis- trar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêuti- ca do mesmo.
[00540] Em ou tro aspecto, a invenção apresenta um mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor de câncer de fêmur; dor óssea crônica não maligna; artrite reumatoide; osteoartri- te; estenose espinal; dor lombar neuropática; síndrome da dor miofas- cial; fibromialgia; dor da articulação temporomandibular; dor visceral crônica, dor abdominal; dor pancreática; dor de IBS; dor de cabeça aguda e crônica; dor de cabeça; dor de cabeça de tensão; cefaleia em salvas; dor neuropática crônica e aguda, neuralgia pós-herpé tica; neu- ropatia diabé tica; neuropatia associada com HIV; neuralgia trigeminal; neuropatia de Charcot-Marie-Tooth; neuropatia sensorial hereditária; lesão do nervo perifé rico; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximais e distais; radiculopatia; dor neuropática induzida por quimio-
terapia; dor neuropática induzida por radioterapia; dor pós-mastecto- mia; dor central; dor da lesão da medula espinal; dor pós acidente vascular cerebral; dor talâmica; síndrome da dor regional complexa; dor fantasma; dor intratável; dor aguda, dor pós-operatória aguda; dor musculoesqueletal aguda; dor das articulações; dor lombar mecânica; dor de pecoço; tendonite; dor lesional; dor de exercício; dor visceral aguda; pielonefrite; apendicite; colecistite; obstrução intestinal; hé rmias; dor do peito, dor cardíaca; dor pé lvica, dor de cólica renal, dor aguda obsté trica, dor do parto; dor do corte cesariano; dor inflamatória aguda, dor de queimadura, dor de trauma; dor intermitente aguda, en- dometriose; dor de herpes zóster; anemia falciforme; pancreatite agu- da; dor episódica; dor orofacial; dor de sinusite; dor de dente; dor da esclerose múltipla (EM); dor na depressão; dor da lepra; dor da doen- ça de Behcet; adipose dolorosa; dor flebítica; dor de Guillain-Barre; pernas doloridas e dedos em movimento; síndrome Haglund; dor da eritromelalgia; dor da doença de Fabry; doença da bexiga e urogenital; incontinência urinária, tosse patológica; bexiga hiperativa; síndrome da bexiga dolorida; cistite interticial (IC); prostatite; síndrome da dor regional complexa (CRPS), tipo |, síndrome da dor regional complexa (CRPS) tipoll; dor generalizada, dor extrema paroxística, prurido, zumbido, ou dor induzida por angina, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Compostos, Composições e Sais farmaceuticamente Aceitáveis paraUso
[00541] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso como um medicamento.
[00542] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far-
macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de inibição de um ca- nal de sódio dependente de voltagem em um indivíduo. Em ou tro as- pecto, o canal de sódio dependente de voltagem é Nav1.8.
[00543] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica (por exemplo, dor bunio- nectomia ou dor abdominoplastia), dor visceral, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência, tosse patológica, ou arritmia cardíaca.
[00544] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, dor de bunionectomia, es- clerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência, ou arritmia cardíaca.
[00545] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor intestinal, em que dor in- testinal compreende dor da doença inflamatória do intestino, da doen- ça de Crohn ou dor da cistite interticial.
[00546] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor neuropática. Em alguns aspectos, a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpé tica ou neuropatia idiopática de fibra pequena. Como usado aqui, a frase "neuropatia idiopática de fibra pequena" deve ser entendida incluir qualquer neuropatia de fibra pequena.
[00547] Emoutro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor neuropática, em que dor neuropática compreende neuralgia pós-herpé tica, diabetic neuralgia, neuropatia sensória associada com HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca ardente, dor pós amputação, dor fantasma, neuro- ma doloroso; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesão por apri- sionamento do nervo, estenose espinal, síndrome do túnel carpal, dor radicular, dor ciática, lesão por avulsão nervosa, lesão por avulsão do plexo braquial; síndrome da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia com fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de cân- cer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral; dor pós lesão da me- dula espinal, neuropatia idiopática de fibra pequena, neuropatia sensó- ria idiopática ou cefalalgia autonômico trigeminal.
[00548] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor musculoesqueletal. Em alguns aspectos, a dor musculoesqueletal compreende dor de osteoar- trite.
[00549] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor musculoesqueletal, em que dor musculoesqueletal compreende dor de osteoartrite, dor nas costas, dor fria, dor de queimadura ou dor de dente.
[00550] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor inflamatória, em que dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodinia.
[00551] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor inflamatória, em que dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide.
[00552] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor idiopática, em que dor idi- opática compreende dor de fibromialgia.
[00553] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de tosse patológica.
[00554] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor aguda. Em alguns aspec- tos, ador aguda compreende dor pós-operatória aguda.
[00555] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor pós-cirúrgica (por exem- plo, dor bunionectomia ou dor abdominoplastia).
[00556] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor de bunionectomia.
[00557] Emoutro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor de abdominoplastia.
[00558] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor visceral. Em alguns as- pectos, a dor visceral compreende dor visceral de abdominoplastia.
[00559] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo em que o indivíduo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrentemente com, antes de, ou subsequente ao tratamento com uma quantidade eficaz do composto, sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o agente te- rapêutico adicional é um inibidor de canal de sódio.
[00560] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de inibição de um ca- nalde sódio dependente de voltagem em uma amostra biológica com- preendendo contatar a amostra biológica com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em ou tro as- pecto, o canal de sódio dependente de voltagem é Nav1.8.
[00561] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, artrite, dor de cabeça, cefaleia em sal- vas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpé tica, neuralgias gerais, epi- lepsia, condições epilé ticas, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios psiquiátricos, ansiedade, depressão, distúrbio bipolar, miotonia, arrit- mia, distúrbio do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, escle- rose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência, tosse pato- lógica, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpé tica, neu- ropatia diabé tica, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça, dor de pecoço, dor severa, dor intratável, dor nociceptiva, dor episódi- ca, dor pós-cirúrgica (por exemplo, dor bunionectomia ou dor abdomi- noplastia), dor de câncer, acidente vascular cerebral, isquemia cere- bral, lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, angina induzida por estresse, angina induzida por exercício, palpitações, hi- pertensão, ou motilidade gastrointestinal.
[00562] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo, para uso em um mé todo de tratamento ou re- dução da gravidade em um indivíduo de dor de câncer de fêmur; dor óssea crônica não maligna; artrite reumatoide; osteoartrite; estenose espinal; dor lombar neuropática; síndrome da dor miofascial; fibromial- gia; dor da articulação temporomandibular; dor visceral crônica, dor abdominal; dor pancreática; dor de IBS; dor de cabeça aguda e crôni- ca; dor de cabeça; dor de cabeça de tensão; cefaleia em salvas; dor neuropática crônica e aguda, neuralgia pós-herpé tica; neuropatia dia- bé tica; neuropatia associada com HIV; neuralgia trigeminal; neuropa- tia de Charcot-Marie-Tooth; neuropatia sensorial hereditária; lesão do nervo perifé rico; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximais e distais; radiculopatia; dor neuropática induzida por quimioterapia; dor neuropática induzida por radioterapia; dor pós-mastectomia; dor cen- tral; dor da lesão da medula espinal; dor pós acidente vascular cere- bral; dor talâmica; síndrome da dor regional complexa; dor fantasma; dor intratável; dor aguda, dor pós-operatória aguda; dor musculoes- queletal aguda; dor das articulações; dor lombar mecânica; dor de pecoço; tendonite; dor lesional; dor de exercício; dor visceral aguda; pielonefrite; apendicite; colecistite; obstrução intestinal; hé rnias; dor do peito, dor cardíaca; dor pé lvica, dor de cólica renal, dor aguda obs- té trica, dor do parto; dor do corte cesariano; dor inflamatória aguda, dor de queimadura, dor de trauma; dor intermitente aguda, endometri- ose; dor de herpes zóster; anemia falciforme; pancreatite aguda; dor episódica; dor orofacial; dor de sinusite; dor de dente; dor da esclerose múltipla (EM); dor na depressão; dor da lepra; dor da doença de Behcet; adipose dolorosa; dor flebítica; dor de Guillain-Barre; pernas doloridas e dedos em movimento; síndrome Haglund; dor da eritrome- lalgia; dor da doença de Fabry; doença da bexiga e urogenital; inconti- nência urinária, tosse patológica; bexiga hiperativa; síndrome da bexi- ga dolorida; cistite interticial (IC); prostatite; síndrome da dor regional complexa (CRPS), tipo |, síndrome da dor regional complexa (CRPS) tipo Il; dor generalizada, dor extrema paroxística, prurido, zumbido, ou dor induzida por angina. Fabricação de Medicamentos
[00563] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um com- posto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou compo- sição farmacêutica do mesmo, para a fabricação de um medicamento.
[00564] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um com- posto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso na inibição de um canal de sódio dependente de voltagem. Em ou tro aspecto, o canal de sódio dependente de vol- tagem é Nav1.8.
[00565] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo,ouuma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor muscu- loesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica (por exemplo, dor bunionectomia ou dor abdomino- plastia), dor visceral, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie- Tooth, incontinência, tosse patológica, ou arritmia cardíaca.
[00566] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor muscu- loesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, dor de bunionectomia, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência, ou arritmia cardíaca.
[00567] Ainda em outro aspecto, a invenção fornece o uso de o composto, sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêu- tica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor intestinal, em que dor intestinal compreende dor da doença inflamatória do intes- tino, da doença de Crohn ou dor da cistite interticial.
[00568] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medi- camento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indi- víduo de dor neuropática. Em alguns aspectos, a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpé tica ou neuropatia idiopática de fibra pequena.
[00569] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo,ouuma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade em um indivíduo de dor neuropática, em que dor neuropática compre- ende neuralgia pós-herpé tica, diabetic neuralgia, neuropatia sensória associada com HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca ardente, dor pós amputação, dor fantasma, neuroma doloroso; neuro- ma traumático; neuroma de Morton; lesão por aprisionamento do ner- vo, estenose espinal, síndrome do túnel carpal, dor radicular, dor ciáti- ca, lesão por avulsão nervosa, lesão por avulsão do plexo braquial; síndrome da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia com fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia in- duzida por terapia antirretroviral; dor pós lesão da medula espinal, neuropatia idiopática de fibra pequena, neuropatia sensória idiopática ou neuropatia autômica trigeminal.
[00570] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor musculoesqueletal. Em alguns aspectos a dor musculoesqueletal compreende dor de osteoartrite.
[00571] Aindaem outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor musculoesqueletal, em que dor musculoesqueletal compreende dor de osteoartrite, dor nas costas, cold pain, dor de quei-
madura ou dor de dente.
[00572] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor inflamatória, em que dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodinia.
[00573] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor inflamatória, em que dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide.
[00574] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor idiopática, em que dor idiopática compreende dor de fibromialgia.
[00575] Ainda em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de tosse patológica.
[00576] Aindaem outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor aguda. Em alguns aspectos, a dor aguda compre- ende dor pós-operativa aguda.
[00577] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor pós-cirúrgica (por exemplo, dor bunionectomia ou dor abdominoplastia).
[00578] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor de bunionectomia.
[00579] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor de abdominoplastia.
[00580] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor visceral. Em alguns aspectos, a dor visceral com- preende dor visceral de abdominoplastia.
[00581] Ainda em ou tro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo,ouuma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrentemente com, antes de, ou subsequente ao tratamento com o composto ou composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicio- nalé um inibidor de canal de sódio.
[00582] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um com- posto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade of dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, artrite, dor de cabeça, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpé tica, neuralgias gerais, epilepsia, condições epilé ticas, distúrbios neurode- generativos, distúrbios psiquiátricos, ansiedade, depressão, distúrbio bipolar, miotonia, arritmia, distúrbio do movimento, distúrbios neuroen- dócrinos, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, in- continência, tosse patológica, dor visceral, dor de osteoartrite, neural- gia pós-herpé tica, neuropatia diabé tica, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça, dor de pecoço, dor severa, dor intratável, dor nociceptiva, dor episódica, dor pós-cirúrgica (por exemplo, dor bunio- nectomia ou dor abdominoplastia), dor de câncer, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, esclerose late- ral amiotrófica, angina induzida por estresse, angina induzida por exercício, palpitações, hipertensão, ou motilidade gastrointestinal.
[00583] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um com- posto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou redução da gravidade of dor de câncer de fêmur; dor óssea crônica não maligna; artrite reumatoide; osteoartrite; estenose espinal; dor lombar neuropática; síndrome da dor miofascial; fibromialgia; dor da articulação temporomandibular; dor visceral crônica, dor abdominal; dor pancreática; dor de IBS; dor de cabeça aguda e crônica; dor de cabeça; dor de cabeça de tensão; ce- faleia em salvas; dor neuropática crônica e aguda, neuralgia pós-herpé tica; neuropatia diabé tica; neuropatia associada com HIV; neuralgia trigeminal; neuropatia de Charcot-Marie-Tooth; neuropatia sensorial hereditária; lesão do nervo perifé rico; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximais e distais; radiculopatia; dor neuropática induzida por quimioterapia; dor neuropática induzida por radioterapia; dor pós- mastectomia; dor central; dor da lesão da medula espinal; dor pós aci- dente vascular cerebral; dor talâmica; síndrome da dor regional com- plexa; dor fantasma; dor intratável; dor aguda, dor pós-operativa agu- da; dor musculoesqueletal aguda; dor das articulações; dor lombar mecânica; dor de pecoço; tendonite; dor lesional; dor de exercício; dor visceral aguda; pielonefrite; apendicite; colecistite; obstrução intestinal; hé rnias; dor do peito, dor cardíaca; dor pé lvica, dor de cólica renal, dor aguda obsté trica, dor do parto; dor do corte cesariano; dor infla- matória aguda, dor de queimadura, dor de trauma; dor intermitente aguda, endometriose; dor de herpes zóster; anemia falciforme; pan- creatite aguda; dor episódica; dor orofacial; dor de sinusite; dor de dente; dor da esclerose múltipla (EM); dor na depressão; dor da lepra; dor da doença de Behcet; adipose dolorosa; dor flebítica; dor de Guil- lain-Barre; pernas doloridas e dedos em movimento; síndrome Ha- glund; dor da eritromelalgia; dor da doença de Fabry; doença da bexi- ga e urogenital; incontinência urinária; tosse patológica; bexiga hipera- tiva; síndrome da bexiga dolorida; cistite interticial (IC); prostatite; sín- drome da dor regional complexa (CRPS) tipo |; síndrome da dor regio- nal complexa (CRPS) tipo Il; dor generalizada, dor extrema paroxísti- ca, prurido, zumbido, ou dor induzida por angina. Administração de Composições e Sais Farmaceuticamente Aceitáveis.
[00584] Em certas modalidades da invenção uma "quantidade efi- caz" de um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo é aquela quantidade eficaz para o tratamento ou redução da gravidade de uma ou mais das condições relacionadas acima.
[00585] Os compostos, sais e composições, de acordo com o mé to-
do da invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para o tratamento ou redu- ção da gravidade de um ou mais sintomas de dor ou não dor relacio- nados aqui. A quantidade exata exigida variará de indivíduo para indi- víduo, dependendo da espé cie, idade e condição geral do indivíduo, gravidade da condição, agente em particular, modo de administração e similares. Os compostos, sais e composições da invenção são prefe- rencialmente formulados na forma de unidade de dosagem para facili- tar a administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem", como usada aqui, refere-se a uma unidade de agente fisicamente discreta apropriada para o indivíduo a ser trata- do. Entender-se-á, entretanto, que o uso diário total de compostos, sais e composições da invenção será decidido pelo mé dico assistente dentro do escopo do julgamento mé dico seguro. O nível de dose efi- caz específico para qualquer indivíduo ou organismo em particular de- penderá de vários fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a gra- vidade do distúrbio; a atividade do composto ou sal específico usado; a composição específica usada; idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto ou sal específico usa- do; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou coin- cidentes com o composto específico ou sal usado, e fatores semelhan- tes conhecidos nas artes mé dicas. O termo "indivíduo" ou "indivíduo", como usado aqui, significa um animal, preferencialmente um mamífero e, mais preferencialmente, um humano.
[00586] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção podem ser administradas a humanos e ou tros animais oramente, retamente, parenteramente, intracisternamente, intravaginamente, in- traperitoneamente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), — bucamente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da condição que está sendo tratada. Em certas modali- dades, o composto, sais, e composições da invenção podem ser ad- ministrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,601 mg/kg a cerca de 100 mg/Kg, ou cerca de 0,61 mg/kg a cercade 50 mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, eficazes para obter o efeito terapêutico desejado.
[00587] Formas de dosagem líquidas para administração oral, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Alé m do composto ou sal ativo, as for- mas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados em té cnicas tais como, por exemplo, água ou ou tros solven- tes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformami- da, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfu- rílico, polietileno glicóis e é steres de ácidos graxos de sorbitano, e mistu- ras dos mesmos. Alé m dos diluentes inertes, as composições orais també m podem ser usadas como agentes umectantes, agentes emul- sificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00588] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquo- sas ou oleaginosas injetáveis esté reis podem ser formuladas de acor- do com a té cnica conhecida usando agentes dispersantes ou umec- tantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável es- téril també m pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável esté ril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitá- vel ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados estão água, solução de Ringer, U.S.P., solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos esté reis são usados convencionalmente como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser usado, incluindo mono ou diglicerídeos sinté ticos. Alé m disso, os ácidos graxos, tal como o ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[00589] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exem- plo, por filtração atravé s de um filtro de retenção bacteriana, ou incor- porando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esté reis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esté ril ou ou tro meio injetável esté ril antes do uso.
[00590] A fim de prolongar os efeitos dos compostos da invenção, é frequentemente desejável retardar a absorção dos compostos da inje- ção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser obtido atravé s do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto em seguida depende da taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada parenteralmente é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo de Óleo. As formas de depósito injetável são produzidas atravé s da for- mação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, tal como o polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação do composto para o polímero e a natureza do polímero em particular usado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de ou tros polímeros biodegradáveis aplicáveis poli(ortoé steres) e polifanidridos). As formulações injetáveis de depósito també m são preparadas prendendo o composto em lipossomas ou microe- mulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
[00591] As composições para administração retal ou vaginal são pre- ferencialmente supositórios que podem ser preparados por mistura do composto ou sal desta invenção com excipientes não irritantes ade-
quados ou veículos tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, poré m líquido em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e libera o composto ativo.
[00592] Formas farmacêuticas sólidas para administração oral inclu- em cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ou sal ativo é misturado com pelo me- nos de um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável ou veí- culo como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umec- tantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar- ágar, carbonato de cálcio, batata ou tapioca amido, ácido algínico, cer- tos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tal como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magné sio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de laurila de sódio e misturas dos mesmos.
[00593] No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de do- sagem també m pode compreender agentes de tamponamento.
[00594] “Composições sólidas de um tipo similar també m podem ser usadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sóli- das de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos enté ricos e outros revestimentos bem conhecidos na té cnica de for-
mulação farmacêutica. Eles podem conter opcionalmente agentes opacificantes e també m podem ser de uma composição que liberam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma de- terminada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retarda- da Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias polimé ricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar també m podem ser usadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura, usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
O composto ou sal ativo també m pode estar na forma microencapsu- lada com um ou mais excipientes, como observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grâ- nulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos enté ricos, revestimentos de controle de liberação e ou tros revestimentos bem conhecidos na té cnica de formulação farma- cêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ou sal ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como saca- rose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem també m podem compreender, como é normal na prática, substâncias adicionais que não são diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para produção de comprimidos e ou tros auxiliares para produção de comprimidos, tais como estearato de magné sio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem també m po- dem compreender agentes de tamponamento. Eles podem conter op- cionalmente agentes opacificantes e també m podem ser de uma composição que liberam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou prefe- rencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcional- mente, de maneira retardada. Exemplos de composições de incorpo- ração que podem ser usadas substâncias polimé ricas e ceras.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdé rmica de um composto ou sal desta invenção, pomadas, pastas, cremes, lo- ções, gé is, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O compo- nente ativo é misturado em condições esté reis com um veículo farma- ceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes ou tampões ne- cessários, conforme necessário. Formulações oftálmicas, gotas otoló- gicas e colírios també m são contemplados como incluídos no escopo desta invenção. Alé m disso, a invenção contempla o uso de adesivos transdé rmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas dissolvendo ou distribuindo o composto no meio adequa- do. Os intensificadores de absorção també m podem ser usados para aumentar o fluxo do composto atravé s da pele. A taxa pode ser con- trolada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimé rica ou gel.
[00595] Como descrito de modo geral acima, os compostos de in- venção são úteis como inibidores de canais de sódio dependentes de voltagem. Em uma modalidade, os compostos são inibidores do Nav1.8 e, portanto, sem desejar estar ligado a nenhuma teoria em par- ticular, os compostos, sais e composições são particularmente úteis parao tratamento ou redução da gravidade de uma doença, condição ou distúrbio onde a ativação ou hiperatividade do Nav1.8 está implica- da na doença, condição ou distúrbio. Quando a ativação ou hiperativi- dade do Nav1.8 está implicada em uma doença, condição ou distúrbio em particular, a doença, condição ou distúrbio també m pode ser refe- rido como "Doença, condição ou distúrbio mediado por Nav1.8" Con- sequentemente, em ou tro aspecto, a invenção fornece um mé todo para o tratamento ou redução da gravidade de uma doença, condição ou distúrbio onde ativação ou hiperatividade de Nav1.8 está implicada no estado de doença.
[00596] A atividadede um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de Nav1.8 pode ser avaliada de acordo com os mé todos descritos de modo geral na Publicação Internacional nº WO 2014/120808 A9 e Publicação dos Estados Unidos Nº 2014/0213616 A1, ambas as quais são incorporadas por referência em sua totalida- de,mé todos descritos aqui, e ou tros mé todos conhecidos e disponí- veis para algué m versado na té cnica. Agentes Terapêuticos Adicionais
[00597] “També m será apreciado que os compostos, sais e compo- sições farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser usados emterapias de combinação, isto é , os compostos, sais e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados simultanea- mente com, antes ou depois a, um ou mais ou tros procedimentos te- rapêuticos ou mé dicos desejados. A combinação particular de terapi- as (terapêutica ou procedimentos) a serem usadas em um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade dos procedi- mentos terapêuticos e/ou desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. També m será apreciado que as terapias usadas po- dem alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exem- plo, um composto inventivo pode ser administrado concomitantemente com outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio), ou podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Como usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que normalmente são administrados para tratar ou prevenir uma doença ou condição em particular, são conhecidos como "apropriados para a do- ençaou condição, sendo tratados". Por exemplo, exemplos de agentes terapêuticos exemplares adicionais usados incluem, poré m não estão limitados a: analgé sicos não opioids (indóis tais como Etodolac, Indo- metacina, Sulindac, Tolmetina; naftilalcanonas tais como Nabumetona; oxicams tal como Piroxicam; derivados de para-aminofenol, tal como Acetaminofeno; ácidos propiônicos tais como Fenoprofeno, Flurbipro-
feno, Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Naproxeno sódico, Oxa- prozina; salicilatos tal como Aspirina, Trisalicilato de magné sio de co- lina, Diflunisal; fenamatos tais como ácido meclofenâmico, ácido me- fenâmico; e pirazóis tal como Fenilbutazona); ou agonistas de opioide (narcótico) (tais como Codeína, Fentanila, Hidromorfona, Levorfanol, Meperidina, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona, Propoxifeno, Buprenorfina, Butorfanol, Dezocina, Nalbufina, e Pentazocina). Adicio- nalmente, mé todos analgé sicos de não fármaco podem ser utilizados em conjunção com administração de um ou mais compostos da inven- ção. Por exemplo, mé todos anestesiológico (infusão intraespinal, blo- queio neural), neurocirúrgico (neurólise das vias do SNC), neuroesti- mulador (estimulação elé trica transcutânea do nervo, estimulação da coluna dorsal), fisiológico (fisioterapia, dispositivos ortopé dicos, dia- termia) ou psicológico (mé todos cognitivos-hipnose, biofeedback, ou comportamentais) podem també m ser usados. Mé todos ou agentes terapêuticos apropriados adicionais são descritos geralmente em The Merck Manual, Nona dé cima edição, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp &Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2011,e o website Food and Drug Administration, www.fda.gov, os teores completos dos quais são incorporados pelo presente por referência.
[00598] Em outra modalidade, agentes terapêutics aropriados adi- cionais são selecionados dos seguintes:
[00599] (1) um analgé sico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levallorfan, metadona, meperidi- na, fentanila, cocaina, codeina, di-hidrocodeina, oxicodona, hidrocodo- na, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenor- fina, butorfanol, nalbufina, pentazocina, ou difelicefalina;
[00600] (2) um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenbufeno, feno- profeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno (incluindo sem limitação,
ibuprofeno intravenoso (por exemplo, CaldolorO)), indometacina, ceto- profeno, cetorolac (incluindo sem limitação, cetorolac trometamina (por exemplo, ToradolO)), ácido meclofenâmico, ácido mefenâmio, meloxi- cam, nabumetona, naproxen, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina ou zomepirac;
[00601] (3) um sedative barbitúrico, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mephobarbital, metharbital, meto- hexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, tiamilal ou tiopental;
[00602] (4) uma benzodiazepina tendo uma ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, loraze- pam, oxazepam, temazepam ou triazolam;
[00603] (5)um antagonista de histamina (H,) tendo uma ação seda- tiva, por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfenirami- na ou clorciclizina;
[00604] (6) um sedativo tal como glutetimida, meprobamato, meta- qualona ou dicloralfenazona;
[00605] (7) um relaxante do músculo esqueletal, por exemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfenadrina;
[00606] (8) um antagonista de receptor de NMDA, por exemplo, dextrometorfan ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinan) ou seu metabólito dex- trorfan ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinan), cetamina, memantina, pirrolo- quinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2- piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDexO), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfan), topiramato, neramexano ou perzinfotel in- cluindo um antagonista de NR2B, por exemplo, ifenprodil, traxoprodil ou (-)-(R)-6-(2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidróxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4- di-hidro-2(IH)-quinolinona;
[00607] (9) um alfa-adrené rgico, por exemplo, doxazosina, tamsu- losina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinil, ou 4-amino- 6,7-dimetóxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2- i1)-5-(2-piridil) quinazolina;
[00608] (10)um antidepressivo tricíclico, por exemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina;
[00609] (11) um anticonvulsionate, por exemplo, carbamazepina (TegretolO), lamotrigina, topiramato, lacosamida (VimpatO) ou valproato;
[00610] (12) um antagonista de taquicinina (NK), particularmente, um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, (alphaR,9R)-7- [3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetra-hidro-9-metil-5-(4- metilfe- nil)-7H-[1,4]diazocino[2,|-g][1,7]-naftridina-6-13-diona — (TAK-637), 5- [I(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenilJetóxi-3-(4-fluorofenil)-4- morfolinil]-metil]-1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-o0na/ (MK-869), aprepi- tante, lanepitante, dapitante ou 3-[[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]- metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
[00611] (13) um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de trópsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio;
[00612] (14) um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxi- be, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe, ou lumiracoxibe;
[00613] (15) um analgé sico de alcatrão mineral, em particular para- cetamol;
[00614] (16) um neurolé ptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flu- fenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonapiprazol, blonanserina, iloperidona, perospi- rona, raclopride, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisul- prida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant,
meclinartant, MiraxionO ou sarizotan;
[00615] (17) um agonista de receptor de vaniloide (por exemplo, resinferatoxin ou civamida) ou antagonista (por exemplo, capsazepine, GRC-15300);
[00616] (18)um beta-adrené rgico tal como propranolol;
[00617] (19) um anesté sico local tal como mexiletina;
[00618] (20) um corticosteroide tal como dexametasona;
[00619] (21) um agonista ou antagonista de receptor de 5-HT, parti- cularmente um agonista de 5-HT18/105 tal como eletriptan, sumatriptan, —naratriptan, zolmitriptan ou rizatriptan;
[00620] (22) um antagonista de receptor de 5-HT20 tal como R(+)- alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)])-4-piperidinametano| (MDL-100907);
[00621] (23) um analgé sico coliné rgico (nicotínico), tal como ispro- nicliha (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina/ (RJR- 2403), (R)-5-(2-azetidinilmetóxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina;
[00622] (24) TramadolO6, Tramadol ER (Ultram ERG), Tapentado!l ER (Nucynta€);
[00623] (25) um inibidor de PDES5, tal como 5-[2-etóxi-5-(4-metil-1- piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-di-hidro-7 H-pirazolo[4,3- d]Jpirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12a-hexa-hidro-2- metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4- dione (IC-351 ou tadalafil), 2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)- fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f[1,2,4]triazin-4-0na (vardenafil), 5- (5-acetil-2-butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(I-etil-3-azetidinil)-2,6-di-hidro-7H- pirazolo[4,3-a]pirimidin-7-ona, — 5-(5-acetil-2-propóxi-3-piridinil)-3-etil-2- (l-isopropil-3-azetidinil)-2,6-di-hidro-7 H-pirazolo[4,3-a]pirimidin-7-ona, 5-[2-etóxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-i1]-3-etil-2-[2-metoxietil]- 2,6-di-hidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxiben- zil)amino]-2-[(28)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)
pirimidina-5-carboxamida, 3-(I- metil-7-0x0-3-propil-6,7-di-hidro-1H-pi- razolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(I|-metilpirrolidin-2-il)etil] - 4-propoxiben- zenossulfonamida;
[00624] (26) um ligante alfa-2-delta tal como gabapentina (Neuron- tino), gabapentina GR (Gralise6), gabapentina, enacarbil (HorizantO), pregabalina (Lyrica&), 3-metil gabapentina, ácido (l[alfa],3[alfa], 5[alfa])(3-amino-metil-biciclo[3,2,0]hept-3-il)-acé tico, ácido (3S,5R)-3- aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-hepta- noico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofe- nóxi)prolina, (28,4S)-4-(3-fluorobenzil)-prolina, ácido [(IR,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-ilJacé tico, 3-(l-aminometil-ciclo-hexil- metil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclo- heptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(l-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)- acé tico, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)- 3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico e ácido (3R,4R,5R)- 3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
[00625] (27) um canabinoide tal como KHK-6188;
[00626] (28) antagonista de receptor de glutamato metabotrópico subtipo 1 (mMGIuRI);
[00627] (29) um inibidor de receptação de serotonina tal como ser- tralina, metabólito de sertralina demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxe- tina (metabólito de fluoxetina desmetila), fluvoxamina, paroxetina, cita- lopram, metabólito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l- fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxe- tina, nefazodona, cericlamina e trazodona;
[00628] (30) um inibidor de receptação de noradrenalina (norepine- frina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fe- zolamina, tomoxetina, mianserina, bupropiona, metabólito de bupropi- ona hidroxibupropiona, nomifensina e viloxazina (VivalanO), especial-
mente, um inibidor de receptação noradrenalina seletiva tal como re- boxetina, em particular (S,S)-reboxetina;
[00629] (31) um inibidor de receptação de serotonina-noradrenalina dual, tal como venlafaxina, metabólito de venlafaxina O-desmetilvenla- faxina, clomipramina, metabólito de clomipramina desmetilclomiprami- na, duloxetina (Cymbalta&), milnacipran e imipramina;
[00630] (32) um inibidor de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) tal como S-[2-[(l-Iiminoetil)amino]etil]|-1-homocisteína, S-[2-[(l-iminoetil)- amino]etil]-4,4-dioxo-1-cisteína, — S-[2-[(l-Iiminoetil)amino]etil]-2-metil-1- cisteína, ácido (28,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(l-iminoetil)amino]-5-hepte- noico, 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-S-cloro-S- piridinacarbonitrila; 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5- tiazolil)butiltio]- 4-clorobenzonitrila, (28,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5- (trifluorome- til)fenilJtio]-S5-tiazolebutanol, — 2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5-tiazolil) butilltio)-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrila, — 2-[[(IR,3S)-3-amino-4- hidróxi-1-(5-tiazolil)butil]Jtio]-5-clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3-cloroben- zilamino)etil]fenilJtiofeno-2-carboxamidina, NXN-462, ou guanidinoetil- disulfeto;
[00631] (33) um inibidor de acetilcolinesterase tal como donepezil;
[00632] (34) um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[((2-[4-(2-etil-4,6- dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-i)fenil] etilkamino)-carbonil]-4- metilbenzenossulfonamida ou ácido 4-[(15)-1- (f[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi)piridin-3- illcarbonil«amino)etil]benzoico;
[00633] (35) um antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3- bifenil-4-ilmetil-4-hidróxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP- 105696), ácido 5-[2-(2-Carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-BSE-hexenil] oxi- fenóxil-valé rico (ONO-4057) ou DPC-11870;
[00634] (36) um inibidor de 5-lipoxigenase, tal como zileuton, 6-[(3- fluoro-5-[4-metóxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il])fenóxi-metil]-1- metil-2-quinolona (ZD-2138), ou 2,3,5- trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-
benzoquinona (CV-6504);
[00635] (37) um bloqueador de canal de sódio, tal como lidocaína, creme de lidocaína mais tetracaína (ZRS-201) ou acetato de eslicar- bazepina;
[00636] (38) um bloquador de Nav1.7, tal como XEN-402, XEN403, TV-45070, PF-05089771, CNV1014802, GDC-0276, RG7893 e tal co- mo aqueles descritos no WOZ2011/140425 (US2011/306607); WO2012/106499 (US2012196869); WO?2012/112743 (US2012245136); WO?2012/125613 (US2012264749), WOZ2012/116440 (US2014187533), WO2011026240 (US2012220605), US8883840, US8S466188, ou WO2013/109521 (US2015005304), os teores completos de cada um dos pedidos são pelo presente incorpo- rados por referência.
[00637] (38a) um bloqueador de Nav1.7 tal como (2-benzilspiro[3,4- di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1"-i1)-(4-isopropóxi-3-metil- fenil)metanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1"-[3-metóxi-4-[2- (trifluorometóxi)etóxilbenzoil]-2,4-dimetil-espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2- alpirazina-1,4'-piperidina]-6-ilJetanona, [8-fluoro-2-metil-6- (trifluorometil)espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1"- ill-(4-isobutóxi-3-metóxi-fenil)metanona, 1-(4-benzidrilpiperazin-1-i1)-3- [2-(3, 4-dimetilfenóxi)etóxilpropan-2-ol, (4-butóxi-3-metóxi-fenil)-[2- metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2-alpirazina-1,4'- piperidina]-1'-il|metanona, [8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4- di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il]-(5-isopropóxi-6-metil- 2-piridil))metanona, (4-isopropóxi-3-metil-fenil)-[2-metil-6-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]- 1'-illmetanona, 5-[2-metil-4-[2-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)espiro[3,4-di- hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-carbonil]fenil]piridina-2- carbonitrila, — (4-isopropóxi-3-metil-fenil)-[6-(trifluorometil)espiro[3,4-di- hidro-2H-pirrolo[1,2-alpirazina-1,4'-piperidina]-1'-il|metanona, 2,2,2-
trifluoro-1-[1'-[3-metóxi-4-[2-(trifluorometóxi)etóxilbenzoil]-2-metil- espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-ilJetanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1"-(5-isopropóxi-6-metil-piridina-2-carbonil)-3,3-dimetil- espiro[2,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-ilJetanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1'-(S-isopentiloxipiridina-2-carbonil)-2-metil-espiro[3,4- di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-ilJetanona, (4-isopropóxi- 3-metóxi-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2- alpirazina-1,4'-piperidina]-1"'-il]|metanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1"-(5- isopentiloxipiridina-2-carbonil)-2,4-dimetil-espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2- alpirazina-1,4'-piperidina]-6-ilJetanona, —1-[(3S)-2,3-dimetil-1'-[4-(3,3,3- trifluoropropoximetil)benzoil]spiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4"- piperidina]-6-il]-2,2,2-trifluoro-etanona, [8-fluoro-2-metil-6- (trifluorometil)espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1"- il--[3-metóxi-4-[(1R)-1-metilpropóxilfenil|metanona, 2,2,2-trifluoro-1-[1"- (5S-isopropóxi-6-metil-piridina-2-carbonil)-2,4-dimetil-espiro[3,4-di- hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-6-ilJetanona, 1-[1'-[4-metóxi- 3-(trifluorometil)benzoil]-2-metil-espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2- alpirazina-1,4'-piperidina]-6-i1]-2,2-dimetil-propan-1-ona, (4-isopropóxi- 3-metil-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil )espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2- alpirazina-1,4'-piperidina]-1'-il|metanona, [2-metil-6-(1- metilciclopropanocarbonil)espiro[3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4"- piperidina]-1'-i1]-[4-(3,3,3-trifluoropropoximeti)fenil|metanona, 4-bromo- N-(4-bromofenil)-3-[(1-metil-2-0x0-4-piperidil)Jsulfamoil]benzamida — ou (3-cloro-4-isopropóxi-fenil)-[2-metil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) —espi- ro[3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4'-piperidina]-1'-il|metanona.
[00638] (39) um bloqueador de Nav1.8, tal como PF-04531083, PF- 06372865 e tal como aqueles descritos no WOZ2008/135826 (US2009048306), WO?2006/011050 (US2008312235), WO2013/061205 (US2014296313), US20130303535, WOZ2013131018, US8466188, WOZ2013114250 (US2013274243),
WO?2014/120808 (US2014213616), WO2014/120815 (US2014228371) WO2014/120820 (US2014221435), WOZ2015/010065 (US20160152561), e WO2015/089361 (US20150166589), os teores completos de cada um dos pedidos são pelo presente incorporados porreferência.
[00639] (39a) um bloqueador de Nav1.8 tal como 4,5-dicloro-2-(4- fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)Denzamida, 2-(4- fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil) benzamida, 4,5-dicloro-2-(4-fluorofenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4- ilbenzamida, 4,5-dicloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di- hidropiridin-4-il)Denzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di- hidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)Denzamida, N-(2-0x0-1,2-di-hidropi- ridin-4-i1)-2-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-4-(trifluorometil)Denzamida, 2-(4- fluorofenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil) benzami- da, 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4- il)benzamida, N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-i1)-2-(4-(trifluorometóxi) fe- nóxi)-S-(trifluorometil)benzamida, — 2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(2-0x0- 1,2-di-hidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)Denzamida, — 2-(2-cloro-4-fluoro- fenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)-S5-(trifluorometil)Denzamida, 5- cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)benza- mida, 4-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il) benzamida, 5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiri- din-4-il)benzamida, 2-((5-fluoro-2-hidroxibenzil)óxi)-N-(2-0x0-1,2-di- hidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)Denzamida, N-(2-0x0-1,2-di-hidropi- ridin-4-11)-2-(o-tolilóxi)-S-(trifluorometil)Denzamida, 2-(2,4-difluorofenóxi) -N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)Denzamida, N-(2-0x0- 1,2-di-hidropiridin-4-i1)-2-(2-(trifluorometóxi)fenóxi)-S-(trifluorometil) benzamida, 2-(4-fluorofenóxi)-N-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)-5-(triflu- orometil)benzamida. Em uma modalidade, o composto é 3-(4-fluoro-2- metoxifenóxi)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)quinoxalina-2-carboxamida, 3-(2-
cloro-4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)|quinoxalina-2-carboxamida, 3- (2-cloro-4-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)|quinoxalina-2-carboxamida, 3-(4-cloro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-carboxa- mida, ácido 4-(3-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)quinoxalina-2-carboxamido)
piconílico, 2-(2,4-difluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinolina-3-carbo- xamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinolina-3-car- boxamida, —3-(2,4-difluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-car- boxamida, N-(3-sulfamoilfenil)-2-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)quinolina-3- carboxamida, N-(3-sulfamoilfenil)-3-(4-(trifluorometóxi)fenóxi) quinoxa-
lina-2-carboxamida, 3-(4-cloro-2-metilfenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quino- xalina-2-carboxamida, ácido 5-(3-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)quinoxalina- 2-carboxamido)piconílico, 3-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(2-0x0-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol|-5-il)quinoxalina-2-carboxamida, 3-(4-fluoro- 2-metoxifenóxi)-N-(piridin-4-il) quinoxalina-2-carboxamida, — 3-(4-fluoro-
fenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)quinoxalina-2-carboxamida, N-(3-cianofenil)- 3-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)quinoxalina-2-carboxamida, N-(4-carbamoil- fenil)-3-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)quinoxalina-2-carboxamida, ácido 4- (3-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)quinoxalina-2-carboxamido)benzoico, N-(4- cianofenil)-3-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)quinoxalina-2-carboxamida, áci-
do 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamido)piconílico, áci- do 5-(2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)piconílico, ácido — 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamido)benzoico, ácido — 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4,6-bis(trifluorometil) benzami- do)piconílico, ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4-(perfluoroetil) ben-
zamido)benzoico, ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4-(perfluoroetil) benzamido)piconílico, ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorome- til)benzamido)benzoico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi) benzamido)piconílico, ácido 4-(2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-4-(perfluoro- etil) benzamido)benzoico, ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(perfluo-
roetil)benzamido)benzoico, ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-(trifluorometóxi)
fenóxi)benzamido)benzoico, ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metilfenó- xi)benzamido)benzoico, ácido 5-(4-(terc-butil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenó- xi)benzamido)piconílico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-(trifluorometóxi)fenó- xi)benzamido)piconílico acid, 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi) benzamido)benzoico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2,4-dimetoxifenóxi) ben- zamido)piconílico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)benza- mido)piconílico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi) benza- mido)piconílico, ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metoxifenóxi) benza- mido)benzoico, ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2,4-difluorofenóxi): benzami- do)piconílico, 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil) benzamida, 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil) ben- zamida, 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil) benzamida, 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil) ben- zamida, 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil) benzamida, 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-5-(difluorometil)-N-(3-sulfamoil- fenil)benzamida, 2-(4-fluorofenóxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida, 2-(4-cloro-2-metoxifenóxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoil- fenil)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (trifluorometil)Denzamida, 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida, 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida, — 2,4-dicloro-6-(4-cloro-2-metoxifenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida, — 2,4-dicloro-6-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida, — 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoil- fenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida, — 2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)Denzamida, B-cloro-2-(2-cloro-4- fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi) -N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometóxi)benzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxi- fenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida, — 4,5-dicloro-2- (4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)Denzamida, 2-(4-fluoro-2-metoxi- fenóxi)d4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, — 5-fluoro-2-(4-
fluoro-2-metilfenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)Denzamida, 2-(2-cloro-4- fluorofenóxi)-4-ciano-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou N-(3-sulfamoil- fenil)-2-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-4-(trifluorometil)Denzamida.
[00640] (40) um bloqueador de Nav1.7 e Nav1.8, tal como DSP- 2230 ouBL-1021;
[00641] (41) um antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrona;
[00642] (42) um agonista de receptor de TPRV 1, tal como capsai- cina (NeurogesXO, Qutenza€); e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo;
[00643] (43) um antagonista de recetor nicotínico, tal como varenicli- na;
[00644] — (44) um antagonista de canal de cálcio tipo N, tal como Z-160;
[00645] (45) um antagonista de fator de crescimento de nervo, tal como tanezumabe;
[00646] (46) um estimulante de endopeptidase, tal como senrebo- tase;
[00647] (47) um antagonista de angiotensina Il, tal como EMA-401;
[00648] (48) acetaminofeno (incluindo sem limitação, acetaminofeno intravenoso (por exemplo, Ofirmev€O));
[00649] (49) bupivacaína (incluindo sem limitação, suspensão inje- tável de lipossoma de bupivacaína (por exemplo, ExparelO) e bupiva- caína (EladurO)); e
[00650] (50) combinação de bupivacaína e meloxicam (por exem- plo, HTX-011).
[00651] Em uma modalidade, os agentes terapêuticos apropriados adicionais são selecionados de V-116517, Pregabalina, Pregabalina de liberação controlada, Ezogabina (Potiga&). Creme tópico de cetamina/ amitriptiina (Amiket&), AVP-923, Perampanel (E-2007), Ralfinamida, bupivacaína transdé rmica (Eladur&O), CNV1014802, JNJ-10234094 (Carisbamate), BMS-954561 ou ARC-4558.
[00652] Em ou tra modalidade, os agentes terapêuticos apropriados adicionais são selecionados de N-(6-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)piridin- 2-il)acetamida; N-(6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxamida; ou 3-((4-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-2-il)]Metil)oxetan-3-amina.
[00653] Em ou tramodalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de canal de sódio (també m conhecido como um bloqueador de canal de sódio), tal como os bloqueadores de Nav1.7 e Nav1.8 identificados acima.
[00654] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção pode ser de não mais do que a quantida- de que seria normalmente administrada em uma composição compre- endendo tal agente terapêutico como o único agente ativo. A quanti- dade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas pode variar de cerca de 10% a 100% da quantidade normal- mente presente em uma composição compreendendo tal agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[00655] —Os compostos e sais composições farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos desta invenção ou també m podem ser incorpora- dosem composições para revestimento de um dispositivo mé dico im- plantável, próteses tais como, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Consequentemente, uma invenção, em ou tro as- pecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto ou sal da invenção, como descrito de modo geral acima, e nas classes e subclasses aqui, e um transporta- dor adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Ainda em ou tro aspecto, a invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto ou sal da inven- ção, como descrito acima, e nas classes e subclasses aqui, e um transportador adequado para revestir o referido dispositivo implantável.
Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos im- plantáveis revestidos são descritos nas Patentes dos Estados Unidos
6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais polimé ricos biocompatíveis, tal como um polímero de hidro- gel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilá- tico, acetato de etileno vinílico e misturas dos mesmos. Os revestimen- tos podem opcionalmente ser ainda cobertos por uma camada superi- or adequada de fluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fos- folipídios ou combinações dos mesmos para conferir características de liberação controlada na composição.
[00656] “Outro aspecto da invenção refere-se à inibição da atividade de Nav1.8 em uma amostra biológica ou um indivíduo, cujo mé todo compreende administrar ao indivíduo, ou contatar a referida amostra biológica com um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo. O termo "amostra biológica," como usado aqui, inclui, sem limitação, ex- tratos e culturas celulares da mesma; material de biópsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sê- mem, lágrimas, ou ou tros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[00657] A inibição da atividade de Nav1.8 em uma amostra biológi- ca é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por algué m versado na té cnica. Exemplos de tais propósitos incluem, po- ré m não estão limitados ao estudo de canais de sódio em fenômenos biológicos e patológicos; e à avaliação comparativa de novos inibido- resde canal de sódio. Síntese dos compostos da invenção
[00658] Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de materiais conhecidos pelos seguintes mé todos, mé todos similares e ou tros mé todos conhecidos por algué m versado na té cnica. Visto que alguém versado na té cnica apreciaria, os grupos funcionais dos compostos intermediários nos mé todos descritos abaixo podem ser ne- cessários ser protegidos por grupos de proteção adequados. Grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com té cnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles versados na té cnica. O usode grupos de proteção é descrito em detalhes em T.G.M. Wuts et al, Greene's Protective Grou ps in Organic Synthesis (4º edição, 2006).
[00659] Em geral, os compostos de fórmula (I-A) onde L é O podem ser sintetizados de acordo com os mé todos gerais delineados no Es- quema 1 e os procedimentos descritos nos Exemplos. Os materiais de partida para a síntese descrita no Esquema 1 são comercialmente dis- poníveis ou podem ser preparados de acordo com mé todos conheci- dos por algué m versado na té cnica. Esquema 1. Síntese de Compostos de fórmula (I-A) (L = O) xé SS Sor 2 > i + o 2 TO) X oH RAÇAS ES t RR “ Ra D X o” " c SÁ Ra B Sá HA o vo Rs E o Ras oH (iv) ou (v) PA o ARO + — NR“ « “O + x Rua AE A XE Ra Reu Ras Rs OX Re 6 B
ÃO (i) base (por exemplo, Cs2CO;3), solvente (por exemplo, to- lueno), e catalisador (por exemplo, Cul) (Y = Br); ou base (por exem- plo, K2CO;3), solvente (por exemplo, DMF), e calor (Y = F); (ii) cloreto de oxalila/cloreto de tionila, DMF e solvente (por exemplo, CH2Cl2), em seguida D, base (por exemplo, DIEA), e solvente (por exemplo, THF);
(iii) agente de acoplamento (por exemplo, HATU, EDCI, HOBT), base (por exemplo, N-metilmorfolina, Et3N), solvente (por exemplo, DMF, diclorometano); (iv) cloreto de oxalila/cloreto de tionila, DMF e solvente (por exemplo, CH2Cl2), em seguida F, base (por exemplo, DIPEA), e solvente (por exemplo, THF, CH2Cl2); (v) agente de acoplamento (por exemplo, HATU, EDCI, HOBT), base (por exemplo, N-metilmorfolina, EtaN), solvente (por exemplo, DMF, diclorometano); (vi) base (por exemplo, K2C0O;3), solvente (por exemplo, DMF), e calor.
[00660] Em geral, os compostos de fórmulas (I-B) e (Il) onde Lé O podem ser sintetizados por mé todos análogos aos mé todos gerais delineados no Esquema 1, e pelos procedimentos sinté ticos descritos nos Exemplos.
[00661] Em geral, os compostos de fórmula (I-A) onde L é uma liga- ção simples podem ser sintetizados de acordo com os mé todos gerais delineados nos Esquema 2 e os procedimentos específicos descritos nos Exemplos. Os materiais de partida para a síntese descrita no Es- quema 2 são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com mé todos conhecidos por algué m versado na té cnica. Esquema 2. Síntese de Compostos de fórmula (I-A) (L = ligação simples) geo RE A 2 o ".- Pá Ras on » Po Í c a
S
(i) catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)a), base (por exemplo, Na2CO;), e solvente (por exemplo, dioxano); (ii) cloreto de oxalila/cloreto de tionila, DMF e solvente (por exemplo, CH2Cl2), em seguida D, base (por exemplo, DIEA), e solvente (por exemplo, THF); (ii) agente de acoplamento (por exemplo, HATU, EDCI, HOBT, T3P), base (por exemplo, N-metilmorfolina, EtaN), solvente (por exemplo, DMF, diclorometano, acetato de isopropila); (iv) cloreto de oxali- la/cloreto de tionila, DMF e solvente (por exemplo, CH2Cl2), em segui- da F, base (por exemplo, DIPEA), e solvente (por exemplo, THF, CH2Cl)); (v) agente de acoplamento (por exemplo, HATU, EDCI, HOBT, T3P), base (por exemplo, N-metilmorfolina, EtaN), solvente (por exemplo, DMF, diclorometano, acetato de isopropila); (vi) catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)4), base (por exemplo, Na2CO;), e solvente (por exemplo, dioxano).
[00662] Em geral, os compostos de fórmulas (I-B) e (ll) onde L é uma ligação simples podem ser sintetizados por mé todos análogos aos mé todos gerais delineados nos Esquema 2, e pelos procedimen- tos sinté ticos descritos nos Exemplos.
[00663] Em geral, os compostos de fórmula (I-A) onde L é CR2 pode ser sintetizados de acordo com os mé todos gerais delineados nos Es- quema 3. Os materiais de partida para a síntese descrita no Esquema 3 são comercialmente disponíveis ou pode ser preparada de acordo com mé todos conhecidos por algué m versado na té cnica.
Esquema 3. Síntese de Compostos de fórmula (I-A) (L = CR2)
[o] Rãa XS OH se nom XZ Br HN o Rs RR
A B Raa Rãa Rea Rea Raa Rea Bran R ? OS o R —Xs. o
2. o. Aro O ETA
EQ EO TN Br ROOR "6 Ri Re A, Ria Ra * | E Ria c D -A (i) cloreto de oxalila/cloreto de tionila, DMF e solvente (por exemplo, CH2Cl2) em seguida B, base (por exemplo, DIEA, piridina) e solvente (por exemplo, THF); (ii) agente de acoplamento (por exemplo, HATU, EDCI, HOBT, T3;P), base (por exemplo, N-metilmorfolina, EtaN), sol- vente (por exemplo, DMF, diclorometano, acetato de isopropila); (iii) catalisador de paládio (por exemplo, Pd2(dba)s3, ligante (por exemplo, X-Phos) e solvente (por exemplo, THF)
[00664] Em geral, os compostos de fórmulas (I-B) e (ll) onde L é CR2 podem ser sintetizados por mé todos análogos aos mé todos ge- rais delineados nos Esquema 3. Análogos Radiorrotulados dos Compostos da Invenção
[00665] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos análogos ra- diorrotulados dos compostos da invenção. Como usado aqui, o termo "análogos radiorrotulados dos compostos da invenção" refere-se aos compostos que são idênticos aos compostos da invenção, incluindo os compostos de fórmulas (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-A-5), (I- A-6), (I-A-7), (I-A-8), (1-B), (1I-B-1), (1-B-2), (1-B-3), (I-B-4), (I-B-5), (1-B- 6), (I-B-7), (1I-B-8), (1I-B-9), (1-B-10), (II), (II-A-1), (I1-A-2), (11-B-1), (II-B- 2), (II-B-3), (II-B-4), e (II-B-5), e todas as modalidades dos mesmos, como descrito aqui, e os compostos identificados nas Tabelas 1, 1A, 1B, e 1C, exceto que um ou mais átomos foram substituídos com um radioisótopo do átomo presente nos compostos da invenção.
[00666] “Como usado aqui, o termo "radioisótopo" refere-se a um isótopo de um elemento que é conhecido sofrer declíneo radioativo espontâneo. Exemplos de radioisótopos incluem ?H, *ºC, 32P, *S, 18F, Cl, e similares, bem como os isótopos para os quais nenhum modo de declínio é identificado em V.S. Shirley & C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Ta- ble of Nuclides (Janeiro de 1980).
[00667] Os análogos radiorrotulados podem ser usados de diversos modos bené ficos, incluindo em vários tipos de ensaios, tal como en- saios de distribuição de tecido de substrato. Por exemplo, compostos rotulados com trício (?H)- e/ou carbono-14 (*ºC) são particularmente úteis para vários tipos de ensaio, tal como ensaios de distribuição de tecido de substrato, devido à preparação relativamente simples e ex- celente detectabilidade.
[00668] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos análogos radiorrotulados, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui em conexão com os compostos da invenção.
[00669] Em outro aspecto, a invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo os análogos radiorrotulados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui em conexão com os compostos da invenção.
[00670] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos mé todos de inibição de canais de sódio dependentes de voltagem e mé todos de tratamento ou redução da gravidade de várias doenças e distúrbios, incluindo dor, em um indivíduo compreendendo administrar uma quan- tidade eficaz de os análogos radiorrotulados, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composição farmacêuticas dos mesmos, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui em cone- xão com os compostos da invenção.
[00671] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos análogos ra- diorrotulados, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e com- posição farmacêuticas dos mesmos, para uso, de acordo com qual- quer uma das modalidades descrito aqui em conexão com os compos- tos da invenção.
[00672] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso dos análo- gos radiorrotulados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, e composição farmacêuticas dos mesmos, para a fabricação de medicamentos, de acordo com qualquer uma das modalidades descri- tas aqui em conexão com os compostos da invenção.
[00673] Em outro aspecto, os análogos radiorrotulados, sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composição farmacêuticas dos mesmos, podem ser usados em terapias de combinação, de acor- do com qualquer uma das modalidades descritas aqui em conexão com os compostos da invenção.
EXEMPLOS
[00674] Mé todos Gerais. Os espectros de *H RMN (400 MHz) fo- ram obtidos como soluções em um solvente deuterado apropriado tal como dimetil sulfóxido-ds (DMSO-d6).
[00675] “Dados de pureza do composto, tempo de retenção, e es- pectrometria de massa por eletrovaporização (ESI-EM) foram determi- —nados por análise de LC/EM usando um dos 9 mé todos: Mé todos A-l.
[00676] Mé todo de LC/EM A. Análise de LC/EM foi conduzida usando um sistema Waters Acquity Ultra Performance LC por UPLC de fase reversa usando uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (partícula de 30 x 2,1 mm, 1,7 um) feita por Waters (pn: 186002349), e um ciclo de gradiente dual de 1-99% de fase móvel B durante 1,2 min. Fase móvel A = H2O (0,65 % CF3CO>2H). Fase móvel B = CH3CN (0,635 % de CF3CO>2H). Taxa de fluxo = 1,5 mL/min, volume de injeção = 1,5 uL,, e temperatura da coluna = 60ºC.
[00677] Mé todo de LC/EM B. Análise de LC/EM foi conduzida usando um sistema Waters Acquity Ultra Performance LC por UPLC de fase reversa usando uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 um particle) feita por Waters (pn: 186002350), e um ciclo de gradiente dual de 1-99% de fase móvel B durante 3,0 min. Fase móvel A = H2O (0,65 % de CF3CO>2H). Fase móvel B = CH3CN (0,635 % de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 1,2 mL/min, volume de injeção = 1,5 UL, e temperatura da coluna = 60ºC.
[00678] Mé todo de LC/EM C. Análise de LC/EM foi conduzida usando um sistema Waters Acquity Ultra Performance LC por UPLC de fase reversa usando uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (partícula de50*x21mm,1,7 um) feita por Waters (pn: 186002350), e um ciclo de gradiente dual de 1-99% de fase móvel B durante 5,0 min. Fase móvel A = H2O (0,65 % de CF3CO2H). Fase móvel B = CH3CN (0,635 % de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 1,2 mL/min, volume de injeção = 1,5 uL, e temperatura da coluna = 60ºC.
[00679] Mé todo de LC/EM D. Análise de LC/EM foi conduzida usando uma coluna Acquity UPLC BEH Cs; (partícula de 50 x 2,1 mm, 1,7 um) feita por Waters (pn: 186002877) com uma coluna de guarda (partícula de 2,1 x 5mm, 1,7um) (pn: 186003978), e um ciclo de gradi- ente dual de 2-98% de fase móvel B durante 1,15 min. Fase móvel A = HO (formiato de amônio a 10 mM com 0,65 % de hidróxido de amô- nio). Fase móvel B = acetonitrila. Taxa de fluxo = 1,0 mL/min, volume de injeção = 2 uL, e temperatura da coluna = 45ºC.
[00680] Mé todo de LC/EM E. Análise de LC/EM foi conduzida usando uma coluna Acquity UPLC BEH Cs; (partícula de 50 x 2,1 mm, 1,7 um) feita por Waters (pn: 186002877) com uma coluna de guarda
(partícula de 2,1 x 5mm, 1,7um) (pn: 186003978), e um ciclo de gradi- ente dual de 2-98% de fase móvel B durante 4,45 min. Fase móvel A = H2O (formiato de amônio a 10 mM com 0,65 % de hidróxido de amô- nio). Fase móvel B = acetonitrila. Taxa de fluxo = 0,6 mL/min, volume deinjeção=2 yL,e temperatura da coluna = 45ºC.
[00681] Mé todo de LC/EM F. Análise de LC/EM foi conduzida usando uma coluna Acquity UPLC BEH Cs; (partícula de 50 x 2,1 mm, 1,7 um) feita por Waters (pn: 186002877) com uma coluna de guarda (partícula de 2,1 x 5mm, 1,7um) (pn: 186003978), e um ciclo de gradi- ente dual de 2-98% de fase móvel B durante 1,5 min. Fase móvel A = H2O (formiato de amônio a 10 mM com 0,65 % de hidróxido de amô- nio). Fase móvel B = acetonitrila. Taxa de fluxo = 0,6 mL/min, volume de injeção = 2 uL, e temperatura da coluna = 45ºC.
[00682] Mé todo de LC/EM G. Análise de LC/EM foi conduzida usando um sistema Shimadzu 10-A LC por HPLC de fase reversa HPLC usando uma coluna Onyx Monolithic C18 (50 x 4,6 mm) feita por Fenomenex (pn:CH0-7644), e um ciclo de gradiente dual de 5-100% de fase móvel B durante 4,2 min. Fase móvel A = H2O (0,1 % de CF3CO2H). Fase móvel B = CH3CN (0,1 % de CF3CO>2H). Taxa de flu- xo=1,5mL/min, volume de injeção 10 uL e com a coluna em tempera- tura ambiente.
[00683] Mé todo de LC/EM H. Análise de LC/EM foi conduzida usando um sistema Shimadzu 10-A LC por HPLC de fase reversa usando uma coluna Onyx Monolithic C18 (50 x 4,6 mm) feita por Fe- nomenex (pn:CH0-7644), e um ciclo de gradiente dual de 5-100% de fase móvel B durante 12 min. Fase móvel A = HO (0,1 % de CF3CO2H). Fase móvel B = CH3CN (0,1 % de CF3CO>2H). Taxa de flu- xo = 1,5 mL/min, volume de injeção 10 uL e com a coluna em tempera- tura ambiente.
[00684] Mé tododeLC/EMI.AnálisedeLC/EM foiconduzida usan-
do uma coluna Acquity UPLC HSS T3 Cs (50 x 2,1 mm, 1,8 um parti- cle) feita por Waters (pn: 186003538), e um ciclo de gradiente dual de 1-99% de fase móvel B durante 2,90 min. Fase móvel A = H2O (formia- to de amônio a 10 mM). Fase móvel B = acetonitrila. Taxa de fluxo = 1,2mL/min, volume de injeção = 1,5 ul, e temperatura da coluna = 60ºC.
[00685] A menos que de ou tro modo observado, onde a purificação por HPLC de fase reversa é indicada nos Exemplos abaixo, as amos- tras foram purificadas usando um mé todo de HPLC de fase reversa- EM usando uma coluna Luna C'13 (2) (tamanho de partícula 75 x 30 mm, 5 um) vendida por Fenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), e um ciclo de gradiente dual de 1-99% de fase móvel B durante 15,0 min. Fase móvel A = H2O (5 mM HCl). Fase móvel B = CH3CN. Taxa de fluxo = 50 mL/min, volume de injeção = 950 uL, e temperatura da coluna = 25ºC. Abreviações
[00686] A menos que de ou tro modo observado, ou onde o contex- to dite de ou tro modo, as seguintes abreviações deverão ser entendi- das ter os seguintes significados: Abreviação Significado RMN Ressonância magné tica nuclear ESI|-EM Espectrometria de massa por eletrovaporização LC/EM Cromatografia líquida-espectrometria de massa UPLC Cromatografia líquida de Ultra desempenho HPLC/EM/MS Cromatografia líquida de alto desempenho/tandem espectrometria de massa IS Padrão interno HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho SFC Cromatografia de fluido supercrítico ESI| lonização por eletrovaporização G Gramas
Mg Miligramas L Litro(s) mL Mililitros ul Microlitros nL Nanolitros Mmol Milimoles hr, h Horas Min Minutos Ms Milissegundo Mm Milimetros Mm Micrômetros Nm Nanômetro MHz Megabhertz Hz Hertz N Normal (concentração) M Molar (concentração) mM Milimolar (concentração) uM Micromolar (concentração) Ppm Partes por milhão % pv Concentração de peso-volume t-BuoOH Álcool! terc-butílico DCM Diclorometano DIEA, DIPEA N, N-Di-isopropil etil amina DMA N N-Dimetilacetamida DMF N N-Dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido EtoH Etanol HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida T3P Anidrido propilfosfônico, isto é , 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano MeOH Metanol
MTBE terc-butil é ter de metila NMP N-Metilpirrolidona THF Tetra-hidrofurano TEA Trietilamina RB Fundo redondo (frasco) RT Temperatura ambiente ca. Cerca (aproximadamente) E-VIPR Leitor de sonda de íon de voltagem por estimulação elé trica HEK Rim embriônico humano KIR2.1 Canal de (on de potássio com retificador interno 2.1 DMEM Meio de Eagle Modificado de Dulbecco FBS Soro bovino Fetal NEAA Aminoácidos não essenciais HEPES Ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilJetanossulfônico DISBACs(3) Bis-(ácido 1,3-di-hexil-tiobarbitúrico) trimetina oxono! CC2-DMPE Clorocumarin-2-dimiristoil fosfatidiletanolamina VABSC-1 Composto de Supressão de Fundo de Ensaio de Vol- tagem HS Soro Humano BSA Albumina de Soro Humano Preparação 1 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2- carboxamida
NH 2N Oo E. EO — Tv. oO TO
[00687] Um frasco equipado com um condensador de refluxo foi car- regado com 4-aminopiridina-2-carboxamida (1,12 g, 8,17 mmol), ben- zenossulfonilsulfanilbenzeno (1,85 g, 7,39 mmol), 2-isociano-2-metil-
propano (3,0 mL, 27 mmol), iodeto de cobre (1) (60 mg, 0,32 mmol) e peneiras moleculares (2,2 g) em 2-metiltetra-hidrofurano (10 mL), e a mistura foi aquecida a 75ºC durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada atravé s de Celite e a massa foi enxaguada com acetato de eti- la. O filtrado foi concentrado e secado sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de eti- la/hexanos) para obter 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil- metilenoJamino]piridina-2-carboxamida (1,25 g, 51%). ESI-EM m/z cal- culada: 328,14, encontrada: 329,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé to- doB):1,07 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,17 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,25 — 7,17 (m, 5H), 6,74 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 1,35 (s, 9H) ppm. Preparação 2 4(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metilenoJamino]-5-fluoro-piridina-2- carboxilato de metila
S o Sa. Lo. EO — Qu ro NH72 À
[00688] 4-amino-S5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metila (105 mg, 0,617 mmol), 2-isociano-2-metil-propano (154 mg, 1,85 mmol), benze- —nossulfonilsulfanilbenzeno (158 mg, 0,631 mmol) e iodeto de cobre (|) (3,0 mg, 0,616 mmol) e peneiras moleculares de 4 À (300 mg/mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (1,5 mL) foram aquecidos em um frascone- te selado a 75ºC durante 24 horas. A mistura foi filtrada atravé s de Celite, lavada com acetato de etila e concentrada em vácuo. A purifi- cação por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-
metilenoJamino]-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metila como um óleo amarelo (84 mg, 37%). ESI-EM m/z calculada: 361,13, encontrada: 362,22 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,01 min. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46-7,42(m,2H),7,41-7,32(m, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) pom. Preparação 3 4-amino-6-metil-piridina-2-carboxamida
OQ Han A NH
O Etapa 1: 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de etila e 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de metila L Do L Ino ANA mA + 2 N CMN aos + nes o nes x Ne De Cc x A
[00689] Uma mistura de carbamato de terc-butila (352 mg, 3,01 mmol), 4-cloro-6-metil-piridina-2-carboxilato de etila (500 mg, 2,51 mmol), diciclo-hexil-[2-(2,4,6-tri-isopropilfenil)fenilYfosfano (120 mg, 0,252 mmol), Cs2CO;3 (1,15 g, 3,530 mmol) e Pd(OAc)2 (18 mg, 0,68 mmol) em dioxano (20 mL) foi aquecida a 100ºC durante 16 horas. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada atravé s de Celite e enxaguada com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto desejado como uma mistura de me- til e etil é steres que foram levados diretamente para a próxima etapa. 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de metila (333 mg). ESI-EM m/z calculada: 266,13, encontrada: 267,1 (M+1)+; 265,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,77 min (ciclo de 1,5 min). 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de etila
(351 mg). ESI-EM m/z calculada: 280,14, encontrada: 281,1 (M+1)+; 279,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,83 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 2: N-(2-carbamoil-6-metil-4-piridil)carbamato de terc-butila L o NH? SS + > o. N x Nr O - H 6 TA
[00690] Uma solução de amônia (16 mL de 7 M em metanol, 112 mmol) foi adicionada a uma mistura de 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6- metil-piridina-2-carboxilato de etila (315 mg, 1,12 mmol) e 4-(terc- butoxicarbonilamino)-6-metil-piridina-2-carboxilato de metila (300 mg, 1,13mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente 3 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer N- (2-carbamoil-6-metil-4-piridil)carbamato de terc-butila (560 mg, 99%) como um sólido cremoso. ESI-EM m/z calculada: 251,13, encontrada: 252,1 (M+1)+;250,6 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,73 min (ciclode1,5min).
Etapa 3: 4-amino-6-metil-piridina-2-carboxamida
NH SI NH
SS AA Os NH Tm nes xº NH;
[00691] Ácido trifluoroacé tico (200 ul, 2,60 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(2-carbamoil-6-metil-4-piridil)carbamato de terc- butila(65 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (5 mL) e a mistura foi agi- tada durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e passado atravé s de um cartucho de filtro de bicarbonato inundado com mais diclorometano e metanol. As frações combinadas foram concentradas para fornecer 4- amino-6-metil-piridina-2-carboxamida (38 mg, 97%) como um óleo amarelo claro que solidificou -se sob repou so. ESI-FEM m/z calculada: 151,07, encontrada: 152,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,36 min (ciclode1,5min). Preparação 4 5-amino-2-fluoro-4-metil-benzamida O o
F F
[00692] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-4-metil-benzoato de meti- la(500 mg, 2,73 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada amônia (2 mL de 7 M, 14 mmol), e a mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Amônia adicional (2 mL de 7 M, 14 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 5-amino-2-fluoro-4-metil- benzamida (390 mg, 85%) como um sólido amarelo. ESI-EM m/z cal- culada: 168,07, encontrada: 169,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé to- do F): 0,42 min (ciclo de 1,5 min). Preparação 5 5-amino-4-deuté rio-2-fluoro-benzamida Etapa1:4-cloro-2-fluoro-S-nitro-benzamida Cl F CI. F o dA or ro É vs o o o o
[00693] A uma solução de ácido 4-cloro-2-fluoro-S-nitro-benzoico (4,00 g, 18,2 mmol) e HATU (7,45 g, 19,6 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionada uma solução de amônia (60 mL de 0,5 M em dioxano, 30 mmol) gota a gota e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi extraída com NaOH a
1 M para remover qualquer ácido não reagido. A camada orgânica foi em seguida lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:;, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano quen- te e a solução foi deixada resfriar para teperatura ambiente. Os resul- tados resultantes foram filtrados, lavados com diclorometano mínimo e secados a ar para fornecer o produto desejado (0,73 g). O licor mãe foi purificado usando cromatografia em sílica-gel (O a 10% de meta- nol/diclorometano) para fornecer mais 0,37 g de 4-cloro-2-fluoro-5- nitro-benzamida (produção combinada de 1,100 g, 28%) como um só- lido branco. ESI-EM m/z calculada: 217,99, encontrada: 219,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,39 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H) ppm. Etapa 2: 5-amino-4-deuté rio-2-fluoro-benzamida CI F D. F o LA o A o o o o
[00694] Um frasconete carregado com 4-cloro-2-fluoro-S5-nitro- benzamida (1,63 g, 7,46 mmol) e Pd/C a 10 % seco (800 mg, 0,752 mmol) foi colocado sob alto vácuo durante 1 hora, em seguida recar- regado com N>. Metanol-d4 (20 mL) e trietilamina (1,25 mL, 8,97 mmol) foram adicionados sob atmosfera de N>. O frasconete foi fixado com um balão de deuté rio e agitado vigorosamente em temperatura ambiente, em seguida carregado para 0ºC deido a um rápido exoter- ma. O frasconete foi removido do banho de gelo após 10 min e deixa- do aquecer para temperatura ambiente durante 1 hora com agitação continuada. A mistura de reação foi filtrada atravé s de Celite e enxa- guada com metanol-d4. O filtrado foi novamente filtrado (filtro de serin- ga de 0,45 mícron) e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica- gel (5 a 10% de metanol/diclorometano) forneceu 5-amino-4-deuté rio- 2-fluoro-benzamida (845 mg, 73%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 155,06, encontrada: 156,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo 1): 0,52 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 7,44 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H) ppm.
Exemplo1 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (1)
F F O F Pd Xu: o
ST
E Etapa 1: 1-bromo-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)benzeno
[00695] 2-bromo-5-(trifluorometóxilfenol (57,5 g, 223,7 mmol) em DMF (400 mL) foi tratado com K2CO; (62 g, 448,6 mmol), agitado du- rante 15 min, e coletado em um banho de gelo, e iodometano-d3 (Al- drich, >99,5% D, 15,3 mL, 245,8 mmol) foi adicionado gota a gota. À suspensão amarela pálida foi removida do banho de gelo e agitada em temperatura ambiente 16 horas. A suspensão foi dividida entre água (2 L) e MTBE (500 mL) e separada. A fase orgânica foi lavada com Na- OH a 0,5 M (500 mL) e salmou ra (2x300 mL) e as fases aquosas fo- ram novamente extraídas uma vez com MTBE (250 mL). As fases or- gânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas para for- necer 1-bromo-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)benzeno (62,4 9, 97%) como um líquido amarelo pálido. LC/MS tempo de retenção (Mé todo B): 1,84 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92 (ddq, J = 8,7, 2,5, 1,3 Hz, 1H) pom. Etapa2:2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol
[00696] Um frasconete de RB de 3 gargalos de 1000 mL foi equipado com um agitador mecânico, um manto de aquecimento, um condensa- dor de refluxo resfriado por água, sonda/controlador de temperatura e uma entrada/saída de nitrogênio foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com hidróxido de tetrabutilamônio (354,8 mL de 55 % de peso/peso, 7295 mmol)! e 1-bromo-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)benzeno (50 g, 182,4 mmol). Com agitação, a solução foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. 1,10-fenantrolina- 4,7-diol (3,871 g, 18,24 mmol) foi em seguida adicionado como um só- lido em uma porção seguida por óxido de cobre (1) (1,305 g, 9,120 mmol) adicionado como um sólido em uma porção. Após estas adi- ções, o tubo de dispersão de gás foi removido e o vaso foi equipado com um septo. A mistura resultante foi em seguida aquecida para uma temperatura de pote de 100ºC durante 15 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em áci- do hidroclórico gelado (912 mL de 1 M, 912,0 mmol). A mistura foi dilu- ída com acetato de etila (500 ml) e misturada durante vários min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou ra (2 x 250 mL), secadas sobre sulfato de sódio (200 g), filtra- dase concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em síli- ca-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (33 g, 86%) como um óleo amarelo pálido claro. LC/MS tempo de retenção (Mé todo B): 1,38 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,31 (s, 1H), 6,91 (dd,yJ=2,8,0,9Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H) ppm. Etapa 3: ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xil-3-(trifluorometil)benzoico
[00697] Uma garrafa de pressão foi carregada com 2-(trideuteriome- tóxi)d4-(trifluorometóxi)fenol (2 g, 9,472 mmol), carbonato de cé sio
(6,50 g, 19,94 mmol) e ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil) benzoi- co (2,81 g, 9,97 mmol) em tolueno (71 mL). A mistura foi desgaseifica- da com nitrogênio. Após aproximadamente 2 min, iodeto de cobre (I) (380 mg, 1,99 mmol) foi adicionado, a garrafa foi selada, e a reação foi agitada a 110ºC durante 40 min. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e água. A fase or- gânica foi lavada com salmou ra e secada sobre sulfato de sódio. Tri- turação com hexano e filtração fornecem ácido 2-fluoro-6-[2-(trideute- riometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (28 9, 67%). ESI-EM m/z calculada: 417,05, encontrada: 418,1 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo A): 0,73 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 7,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (ddt, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H) pom. Etapa 4: clorea 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla
[00698] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,44 mmol) e DMF (20 uL, 0,26 mmol) em DCM (6,5 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila(800 ul, 9,17 mmol) gota a gota. O banho de gelo gelo foi removido e a reação foi agitada sob atmosfera de N2 durante 45 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoíla. O intermediário foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 5: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (1)
[00699] Ao 5-amino-2-fluoro-benzamida (212 mg, 1,38 mmol) e di- isopropiletilamina (719 uL, 4,13 mmol) em diclorometano (6 mL) resfri- adoab0C foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 2-
fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorome- til)benzoíla (600 mg, 1,377 mmol) em THF (6 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2- fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (329 mg, 42%). ESI-EM m/z calculada: 553,0963, encontrada: 554,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,83 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,02 (s, 1H), 8,00 (dd, J=6,4,2,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
[00700] Os compostos estabelecidos na Tabela 2 foram preparados por mé todos análogos à preparação de Composto 1.
Tabela 2. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 1 Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) n ESI-EM m/z calculada: 535,09, en- | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,08 (s, 1H), 7,93 N-(4-carbamoilfenil)-2-fluoro-6- contrada: 535,9 (M+1)+; Tempo de | (s, 1H), 7,92 - 7,8 7 (m, 2H), 7,79 (t, J = 8,7 Hz, 1H), [2-(trideuteriometóxi)-4- - 1 127 retenção (Mé todo B): 2,48 min (ciclo | 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- de 3 min). (s, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,8, (trifluorometil)Denzamida 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ESI-EM m/z calculada: 549,12, en- | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 7,78 N-(3-carbamoil-4-metil-fenil)-2- | contrada: 551,0 (M+1)+; Tempo de | (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J VB o fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)- | retenção (Mé todo C): 2,53 min (ci- | = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 3 o 4-(trifluorometóxi)fenóxil-3- clo de 5 min). 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), o (trifluorometil)Denzamida 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H). 512 6-12 ESI-EM m/z calculada: 550,12, en- | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,35 (s, 1H), 8,89 -[[2-fluoro-6-[2- ' ' ' contrada: 551,0 (M+1)+; Tempo de | (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 - 8,57 (m, 1H), 8,28 (dd, J = (trideuteriometóxi)-4- retenção (Mé todo B): 2,60 min (ciclo | 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (tl J = (trifluorometóxi)fenóxi]-3- . , o de 3 min). 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 2,7 (trifluorometil)benzoilJamino]- Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, N-metil-piridina-2-carboxamida 1H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Exemplo 2 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzamida (2) RF FO LXyve o
TT . Etapa 1: 1-bromo-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)benzeno
[00701] Um frasconete de RB de 3 de 500 mL foi equipado com um agitador mecânico, um banho de resfriamento, um funil de adição, sonda de temperatura e uma entrada/saída de nitrogênio. O vaso foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 2-bromo-5-(trifluoro- metóxi)fenol (80 g, 311,3 mmol), N,N-dimetilformamida (800 mL) e foi tratado com K2CO;3 (56,05 g, 405,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min e em seguida resfriada em um banho de gelo e iodeto de metila (19,38 mL, 311,3 mmol) foi adiciona- do gota a gota durante 5 min. O banho de gelo foi removido e a sus- pensão resultante foi deixada lentamente aquecer para temperatura ambiente e continuar a agitar em temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em gelo pica- do/água (1000 mL) e agitada durante 5 min. A mistura foi diluída com terc-butil é ter de metila (1000 mL) e transferida para um funil separa- dor e deixada repou sar durante 10 min. A fase orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com terc-butil é ter de metila (2 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou ra, secadas sobre sulfato de sódio (500 g), filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (partindo com hexano, em seguida 9:1 de hexano:diclorometano e finalmente 8:1:1 de hexa- no:diclorometano:acetato de etila) para fornecer 1-bromo-2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)benzeno (82 g, 97%) como um óleo amarelo claro. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (ddaq, J = 8,7, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) pom.
Etapa 2: 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol
[00702] Um frasconete de RB de 3 gargalos de 1000 mL foi equipado com um agitador mecânico, um manto de aquecimento, um condensa- dor de refluxo resfriado por água, a sonda/controlador de temperatura e uma entrada/saída de nitrogênio. O vaso foi carregado sob uma at- mosfera de nitrogênio com hidróxido de tetrabutilamônio (287,2 mL de 40 % em peso/volume, 442,7 mmol) em água e 1-bromo-2-metóxi-4- (trifluorometóxi)benzeno (30 g, 110,7 mmol). Com agitação, a solução foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. O vso foi em segui- da carregado com 1,10-fenantrolina-4,7-diol (2,349 g, 11,07 mmol), adicionado como um sólido em uma porção seguida por óxido de co- bre (1) (792 mg, 5,54 mmol) adicionado como um sólido em uma por- ção. Após estas adições, o tubo de dispersão de gás foi removido e o vaso foi equipado com um septo. A mistura foi em seguida aquecida para uma temperatura de pote de 100ºC durante 15 horas. Após res- friamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despeja- da em ácido hidroclórico gelado (553,5 mL de 1 M, 553,5 mmol). À mistura foi diluída com acetato de etila (500 mL) e misturada durante vários min. A mistura bifásica foi transferida para um funil separador e deixada repou sar durante 5 min. As fases foram separadas e a aquo- sa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou ra saturada (2 x 250 mL), se- cadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de eti- la/hexano) para fornecer 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (18 g, 78%) como um óleo amarelo claro. LC/MS tempo de retenção (Mé todo B): 1,34 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,35 (s,
1H), 6,92 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) pom. Etapa 3: ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3- (trifluorometil)benzoico
[00703] Um frasconete de pressão foi carregado com ácido 6-bromo- 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5 g, 17,42 mmol), 2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenol (4,35 g, 20,90 mmol), carbonato de cé sio (11,35 g, 34,84 mmol) e tolueno (50 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio. Após aproximadamente 2 min, iodeto de cobre (1) (663 mg, 3,48 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 100ºC durante 1 hora. A reação foi diluída com 300 mL de acetato de etila e 200 mL de água e as fases foram separadas. A camada aquosa foi acidificada para pH-3 e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combi- nadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano, seguido por 9:1 de diclorometano:metanol) para fornecer ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoico (5,4503 g, 76%) como um sólido verde pálido. ESI-EM m/z calculada: 414,03, encontrada: 415,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,94 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,53 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,11 (m, 2H), 6,99 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) ppm. Etapa 4: Cloreto de 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoíla
[00704] A uma suspensão de ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (660 mg, 1,59 mmol) e N,N- dimetilformamida (10 uL, 0,13 mmol) em diclorometano (6,5 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (550 uL, 6,380 mmol) gota a gota. À mistura foi agitada a 50ºC durante 40 min sob atmosfera de N>. O sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-
fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação.
Etapa 5: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (2)
[00705] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (111 mg, 0,724 mmol) e DIEA (378 uL, 2,17 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de cloreto de 2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla (313 mg, 0,723 mmol) em diclorometano (2 mL) lentamente, e a reação foi agitada em tempe- ratura ambiente 2 horas. O solvente foi evaporado por sopro com ni- trogênio. O produto cru foi dissolvido em DMSO, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)- 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (234 mg, 59%). ESI-EM m/z calculada: 550,6775, encontrada: 551,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,56 min (ciclo de 5 min).
[00706] Os compostos estabelecidos na Tabela 3 foram preparados por mé todos análogos à preparação de Composto 2.
Tabela 3. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 2 Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. 2-fluoro-N-[4-fluoro-3- ESI-EM m/z calculada: 564,09, | '*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,03 (s, 1H), 8,34 - (metilcarbamoil)fenil])-6-[2- | encontrada: 565,0 (M+1)+; Tempo | 8,24 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,84 - metóxi-4- de retenção (Mé todo C): 2,67 min | 7,68 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 3H), 7,14 - 6,97 (m, 1H), (trifluorometóxi)fenóxi]-3- (ciclo de 5 min). 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,78 (d, J= 4,6 (trifluorometil)Denzamida Hz, 3H). ESI-EM m/z calculada: 532,09, | 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H), 8,17 (t, encontrada: 533,1 (M+1)+; Tempo | J = 1,9 Hz, 1H), 8, 00 (s, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,2,2,3, NM N-(3-carbamoilfenil)-2- o de retenção (Mé todo B): 1,73 min | 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dt, JU =7,7, Sa fluoro-6-[2-metóxi-4- l . , . (ciclo de 3 min). 1,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 8 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,05 (ddd, (trifluorometil)Denzamida J =8,8,2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) ESI-EM m/z calculada: 550,68, | 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,22 (s, 1H), 8,07 N-(3-carbamoil-5-fluoro- encontrada: 551,1 (M+1)+; Tempo | (s, 1H), 7,93 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi- | de retenção (Mé todo B): 1,85 min | 7,55 (s, 1H), 7,47 (ddd, J = 9,3, 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,37 4-(trifluorometóxi)fenóxi]- (ciclo de 3 min). (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 1H), 7,05 3-(trifluorometil)Denzamida (ddq, J = 7,6, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).
Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. , ESI-EM m/z calculada: 533,08, | 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,27 (s, 1H), 8,91 5-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4- encontrada: 534,0 (M+1)+; Tempo | (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (t, J (trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trift de retenção (Mé todo B): 1,63 min | = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (t, J = 8,6 Hz, 1H), rifluorome- (ciclo de 3 min). 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d J=2,7 til)benzoiljamino]piridina- . Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3-carboxamida 3,80 (s, 3H).
ESI-EM m/z calculada: 546,10, | H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,99 (s, 1H), 8,51 - 2-fluoro-6-[2-metóxi-4- encontrada: 546,9 (M+1)+; Tempo | 8,40 (m, 1H), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 - 7,72 (m, NM (trifluorometóxilfenóxil-N- | de retenção (Mé todo C): 2,59 min | 2H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 Ss
S [3-(metilcarbamoil)fenil]-3- | (ciclo de 5 min). (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 - 8 (trifluorometil)Denzamida 6,99 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 5-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4- | ESI-EM m/z calculada: 533,08, | *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,35 (s, 1H), 8,87 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- encontrada: 534,0 (M+1)+; Tempo | (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,10 (trifluorome- de retenção (Mé todo E): 3,25 min | - 8,00 (m, 2H), 7,82 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), til)benzoiljamino]piridina- (ciclo de 5 min). 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 2-carboxamida - 7,02 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). 97 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4- | ESI-EM m/z calculada: 561,11, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,43 (s, 1H), 8,51 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- encontrada: 562,0 (M+1)+; Tempo | (d, J = 5,5 H z, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,67 (dd, J =
Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. (trifluorome- de retenção (Mé todo C): 2,47 min | 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d J = til)benzoilJamino]-N,N- (ciclo de 5 min). 2,7 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,67 dimetil-piridina-2- (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (s, carboxamida 3H). , ESI-EM m/z calculada: 547,10, | 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,37 - 11,31 (m, 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4- encontrada: 548,0 (M+1)+; Tempo | 1H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,97 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,81 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- tri) de retenção (Mé todo E): 3,37 min | (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J rifluorome- ( (ciclo de 5 min). =3,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 2,7 NM til)benzoiljamino]-6-metil- o Hz, 1H), 7,05 (ddt, J = 8,8, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 6,71 - SN piridina-2-carboxamida KR 6,65 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,29 (s, 3H). 8 N-[3-(dimetilcarbamoil)-4- | ES-EM m/z calculada: 578,11, | *'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,05 (s, 1H), 7,82 - fluoro-fenil]-2-fluoro-6-[2- encontrada: 578,9 (M+1)+; Tempo | 7,74 (m, 2H), 7,69 (ddd, J = 9,0, 4,7, 2,7 Hz, 1H), 7,38 metóxi-4- de retenção (Mé todo B): 1,93 min | - 7,29 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- (ciclo de 3 min). (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,00 (s, (trifluorometil)Denzamida 3H), 2,87 (d, J= 1,3 Hz, 3H). N-[3- ESI-EM m/z calculada: 560,12, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,99 (s, 1H), 7,82 - (dimetilcarbamoil)fenil]-2- | encontrada: 561,0 (M+1)+; Tempo | 7,75 (m, 2H), 7,68 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,43 fluoro-6-[2-metóxi-4- de retenção (Mé todo C): 2,69 min | (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J (trifluorometóxi)fenóxi]-3- (ciclo de 5 min). = 2,8 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (ddd,
Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. (trifluorometil)Denzamida J =8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). , ESI-EM m/z calculada: 550,68, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,9 1 (s, 1H), 8,13 N-(4-carbamoil-2-fluoro- encontrada: 551,2 (M+1)+; Tempo | (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 3H), fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi- Ú ' . de retenção (Mé todo B): 1,81 min | 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d J= 2,7 4-(trifluorometóxi)fenóxi]- (ciclo de 3 min). Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J 3-(trifluorometil)Denzamida = 8,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H). [N-(5-carbamoil-4-fluoro-2- | ES-EM m/z calculada: 564,09, |'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 10,37 (s, 1H), 7,81 - NM o metil-fenil)-2-fluoro-6-[2- encontrada: 565,2 (M+1)+; Tempo | 7,70 (m, 2H), 7,63 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 7,36 (d J = oo
RS metóxi-4- de retenção (Mé todo E): 3,41 min | 8,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,23 (d, J = 11,3 Hz, 8 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- (ciclo de 5 min). 1H), 7,07 (ddt, J = 8,7, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d J = (trifluorometil)Denzamida 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). 2-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4- | ESI-EM m/z calculada: 533,08, | *H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 11,53 (s, 1H), 8,57 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- encontrada: 533,9 (M+1)+; Tempo | (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 12,3 Hz, 87 (trifluorome- de retenção (Mé todo B): 1,75 min | 1H), 7,81 — 7,70 (m, 2H), 7,59 — 7,55 (m, 1H), 7,37 (d, til)benzoiljamino]piridina- (ciclo de 3 min). J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4-carboxamida 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H)
Exemplo 3 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzamida (3) F Oo F
AA o
ST “E Etapa 1: Ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi)benzoico
[00707] A uma suspensão de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi) benzaldeído (2,8 g, 9,76 mmol) em t-butanol (15 mL), água (15 mL) e acetonitrila (15 mL) foi adicionado fosfato de di-hidrogênio de sódio (3,53 g, 29,42 mmol) e 2-metil-2-buteno (5,6 mL, 52,94 mmol). Cloreto de sódio (2,7 g, 29,85 mmol) foi adicionado em porções com resfria- mento em um banho de gelo e um exoterma e borbulhamento foi ob- servado durante a adição. A reação foi removida do banho de gelo e deixada aquecer para teperatura ambiente. Após 20 min, a mistura foi acidificada com HCL aquoso (140 mL, 1 M, 140,6 mmol) e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con- centrada. Cromatografia em sílica-gel (gradiente de diclorometa- no/metanol com 0,2 % de ácido acé tico) forneceu ácido 6-bromo-2- fluoro-3-(trifluorometóxi)benzoico (2,10 g, 71%). ESI-EM m/z calcula- da: 301,92, encontrada: 304,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,52 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,52 (br s, 1H), 7,78 - 7,56 (m, 2H) pom. Etapa 2: ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xil-3-(trifluorometóxi)benzoico
[00708] A um frasconete de pressão foram adicionados ácido 6-bro- mo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi)benzoico (600 mg, 1,98 mmol), 2-(trideu-
teriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (preparado como descrito no Exem- plo 1, 420 mg, 1,99 mmol), carbonato de cé sio (1,29 g, 3,96 mmol), e tolueno (15 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com N> duran- te 10 min, em seguida iodeto de cobre (1) (75 mg, 0,39 mmol) foi adici- onado. O frasconete foi estimulado com N>2, tampado, e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi em seguida diluída com aceta- to de etila e água. A camada de água foi acidificada com HCl a IM e foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou ra, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Cromatografia em sílica-gel (gradiente de diclorome- tano/metanol com 0,5 % de ácido acé tico) forneceu ácido 2-fluoro-6- [2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometóxi)benzoico (672 mg, 78%). ESI-EM m/z calculada: 433,05, encontrada: 434,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,83 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,02 (s, 1H), 7,56 (td, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H) pom.
Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzamida (3)
[00709] Ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fe- nóxil-3-(trifluorometóxi)benzoico (55 mg, 0,13 mmol) e HATU (49 mg, 0,13 mmol) foram combinados em DMF (1 mL) e DIEA (90 uL, 0,5167 mmol), agitados durante 5 min, e em seguida tratados com 5-amino-2- fluoro-benzamida (24 mg, 0,16 mmol). A reação foi agitada a 45ºC du- rante 30 min. Purificação de HPLC de fase reversa forneceu N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzamida (11,6 mg, 16%). ESI-EM m/z calculada: 569,09, encontrada: 570,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,8 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5
10,98 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) ppm.
[00710] Os compostos estabelecidos na Tabela 4 foram preparados por mé todos análogos à preparação de Composto 3.
Tabela 4. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 3 Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) ESI-EM m/z calculada: 552,10, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,33 (s, 1H), 8,86 B-[[2-fluoro-6-[2-(trideuterio- encontrada: 553,38 (M+1)+;|(dd,J=2,5,0,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=8,6,2,5 Hz, metóxi)-4-(trifluorometóxi) fe- | Tempo de retenção (Mé todo | 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 nóxil-3-(trifluorometóxi) ben- | B): 1,77 min (ciclo de 3 min). Hz, 2H), 7,63 (td, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d J = 167 zoilJamino]piridina-2-carboxa- 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = mida 2,8, 0,8 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H). o Ss Exemplo 4 À 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (4) e
F F O ÉÔÂAN F. 1
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[00711] Um frasconete de micro-ondas carregado com 4-[(Z)-[(terc- butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2-carboxamida (75 mg, 0,29 mmol, preparado como descrito na Preparação 1), tris[(Z)-1-metil- 3-0x0-but-1-enóxilferro (aproximadamente 2 mg, 0,6057 mmol) e ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzoico (preparado como descrito no Exemplo 2, 94 mg, 0,29 mmol) em iso- propanol (2 mL) foi aquecida a 83ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente evapora- do. O material cru foi tomado em diclorometano e lavada com HCI a 1N. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentra- da. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carbo- xamida (80 mg, 64%). ESI-EM m/z calculada: 533,08215, encontrada: 534,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,77 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,45 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm. Exemplo 5 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino] piridina-2-carboxamida (5) F Oo OA. Cl N Prá NH? o %, Etapa 1: ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico
[00712] A uma solução de 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzaldeído (1000 mg, 4,21 mmol) em uma mistura de t-BuOH (7 mL) e água (5 mL) fo- ram adicionados di-hidrogenfosfato de sódio (600 mg, 5,00 mmol) e 2-
metil-2-buteno (9,5 mL de 2 M, 19,00 mmol). NaClO>2 (600 mg, 5,31 mmol) foi em seguida adicionado em 1 porção. Após 2 horas, a mistu- ra de reação foi acidificada com HCI a IM, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 6- bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (900 mg, 84%), que foi usado na eta- pa seguinte sem ou tra purificação. ESI-EM m/z calculada: 251,90, en- contrada: 209,0 (M+1)+ (fragmento descarboxilado); tempo de reten- ção (Mé todo D): 0,36 min (ciclo de 1,15 min). Etapa 2: ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoico
[00713] A uma mistura de ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (900 mg, 3,55 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (preparado co- mo descrito no Exemplo 2, 1 g, 4,80 mmol) e carbonato de cé sio (2,5 9, 7,67 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I) (220 mg, 1,146 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100ºC duran- te 4 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, o pH foi ajustado a —2 pela adição de HCl a 2M (aquoso) e a mistura foi em seguida extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 mL), salmou ra (2 x 20 mL), secadas (cartucho de separação de fase) e concentradas para forne- cer um sólido laranja amarelado. O produto cru foi purificado por cro- matografia de fase reversa (coluna ISCO 120 g C18 column, gradiente de O a 100% de CH3CN:água-0,1% de TFA) para fornecer ácido 3- cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (680 mg, 50%) como um sólido de cor creme. ESI-EM m/z calculada: 380,61, encontrada: 378,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo D): 0,689 min (ciclo de 1,15 min). Etapa 3: 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila
[00714] Ao ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (665 mg, 4,815 mmol)
em metanol (25 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (257 uL, 4,82 mmol) e a mistura foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com NaHCO; saturado e extra- ído com diclorometano (2x) seguido por clorofórmio (3x). As fases or- gânicas combinadas foram secadas (MgSO:), filtradas e evaporadas até secura para fornecer 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (370 mg, 51%) como um sólido amarelo. ESI-EM m/z calculada: 151,06, encontrada: 152,85 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo UK2): 1,55 min (ciclo de 4,55 min). Etapa 4: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] ben- zoillamino]piridina-2-carboxilato de metila
[00715] A uma solução congelada de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (180 mg, 0,47 mmol) em di- clorometano (3 mL) foi adicionado DMF (3,9 uL, 0,65 mmol), seguido por adição gota a gota de cloreto de oxalila (141 uL, 1,616 mmol). À mistura foi aquecida para temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi em seguida concentrada, dissolvida em dicloro- metano (3 mL) e coletada em um banho de gelo. 4-aminopiridina-2- carboxilato de metila (94 mg, 0,62 mmol) foi adicionado seguido por TEA (253 uL, 1,82 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO;:), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 4-[[3- cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoiljamino] piri- dina-2-carboxilato de metila (200 mg, 82%). ESI-EM m/z calculada: 514,0555, encontrada: 515,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo D): 1,0 min (ciclo de 1,15 min).
Etapa 5: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxi] ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (5)
[00716] 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l ben- zoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (200 mg, 0,3885 mmol) foi agitada em amônia aquosa (6,3 mL de 7 M, 44,10 mmol) durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi triturado de é ter e ace- tato de etila para fornecer 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (173,3 mg, 88%). ESI-EM m/z calculada: 499,05, encontrada: 500,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,3 min (ciclo de 4,45 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,55 (m, 1H), 7,39 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) pom. Exemplo 6 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluo- rometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (6) o o qo a
[00717] A uma solução gelada de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriome- tóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como descrito no Exemplo 1, 5 g, 11,98 mmol) e DMF (46 uL, 0,5941 mmol) em diclorometano anidroso (50 mL) sob nitrogênio foi adiciona- do cloreto de oxalila (1,7 mL, 19,49 mmol) gota a gota. Cinco min após a adição, o bahho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente 1 hora e a 35ºC durante 15 min. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em dicloro- metano (12,5 mL) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução resfriada de 4-aminopiridina-2-carboxamida (1,97 9, 14,36 mmol) e DIEA (5,2 mL, 29,85 mmol) em NMP (50 mL) mantendo a temperatura interna entre 1 e 5ºC.
A mistura foi agitada durante 10 min, e em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 2 horas.
A reação foi dividida entre água (250 mL) e diclorometano (50 mL) e a fase de diclorometano foi lavada com água (250 mL) e salmou ra (100 mL) e as fases aquosas combi- nadas foram novamente extraídas com diclorometano (25 mL). As fa- ses orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas.
O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de di- clorometano/metanol) para fornecer 5,75 g de um óleo que foi dissolvi- do em acetato de etila (50 mL), lavado três vezes com água (3x50 mL) e uma vez com salmou ra (50 mL). As fases aquosas foram novamen- te extraídas uma vez com acetato de etila (25 mL) e as fases orgâni- cas combinadas foram secadas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (3,7 9, 57%) como uma espuma de cor creme.
ESI-EM m/z calculada: 536,10, encontrada: 537,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,81(ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,43 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) pom.
Exemplo 7 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (7) HFzC.
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Etapa 1: 3-bromo-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzo- ato de metila
[00718] Um frasconete carregado com 3-bromo-2,6-difluoro-benzo- ato de metila (1 g, 3,98 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (prepa- rado como descrito no Exemplo 2, 830 mg, 3,988 mmol) e Cs2CO; (2,5 9, 7,67 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi saciada com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada. O resí- duo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 3-bromo-2-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (250 mg, 14%). ESI-EM m/z calculada: 439,97, encontrada: 440,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,83 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,73 (dd, J = 9,0, 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,00 (ddqa, J = 8,7, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) pom. Etapa 2: 2-fluoro-3-formil-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoa- to de metila
[00719] Uma solução de 3-bromo-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxilbenzoato de metila (250 mg, 0,57 mmol) em DMF (2,5 mL) foi purgada com N>. A solução foi resfriada para -70ºC, iPrMgCl (350 ul de 2 M em dietil é ter, 0,70 mmol), foi adicionado gota a gota, ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura de reação abaixo de - 60ºC. DMF (500 uL, 6,457 mmol) foi adicionado imediatamente após (mantendo a temperatura abaixo de -40ºC) e a reação foi agitada du- rante 20 min a -70ºC e em seguida aquecida para 25ºC e deixada agi- tar durante mais 30 min. A reação foi saciada com HCI aquoso a IN e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre magnesium sulfate, filtradas e concentradas. O resí-
duo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 2-fluoro-3-formil-6-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (135 mg, 61%). ESI-EM m/z calculada: 388,06, encontrada: 389,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,73 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,69 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ppm. Etapa 3: 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenó- xilbenzoato de metila
[00720] Deoxo-fluorO (trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre) (350 ul, 1,90 mmol) foi adicionado a 2-fluoro-3-formil-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (130 mg, 0,33 mmol) segui- do por 2 gotas de EtOH e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante a noite. A mistura foi resfriada para 0ºC e saciada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (evolução de gás) e em seguida extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas fo- ram lavadas com água e salmou ra, secadas (MgSO4) e evaporadas até secura. O material cru foi novamente tratado com Deoxo-fluor& (200 uL,) e agitado durante 2 horas. A mistura foi resfriada para 0ºC e saciado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (evolução de gás) e em seguida extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmou ra, secadas (MgSO.4) e evaporadas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 3- (difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (90 mg, 66%). ESI-EM m/z calculada: 410,66, encontrada: 411,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,01 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,66 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 7,02
(ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ppm. Etapa 4: ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxilbenzoico
[00721] A um frasconete carregado com 3-(difluorometil)-2-fluoro-6- [2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (175 mg, 0,43 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NaOH (1,5 mL de 3M, 4,50 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambi- ente. O solvente foi evaporado, a mistura de reação foi resfriada para 0ºC e saciada com HCI a 6N, e foi extraída com diclorometano. A ca- mada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada para obter ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fe- nóxilbenzoico (150 mg, 89%). ESI-EM m/z calculada: 396,04324, en- contrada: 397,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,74 min (ci- clo de 3 min). Etapa 5: cloreto de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxilbenzoíla
[00722] A uma solução de ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (150 mg, 0,38 mmol) e DMF (10 uL, 0,13 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (50 ul, 0,5732 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 30 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla, que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Etapa 6: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (7)
[00723] Uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (29 mg, 0,19 mmol) e DIEA (100 yuL, 0,57 mmol) em THF (1 mL) foi resfriada para 0ºC. A esta solução foi adicionada uma suspensão de cloreto de 3-
(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla (75 mg, 0,1809 mmol) em THF (1 mL) e diclorometano (1 mL). A mis- tura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com HCI a 1N (2X), secada sobre MgSO:, filtrada e concentra- da. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro- fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (29 mg, 29%). ESI-EM m/z calcula- da: 532,09, encontrada: 533,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,72 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 17,3, 9,0 Hz, 2H), 7,34 - 7,23 (m, 3H), 7,15 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm.
Exemplo 8 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (8) o KA LA om FE OO o e. Ds
[00724] Uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzoico (preparado “como descrito no Exemplo 3, 600 mg, 1,39 mmol) em diclorometano (12 mL) foi resfriada usando um banho de gelo. A esta foi adicionado DMF (20 uL, 0,26 mmol) seguido por adição cuidadosa de cloreto de oxalila (275 uL, 3,145 mmol). A solução foi agitada durante 10 min, em seguida remvida do banho de gelo e deixada aquecer para temperatura ambi- ente urante 1 hora. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com diclorometano para fornecer cloreto de 2,5-difluoro- 4-(trifluorometil)benzoíla, que foi usado sem purificação. Uma solução gelada deste material em diclorometano (6 mL) foi adicionada a uma solução gelada de 4-aminopiridina-2-carboxamida (190 mg, 1,39 mmol), diclorometano (6 mL), NMP (2 mL) e DIEA (725 uL, 4,16 mmol). A reação foi agitada durante 10 min, em seguida remvida do banho de gelo e deixada chegar à temperatura ambiente durante 1 ho- ra. A reação foi concentrada e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (316 mg, 41%). ESI-EM m/z calculada: 552,10, encontrada: 553,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,77 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) ppm. Exemplo 9 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-flu- oro-3-(trifluorometil)benzamida (9) RA A LX we o
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[00725] Etapa 1: ácido 6-[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoico
[00726] Um frasconete de pressão foi carregado com ácido 6-bromo-
2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (3,24 g, 11,29 mmol), carbonato de cé sio (7,357 g, 22,58 mmol) e 2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenol (2,4 9, 11,29 mmol) em tolueno (24,3 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio. Após aproximadamente 2 min, iodeto de cobre (1) (430 mg, 2,258 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 100ºC durante 10 min. A reação foi diluída com acetato de etila e água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmou ra e secada sobre sulfato de sódio. Trituração com hexano (2x) e filtração fornecem ácido 6-[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (3,54 g, 75%). ESI-EM m/z calculada: 417,98, encontrada: 419,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,9 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (t J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ppm.
Etapa 2: cloreto de 6-[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(tri- fluorometil)benzoíla
[00727] Ao ácido 6-[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(triflu- orometil)benzoico (600 mg, 1,43 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 uL, 0,13 mmol) em diclorometano (7 mL) a 0ºC formam adicionados clore- to de oxalila (609 uL, 6,99 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 min sob uma atmosfera de N>. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 6-[2-cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoila “(626 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[2-cloro-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]l-2-fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (9)
[00728] Ao 5-amino-2-fluoro-benzamida (70,54 mg, 0,4576 mmol) e di-isopropiletilamina (178 mg, 1,37 mmol) em diclorometano (2,4 mL) resfriado a 0ºC foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 6- [2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoíla (200 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (2,4 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para obter N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 2-fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (85 mg, 33%). ESI-EM m/z calcu- lada: 554,03, encontrada: 555,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,9 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,95 - 7,82 (m, 2H), 7,80 - 7,59 (m, 3H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 10,6, 9,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H) pom.
[00729] Os compostos estabelecidos na Tabela 5 foram preparados por mé todos análogos à preparação de Composto 9.
Tabela 5. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 9 Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. ESI-EM m/z calculada: 537,03 | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,50 (s, 4-[[6-[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxil- | encontrada: 538,0 (M+1)+; Tem- | 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 2,1 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoiljamino] | po de retenção (Mé todo B): 1,84 | Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,77 piridina-2-carboxamida min (ciclo de 3 min). (m, 3H), 7,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (tl J = 1,3 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H). Exemplo 10 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (10) a F a eF FO nºo 8
PO &
OF Tr
Etapa 1: ácido 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoico
[00730] A um frasconete de pressão foi adicionado ácido 6-bromo-2- fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (4,48 g, 15,61 mmol), 2-metil-4-(triflu- orometóxi)fenol (3 g, 15,61 mmol), carbonato de cé sio (5,1 g, 15,65 mmol), e tolueno (90 mL). A mistura foi desgaseificada com N>2 durante min, em seguida iodeto de cobre (1) (600 mg, 3,15 mmol) adiciona- do. O frasconete foi estimulado com N,, selado, e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 1 hora. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila e água. A camada de água foi acidificada com HCI (32 mL de 1 M, 32,00 mmol) e o produto extraído em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Ao óleo resultante foram adicionados diclorometano mí- nimo e hexano para formar um precipitado não totalmente branco. O sólido foi filtrado, lavado com hexano e secado para fornecer ácido 2- fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (6,1 g, 98%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 398,04, en- contrada: 399,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,76 min (ci- clo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,17 (s, 1H), 7,80 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, JU = 2,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) ppm. Etapa 2: cloreto de 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoíla
[00731] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoico (800 mg, 2,01 mmol) e N,N-dimetilfor- mamida (35 uL, 0,45 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0ºC foi adicio- nado cloreto de oxalila (900 uL, 10,32 mmol) gota a gota. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar 30 min. O solven- te foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-
fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla co- mo um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem ou tra pu- rificação.
Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (10)
[00732] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (37 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado DIEA (aproximadamen- te 93,06 mg, 125,4 ul, 0,7200 mmol) e a mistura foi resfriada para 0ºC. A esta solução foi adicionada uma solução resfriada de cloreto de 2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla (100 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (1 mL) gota a gota. A reação foi deixada chegar à temperatura ambiente, em seguida agitada duran- te 16 horas. A mistura foi concentrada, em seguida dissolvida em DMSO a 2 mL e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer N- (3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)Denzamida (551 mg, 48%). ESI-EM m/z calculada: 534,0826, encontrada: 535,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,9 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 9,2, 4,5, 3,0 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) ppm.
[00733] Os compostos estabelecidos na Tabela 6 foram preparados por mé todos análogos à preparação de Composto 10.
Tabela 6. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 10 Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. 4-[[2-fluoro-6-[2-metil-4- ESI-EM m/z calculada: 517,09, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,50 (s, 1H), 8,56 (d, J (trifluorometóxi)fenóxi]-3- encontrada: — 518,1 (M+1)+; | = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 (trifluorome- Tempo de retenção (Mé todo B): | Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 til)benzoilJamino]piridina-2- 1,87 min (ciclo de 3 min). Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), carboxamida 7,35 - 7,25 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), ESI-EM m/z calculada: 534,08, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,30 (s, 1H), 7,84 (t, J N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)- o encontrada: — 535,1 (M+1)+; | = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, = 2-fluoro-6-[2-metil-4- & Tempo de retenção (Mé todo B): | 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,32 = (trifluorometóxi)fenóxi]-3- 8 . , À 1,92 min (ciclo de 3 min). (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,73 (trifluorometil)Denzamida (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H).
Exemplo 11 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3,4-trifluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (11)
F O F
AAA F o º 9º | a Etapa 1: ácido 2,3,4-trifluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] ben- zoico
[00734] Uma solução de ácido 6-bromo-2,3,4-trifluoro-benzoico (544 mg, 2,13 mmol), Cs2CO;3 (1,4 g, 4,380 mmol), iodeto de cobre (1) (92,3 mg, 0,4846 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (preparado como descrito no Exemplo 2, 675 mg, 3,24 mmol) e tolueno (5,5 mL) foi es- timulada com N, e agitada a 100ºC durante 6 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados à mistura e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidi- ficada com HCI concentrado para -pH 1 e extraída com acetato de eti- la (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer ácido 2,3,4-trifluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (143,6 mg, 18%). ESI-EM m/z calcula- da: 382,0276, encontrada: 383,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,82 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3,4-trifluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (11)
[00735] Ácido 2,3,4-trifluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoico (140 mg, 0,37 mmol) e HATU (145 mg, 0,38 mmol) foram combinados em N N-dimetilformamida (1,5 mL) e DIEA (128 uL, 0,73 mmol) e agitada durante 5 min. 5-amino-2-fluoro-benzamida (57,1 mg, 0,3704 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi diluída com ace- tato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmou ra. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtra- da, e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) e novamente purifica- do usando um HCLC de fase reversa para fornecer N-(3-carbamoil-4- fluoro-fenil)-2,3,4-trifluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (18,1 mg, 10%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 518,07, encontrada: 519,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,73 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,92 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,90 (m, 1H), 6,90 - 6,76 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm. Exemplo 12 N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (12) N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (166) F O *N mo Oo *N e A e Aa No o ço No o” ço o o % S 12 166 Etapa 1: 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etil
[00736] 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina (4,87 g, 26,57 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado em um banho de acetona em gelo seco (temperatura inter- na -75ºC). Di-isopropilamida de lítio (15,94 mL de 2 M, 31,88 mmol) como uma solução em THF/heptano/benzeno foi també m diluída com THF anidroso (50 mL) e esta solução foi adicionado gota a gota por meio de funil de adição equalizado por pressão à mistura reacional, não deixando a temperatura interna elevar acima de -70ºC. Após adi- ção completa, a mistura reacional continuu a agitar durante 1 hora com resfriamento, resultando em uma solução laranja escura. Cloroformiato de etila (6,9 mL, 72,16 mmol) como solução em THF (10 mL) foi em seguida adicionada gota a gota por meio de funil de adição equalizado por pressão à mistura reacional mantendo a temperatura interna abai- xo de -70ºC e agitada durante mais 5 min nesta temperatura. O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer para teperatura ambiente. Após 25 min em temperatura ambiente, a reação foi saciada com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 3,5- difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etila (3,2 9, 47%) co- mo um líquido claro. ESI-EM m/z calculada: 255,03, encontrada: 256,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,68 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3H) pom.
Etapa 2: 3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil) piridina-4-carboxilato de etila
[00737] 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etila (634 mg, 2,49 mmol) foi dissolvido em DMA anidroso (6 mL) sob uma at- mosfera de nitrogênio e em seguida resfriada em um banho de água gelada. 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (preparado como descrito no
Exemplo 2, 517 mg, 2,48 mmol) foi adicionado em uma porção segui- da por Cs2CO;3 (1,62 g, 4,97 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. À mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água e as cama- das foram separadas. A camada orgânica foi em seguida lavada com salmou ra (3x), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 3- fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4- carboxilato de etila (818 mg, 74%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 443,06, encontrada: 444,07 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,85 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,20 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. Etapa 3: 3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil) piridina-4-carboxílico ácido
[00738] 3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil) piridina-4-carboxilato de etila (620 mg, 1,40 mmol) foi dissolvido em metanol (9 mL) e em seguida resfriada em um banho de água gelada. Água (3 mL) foi adicionado seguida pela adição de NaOH (800 mg, 20,60 mmol) e a reação foi agitada com resfriamento durante 5 min. O banho de gelo foi removido e a agitação continuada, visto que a mistu- ra de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e conti- nuar a agitar durante 30 min. Os solventes foram removidos sob pres- são reduzida e o sólido resultante foi dissolvido em água, resfriado em um banho de água gelada e tratado com a adição gota a gota de HCL aquoso a 6 M até um sólido branco formar-se. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e em seguida també m secado sob pressão reduzida para fornecer ácido 3-fluoro-5-[2-
metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometi|)piridina-4-carboxílico (470 mg, 81%). ESI-EM m/z calculada: 415,02908, encontrada: 416,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,41 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,08 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm.
Etapa 4: 4-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluoro- metil)piridina-4-carbonilJamino]piridina-2-carboxilato de metila
[00739] A uma solução congelada de ácido 3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (240 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado DMF (5 uL, 0,665 mmol) e cuidadosamente cloreto de oxalila (173 ul, 1,98 mmol) e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 3 ho- ras. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissol- vida em diclorometano (4 mL) e coletada em um banho de gelo. 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila (preparado como descrito no Exemplo 5, 115 mg, 0,76 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (431 uL, 3,09 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). Os materiais orgânicos foram secados (MgSO:), filtrados e con- centrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/é ter de petróleo) pa- ra fornecer 4-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (182 mg, 57%). ESI-EM m/z calculada: 549,0771, encontrada: 550,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo D): 1,01 min (ciclo 1,15).
Etapa 5: N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (12) e N-(2-carba- moil-4-piridil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluoro-
metil)piridina-4-carboxamida (166)
[00740] Uma solução de 4-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (182 mg, 0,33 mmol) em amônia (5,3 mL de 7 M, 37,10 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e o material cru foi purificado por SFC de fase normal, quiral (Coluna DEAP (250 x 21,2 mm, partícula 6 À 5um) feita por Princeton (pn: 250212-01575) com uma coluna de proteção Gemini- NX (10 x 10 mm)), ciclo isocrático durante 15,5 min. Fase móvel A = Dióxido de Carbono Líquido Supercrítico (58 a 60bar); Fase móvel B = 5% de metanol com hidróxido de amônio a 20 mM; Taxa de fluxo = 100 mL/min; volume de injeção = 600 uL; injeção/44mg de carga de massa; temperatura de coluna = 40ºC. Dois produtos foram obtidos como sólidos brancos: N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (12, 17,53 mg, 10%). ESI-EM m/z calculada: 534,08, encontrada: 535,0 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo E): 3,22 min (ciclo de 4,45 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,06 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 - 6,89 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) pom.
N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (166, 50 mg, 27%). ESI-EM m/z calculada: 546,10, encontrada: 547,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,17 min (ciclo de 5 min), *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,50 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Exemplo 13 4-[[6-[2-(difluorometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (13) F o ÉÊÂAN e AA Oo 1 9
SF “ Etapa 1: cloreto de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoíla
[00741] Ao ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5,4 9, 18,81 mmol) e N, N-dimetilformamida (125,9 mg, 1,722 mmol) em diclo- rometano (54 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (11,46 9, 90,29 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente 5 horas sob atmosfera de N,. O solvente foi evaporado sob pres- são reduzida para fornecer cloreto de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluoro- metil)benzoíla, que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 2: 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida
[00742] A 4-aminopiridina-2-carboxamida (2,559 g, 18,66 mmol) e di-isopropiletilamina (6,03 g, 46,65 mmol) em diclorometano (28,5 mL) resfriado a 0ºC foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 6- bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoíla (5,7 g, 18,66 mmol) em diclo- rometano (28,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila (150 mL) foi adicionado à mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de só- dio e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica-gel (gra- diente de diclorometano/metanol) fornece 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(triflu- orometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (800 mg, 11%). ESI-EM m/z calculada: 406,97, encontrada: 408,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,58 min (ciclo de 1,2 min).
Etapa 3: 1-bromo-2-(difluorometóxi)-4-(trifluorometóxi)benzeno
[00743] Uma mistura de 2-bromo-5-(trifluorometóxilfenol (5,5 9, 21,40 mmol), 2-cloro-2,2-difluoro-acetate (sal de sódio) (6,525 g, 42,80 mmol) e carbonato de cé sio (10,46 g, 32,10 mmol) em DMF (82,5 mL) foi aquecida para 100ºC durante 2 horas. A mistura foi diluída com di- clorometano, filtrada, e o filtrado foi lavado com água e salmou ra. À camada orgânica foi secada sobre MgSOa, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 1-bromo-2-(difluorometóxi)-4-(trifluorometóxi)benzeno (4,4 9, 67%) como um líquido amarelo pálido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 4: 2-(difluorometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol
[00744] Ao 1-bromo-2-(difluorometóxi)-4-(trifluorometóxi)benzeno (1,024 g, 3,34 mmol) em dioxano (2,25 mL), em um frasconete de mi- cro-ondas, foram adicionados KOH (562 mg, 10,61 mmol) e água (1,126 mL). A mistura foi desgaseificada com N,, e agitada sob N2 du- rante aproximadamente 2 min. Em seguida, di-terc-butil-[2-(2,4,6-tri- isopropilfenil)fenil]Yfosfano (113,3 mg, 0,267 mmol) e (1E,4E)-1,5-dife- nilpenta-1,4-dien-3-ona:paládio (61 mg, 0,667 mmol) foram adiciona- dos. A mistura foi purgada com nitrogênio, o frasconete tampado e aquecido a 100ºC durante 1 dia. Após resfriamento para temperatura ambiente, etil é ter (80 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com água. A camada de água foi acidificada para aproximadamente pH de 4 usando HCl a IN e extraída com é ter. As fases orgânicas combina- das foram lavadas com salmou ra, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas até secura sob pressão reduzida para obter 2-(difluoro- metóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (350 mg, 43%) como um óleo escuro, que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 5: 4-[[6-[2-(difluorometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (13)
[00745] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com tolueno (490 uL) (que foi desgaseificado antes do uso com purge de N>), 4-[[6- bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (49 mg, 0,121 mmol), carbonato de cé sio (78,65 mg, 0,241 mmol) e 2- (difluorometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (29,46 mg, 0,121 mmol). A mis- tura foi desgaseificada com nitrogênio. Após aproximadamente 2 min, iodeto de cobre (1) (13,79 mg, 0,67241 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 100ºC durante 20 min. Após resfriamento para temperatu- ra ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e água e as ca- madas separadas. A camada orgânica foi concentrada e dissolvida em 2 mL de DMSO. A purificação por HPLC de fase reversa fornece 4-[[6- [2-(difluorometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil) benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (8,4 mg, 12%). ESI-EM m/z cal- culada: 569,06, encontrada: 570,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé to- do B): 1,82 min (ciclo de 3 min). Exemplo 14 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (14)
F O F
EA Oo ' 9 e
PA Etapa 1: ácido 6-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(triflu- orometil)benzoico
[00746] Uma garrafa de pressão foi carregada com ácido 6-bromo- 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5 g, 17,42 mmol), carbonato de cé sio (11,35 g, 34,84 mmol), 3-cloro-4-(trifluorometóxilfenol (3,70 9, 17,42 mmol) e tolueno (150 mL). A mistura foi desgaseificada com ni- trogênio. Após aproximadamente 2 min, iodeto de cobre (1) (663,5 mg,
3,484 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 100ºC durante 20 min. A mistura foi diluída com acetato de etila e água, e a camada or- gânica foi lavada com salmou ra e secada sobre sulfato de sódio. Tri- turação com hexano e filtração produziu ácido de 6-[3-cloro-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (6,27 g, 86%). ESI-EM m/z calculada: 417,98, encontrada: 419,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,93 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: cloreto de 6-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoíla
[00747] A uma suspensão de ácido de 6-[3-cloro-4-(trifluorometóxi) fenóxil-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1,31 g, 3,13 mmol) e NN- dimetilformamida (20 ul, 0,2583 mmol) em diclorometano (13 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (1,5 mL, 17,20 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0ºC durante 20 min sob atmosfera de N2. O ba- hho de gelo foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambi- ente 35 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para for- necer cloreto de 6-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(triflu- orometil)benzoíla, que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purifica- ção. Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[3-cloro-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]l-2-fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (14)
[00748] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (53 mg, 0,34 mmol) e di-isopropiletilamina (179 ul, 1,03 mmol) em diclorome- tano (1 mL) a 0ºC foi adicionada uma suspensão de cloreto 6-[3-cloro- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoíila (150 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (1 mL) lentamente e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente 1 hora. O solvente foi evaporado por so- pro com nitrogênio. O produto cru foi dissolvido em DMSO, filtrado e purificado usando um HCLC de fase reversa para fornecer N-(3-carba- moil-4-fluoro-fenil)-6-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-fluoro-3-(triflu-
orometil)benzamida (49,5 mg, 26%). ESI-EM m/z calculada: 554,03, encontrada: 555,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,58 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,02 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 3H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,63 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm.
[00749] Os compostos estabelecidos na Tabela 7 foram preparados por mé todos análogos à preparação de Composto 14. Tabela 7. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 14 et eme cemen im rmeermentom Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. ESI-EM m/z caleu- | *H RMN (500 MHz, DMSO-ds lada: 537,03, en- |) 511,50 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4-[[6-[3-cloro-4-(triflu- contrada: 538,0 | 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 orometóxi)fenóxi]-2- (M+1)+; Tempo de | Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (t, fluoro-3-(trifluorometil) | retenção (Mé todo | J=8,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = benzoilJamino]piridina- | C): 2,54 min (ciclo | 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,71 — 7,63 2-carboxamida de 5 min). (m, 3H), 7,34 (dd, J = 9,1,2,9 Hz, 1H), 7,08 (d J= 8,8 H z, 1H) Exemplo 15 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (15) F Oo F AX NH?
O
OF Tr Etapa 1: ácido 2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) benzoico
[00750] A uma solução de 4-(trifluorometóxilfenol (5,5 mL, 42,46 mmol), ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (10,6 g, 34,84 mmol), e carbonato de cé sio (22,73 g, 69,76 mmol) em tolueno (75,0 mL, desgaseificada com purga de N> antes do uso) foi adicionado io- deto de cobre (1) (1,6 g, 8,40 mmol). A mistura foi agitada a 100ºC du- rante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluí- da com água fria (150 mL). A mistura foi acidificada com HCI a 6N (es- pumação leve) e diluída com acetato de etila (150 mL). A mistura bifá- sica foi filtrada atravé s de celite para remover materiais inorgânicos insolúveis. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 150 mL de salmou ra, secadas sobre MgSO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida fornecendo um óleo. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol), se- guido por cristalização de heptano fornecendo ácido 2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (7,0 g, 52%) como um sólido não totalmente branco. ESI-F-EM m/z calculada: 384,02, encon- trada: 385,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,78 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d3) 5 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,28 (dt, J = 9,1, 1,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H) ppm. Etapa 2: cloreto de 2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoíla
[00751] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi) fenó- xil-3-(trifluorometil)benzoico (700 mg, 1,82 mmol) e N,N-dimetilforma- mida (32 uL, 0,41 mmol) em diclorometano (7 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (800 uL, 9,17 mmol) gota a gota. A mistura foi deixa- da aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 30 min. O sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2- fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla, que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação.
Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzamida (15)
[00752] Um frasconete carregado com 5-amino-2-fluoro-benzamida (218 mg, 1,41 mmol) e DIEA (750 uL, 4,31 mmol) em THF (6 mL) foi resfriado a 0ºC sob uma atmosfera de N2. Uma solução de cloreto de 2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla (570 mg, 1,42 mmol) em THF (4 mL) e diclorometano (3 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambi- ente e agitada durante 1 hora. A mistura foi saciada com água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com HCI a IN (4x), secada sobre MgSO:, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para obter N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzamida (420 mg, 57%). ESI-EM m/z calcu- lada: 520,67, encontrada: 521,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,82 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,05 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 9,0, 4,5, 2,9 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (da, J = 7,8, 0,9 Hz, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H) pom.
[00753] Os compostos estabelecidos na Tabela 8 foram preparados por mé todos análogos à preparação de Composto 15.
Tabela 8. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 15 Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº.
ESI-EM m/z calculada: 502,08, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,01 (s, 1H), 8,13 (t, J N-(3-carbamoilfenil)-2-flu- encontrada: 503,0 (M+1)+;|=1,9Hz,1H) 7,99 (s, 1H), 7,86 (t,J=8,7 Hz, 1H), 7,79 oro-6-[4-(trifluorometóxi) .
47 Tempo de retenção (Mé todo B): | (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, fenóxil-3-(trifluorometil) 1,79 min (ciclo de 3 min). 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,389 (s, benzamida 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ESI-EM m/z calculada: 503,07, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,47 (s, 1H), 8,55 (d, J 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluoro- encontrada: 504,0 (M+1)+;|=5,4Hz,1H),8,29(d,J=2,1Hz,1H),8,11(d,J=29 o metóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- o Tempo de retenção (Mé todo B): | Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Mm metil)benzoillamino] * piridi- l . 1,79 min (ciclo de 3 min). Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 1,0 8 na-2-carboxamida Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H) N-(3-carbamoil-4-cloro-fenil) | ESI-EM m/z calculada: 536,04, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,13 (s, 1H), 7,983 (s, -2-fluoro-6-[4-(trifluorome- encontrada: 537,2 (M+1)+;|1H) 7,87 (t J=8,6Hz 1H) 7,76 (d,J=26 Hz, 1H), tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil) | Tempo de retenção (Mé todo B): | 7,68 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 - 7,45 benzamida 1,78 min (ciclo de 3 min). (m, 3H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H) N-(3-carbamoil-5-fluoro- ESI-EM m/z calculada: 520,67, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,24 (s, 1H), 8,06 (s, 101 fenil)-2-fluoro-6-[4-(triflu- encontrada: — 521,1 (M+1)+; | 1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,75 (dt, J = 10,6, 2,2 Hz, 1H), orometóxi)fenóxi]-3-(tri- Tempo de retenção (Mé todo B): | 7,55 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 3H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), fluorometil)benzamida 1,83 min (ciclo de 3 min). 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H)
Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. . ESI-EM m/z calculada: 503,07, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1H), 8,84 (dd, 5-[[2-fluoro-6-[4-(trifluoro- encontrada: — 504,1 (M+1)+; | J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,09 - metóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- . . . 1 Tempo de retenção (Mé todo B): | 8,02 (m, 2H), 7,90 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,8 Hz, metil)benzoilJamino]piridina- 1,77 min (ciclo de 3 min). 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2-carboxamida 8,8 Hz, 1H). N-(3-carbamoil-4-hidróxi- ESI-EM m/z calculada: 518,07, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,41 (s, 1H), 10,72 (s, fenil)-2-fluoro-6-[4-(triflu- encontrada: 519,2 (M+1)+;|1H),8,32(s, 1H), 8,04 (d,J=2,7 Hz, 1H), 7,84 (tl, J=8,6 orometóxi)fenóxi]-3-(tri- Tempo de retenção (Mé todo B): | Hz, 2H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 6,89 &W fluorometil)benzamida 1,77 min (ciclo de 3 min). (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 2H). S N-(4-carbamoilfenil)-2-flu- ESI-EM m/z calculada: 502,34, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,10 (s, 1H), 7,92 (br F oro-6-(4-(trifluorometóxi) encontrada: — 503,1 (M+1)+; | s, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 3H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,53 - fenóxi)-3-(trifluorometil) Tempo de retenção (Mé todo B): | 7,45 (m, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,32 (br s, 1H), 6,91 (d, benzamida 1,76 min (ciclo de 3 min). J=8,8 Hz, 1H).
Exemplo 16 N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (16) o
F O OO OX r Oo ..
[00754] Ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometil)benzoico (preparado como descrito no Exemplo 2, 109 mg, 0,26 mmol) e HATU (111 mg, 0,29 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL) e DIEA (102 uL, 0,58 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min. 4-amino-2-fluoro-benzamida (45 mg, 0,29 mmol) foi em seguida adicionada e a reação foi agitada a 45ºC durante 16 horas. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de dicloro- metano/metanol), e també m purificado usando HPLC de fase reversa para fornecer N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (6,4 mg, 4%). ESI- EM m/z calculada: 550,6775, encontrada: 551,1 (M+1)+; tempo de re- tenção (Mé todo B): 1,85 min (ciclo de 3 min). Exemplo 17 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(triflu- orometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (17) F Oo Q. NOSSA A NH2
LOST o “x Etapa 1: ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó-
xi]-4-(trifluorometil)benzoico
[00755] A uma solução de 2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoato de metila (1000 mg, 4,16 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionado 2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (preparado como descrito no Exemplo 1, 880 mg, 4,168 mmol) e Cs2C0O;3 (4,10 g, 12,58 mmol) e a mistura foi aquecida a 70ºC durante 20 min. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmou ra. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzoato de metila. ESI-EM m/z calculada: 431,0683, encontrada: 432,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,81 min. Uma solução deste material em metanol resfriado (8 mL) foi tratado com NaOH aquoso saturado (8,5 mL de 1 M, 8,500 mmol). A mistura reacional branca turva foi deixada chegar à temperatura ambiente, em seguida aquecida a 55ºC durante 1hora. À reação crua foi dividida entre HCl a 1N e diclorometano. A fase de di- clorometano foi secada sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrada a um óleo viscoso. O óleo foi susoenso em hexano e agitado para for- mar um precipitado grosso. O sólido foi filtrado e secado a ar para for- necer ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 4-(trifluorometil)benzoico (1,321 g, 75%) como um sólido branco. ESI- EM m/z calculada: 417,05, encontrada: 418,1 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 1,82 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 14,09 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,01 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H) pom.
[00756] Etapa 2: Cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoíla
[00757] Uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoico (400 mg, 0,94 mmol)
em diclorometano (8 mL) foi resfriada usando um banho de gelo. A es- ta foi adicionado DMF (15 uL, 0,194 mmol) seguido por adição cuida- dosa de cloreto de oxalila (200 uL, 2,29 mmol). A solução foi agitada durante 10 min, em seguida removida do banho de gelo e deixada aquecer para temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi con- centrada sob pressão reduzida e azeotropada com diclorometano para fornecer cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-4-(trifluorometil)benzoíla, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (17)
[00758] —4-Aminopiridina-2-carboxamida (32 mg, 0,23 mmol) foi dis- solvido em NMP (1 mL) e DIEA (100 uL, 0,57 mmol) e em seguida car- regado para 0ºC. A esta foi adicionada gota a gota uma solução resfri- ada de cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-4-(trifluorometil)benzoíla recé m preparado (100 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (3 mL). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. Purificação de HPLC de fase reversa forneceu 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi) fenóxi]l-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxa- mida (30,3 mg, 25%). ESI-EM m/z calculada: 536,101, encontrada: 537,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,75 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H) ppm.
[00759] Os compostos estabelecidos na Tabela 9 foram preparados por mé todos análogos à preparação de Composto 17.
Tabela 9. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 17 Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº.
ESI-EM m/z calculada: 536,10, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,33 (s, 1H), 8,85 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuterio- encontrada: 537,2 (M+1)+;|(dd,J=2,5,0,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, metóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- | Tempo de retenção (Mé todo | 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), xil-4-(trifluorometil)benzoil] ami- | B): 1,75 min (ciclo de 3 min). 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), nolpiridina-2-carboxamida 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H). o Exemplo 18 SS
Z N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (18) 8 F O Ff OO NH2 o o
F
OF Tr
Etapa 1: ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometil)benzoico
[00760] Uma garrafa de pressão foi carregada com ácido 6-bromo- 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5 g, 17,42 mmol), carbonato de cé sio (11,35 g, 34,84 mmol) e 3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenol (3,416 9, 17,42 mmol) em tolueno (125 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio. Após aproximadamente 2 min, iodeto de cobre (1) (664 mg, 3,48 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 100ºC durante 20 min. A reação foi diluída com acetato de etila e água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmou ra e secada sobre sulfato de sódio. Trituração com hexano e filtração fornecem ácido 2- fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (4,7 9, 67%), que foi usado sem ou tra purificação. ESI-EM m/z calcu- lada: 402,01, encontrada: 403,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,86 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: cloreto de 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(tri- fluorometil)benzoíla
[00761] A ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(tri- fluorometil)benzoico (900 mg, 2,24 mmol) e N,N-dimetilformamida (16 uL, 0,21 mmol) em diclorometano (10,5 mL) a 0ºC foi adicionado clore- to de oxalila (952 ul, 10,91 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 20 min a 50ºC sob uma atmosfera de N2. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla (940 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purifica- ção. Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (18)
[00762] Ao 5-amino-2-fluoro-benzamida (55 mg, 0,36 mmol) e di- isopropiletilamina (186 uL, 1,07 mmol) em diclorometano (1,5 mL) res-
friado a 0ºC foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 2- fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla (150 mg, 0,3566 mmol) em diclorometano (1,5 mL). A reação foi agita- da em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (80 mL), lavada com água, bicarbonato de sódio aquo- so saturado e salmou ra, secada sobre sulfato de sódio e concentrada até secura. A purificação por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) produziu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2- fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (117,5 mg, 60%). ESI-EM m/z calculada: 538,06, encontrada: 539,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,82 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 11,03 (s, 1H), 8,03 - 7,84 (m, 2H), 7,82 - 7,61 (m, 4H), 7,49 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm. Exemplo 19 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (19) F/ F o Ff o ç “x Etapa 1: ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico
[00763] Pó de cobre de bronze (20 g) foi agitad em uma solução de iodo (4 g) em acetona (250 mL) durante 15 min até a solução de iodo ser descolonizada. O produto foi coletado em um funil de filtro e adici- onado a uma solução de HCL concentrado em acetona (1:1, volu- me/volume, 80 mL). Após agitação durante 5 min, ela foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetona (8 X 40 ml) e secados durante 30 min. O material foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00764] Ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (5 g, 22,83 mmol) foi dis- solvido em sulfóxido de dimetila (100 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N> e resfriada para 0ºC. Um tanque de 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-iodo-etano foi resfriado e em seguida 1,1,1,2,2- pentafluoro-2-iodo-etano (39,3 g, 159,8 mmol) foi transferido no fras- conete de reação sob N>. Uma mistura de cobre ativado (recé m pre- parado, 12,25 g, 192,8 mmol) foi adicionado e e o frasconete foi selado sob N> e aquecido durante 30 min a 100ºC. A temperatura foi elevada para 120ºC e agitada durante 48 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e foi filtrada. A massa foi lavada com 60 mL de DMSO e o filtrado foi diluído com acetato de etila (450 mL) e re-filtrado atravé s de um tampão de Celite (3x). Ao filtrado foi adicionado HCI a IN e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, se- cadas sobre Na2SO:, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água (2x) e salmou ra, secado sobre Na2SO:, filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cro- matografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/diclorometano) para fornecer ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (2,06 9, 35%) como um sólido marrom. ESI-EM m/z calculada: 258,01, en- contrada: 259,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,36 min (ci- clo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,84 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 1H), 7,81 - 7,41 (m, 1H) pom. Etapa 2: ácido 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxilfenóxi]l-5-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoico
[00765] Uma mistura de ácido 2-fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) benzoico (500 mg, 1,94 mmol), carbonato de cé sio (1,358 g, 4,16 mmol), N,N-dimetilformamida (10 mL) e 2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenol (preparado como descrito no Exemplo 2, 448 mg, 2,15 mmol) foi aquecida a 150ºC durante 6 horas. A mistura foi diluída com água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada com HCI a IN e extraída com acetato de etila. As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com água e salmou ra, secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/dicloro- metano) para fornecer ácido 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-5- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (272,9 mg, 32%) como um sólido viscoso amarelo. ESI-EM m/z calculada: 446,04, encontrada: 447,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,01 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: cloreto de 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoíla
[00766] A uma solução de ácido 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]l-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (257 mg, 0,58 mmol) e N,N- dimetilformamida (10 uL, 0,13 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (350 ul, 4,01 mmol) gota a gota. O bahho de gelo foi removido e a reação foi agitada sob uma atmosfera de N> durante 35 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-5- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoíla, que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 4: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamida (19)
[00767] Uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (30 mg, 0,19 mmol) e di-isopropiletilamina (100 ul, 0,5766 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) a 0ºC foi adicionada a uma suspensão de cloeto de 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) ben- zoíla (89 mg, 0,19 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) lentamente a 0ºC e a reação foi agitada em temperatura ambiente 4 horas. O solvente foi evaporado por sopro com nitrogênio. O produto cru foi dissolvido em DMSO, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa para forne- cer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxi]- 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)Denzamida (25,7 mg, 23%). ESI-EM m/z calculada: 582,08, encontrada: 583,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,04 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,62 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,62 (m, 3H), 7,44 (d J= 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,07 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
[00768] Os compostos estabelecidos na Tabela 10 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de Composto 19. Tabela 10. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 19 e renencomeeno lies Jemicmtnememm Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº. ESI-EM m/z cat |*H RMN (400 MHz, culada: — 565,09, | DMSO-d6) 5 11,07 (s, encontrada: 566,0 | 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, (M+1)+; “Tempo | 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, . . de retenção (Mé | 1H), 8,12 (d, J = 2,9 Hz, 4-[[2-[2-metóxi-4-(triflu- . todo B): 199 min | 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, orometóxi)fenóxil-5-(1,1, . . . (ciclo de 3 min). 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 81 2,2,2-pentafluoroetil) ben- minina, Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,9, zoiljamino]piridina-2- 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = carboxamida 2,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H). Exemplo 20 4-[[4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (20)
F oO ÉN Fo Oo i 9
Ç e Etapa 1: 4-(difluorometóxi)-2,6-difluoro-benzoato de metila
[00769] A uma suspensão de ácido 4-(difluorometóxi)-2,6-difluoro- benzoico (900 mg, 4,02 mmol) em diclorometano (10 mL) e MeOH (3,5 mL, 86,40 mmol) sob N2 a 0ºC foi adicionado diazometil(trimetil)silano (3,4 mL de solução a 2 M em hexanos, 6,80 mmol) gota a gota (cor amarela persistente). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida várias gotas de ácido acé tico foram adicionadas para extinguir o ex- cesso de reagente (resultando em uma solução incolor). A mistura foi concentrada, dissolvida em diclorometano e lavada com NaHCO;3 aquoso saturado, secada sobre MgSO. e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (gradiente de acetato de etila/diclorometano) para fornecer 4-(difluorometóxi)-2,6- difluoro-benzoato de metila (746 mg, 74%). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 7,43 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d J= 1,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fe- nóxilbenzoato de metila
[00770] Um frasconete carregado com 2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenol (preparado como descrito no Exemplo 2, 442 mg, 2,12 mmol), 4- (difluorometóxi)-2,6-difluoro-benzoato de metila (505 mg, 2,12 mmol), Cs2C0O; (2 g, 6,14 mmol) e DMF (7 mL) foi aquecido a 80ºC durante 30 min. A mistura de reação foi saciada com acetato de etila e salmou ra e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmou ra (3x), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 4- (difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (640 mg, 71%). ESI-EM m/z calculada: 426,05, encontrada: 427,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,98 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: ácido 4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxilbenzoico
[00771] A uma solução de 4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (640 mg, 1,50 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado NaOH (1,1 g, 27,50 mmol) em água (6 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 15 ho- ras. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi saciada com HCI a 6N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada para fornecer ácido 4-(difluorome- tóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (550 mg, 89%), que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. ESI-EM m/z calculada: 412,04, encontrada: 413,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,67 min (ciclo de 1,2 min). Etapa 4: 4-[[4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (20)
[00772] Um frasconete foi carregado com ácido 4-(difluorometóxi)- 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (100 mg, 0,24 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2- carboxamida (preparado como descrito no Exemplo 2, 81 mg, 0,25 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but-1-enóxilferro (4,2 mg, 0,6118 mmol) em 2-propanol (1,5 mL) e foi aquecida a 83ºC sob uma atmosfera de ar durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatu- ra ambiente, o solvente evaporado e o resíduo foi tomado em dicloro- metano e lavado com HCI a 1N. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cro-
matografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 4-[[4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (75 mg, 58%). ESI-EM m/z calculada: 531,09, encontrada: 532,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,65 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMF-d7) 5 11,69 (s, 1H), 8,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,72 (d J = 2,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,54 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 10,1, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,7, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H) pom. Exemplo 21 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (21) F Oo F
LA o * º
S x
[00773] Etapa 1: Ácido 2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoico
[00774] Uma garrafa de pressão foi carregada com 2-fluoro-4-(triflu- orometóxi)fenol (1,23 g, 6,29 mmol), carbonato de cé sio (4,31 g, 13,24 mmol) e ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1,9 g, 6,62 mmol) em tolueno (47 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogê- nio. Após aproximadamente 2 min, iodeto de cobre (|) (252,2 mg, 1,324 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 110ºC durante 40 min. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e água (30 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmou ra e secada sobre sulfato de sódio. Trituração com hexano e filtração do sólido produziu ácido 2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-
3-(trifluorometil)benzoico (2,1 g, 79%). ESI-EM m/z calculada: 402,01, encontrada: 403,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,73 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 - 7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H) pom. Etapa 2: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (21)
[00775] Ácido 2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometil)benzoico (1,45 g, 3,60 mmol) em diclorometano (14,5 mL) foi tratado com DMF (14 uL, 0,18 mmol), resfriado em um banho de gelo e tratado gota a gota com cloreto de oxalila (505 uL, 5,79 mmol). A so- lução amarela foi agitada em temperatura ambiente 1 hora e em um banho de água quente durante 0,5 hora até nenhuma ou tra evolução de gás ser observada. A solução foi evaporada, e o resíduo dissolvido em diclorometano seco (14,5 mL) para fornecer uma solução amarela pálida do cloreto de ácido, que foi usado diretamente na etapa seguin- te.
[00776] b5-amino-2-fluoro-benzamida (667 mg, 4,33 mmol) em diclo- rometano (14,5 mL) foi tratada com di-isopropiletilamina (1,6 mL, 9,19 mmol) e a suspensão foi resfriada em um banho de gelo e tratada gota a gota com a solução de cloreto de ácido. A suspensão fina foi agitada no banho de gelo durante 1 hora e em temperatura ambiente 1 hora. À solução foi lavada com água (2x50 mL) e as fases aquosas foram no- vamente extraídas uma vez com diclorometano (20 mL). As fases or- gânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6- [2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (1089 mg, 56%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 538,06, en- contrada: 539,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,55 min (ci- clo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,07 (s, 1H), 7,97 (dd,
J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 4H), 7,52 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (ddt, J = 8,9, 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H) pom.
[00777] Os compostos estabelecidos na Tabela 11 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de Composto 21.
Tabela 11. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 21 Composto o Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) nº.
ES-IEM mz calculada: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,52 (s, 4-[[2-fluoro-6-[2-fluoro-4- ; . , 521,06, encontrada: 521,9 | 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- (M+1)+; Tempo de retenção | Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 (t, J = (trifluorome- 1 , , , 1 (Mé todo B): 1,77 min (ciclo | 8,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), til)benzoilJamino]piridina- . de 3 min). 7,77 - 7,62 (m, 2H), 7,55 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2-carboxamida 7,44 - 7,31 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H). LR oo ES-EM mz calculada: 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,05 (s, a o e 520,67, encontrada: 521,2 1H), 8,14 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), N-(3-carbamoilfenil)-2- (M+1)+; Tempo de retenção | 7,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), fluoro-6-[2-fluoro-4- NA (Mé todo B): 1,77 min (ciclo | 7,72 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (trifluorometóxi)fenóxi]-3- , , , . de 3 min). (m, 1H), 7,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = (trifluorometil)Denzamida 7,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Exemplo 22 4-[[4-cloropropil-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]benzoil] amino]piridina-2-carboxamida (22)
F O XÁ N “O «E
[00778] Etapa 1: 4-bromo-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxilbenzoato de metila
[00779] Um frasconete carregado com 4-bromo-2,6-difluoro-ben- zoato de metila (500 mg, 1,99 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (preparado como descrito no Exemplo 2, 415 mg, 1,99 mmol), Cs2CO;3 (1,948 g, 5,98 mmol) e DMF (5 mL) foi aquecida a 80ºC durante 1 ho- ra. Acetato de etila e salmou ra foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmou ra (3x), secada so- bre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 4-bromo-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (465 mg, 53%). ESI-EM m/z calculada: 437,9726, encontrada: 441,2 (M+2)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,83 min (ciclo de 1,2 min). Etapa 2: d4-cloropropil-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoato de metila
[00780] Um frasconete de fundo redondo sob uma atmosfera de N? foi carregado com 4-bromo-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fe- nóxilbenzoato de metila (465 mg, 1,06 mmol), bis(tri-t-butilfosfina) pa- ládio(0) (180 mg, 0,35 mmol), e THF (4,65 mL). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e bromo(ciclopropil)zinco (4,3 mL de 0,5 M, 2,45 mmol), como uma solução em THF, foi em seguida adicio-
nada gota a gota e a reação foi agitada durante 30 min. A reação foi saciada com cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgâ- nica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para forne- cer 4-cloropropil-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (325 mg, 77%) como um sólido não totalmente branco. ESI- EM m/z calculada: 400,69, encontrada: 401,3 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 2,11 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: ácido 4-cloropropil-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fe- nóxilbenzoico
[00781] A uma suspensão de 4-cloropropil-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (325 mg, 0,81 mmol) em MeOH (3,2 mL) e água (3,2 mL) foi adicionado NaOH (350 mg, 8,75 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tomado em água, res- friado em um banho de gelo e saciado com HCI a 6N lentamente. O sólido precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e acetato de etila, secado sobre MgSO:, filtrado e concentrado. O filtrado foi extraído com acetato de etila, secado sobre MgSO2, concentrado e combinado com o resíduo para fornecer ácido 4-cloropropil-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxilbenzoico (275 mg, 88%). ESI-EM m/z calculada: 386,08, encontrada: 387,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,87 min (ciclo de 3 min). Etapa 4: 4-[[4-cloropropil-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenó- xilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (22)
[00782] Um frasconete foi carregado com ácido 4-cloropropil-2-flu- oro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (80 mg, 0,207 mmol),
4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2- carboxamida (preparado como descrito no Exemplo 4, 69 mg, 0,21 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-o0x0-but-1-enóxilferro (3 mg, 0,608 mmol) em 2-propanol (1,2 mL) e foi aquecida a 80ºC sob uma atmosfera de ar durante 20 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, o solvente evaporado e o resíduo foi tomado em diclorometano e lavado com HCl a IN. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica- gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer 4-[[4-cloro- propil-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (68 mg, 64%). ESI-EM m/z calculada: 505,13, encontrada: 506,3 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,73 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,14 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 10,6, 1,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,01 - 1,78 (m, 1H), 0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,78 - 0,51 (m, 2H) pom.
Exemplo 23 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-4-(trifluorometil)benzamida (23) o F ot
F F O e Etapa 1: cloreto de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoíla
[00783] Ao ácido 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoico (2,00 g, 8,85 mmol) e N, N-dimetilformamida (63 ul, 0,81 mmol) em diclorometano (23 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (3,76 mL, 43,13 mmol)
gota a gota. A mistura foi agitada a 50ºC durante 40 min sob uma at- mosfera de N>. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoíla (1,9 g, 88%), que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação.
[00784] Etapa 2: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-4-(triflu- orometil)benzamida
[00785] Ao 5-amino-2-fluoro-benzamida (441 mg, 2,86 mmol) e di- isopropiletilamina (1,50 mL, 8,59 mmol) em diclorometano (7 mL), res- friado a 0ºC, foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 2,5- difluoro-4-(trifluorometil)benzoíla (700 mg, 2,862 mmol) em THF (7 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso saturado, água, e salmou ra. A fase orgânica foi se- cada sobre sulfato de sódio e concentrada até secura. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro- 4-(trifluorometil)benzamida (1 g, 89%). ESI-EM m/z calculada: 362,049, encontrada: 363,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,55 min (ciclo de 1,2 min). Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[2-metóxi-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzamida (23)
[00786] Uma mistura de N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro- 4-(trifluorometil)Denzamida (90 mg, 0,23 mmol), 2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenol (preparado como descrito no Exemplo 2, 48 mg, 0,23 mmol),carbonato de potássio (95 mg, 0,689 mmol) e N,N-dimetilfor- mamida (828 uL) foi aquecida a 100ºC durante a noite. A mistura foi filtrada, e diluída com DMSO (1mL). O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5- fluoro-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzamida (21,9 mg, 17%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada:
550,68, encontrada: 551,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,86 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,71 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8,9, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm. Exemplo 24 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (24) Oo F O LO" F3C. NOSSA
OS Sã x Etapa 1: cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoíla
[00787] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como des- crito no Exemplo 1, 500 mg, 1,20 mmol) e N,N-dimetilformamida (20 uL, 0,26 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (650 uL, 7,45 mmol) gota a gota sob atmosfera de N>. A rea- ção foi removida do banho de gelo após 10 min e agitada em tempera- tura ambiente durante 30 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 2: 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (24)
[00788] Uma solução de 5-aminopiridina-2-carboxamida (248,6 mg,
1,813 mmol) em diclorometano (2,50 mL) e N N-di-isopropiletilamina (420 uL, 2,41 mmol) foi resfriada para 0ºC. Uma solução de cloreto gelado de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoíla em diclorometano (2,5 mL) foi adicionado len- tamente gota a gota à solução de amina em agitação. A mistura foi removida do banho de gelo após 1 hora e agitada em temperatura ambiente durante 69 horas. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com água, HCI a 1N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmou ra. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material cru foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de eti- la/hexano) para fornecer 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxami- da (326 mg, 51%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 536,10, encontrada: 537,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,48 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,07 (d J= 8,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,12- 6,92 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) pom. Exemplo 25 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3-(trifluorome- til)benzamida (25) eF FO Lu MS SSMEa Oo
Ç Etapa 1: ácido 2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3-(trifluorometil)benzoico
[00789] A um |frasconete de micro-ondas foi carregado ácido 6- bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (2,5 g, 8,71 mmol), carbonato de cé sio (5,676 g, 17,42 mmol) e 4-fluorophenol (1,171 g, 10,45 mmol) em tolueno (18,75 mL). A mistura foi desgaseificada com nitro- gênio. Após aproximadamente 2 min, iodeto de cobre (1) (332 mg, 1,74 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 100ºC durante 25 min. À reação foi diluída com 300 mL de acetato de etila e 200 mL de água e as fases foram separadas. A camada aquosa foi acidificada para apro- ximadamente pH 3 e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer ácido 2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)- 3-(trifluorometil)benzoico (1,2 g, 43%). ESI-EM m/z calculada: 318,03, encontrada: 319,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,67 min (ciclo de 1,2 min).
Etapa 2: cloreto de 2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3-(trifluorometil)benzoíla
[00790] Ao ácido 2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3-(trifluorometil) benzoi- co (570 mg, 1,79 mmol) e N,N-dimetilformamida (11 uL, 0,141 mmol) em diclorometano (5,6 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (655 uL, 7,51 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 50ºC durante 40 min sob uma atmosfera de N>. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3-(trifluoro- metil)benzoíla, que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3- (trifluorometil)Denzamida (25)
[00791] Ao 5-amino-2-fluoro-benzamida (37 mg, 0,24 mmol) e di- isopropiletilamina (124 uL, 0,71 mmol) em diclorometano (390 yuL) res- friado a 0ºC foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 2- fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3-(trifluorometil)benzoíla (80 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (390 uL). A reação foi agitada em temperatura am- biente 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em 1mL de DMSO e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(4- fluorofenóxi)-3-(trifluorometil)Denzamida (25,5 mg, 24%). ESI-EM m/z calculada: 454,08, encontrada: 455,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,63 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,05 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
[00792] Os compostos estabelecidos na Tabela 12 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de Composto 15.
Tabela 12. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 15 Nome de Composto LC/MS RMN (desvios em ppm) ESI-EM m/z calculada: 437,08, | 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 11,54 (s, 4-[[2-fluoro-6-(4-fluorofenóxi)-3- encontrada: 438,1 (M+1)+; Tempo | 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d J = (trifluorometil)benzoilJamino]piridina- | de retenção (Mé todo B): 1,61 min | 2,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2-carboxamida (ciclo de 3 min). 2H), 7,71 (s, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
ESI-EM m/z calculada: 436,08, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,00 (s, encontrada: 437,1 (M+1)+; Tempo | 1H), 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-6-(4- - . o de retenção (Mé todo B): 1,59 min | 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,62 (dt, J = 7,9, 1,2 o fluorofenóxi)-3- - (ciclo de 3 min). Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, = (trifluorometil)Denzamida o 1H), 7,36 - 7,25 (m, 4H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H). Exemplo 26 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (26) F o ( SN “OO A NH o o Ox
F OF “F
Etapa 1: 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi)feno!
[00793] A uma solução de 2-fluoro-3-(trifluorometóxilfenol (3 g, 15,380 mmol) em diclorometano (10 mL) e heptano (20 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado 1-bromopirrolidina-2,5-diona (3 9, 16,86 mmol) em 6 porções durante 1 hora. A reação foi agitada duran- te mias uma hora a 0ºC e em seguida deixada aquecer para tempera- tura ambiente. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi) fenol (3,7 g, 88%), que foi usado sem ou tra purificação. ESI-EM m/z calculada: 275,925, encontrada: 274,8 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo D): 0,65 min (ciclo de 1,15 min). Etapa 2: 1-bromo-3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)benzeno
[00794] A uma solução de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi)feno! (3 g, 10,91 mmol) em acetona (3 mL) foi adicionado iodometano (2,38 9, 16,77 mmol) e carbonato de potássio (2,26 g, 16,35 mmol) e a mis- tura aquecida para 60ºC durante 1 hora. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano (15mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 1-bromo- 3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)benzeno (2,35 g, 75%) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d3) 5 7,36 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dda, J = 8,6, 7,2, 1,3 Hz, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 3H) ppm. Etapa 3: 3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)feno|
[00795] A uma solução de 1-bromo-3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)benzeno (1 g, 3,460 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado di- terc-butil-[2-(2,4,6-tri-isopropilfeni )fenilI!fosfano (75 mg, 0,18 mmol), (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-one;paládio (80 mg, 0,687 mmol) e KOH (582 mg, 10,37 mmol) seguido por água (5 mL) e a mistura aquecida para 90ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada. A camada aquosa foi acidificada para aproximadamente pH 1 com HCI a 2M e foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou ra (5mL), secadas sobre sulfato de magné sio e concentradas até secura. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/é ter de petróleo) para for- necer 3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxilfenol (514 mg, 66%) como um óleo. ESI-EM m/z calculada: 226,025, encontrada: 224,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo D): 0,87 min (ciclo de 1,15 min). Etapa 4: ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoico
[00796] A uma solução de 3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (40 mg, 0,18 mmol) em tolueno (1 mL) foram adicionados iodeto de cobre (1) (7 mg, 0,63676 mmol), carbonato de cé sio (113 mg, 0,3468 mmol) e ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (50 mg, 0,1742 mmol) e a mistura aquecida para 100ºC durante 6 horas. À mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e HCI (270 ul de 2 M, 0,54 mmol) adicionado lentamente. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmou ra (20 mL), secada sobre sulfato de magné sio e concentrada até secura. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer ácido 2- fluoro-6-[3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) benzoico (52 mg, 69%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 432,02, encontrada: 430,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo D): 0,76 min (ciclo de 1,15 min). Etapa 5: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (26)
[00797] A uma solução congelada de ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-
metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (60 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (10 mL) e DMF (6 uL, 0,677 mmol) foi cuida- dosamente adicionado cloreto de oxalila (25 uL, 0,29 mmol) e a mistu- ra foi aquecida para temperatura ambiente durante 30 min e agitada durante mais uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida para fornecer um sólido amarelo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) seguido pela adição de 4-aminopiridina-2- carboxamida (25 mg, 0,18 mmol) e trietilamina (60 uL, 0,43 mmol). À mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (4 mg, 4%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calcula- da: 551,07, encontrada: 552,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,36 min (ciclo de 4,45 min).
Exemplo 27 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometil)benzoilJamino]-1-oxido-piridin-1-lum-2-carboxamida (115) e FE O (ON eFTO (ONO o o? 9 o o? º e e.
[00798] A uma solução agitante de 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriome- tóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (preparado como descrito no Exemplo 6, 112 mg, 0,209 mmol) em diclorometano anidroso (1 mL) sob atmosfera de Nº a 0ºC foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (140 mg, 0,627 mmol). À mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 1 hora.
A mistura de reação foi em seguida carregada para 0ºC, tratada com ácido 3-cloroperoxibenzoico adicional (70 mg, 0,31 mmol) e agitada em temperatura ambiente 5 horas.
A mistura de reação foi novamente resfriada para 0ºC, tratada com ácido 3-cloro- peroxibenzoico (30 mg, 0,13 mmol) e agitada durante mais 16 horas em temperatura ambiente.
Diclorometano foi adicionado para purificar a reação e a solução resultante foi agitada durante 1 hora.
O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 4-[[2- fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3-(trifluorometil) benzoilJamino]-1-oxido-piridin-1-ium-2-carboxamida (80 mg, 69%) co- mo um sólido branco.
ESI-EM m/z calculada: 552,10, encontrada: 553,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,56 (s, 1H), 10,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,27 (d J = 4,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,1, 3,3 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Exemplo 28 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(tri- fluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (137) o - o [ vw o Í o o - Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida eF FO Ff FO TX
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[00799] Uma solução de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (406 mg, 2,17 mmol) em diclorometano (3 mL) e DIEA (500 uL, 2,87 mmol) foi resfriada para 0ºC. Uma solução de cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideute- riometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoila resfriada (preparado como descrito no Exemplo 1, Etapa 4) em diclorometano (3 mL) foi adicionado gota a gota à solução de amina em agitação. A mis- tura de reação foi removida do banho de gelo após 30 min e agitada em temperatura ambiente 24 horas. A reação foi diluída com dicloro- metano e lavada com água, HCl a 1M, NaHCO; aquoso saturado, e salmou ra. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 20% de ace- tato de etila/hexanos) forneceu N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6- [2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (551 mg, 65%) como um sólido amarelo. ESI- EM m/z calculada: 585,02, encontrada: 586,0 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo C): 3,06 min (ciclo de 5 min). Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila RF FO XX RF FO O. o o Oo
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[00800] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-2-
fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3-(trifluorometil) benzamida (550 mg, 0,938 mmol) foi dissolvido em metanol (15 mL), e trietilamina (277 ul, 1,99 mmol) e Pd(dppf)Cle.DCM (152 mg, 0,186 mmol) foram adicionados. Monóxido de carbono foi borbulhada atravé s da mistura de agitação vigorosamente durante -16 min. O vaso de reação foi selado e aquecido para 75ºC durante 22 horas. A mistura de reação foi resfriada, filtrada atravé s de uma almofada de Celite eluin- do com metanol e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/diclorometano) forneceu4-[[2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoil] amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (383 mg, 72%). ESI-EM m/z calculada: 565,12, encontrada: 566,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,62 min (ciclo de 5 min).
Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (137) fe) " º fe) " 9
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[00801] “Uma mistura de 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoiljamino]-S5-metil-piridina-2-car- boxilato de metila (283 mg, 0,501 mmol) e amônia (8 mL de 7 M em metanol, 56 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 23 horas. À reação foi concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/diclorometano) forneceu 4-[[2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoil] amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (195 mg, 71%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 550,12, encontrada: 551,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,5 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400
MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,16 - 6,95 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H) pom. Exemplo 29 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometil)benzoilJamino]piridina-3-carboxamida (212) o RF FO Of
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SF “KF Etapa 1: 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-3-carboxilato de metila ef FO 2 S > o AN F H
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[00802] Ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como descrito no Exemplo 1, Etapa 3, 200 mg, 0,479 mmol) e HATU (201 mg, 0,527 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e DIEA (186 mg, 251 uL, 1,44 mmol), e a mistura foi agitada durante 5 min. 6-aminopiridina-3-carboxilato de me- tila (73 mg, 0,48 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada durante 21 horas. 6-aminopiridina-3-carboxilato de metila adi- cional (146 mg, 0,968 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e pu- rificada por HPLC (10 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometil)benzoilJamino]piridina-3-carboxilato de metila (56 mg, 21%). ESI-EM m/z calculada: 551,10, encontrada: 552,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,79 min (ciclo de 1 min). Etapa 2: 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-3-carboxamida (212) o o LIIZNITS SIA" “Oo "O D o fe) e Co
[00803] Uma mistura de 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(tri- fluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-3-carboxila- to de metila (56 mg, 0,10 mmol) e amônia (6 mL de 7 M em metanol, 42 mmol) foi agitada a 60ºC durante 17 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi dissolvido em DMSO, filtrado e purificado usando HPLC (10 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-3-carboxamida (16 mg, 29%). ESI- EM m/z calculada: 536,10, encontrada: 537,0 (M+1)+; tempo de reten- ção (mé todo C): 2,46 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 11,60 (s, 1H), 8,96 - 8,61 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,12 - 6,90 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H) pom.
Exemplo 30 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluo-
rometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (168)
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OF Tr Etapa 1: N-(6-bromo-2-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida
F F O F. F F O à F. | OO Es o Br H Oo OD SN o OD CS To + O, -i To O. F O. F É De
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[00804] A uma suspensão agitante de 6-bromopiridin-2-amina (191 mg, 1,10 mmol) em diclorometano (3 mL) e DIEA (190 mg, 256 uL, 1,47 mmol) a 0ºC foi adicionada suspensão de cloreto de 2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla resfriada (preparado como descrito no Exemplo 1, Etapa 4, 320 mg, 0,735 mmol) em diclorometano (3 mL) gota a gota. A mistura de rea- ção foi removida do banho de gelo após 10 min e agitada em tempera- tura ambiente 18 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o produto cru foi dissolvido em DMSO, filtrado e purificado por HPLC (10 a 99% de acetonitrila/HCIl a 5 mM) para fornecer N-(6-bromo-2-piridil)-2- fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (172 mg, 41%). ESI-EM m/z calculada: 571,01, encontrada: 571,8 (M+1)*; tempo de retenção (Mé todo A): 0,84 min (ciclo de 1 min). Etapa 2: 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-
3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila F F O à) F F O à F. | F. | Pads AoA
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[00805] Em um tubo de pressão, N-(6-bromo-2-piridil)-2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (171 mg, 0,299 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL) e trietilamina (84 uL, 0,60 mmol), e Pd(dppf)Cl2a.DCM (50 mg, 0,661 mmol) foi adici- onado. Monóxido de carbono foi borbulhada atravé s da agitação vigo- rosa da mistura de reação durante 15 min. O vaso de reação foi selado e aquecido para 75ºC durante 14 horas. A mistura de reação foi resfri- ada, filtrada atravé s de uma almofada de Celite eluindo com metanol e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/diclorometano) para for- necer — 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (126,9 mg, 77%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 551,10, encon- trada: 552,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,93 min (ciclo de 5 min). Etapa 3: 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (168) F F o Da F FO Oo Ds» F. | F |
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[00806] “Uma solução de 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu-
orometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (127 mg, 0,2303 mmol) e amônia (3,6 mL de 7 M em meta- nol, 25,20 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 ho- ras. A reação foi concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/dicloro- metano) para fornecer 6-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (99 mg, 80%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 536,10, encontrada: 537,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,59 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,45 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 - 7,66 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm.
Exemplo 31 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]-4-metil-piridina-2-carboxamida (161) o F F O NH, o Cos Ds Etapa 1: 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-4-metil-piridina-2-carboxilato de metila o RU F FO DO“ OO F | SF o o Ao Dº HN ei To “É *“
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[00807] A uma suspensão agitante de 5-amino-4-metil-piridina-2- carboxilato de metila (183 mg, 1,410 mmol) em diclorometano (3 mL) e DIEA (190 mg, 256 uL, 1,47 mmol) a 0ºC foi adicionada suspensão de cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoíla resfriada (preparada como descrito no Exemplo 1, Etapa 4, 320 mg, 0,735 mmol) em diclorometano (3 mL) gota a gota. A mistura de reação foi removida do banho de gelo após 10 min e agi- tada em temperatura ambiente 18 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o produto cru foi dissolvido em DMSO, filtrado e purificado por HPLC (10 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer 5-[[2-fluoro- 6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoiljamino]-4-metil-piridina-2-carboxilato de metila (3860 mg, 87%). ESI- EM m/z calculada: 565,12, encontrada: 566,0 (M+1)*; tempo de reten- ção (Mé todo A): 0,72 min (ciclo de 1 min). Etapa 2: 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-4-metil-piridina-2-carboxamida (161) o o FF O E OS F FO Sr NH
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[00808] “Uma solução de 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoiljamino]-4-metil-piridina-2-car- boxilato de metila (360 mg, 0,637 mmol) e amônia (10 mL de 7 Mem metanol, 70 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. À reação foi concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/diclorome- tano) para fornecer 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-4-metil-piridina-2-carboxa-
mida (199 mg, 57%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 550,12, encontrada: 551,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,5 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,15 - 6,94 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H) pom. Exemplo 32 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (188) o y o Ss e Etapa 1: N-(6-bromo-2-metil-3-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida Pros F F FO o o “Cs
SE O OE o. E
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[00809] A uma solução agitante de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideute- riometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (prepara- do como descrito no Exemplo 1, Etapa 3, 200 mg, 0,479 mmol) em di- clorometano (4 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (6 uL, 0,68 mmol) se- guido pela adição gota a gota de cloreto de oxalila (84 uL, 0,96 mmol). a solução foi agitada durante 10 min, em seguida remvida do banho de gelo e deixado aquecer para temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com diclorometano para fornecer cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoíila como um sólido branco. O sólido foi redissolvido em diclorometano resfriado (2 mL) e adicionado gota a gota a uma solução agitante de 6-bromo-2-metil-piridin-3-amina (99 mg, 0,53 mmol) em NMP (1 mL) e DIEA (250 uL, 1,44 mmol) a 0ºC. À reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi em segui- da diluída com diclorometano e lavada com água e salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em síli- ca-gel (0 a 10% de metanol/diclorometano) forneceu N-(6-bromo-2- metil-3-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)Denzamida (250 mg, 89%). ESI-EM m/z calculada: 585,02, encontrada: 588,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,07 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (d J= 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J =8,7, 2,6, 1,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-6-metil-piridina-2-carboxilato de metila o
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[00810] —N-(6-bromo-2-metil-3-piridil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi) -4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (230 mg, 0,392 mmol) foi dissolvido em metanol (8 mL) e trietilamina (115 uL, 0,825 mmol) em um tubo de pressão e Pd(dppf)Cl2a.DCM (65 mg, 0,67959 mmol) foi adicionado. Monóxido de carbono foi vigorosamente borbu- lhado atravé s da mistura reacional durante 5 min. O vaso de reação foi selado e aquecido para 75ºC durante 2 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/diclorome- tano) forneceu 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-6-metil-piridina-2-carboxilato de metila como um sólido branco. ESI-F-EM m/z calculada: 565,11, encon- trada: 566,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,74 min (ciclo de 1 min).
Etapa 3: 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (188) o o SIL" SIA" oa Es o — o os q “Ke “Fe
[00811] “Uma solução de 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoiljamino]-6-metil-piridina-2-car- boxilato de metila (de Etapa 2) em metanol (4 mL) e amônia (5,6 mL de 7 M em metanol, 39,2 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por croma- tografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/diclorometano) para fornecer 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (180 mg, 83% durante 2 etapas). ESI-EM m/z calculada: 550,12, encontrada: 551,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,77 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (tl, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H) pom.
Exemplo 33 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (123) e 5-fluoro-4-(2- metóxi-6-(2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-3-(trifluorometil) benzami- do)picolinamida (128) o H O o Oo
SS
FO FO FÉ 123 E 128 Etapa 1: 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de isopropila FF Foo eF FO ... O DO PO o Tr “O + LX — “O
NOS E Õ EO
[00812] 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metilenoJamino]-5-fluo- ro-piridina-2-carboxilato de metila (preparado como descrito na Prepa- ração 2, 84 mg, 0,23 mmol), ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como descrito no Exemplo 2, Etapa 3, 123 mg, 0,279 mmol) e tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but- 1-enóxilferro (2 mg, 0,606 mmol) foram combinados em 2-propanol (1,6 mL) e aquecidos até refluxo durante 7 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo diretamente sobre sílica-gel e purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 80% de acetato de etila/é ter de petró- leo) para fornecer 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de de iso- propila (42 mg, 30%). ESI-EM m/z calculada: 594,10, encontrada:
595,3 (M+1)+;593,3 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 1,43 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil) benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (123) e 5-fluoro-4- (2-metóxi-6-(2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-3-(trifluorometil)benza- mido)picolinamida (128) ed J Io Ji F LI us ef o LI vo “OO o SO o OO o O — O + “O - a ss
[00813] “Uma solução de 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoiljamino]piridina-2-carboxilato — de isopropila (40 mg, 0,67 mmol) em amônia (850 ul de 4 M em metanol, 3,4 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 24 horas, em seguida a 50ºC durante 24 horas. A mistura reacional resfriada foi filtrada e pu- rificada diretamente por HPLC (0 a 100% de acetonitrila/0,65% TFA) para fornecer 5-fluoro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (123, 14 mg, 35%) ESI-EM m/z calculada: 551,07, encontrada: 551,8 (M+1)+; 549,9 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,34 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) ppm e 5- fluoro-4-[[2-metóxi-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorome- til)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (128, 6 mg, 15%) ESI-EM m/z calculada: 563,09, encontrada: 563,9 (M+1)+; 561,9 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,37 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) à 11,23 (s, 1H), 8,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 — 8,05 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,24 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) ppm. Exemplo 34 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (120) ef FO Ss
PO AU O T
F AX. Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida
AE ES RF FO XX Po OO PB o o o H
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[00814] À solução de ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como descrito no Exemplo 2, Etapa 3, 300 mg, 0,681 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (6 uL, 0,68 mmol) e cloreto de oxalila (200 uL, 2,29 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para tem- peratura ambiente durante 3,5 horas em seguida concentrada em vá- cuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e resfriado para 0ºC. A solução foi tratada com 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (165 mg, 0,882 mmol) seguido por trietilamina (500 uL, 3,59 mmol). A mistu- ra resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). Os materiais orgânicos foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. Cromato- grafia em sílica-gel (0 a 20% de acetato de etila/é ter de petróleo) for- neceu N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxi]l-3-(trifluorometil)benzamida (217 mg, 55%) como um sólido não totalmente branco. ESI-EM m/z calculada: 582,00, encontrada: 585,1 (M+1)+;583,1 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 1,45 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,61 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); **F RMN (471 MHz, CDCI3) 5 -58,01 , -60,82 (d, J = 13,0 Hz), - 112,20 (q, J = 14,3, 13,3 Hz) ppm. Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila RF F O XD eF FO >. o Oo
T LT .. ..
[00815] Em um tubo de pressão N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2- fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (217 mg, 0,372 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e trietilamina (110 uL, 0,789 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (60 mg, 0,674 mmol) foram adicionados. Monóxido de carbono foi borbulhado atravé s da agitação vigorosa da mistura de reação durante 5 min. O vaso de reação foi se- lado e aquecido para 75ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada atravé s de uma almofa- da de Celite eluindo com metanol e concentrada em vácuo. Cromato- grafia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) for- neceu 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-
(trifluorometil) benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de de metila (178,6 mg, 85%). ESI-EM m/z calculada: 562,10, encontrada: 563,2 (M+1)+;561,2 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 1,04 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,59 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,24 (d, JU = 8,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 6,94 - 6,93 (m, 1H), 6,55 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) pom, **F RMN (471 MHz, CDCI3) 5 -58,01 , - 60,82 (d, J = 12,9 Hz), -112,16 - -112,24 (m) ppm.
Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (120) F F O "N F F O "N o Oo
QT QT . Sr
[00816] Uma mistura de 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (178 mg, 0,317 mmol) e amônia (5 mL de 7 M em metanol, 35 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. Um recuperador de metal de silica SPM32 (150 mg) foi adicionado e a reação foi agita- da durante 15 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (54,5 mg, 31%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 547,10, en- contrada: 548,1 (M+1)+;546,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,32 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 8,49 - 8,48 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,60 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,33 (s,
3H) ppm, *º*F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -56,85 , -59,11 (d, J = 12,2 Hz), -117,84 (q, J = 12,5 Hz) ppm. Exemplo 35 5-cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorome- til)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (152)
F FE QN
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2. Etapa 1: N-(2,5-dicloro-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzamida RE ES FF o NS Í ga XK o | o + O TA, es NC!
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[00817] —“NaH (90 mg,2,3 mmol) foi adicionado a 2,5-dicloropiridin-4- amina (125 mg, 0,767 mmol) em DMF (1,5 mL) a 0ºC e foi agitado du- rante 10 min. Uma solução de cloreto de 2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla (preparado como des- crito no Exemplo 2, Etapa 4, 365 mg, 0,844 mmol) em DMF (1,5 mL) foi em seguida adicionada gota a gota e aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi saciada com NH4CI aquoso saturado e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com salmou ra (3x), secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um óleo marrom claro. Cromato- grafia em sílica-gel (O a 40% de acetato de etila/é ter de petróleo) for- neceu — N-(2,5-dicloro-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)
fenóxil-3-(trifluorometil)benzamida (190 mg, 44%). ESI-EM m/z calcu- lada: 558,00, encontrada: 558,8 (M+1)+;556,8 (M-1)-; tempo de reten- ção (Mé todo F): 1,18 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 2: 5-cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila
F FF CNS F FF CNN
AAA AE o o So o Pro Pro
[00818] “Uma mistura de N-(2,5-dicloro-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (190,6 mg, 0,3398 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (27 mg, 0,633 mmol) e trietilamina (100 uL, 0,718 mmol) em DMF (2,2 mL) /metanol(1,1 mL) foi borbulhada com excesso de monóxido de carbono em um vaso de pressão. O vaso foi selado e aquecido para 80ºC durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada em vácuo e o 5-cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carbo- xilato de metila cru foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-EM m/z calculada: 582,81, encontrada: 583,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,10 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 5-cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (152) ef F TAI. fo F os F NOSSA OS F nO A o NH2 “O o “OO o o - So . PO
[00819] “Uma solução de 5-cloro-4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro-
metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoiljamino]piridina-2-carboxilato — de metila cru (198,0 mg, 0,3398 mmol) de Etapa 2 em amônia (2,5 mL de 7 M em metanol, 17,5 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 24 horas. A mistura de reação foi reduzida em volume a vácuo, filtrada (filtro de seringa de PTFE de 0,45 uM) e purificado por HPLC (10 a 95% de acetonitrila/ 0,65% TFA) para fornecer 5-cloro-4-[[2-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina- 2-carboxamida (103 mg, 53%). ESI-EM m/z calculada: 567,04, encon- trada: 568,2 (M+1)+;566,1 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,62 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,71 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Exemplo 36 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoilJamino]piridmidina-2-carboxamida (207) F F O *N
AAA o NH>
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F Ar Etapa 1: 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridmidina-2-carboxilato de metila
F F O So o q
E F
[00820] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro-
metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como descrito no Exemplo 2, Etapa 3, 150 mg, 0,362 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foram adicionados DMF (3 uL, 0,64 mmol) e cloreto de oxalila (95 uL, 1,09 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 2 horas em seguida concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. O óleo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e adicionado gota a gota a uma solução agitante de 4-aminopiridi- midina-2-carboxilato de metila (61 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (300 uL, 2,15 mmol) em diclorometano a 0ºC (3mL). A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A reação foi concentrada em vácuo e purificado por HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro- 6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino] piridmidina-2-carboxilato de metila (10 mg, 5%). ESI-EM m/z calcula- da: 549,08, encontrada: 550,6 (M+1)+;547,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 1,04 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CD3O0D) à 8,86 (dd, J = 5,7, 1,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,84 (d, J = 1,8 Hz, 4H) ppm.
Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridmidina-2-carboxamida (207) o” O o Ne
FG ST S %.
[00821] —4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridmidina-2-carboxilato de metila (15 mg, 0,627 mmol) foi dissolvido em amônia (1 mL de 7 M em metanol, 7 mmol) e agitada em temperatura ambiente 3 horas. A mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo, dissolvida em DMSO, e purificada por HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer — 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridmidina-2-carboxamida (3,8 mg, 26%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 534,08, encontrada: 534,96 (M+1)+;532,86 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,18 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8,74 (dd, J = 5,8, 2,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (ddt, J = 9,2, 3,0, 1,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 2,6 Hz, 3H) ppm. Exemplo 37 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (169) F F O à
NATAN Oo
O u
EF Etapa 1: 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila F F F O o Fo Foo Do ado + SS” Tm 2 Ox ! &
F
[00822] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como descrito no Exemplo 2, Etapa 3, 100 mg, 0,241 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (10 uL, 0,13 mmol) e cloreto de oxalila (70 uL,
0,8024 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em seguida concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. O óleo foi dissolvido em diclorome- tano (2 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 6- aminopiridina-2-carboxilato de metila (37 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (210 uL, 1,51 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC. A mistura resul- tante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenó- xi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (40 mg, 30%). ESI-EM m/z calculada: 548,08, encontrada: 549,0 (M+1)+; 547,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 1,1 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,16 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,98 - 7.88 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 12,0 Hz, 6H) ppm.
Etapa 2: 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (169) FF SS F y o o
Ç Ç À S%
[00823] 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (40 mg, 0,673 mmol) foi dissolvido em amônia (2 mL de 7 M em metanol, 14 mmol) e agitado a 45ºC temperatura em um tubo selado durante 16 horas. À reação foi concentrada em vácuo, dissolvido em DMSO (1 mL) e puri- ficado por HPLC (29 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]
-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (9 mg, 22%) como um sólido não totalmente branco. ESI-EM m/z calculada: 533,08, encontrada: 534,31 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,32 min (ciclo de 5 min). *'H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (p, J = 1,6 Hz, 2H) pom. Exemplo 38 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxamida (189) o ' | o e.
S Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida F o Fo *N “o " Cr
SS XY Ft Ae
[00824] A uma solução de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (preparado como descrito no Exemplo 5, Etapa 2, 300 mg, 0,788 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (7 uL, 0,68 mmol) e cloreto de oxalila (235 ul, 2,69 mmol) gota a gota. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida concentrada em vácuo. O re- síduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL), resfriada para 0ºC e tra- tada com 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (221 mg, 1,18 mmol) segui-
do por trietilamina (980 uL, 7,03 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x mL). Os materiais orgânicos foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu N-(2-bromo-5-metil-4- piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (140 mg, 32%). ESI-EM m/z calculada: 547,98, encontrada: 551,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,12 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenó- xilbenzoiljamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila o ' | o º | o Q a S. S%.
[00825] —N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (140 mg, 0,255 mmol) foi dissolvido em metanol (2,5 mL) e trietilamina (81 ul, 0,58 mmol), e Pd(dppf) Cl2.DCM (43 mg, 0,653 mmol) foi adicionado. Monóxido de carbono foi borbulhada atravé s da agitação vigorosa da mistura de reação duran- te 5 min. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 75ºC sob at- mosfera de monóxido de carbono durante 16 horas. A reação foi res- friada para temperatura ambiente, filtrada atravé s de uma almofada de Celite eluindo com metanol e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (30 a 80% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 74%). ESI-EM m/z calculada: 528,07, encontrada: 529,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,02 min (ciclo de 0,5 min).
Etapa 3: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] ben- zoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (189) AR CI RA AA o o n | o O | Í
FG FZ
F Fe S%.
[00826] 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,189 mmol) e amônia (3 mL de 7 M, 21 mmol) foram agitadas em tempera- tura ambiente sob atmosfera de N2 durante 16 horas. Amônia adicional (3 mL de 7 M em metanol, 21 mmol) foi adicionado e a reação foi agi- tada durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (34 mg, 35%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 513,07, encontrada: 514,0 (M+1)+; tempo de retenção: 3,33 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,50 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,09 — 8,04 (m, 1H), 7,67 — 7,58 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 — 6,98 (m, 1H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) pom. Exemplo 39 N-(5-carbamoil-2-deuté rio-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2,3,6-trideuté rio- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (213) e FFOO D. F o D. D
T FE
[00827] Etapa1:2,3,6-tribromo-4-(trifluorometóxi)fenol
OH OH
O OS E Br Fr .
[00828] Uma mistura de agitação de 4-(trifluorometóxilfenol (2,0 9, 11 mmol) e Fe (44 mg, 0,79 mmol) em CHCl3 (20 mL) foi lentamente tratada com Br2 (2,3 mL, 44,64 mmol) (evolução de gás forte, exoté rmica). A mistura vermelha profunda foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano e água, e tratada com bissulfeto de sódio de sólido até a cor ter alcançado de laranja a quase incolor. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água. A fase aquosa foi extraída com dicloro- metano e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:, filtradas e concentradas em vácuo. O sólido foi cristalizado de heptano para fornecer 2,3,6-tribromo-4-(trifluorometóxilfenol (3,3 g, 70%). ?*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,80 (s, 1H), 7,86 (q, J= 11 Hz, 1H) ppm. Etapa 2: 2,3,6-trideuté rio-4-(trifluorometóxi)fenol
OH OH Br. Br D. D E — PSF +
[00829] 2,3,6-tribromo-4-(trifluorometóxi)fenol (250 mg, 0,603 mmol) foi adicionada a um frasconete de fundo redondo e evaporada com metanol-d4 (3 x 3 mL). O frasconete foi carregado com Pd/C a 10 % seco (130 mg, 0,661 mmol) sob atmosfera de N>2, seguido por metanol- d4 (5 mL) e trietilamina (336 uL, 2,411 mmol). O frasconete foi estimu- lado com gás de deuté rio e a reação foi agitada vigorosamente sob atmosfera deuté rio durante 90 min. A mistura de reação foi filtrada (funil fritado, seguido de filtro de seringa de 0,4 mícron), em seguida diluída com dietil é ter e lavada com HCM a 0,5 M (2x 5 mL) e salmou ra. A camada de é ter foi secada sobre MgSO:, filtrada, e cuidadosa- mente concentrada em vácuo para fornecer 2,3,6-trideuté rio-4- (trifluorometóxi)fenol (109 mg, 100%). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (s, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 1H) pom. Etapa 3: ácido 2-fluoro-6-[2,3,6-trideuté rio-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoico e FF OO
OH OO e FF OH "O õ o o OTROS 0 Na. | a
E
[00830] Ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (3,27 g, 11,4 mmol) em um frasconete de fundo redondo de 100 mL foi evapo- rado sequencialmente com metanol-d4 (4 x 2 mL) e benzeno-d6 (2mL). Carbonato de cé sio anidroso (4,0 g, 12 mmol) foi adicionado e a mistura foi armazenada sob alto vácuo durante 16 horas. O frasco- nete foi re-pressurizado sob N>, e uma solução de 2,3,6-trideuté rio-4- (trifluorometóxi)fenol (2,07 g, 11,4 mmol) em benzeno-d6 (50 mL) foi adicionado. A solução foi borbulhada com N>2 durante 10 min em se- guida tratada com iodeto de cobre (1) (415 mg, 2,18 mmol). O frasco- nete foi estimulado com N? e aquecido a 75ºC durante 2,5 horas. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, em seguida diluída com D2O (-10 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, em seguida també m diluída com é ter e acidificada com HCI a 1M resfria- do. A camada de é ter foi separada, lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada. Purificação usando cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de metanol/diclorometano) seguido por trituração do sólido resultante com hexanos fornece ácido 2-fluoro-6-[2,3,6- trideuté rio-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (3,20 g,
73%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 387,04, encon- trada: 388,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,72 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,15 (br s, 1H), 7,84 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 1H) ppm. Etapa 4: N-(5-carbamoil-2-deuté rio-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2,3,6- trideuté rio-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (213) Ha OS LS HaN p Ô p - o o es " ST p ee mo MR
FF E OH F O NH;
[00831] “Uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2,3,6-trideuté rio-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (2,00 g, 5,17 mmol), 5-ami- no-4-deuté rio-2-fluoro-benzamida (preparado como descrito na Prepa- ração 5, 0,801 g, 5,16 mmol) e trietilamina (1,44 mL, 10,33 mmol) em NMP (20 mL) foi tratada com HATU (2,16 g, 5,68 mmol) e agitada em temperatura ambiente 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (100 mL) e água (300 mL) e as camadas separadas. À camada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 0,5 M, carbonato de sódio saturado/água (1:1) e salmou ra. As fases aquosas foram nova- mente extraídas uma vez com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi dissolvido em acetato de etila, filtrado (filtro de seringa de 0,45 um) e evaporado para fornecer uma espuma ama- rela pálida. A espuma foi dissolvida em diclorometano (10 a 20 mL) e agitada em temperatura ambiente 1 hora para fornecer uma suspen- são incorlor. O sólido foi coletado por filtração, lavado com diclorome- tano, resfriado e secado sob vácuo a 40 a 45ºC para fornecer N-(5-
carbamoil-2-deuté — rio-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2,3,6-trideuté — rio-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (24 g, 88%) como um sólido não totalmente branco. ESI-EM m/z calculada: 524,09, en- contrada: 525,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,82 min (ci- clo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,03 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H) pom. Exemplo 40 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]- 1-oxido-piridin-1-lum-2-carboxamida (110) ASA LO vm
E 2
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[00832] A uma solução agitante de 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (48, 521 mg, 1,04 mmol) em diclorometano anidroso (5 mL) a 0ºC sob atmosfe- ra de N> foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (790 mg, 3,53 mmol). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agi- tar durante 4 horas. A reação foi resfriada para 0ºC e ácido 3- cloroperoxibenzoico adicional (348 mg, 1,56 mmol) foi adicionado. À reação foi aquecida para temperatura ambiente durante mais 2,5 ho- ras, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu 4-[[2-fluoro- 6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-1-oxido- piridin-1-lum-2-carboxamida (358 mg, 67%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 519,07, encontrada: 520,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,65 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,60 (s, 1H), 10,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,90 (t, J =
8,7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7,1, 3,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm. Exemplo 41 N-(5-carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (124) s o
E Etapa 1: N-(5-carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluoro- metil)benzamida FF OH H 9 FF O PO oO — ALA, F F F à
[00833] A uma solução de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil) ben- zoico (200 mg, 0,885 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0ºC foi adicio- nado DMF (40 yL, 0,52 mmol) e cloreto de oxalila (230 uL, 2,64 mmol) gota a gota. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em diclorome- tano (2 mL) e tratada com 5-amino-2-fluoro-4-metil-benzamida (150 mg, 0,892 mmol) e trietilamina (250 ul, 1,79 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente 45 min, em seguida lavada com água (10 mL) e salmou ra (2 mL), secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de ace- tato de etila/ é ter de petróleo) forneceu N-(5-carbamoil-4-fluoro-2- metil-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (120 mg, 36%). ESI- EM m/z calculada: 376,07, encontrada: 377,0 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo F): 0,77 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: N-(5-carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluoro-
metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (124) A E o e. so EA F PO ra Aran
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[00834] — N-(5-carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2,6-difluoro-3-(triflu- orometil)benzamida (88 mg, 0,23 mmol), 4-(trifluorometóxi)fenol (70 mg, 0,39 mmol) e Cs2CO3 (100 mg, 0,307 mmol) foram combinados em acetonitrila (1 mL) e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mis- tura de reação foi dividida entre acetato de etila e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi també m extraída com acetato de etila e os materiais orgânicos foram lavados com salmou ra, secados sobre MgSOa, e concentrados em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu N-(5- carbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3- (trifluorometil)benzamida (41 mg, 32%) como um sólido branco. ESI- EM m/z calculada: 534,08, encontrada: 535,0 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo E): 3,3 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 5 10,41 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H) ppm. Exemplo 42 4-[[5-fluoro-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil) ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (75) F. ? es *< Etapa 1: 4-[/2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-
carboxilato de metila o HyH o ; SN A a O — ed F3C F 5 N ” F o
[00835] A uma solução de ácido 2,5-difluoro-4-(trifluorometil) ben- zoico (200 mg, 0,885 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0ºC foram adi- cionados DMF (7 uL, 0,1 mmol) e cloreto de oxalila (265 ul, 3,04 mmol) gota a gota. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 3 horas. A mistura de reação foi concentra- da em vácuo, dissolvida em diclorometano (3 mL) e resfriada para 0ºC. 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (185 mg, 1,22 mmol) foi adicio- nado seguido por trietilamina (652 uL, 4,68 mmol) e a mistura resultan- te foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). Os materiais orgânicos foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4- [[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (217 mg, 68%). ESI-EM m/z calculada: 360,65, encontrada: 361,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,78 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[5-fluoro-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila o OA. o SN x Ô OO Í PP od E — F3C F e Tr
[00836] 4-[[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila (215 mg, 0,597 mmol), Cs2CO;3 (292 mg, 0,896 mmol) e 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (149 mg, 0,716 mmol) foram aquecidos em acetonitrila (5 mL) a 75ºC sob atmosfera de N> durante horas. A mistura de reação foi resfriada e dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou ra, secados sobre MgSO:, filtrados e concentra- dos em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[5-fluoro-2-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila (143 mg, 44%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 548,08, encontrada: 549,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,02 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[5-fluoro-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (75) o (O) o (ON Ox OO FaC o | 9 FaC o | o -s Ç “x E
[00837] Uma solução de 4-[[5-fluoro-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (143 mg, 0,2608 mmol) em amônia (4 mL de 7 M em metanol, 28 mmol) foi agitada durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada para fornecer 4-[[5-fluoro-2-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (106 mg, 75%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 533,08, en- contrada: 534,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,55 min (ci- clo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,11 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 7,71 - 7,55 (m, 1H), 7,32 - 7,08 (m, 3H),
6,97 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H) pom. Exemplo 43 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-metil-benzoil] amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (211) fe] o | o
F X. Etapa 1: 4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metila
F O F O
OO OS Cc! F Cc! F
[00838] lodeto de metila (1,3 mL, 20,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de ácido 4-cloro-2,6-difluoro-benzoico (4,0 g, 20,8 mmol) e Cs2CO;3 (3,4 9, 10,44 mmol) em DMF (40 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16,5 horas. À mistura de reação foi adicionada à água (150 mL) com agitação e o precipitado resultante foi filtrado e secado para fornecer 4-cloro-2,6- difluoro-benzoato de metila (3,7 g, 86%) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,59 - 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H) ppm, *ºF RMN (471 MHz, DMSO-ds) 5 -109,07 ppm. Etapa 2: 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila
F O
LS F Oo & to o Cc o d LO Ú Os o
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[00839] “Uma mistura de Cs2CO;3 (690 mg, 2,12 mmol), 2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenol (305 mg, 1,A7 mmol) e 4-cloro-2,6-difluoro- benzoato de metila (288 mg, 1,39 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 22,5 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água (3x) e salmou ra. A camada orgâ- nica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 4-cloro-2-fluoro-6- [2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (468 mg, 85%) como um óleo incolor. ESI-EM m/z calculada: 394,02, encontrada: 395,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,413 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,12 - 7,09 (m, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 3H), 6,47 (t, Jy = 1,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) ppm. *º*F RMN (376 MHz, CDCI3) 5 -58,01, -111,00 ppm. Etapa 3: 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-metil- benzoato de metila F O F Oo o o o o SS A, ..
[00840] — n-butillilítio (565 ul de 2,5 M, 1,412 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de di-isopropilamina (185 ul, 1,320 mmol) em THF (5 mL) a -78ºC e a reação aquecida para 0ºC e agitada durante min. O LDA formado foi adicionado gota a gota a uma solução de 4- cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (465 mg, 1,418 mmol) em THF (5 mL) a -78ºC. A reação foi agitada a esta temperatura durante 10 min, em seguida iodeto de metila (110 uL, 1,77 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78ºC durante 30 min em seguida deixada aquecer para teperatura ambiente. A rea- çãofoi extinguida pela adição de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-3-metil-benzoato de metila (393 mg, 82%) como um óleo incolor. ESI-EM m/z calculada: 408,04, encontrada: 409,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,17 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (d, J = 2,4 Hz, 3H) ppm, *ºF RMN (376 MHz, CDCI3) 5 -58,03, -112,16 ppm. Etapa 4: ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- metil-benzoico F O F Oo DO” DO" Cc! o | Cc! Oo | o o SS A .
[00841] A uma suspensão de 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-metil-benzoato de metila (390 mg, 0,954 mmol) em metanol (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado NaOH (380 mg, 9,50 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 19 horas, em seguida a temperatura aumentou muito 50ºC durante 24 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentra- da. O resíduo foi tomado em água e acidificada com HCl a IM. A mis- tura foi extraída com acetato de etila (3x) e os extratos orgânicos com- binados foram secadas sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- metil-benzoico ácido (363 mg, 96%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 394,02, encontrada: 393,1 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,74 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) à
7,20 - 7,17 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,30 (d, J = 2,5 Hz, 3H) ppm, *ºF RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 58,00, -109,07 ppm.
Etapa 5: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-metil-benzamida F O o Fo O OS | e DO o” Br N
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[00842] A uma solução agitante de ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metó- xi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3-metil-benzoico (280 mg, 0,709 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (5 uL, 0,66 mmol) e cloreto de oxalila (190 uL, 2,18 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 3,5 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorome- tano (10 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-5- metil-piridin-4-amina (160 mg, 0,855 mmol) e TEA (500 yuL, 3,59 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0ºC. A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 18 horas. A mis- tura de reação foi saciada com água e as camadas separadas. A ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano e os materiais orgânicos extracts foram secadas sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vá- cuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3-metil-benzamida (150 mg, 37%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 561,99, encontrada: 565,1 (M+1)+;563,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 1,43 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,62 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 6,51 (d,
J = 1,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,32 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H) ppm, *ºF RMN (471 MHz, CDCI3) 5 -57,97, -110,38 ppm. Etapa 6: 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- metil-benzoiljamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila F Oo XD F O + Ts AO Cc! o | Cc! Oo |
FT YT SA, %.
[00843] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-4- cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-metil-benzamida (149 mg, 0,264 mmol) foi dissolvido em metanol, (8 mL) e trietilamina (75 ul, 0,54 mmol) e Pd(dppf)Cla.DCM (45 mg, 0,655 mmol) foram adicionados. Monóxido de carbono foi borbulhada atravé s da mistura de reação vigorosamente agitada durante 5 min. A mistura de reação foi selada e aquecida a 75ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e passada atravé s de uma almofada de Celite. A Celite foi enxaguada com metanol e o filtrado concentrado em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-metil-benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (105 mg, 73%) como um sólido incolor. ESI-EM m/z calculada: 542,09, encontrada: 543,3 (M+1)+;541,2 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 1,02 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,08 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 6,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,33 (d J= 2,4 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H) ppm, **F RMN (471 MHz, CDCI3) 5 -57,98, - 110,38 ppm.
[00844] Etapa 7: 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-metil-benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (211)
Op AO Cc o ' | º A Cc o ' | º
Ç Ç S S
[00845] “Uma mistura de 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]l-3-metil-benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila (105 mg, 0,193 mmol) e amônia (3 mL de 7 M em metanol, 21,00 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 20 horas. Uma por- ção adicional de amônia a 7M (3 mL de 7 M em metanol, 21,00 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 23,5 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. Cromato- grafia em sílica-gel (O a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) se- guido por purificação de HPLC (0 a 100% de acetonitrila/0,1% de hi- dróxido de amônio) e liofilização de frações de produto forneceu 4-[[4- cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3-metil-benzoilJami- no]-5-metil-piridina-2-carboxamida (22 mg, 22%) como um sólido bran- co. ESI-EM m/z calculada: 527,09, encontrada: 528,2 (M+1)+;526,2 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo C): 3,53 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,04 - 8,03 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,02 - 7,00 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,28 (s, 6H) ppm, *º*F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -56,86, -114,46 ppm. Exemplo 44 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-metil-ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (201)
AO Cr o 1 | 9
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[00846] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 43, exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida (Etapa 5). A produção do produto desejado após purificação foi de 20 mg (19%). ESI-EM m/z calculada: 513,07, encon- trada: 513,9 (M+1)+;511,7 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,32 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,73 - 6,65 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,27 (d, J = 2,0 Hz, 3H) ppm; *ºF RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -56,89, -114,33 ppm. Exemplo 45 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-metóxi-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzamida (92) ef F LX vs RFO LLX vs F N ? F N Í
TT Ç S%. xt
[00847] — N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (Exemplo 2, 54 mg, 0,698 mmol) e metóxido de sódio (1 mL de 0,5 M em metanol, 0,5 mmol) foram agitados a 80ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. Purificação de HPLC (1 a 99% de acetonitri- la/água) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-metóxi-6-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (27 mg, 49%). ESI-EM m/z calculada: 562,10, encontrada: 563,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,82 min (3 min run). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,88 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,71 (d, J = 17,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,19 (m, 3H),
7,08 - 6,98 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm. Exemplo 46 5-[[2-metóxi-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (202) o e F DO O LO" o ç
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[00848] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 45 from 193. A produção do produto desejado após purificação de HPLC foi 22 mg (36%). ESI-EM m/z calculada: 545,10, encontrada: 546,1 (M+1)+;544,0 (M-1)-; tempo de retenção: 3,29 min (Mé todo E). 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,20 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,7, 24 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ppm. Exemplo 47 5-fluoro-4-(2-metóxi-6-(2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-3-(trifluoro- metil)benzamido)picolinamida (128) rF 7 o O o -.
FO FÉ
O Composto 128 foi preparado de acordo com um experimento des- crito acima no Exemplo 33. Exemplo 48 6-[[2-metóxi-B-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoilJamino]piridina-3-carboxamida (205) o
F NON
H o
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EF Etapa 1: 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil) benzoilJamino]piridina-3-carboxilato de metila o 2 FF O Dc OO F. | >
SS Han NÃ O of F PA of.
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[00849] A uma solução congelada de ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,241 mmol) em diclorometano (2 mL) foram adicionados DMF (10 uL, 0,13 mmol) e cloreto de oxalila (70 uL, 0,8024 mmol) gota a gota. A mistura de rea- ção foi agitada durante 2 horas, em seguida concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. O produ- to foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metila (33 mg, 0,22 mmol) e TEA (210 yuL, 1,507 mmol) em diclorometano (3 mL) a ºC. À mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar duran- te 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purifica- da por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-3-carboxilato de metila (15 mg, 11%) como um sólido graxo não totalmente branco. ESI-EM m/z calculada: 548,08, encontrada: 549,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,11 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 9,35 (s, 1H), 8,87 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 1H), 8,37 (ddd, J = 8,3, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 3H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,38 - 1,21 (m, 3H) pom. Etapa 2: 6-[[2-metóxi-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-3-carboxamida (205) o o Ff F 2 ef So Cf
F NON Ê O E
F Pe Sr
[00850] — 6-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-3-carboxilato de metila (15 mg, 0,627 mmol) foi dissolvido em amônia (2 mL de 7 M em metanol, 14 mmol) em um tubo selado e agitado a 45ºC durante 16 horas. Amônia adicio- nal foi adicionada (1 mL de 7 M em metanol, 7 mmol) e a mistura foi aquecida durante mais 48 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 6-[[2-metóxi-6-[2-metóxi-4-(trifluo- rometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-3-carboxamida (0,4 mg, 2%). ESI-EM m/z calculada: 545,10, encontrada: 545,96 (M+1)+;543,96 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,24 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,85 (s, 1H), 8,49 - 8,24 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H),
6,95 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) ppm. Exemplo 49 2-fluoro-5-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluoro- metil)benzoilJamino]-4-metil-benzamida (139) F Oo PA . Etapa 1: 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil) benzoato de metila F Oo Ex | F. IDE + o tr À fo [| / F ” oi “+ “Ke
F
[00851] A uma solução de 2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoato de metila (1,173 g, 4,885 mmol) em DMF (15 mL), foi adicionado 2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (1,017 g, 4,886 mmol) e Cs2C0O; (4,816 9, 14,78 mmol) e a mistura foi aquecida a 80ºC durante 1 hora. A rea- ção foi resfriada e diluída com acetato de etila e solução de cloreto de sódio aquosa saturada e as camadas foram separadas. A camada or- gânica foi lavada com solução de cloreto de sódio adicional, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em síli- ca-gel (0 a 5% de acetato de etila/hexanos) forneceu 2-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzoato de metila (2,168 g, 104%) contendo 0,3 equivalente de DMF por RMN. ESI-EM m/z calculada: 428,05, encontrada: 429,0 (M+1)+; tempo de retenção
(Mé todo F): 1,14 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)- benzoico ácido F Oo F O
LOS LO F. F. FÉ “O — . FF “O
[00852] A um frasconete carregado com metil 2-fluoro-6-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoato de (5,71 g, 13,3 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado NaOH aquoso (58 mL de 2 M, 116 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em tempe- ratura ambiente em seguida refluxada durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi resfriado para 0ºC, acidificado com HCL a 2 M e extraído com diclorometano (3x). A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada para fornecer ácido 2-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-4-(trifluorometil)benzoico (5,3 g, 96%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 414,03, encontrada: 412,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,73 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,12 — 7,08 (m, 1H), 7,08 — 7,03 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,73 (s, 3H) ppm, **F RMN (376 MHz, CDCI3) 5 -58,44, -63,89, -108,83 (d, J = 9,0 Hz) pom. Etapa 3: 2-fluoro-5-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzoilJamino]-4-metil-benzamida (139) F o F o Fo F oH Cc LA O ab o nO
[00853] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,227 mmol) em di-
clorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (12 uL, 0,16 mmol) se- guido por adição cuidadosa de cloreto de oxalila (36 uL, 0,41 mmol). O banho de gelo foi removido após 5 min e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 40 min. A solução foi concentrada em vácuo e azeotropada com diclorometano (2x) para fornecer cloreto de 2-fluoro-6-(2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-4-(trifluorometil) ben- zoíla. O resíduo foi tomado em THF (1,8 mL) e resfriado para 0ºC. DI- EA (123 uL, 0,706 mmol) foi adicionado seguido por 5-amino-2-fluoro- 4-metil-benzamida (preparado como descrito na Preparação 4, 40 mg, 0,24 mmol). A solução resultante foi agitada a 0ºC durante 30 min e em seguida em temperatura ambiente 2 horas. Purificação de HPLC (0 a 100% de acetonitrila/0,1% de NH;3 em água) seguido por liofilização de frações de produto forneceu 2-fluoro-5-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoilJamino]-4-metil-benzami- da (45 mg, 35%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 564,09, encontrada: 565,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,37 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 — 7,62 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 — 7,20 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (1H, s), 3,83 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) pom, *ºF RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -57,34, - 62,02, -112,85 (d, J = 8,6 Hz), -116,80 (td, J = 9,7, 8,5, 4,6 Hz) ppm. Exemplo 50 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-4-(trifluorometil)benzamida (140) F o OX. N Nãz
H S.
[00854] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 49 de cloreto de 2-fluoro-6-(2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-4-(triflu-
orometil)benzoíla e 5-amino-2-fluoro-benzamida. A produção do produ- to desejado após purificação de HPLC foi (70 mg, 56%). ESI-EM m/z calculada: 550,68, encontrada: 551,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,35 min (ciclo de 5 min). *-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,00 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,68 — 7,62 (m, 1H), 7,35 — 7,26 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm, *º*F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -57,35, -62,04, -112,69 (d, J=8,6 Hz), -119,00 (d, J = 3,0 Hz) pom. Exemplo 51 5-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (187) o F O QE"
N RN FE e” %.
[00855] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 49 de cloreto de 2-fluoro-6-(2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-4-(triflu- orometil)benzoíla e 5-aminopiridina-2-carboxamida. A produção do produto desejado após purificação de HPLC foi (30 mg, 23%). ESI-EM m/z calculada: 533,08, encontrada: 534,0 (M+1)+;531,8 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,28 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 35 11,33 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,30 (s, 17H) ppm. Exemplo 52 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil) ben-
zoilJamino]piridina-2-carboxamida (163)
F O Í SN Ls A NHo F3C o o | O. F
PA Etapa 1: 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de de metila F Oo e O, OH PÁ O. NH7 N > F2C o + F OO o Sao o Né o Oo Ro F F< ns
F
[00856] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-4-(trifluorometil)benzoico (200 mg, 0,483 mmol) em diclo- rometano (3,5 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (4 uL, 0,65 mmol) e clo- reto de oxalila (145 ul, 1,66 mmol) gota a gota. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de re- ação foi concentrada em vácuo, dissolvida em diclorometano (3,5 mL) e resfriada para 0ºC. 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (95 mg, 0,62 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (360 uL, 2,58 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). Os materiais orgânicos foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. Cromato- grafia em sílica-gel (30 a 70% de acetato de etila/é ter de petróleo) for- neceu 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorome- til)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (129 mg, 49%). ESI- EM m/z calculada: 548,08, encontrada: 549,0 (M+1)+; tempo de reten-
ção: 1,04 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (163) F o ( -N F o ( *N CP CAPS" F3C o ' | 9 o F3C o ' | 9 gr Ç
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[00857] Uma solução de 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (129 mg, 0,235 mmol) em amônia (3,8 mL de 7 M em metanol, 26,6 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro- 6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (44 mg, 35%) co- mo um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 533,08, encontrada: 534,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,42 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1H), 8,68 - 8,48 (m, 1H), 8,31 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J= 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm. Exemplo 53 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil) ben- zoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (153) F3C o ' o O” %.
Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzamida F O FE o O & . ros FC o d c BÓOONÃ TS
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[00858] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoico (1,80 g, 4,35 mmol) em diclo- rometano (25 mL) foi adicionado DMF (36 uL, 0,47 mmol) e cloreto de oxalila (1,30 mL, 14,9 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi dei- xada aquecer para temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, dissolvido em diclorometano (25 mL) e resfriada para 0ºC. 2-bromo-S5-metil-piridin-4-amina (1,10 g, 5,88 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (3,2 mL, 23 mmol). À mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). Os materiais orgânicos foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2- fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzamida (618 mg, 24%). ESI-EM m/z calculada: 582,00, encontrada: 585,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,15 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(triflu- orometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila
[00859] A uma solução de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6- [2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzamida (618 mg, 1,06 mmol) em metanol (11 mL) e trietilamina (337 uL, 2,42 mmol) foi adicionado Pd(dppf)Cl2a.DCM (180 mg, 0,2204 mmol). Monóxido de carbono foi borbulhado atravé s da agitação vigorosa da mistura de reação durante 5 min. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 75ºC sob atmosfera de monóxido de carbono durante 16 horas. A mis- tura de reação foi resfriada, filtrada atravé s de uma almofada de Celite eluindo com metanol e o filtrado foi concentrado em vácuo. Cromato- grafia em sílica-gel (30 a 80% de acetato de etila/é ter de petróleo) for- neceu 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluoro- metil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (346 mg, 58%) como um óleo amarelo claro. ESI-"EM m/z calculada: 562,10, en- contrada: 563,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,05 min (ci- clo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluoro- metil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (153) F o Ao F o LA om Er LA F3C o o F3C o o
YT T . .
[00860] Uma mistura de 4-[[2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-4-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (28,5 mg, 0,651 mmol) e amônia (1,4 mL de 4 M em metanol, 5,6 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 72 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro- 6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoilJamino]-5- metil-piridina-2-carboxamida (5 mg, 18%) como um sólido branco. ESI- EM m/z calculada: 547,10, encontrada: 548,0 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo E): 3,45 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,55 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,55 (m, 2H), 7,45 - 7,22 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,84
(s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. Exemplo 54 5-[[2,4-dicloro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoil] amino]piridina-2-carboxamida (183) o cr o OO" Cc! O e.
A
FF Etapa 1: ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico Os H F Oo Pd OO cr Cl cl
[00861] A uma solução de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzaldeído (1,0 g, 5,2 mmol), 2-metil-2-buteno (1,8 g, 2,7 mL, 26 mmol) e hidrato de fos- fato de di-hidrogênio de sódio (2,14 g, 15,5 mmol) em terc-BuOH (5,0 mL)/acetonitrila (3,25 mL)/água (5,0 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de sódio (1,41 g, 15,5 mmol). A mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 1 hora, em seguida acidificada com HCI a 1M (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x). Os materiais orgânicos foram lavados com HCl a 1M e salmou ra, secadas sobre Na2S0O:, filtradas e concentradas em vácuo. Em seguida, o sólido foi triturado com 20% de dietil é ter/hexano, filtrado e lavado com mais 20% de dietil é ter/hexano para fornecer ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (700 mg, 65%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,29 (br s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H) pom. Etapa 2: cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoíla
Cl F SS e à o Cc! F
[00862] A uma solução de ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (5,1 9, 24,4 mmol) e DMF (173 yuL, 2,23 mmol) em diclorometano (51 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (10,2 mL, 117 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 5 horas sob atmosfera de N>. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de morfolina. O solvente foi evaporado a vácuo para fornecer cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoíla. Etapa 3: 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida o O + O o AE" HANS Cc F e - H
[00863] A uma solução de cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoíla (2,5 g, 11,0 mmol) e DIEA (4,8 mL, 27 mmol) em 1-metil-pirrolidin-2- ona (25 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de 5-aminopiridina-2- carboxamida (1,51 g, 11,0 mmol) em diclorometano (12,5 mL) gota a gota. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e a suspensão resultante foi filtrada para fornecer 5-[(2,4-dicloro-6- fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (1,2 g, 33%). ESI-EM m/z calculada: 326,99, encontrada: 328,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,46 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (s, 1H), 8,88 - 8,82 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,76 (dq, J = 4,2, 2,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H) ppm. Etapa 4: 5-[[2,4-dicloro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (183)
Oo oo o A ” Al E LA LO" cr o O. A LOS CS “Yo .
[00864] A uma solução de 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino] piridina-2-carboxamida (44 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) foi adicio- nado 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (28 mg, 0,13 mmol) seguido por K2CO;3 (56 mg, 0,40 mmol). A reação foi aquecida a 80ºC durante 1 hora. A reação foi diluída com DMSO (0,5 mL), filtrado e pu- rificado por HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer 5-[[2,4-dicloro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoil] amino]piridina-2-carboxamida (41 mg, 58%). ESI-EM m/z calculada: 518,05, encontrada: 518,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,83 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,23 (s, 1H), 8,86 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,13 — 7,99 (m, 2H), 7,61 — 7,48 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H) 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) pom. Exemplo 55 4-[[2,4-dicloro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]lbenzoil] amino]piridina-2-carboxamida (179) co es Cc! o Co %,
[00865] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 54 de 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida e 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxilfenol. A produção do produto desejado após purificação de HPLC foi 10 mg (13%). ESI-EM m/z cal- culada: 518,04, encontrada: 518,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé to- do B): 1,6 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,31 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm. Exemplo 56 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (62) Os NH ef FO od o Etapa 1: 3,5-difluoro-2-(trifluorometil )piridina-4-carboxilato de etila RF FE ( NE Fo O A, No e Em
[00866] “Uma solução de 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina (9,0 g, 49 mmol) em THF (100 mL) foi resfriada para -78ºC e tratada com LDA (27 mL de 2 M em etilbenzeno/THF/heptano, 54,00 mmol) ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura de reação interna abaixo de - 65ºC. A mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 40 min seguido pela adição gota a gota de cloroetilformate (6,1 mL, 63,8 mmol) duran- te 10 min ao mesmo tempo em que mantendo temperatura de reação interna abaixo de -65ºC. A mistura foi agitada a -78ºC durante 30 min em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante 1 ho- ra. A mistura foi extinguida pela adição de NH.CI aquoso saturado e diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e con- centrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4- carboxilato de etila (7,4 g, 59%) como um óleo amarelo claro. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,89 (s, 1H), 4,46 (q, J =7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7,1 Hz, 3H) pom. Etapa 2: 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4- carboxilato de etila ef Fo — e FF OO % "OS Mo O
F OH E
[00867] Um frasconete carregado com 3,5-difluoro-2-(trifluorometil) piridina-4-carboxilato de etila (1,87 g, 7,33 mmol) e 4-(trifluorometóxi) fenol (950 uL, 7,33 mmol) em DMA (20 mL) foi resfriada para 0ºC e tratada com Cs2CO; (4,78 9, 14,7 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar duran- te 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em síli- ca-gel (O a 10% de acetato de etila/hexanos) forneceu 3-fluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etila (2,22 g, 73%) ESI-EM m/z calculada: 413,05, encontrada: 414,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,16 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. Etapa 3: ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil) piridina-4-carboxílico ef F Oo ef F Oo
N Ô N Ô
[00868] A uma solução de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de etila (2,22 g, 5,87 mmol) em THF (22 mL) foi adicionado NaOH aquoso (20 mL de 3 M, 60 mmol) seguido por NaOH sólido (500 mg, 12,5 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente em seguida resfria- da para 0ºC e lentamente acidificada com HCI a 6 M. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O filtrado aquoso foi extraído com diclorometano e combinado com o precipitado. A camada orgâni- ca foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para ob- ter ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4- carboxílico (1,97 g, 95%) ESI-EM m/z calculada: 385,02, encontrada: 386,0 (M+1)+; tempo de retenção (mé todo B): 1,73 min (ciclo de 3 min).
Etapa 4: cloreto de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluoro- metil)piridina-4-carbonila ef FO ef FO
N Ô N Ô
[00869] A uma solução de ácido 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi) fenó- xi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (200 mg, 0,519 mmol) e DMF (10 uL, 0,13 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado clo- reto de oxalila (70 uL, 0,80 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 30 min. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de morfolina. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4- carbonila. Etapa 5: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi) fenóxil-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (62) ef FO &
OO RF FO F > NÇZ o a se
FE
[00870] Uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (78 mg, 0,51 mmol) e DIEA (250 uL, 1,44 mmol) em THF (3 mL) a 0ºC foi tratada com uma solução de cloreto de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonila (200 mg, 0,496 mmol) em THF (3 mL)/diclorometano (2 mL) sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 1 ho- ra. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. À camada orgânica foi lavada com HCI a 1M (2x), secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 80% de acetato de etila/hexanos) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3- fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4- carboxamida (68 mg, 26%). ESI-EM m/z calculada: 521,06, encontra- da: 522,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,74 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,18 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 3H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H) ppm. Exemplo 57 N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(triflu-
orometil)piridina-4-carboxamida (61) e FFOO [ SN S.
[00871] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 56, exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida (Etapa 5). A produção do produto desejado após purificação foi de 76 mg (30%). ESI-EM m/z calculada: 504,07, encon- trada: 505,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,74 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,59 (s, 1H), 8,57 (d J = 5,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H) pom. Exemplo 58 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluo- rometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (173) o F O LO" FO o Es “E Etapa 1: 2,6-difluoro-4-(trifluorometóxi)benzoato de metila
F O F O FO F FO F
[00872] Ácido sulfúrico (300 uL, 5,63 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2,6-difluoro-4-(trifluorometóxi)benzoico (677 mg, 2,80 mmol) em metanol (6,5 mL) e a reação foi agitada a 65ºC durante 14 horas. Mais ácido sulfúrico (300 uL, 5,628 mmol) foi adicionado à rea- ção e agitado a 65ºC durante mais 17 horas. A reação foi resfriada pa- ra temperatura ambiente e dividida entre água e diclorometano. A ca- mada orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso saturado e salmou ra secada sobre Na2SO:,, filtrado e cuidadosamente concentrada em vá- cuo em baixa temperatura (cuidado: produto é volátil) para fornecer 2,6-difluoro-4-(trifluorometóxi)benzoato de metila (580 mg, 81%) como um líquido incolor. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,56 - 7,45 (m, 2H), 3,91 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometóxi)benzoato de metila Da ME F — LOURO “O F Fe
[00873] 2,6-difluoro-4-(trifluorometóxi)benzoato de metila (550 mg, 2,15 mmol), 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (461 mg, 2,18 mmol) e Cs2CO; (2,38 g, 7,29 mmol) em DMF (7 mL) foram agitadas a 75ºC durante 20 min. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi) fenóxil-4-(trifluorometóxi)benzoato de metila (700 mg, 73%) como um líquido viscoso incolor. ESI-EM m/z calculada: 447,06, encontrada: 448,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 3,06 min (ciclo de 5 min). Etapa 3: ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xil-4-(trifluorometóxi)benzoico
F O F O o OH .. ..
[00874] Uma solução de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometóxi)benzoato de metila (660 mg, 1,48 mmol) em metanol (6 mL) foi tratado com NaOH aquoso (6 mL de 1 M, 6 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente 2 horas. Na- OH aquoso adicional foi adicionado (4,5 mL de 1 M, 4,5 mmol) e a re- ação foi aquecida a 60ºC durante 4,5 horas. A reação foi acidificada para pH-1 com HCl a 12 M, em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(triflu- orometóxi)benzoico (592 mg, 92%) como um líquido amarelo viscoso. ESI-EM m/z calculada: 433,05, encontrada: 434,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,71 min (ciclo de 1 min).
Etapa 4: cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-4-(trifluorometóxi)benzoíla F O Fo OH F Cl
AO O Ne AQ
[00875] A uma solução de ácido 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometóxi)benzoico (200 mg, 0,462 mmol) e DMF (20 uL, 0,26 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (300 ul, 3,44 mmol) gota a gota sob at- mosfera de N2. O bahho de gelo foi removido após 10 min e a reação deixada aquecer para temperatura ambiente durante 20 min. A con- versão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de piperidina. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-4-(trifluorometóxi)benzoíila. Etapa 5: 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 4-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (173) F O z F ca F O LO" Po o NH RL OC SEITA A oo DESTINOS ei To “É “xi
F
[00876] A uma suspensão agitante de 5-aminopiridina-2-carbo- xamida (47 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (1 mL) e DIEA (80 uL, 0,46 mmol) a 0ºC foi adicionada uma suspensão de cloreto de 2- fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorome- tóxi)benzoíla resfriado (104 mg, 0,230 mmol) em diclorometano (1 mL) gota a gota. A mistura de reação foi removida do banho de gelo após min e agitada em temperatura ambiente 18 horas. A reação foi con- centrada em vácuo e purificado por HPLC (10 a 99% de acetonitri- la/HCIl a 5 mM) para fornecer 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-car- boxamida (24 mg, 19%). ESI-EM m/z calculada: 552,10, encontrada: 552,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,57 min. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,43 - 7,25 (m, 2H), 7,21 (d J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,93 (m, 1H), 6,56 (s, 1H) pom. Exemplo 59 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluo-
rometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (172) F O A o .
[00877] Um frasconete foi carregado com ácido 2-fluoro-6-[2-(tri- deuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometóxi)benzoico (preparado como descrito no Exemplo 58, 100 mg, 0,231 mmol), 4- [(Z)-I(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2-carboxa- mida (preparado como descrito na Preparação 1, 81 mg, 0,25 mmol), e tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but-1-enóxilferro (8,5 mg, 0,624 mmol) em 2- propanol (1,5 mL), e foi aquecida a 80ºC sob uma atmosfera de ar du- rante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e HCl a 1M. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com ace- tato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SOs, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação de HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideute- riometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometóxi)benzoiljamino] piridina-2-carboxamida (40 mg, 31%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 552,10, encontrada: 553,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,56 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,34 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, JU = 2,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,27 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,93 (m, 1H), 6,56 (s, 1H) pom. Exemplo 60 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxamida (130)
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F Ar Etapa 1: 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi] bezalde- ído OH WH so CODE . & es e : F OH o XxX Cc & F
[00878] 2-metóxi-4-(trifluorometóxilfenol (2,3 g, 11,1 mmol), Cs2CO;3 (4,8 g, 14,7 mmol) e 4-cloro-2,6-difluoro-benzaldeído (2,0 g, 11,3 mmol) foram combinados em DMF (12 mL) e agitados durante 16 ho- ras. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído (3,4 g, 84%) como um óleo incolor. ESI-EM m/z calculada: 364,01, encontrada: 365,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,08 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico
F O o fo o
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[00879] Uma suspensão de 4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído (3,40 g, 9,32 mmol) e hidrato de fosfato de di-hidrogênio de sódio (1,3 g, 10,8 mmol) em álcool terc- butílico (20 mL)/ água (10 mL) foi resfriada para 0ºC e tratada com uma solução de 2-metil-2-buteno (14 mL de 2 M em THF, 28 mmol) seguido pela adição em porções de cloreto de sódio (1,3 g, 11,50 mmol) durante 30 min. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi acidificada para pH1-2 usando HCL a 2 M e dividida com diclorometano. A cama- da orgânica foi secada (cartucho de separação de fase) e concentrada em vácuo para fornecer ácido 4-cloro-2-fluoro-B-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (3,82 g, 108%) como um sólido bran- co. ESI-EM m/z calculada: 380,61, encontrada: 379,1 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,71 min (1,5 min). Etapa 3: cloreto de 4-cloro-2-fluoro-6-(2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoíla to No) Da. LDO CI o CI & o S&S Ro
[00880] A uma solução congelada de ácido 4-cloro-2-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (1,5 g, 3,7 mmol) em diclo- rometano (20 mL) foi adicionado DMF (33 uL, 0,43 mmol) e cloreto de oxalila (1,1 mL, 12,6 mmol). A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3,5 horas. A mistura de reação foi concen- trada em vácuo para fornecer cloreto de 4-cloro-2-fluoro-6-(2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoíla. Etapa 4: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida
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[00881] A uma solução de cloreto de 4-cloro-2-fluoro-6-(2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoíla (3,7 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0ºC foram adicionados 2-bromo-S5-metil-piridin-4-amina (900 mg, 4,81 mmol) e trietilamina (2,7 mL, 19 mmol). A mistura de reação foi deixa- da aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. À mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. Os materi- ais orgânicos foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 20% de acetato de etila /é ter de petróleo) forneceu N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro- 6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (742 mg, 36%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 547,98, encontrada: 551,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,13 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 5: 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila F Oo XX F O O. NOÉ Br NOSSA OS YÇ ii . S%.
[00882] A uma solução de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2- fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (742 mg, 1,35 mmol) em metanol (13 mL) e trietilamina (430 uL, 3,09 mmol) foi adici- onado Pd(dppf)Cl2a.DCM (229 mg, 0,280 mmol). Monóxido de carbono foi borbulhado atravé s da mistura de agitação vigorosamente durante min. A mistura de reação foi aquecida a 75ºC sob atmosfera de mo- nóxido de carbono durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada atravé s de uma almofada de Celite. O Celite foi enxaguada com me- tanol e o filtrado concentrado em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (30 a 80% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[4-cloro-2- fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil- piridina-2-carboxilato de metila (593 mg, 83%) como um óleo claro amarelo pálido. ESI-EM m/z calculada: 528,07, encontrada: 529,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,03 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 6: 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (130)
F O DS F O DS NOSSAS NOSSA Hz
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[00883] Uma mistura de 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila (35 mg, 0,67 mmol) e amônia (1,83 mL de 7 M em metanol, 12,81 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. Recupe- rador de metal de sílica SPM32 (150 mg) foi adicionada e a reação foi agitada durante 15 min. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (6,8 mg, 20%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 513,07, encontrada: 514,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,37 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,42 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 29,9, 8,8
Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 - 6,95 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) ppm. Exemplo 61 5-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (185) o F Oo SO do
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[00884] Este composto foi feito em um modelo análogo ao N-(2- bromo-S5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (Exemplo 60, etapa 4), exceto que usando 5-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de ami- da. A produção do produto desejado após purificação foi de 65 mg (45%). ESI-EM m/z calculada: 499,06, encontrada: 499,9 (M+1)+;497,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,15 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,20 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,64 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm. Exemplo 62 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (170)
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H Cc! o | 9º | SS. gF Etapa 1: 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila
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[00885] Este composto foi feito em um modelo análogo ao N-(2- bromo-S5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (Exemplo 60, etapa 4), exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila na etapa de formação de amida. A produção do produto desejado após purificação foi de 280 mg (69%). ESI-EM m/z calculada: 514,06, encontrada: 515,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,01 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (170) F Oo ( “N F O Í “N LO AO, LO A NH?
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[00886] 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila
(270 mg, 0,525 mmol) foi agitada em amônia (8,4 mL de 7 M em me- tanol, 58,8 mmol) durante 16 horas sob atmosfera de N>2. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com é ter e acetato de etila para fornecer 4-[[4-cloro-2-fluoro-B-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (212 mg, 78%). ESI-EM m/z calculada: 499,06, encontrada: 500,6 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo E): 3,32 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,30 (s, 1H), 8,64 — 8,48 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 — 7,15 (m, 3H), 7,01 (ddd, J = 8,7, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm. Exemplo 63 4-[[3-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (155) F Oo O. OO Z Y NH7 Do ? o O “E Etapa 1: 6-bromo-2-fluoro-3-hidróxi-bezaldeído | FO vo ro
OO OO Br Br
[00887] Uma solução de 6-bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzaldeído (2,0 g, 8,6 mmol) em diclorometano (45 mL) sob um balão de N, foi resfriada para -78ºC. Tribrometo de boro (10 mL de 1 M, 10 mmol) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de N>. A reação foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. A mistura foi resfriada para 0ºC e o excesso de tribrometo de boro foi saciada com solução saturada de
NaHCO;. Água foi adicionada e a solução foi extraída com diclorome- tano (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- mou ra, secadas sobre Na2SO:, e filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 6-bromo-2-fluoro-3-hidróxi-benzaldeído (1,26 g, 67%). ESI-EM m/z calculada: 217,94, encontrada: 220,9 (M+2)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,41 min (ciclo de 1 min). Etapa 2: 6-bromo-3-(difluorometóxi)-2-fluoro-bezaldeído F O Fo E — vê Br F Br
[00888] Um frasconete carregado com 6-bromo-2-fluoro-3-hidróxi- benzaldeído (610 mg, 2,79 mmol), clorodifluoroacetato de sódio (910 mg, 5,97 mmol), KCO;3 (385 mg, 2,79 mmol), DMF (10 mL) e água (1 mL) foi aquecido sob atmosfera de N? a 100ºC durante 2 horas. A mis- tura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:;, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 20% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-bromo- 3-(difluorometóxi)-2-fluoro-benzaldeído (280 mg, 37%). ESI-EM m/z calculada: 267,93, encontrada: 270,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,57 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (ddt, J = 8,9, 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 72,6 Hz, 1H) pom. Etapa 3: ácido 6-bromo-3-(difluorometóxi)-2-fluoro-benzoico À dê a RAgÃo Br F Br
[00889] A uma solução de 6-bromo-3-(difluorometóxi)-2-fluoro- benzaldeído (580 mg, 2,16 mmol) em terc-BuOH (6 mL), água (3 mL) e acetonitrila (3 mL) foi adicionado hidrato de fosfato de di-hidrogênio de sódio (395 mg, 3,29 mmol) seguido por 2-metil-2-buteno (1,7 mL, 16 mmol) e a adição em porções de cloreto de sódio (300 mg, 3,312 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 45 min. A reação foi ajustada ao pH-2 com soluçãoa de HCl a IM. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com aceta- to de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:., filtrtadas e concentradas em vácuo para fornecer ácido 6- bromo-3-(difluorometóxi)-2-fluoro-benzoico (575 mg, 94%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 283,93, encontrada: 287,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,43 min (ciclo de 1 min). Etapa 4: ácido 3-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico
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[00890] A um |frasconete de pressão foi adicionado ácido 6-bromo- 3-(difluorometóxi)-2-fluoro-benzoico (570 mg, 2,00 mmol), 2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (423 mg, 2,00 mmol) e Cs2C0O;3 (820 mg, 2,51 mmol), e tolueno (7 mL). A mistura de reação foi borbulhada com N> durante 10 min, em seguida iodeto de cobre (|) (170 mg, 0,893 mmol) foi adicionado. O frasconete foi estimulado com N>, selado e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 4 horas. A mistura foi deixada resfriar em seguida diluída com acetato de etila e água. A camada de água foi acidificada com HCI e o produto extraído no acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, se- cada sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada. Cromatografia em sílica- gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu ácido 3- (difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (280 mg, 34%). ESI-EM m/z calculada:
415,06, encontrada: 416,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,69 min (ciclo de 3 min). Etapa 5: 4[3-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (155) NH? À ER F O OQ.
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[00891] Um frasconete foi carregado com ácido 3-(difluorometóxi)- 2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (75 mg, 0,18 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil- metileno]Jamino]piridina-2-carboxamida (preparado como descrito na Preparação 1, 62 mg, 0,19 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but-1- enóxilferro (3,1 mg, 0,6088 mmol) em 2-propanol (1,25 mL) e aquecida a 83ºC sob uma atmosfera de ar durante 24 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e HCl a IN. A camada orgâ- nica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) forneceu 4-[[3- (difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (20 mg, 21%). ESI-EM m/z calculada: 534,10, encontrada: 535,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,63 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,35 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 - 7,22 (m, 3H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,92 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1H) ppm. Exemplo 64
5-[[3-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (198) E o eo Ú o o F O Ce e TO 2 o LO -i Do 9 O 9 FTF xr
[00892] A uma solução de ácido 3-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (100 mg, 0,241 mmol) em diclorometano (3 mL) e DMF (19 uL, 0,24 mmol) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (21 ul, 0,24 mmol) gota a gota sob at- mosfera de N>. A mistura de reação foi deixada aquecer para teperatu- ra ambiente, em seguida agitada durante 30 min. A solução foi em se- guida adicionada gota a gota a uma solução agitante de 5- aminopiridina-2-carboxamida (50 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (3 mL) e DIEA (210 uL, 1,20 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi deixa- da aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. À mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HCl a IM, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação de HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu 5-[[3-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2- carboxamida (36 mg, 27%). ESI-EM m/z calculada: 534,11, encontra- da: 535,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,63 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,27 (s, 1H), 8,91 - 8,74 (m, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,10 - 7,96 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 - 7,01 (m, 4H), 6,99 (ddt, J = 8,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) pom. Exemplo 65
Trans-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida ra- cêmico (106) o F - NE | AI z H SS o O So
O F Tr Etapa 1: 6-bromo-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila Oo
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[00893] A uma solução de 6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metila (8,48 g, 33,9 mmol) dissolvido em DMF anidroso (85 mL) sob atmosfera de N? a 0ºC foi adicionado 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (7,05 g, 33,9 mmol) em uma porção seguida por Cs2CO; (33,1 g, 102 mmol). A reação foi agitada durante 10 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. A mistu- ra foi dividida entre acetato de etila e salmou ra e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada so- bre Na2SO;, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica- gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-bromo-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (11,5 9,
80%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 420,98, encon- trada: 422,06 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,75 min (ciclo de 1 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (s, 1H), 7,37 (d J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-[(E)-prop-1- enillpiridina-3-carboxilato de metila Oo Oo Br o Oo H Se + CS” FA, á O AS Oo ú Do <
[00894] —6-bromo-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila (2,0 g, 4,74 mmol), é ster de pinacol ácido trans- 1-propenilboronico (955 mg, 5,68 mmol), e Pd(dppf)Cl2. DCM (170 mg, 0,232 mmol) foram criados em acetonitrila (20 mL), solução de KCO;3 aquosa (12 mL de 2 M, 24 mmol) e DMF (7 mL). A reação agitada a 60ºC durante 1 hora, em seguida o calor foi reduzida para 40ºC e a agitação continuada durante 16 horas. A reação foi resfíriada, diluída com é ter e lavada com 50% de solução de NaHCO; aquoso saturado e salmou ra. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (80 g silica, 0 a 40% de acetato de etila/hexanos) forneceu 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-[(E)-prop-1-enil]piridina-3-carboxilato de meti- la (1,325 g, 73%). ESI-EM m/z calculada: 383,10, encontrada: 384,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,6 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,82 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 15,4, 1,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 1,84 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 3H) ppm.
Etapa 3: trans-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2- metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metila racêmica o o a ÉS JOS
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[00895] A uma suspensão agitante de iodeto de trimetilsulfoxônio (1,15 g, 5,23 mmol) em DMSO (10 mL) e THF (10 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (600 mg, 5,35 mmol) em uma porção sob atmosfera de No. Após 30 min uma solução de 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-[(E)-prop-1-enil]piridina-3-carboxilato de meti- la (1000 mg, 2,609 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 3 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vá- cuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) forneceu trans-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2- metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metila racêmico (750 mg, 72%). ESI-EM m/z calculada: 397,11, encontrada: 398,3 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo A): 0,61 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,80 (dt, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 1,40 - 1,27 (m, 1H), 1,15 - 1,09 (m,1H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,76 (ddd, J = 8,2, 6,0, 3,5 Hz, 1H) ppm. Etapa 4 Ácido trans-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2- metilciclopropil)piridina-3-carboxílico racêmico o o IO IO"
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[00896] “Uma solução de trans-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metila racêmico (750 mg, 1,89 mmol) em metanol (5 mL) a 0ºC foi tratada com NaOH aquoso saturado (3,8 mL de 1 M, 3,8 mmol). A mistura de reação foi deixada chegar à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, em seguida concentrada. A reação crua foi dividida entre HCl a 1N e diclorometa- no. O diclorometano foi secado sobre Na2SO:,, filtrado e concentrado para fornecer ácido trans-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2- metilciclopropil)piridina-3-carboxílico racêmico (720 mg, 99%). ESI-EM m/z calculada: 383,10, encontrada: 384,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,51 min (1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,00 (dt, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 1H), 1,28 (dt, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 1,12(d, J= 6,0 Hz, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 1H) ppm.
Etapa 5B: trans-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida ra- cêmico (106) o o F OC oa Wo 22 oRNH WO -á Han OF
[00897] Ácido trans-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2- metilciclopropil)piridina-3-carboxílico racêmico (103 mg, 0,269 mmol) e
HATU (103 mg, 0,271 mmol) foram combinados em DMF (1 mL) e DI- EA (94 uL, 0,54 mmol) e agitados durante 5 min. 5-amino-2-fluoro- benzamida (62 mg, 0,40 mmol) foi adicionado em uma porção e a rea- ção agitada a 45ºC durante 1 hora.
A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com 50% de NaHCO; aquoso saturado e salmou ra, se- cada sobre Na2SO:,, filtrada, e concentrada em vácuo.
Cromatografia em sílica-gel (0 a 15% de metanol/diclorometano) forneceu trans-N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2- metilciclopropil)piridina-3-carboxamida racêmico (135 mg, 95%). ESI- EM m/z calculada: 519,14, encontrada: 520,2 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 1,36 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,38 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,07 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 1,38 - 1,25 (m, 1H), 1,46 - 1,11 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,74 (ddd, J = 9,0, 5,9, 3,6 Hz, 1H) ppm.
Purificação de SFC (36% de metanol/64% de CO;>, ChiralPak IG (250 x 21,2 mm) 5 um de coluna, fluxo =70 mL/min) forneceu enantiômeros rel/-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-((18,2S)-2-metilciclopropil)piridina-3- carboxamida (113) e rel-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-((1R,2R)-2-metilciclopropil)piridina-3- carboxamida (114) separados.
A estequiometria absoluta dos enentiômeros 113 e 114 não foi determinada.
Exemplo 66 trans-4-(4-(2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-6-(2- metilciclopropil)nicotinamido)picolinamida racêmico (109)
A e Etapa 1: cloreto de trans-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2- metilciclopropil)piridina-3-carbonila racêmico o o DS o [o] O a “ “E
[00898] A uma suspensão de ácido trans-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxílico racê- mico (460 mg, 1,20 mmol) e DMF (9 uL, 0,1162 mmol) em diclorome- tano (7 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (315 uL, 3,61 mmol) gota a gota. A reação foi deixada chegar à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Conversão no cloreto de ácido desejado foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de morfolina. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, em seguida evaporada com diclorometano (3 x 55 mL) para fornecer cloreto de trans-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina- 3-carbonila racêmico. Etapa 2: trans-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida ra- cêmico (109)
o o A. :oNÕS Cl . nº NOSSA A NH2 SM IO ves O A om : a O Oo “e E
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[00899] —4-Aminopiridina-2-carboxamida (102 mg, 0,744 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,5 mL) e DIEA (260 uL, 1,49 mmol) e resfriada para -10ºC. Uma solução de cloreto de trans-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3-carbonila racêmi- co resfriada (-10ºC) (240 mg, 0,597 mmol) em diclorometano (2,5 mL) foi adicionada gota a gota à solução de amina em agitação. A suspen- são resultante foi lentamente deixada aquecer para temperatura ambi- ente durante 1 hora. DMF (0,5 mL) foi adicionado e a reação foi agita- da durante mais 1 hora. A reação foi diluída com acetato de etila e la- vada com 50% de carbonato de sódio saturado, água, e salmou ra. À mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromato- grafia em sílica-gel (40 g silica, O a 10% de metanol/diclorometano). À cromatografia em sílica-gel adicional (40 g silica, O a 40% de acetato de etila/diclorometano) forneceu trans-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(2-metilciclopropil)piridina-3- carboxamida racêmica (85 mg, 27%). ESI-EM m/z calculada: 502,15, encontrada: 503,4 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,41 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,82 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,380 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 1H), 1,46 - 1,42 (m, 1H), 1,10 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,80 - 0,70 (m, 1H) ppm. Purificação de SFC (36% de metanol/64% de CO;>, ChiralPak IG (250 x 21,2 mm) 5 um de coluna, fluxo =70 mL/min)
forneceu —* enantiômeros — rel-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-((18,2S)-2-metilciclopropil)piridina-3- carboxamida (111) e rel-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-((1R,2R)-2-metilciclopropil)piridina-3- carboxamida (112) separados. A estequiometria absoluta dos enentiômeros 111 e 112 não foi determinada. Exemplo 67 6-terc-butil-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (93) o A.
NARA NOSSA NH ..
F . Etapa 1: 6-ferc-butil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de etila b > aa . CS D &
O AR o Cc PP Ô FA-F
F
[00900] “Um frasconete carregado com 6-terc-butil-4-cloro-piridina-3- carboxilato de etila (1,56 / g 645 mmol), 2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenol (1,5 g, 7,2 mmol) e Cs2C0O;3 (6,3 g, 19 mmol) em DMF (15 mL) foi aquecida a 80ºC durante 16 horas. A mistura de rea- ção foi saciada com HCI a IN e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de ace- tato “de etila/hexanos) forneceu 6-terc-butil-4-[2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de etila (1,92 g, 72%). ESI- EM m/z calculada: 413,15, encontrada: 414,1 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo A): 0,7 min (ciclo de 1 min).
Etapa 2: ácido 6-terc-butil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina- 3-carboxílico o O NS 7 Ns OH
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[00901] A uma solução de 6-terc-butil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de etila (1,90 g, 4,60 mmol) em metanol (20 mL) e água (15 mL) foi adicionado NaOH sólido (1,8 g, 45,00 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 2 horas, em seguida resfriada para 0ºC e lentamente acidifi- cada com HCI a 6N. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para obter ácido 6-terc-butil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico (1,64 g, 93%). ESI-EM m/z calculada: 385,1137, encontrada: 386,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,41 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: 6-terc-butil-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (93) 3 NH? o *N o o. + kh > o H NH> Não S TA,
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[00902] “Um frasconete de pressão foi carregado com ácido 6-terc-
butil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,519 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil- metileno]Jamino]piridina-2-carboxamida (preparado como descrito na Preparação 1, 188 mg, 0,572 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-o0x0-but-1- enóxilferro (5,3 mg, 0,615 mmol) em 2-propanol (2 mL) e aquecida a 83ºC sob uma atmosfera de ar durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) for- neceu 6-terc-butil-N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (83 mg, 32%). ESI-EM m/z calculada: 504,16, encontrada: 505,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,5 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,97 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,22 (s, 9H) ppm.
Exemplo 68 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (94) o F
OG a x
[00903] A uma solução de ácido G6-terc-butil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 67, Etapa 2, 200 mg, 0,519 mmol), 5-amino-2-fluoro- benzamida (80 mg, 0,52 mmol) e HATU (218 mg, 0,573 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 4-metilmorfolina (200 ul, 1,82 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água e a camada aquosa foi extraída por acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM). As frações de produto fo- ram neutralizadas com NaHCO; aquoso saturado e extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e con- centrada para obter 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (155 mg, 57%). ESI-EM m/z calculada: 521,16, encontrada: 522,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,49 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,69 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,21 (s, 9H) pom. Exemplo 69 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (1-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida (102)
F er Oo
O Do Etapa 1: 6-isopropenil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila o o
O OS BrÓS DO A JO Ds + Sã - Cc “e o
[00904] Um frasconete carregado com G6-bromo-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (1,96 g, 4,64 mmol), é ster de pinacol de ácido isopropenilborônico (1,04 g, 6,19 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (380 mg, 0,465 mmol) e KCO;3 aquoso (5 mL de 2 M, 10 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi estimulado com argônio e aquecida a 80ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada pa- ra temperatura ambiente e dividida entre água e acetato de etila. À camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (O a 30% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu 6-isopropenil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (1,09 g, 61%). ESI-EM m/z calculada: 383,10, encontrada: 384,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,65 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-B-(1- metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metila o o 1, Lo
TR o 9 Fº FF
[00905] A uma suspensão agitada de iodeto de trimetilsulfoxônio (1,38 g, 6,26 mmol) em DMSO (12 mL) e THF (12 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (703 mg, 6,26 mmol) em uma porção sob atmosfera de No. Após 30 min, uma solução de 6-isopropenil-4-[2-
metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (1,20 9, 3,13 mmol)metila em THF (1 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 3 horas, em seguida, dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmou ra, secada sobre MgSO2 e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) forneceu 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metila (486 mg, 39%). ESI-EM m/z calculada: 397,11, encontrada: 398,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,72 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 (s, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,17 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,83 (q, J = 3,6 Hz, 2H) ppm.
Etapa 3: ácido 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(1- metilciclopropil)piridina-3-carboxílico o o OS SOS” : FO : FO
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[00906] A um frasconete carregado com 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxilato de metila (500 mg, 1,26 mmol) em metanol (5 mL), THF (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado NaOH sólido (510 mg, 12,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 45 min. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tomado em água, resfriado em um banho de gelo e extinguida lentamente com HCl a 6 M. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila, secada sobre MgSO:, filtrada e con- centrada em vácuo para obter ácido —4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxílico — (469 mg, 97%). ESI-EM m/z calculada: 383,10, encontrada: 384,1 (M+1)+;
tempo de retenção (Mé todo B): 1,34 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,77 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (ddqa, J = 8,7, 24, 1,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,83 (q, J = 3,6 Hz, 2H) ppm. Etapa 4: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida (102) o F nA/ OH o DOE Os NH NA So o HoN “O ele F “Ke
[00907] A uma solução de ácido 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxílico (127 mg, 0,331 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida, (51 mg, 0,33 mmol) e HATU (139 mg, 0,364 mmol) em DMF (1,3 mL) foi adicionado 4- metilmorfolina (109 uL, 0,994 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM). As frações de produto foram neutralizadas com NaHCO;3 aquoso saturado. As frações foram extraí- das com diclorometano, secadas sobre MgSO:, filtradas e concentra- das para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxamida (100 mg, 58%). ESI-EM m/z calculada: 519,14, encontrada: 520,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,52 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,43 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 7,6, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,07 (ddd, J = 8,7, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,15(q, J
= 3,4 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,6 Hz, 2H) pom. Exemplo 70 N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(1- metilciclopropil)piridina-3-carboxamida (105) o OQ. NANA NHe OS o
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[00908] “Uma solução de ácido 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 6-(1-metilciclopropil)piridina-3-carboxílico (102 mg, 0,266 mmol), 4- [(Z)-I(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2- carboxamida (preparado como descrito na Preparação 1, 88 mg, 0,27 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but-1-enóxilferro (2,6 mg, 0,607 mmol) em 2-propanol (1,5 mL) foi aquecida a 80ºC sob uma atmosfera de ar du- rante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) forneceu N-(2-carbamoil-4-piridil)-4- [2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(1-metilciclopropil)piridina-3- carboxamida (26 mg, 19%). ESI-EM m/z calculada: 502,15, encontra- da: 503,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,44 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,86 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,17 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,84 (q, J = 3,6 Hz, 2H) ppm. Exemplo 71 4-[[4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(trifluorometil)piridina-3- carbonilJamino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (84)
o Q F o F o De Etapa 1 ácido 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxílico o OH o. o OS Cat
2. FE . ed
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[00909] Ácido 4-cloro-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (8,00 g, 35,5 mmol), K2CO;3 finamente moído (14,7 g, 106 mmol) e 2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenol (7,35 g, 35,3 mmol) foram combinados em DMF (65 mL) em um vaso de pressão de 150 mL e aquecida a 90ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com HCL aquoso (180 mL de 1 M, 180,6 mmol), água e salmou ra. A fase orgânica foi secada sobre Na>2SO:, filtrada, e concentrada em vácuo. O sólido resultante foi sus- penso em aproximadamente 1:30 de diclorometano/hexano. A sus- pensão foi filtrada e lavada com a mesma mistura de solvente de diclo- rometano/hexano. O sólido resultante foi secado sob vácuo para for- necer ácido 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxílico (8,83 g, 63%). ESI-EM m/z calcula- da: 397,04, encontrada: 398,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,68 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,80 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, Jy = 2,8 Hz, 1H),
7,08 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 4-[[4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonilJamino]-6-metil-piridina-2-carboxamida (84) o OS” NH nº À O e AA Ay o SG s F e NH; . E
E
[00910] A uma solução de ácido 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (75 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (3,6 mL) a 0ºC foram adicionados DMF (7,5 uL, 0,697 mmol) e cloreto de oxalila (68 uL, 0,78 mmol). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente durante 30 min e agitada du- rante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3,6 mL) e 4-amino-6-metil-piridina-2- carboxamida (40 mg, 0,26 mmol) foi adicionado seguido por trietilami- na (120 uL, 0,86 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatu- ra ambiente 45 min em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC (10 a 95% de acetonitri- la/0,65% TFA em água). frações de produto foram combinados e liofili- zados para fornecer trifluoroacetato de 4-[[4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonilJamino]-6- metil-piridina-2-carboxamida (2 mg, 2%) como um pó branco. ESI-EM m/z calculada: 530,10, encontrada: 531,1 (M+1)+;529,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,24 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,96 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,64 (m, 3H) ppm.
Exemplo 72 N-(2-carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida (34) o OQ. FE &
F Ex
[00911] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 71, exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida (Etapa 2). A produção do produto desejado após purificação foi de 550 mg (34%). ESI-EM m/z calculada: 516,09, en- contrada: 517,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,67 min (ci- clo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,29 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 3,78 (s, 3H) pom. Exemplo 73 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida (30) o F O” 5 |
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[00912] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 71, exceto que usando 5-amino-2-fluoro-benzamida na etapa de for- mação de amida (Etapa 2). A produção do produto desejado após puri- ficação foi de 2,2 g (66%). ESI-EM m/z calculada: 533,08, encontrada:
534,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,78 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,81 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,09 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm. Exemplo 74 N-(3-carbamoilfenil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida (29) o O. DO! Y NH? FO . “e
[00913] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 71, exceto que usando 3-aminobenzamida na etapa de formação de amida (Etapa 2). A produção do produto desejado após purificação foi de 43 mg (58%). ESI-EM m/z calculada: 515,09, encontrada: 516,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (tl, J = 1,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm. Exemplo 75 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (74)
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O De Etapa 1: 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoato de etila
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[00914] —4-bromo-1-(difluorometil)-2-fluoro-benzeno (4,90 g, 21,8 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 mL) sob atmosfera de N? e resfriada para -78ºC. Uma solução de LDA (11 mL de 2 M em THF/heptano/benzeno, 22 mmol) foi també m diluída com THF anidro- so (500 mL) e esta solução foi adicionado gota a gota à mistura reaci- onal durante um período de 1 hora ao mesmo tempo em que manten- do a temperatura interna abaixo de -70ºC. A agitação foi continuada a -78ºC durante 1 hora. Cloroformiato de etila (4,2 mL, 44 mmol) como uma solução em THF (6 mL) foi em seguida adicionado gota a gota à mistura reacional ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura interna abaixo de -70ºC. A reação foi deixada aquecer para temperatu- ra ambiente e agitar durante 16 horas. A reação foi em seguida sacia- da com NHaCI aquoso saturado e extraída com acetato de etila (2x). Os materiais orgânicos foram secados sobre Na2SO:, filtrados e con- centrados em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0-3% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoato de etila (2,77 g, 43%). ESI-EM m/z calculada: 295,97, encontrada: 299,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,72 min (ciclo de 3 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,72 (h, J = 8,2, 7,6 Hz, 2H), 7,23 (tl J = 53,9 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H) pom.
Etapa 2: ácido 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoico ácido
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[00915] A uma solução de 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro- benzoato de etila (2,5 g, 8,4 mmol) em metanol (25 mL) e água (25 mL) foi adicionado NaOH (3,4 g, 85 mmol). A mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente 2 horas. A mistura de reação foi resfri- ada para 0ºC, extinguida lentamente com HCI a 6N e a mistura foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para ácido fornecer 6-bromo- 3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoico (1,4 g, 62%). ESI-EM m/z calculada: 267,95, encontrada: 271,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,42 min ( 1 min run). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,37 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,24 (t, J = 53,9 Hz, 1H) ppm. Etapa 3: ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico
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[00916] A um |frasconete de pressão foram adicionados ácido 6- bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-benzoico (1,00 g, 3,72 mmol), 4- (trifluorometóxi)fenol (485 uL, 3,74 mmol) e Cs20O;3 (1,5 g, 4,6 mmol) e tolueno (12 mL). A mistura de reação foi borbulhada com N>2 durante min, e em seguida iodeto de cobre (1) (285 mg, 1,50 mmol) foi adi- cionado. O frasconete foi estimulado com N>, tampado, e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 5 horas. A mistura foi deixada resfriar em seguida dividida entre acetato de etila e água. A camada de água foi acidificada com HCI e o produto foi extraída no acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SOs, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu ácido 3- (difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (760 mg, 56%). ESI-EM m/z calculada: 366,03, encontrada: 367,0 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,75 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,99 (s, 1H), 7,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H) pom. Etapa 4: cloreto de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla
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[00917] A uma solução de ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (170 mg, 0,464 mmol) e DMF (35 uL, 0,45 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (70 uL, 0,80 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente 20 min. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de morfolina. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 3- (difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíila. Etapa 5: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (74)
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[00918] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (60 mg, 0,39 mmol) e DIEA (150 uL, 0,861 mmol) em THF (2 mL) a 0ºC foi adi- cionada uma suspensão de cloreto de 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla (150 mg, 0,390 mmol) em diclorometa- no (1 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCI a 1M (2x), secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cro- matografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) forne- ceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (75 mg, 38%). ESI-EM m/z calcula- da: 502,08, encontrada: 503,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,72 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 4H), 7,46 (dq, J = 7,7, 1,0 Hz, 2H), 7,42 - 7,10 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm. Exemplo 76 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (83) F F O es o “e
[00919] “Um frasconete de micro-ondas carregado com 4-[(Z)-[(terc- butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2-carboxamida (prepa- rado como descrito na Preparação 1, 99 mg, 0,30 mmol), tris[(Z)-1- metil-3-ox0-but-1-enóxilferro (24 mg, 0,607 mmol) e ácido 3- (difluorometil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (preparado como descrito no Exemplo 75, etapa 3, 100 mg, 0,273 mmol) em 2- propanol (2 mL) foi aquecida a 83ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vá- cuo. O material cru foi tomado em diclorometano e lavado com HCI a 1M. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentra- da em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (82 mg, 62%). ESI-EM m/z calculada: 485,08, encontrada: 486,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,84 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,42 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46 (dg, J = 7,8, 1,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,11 (m, 3H), 6,91 (d, JU = 8,7 Hz, 1H) ppm. Exemplo 77 4-[[2-fluoro-3-(trifluorometóxi)-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi] ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (243) PO SS Y NH,
Ô x Etapa 1u ácido 2-fluoro-3-(trifluorometóxi)-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico
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[00920] Uma suspensão de ácido 6-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometóxi)benzoico (400 mg, 1,32 mmol), 4-(trifluorometóxi)feno! (190 uL, 1,A7 mmol) e carbonato de cé sio (950 mg, 2,92 mmol) em tolueno (8 mL) foi aquecida para 100ºC e em seguida iodeto de cobre (1) (53 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente em seguida acidificada para pH 2 com HCI a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os materiais orgânicos foram combinados e lavados com água (2 x 100 mL), salmou ra (100 mL), secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer ácido 2-fluoro-3-(trifluorometóxi)-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (500 mg, 95%) como um sólido gomo- so marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2: 4-[[2-fluoro-3-(trifluorometóxi)-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila F O F O . FO FO () E a. FX OO SS o = NO F o o + HN SS O —> o
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[00921] A uma solução congelada de ácido 2-fluoro-3- (trifluorometóxi)-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (400 mg, 1,0 mmol) em DCM (6 mL) foram adicionados DMF (13 uL, 0,17 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota (420 uL, 4,82 mmol) e foi agitada du- rante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em DCM (6 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (275 mg, 1,81 mmol) e trietila- mina (1,3 mL, 9,33 mmol) em DCM (6 mL) em um banho de gelo. À mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e puri- ficada por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer 4-[[2-fluoro-3-(trifluorometóxi)-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (65 mg, 12%) como um sólido ceroso claro. ESI-EM m/z calculada: 534,07, encontrada: 535,6 (M+1)+; 533,6 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,97 min (1,5 min run). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,13 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (ddq, J = 9,5, 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dtd, J = 8,5, 2,3, 1,3 Hz, 2H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm. Etapa 3: 4-[[2-fluoro-3-(trifluorometóxi)-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (243) ro A IL o o AAA em
E E o e
[00922] —4-[[2-fluoro-3-(trifluorometóxi)-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em amônia (5 mL de 7 M em metanol, 35 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 4-[[2-fluoro-3-(trifluorometóxi)-6- [4-(trifluorometóxi)fenóxi]lbenzoil]Jamino]piridina-2-carboxamida — (243, 58 mg, 50%). ESI-EM m/z calculada: 519,07, encontrada: 520,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,29 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,10 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,13 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 9,4, 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H) pom. Exemplo 78 N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (144) e N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (143) eF O LIA vm Aff EF oNÂAN “OO Y 2 AA o NZ o O O “O x x Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida Re À À OH F3C. NA DO o Í No SST 5 Ro O e“
[00923] Este composto foi feito em um modelo análogo ao 4-[[3- fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4- carbonilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (Exemplo 12, Etapa 4),
exceto que usando 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina na etapa de for- mação de amida.
A produção do produto desejado após purificação foi de 282 mg (67%). ESI-EM m/z calculada: 583,00, encontrada: 585,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,14 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila e 4[[3-metóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila to O F o LL o gemo ss “OO Sm o OO 2. o.
OO a o x o o Z TF É. (2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (282 mg, 0,483 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e trietilamina (143 uL, 1,03 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (80 mg, 0,6980 mmol) foram adici- onados.
Monóxido de carbono foi borbulhado atravé s da agitação vi- gorosa da mistura de reação durante 5 min.
A mistura de reação foi em seguida aquecida para 75ºC sob atmosfera de monóxido de car- bono durante 7 horas.
A reação foi resfriada, em seguida filtrada atra- vé s de uma almofada de Celite eluindo com metanol, e concentrada em vácuo.
Cromatografia em sílica-gel (30 a 80% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu a 1:1 de mistura (378 mg) de 4-[[3-fluoro-5-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4- carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila; ESI-EM m/z calculada: 563,09, encontrada: 564,0 (M+1) *; tempo de retenção (Mé todo F): 1,02 min (ciclo de 1,5 min) e 4-[[3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5- metil-piridina-2-carboxilato de metila.
ESI-EM m/z calculada: 575,11,
encontrada: 576,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,01 min. Etapa 3: N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (143) e N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (144) O + & —=— . + & % S Y %
[00924] Uma mistura de 4-[[3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5- metil-piridina-2-carboxilato de metila (aproximadamente 195 mg, 0,34 mmol), 4-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (aproximadamente 189 mg, 0,34 mmol) e amônia (9,4 mL de 4 M em metanol, 37,6 mmol) foi agitada em temperatura ambiente du- rante 16 horas. O recuperador de metal de sílica SPM32 (150 mg) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Purifi- cação de HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amô- nio) seguida por purificação de SFC (coluna Daicel Chiralpak AD-H (250 x 10 mm, 5pum de partícula), ciclo isocrático de 15% de metanol com solução de amônia a 20 mM (anidroso) (fase móvel B). Fase mó- vel A = dióxido de carbono supercrítico. Fase móvel B =Metanol com amônia a 20 mM. Taxa de fluxo = 10 mL/min. Detecção: UV (Q 280 nm. temperatura de coluna = 35ºC) forneceu: 143: N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (83, 7,0 mg, 4%). ESI-EM m/z calculada: 548,0931, encontrada: 549,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,23 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,73 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,26 -
8,05 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm; e 144: N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (82, 53,9 mg, 28%). ESI-EM m/z calculada: 560,11304, encontrada: 561,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,19 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,67 (s, 1H), 8,58 - 8,42 (m, 2H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) pom. Exemplo 79 N-(6-carbamoil-3-piridil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (203) o o RF F LO eF O LOC" Oo Oo
Ç T S%. Sr
[00925] A um frasconete de micro-ondas foi adicionado N-(6- carbamoil-3-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (194, preparado como descrito na Exemplo 12, 54 mg, 0,610 mmol) seguido por metóxido de sódio (1 mL de 0,5 M, 0,5 mmol). O frasconete de reação foi selado e aquecido a 80ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, tratada com 2 gotas de ácido trifluoroacé tico para extinguir e diluir com DMSO. Puri- ficação de HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) forneceu N-(6-carbamoil-3-piridil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (8,5 mg,
14%). ESI-EM m/z calculada: 546,10, encontrada: 547,1 (M+1)+;545,0 (M-1)-; tempo de retenção: 3,14 min (Mé todo E). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 — 8,28 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,26 (1H, obscurecido por pico de solvete), 6,98 — 6,90 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm. Exemplo 80 N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (206)
L F O O "N q o . Etapa 1u 4-[[3-etóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]piridina-2-carboxilato de etila RR F3C. > À Do Í H DO De Nemo NA, À a.
SS T FE A, AS,
[00926] 4-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (preparado como descrito no Exemplo 12, Etapa 4, 190 mg, 0,346 mmol) foi dissolvido em etanol (2,0 mL, 35 mmol) e tratado com etóxi- do de sódio (35 mg, 0,51 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75ºC durante 72 horas. Etóxido de sódio adicional (35 mg, 0,5143 mmol) foi adicionado e a reação aquecida durante mais 72 horas. À mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 4-[[3-etóxi-
5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4- carbonilJamino]piridina-2-carboxilato de etila cru (150 mg, 74% de prou ção crua). ESI-EM m/z calculada: 589,13, encontrada: 590,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,02 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 2: N-(2-carbamoil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (206) F3C. > x o “ " Q, a O 1 O OO A NH & N e Oo
F Fe S%.
[00927] — 4-[[3-etóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]piridina-2-carboxilato de etila (150 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma solução de amônia (4,1 mL de 7 M, 28,70 mmol) e foi agitada durante 72 horas sob N2. A mis- tura de reação foi concentrada em vácuo e purificado por HPLC (0 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer N-(2- carbamoil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (45 mg, 31%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 560,11, encontrada: 561,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,4 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,47 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 5,5, 0,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 — 7,08 (m, 1H), 7,11 — 6,89 (m, 1H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. Exemplo 81 N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (210)
L, o O. FC AA NINA NH2 es S. Etapa 1: N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida FxC. À RO, FxC. “x ? XD o | o No |
YT S F É F S%.
[00928] —N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (prepa- rado como descrito no Exemplo 83, Etapa 1, 180 mg, 0,308 mmol) foi dissolvido em etanol (1,8 mL) e tratada com etóxido de sódio (31 mg, 0,4555 mmol). A reação foi aquecida a 75ºC durante 72 horas, em se- guida tratada com etóxido de sódio adicional (31 mg, 0,4555 mmol) e aquecida durante mais 72 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometi|)piridina-4-carboxamida cru. ESI-EM m/z calculada: 609,03, encontrada: 612,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,13 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[3-Etóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila
L, o XX L, o NON "CO Agr A No Z o | NA o | Oo Si Si S. ..
[00929] — N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (150 mg, 0,246 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), e trietilamina (80 uL, 0,5740 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (42 mg, 0,651 mmol) foram adi- cionados. Monóxido de carbono foi borbulhada atravé s da agitação vigorosa da mistura de reação durante 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 75ºC sob atmosfera de monóxido de carbono durante 16 horas. A reação foi resfriada, filtrada atravé s de uma almofada de Ce- lite eluindo com metanol e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (30- 80% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 4-[[3-etóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5- metil-piridina-2-carboxilato de metila (40 mg, 28%) como um óleo ama- relo claro. ESI-EM m/z calculada: 589,13, encontrada: 590,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,98 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (210) L, o A L. o NON OO A o, e AA NAo | (o) o NÃo | o o o
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[00930] Uma solução de 4-[[3-etóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5-
metil-piridina-2-carboxilato de metila (40 mg, 0,668 mmol) em amônia (1,5 mL de 7 M em metanol, 10,50 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 48 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer N-(2-carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-etóxi-5-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometi|)piridina-4-carboxamida (19 mg, 49%). ESI-EM m/z calculada: 574,13, encontrada: 575,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,4 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 10,63 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 — 6,98 (m, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. Exemplo 82 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2- carboxamida (70) F O | *N "Ee o NH? o
É Etapa 1: ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico Foo F OH
OO OO Br Br
[00931] A uma solução de 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzaldeído (1,00 g, 4,211 mmol) em uma mistura de terc-BuOH (7 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidrato de fosfato de di-hidrogênio de sódio (0,600 9, 5,00 mmol) e 2-metil-2-buteno (9,5 mL de 2 M, 19 mmol). Cloreto de sódio (0,600 g, 5,307 mmol) foi em seguida adicionada em uma porção e a reação agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi acidificou usando HCl a 1M, e dividida com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para forne- cer ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (0,900 g, 84%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 251,90, encontrada: 209,0 (M+1)+ (massa do fragmento de descarboxilação); tempo de retenção (Mé todo F): 0,36 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico a F O . — a OH a
[00932] A um |frasconete de pressão foi adicionado ácido 6-bromo- 3-cloro-2-fluoro-benzoico (1,00 g, 3,95 mmol), 4-(trifluorometóxi)fenol (0,705 g, 3,96 mmol), Cs2CO; (1,29 g, 3,94 mmol) e tolueno (12 mL). À mistura de reação foi borbulhada com N. for 10 min, e em seguida io- deto de cobre (1) (0,375 g, 1,97 mmol) adicionado. O frasconete foi es- timulado com N>, tampado, e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 1 hora. A mistura foi deixada reafriar, em seguida diluída com acetato de etila e água. A camada de água foi acidificada com HCl e o produto foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vá- cuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de metanol/diclorometano) forneceu ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (0,820 g, 59%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 349,9969, encontrada: 351,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,82 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,02 (s, 1H), 7,69 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H) ppm. Etapa 3: cloreto de 3-cloro-2-fluoro-6-[4-
(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla F Oo F Oo OO “OO
QT “xi O
[00933] A uma solução de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (300 mg, 0,856 mmol) e DMF (23 uL, 0,29 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (164 mg, 113 ul, 1,380 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 30 min. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de morfolina. O solvente foi evaporado a vácuo para fornecer cloreto de 3-cloro-2- fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla. Etapa 4: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (70)
F O NH “OO Cl RA y N o o Tere SS + O TA o HAN NH, FE O x O
[00934] A uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxamida (37 mg, 0,27 mmol) e DIEA (94 uL, 0,54 mmol) em THF (1 mL) a 0ºC foi adici- onada uma solução de cloreto de 3-cloro-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla (100 mg, 0,271 mmol) em THF (1,0 mL) e diclorometano (1,0 mL) a 0ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mis- tura foi saciada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia de coluna de sílica-gel (0 a 60% de acetato de eti-
la/hexanos) forneceu 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (15 mg, 11%). ESI-EM m/z calculada: 469,05, encontrada: 470,1 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,74 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,39 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,41 (da, J = 7,8, 1,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H) pom. Exemplo 83 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-cloro-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (73) F Oo Xv OO Y 2 .
[00935] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 82, exceto que usando 5-amino-2-fluoro-benzamida na etapa de for- mação de amida (Etapa 4). A produção do produto desejado após puri- ficação foi de 57 mg (43%). ESI-EM m/z calculada: 486,04, encontra- da: 487,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,76 min (ciclo de 3 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 9,1, 1,4 Hz, 1H) pom. Exemplo 84 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-1,1-difluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxilindano-4-carboxamida (190)
F. ç C NH, "” S% Etapa 1: 2-bromo-6-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)bezaldeído F3CO. 8 A or O.
ÃO O F o Br
[00936] Uma mistura de 2-bromo-6-fluorobenzaldeído (10,2 g, 50 mmol), 4-(trifluorometóxilfenol (6,5 mL, 50 mmol), KCO;3 (13,8 g, 100 mmol) em DMF (100 mL) foi purgada com N> e aquecida a 70ºC du- rante 2 horas. Água (300 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com dietil é ter (2 x 100 mL). Os materiais orgânicos foram lavados com salmou ra, secados sobre Na2SO., concentrados e o re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando diclorometano para fornecer 2-bromo-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzaldeído (16,2 g, 89%) como um óleo ama- relo. ESI-EM m/z calculada: 361,96, encontrada: 363,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo G): 3,49 min (ciclo de 6 min).
[00937] Etapa 2: 3-(2-formil-3-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila o. a Br H Ds H Os 2 o — o 2 *
[00938] Uma mistura de 2-bromo-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzaldeído (15,0 g, 41,5 mmol), paládio aceta- te (466 mg, 2,08 mmol), tri-o-toliifosfina (1,26 g, 4,15 mmol) e acrilato de terc-butila (9,0 mL, 62 mmol) em trietilamina (17 mL) e tolueno (85 mL) foi aquecida até refluxo durante 2,5 horas. Água (100 mL) e HCl a 1M aquoso (100 mL) foram adicionados e a reação foi extraída com hexano (100 mL) e acetato de etila (100 mL). Os materiais orgânicos foram secados sobre Na2SO4, concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel (0 a 30% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 3-(2-formil-3-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (9,02 g, 53%) co- mo um sólido amarelo. ESI-EM m/z calculada: 408,12, encontrada: 408,8 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo G): 4,07 min (ciclo de 6 min).
Etapa 3: ácido (E)-2-(3-terc-Butóxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoico | . : x
[00939] A uma mistura de (E)-ferc-butil 3-(2-formil-3-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)fenil)acrilato (7,529, 18,4 mmol) e 2-metil-2- buteno (23,5 mL, 221 mmol) em terc-BuOH (235 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de sódio (11,1 g, 123 mmol) e fosfato de sódio monobásico (14,0 g, 101 mmol) em água (80 mL) durante 30 min. À mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida diluída com solução de 2:1 de água:salmou ra (750 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (750 mL). A camada orgâni-
ca foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO. e concentrada em vácuo para fornecer ácido (E)-2-(3-terc-butóxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoico (7,88 9, 101%) como um sólido ama- relo. Tempo de retenção (Mé todo G): 3,59 min (ciclo de 6 min). Etapa 4: 2-(3-terc-butóxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoato de (E)-metila
CNO CAD Se SK ? é Y
[00940] Ao ácido (E)-2-(3-terc-butóxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoico (7,88 g, 18,4 mmol) e K2CO;3 (2,54 9, 18,4 mmol) em acetona (75 mL) foi adicionado iodeto de metila (3,4 mL, 55 mmol) e a reação foi aquecida a 40ºC durante 45 min. A rea- ção foi resfriada, diluída com acetato de etila (450 mL) e lavada com água e salmou ra (2x). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 2-(3-terc-butóxi-3- oxoprop-1-enil)-6-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)benzoato “de (E)-metila (7,36 g, 91%) como um óleo âmbar. Tempo de retenção (Mé todo G): 4,06 min (ciclo de 6 min). Etapa 5B: 2-(3-terc-butóxi-3-oxopropil)-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoato de metila
MRE *% o o E o o o
PT PT
[00941] Ao 2-(3-terc-butóxi-3-oxoprop-1-enil)-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoato de (E)-metila (7,36 g, 16,8 mmol) e 10% de paládio em carbono (2 g) foi adicionado metanol (f/5 mL) e a reação foi aquecida a 40ºC sob atmosfera de hidrogênio durante 3 ho- ras. A mistura de reação foi filtrada atravé s de uma almofada de Celite e enxaguada com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 2-(3-terc-butóxi-3-oxopropil)-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoato de metila (6,70 g, 91%) como um óleo âmbar. ESI-EM m/z calculada: 440,14, encontrada: 441,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo H): 4,19 min (ciclo de 12 min). Etapa 6: ácido 3-(2-(metoxicarbonil)-3-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)fenil)propanoico
YX Ca O tt o f o
[00942] Ao 2-(3-terc-butóxi-3-oxopropil)-6-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)benzoato (6,70 g, 15,2 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido trifluoroacé tico (10 mL, 152 mmol). A re- ação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente antes da mistura ser concentrada duas vezes com 1,2-dicloroetano (2 x 15 mL).
A mistura de reação crua foi purificada por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) para forne- cer ácido 3-(2-(metoxicarbonil)-3-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)fenil)propanoico (5,14 g, 88%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 384,08, encontrada: 384,9 (M+1)+); tempo de retenção (Mé todo G): 3,16 min (ciclo de 6 min). Etapa 7: 2-(3-cloro-3-oxopropil)-6-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)benzoato de metila & & O o 2 Tv
[00943] A uma solução de ácido 3-(2-(metoxicarbonil)-3-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)fenil)propanoico (4,17 g, 10,8 mmol) em diclo- rometano (44 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (1,8 mL, 21,7 mmol) seguido por DMF (5 JUL). A mistura de reação foi agitada durante 3 ho- ras em temperatura ambiente e em seguida concentrada duas vezes com 1,2-dicloroetano (10 mL) para fornecer 2-(3-cloro-3-oxopropil)-6- (4-(trifluorometóxi)fenóxi)benzoato de metila (4,24 g, 97%) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 8: 1-0x0-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carboxilato de metila
A 7
[00944] Uma suspensão de tricloreto de alumínio (2,96 g, 22,2 mmol) em diclorometano (100 mL) foi resfriada para 0ºC e uma solu- ção de 2-(3-cloro-3-oxopropil)-6-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)benzoato de metila (3,57 g, 8,87 mmol) em diclorometano (17 mL) foi adicionado durante 5 min. A mistura de reação foi agitada durante 20 min em se- guida despejada em água gelada (200 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL), e os materiais orgânicos foram secadas sobre Na2SO., e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (0 a 50% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 1-0x0-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di- hidro-1H-indeno-4-carboxilato de metila (2,76 g, 85%) como um sólido não totalmente branco. ESI-EM m/z calculada: 366,07, encontrada: 366,7 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo G): 3,28 min (ciclo de 6 min). *H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,62 - 2,76 (m, 2H) 3,14 - 3,28 (m, 2H) 3,80 (s, 3H) 7,06 (d, J=8,35 Hz, 1H) 7,19 (d, J=9,01 Hz, 2H) 7,44 (d, J=9,01 Hz, 2H) 7,80 (d, J=8,46 Hz, 1H) ppm.
Etapa 9 5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di-hidrospiro[indeno-1,2'- [1 ,3]ditiolano]-4-carboxilato de metila 2 QU A *
[00945] Uma solução de 1-0x0-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di-
hidro-1H-indeno-4-carboxilato de metila (1,59 g, 4,35 mmol) e etano- 1,2-ditio (550 ul, 6,52 mmol) em diclorometano (17 mL) foi resfriado em um banho de gelo e eterato de trifluoreto de boro (2,0 mL, 17 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. NaOH aquoso a 2 M (25 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO2, concentradas em vácuo e purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di- hidrospiro[indeno-1,2'-[1,3]ditiolano]-4-carboxilato de metila (1,57 9, 82%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 442,05, encon- trada: 442,8 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo G): 3,98 min (ciclo de 6 min).
Etapa 10: 2-bromo-1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di- hidro-1H-indeno-4-carboxilato de metila Qi e ? Q + "=
[00946] A uma solução de dibromantina (2,9 g, 10,2 mmol) em di- clorometano (12 mL) a -78ºC foi adicionado 70% de HF/piridina (3,0 mL, 1173 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min. Uma solução de 5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di-hidrospiro[indeno-1,2'- [1 ,3]ditiolano]-4-carboxilato de metila (1,13 g, 2,55 mmol) em dicloro- metano (2,5 mL) foi adicionado gota a gota. Após 1 hora o banho de gelo seco foi removido e a reação foi deixada aquecer para teperatura ambiente, e em seguida despejada em uma mistura de NaOH aquoso a 2 M (50 mL) e solução de bissulfeto de sódio aquosa saturada (7,5 mL). A mistura foi basificada com a adição de NaOH aquoso a 2M e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). A camada orgânica combina- da foi secada sobre Na2SO.a, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 2-bromo-1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di-hidro- 1H-indeno-4-carboxilato de metila (779 mg, 47%) como um óleo inco- lor. Tempo de retenção (Mé todo G): 3,30 min (ciclo de 6 min). Etapa 1101: 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-1H-indeno-4- carboxilato de metila é 6 , O h e. ? ” x É
[00947] A uma solução de 2-bromo-1,1-difluoro-5-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carboxilato de metila (779 mg, 1,67 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-aJazepina — (0,38 mL, 2,50 mmol). Após agitação durante 30 min em temperatura ambiente, HCL a 2 M aquoso (25 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com diclo- rometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre Na2SO2, concentradas em vácuo e purificadas por croma- tografia em sílica-gel (0 a 50% diclorometano/hexanos) para fornecer 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-1H-indeno-4-carboxilato de metila (595 mg, 92%) como um óleo amarelo. Tempo de retenção (Mé todo G): 3,15 min (ciclo de 6 min). Etapa 12: 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3-di-hidro-1H- indeno-4-carboxilato de metila
ARA, | h is is x x
F É
[00948] A uma solução de 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)- 1H-indeno-4-carboxilato de metila (484 mg, 1,25 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado 10% de paládio em carbono (100 mg) e a mistu- ra de reação foi hidrogenada em um agitador Parr a 60 PSI durante 18 horas. A mistura foi filtrada sobre almofada de Celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 40% dicloro- metano/hexanos) forneceu 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)- 2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carboxilato de metila (461 mg, 91%) como um óleo incolor. ESI-EM m/z calculada: 388,07, encontrada: 389,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo G): 3,71 min (ciclo de 6 min). Etapa 13: ácido 1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxilindano-4- carboxílico F o F o qe RE o : E é
[00949] Uma mistura de 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)- 2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carboxilato de metila (393 mg, 1,01 mmol), hidrato de hidróxido de lítio (168 mg, 4,00 mmol), THF (2 mL), metanol (2 mL) e água (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente 4 horas. À reação foi diluída com NHaCI saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concen- tradas para fornecer ácido 1,1-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,3- di-hidro-1H-indeno-4-carboxílico (417 mg, 96%) como um sólido não totalmente branco. ESI-EM m/z calculada: 374,06, encontrada: 374,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo G): 3,25 min (ciclo de 6 min). *H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,63 (dd, J=13,95, 6,81 Hz, 2H) 3,09(bs, 2H) 6,88 - 7,15 (m, 3H) 7,36 (d, J=8,46 Hz, 2H) 7,59 (d, J=7,80 Hz, 1H) ppm. Etapa 14: cloreto de 1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxilindano-4- carbonila OZ OH OQ Cl MO Ox FI OE FE o“
[00950] A uma solução de ácido 1,1-difluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxilindano-4-carboxílico (272 mg, 0,726 mmol) e DMF (20 uL, 0,26 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (400 ul, 4,59 mmol) gota a gota sob atmosfera de N>2. O bahho de gelo foi removido após 10 min e a reação foi agitada em temperatura ambiente 30 min. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de piperidina. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxilindano-4-carbonila. Etapa 15: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-1,1-difluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxilindano-4-carboxamida (190) F. o F. o F te SENDO Ss o . Os NHz o H Ô
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OO Ô %, o. Y
[00951] Uma suspensão de 5-amino-2-fluoro-benzamida (42 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (1 mL) e DIEA (63 uL, 0,36 mmol) foi resfriada para 0ºC. Uma suspensão de cloreto de 1,1-difluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxilindano-4-carbonila resfriado (71 mg, 0,18 mmol)
em diclorometano (1 mL) foi adicionado gota a gota à solução de ami- na em agitação. A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 10 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante 2 ho- ras. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (10 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro- fenil)-1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxilindano-4-carboxamida (42,5 mg, 46%). ESI-EM m/z calculada: 510,10, encontrada: 511,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,51 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,69 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 3H), 7,55 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,21 - 2,98 (m, 2H), 2,78 - 2,59 (m, 2H) ppm. Exemplo 85 4-[[1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxilindano-4- carbonilJamino]piridina-2-carboxamida (191) F ? LA ..
[00952] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 84, exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida (Etapa 15). A produção do produto desejado após purificação foi de 30 mg (41%). ESI-EM m/z calculada: 493,1061, en- contrada: 494,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,46 min (ci- clo de 5 min). *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,15 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,68 (tt, J = 13,3, 7, O Hz, 2H ) pom.
Exemplo 86 5-[[1,1-difluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxilindano-4- carbonilJamino]piridina-2-carboxamida (192) o
N P S.
[00953] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 84, exceto que usando 5-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida (Etapa 15). A produção do produto desejado após purificação foi de 34 mg (43%). ESI-EM m/z calculada: 493,11, encon- trada: 494,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,45 min (ciclo de 5 min). *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,41 (dt, J=8,0, 1,0 Hz, 2H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,68 (tt, J = 14,2, 6,9 Hz, 2H) ppm. Exemplo 87 4-[[2,4-dicloro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2- carboxamida (180) co O. Cc! Õ “%. Etapa 1: ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico
Os H F O F. Cl OO cr Cl cl
[00954] A uma solução de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzaldeído (1,00 g, 5,18 mmol), 2-metil-2-buteno (1,82 g, 2,74 mL, 25,9 mmol) e hidrato de fosfato de di-hidrogênio de sódio (2,14 g, 15,5 mmol) em terc-BuOH (5 mL)/acetonitrila (3,25 mL)/água (5 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de sódio (1,41 g, 15,5 mmol) e a mistura reacional agitada a 0ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi acidificada com HCI a IN e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HCl a IN e salmou ra, secada sobre Na2SO;, filtrada e concentrada. Trituração com 20% de dietil é ter/hexano e filtração forneceu ácido 2,4-dicloro-6- fluoro-benzoico (700 mg, 65%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,29 (br s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H) ppm. Etapa 2: cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoíla co Cl F Ta o O
OH cl F co
[00955] A ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (5,10 g, 24,4 mmol) e DMF (173 uL, 2,23 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0ºC foi adicio- nado cloreto de oxalila (10,2 mL, 117 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 5 horas sob atmosfera de N>2. A con- versão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de morfolina. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoíla. Etapa 3: 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida N NHe co co RN
SE EO à H NE cr F e F 9º
[00956] A d4-aminopiridina-2-carboxamida (1,51 g, 11,0 mmol) e DI-
EA (4,8 mL, 27,5 mmol) em 1-metil-pirrolidin-2-0na (25 mL) resfriado a 0ºC foi adicionada uma solução de cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro- benzoíla (2,5 g, 11 mmol) em diclorometano (12,5 mL) gota a gota. À reação foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. Água foi adicio- nada à mistura reacional e o precipitado resultante foi filtrado e secado para obter 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2- carboxamida (1,05 g, 29%). ESI-EM m/z calculada: 327,00, encontra- da: 328,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,16 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,42 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,51 (m, 4H) ppm. Etapa 4: 4-[[2,4-dicloro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (180) e co LX um Do co Í SN DO O ; CEP" e o O cl F º º O .
[00957] Ao 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2- carboxamida (45 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 4- (trifluorometóxi)fenol (24 mg, 18 uL, 0,14 mmol) seguido por K2CO; (57 mg, 0,41 mmol). A reação foi aquecida a 80ºC durante 30 min. Purifi- cação de HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu 4-[[2,4- dicloro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]lbenzoilJamino]piridina-2- carboxamida (38 mg, 57%). ESI-EM m/z calculada: 485,02, encontra- da: 485,85 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,82 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H), 8,583 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H) pom,
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -57,13 ppm. Exemplo 88 5-[[2,4-dicloro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (184) o co FAN NH Ô e
H Cc! o Q,
ÁF Etapa 1: 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida o NH> co N co [ Nr NH Ao Cd NAN HNTS cr F H Cc! F
[00958] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 87, etapa 3, exceto que usando 5-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida. A produção do produto desejado após purificação foi de 1,2 g (33%). ESI-EM m/z calculada: 327,00, encon- trada: 328,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,16 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (s, 1H), 8,88 - 8,82 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,76 (da, J = 4,2, 2,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H) pom. Etapa 2: 5-[[2,4-dicloro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (184) Oo r co QE" F. o WN Do co NH; DO O + | N ? cr o
O A
H OH Cc! F O
O F Pa.
[00959] A uma solução de 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro- benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (44 mg, 0,13 mmol) em DMF foi adicionado 4-(trifluorometóxilfenol (24 mg, 17 uL, 0,13 mmol) seguido por K2CO;3 (56 mg, 0,40 mmol). A reação foi aquecida a 80ºC durante 1 hora. A reação foi diluída com DMSO (0,5 mL), filtrada, e purificado por HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer 5-[[2,4- dicloro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]lbenzoilJamino]piridina-2- carboxamida (36 mg, 53%). ESI-EM m/z calculada: 485,02, encontra- da: 485,8 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,81 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,23 (s, 1H), 8,86 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,13 — 7,99 (m, 2H), 7,61 — 7,48 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H) 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) pom. Exemplo 89 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (103) o F Ceaaas F o |
DA
E Etapa 1: 6-isopropenil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila o o
BIS O A SN O Ds + >. — So x x
[00960] Uma mistura de 6-bromo-4-[2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (preparado como descrito no Exemplo 65, Etapa 1, 120 g, 284 mmol) e Pd(dppf)Cl2a.DCM (1,86 g, 2,28 mmol) foi suspenso em acetonitrila ani- drosa (120 mL) sob uma atmosfera de N>. É ster de pinacol de ácido isopropenilborônico (4,93 g, 28,5 mmol) foi adicionado à mistura reaci- onal seguido por um K2CO;3 aquoso (29 mL de 2 M, 57 mmol). A mistu- ra de reação foi aquecida a 80ºC durante 6 horas. A mistura foi resfri- ada, dividida entre água e diclorometano, e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano adicional (2x), e os materiais orgânicos foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concen- trados em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 25% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-isopropenil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (8,1 g, 74%) co- mo um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 383,10, encontrada: 384,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,69 min (ciclo de 1 min).
Etapa 2: 6-acetil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila Oo Oo DS o O. DS o DA ——— DA O F (o) F d+ d+
[00961] — G6-isopropenil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila (4,0 g, 10 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL)/acetona (20 mL) e em seguida água (20 mL) foi adicionada. A so- lução foi resfriada para 0ºC em seguida tratada com hidrato de triclori- tênio (150 mg, 0,665 mmol) seguido po adição em porções de perioda- to de sódio (9,0 g, 42 mmol). O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 1 hora. A mis- tura de reação foi filtrada atravé s de uma almofada de Celite e a mas- sa de filtro foi enxaguada com diclorometano. O filtrado foi em seguida diluído com água e as camadas separadas. A camada aquosa foi ex- traída com diclorometano (2x) e os materiais orgânicos foram secados sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-acetil-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (3,1 9, 76%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 385,08, encon- trada: 386,1 (M+1)+; tempo de retenção (mé todo A): 0,70 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,01 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (ddq, J = 8,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) pom. Etapa 3: 6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila o o
O OS O. SS o FO Ds o OH o
O K e
[00962] — G6-acetil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila (1,56 9, 4,05 mmol) foi dissolvido em THF anidro- so (40 mL) sob atmosfera de N) e a solução resfriada para -78ºC. Uma solução de brometo de metilmagné sio (1,5 mL de 3 M em THF, 4,500 mmol) foi em seguida adicionada gota a gota. A reação foi agitada du- rante mais 10 min e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi saciada com solu- ção de NHaCI aquosa saturada e diluída com acetato de etila. As ca- madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). Os materiais orgânicos foram secados sobre Na2SO:, fil- trados e concentrados em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (590 mg, 36%). ESI-EM m/z calculada: 401,11, encontrada: 402,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,56 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,81 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 1,35 (s, 6H) ppm. Etapa 4: 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila o o 2-0 No OH Co F o” els er
F F
[00963] —6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (574 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidroso (6 mL) sob atmosfera de N, e resfriada para -78ºC. Deoxo-fluor (320 uL, 1,74 mmol) como uma solução em diclorometano (1,2 mL) foi em seguida adicionada gota a gota à mistura reacional. A mistura de reação foi agitada duran- te 5 min, em seguida, deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 30 min. A reação foi saciada com solução de NaHCO;3 aquosa saturada e extraída com diclorometano (2x). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO:;, filtradas e concen- tradas em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 20% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (375 mg, 65%). ESI-EM m/z calculada: 403,10, encontrada: 404,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,75 min (ciclo de 1 min). Etapa 5: ácido 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico o o
O
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F
[00964] — 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (375 mg, 0,930 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 mL)/THF (1 mL) em temperatura ambiente e a solução de NaOH (200 mg, 5,00 mmol) em água (1 mL) foi em seguida adicionada. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente 1 hora. Os solventes foram removidos a vácuo e a suspensão branca resultante foi dissolvida em água e resfriada para 0ºC. A solução foi tratada com HCL aquoso a 6 M até o pH2. A sus- pensão branca resultante foi filtrada e a massa de filtro lavada com água. A massa de filtro foi em seguida secada em um dessecador car- regado com DrieRite sob alto vácuo para fornecer ácido 6-(1-fluoro-1- metil-etil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico (285 mg, 79%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 389,09, encontrada: 390,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,65 min (ciclo de 1 min). Etapa 6: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (103)
[00965] “Uma mistura de ácido 6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico (142 mg, 0,365 mmol), 5- amino-2-fluoro-benzamida (56 mg, 0,37 mmol), HATU (140 mg, 0,368 mmol) e 4-metilmorfolina (111 mg, 1,40 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente 20 min. A mistura de reação foi divi-
dida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com a solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2x). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de ace- tato de etila/hexanos) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(1- fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxamida (134 mg, 69%). ESI-EM m/z calculada: 525,13, encontra- da: 526,2 (M+1)+; tempo de retenção (mé todo B): 1,71 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 7,10 (ddt, J = 7,7, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,61 (d, J = 22,3 Hz, 6H) ppm, *ºF RMN (376 MHz, DMSO-d6) -56,86, -119,01 (dt, J = 8,9, 5,5 Hz), -140,24 - -143,39 (m) ppm. Exemplo 90 N-(2-carbamoil-4-piridil)-6-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (104) Oay NHo Z NH? Oo O IO" ss NOS ON > F o Ô + X : > OS! | to Ç “e T+ OF
F
[00966] A um frasconete de pressão foram adicionados ácido 6-(1- fluoro-1-metil-etil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 95, Etapa 5, 143 mg, 0,367 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil- metileno]Jamino]piridina-2-carboxamida (preparado como descrito na Preparação 1, 121 mg, 0,368 mmol) e tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but-1- enóxilferro (3,9 mg, 0,611 mmol) e 2-propanol (1,4 mL). O vaso de re-
ação foi selado e agitado a 80ºC durante 20 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (O a 50% de acetato de et la/diclorometano) forneceu N-(2-carbamoil-4-piridil)-6-(1-fluoro-1-metil- etil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (93 mg, 49%). ESI-EM m/z calculada: 508,14, encontrada: 509,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,59 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,07 (s, 1H), 8,74 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (ddt, J = 7,6, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,61 (d, J = 22,4 Hz, 6H) ppm, **F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -56,87, -142,08 (p, J = 22,5 Hz) ppm. Exemplo 91 4-[[2-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (175) RLF o SN
F F Í OP Ú
É x Etapa 1: 4 [2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida NH; “o . S* o CF3 O LA oC E E O NH F3C F
[00967] Ao cloreto de 2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoíla (1,20 9, 4,08 mmol) e DIEA (1,8 mL, 10 mmol) em 1-metil-pirrolidin-2-ona (12 mL) a OºC foi adicionada uma solução de 4-aminopiridina-2- carboxamida (560 mg, 4,08 mmol) em diclorometano (6 mL) gota a go-
ta. A reação foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A cama- da orgânica foi concentrada até secura. Cromatografia em sílica-gel (1- 5% de metanol/diclorometano) forneceu 4-[[2-fluoro-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (400 mg, 11%). ESI-EM m/z calculada: 395,05, encontrada: 396,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,55 min (ciclo de 1 min). Etapa 2: 4 [2-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (175) , CF; O Am AX LA TD q LOS ' 9º F3C F o r D “x
[00968] Uma mistura de 4-[[2-fluoro-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (57 mg, 0,10 mmol), 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (20 mg, 0,10 mmol), KCO3 (40 mg, 0,29 mmol) em DMF (380 uL) foi aquecida a 100ºC. A mistura de reação foi filtrada e diluída com DMSO (1 mL). Purificação de HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu 4- [[2-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (42 mg, 75%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 586,10, encontrada: 587,2 (M+1)+; tempo de retenção (mé todo B): 1,84 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,46 (s, 1H), 8,60 — 8,52 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 — 7,92 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 — 7,27 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1H), 7,09 — 6,99 (m, 1H) ppm, 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -56,87, -58,50, -61,65 ppm. Exemplo 92
5-[[2-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (176) o
F RLF o LO
N ZN o F o. CY To
OF Tr Etapa 1: 5-[[2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida o FC CF; n ER CF; O cc NH? e? > NOS HaNTS H F O Ê F3;C F
[00969] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 91, Etapa 1, exceto que usando 5-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida. A produção do produto desejado após purificação foi de 560 mg (49%). ESI-EM m/z calculada: 395,05, en- contrada: 396,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 0,55 min (ci- clo de 3 min). Etapa 2: 5-[[2-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (176) o
F RLFo Lc DP o NAN Do oF; O (ST NH F. n Ho. + 2N F ? D R E N o F a o F3C F D Pp
OF Tr
[00970] Uma mistura de 5-[[2-fluoro-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (50 mg, 0,13 mmol), 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (27 mg, 0,13 mmol) e K2C0O;3 (52 mg, 0,38 mmol) em DMF (0,5 mL) foi aquecida a 100ºC durante 16 horas. A reação foi filtrada, diluída com DMSO (1 mL) e pu- rificado por HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para obter 5- [[2-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (39 mg, 52%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 586,10, encontrada: 587,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,84 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H) pom. Exemplo 93 5-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (186) (9) cl o O
OO ON O T
F Xe Etapa 1u 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbezaldeído G R F. x CcHON O Des OO o ade) Do
F OH PS
[00971] Uma mistura de 2-cloro-3,6-difluoro-benzaldeído (2,0 g, 11,3 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (24 g, 11,5 mmol) e Cs2CO; (4,5 g, 13,8 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada durante 16 ho-
ras em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de ace- tato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 2-cloro-3-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído (3,6 g, 87%) como um óleo amarelo claro. ESI-EM m/z calculada: 364,01, encontrada: 365,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,09 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: ácido 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico Cc o Cc - OO OA — & o o “Ee
[00972] A uma suspensão de 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído (3,60 g, 9,87 mmol) e hidrato de fosfato de di-hidrogênio de sódio (1,40 g, 11,7 mmol) em terc-BuOH (20 mL)/água (10 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de 2-metil-2- buteno (15 mL de 2 M em THF, 30 mmol). Cloreto de sódio (1,40 9, 12,4 mmol) foi em seguida adicionada em porções durante 30 min. À mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar duran- te 16 horas. A mistura de reação foi acidificada para pH1-2 usando HCI a 2M, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi sepa- rada, secada passando-se atravé s de um cartucho de separação de fase e concentrada em vácuo para fornecer ácido 2-cloro-3-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (3,76 g, 100%) como um só- lido branco. ESI-EM m/z calculada: 380,61, encontrada: 379,1 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,71 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: cloreto de 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla co co
O O Go “EF a
[00973] Uma solução de ácido 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (100 mg, 0,263 mmol) em diclorome- tano (2 mL) foi resfriada para 0ºC. À solução foi adicionado DMF (2 uL, 0,63 mmol) seguido por adição cuidadosa de cloreto de oxalila (35 uL, 0,40 mmol). O banho de gelo foi removido após 5 min e a reação agi- tada em temperatura ambiente 20 min. A reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com diclorometano para fornecer cloreto de 2- cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíila.
Etapa 4: 5-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (186) co Z R NO e co SOC 2 o + N Xe O
O LO SO F
[00974] Cloreto de 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíila foi dissolvido em THF (2 mL) e resíria- do para OºC. DIEA (138 uL, 0,792 mmol) e 5-aminopiridina-2- carboxamida (40 mg, 0,29 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante foi agitada a 0ºC durante 30 min e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mis- tura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmou ra. A camada orgânica foi separada, secada passando-se atravé s de um cartucho de separação de fase e concentrada em vá-
cuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 5-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (85 mg, 64%). ESI-EM m/z calculada: 499,06, encontrada: 500,6 (M+1)+;497,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,01 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,25 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,09 - 7,99 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,98 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm. Exemplo 94 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (171) co Q& OO 2 Y NH 1 Oo &
FF Etapa 1 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila F. ao x cl o Í SN o | 5 N o” O So,
F
[00975] A uma solução de ácido 2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (300 mg, 0,788 mmol) em diclorome- tano (5 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (7 uL, 0,68 mmol) e cloreto de oxalila (235 ul, 2,689 mmol) gota a gota. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, dissolvido em diclorometano (5 mL) e resfriada para 0ºC. 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (159 mg, 1,05 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (422 uL, 3,03 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:, filtradas e concentradas em vácuo. Cro- matografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (204 mg, 50%). ESI-EM m/z calculada: 514,06, encontrada: 515,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,97 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (171) co QL co O. F. N PP O F. N PZ NH? O aro YÇ Si rs ..
[00976] Uma solução de 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (204 mg, 0,3963 mmol) em amônia (6,4 mL de 7 M em metanol, 44,80 mmol) foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37 a 100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2- cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (142,3 mg, 70%). ESI-EM m/z calculada: 499,056, encontrada: 500,6 (M+1)+; tempo de retenção: 3,2 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,55 (m, 2H), 7,39 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) pom. Exemplo 95 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxamida (129) co "SS OO Z Y NH> Oo
T .
[00977] Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-cloro-3-fluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida e cl o os ao DO Wo As
BE Br N FE Se
F
[00978] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 94, Etapa 1, exceto que usando 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina na etapa de formação de amida. A produção do produto desejado após purificação foi de 179 mg (29%). ESI-EM m/z calculada: 547,98, en- contrada: 551,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,410 min (ci- clo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila co XX co o o
T T rs .
[00979] A uma solução de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-cloro-3- fluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (179 mg, 0,186 mmol) em metanol (5 mL) e trietilamina (40 mg, 0,3953 mmol) em um tubo de pressão foi adicionado Pd(dppf)Cle.DCM (30 mg, 0,63674 mmol). Monóxido de carbono foi borbulhado atravé s da agitação vigo- rosa da mistura de reação durante 5 min. A mistura de reação foi sela- da e aquecida para 75 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada e passada atravé s de uma almofada de Celite eluindo com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromato- grafia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) pa- ra fornecer 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila (87 mg, 89%). ESI-EM m/z calculada: 528,07, encontrada: 529,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,99 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (129) : co Ao e co A om
Ç QT .. S%.
[00980] Uma mistura de 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila (87 mg, 0,16 mmol) e amônia (4,5 mL de 7 M em metanol, 31,5 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Recupera- dor de metal de sílica SPM32 (150 mg) foi adicionada e a reação foi agitada durante 15 min. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[2-cloro-3-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (54 mg, 62%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 513,07, encontrada: 514,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,21 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,52 (s, 1H), 8,61 — 8,34 (m, 2H), 8,16 — 7,97 (m, 1H), 7,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 748 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 — 7,12 (m, 2H), 6,99 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) ppm. Exemplo 96 N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-metóxi-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)Denzamida (132)
O e F “o Oo DO
OO F o 3
FE Etapa 1u N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (65) o
RE FF O DO PÓ F. + NH? o
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F
[00981] Uma suspensão de 4-amino-2-fluoro-benzamida (122 mg, 0,790 mmol) em diclorometano (2 mL) e DIEA (272 uL, 1,56 mmol) foi resfriada para 0ºC. Uma suspensão de cloreto de 2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla resfriada (preparado como descrito no Exemplo 15, Etapa 2, 314 mg, 0,780 mmol) em diclo- rometano (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução de amina em agitação. A mistura de reação foi removida do banho de gelo após 10 min e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob uma corrente de N. e o resíduo foi purificado por HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(4-carbamoil-3- fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (298 mg, 74%). ESI-EM m/z calculada: 520,67, encontrada: 521,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 2,56 min (ciclo de 1 min); tempo de retenção (Mé todo B): 1,85 min (ci- clo de 3 min); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,28 (s, 1H), 7,88 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 13,0, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 9,1, 1,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H). Etapa 2: N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-metóxi-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (132) o o eF F SO" eFO OO" POC F POC: F 2 * E
[00982] N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (65 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em uma solução de metóxido de sódio (1 mL de 0,5 M em metanol, 0,5 mmol) e aquecida a 80 ºC durante 16 horas. A mistu-
ra de reação foi filtrada e purificado por HPLC (1 a 99% de acetonitri- la/HCI a 5 mM) para fornecer N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-2-metóxi-6- [4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (14,6 mg, 22%). ESI-EM m/z calculada: 532,09, encontrada: 533,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,59 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,13 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,54 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,42 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) ppm. Exemplo 97 4-[[2-metóxi-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (91) R Ds R
TE FO O. F É Tr
[00983] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 96, Etapa 2, exceto que usando 4-[[2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida 48. A produção do produto desejado após purificação foi de 8 mg (14%). ESI-EM m/z calculada: 515,09, encontrada: 516,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,79 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,37 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) ppm. Exemplo 98 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (71)
F O OX O Y NH? 6 Pr
É Etapa 1: 3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de meti- la
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[00984] A uma suspensão de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (preparado como descrito no Exemplo 88, Etapa 2, em 390 mg, 1,11 mmol) em diclorometano (2,5 mL) e me- tanol (600 uL, 14,8 mmol) agitada sob N> a O ºC foi adicionado (trime- tilsili)diazometano (1 mL de 2 M em hexanos, 2,000 mmol) gota a gota até uma cor amarela fraca persistir. A mistura foi agitada 10 min, em seguida várias gotas de ácido acé tico foram adicionadas para extin- guir o excesso de reagente (torná-lo incolor). A mistura foi concentra- da, dissolvida em diclorometano e lavada com NaHCO; aquoso satu- rado, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Croma- tografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila/hexanos) forneceu 3- cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (400 mg, 99%). ESI-EM m/z calculada: 364,01, encontrada: 365,0 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 2,12 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm.
Etapa 2: 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila Oo Ô o
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[00985] A um frasconete carregado com 3-cloro-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (400 mg, 1,10 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0) (3840 mg, 0,665 mmol) sob uma at- mosfera de N> a O ºC foi adicionado brometo de ciclopropilzinco (635 mL de 0,5 M em THF, 318 mmol). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada a 60 ºC durante 12 horas. A rea- ção foi diluída com HCI a IN e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0-4% de acetato de etila/hexanos) forne- ceu 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de meti- la (336 mg, 83%). ESI-EM m/z calculada: 370,08, encontrada: 371,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,2 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,03 (ddd, J = 13,6, 8,6, 5,2 Hz, 1H), 1,07 - 0,91 (m, 2H), 0,83 - 0,61 (m, 2H) ppm. Etapa 3: ácido 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico
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[00986] A uma solução de 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (360 mg, 0,972 mmol) em metanol (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionado NaOH aquoso (5 mL de 3 M, 15 mmol) seguido por NaOH sólido (500 mg, 12,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 16 horas, em seguida carregada para O ºC e saciada cuidadosamente com HCl a BM. À suspensão foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para obter áci- do 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (329 mg, 95%). ESI-EM m/z calculada: 356,07, encontrada: 357,1 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo A): 0,76 minuto (ciclo de 1 min). Etapa 4: Cloreto de 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla
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[00987] A uma solução de ácido 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (235 mg, 0,660 mmol) e DMF (30 uL, 0,39 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (100 uL, 1,45 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente 30 min. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de morfolina. O solvente foi evaporado a vácuo para fornecer cloreto de 3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4-
(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla. Etapa 5: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (71)
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[00988] Uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (50 mg, 0,32 mmol) e DIEA (200 uL, 1,45 mmol) em THF (2 mL) foi resfriada para 0ºC e tratada com uma suspensão de cloreto de 3-ciclopropil-2-fluoro- 6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla (120 mg, 0,3202 mmol) em THF (1 mL)/diclorometano (1 mL). A mistura de reação foi aquecida para tem- peratura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCl a 1M, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) for- neceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (24 mg, 14%). ESI-EM m/z calcula- da: 492,11, encontrada: 493,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,83 min (ciclo de 3 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,83 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 3H), 7,36 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,05 (tt, J = 8,9, 5,2 Hz, 1H), 1,08 - 0,92 (m, 2H), 0,72 (p, J = 4,9, 4,4 Hz, 2H) ppm. Exemplo 99 4-[[3-ciclopropil-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (72)
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[00989] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 98, exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida (Etapa 5). A produção do produto desejado após purificação foi de 7 mg (4%). ESI-EM m/z calculada: 475,12, encontra- da: 476,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,79 min (ciclo de 3 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,27 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 - 7,02 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,06 (tt, J = 8,7, 5,1 Hz, 1H), 1,00 (h, J = 4,4 Hz, 2H), 0,78 - 0,61 (m, 2H) ppm. Exemplo 100 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (43) o F
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EF Etapa 1: 6-ciciclopropil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila o o BrÓ SI O SO
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[00990] Um frasconete de fundo redondo de dois gargalos equipado com funil adicional foi carregado com G6-bromo-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (preparado como descrito no Exemplo 65, Etapa 1, 10,6 g, 23,7 mmol) e bis(tri-t- butilfosfina)paládio (0) (1,98 g, 3,87 mmol), selado com um septo e co- locado sob uma atmosfera de N2, e THF (24 mL) foi adicionado, resul- tando em uma suspensão. A mistura de reação foi resfriada para 0ºC e o funil de adição foi carregado com brometo de ciclopropilzinco (57 mL de 0,5 M em THF, 28,5 mmol) como uma solução em THF, que foi em seguida adicionada gota a gota à mistura reacional durante 30 min. À reação foi agitada durante mais 30 min, em seguida diluída com solu- ção de NH4CI aquosa saturada e extraída com acetato de etila. As ca- madas foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre Na2SOs, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-ciclopropil-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (7,3 9, 80%) e um sólido não totalmente branco após secagem sob alto vá- cuo. ESI-EM m/z calculada: 383,10, encontrada: 384,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,63 min (1 min). *H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 5 8,72 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,9, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,01 (tt, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 0,91 (tt, J = 8,0, 2,9 Hz, 4H) ppm. Etapa 2: ácido 6-ciclopropil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico
[00991] G6-ciclopropil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-
carboxilato de metila (7,30 g, 19,0 mmol) foi dissolvido em metanol (110 mL) e tratada com uma solução de NaOH (11,4 g, 285 mmol) em água (37 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te 1 hora. Os solventes foram removidos a vácuo e a suspensão resul- tante foi dissolvido em água (100 mL). A solução foi resfriada para 0ºC e tratada gota a gota com HCI aquoso a 6 M até pH2. o precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo. A massa de filtro foi lava- da com água e secada sob vácuo durante 16 horas para fornecer áci- do 6-ciclopropil-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxílico (7,0 g, 100%) como um pó branco. ESI-EM m/z calculada: 369,08, encontrada: 370,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,51 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,04 (dda, J = 8,7, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,06 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 4H) ppm. Etapa 3: cloreto de 6-ciclopropil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carbonila o o LO" SOS” So SS “x “xe
[00992] A uma solução de ácido G-ciclopropil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico (2,1 g, 5,7 mmol) e DMF (400 uL, 5,17 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (500 uL, 5,73 mmol) gota a gota. A mistura foi agita- da em temperatura ambiente 30 min. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste para formação de aduzido de morfolina. A re- ação foi concentrada em vácuo para fornecer cloreto 6-ciclopropil-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carbonila.
Etapa 4: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (43) o O. OS Os NH, nº À OS o CS o SOS! CS HoN Da "E o” Tr
[00993] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (0,88 g, 5,7 mmol) e DIEA (3,0 mL, 17 mmol) em THF (20 mL) e diclorometano (10 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de cloreto de 6-ciclopropil-4-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carbonila (2,1 g, 5,4 mmol) em diclorometano. A mistura de reação foi removida do banho de gelo e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o sólido resultante foi purificado usando cro- matografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (1,1 g, 40%). ESI-EM m/z calculada: 505,13, encontrada: 506,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,4 minuto (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,41 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,07 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,07 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 0,99 - 0,87 (m, 4H) ppm. Exemplo 101 N-(2-carbamoil-4-piridil)-6-ciclopropil-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (372)
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[00994] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 100, exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida (Etapa 4). A produção do produto desejado após purificação foi de 296 mg (21%). ESI-EM m/z calculada: 488,13, en- contrada: 489,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,39 minuto (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (ddt, J=8,7,2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 0,97 - 0,91 (m, 4H) ppm. Exemplo 102 N-(2-carbamoil-4-piridil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (107) o (ON o e Ao o os
F A. Etapa 1: 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-vinil-piridina-3- carboxilato de metila o o ns. BS O ah) o é + a ST CS T=
F
[00995] 6-bromo-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila (3,0 g, 7,1 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (30 mL) e desgaseificada com N> durante 10 min. À solução foi adicionado é ster de pinacol de ácido vinilborônico (2,8 g, 18 mmol), KCO;3 aquo- so (10,7 mL de 2 M, 21,3 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (0,260 g, 0,355 mmol). A reação foi aquecida sob atmosfera de N? a 80 ºC durante 40 min. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com solução NaHCO; aquosa, água, ácido cítrico a 10% e salmou ra. À camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (O a 40% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-vinil- piridina-3-carboxilato (2,8 g, 85%). ESI-EM m/z calculada: 369,08, en- contrada: 370,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,5 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMF-d7) 5 8,90 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,88 - 6,71 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,31 (dd, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 10,6, 1,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila o NÃ x. O OO EDS |
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[00996] Uma solução de 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-vinil- piridina-3-carboxilato de metila (235 mg, 0,636 mmol) em THF (2,4 mL) foi tratado com iodeto de sódio (48 mg, 0,32 mmol) e trime- til(trifluorometil)silano (362 mg, 2,55 mmol) e aquecida a 65ºC. lodeto de sódio adicional (24 mg, 0,16 mmol) e trimetil(trifluorometil)silano (362 mg, 2,55 mmol) foram adicionados após 1 hora, e a reação no- vamente carregada com trimetil(trifluorometil)silano (362 mg, 2,55 mmol) adicionado após 2 horas. A reação foi agitada durante mais 1 hora, em seguida resfriada e dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou ra, secadas sobre MgSO. e concentradas em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato (82 mg, 28%) como um sólido amarelo. ESI-EM m/z calculada: 419,08, encontrada: 420,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,74 min (ciclo de 1 min). Etapa 3: ácido 6-(2,2-Difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico o o OS - AO F- . F o o F — o X
[00997] A uma solução de 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (82 mg, 0,18 mmol) em metanol (738 uL) foi adicionado hidróxido de sódio (574 ul de 3 M, 1,72 mmol), seguido por THF (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 2 horas, em seguida carregada para 0 ºC e extinguida gota a gota com HCI a 6N. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para obter ácido 6-(2,2-difluorociclopropil)-4- [2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico (60 mg, 84%). ESI-EM m/z calculada: 405,06, encontrada: 406,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,52 min (ciclo de 1 min). Etapa 4: N-(2-carbamoil-4-piridil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (107) NH SN 7 o *N O” AOS " 12 P TO . SO — O
NH E AT Ar S.
[00998] Um frasconete foi carregado com ácido 6-(2,2- difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxílico (55 mg, 0,14 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil- metileno]Jamino]piridina-2-carboxamida (49 mg, 0,15 mmol), acetilace- tonato de ferro (Ill) (3 mg, 0,608 mmol) em 2-propanol (550 uL) e aquecida a 83 ºC sob atmosfera de ar durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada usando cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) para obter N-(2- carbamoil-4-piridil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (4 mg, 5%). ESI-EM m/z calculada: 524,11, encontrada: 525,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,54 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,30 (da, J = 13,4, 7,3, 6,7 Hz, 1H), 2,08 - 1,87 (m, 1H) pom, 1º9F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -56,80, -122,59, -122,99, -141,98, -
142,36 ppm. Exemplo 103 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (108) o o F AOS” . Os NHo OT
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[00999] Uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (7,0 mg, 0,64 mmol), ácido 6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico (15 mg, 0,64mmol) e HATU (15 mg, 0,64 mmol) em DMF (225 uL) foi tratada com trietilami- na (16 ul, 0,11 mmol) e agitada em temperatura ambiente 2 horas. À mistura de reação foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada por HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para obter N-(3-carbamoil-4- fluoro-fenil)-6-(2,2-difluorociclopropil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (5 mg, 24%). ESI-EM m/z calculada: 541,11, encontrada: 542,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,56 min (ciclo de 3 min). Exemplo 104 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (32) o F
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Etapa 1 ácido 3-[2-Metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)piridina-2-carboxílico o as ORA
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[001000] Ao ácido 3-fluoro-5S-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (1,40 g, 6,70 mmol) em DMF (14 mL) foram adicionados 2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenol (1,39 g, 6,689 mmol) e Cs2CO;3 (6,54 g, 20,1 mmol). A reação foi agitada a 90 ºC durante 72 horas. A reação foi fil- trada atravé s de uma almofada de Celite e o filtrado foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, NaHCO; aquoso e salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concen- trada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (10 a 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu ácido 3-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)piridina-2-carboxílico (1,80 g, 68%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 397,04, encontrada: 398,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,61 min (ciclo de 1 min). Etapa 2: cloreto de 3-[2-Metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-5- (trifluorometil)piridina-2-carbonila o o
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[001001] A uma solução de ácido 3-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (600 mg, 1,51 mmol) e DMF (12 uL, 0,45 mmol) em diclorometano (9 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (0,50 mL, 5,7 mmol) gota a gota. À mistura foi aquecida para 50 ºC durante 10 min. A conversão foi moni- torada por UPLC por meio de teste quanto ao aduzido de morfolina. À mistura de reação foi concentrada, em seguida evaporada com diclo- rometano (3 x 50 mL) para fornecer cloreto de 3-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carbonila (625 mg, 100%). Etapa 3: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (32) o F LOS Ne í LA o & ss. DO o. LO Í : ei ot e.
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[001002] 5-amino-2-fluoro-benzamida (19 mg, 0,12 mmol) foi dissol- vido em diclorometano (1 mL) e DIEA (63 uL, 0,36 mmol) e tratado com uma solução de cloreto de 3-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)piridina-2-carbonila (50 mg, 0,12 mmol) em diclorometa- no (1 mL). A reação foi agitada durante 30 min em seguida concentra- da em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (1 mL) e tratado com água para fornecer um precipitado. O precipitado foi filtrado, em segui- da triturado e filtrado sequencialmente com acetonitrila e dietil é ter. O sólido resultante foi secado sob vácuo para fornecer N-(3-carbamoil-4- fluoro-fenil)-3-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (22 mg, 34%). ESI-EM m/z calcu- lada: 533,08, encontrada: 534,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,71 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,90 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,9, 4,5, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 8,9, 5,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,9, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.
Exemplo 105 N-(3-Carbamoilfenil)-3-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (31) o SA . ' xr
[001003] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 104, exceto que usando 3-aminobenzamida na etapa de formação de amida (Etapa 3). A produção do produto desejado após purificação foi de 18 mg (29%). ESI-EM m/z calculada: 515,09, encontrada: 516,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 0,67 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,85 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm. Exemplo 106 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-1,3-benzodioxole-5-carboxamida (122) o F NH?
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S De Etapa 1: 6-cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metila À o. > À o. LO OOo
[001004] Ácido sulfúrico (693 ul, 13,0 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido G6-cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (2,05 g, 8,67 mmol) em metanol (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 65 ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e água e as camadas foram separa- das. A camada orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso saturado e salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada para fornecer 6-cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metila (1,96 9, 90%) como um sólido marrom. ESI-EM m/z calculada: 249,98, encon- trada: 250,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,64 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 2,2-difluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-1,3- benzodioxol-5-carboxilato de metila o o C EO o FF É OS —— O
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[001005] Uma mistura de G6-cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- carboxilato de metila (3,0 g, 12 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (5,0 g, 24 mmol), KCO;3 (3,4 g, 24 mmol), Cu (950 mg, 15,0 mmol), e iodeto de cobre (364 mg, 1,91 mmol) em nitrobenzeno (41 mL) foi agi- tada a 170 ºC durante 25 min. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada atravé s de uma almofada de Celite e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado em vácuo e purificado usando cromatografia em sílica-gel (0 a 15% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 2,2-difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metila (540 mg, 11%) como um sólido amarelo. ESI-EM m/z calculada: 422,04, encontrada: 423,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,97 min (ciclo de 5 min). Etapa 3: ácido 2,2-Difluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-1,3- benzodioxol-5-carboxílico o Oo F O O FR o
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[001006] Uma solução de 2,2-difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metila (140 mg, 0,332 mmol) em metanol (3 mL) foi tratado com NaOH aquoso (1,5 mL de 1 M, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante 75 min. A reação foi resfriada e acidificada para pH1 com HCI a 12 M. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada “para fornecer ácido 2,2-difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (135 mg, 100%) como um sólido amarelo claro. ESI-EM m/z calculada: 408,03, encon- trada: 409,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 0,71 min (ciclo de 3 min).
[001007] Etapa 4: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (122) E FR O x SI o ND a EO CS SS o Da HaN “E E
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[001008] Ácido 2,2-Difluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-1,3- benzodioxol-5-carboxílico (30 mg, 0,67 mmol) e HATU (34 mg, 0,69 mmol) foram combinados em DMF (500 uL) e DIEA (27 uL, 0,16 mmol), e agitados durante 5 min. 5-Amino-2-fluoro-benzamida (12 mg, 0,68 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada du- rante 1 hora. A purificação por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (19 mg, 48%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 544,07, encontrada: 544,8 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,7 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,44 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 10,2, 9,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 7,00 - 6,80 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm. Exemplo 107 5-[[2,2-Difluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-1,3-benzodioxol- 5-carbonilJamino]piridina-2-carboxamida (197) o o QT RP >
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[001009] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 106, exceto que usando 5-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida (Etapa 4). A produção do produto desejado após purificação foi de 18 mg (21%). ESI-EM m/z calculada: 527,08, encon- trada: 527,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,64 min (ciclo de 5 min). "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,82 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 6,94 (ddd, J = 8,9, 2,8,
1,3 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) ppm. Exemplo 108 4-[[2,2-Difluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-1,3-benzodioxol- 5-carbonilJamino]piridina-2-carboxamida (121) N NX NS À OH À A um O 2 XXX, SEIO P" O. > TO -i - o T “E E
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[001010] Um frasconete carregado com ácido 2,2-difluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (27 mg, 0,666 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil- metileno]Jamino]piridina-2-carboxamida (preparada como descrito na Preparação 1, 25 mg, 0,675 mmol) e tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but-1- enóxiliron (2 mg, 0,606 mmol) em 2-propanol (0,4 mL) foi aquecida a 80 ºC sob uma atmosfera de ar durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e HCl a IM. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na7zSO:, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0-30% de acetato de etila/diclorometano) forneceu 4-[[2,2-difluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-1,3- benzodioxol-5-carbonilJamino]piridina-2-carboxamida (18,5 mg, 53%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 527,08, encontrada: 528,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,62 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,88 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 7,13 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,66 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) ppm. Exemplo 109
4-[[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (80) FR E o O.
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DF Etapa 1: ácido 2-Fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico F OH FTF o
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[001011] Ativação de reagente de cobre: 20 g de pó de cobre de bronze foram agitados em -250 mL de uma solução de 4 g de iodo em acetona durante 15 min até a solução de iodo ser descolorizada (roxo passando para incolor). O produto foi coletado em um funil de fitro e adicionado a uma solução de HCl a 12 M em acetona (1:1, v/v, 80 mL). Após agitar durante 5 min o sólido foi filtrado, lavado com acetona (8 x 40 mL) e secado por ar durante 30 min. A ativação foi realizada diretamente antes da reação.
[001012] Ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (5,0 g, 22,8 mmol) foi dis- solvido em DMSO (100 mL) sob atmosfera de N e resfriado para O ºC. A lata de 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-iodo-etano foi resfriada para 0ºC e em seguida 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-iodo-etano (39,3 g, 160 mmol) foi vertido no frasco de reação sob N> seguido pelo reagente de cobre ati- vado (12,3 g, 193 mmol). O frasco foi selado sob N7 e aquecido duran- te 30 min a 100 ºC e em seguida a temperatura foi aumentada para 120 ºC e agitado durante 48 horas. A reação foi resfriada para tempe- ratura ambiente, filtrada e a massa filtrada foi enxaguada com DMSO
(60 mL). O filtrado foi diluído com acetato de etila (450 mL) e filtrado atravé s de uma almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado HCI a 1 N e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/diclorometano) forneceu ácido 2- fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (2,0606 g, 35%) como um sólido marrom claro. ESI-EM m/z calculada: 258,01, encontrada: 259,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,36 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,84 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 1H), 7,81 - 7,41 (m, 1H) pom. Etapa 2: ácido 5-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico FÍ F o
F en, o s PAÇO Pe + O — O i OH “x
[001013] Ácido 2-Fluoro-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (500 mg, 1,94 mmol), Cs2CO;3 (1,36 g, 4,17 mmol), 4-(trifluorometóxi)fenol (459 mg, 2,58 mmol) e DMF (10 mL) foram combinados em um fras- conete selado e aquecidos a 150 ºC durante 14 horas. A reação foi resfriada, diluída com HCl a 1 N e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com água e salmou ra, secada sobre Na2SOs, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (0 a 15% de acetato de etila/diclorometano) forneceu ácido 5- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (116 mg, 14%) como um sólido marrom. ESI-EM m/z calculada: 416,03, en- contrada: 417,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,92 min (ci- clo de 3 min).
Etapa 3: cloreto de 5-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla FÍF o FÍF o Pç Po
ÇA «e e
[001014] A uma solução de ácido 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (114 mg, 0,274 mmol) e DMF (10 uL, 0,13 mmol) em diclorometano (1,5 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (150 uL, 1,72 mmol) gota a gota. A reação foi em seguida dei- xada aquecer para temperatura ambiente. A conversão foi monitorada por meio de formação de aduzido de piperidina. Após 35 min, a mistu- ra de reação foi concentrada para fornecer cloreto de 5-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)-2-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]lbenzoíla. Etapa 4: 4-[[5-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (80) É Ff ç RE o (Ox Pros NH, oe
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DS NH, O “e e
[001015] A uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxamida (19 mg, 0,14 mmol) em THF (1 mL) e DIEA (72 uL, 0,41 mmol) a 0ºC foi adici- onada uma suspensão de cloreto de 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla (60 mg, 0,14 mmol) em THF (1 mL) go- ta a gota. A reação foi deixada retornar para temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob uma corrente de N>. A purificação por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) for-
neceu 4-[[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (10 mg, 13%). ESI-EM m/z calculada: 535,08, encontrada: 535,9 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,95 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,12 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,31 (d J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,01 (d, Jy = 2,5 Hz, 1H), 7,96 - 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm. Exemplo 110 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (79) F/ FE o OX NH; a
[001016] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 109, exceto que usando 5-amino-2-fluoro-benzamida na etapa de for- mação de amida (Etapa 4). A produção do produto desejado após puri- ficação foi de 28 mg (36%). ESI-EM m/z calculada: 552,07, encontra- da: 553,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,0 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,68 (s, 1H), 8,07 - 7,91 (m, 2H), 7,87 - 7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm. Exemplo 111 5-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (182)
o cr o O" cl Oo ss - Etapa 1: ácido 2,4-Dicloro-6-fluoro-benzoico Ox H F Oo F. Cl OH Cc
[001017] A uma solução de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzaldeído (1,0 g, 5,2 mmol), 2-metil-2-buteno (1,8 g, 2,7 mL, 26 mmol) e hidrato de fos- fato de di-hidrogênio de sódio (2,1 g, 16 mmol) em terc-BuOH (5,0 mL)/acetonitrila (3,25 mL)/água (5,0 mL) a O ºC foi adicionado cloreto de sódio (1,4 g, 16 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação fria foi em seguida acidificada com HCl a IM (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânios combinados foram lavados com HCl a 1M e salmou ra, secados sobre Na2SO:, fil- trados e evaporados até a secura. O resíduo foi triturado em 20% de dietil é ter/hexanos e filtrada para fornecer ácido 2,4-dicloro-6-fluoro- benzoico (700 mg, 65%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,29 (br s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H) pom. Etapa 2: cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoíla
CI F TR Ge h e F
[001018] A uma solução de ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (5,1 g, 24 mmol) e DMF (173 yuL, 2,23 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (10,2 mL, 117 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 5 horas sob atmosfera de N.. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste quanto à formação de aduzido de morfolina. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro- benzoíla. Etapa 3: 5-[(2,4-Dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida o NH? cl o cc o SS NH, > , OE o Es Lc : HANS Cc F e F H
[001019] Ao cloreto de 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoíla (2,5 g, 11 mmol) e DIEA (4,8 mL, 27,5 mmol) em NMP (25 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de 5-aminopiridina-2-carboxamida (1,5 g, 11 mmol) em diclorometano (12,5 mL) gota a gota. A reação foi agitada em tempera- tura ambiente 16 horas. Água (20 mL) foi adicionada à mistura de rea- ção e o sólido resultante foi filtrado para fornecer 5-[(2,4-dicloro-6- fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (1,2 g, 33%). ESI-EM m/z calculada: 327,00, encontrada: 328,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,46 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (s, 1H), 8,88 - 8,82 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,76 (dq, J = 4,2, 2,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H) ppm. Etapa 4: 5-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluoro-2-metóxi- fenóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (182) o oh | o co SE" O cc o Lc OO + N ZN Cc! o
F LO Ç É
[001020] À 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2- carboxamida (44 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 4- fluoro-2-metóxi-fenol (19 mg, 15 uL, 0,13 mmol) seguido por K2CO;3 (56 mg, 0,40 mmol). A reação foi aquecida a 80 ºC durante 1 hora. A rea-
ção foi diluída com DMSO e purificada por HPLC (1-99% de acetonitri- la/HCl a 5 mM) para fornecer 5-[[2,4-dicloro-6-(4-fluoro-2-metóxi- fenóxi)benzoillamino]piridina-2-carboxamida (39 mg, 63%). ESI-EM m/z calculada: 449,03, encontrada: 449,95 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,23 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8.6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm. Exemplo 112 4-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (178) co O. cl o
O
É Etapa 1: 4-[(2,4-Dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxamida N x co eo (o TM" NH, er F Cc F 9
[001021] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 111, etapa 3, exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida. A produção do produto desejado após purificação foi de 1,05 g (29%). ESI-EM m/z calculada: 327,00, encon- trada: 328,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,16 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,42 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,51 (m, 4H) ppm. Etapa 2: 4-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluoro-2-metóxi-
fenóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (178) cl o ÁN o + AE" cr o º É c Fº º So
F
[001022] À 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2- carboxamida (45 mg, 0,14 mmol) em DMF foi adicionado 4-fluoro-2- metóxi-fenol (20 mg, 16 uL, 0,14 mmol) seguido por K2CO;3 (57 mg, 0,41 mmol). A reação foi aquecida a 80 ºC durante 30 min, em seguida diluída com DMSO (0,5 mL), filtrada, e purificada por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCIl a 5 mM) para fornecer 4-[[2,4-dicloro-6-(4-fluoro-2- metóxi-fenóxi)benzoillamino]piridina-2-carboxamida (34 mg, 54%). ESI-EM m/z calculada: 449,03, encontrada: 449,95 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,65 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 21 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 8,9, 8,1, 2,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) pom. Exemplo 113 N-(3-Carbamoilfenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)Denzamida (28) o QD, N NH?
H o 2
F Etapa 1 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-
(trifluorometil)benzaldeído
F FA-F Os H o F. . OS" O "CH Ox o ele o F F S,
[001023] A uma solução de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (923 mg, 655 uL, 4,81 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados 2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (1000 mg, 655 uL, 4,81 mmol) e Cs2CO;3 (1,57 g, 4,81 mmol). A mistura foi aquecida a 100ºC durante 2 horas. À mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:., filtradas e concentradas em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (1- 50% de acetato de etila/hexanos) forneceu 2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzaldeído (1,83 g, 91%). ESI- EM m/z calculada: 380,65, encontrada: 381,1 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo A): 0,77 min (ciclo de 1 min). Etapa 2: ácido 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzoico “O o To Tm, “O É
E S%. Fe
[001024] A uma solução de 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzaldeído (1,83 g, 4,81 mmol) em terc-BuOH (18 mL), água (12 mL) e acetonitrila (12 mL) foram adicionados hidrato de fosfa- to de di-hidrogênio de sódio (577 mg, 4,81 mmol) e 2-metil-2-buteno (1,5 g, 2,3 mL, 22 mmol). Cloreto de sódio (522 mg, 5,78 mmol) foi em seguida adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada du- rante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi ajustada para o pH 2 pela adição de solução de HCl a 1M e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:, filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer ácido 2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzoico (1,65 g, 87%) como um sólido off-white. ESI- EM m/z calculada: 396,04, encontrada: 397,1 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 1,81 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,43 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,24 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (gd, J = 3,7, 3,2, 1,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm. Etapa 3: N-(3-Carbamoilfenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)Denzamida (28) RF o 4 TO HNÇÇO o o o O OH —— SO. TO, FT 2 F É F FTF
[001025] A uma solução de ácido 2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoico (50 mg, 0,13 mmol), 3-aminobenzamida (17 mg, 0,13 mmol) e HATU (62 mg, 0,16 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (66 uL, 0,38 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A purificação por HPLC (1-99% de acetonitrla/HCIl a 5 mM) forneceu N-(3- carbamoilfenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzamida (34 mg, 52%). ESI-EM m/z calculada: 514,10, encontrada: 515,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,91 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,60 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,1,
2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm. Exemplo 114 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)Denzamida (27) o F
F OS se [SA
[001026] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 113, exceto que usando 5-amino-2-fluoro-benzamida na etapa de for- mação de amida (Etapa 3). A produção do produto desejado após puri- ficação foi de 18 mg (33%). ESI-EM m/z calculada: 532,09, encontra- da: 533,08 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,76 min (ciclo de 3 min). Exemplo 115 4-[[2,3-Difluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2- carboxamida (64) F O ss
OO A NH o O Z,
EF Etapa 1: ácido 2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico
F Oo
F F OH & ÉS o + Tm Br OH O O “x
[001027] A um frasco de pressão foram adicionados ácido 6-bromo- 2,3-difluoro-benzoico (5,0 g, 21 mmol), 4-(trifluorometóxilfenol (3,8 9, 21 mmol), Cs2CO; (7,0 g, 21,5 mmol) e tolueno (150 mL). A mistura de reação foi borbulhada com N> durante 10 min, e em seguida iodeto de cobre (840 mg, 4,41 mmol) foi adicionado. O frasco foi inundado com N>2, tampado e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 22 horas. A mistura foi deixada resfriar e foi diluída com acetato de etila e água. A camada de água foi acidificada com HCl a 12 MparaopH 1 e o produto foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da com HCl a 1M e salmou ra, secada sobre Na>sSO;, filtrada e con- centrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) forneceu ácido 2,3-difluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (3,4 g, 48%). ESI-EM m/z calculada: 334,03, encontrada: 335,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,23 min (ciclo de 5 min).
Etapa 2: cloreto de 2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíila F O F Oo
OO SÓ 2 “x “x
[001028] A uma solução de ácido 2,3-difluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (1,35 g, 4,04 mmol) e DMF (20 uL, 0,26 mmol) em diclorometano (12 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (2,0 mL, 23 mmol) gota a gota. A reação foi removida do banho gelado e foi agitada sob atmosfera de N2 durante 50 min. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste quanto à formação de adu- zido de piperidina. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida pa- ra fornecer cloreto de 2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla (1,4 g, 98%). Etapa 3: 4-[[2,3-Difluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (64) ro HANÇÇO F. ec! F o ÉÊN v NHz OO SãO
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[001029] A uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxamida (58 mg, 0,43 mmol) e DIEA (222 uL, 1,28 mmol) em diclorometano (1 mL) a O ºC foi adicionada uma suspensão de cloreto de 2,3-difluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla (150 mg, 0,425 mmol) em diclorometa- no (1 mL) lentamente e a reação foi agitada em temperatura ambiente 2 horas. O solvente foi evaporado sob uma corrente de N.. A purifica- ção por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu 4-[[2,3- difluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (33 mg, 17%). ESI-EM m/z calculada: 453,08, encontra- da: 454,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,55 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,39 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J =
5.5, 2,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 1H) pom. Exemplo 116 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3-difluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (63)
F Oo Cy ecaas
Ç “x
[001030] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 115, exceto que usando 5-amino-2-fluoro-benzamida na etapa de for- mação de amida (Etapa 3). A produção do produto desejado após puri- ficação foi de 84 mg (42%). ESI-EM m/z calculada: 470,67, encontra- da: 471,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,6 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,96 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 3H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 1H) ppm. Exemplo 117 4-[[5-Fluoro-2-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (76) o is OQ PÁ NH, F. H o F o
OQ OreF
EF Etapa 1: cloreto de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoíla o o
AX OS AA, pOr
[001031] A uma solução de ácido 2,5-difluoro-4- (trifluorometil)benzoico (2,00 g, 8,85 mmol) e DMF (63 uL, 0,81 mmol) em diclorometano (23 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (5.5 9, 3,8 mL, 43 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 50 ºC durante 40 min sob atmosfera de N> e a conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste quanto à formação de aduzido de piperidina. O sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2,5- difluoro-4-(trifluorometil)benzoíla (1,90 g, 88%). Etapa 2: 4-[/2,5-Difluoro-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida NH; o
F
[001032] A uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxamida (0,73 9, 5,3 mmol), DMAP (0,13 g, 1,1 mmol) e DIEA (2,1 g, 2,8 mL, 16 mmol) em diclorometano (13 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de clore- to de 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)benzoíla (1,3 g, 5,3 mmol) em THF (13 mL) gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO;3 aquoso, água e salmou ra. A camada orgânica foi secada sobre Na2SOs,, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 40% de acetato de etila/hexanos) forneceu 4-[[2,5- difluoro-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (1,7 9, 85%). ESI-EM m/z calculada: 345,05, encontrada: 346,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo A): 0,53 min (ciclo de 1 min). Etapa 3: 4-[[5-Fluoro-2-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (76)
o (O o AN FL VeRaas F e da O F O “F OH Se Tr
[001033] Uma mistura de 4-[[2,5-difluoro-4- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol), 4-(trifluorometóxi)fenol (47 mg, 34 uL, 0,27 mmol), KCO;3 (111 mg, 0,80 mmol) e DMF (1 mL) foi aquecida a 80 ºC durante 16 horas. A purificação por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu 4-[[5-fluoro-2-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (40 mg, 30%) co- mo um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 503,07, encontrada: 504,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,77 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,17 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H) pom. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -57,22, -60,39, -120,34 ppm. Exemplo 118 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzamida (77) o F o F. O
FT Ô et Etapa 1u N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-4- (trifluorometil)Denzamida
9 Os NH o F OS F. LX a so LO TOS
F
[001034] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 117, Etapa 2, exceto que usando 5-amino-2-fluoro-benzamida na eta- pa de formação de amida. A produção do produto desejado após puri- ficação foi de 1,0 g (89%). ESI-EM m/z calculada: 362,05, encontrada: 363,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,55 min (ciclo de 1 min). Etapa 2: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzamida (77) o F F. N NH, FP F o on à — F OH de Tr
[001035] Uma mistura de N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro- 4-(trifluorometil)Denzamida (100 mg, 0,254 mmol), 4- (trifluorometóxi)fenol (45 mg, 0,25 mmol), KCO;3 (105 mg, 0,762 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 100 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, diluída com DMSO e purificada por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCIl a 5 mM) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro- fenil)-5-fluoro-2-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzamida (19 mg, 14%) como um sólido branco. ESI-FEM m/z calculada: 520,67, encontrada: 521,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,9 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,74 (s, 1H), 8,07 - 7,87 (m, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 3H), 7,56 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,05 (m, 2H) ppm. *º*F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -57,19, -60,36, -118,49, -120,43 ppm. Exemplo 119
3-Fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carbonilJamino]piridina-2-carboxamida (164) PÁ o O
TT
F Ar Etapa 1: 3,5-difluoropiridina-4-carboxilato de metila O OH o Ô
E | é Í é
[001036] Ácido 3,5-difluoropiridina-4-carboxílico (5,39 g, 33,9 mmol) foi suspenso em metanol (50 mL) e agitado vigorosamente com calor (71ºC) quando cloreto de tionila (5,4 mL, 74 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi aquecida durante 24 horas, e em seguida o calor foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente 48 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purifica- do por cromatografia em sílica-gel (O a 50% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 3,5-difluoropiridina-4-carboxilato de metila (2,332 g, 40%) como um óleo claro, incolor. *'H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,46 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carboxilato de metila
F Oo F Foo oO PED + o & .
[001037] 3,5-difluoropiridina-4-carboxilato de metila (1,012 g, 5,846 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxilfenol (1,354 g, 6,505 mmol) e car- bonato de cé sio (2,48 9, 7,61 mmol) foram combinados em DMF (22 mL). A mistura foi agitada a 50ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com água (2x), secada passando atravé s de um cartucho de separação de fase, e concentrada em vácuo. A croma- tografia em sílica-gel (0 a 70% de acetato de etila/hexanos) forneceu 3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxilato — de metila (2,02 g, 96%) como um óleo claro. ESI-EM m/z calculada: 361,06, encontrada: 362,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,98 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,00 (dda, J = 8,9, 2,4, 1,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 4H), 3,80 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,34 (s, 0H), 2,89 (s, 1H), 2,74 (d, J = 0,7 Hz, 1H) ppm. Etapa 3: ácido 3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carboxílico F O F Oo O” OO NZ o NZ o Go S%. S%.
[001038] 3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carboxilato de metila (250 mg, 0,692 mmol) e NaOH aquoso (370 ul de 2 M, 0,7400 mmol) em THF (7 mL) foram agitados a 71ºC durante
72 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer ácido 3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carboxílico (240 mg, 100%). ESI-EM m/z calculada: 347,0417, encon- trada: 347,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,55 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 4: N-(6-Bromo-5-fluoro-2-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida F o F Oo Fo AI o o o o
FG T S S. %,
[001039] A uma solução de ácido 3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxílico (240 mg, 0,691 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0ºC foram adicionados DMF (24 mg, 0,33 mmol) e cloreto de oxalila (290 mg, 200 uL, 2,29 mmol) gota a gota. À mistura de reação foi agitada durante 2 horas, em seguida concentra- da em vácuo para fornecer cloreto de 3-fluoro-5-(2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi)isonicotinoíla como um óleo amarelo claro À conversão no cloreto de ácido foi monitorada atravé s da formação do metil é ster após extinção com metanol. O óleo foi dissolvido em diclo- rometano (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 6-bromo- 5-fluoro-piridin-2-amina (130 mg, 0,681 mmol) e trietilamina (436 mg, 601 uL, 4,31 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0ºC. A mistura resul- tante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada duran- te 16 horas. A cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de eti- la/é ter de petróleo) forneceu N-(6-bromo-5-fluoro-2-piridil)-3-fluoro-5- [2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (170 mg, 47%) como um sólido ceroso off-white. ESI-EM m/z calculada: 518,99, encontrada: 521,9 (M+1)+;519,8 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo
F): 1,06 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,47 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 6,93 (dtt, J = 3,8, 2,6, 1,3 Hz, 3H), 3,94 (s, 3H) pom. Etapa 5: 3-fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carbonil]Jamino]piridina-2-carboxilato de metila Fo Ns RF Nã o NZ o o
T T “, .
[001040] Em um tubo de pressão, N-(6-bromo-5-fluoro-2-piridil)-3- fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (50 mg, 0,696 mmol) foi dissolvida em metanol (2,3 mL) e trietilamina (21 mg, 29 uL, 0,21 mmol) e Pd(dppf)Cl2a. DCM (18 mg, 0,622 mmol) foram adicionados. Monóxido de carbono foi borbulhado atravé s da mistura de reação durante 5 min. A mistura de reação foi selada e aquecida para 75 ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 90% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 3-fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carbonil]Jamino]piridina-2-carboxilato de metila (20 mg, 42%). ESI-EM m/z calculada: 499,08, encontrada: 500,2 (M+1)+;498,2 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,97 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,35 (s, 1H), 8.63 (dd, J=9,1,3,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,98 (d, J = 13,4 Hz, 6H) ppm. Etapa 6: 3-Fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carbonil]Jamino]piridina-2-carboxamida
(164) F Oo De F Oo CX, de né Y o de Né Y NH Ss TT S%. .
[001041] 3-fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carbonil]Jamino]piridina-2-carboxilato de metila (20 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em uma solução de amônia (2 mL de 7 M em metanol, 14 mmol) e agitado a 45ºC em um tubo se- lado durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) e a liofilização de frações de produto forneceu 3- fluoro-6-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carbonilJamino]piridina-2-carboxamida (3 mg, 15%). ESI-EM m/z calcu- lada: 484,08, encontrada: 484,91 (M+1)+;482,96 (M-1)-; tempo de re- tenção (Mé todo E): 2,66 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,44 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (ddt, J = 8,8, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm. Exemplo 120 N-(2-Carbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (165) R Q Fo (ON . OC COPA mA + O FA "E fo o Fr %.
[001042] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 119, etapa 4, exceto que usando 4-aminopiridina-2-carboxamida na etapa de formação de amida. A produção do produto desejado após purificação foi de 4 mg (3%). ESI-EM m/z calculada: 466,09, encontra- da: 467,05 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 2,64 min (ciclo de min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,49 (s, 1H), 8,55 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,98 (ddaq, J = 8,7, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) pom.
Exemplo 121 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (117)
F O F E
T %. Etapa 1: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3,5-difluoro-piridina-4- carboxamida Nãe F Oo F O F
O E F
[001043] A uma solução de ácido 3,5-difluoropiridina-4-carboxílico (200 mg, 0,880 mmol) em diclorometano (2,6 mL) a 0ºC foram adicio- nados DMF (21 uL, 0,27 mmol) e cloreto de oxalila (250 ul, 2,87 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 2 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2,6 mL), resfriado para 0ºC e tratado com 5 cloridrato de -amino-2-fluoro- benzamida (280 mg, 1,23 mmol) e trietilamina (740 uL, 5,28 mmol). À mistura de reação foi deixada retornar para temperatura ambiente du- rante 2 horas, em seguida foi diluída com água e extraída com diclo-
rometano (2 x 10 mL). Os combinados orgânicos foram secados usan- do um cartucho de separação de fase e concentrados em vácuo para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3,5-difluoro-piridina-4- carboxamida (130 mg, 50%). ESI-EM m/z calculada: 295,06, encontra- da: 295,9 (M+1)+;293,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,53 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (117) F Oo & seo o e. e OS Yy NH
NO ART E OH NZ F Oo .
[001044] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3,5-difluoro-piridina-4- carboxamida (130 mg, 0,440 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)feno! (102 mg, 0,492 mmol) e Cs2CO;3 (185 mg, 0,570 mmol) foram combi- nados em DMF (1,3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 30 dias. A mistura de reação foi diluída com água e extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada també m com água, secada passando atravé s de um cartucho de separação de fase e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC (37-100% de aceto- nitrila/0,1% de hidróxido de amônio) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro- fenil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carboxamida (6,2 mg, 1%). ESI-EM m/z calculada: 483,09, encontrada: 483,76 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 2,65 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,38 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm. Exemplo 122 4-[[3-Fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-
carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (151)
F O DS CS Z Y NH Q E
A Etapa 1u N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-3,5-difluoro-piridina-4- carboxamida NH> F O Fo SN BrÓN F NA, H
[001045] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 121, Etapa 1, exceto que usando 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina na etapa de formação de amida. A produção do produto desejado após purificação foi de 430 mg (60%). ESI-EM m/z calculada: 326,98, en- contrada: 329,9 (M+1)+;325,8 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 1,51 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,77 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 2,23 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm. Etapa 2: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida VORA Ea
F Sr
[001046] N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3,5-difluoro-piridina-4- carboxamida (125 mg, 0,381 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)feno! (90 mg, 0,43 mmol) e Cs2CO;3 (160 mg, 0,491 mmol) foram combina- dos em DMF (3 mL) e agitados a 61ºC durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 90% de acetato de etila/hexanos) para fornecer N-(2- bromo-S5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (108 mg, 55%). ESI-EM m/z calculada: 515,01, encontrada: 518,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,0 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 8,54 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 25,6, 9,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,15 (t, J = 1,9 Hz, 3H) pom. Etapa 3: 4-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila ao) XX F O A
GF %. S%.
[001047] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 119, Etapa 5, exceto que usando N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3-fluoro- 5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida na etapa de carbonilação. A produção do produto desejado após purificação foi de 15 mg (30%). ESI-EM m/z calculada: 495,10, encontrada: 496,0 (M+1)+;493,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,88 min (tempo de ciclo de 1,5 min). Etapa 4: 4-[[3-Fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (151) F Oo + F O O. WE NOSSAS OS ANSA NH2 OO o O o
TT TT F A, ..
[001048] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 119, Etapa 6, exceto que usando 4-[[3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carbonil]Jamino]-5-metil-piridina-2- carboxilato de metila na etapa de formação de carboxamida. A produ- ção do produto desejado após purificação foi de 2 mg (13%). ESI-EM m/z calculada: 480,11, encontrada: 481,21 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 2,66 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, J = 19,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (d, J = 8,9 Hz, 3H) ppm. Exemplo 123 5-[[4-Cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (204) Oo Oo F O QE" “o O QE"
N WN N WN T T S. %.
[001049] 5-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (185, 45 mg, 0,689 mmol) e metóxido de sódio (900 ul de 0,5 M em metanol, 0,45 mmol) foram combinados em um frasconete de micro-ondas e a mistura de reação selada aquecida a 80 ºC durante 16 horas. A reação foi resfriada, tratada com 2 gotas de ácido trifluoroacé tico, e diluída com DMSO (2 mL). A purificação por HPLC (1-99% de acetonitri- la/0,1% de hidróxido de amônio) e liofilização das frações do produto forneceu 5-[[4-cloro-2-metóxi-B-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (20 mg, 42%) como um sólido off-white. ESI-EM m/z calculada: 511,08, encon-
trada: 512,0 (M+1)+;510,6 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,12 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,21 (s, 1H), 11,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,55 (dd, J = 8.6, 2,5 Hz, 1H), 10,33 - 10,24 (m, 2H), 9,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,53 - 9,44 (m, 2H), 9,33 - 9,23 (m, 2H), 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,15 (s, 3H), 6,07 (s, 3H) pom. Exemplo 124 4-[[4-Cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (133) o o O. NOSSA A NHo
LOGO o . Etapa 1u 4-Cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído
OH OW H F or XE e Cc F
[001050] Uma mistura de 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (1,15 g,
5.53 mmol), Cs2CO;3 (2,20 g, 6,75 mmol) e 4-cloro-2-fluoro-6-metóxi- benzaldeído (1,00 g, 5,80 mmol) em DMF (9 mL) foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concen- trada e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. À cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/é ter de petró- leo) forneceu 4-cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído (1,880 g, 94%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 376,03, encontrada: 377,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,07 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN
(500 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm. Etapa 2: ácido 4-cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico 0 o WH so OO" Ed É Cc o“ o x
[001051] Uma mistura de 4-cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído (1,880 g, 4,991 mmol), hidrato de di-hidrogenfosfato de sódio (0,630 g, 5,25 mmol) e 2-metil-2-buteno (10 mL de 2 M em THF, 20 mmol) em álcool terc-butílico (17 mL)/água (8,5 mL) a 0ºC foi tratada com cloreto de sódio (0,670 g, 5,926 mmol) em porções durante 30 min. A mistura foi deixada aquecer para tem- peratura ambiente em seguida agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi acidificada para pH1-2 usand HCI a 2 M e dividida com di- clorometano. A camada orgânica foi separada, secada usando um car- tucho de separação de fase e concentrada em vácuo para fornecer ácido — 4-cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (1,890 g, 96%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 392,03, encontrada: 393,1 (M+1)+;391,1 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,69 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,14 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dda, J = 8,8, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) pom. Etapa 3: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-4-cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida mo Oo o o XD oH NOÉ Br LOS NHe LOS Stoa Br N
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[001052] A uma solução de ácido 4-cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (320 mg, 0,766 mmol) em diclorome- tano (5,3 mL) a 0ºC foram adicionados DMF (7 uL, 0,69 mmol) e clore- to de oxalila (225 uL, 2,58 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 3,5 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorome- tano (5,3 mL), resfriado para 0ºC e tratado com 2-bromo-5-metil- piridin-4-amina (186 mg, 0,995 mmol) e trietilamina (565 ul, 4,05 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura am- biente e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:, filtradas e con- centradas em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (20-50% de acetato de etilaé ter de petróleo) forneceu N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4- cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (300 mg, 70%) como um óleo amarelo. ESI-EM m/z calculada: 560,60, en- contrada: 563,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,1 minuto (ciclo de 1,5 min).
Etapa 4: 4-[[4-cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila mo Oo XX mo o (Oy
LO PB AP Cc! o | [9 o | 9 Y * S. ..
[001053] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-4- cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (300 mg, 0,497 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e trietilamina (107 mg, 1,06 mmol) e Pd(dppf)Cl2a. DCM (82 mg, 0,10 mmol) foram adicio- nados. Monóxido de carbono foi borbulhado atravé s da agitação vigo- rosa da mistura de reação durante 5 min. Um vaso de reação foi sela- do e aquecido para 75 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada atravé s de uma almofada de Celite eluindo com metanol e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (30-80% de ace- tato de etilaé ter de petróleo) forneceu 4-[[4-cloro-2-metóxi-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2- carboxilato de metila (98 mg, 36%) como um óleo amarelo. ESI-EM m/z calculada: 540,69, encontrada: 541,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,02 minuto (ciclo de 1,5 min). Etapa 5: 4-[[4-Cloro-2-metóxi-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (133) o o DS o DS NOSSA OS no SA A NHz
LIT O Y Y S. S.
[001054] Uma mistura de 4-[[4-cloro-2-metóxi-B-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila (98 mg, 0,18 mmol) e amônia (5 mL de 4 M em metanol, 20 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 16 horas, em seguida concentrada em vácuo. A purificação por HPLC (37-100% de acetoni- trila/0,1% de hidróxido de amônio) forneceu 4-[[4-cloro-2-metóxi-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2- carboxamida (39,1 mg, 41%) como um sólido branco. ESI-EM m/z cal- culada: 525,09, encontrada: 526,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé to- do E): 3,31 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,13 (s, 1H), 8,44 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,32 - 6,91 (m, 4H), 6,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) pom. Exemplo 125 4-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluorofenóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (177) cl o É N À ce o (Oo o E O + REY" CI o º OH Cc! F O
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[001055] À 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2- carboxamida (preparada como descrito na Exemplo 112, etapa 1, 45 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 4-fluorofenol (15 mg, 0,13 mmol) seguido por K2CO;3 (57 mg, 0,41 mmol). A reação foi aque- cida a 80 ºC durante 30 min. A purificação por HPLC (1-99% de aceto- nitrila/HCI a 5 mM) forneceu 4-[[2, 4-dicloro-6-(4- fluorofenóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (38 mg, 66%). ESI- EM m/z calculada: 419,02, encontrada: 419,95 (M+1)+; tempo de re- tenção (Mé todo B): 1,63 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,35 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 — 7,25 (m, 2H), 7,25 — 7,18 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm.
Exemplo 126 5-[[2,4-Dicloro-6-(4-fluorofenóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (181) o F o co QE" O IO" OO NODZ cl o
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[001056] A uma solução de 5-[(2,4-dicloro-6-fluoro- benzoil)amino]piridina-2-carboxamida (preparada como descrito na Exemplo 111, Etapa 3, 44 mg, 0,134 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adi- cionado 4-fluorofenol (15 mg, 0,13mmol) seguido por K2CO;3 (56 mg, 0,40 mmol). A reação foi aquecida a 80 ºC durante 1 hora, em seguida diluída com DMSO (0,5 mL) e filtrada. A purificação por HPLC (1-99% de acetonitrila//HCl a 5 mM) forneceu 5-[[2,4-dicloro-6-(4- fluorofenóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (26,7 mg, 47%). ESI-EM m/z calculada: 419,02, encontrada: 419,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,63 min (3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,25 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,2 Hz, 0H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (dd, J= 9,2, 4,5 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H) pom. Exemplo 127 4-[[2-Metóxi-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (146)
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[001057] À 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-S-metil-piridina- 2-carboxamida (59 mg, 0,11 mmol, preparada como descrito na Exemplo 28) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (1 mL de 0,5 M em metanol, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 80 ºC du- rante 23 horas. A mistura de reação foi filtrada e o sólido resultante foi purificado por HPLC (10-99% de acetonitrila/água) para fornecer 4-[[2- metóxi-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (32,6 mg, 55%). ESI-EM m/z calculada: 562,13, encontrada: 563,0 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo C): 2,51 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,48 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm. Exemplo 128 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-metóxi-3-piridil)óxi]-2-fluoro- 3-(trifluorometil)Denzamida (54) e FF O XX, NH, o .. 2N Cc!
Etapa 1u ácido 6-[(6-cloro-2-metóxi-3-piridil)óxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoico e FTO FAZ TÚ eRNo, ADA
SW N cl
[001058] A um frasco de pressão foi adicionado ácido 6-bromo-2- fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1,80 g, 6,27 mmol), 6-cloro-2-metóxi- piridin-3-ol (1,00 g, 6,27 mmol), carbonato de cé sio (4,0 g, 12 mmol) e tolueno (30 mL). A mistura de reação foi borbulhada com N>2 durante 10 min, em seguida iodeto de cobre (1) (240 mg, 1,26 mmol) foi adiciona- do. O frasco foi inundado com N>, selado, e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 1 hora. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente em seguida diluída com acetato de etila e água. A camada de água foi acidificada com HCI a 1M (30 mL) e o produto extraído no acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na72SO:, filtrada e concentrada em vácuo para um óleo verde. Ao óleo foi adicionado quantidade mínima de diclorometa- no e hexanos para formar um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com hexanos e secado para fornecer ácido 6-[(6-cloro-2-metóxi-3- piridil)óxi]l-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1,3 g, 57%). ESI-EM m/z calculada: 365,01, encontrada: 365,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,67 minuto (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 14,20 (br s, 1H), 7,86 - 7,57 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,86 - 6,78 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Etapa 2: cloreto de 6-[(6-Cloro-2-metóxi-3-piridil)óxil-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoíla e FFOO e FFOO
PO OO Oo o
AXO FASO
O SN Cl Cc!
[001059] A uma suspensão de ácido G6-[(6-cloro-2-metóxi-3- piridil)óxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,684 mmol) e DMF (5 uL, 0,66 mmol) em diclorometano (9 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (0,7 mL, 8 mmol) gota a gota. A reação foi deixada retornar para temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Conver- são no cloreto de ácido adequado foi monitorado por UPLC por meio de teste quanto à formação de aduzido de morfolina. A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida em seguida coevaporada com diclorometano (3 x 55 mL) para fornecer cloreto de 6-[(6-cloro-2- metóxi-3-piridil)óxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoíla. Etapa 3: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-metóxi-3- piridil)óxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (54)
FF O F F. e FF OO Os NH F Cc N NH? F o f o o + Fe Ox O. 0 ST Ox .
ZN Cl Cc!
[001060] 5-Amino-2-fluoro-benzamida (40 mg, 0,26 mmol) foi sus- pensa em diclorometano (1 mL) e DIEA (101 mg, 136 uL, 0,781 mmol) e resfriada para 0ºC, em seguida tratada com uma solução fria de clo- reto de 6-[(6-cloro-2-metóxi-3-piridil)óxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoíla (100 mg, 0,260 mmol) em diclorometano (1 mL). A reação foi em seguida deixada aquecer para temperatura am- biente e agitada durante 16 horas. A reação foi concentrada em vácuo, dissolvida em DMSO e purificada por HPLC (10-99% de acetonitri- la/HCI a 5 mM) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-
2-metóxi-3-piridil)óxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (5,38 mg, 4,06%). ESI-EM m/z calculada: 501,05, encontrada: 502,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,03 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Exemplo 129
[001061] N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-4-metóxi-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (216) Oa NH
F F O CS ? o õ
FF Etapa 1: 5-Bromo-1-fluoro-3-metóxi-2-(trifluorometil)Denzeno ef o F PO F — DO, q gr
[001062] A uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2- (trifluorometil)benzeno (1,0 g, 3,8 mmol) em DMF (10 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (12 mL de 0,5 M em metanol, 6 mmol) gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada durante 2 dias em temperatura ambien- te. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica separada foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel usando hexanos como eluente forneceu 5-bromo-1-fluoro-3- metóxi-2-(trifluorometil)benzeno (600 mg, 57%) como um óleo incolor. 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,49 - 7,29 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) ppm.
1º9F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -55,27 (d, J = 29,6 Hz), -111,65 - - 112,01 (m) pom. Etapa 2: 6-bromo-2-fluoro-4-metóxi-3-(trifluorometil)benzoato de etila Sh A o Br ST FS Br
[001063] Uma solução de 5-bromo-1-fluoro-3-metóxi-2- (trifluorometil)benzeno (1,19 g, 4,36 mmol) em THF (12 mL) foi resfria- da para -78ºC (banho de acetona/gelo seco) e uma solução de LDA (2,1 mL de 2 M, 4,2 mmol) foi adicionada gota a gota enquanto man- tendo a temperatura interna abaixo de -70 ºC. A mistura de reação foi agitada a -70 ºC durante 30 min, em seguida carbonocloridrato de etila (1 mL, 10 mmol) foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura interna abaixo de -70 ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. A mistura de rea- ção foi extinta com solução de NH4CI aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de ace- tato de etila/hexanos) forneceu 6-bromo-2-fluoro-4-metóxi-3- (trifluorometil)benzoato de etila (585 mg, 39%). ESI-EM m/z calculada: 343,96, encontrada: 347,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,58 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,53 (dd, J =1,7, 0,8 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,31 (t J=7,1 Hz, 3H) ppm. Etapa 3: ácido 6-bromo-2-fluoro-4-metóxi-3-(trifluorometil)benzoico o Br ç Br
[0010684] A uma solução de 6-bromo-2-fluoro-4-metóxi-3- (trifluorometil)benzoato de etila (580 mg, 1,68 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionado NaOH aquoso (6 mL de 6 M, 36 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas. A mistura de reação foi resfri- ada para 0ºC e extinta com HCl a 6 M. O precipitado resultante foi fil- trado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em diclorometano, secado sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer ácido 6-bromo-2-fluoro-4-metóxi-3-(trifluorometil)benzoico (456 mg, 86%). ESI-EM m/z calculada: 315,93, encontrada: 319,0 (M+2)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,03 min (ciclo de 3 min).
Etapa 4: ácido 2-Fluoro-4-metóxi-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3- (trifluorometil)benzoico
F F O
F F OH Pá PE DOS
OH S
[001065] A um vaso de pressão foram adicionados ácido 6-bromo-2- fluoro-4-metóxi-3-(trifluorometil)benzoico (285 mg, 0,899 mmol), 4- (trifluorometóxi)fenol (145 mg, 0,814 mmol), Cs2CO;3 (313 mg, 0,961 mmol) e tolueno (3 mL). A mistura de reação foi borbulhada com N> durante 10 min em seguida tratada com iodeto de cobre (1) (60 mg, 0,32 mmol). O frasco foi inundado com N,, selado, e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 4 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com HCI a 1M, filtrada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vá- cuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu ácido 2-fluoro-4-metóxi-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (213 mg, 57%) ESI- EM m/z calculada: 414,03, encontrada: 415,1 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 1,79 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,69 (s, 1H), 7,42 (dq, J =7,7, 1,0 Hz, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H),
6,72 (s, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm. Etapa 5: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-4-metóxi-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (216) F FO Ox NH O F HAN ! O Fe f
F
[001066] A um frasco carregado com ácido 2-fluoro-4-metóxi-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (205 mg, 0,495 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (81 mg, 0,53 mmol) e HATU (230 mg, 0,605 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado DIEA (300 uL, 1,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatu- ra ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vá- cuo. O material cru foi purificado por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-4-metóxi- 6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (110 mg, 38%). ESI-EM m/z calculada: 550,67, encontrada: 551,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,54 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,82 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 3,83 (s, 3H) ppm. Exemplo 130 4-Benzilóxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (215)
Os NH? Et CS
F N
ES “ Etapa 1: 1-Benzilóxi-5-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)Denzeno ef F
FE F Br CS
[001067] A uma solução de fenilmetanol (0,800 mL, 7,73 mmol) em THF (12 mL) foi adicionado NaH (0,310 g de 60 % em p/p, 7,75 mmol) em porções a 0ºC. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e em seguida uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2- (trifluorometil)benzeno (2,00 g, 7,66 mmol) em THF (12 mL) foi adicio- nada lentamente enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de 40 ºC. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e con- centrada em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel usando he- xanos como eluente forneceu 1-benzilóxi-5-bromo-3-fluoro-2- (trifluorometil)benzeno (1,31 g, 49%). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,49 (s, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 6H), 5,32 (s, 2H) pom. Etapa 2: 4-benzilóxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoato de eti- la ef F eF FO -
Ó O SS Br SS Br
[001068] A uma solução de 1-benzilóxi-5-bromo-3-fluoro-2-
(trifluorometil)benzeno (1,30 g, 3,72 mmol) em THF (13 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de LDA (1,9 mL de 2 M, 3,8 mmol) gota a go- ta enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de -70 “Cj ea mistura de reação foi agitada a -70 ºC durante 30 min. Cloroformiato de etila (0,900 mL, 9,41 mmol) foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura interna abaixo de -70 ºC. A mistura de reação resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa satura- da de NHaCI e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu 4-benzilóxi-6-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoato de etila (860 mg, 55%). ESI-EM m/z calculada: 419,99, encontrada: 423,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,16 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,37 (ddt, J = 5.5, 4,5, 3,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H) pom. Etapa 3: ácido 4-benzilóxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico ef FO - FF O E Re SS Br SS Br
[001069] A uma solução de 4-benzilóxi-6-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoato de etila (0,900 g, 2,14 mmol) em metanol (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado NaOH (2,0 g, 50 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 20 horas. O solvente foi evaporado e o material cru foi apreendido em água, resfriado para O ºC e acidificado com HCl a 6 M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a
50% de acetato de etila/hexanos) forneceu ácido 4-benzilóxi-6-bromo- 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (170 mg, 20%). ESI-EM m/z calcula- da: 391,96, encontrada: 395,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,72 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,16 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 5H), 5,37 (s, 2H) pom. Etapa 4: ácido 4-benzilóxi-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoico RF FO er Paes Oo Br
S QT O OH “<
[001070] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados ácido 4-benzilóxi-6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (165 mg, 0,420 mmol), 4 4-(trifluorometóxi)fenol (0,67 mL, 0,54 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0,460 mmol) e tolueno (4 mL). A mistura de reação foi borbulhada com N, durante 10 min, em seguida tratada com iodeto de cobre (1) (35 mg, 0,18 mmol). O frasco foi inundado com N>, selado, e aquecido a 100ºC com agitação vigorosa durante 4 horas. A mistura acidificada com HCl a 1WM, filtrada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na>2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica- gel (O a 50% de acetato de etila/hexanos) forneceu ácido 4-benzilóxi-2- fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (93 mg, 45%). ESI-EM m/z calculada: 490,66, encontrada: 491,1 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 2,06 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,70 (s, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 5H), 7,29 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,22 (s, 2H) pom. Etapa 5: 4-Benzilóxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (215)
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[001071] A um frasco carregado com ácido 4-benzilóxi-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoicod (90 mg, 0,18 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (34 mg, 0,22 mmol) e HATU (86 mg, 0,23 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,100 mL, 0,574 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 20 horas. À mistura de reação foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, secado sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo. A cromatogra- fia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) forneceu 4- benzilóxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 87%). ESI- EM m/z calculada: 626,10, encontrada: 627,3 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 2,01 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,82 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 3H), 7,44 - 7,32 (m, 5H), 7,29 - 7,15 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 5,25 (s, 2H) pom. Exemplo 131 4-[[6-(2, 4-dimetoxifenóxi)-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (195) e FF OO o [T
O Etapa 1: cloreto de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoíla
Fe FF OH ef FO Br Br
[001072] A uma solução de ácido 6-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoico 5,40 g, 18,8 mmol) e DMF (126 mg, 1,72 mmol) em diclorometano (54 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (11,5 g, 90,3 mmol) gota a gota. A mistura foi deixada aquecer para tempe- ratura ambiente e agitada durante 5 horas sob atmosfera de N>. O sol- vente foi evaporado em vácuo para fornecer 6-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoíla cloreto de. O intermediário foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 2: 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida ef FO nº É ef FO (ON Br NH Br 9
[001073] A uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxamida (2,56 9, 18,7 mmol) e DIEA (6,03 g, 46,7 mmol) em diclorometano (29 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de cloreto de 6-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoíla (5,7 g, 18,7 mmol) em diclorometano (29 mL) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Acetato de etila (150 mL) foi adi- cionada à mistura de reação seguido pela adição de água. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO2, e concentrada em vá- cuo. A cromatografia em sílica-gel (1-10% metanol/diclorometano) for- neceu 4-[[6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (800 mg, 11%). ESI-EM m/z calculada: 404,97, encontra- da: 408,2 (M+1)+; tempo de retenção Mé todo (B): 0,58 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: 4-[[6-(2,4-Dimetoxifenóxi)-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (195)
FE RF F O OQ. + OH F o H NH> AAA OE — Bo O o o o D [
[001074] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 4-[[6- bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol), Cs2CO;3 (80 mg, 0,25 mmol), 2,4-dimetoxifenol (19 mg, 0,12 mmol) e tolueno (500 uL, dsgaseificados por meio de borbu- lhamento com N2). A mistura foi borbulhada com N2 e em seguida tra- tada com iodeto de cobre (1) (13 mg, 0,666 mmol). O fraconete foi se- lado e a reação agitada a 100 ºC durante 20 min. A reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO. e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC (1- 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu 4-[[6-(2 4-dimetoxifenóxi)-2- fluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (9,6 mg, 16%). ESI-EM m/z calculada: 479,11, encontrada: 480,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,55 min (ciclo de 3 min). Exemplo 132
[001075] 4-[[2-Fluoro-6-[4-metóxi-2-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (196) o dr
O
[001076] Em um frasconete de micro-ondas foram combinados 4-[[6- bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (preparada como descrito na Exemplo 131, 50 mg, 0,12 mmol), Cs20O;3 (80 mg, 0,25 mmol), 4-metóxi-2-(trifluorometóxi)fenol (26 mg, 0,12 mmol) e tolueno (0,5 mL, desgaseificado com borbulhamento com
N2). A mistura foi també m borbulhada com N>, em seguida iodeto de cobre (1) (14 mg, 0,674 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 100 ºC durante 20 min. A reação foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concen- trada em vácuo. O material cru foi dissolvido em DMSO (2 mL) e puri- ficado por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para obter 4-[[2- fluoro-6-[4-metóxi-2-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (17,6 mg, 27%). ESI-EM m/z calculada: 533,08, encontrada: 534,4 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,69 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,45 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 21 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,99 - 7,73 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 - 6,94 (m, 2H), 6,77 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm. **F RMN (376 MHz, DMSO) 5 -57,29, - 59,21, -59,25, -117,27, -117,30, -117,33, -117,34, -117,36 pom. Exemplo 133 4-[[6-[2-(Difluorometóxi)-4-fluoro-fenóxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (208) o ' 9
SS
F Etapa 1: 2-(Difluorometóxi)-4-fluoro-1-metóxi-benzeno
F & F F
[001077] Uma mistura de 5-fluoro-2-metóxi-fenol (1,00 g, 7,04 mmol), sodium 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (2,68 g, 17,6 mmol) e carbonato de cé sio (4,58 g, 14,1 mmol) em DMF (14 mL) e água (1,5 mL) foi aque-
cida a 100ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, filtrada, e o filtrado foi lavado com água e salmou ra. À camada orgânica foi secada sobre MgSOa.a, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 20% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 2-(difluorometóxi)-4-fluoro-1-metóxi-benzeno (590 mg, 44%) como um líquido incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,99 - 6,86 (m, J = 6,5, 5,1 Hz, 3H), 6,56 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Etapa 2: 4-[/2,6-Difluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida ef FO N À ef Fo (ON OO" + S&S ALA" F NH F ?
[001078] A uma solução de ácido 2,6-difluoro-3- (trifluorometil)benzoico (250 mg, 1,11 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (10 uL, 0,13 mmol) seguido por adição gota a gota de cloreto de oxalila (0,250 mL, 2,87 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada a 0ºC durante 40 min. O solvente foi removido em vá- cuo para fornecer um sólido gomoso. O sólido foi dissolvido em diclo- rometano e adicionado gota a gota a uma solução de 4-aminopiridina- 2-carboxamida (152 mg, 1,11 mmol) e DIEA (0,40 mL, 2,3 mmol) em NMP (3 mL) a 0ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer para tem- peratura ambiente lentamente com banho gelado no local e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo, diluída com diclorometano e agitada durante 30 min. A camada orgânica foi sepa- rada, concentrada em vácuo, e o óleo marrom resultante foi dividido entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a cama- da orgânica foi també m lavada com água. A camada orgânica foi se- cada (passando atravé s de um cartucho de separação de fase) e con- centrada em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a
100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 4-[[2,6-difluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (77 mg, 20%). ESI- EM m/z calculada: 345,05, encontrada: 346,0 (M+1)+;344,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,76 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 2-(Difluorometóxi)-4-fluoro-fenol
F F Fo eo
RO F F
[001079] Ao iodeto de sódio (2,24 g, 15,0 mmol) em acetonitrila (10 mL) sob uma atmosfera de N foi adicionado TMSCI (1,63 g, 1,90 mL, 15,0 mmol) e a mistura foi agitada 20 min. 2-(Difluorometóxi)-4-fluoro- 1I-metóxi-benzeno (575 mg, 2,99 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80ºC durante 6 horas, em seguida o calor foi reduzido para 70ºC durante 16 horas. A reação foi concentrada em vácuo e o resí- duo foi dividido entre diclorometano e tiossulfato de sódio aquoso a 1 M. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi també m extraída com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO., concentrados e purificados por cromatografia em sílica- gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 2- (difluorometóxi)-4-fluoro-fenol (325 mg, 61%) como um óleo amarelo claro. ESI-EM tempo de retenção (Mé todo A): 0,45 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,04 - 6,79 (m, 3H), 6,53 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H) pom. Etapa 4: 4-[[6-[2-(Difluorometóxi)-4-fluoro-fenóxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (208) . F F FO LA om or c õ SS
F F
[001080] Em um frasconete de micro-ondas foram combinados 4- [[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (40 mg, 0,12 mmol), 2-(difluorometóxi)-4-fluoro-fenol (52 mg, 0,29 mmol) e Cs2C0O;3 (57 mg, 0,18 mmol) em DMF (1 mL). A suspensão resultante foi aquecida para 90 ºC durante 30 min usando irradiação por micro- ondas. A mistura de reação foi resfriada, filtrada e diluída com DMSO. Duas purificações por HPLC sequenciais (purificação inicial usando gradiente de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio seguida por pu- rifiação final usando gradiente de acetonitrila/0,685% de TFA) forneceu 4-[[6-[2-(difluorometóxi)-4-fluoro-fenóxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida trifluoroacetato (11 mg, 15%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 503,07, en- contrada: 504,0 (M+1)+;502,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,07 min (ciclo de 4,45 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,47 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,06 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H) pom. Exemplo 134 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (68)
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Ç “< Etapa 1u ácido 5-[2-Metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxílico
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[001081] 2-Metóxi-4-(trifluorometóxilfenol (preparado como descrito na Exemplo 2, 1,01 gg 448 mmol), ácido 5-bromo-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxílico (1,00 g, 3,70 mmol), Cs2CO;3 (2,60 g, 7,98 mmol) e tolueno (20 mL) foram combinados e aquecidos a 100 ºC. Após 10 min, iodeto de cobre (1) (140 mg, 0,735 mmol) foi adicio- nado e a reação foi agitada a 100 ºC durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e HCl a IM. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmou ra, secada sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em diclorometano e filtrado para fornecer ácido 5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (620 mg, 42%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 397,04, encon- trada: 398,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): min 0,71(ciclo de 1,2 min). Etapa 2: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (68) | q nf fo) F . O NINO + o iam So TA, SS” o
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[001082] Ácido 5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxílico (150 mg, 0,378 mmol) e HATU (144 mg, 0,379 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e DIEA (0,165 mL, 0,947 mmol) e agitada durante 10 min, seguida pela adição de 5- amino-2-fluoro-benzamida (116 mg, 0,753 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora, em seguida diluída com diclorometano e lavada com água e salmou ra. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtra- da e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC (10-99% de ace- tonitrila/HCl a 5 mM) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometi|)piridina-4-carboxamida (21,8 mg, 10%). ESI-EM m/z calculada: 533,08, encontrada: 534,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,84 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,83 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,78 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (br s, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) pom. Exemplo 135 N-(2-Carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxamida (119) un A NHa
DO À FF CS ” De Etapa 1: 6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metila Cc o cl o
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[001083] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 5000 ml foi adaptado com um agitador mecânico, um banho de resfriamento, um funil de adição, uma sonda de temperatura J-KAT e uma entrada/saída de N>. O vaso foi carregado sob uma atmosfera de N2 com ácido 6- bromo-4-cloro-piridina-3-carboxílico (250 g, 1,06 mol) e 1-metil-
pirrolidin-2-0na (1,250 L) que forneceu uma solução âmbar clara transparente (temperatura interna 19ºC). Carbonato de potássio (146,1 9, 1,057 mol) foi adicionado à solução em agitação como um sólido em uma porção e a mistura foi agitada durante 30 min. Sulfato de dimetila líquido (133,3 g, 100,6 mL, 1,057 mol) foi adicionado gota a gota du- rante 30 min resultando em um exoterma a 26º. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 2 horas e em seguida resfriada para OC. Água gelada (3000 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação durante 1 hora resultando em uma suspensão espessa. O banho de resfriamento foi removido e a suspensão foi agitada durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtragem a vácuo e a massa filtrada foi lavada com água (3 x 500 mL) e secada por ar durante 1 hora. O material foi també m secado em um forno a vácuo a 45º durante 24 horas para fornecer 6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de metila (255 g, 96%) como um sólido off-white. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) pom. Etapa 2: 6-bromo-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de metila o” co 4 sd O e o ao BONÉ o F o ” t x
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[001084] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 5000 ml foi adaptado com um agitador mecânico, um banho de resfriamento, uma sonda de temperatura JKAT e uma entrada/saída de N72. O vaso foi carregado sob uma atmosfera de N2 com 6-bromo-4-cloro-piridina-3- carboxilato de metila (175 g, 698,7 mmol) e DMF (1,750 L) (10 ml/g) que forneceu uma solução amarela clara transparente. A solução em agitação foi resfriada para 0º em seguida carregada com 2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 2, 145,4 9, 698,6 mmol) adicionado como um sólido em uma porção seguida por carbonato de cé sio (341,5 g, 1,048 mol) adicionado como um sólido em uma porção. A mistura de reação foi agitada no banho gelado du- rante 10 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A suspensão resultante foi em seguida adi- cionada lentamente a 4 L de água gelada em agitação e a suspensão resultante foi continuada agitar em temperatura ambiente 30 min. O material foi coletado por filtragem a vácuo e a massa filtrada foi lavada com água (3 x 250 mL) e secada por ar durante 16 horas para fornecer um sólido off-white (160 g). O material foi suspenso em heptano (1500 mL) e aquecido para refluxo. A solução foi clarificada por filtragem a vácuo atravé s de um funil Buchner de frita de vidro. O filtrado foi em seguida aquecido para refluxo e a solução clara resultante foi deixada lentamente resfriar para temperatura ambiente durante cujo tempo um sólido formou -se. O material foi coletado por filtragem a vácuo e a massa filtrada foi lavada com heptano frio (2 x 50 mL). O vácuo foi pu- xado no funil durante 30 min e o material també m secado no forno a vácuo a 45ºC durante 12 horas para fornecer 6-bromo-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (275 g, 93%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 420,97, encontrada: 424,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,84 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) pom.
Etapa 3: 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-6-[1- (trifluorometil)vinil]piridina-3-carboxilato de metila o o efe O“ OS Br' Oo so. + SO F DS O. “Fe e
[001085] Um frasconete foi carregado com 6-bromo-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de metila (800 mg, 1,90 mmol), 4,4,6-trimetil-2-[1-(trifluorometil)vinil]-1,3,2-dioxaborinano (550 mg, 2,48 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (155 mg, 0,190 mmol), KCO;3 (2 mL de 2 M em água, 4 mmol) e acetonitrila (8 mL). O frasconete foi inun- dado com argônio, selado e aquecido a 80 ºC durante 90 min. A mistu- ra de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica- gel (0 a 20% de acetato de etila/hexanos) forneceu 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-[1-(trifluorometil)JvinilJpiridina-3-carboxilato de metila (3840 mg, 41%). ESI-EM m/z calculada: 437,06, encontrada: 438,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,07 min (ciclo de 3 min).
Etapa 4: 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-6-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxilato de metila o o F o” — “O Ff OE
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[001086] Preparação de uma solução de diazometano em etil é ter: A 1-metil-1-nitroso-ureia (1,00 g, 9,70 mmol) foi adicionada uma mistura bifásica de 40% de KOH aquoso (2,0 mL de 40 % em p/v, 14,3 mmol)
e dietil é ter (2 mL) resfriada em um banho gelado. A mistura foi agita- da no banho gelado durante 10 min (tornou -se amarela), e em segui- da resfriada para -78ºC. A camada de é ter foi decantada da camada aquosa congelada e a solução amarela foi usada diretamente na etapa seguinte.
[001087] A solução de diazometano foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-6-[1- (trifluorometil)vinil]piridina-3-carboxilato de metila (470 mg, 1,08 mmol) em dietil é ter (7 mL) a 0 ºC. A cor amarela do diazometano desapare- ceu na adição. A reação foi agitada a O ºC durante 5 min. Ácido acé tico (3 mL) foi adicionado para extinguir o excess de diazometano até a mistura de reação tornar-se incolor e a evolução de gar cessar. À mistura foi diluída com acetato de etila (10 mL), lavada com NaHCO; aquoso saturado (20 mL), salmou ra (20 mL), secada sobre Na2SO. anidroso e concentrado em vácuo para fornecer o 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-[5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirazol-5- illpiridina-3-carboxilato de metila intermediário (500 mg, 97%) como um óleo amarelo. ESI-EM m/z calculada: 479,09, encontrada: 480,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,04 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,84 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (ddq, J = 8,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,46 - 1,37 (m, 4H) ppm.
[001088] O 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-[5-(trifluorometil)- 3 ,4-di-hidropirazol-5-il]piridina-3-carboxilato foi dissolvido em p-xileno (7 mL) e aquecido até o refluxo (125 ºC) aberto ao ar durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o material cru foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) para obter 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-6-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxilato de metila (135 mg, 56%). ESI-EM m/z calculada: 451,08, encontrada: 452,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,9 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,84 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (ddaq, J = 8,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,46 - 1,37 (m, 4H) ppm. Etapa 5: ácido 4-[2-Metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxílico o o SO OO”
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[001089] A uma solução de 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- [1-(trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxilato de metila (128 mg, 0,284 mmol) em metanol (1,2 mL) foi adicionado NaOH (270 mg, 6,75 mmol) em água (1,2 mL). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente 1 hora. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi extinta com HCl a 6 M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, secada sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxílico ácido (120 mg, 97%). ESI-EM m/z calculada: 437,06, encontrada: 438,5 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,88 min (ciclo de 3 min).
[001090] Etapa 6: N-(2-Carbamoil-4-piridil)-4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-[1-(trifluorometi|)ciclopropil]piridina-3- carboxamida (119)
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[001091] Um frasconete foi carregado com 4-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-[1-(trifluorometi|)ciclopropil]piridina-3- carboxílico ácido — (19 mg, 0,643 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)- fenilsulfanil-metilenoJamino]piridina-2-carboxamida (preparada como descrito na Preparação 1, 15 mg, 0,64567 mmol), tris[(Z)-1-metil-3- oxo-but-1-enóxiliron (2 mg, 0,606 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) e aquecida a 83 ºC sob atmosfera de ar por 20 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) seguido por purificação por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM). As frações desejadas foram ex- tintas com NaHCO; saturado e extraído com diclorometano, secada sobre MgSO. e concentrada em vácuo para obter N-(2-carbamoil-4- piridil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-[1- (trifluorometil)ciclopropil]piridina-3-carboxamida (8 mg, 33%). ESI-EM m/z calculada: 556,11, encontrada: 557,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,86 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMF-d7) à 11,46 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 1,85 (d, J = 4,3 Hz, 4H) ppm. Exemplo 136 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3-difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (55)
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[001092] Etapa 1: 2,3-Difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido
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[001093] 6-Bromo-2,3-difluoro-benzoico ácido (1,00 g, 4,22 mmol), 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 2, 1,02 g, 4,91 mmol) e Cs2CO; (2,76 g, 8,46 mmol) em tolueno (10 mL) foram combinados em a pressure vessel e a mistura foi borbulha- da com N, for 3 min. lodeto de cobre (1) (168 mg, 0,881 mmol) foi adi- cionado e a reação foi agitada a 100 ºC durante 1,5 horas no vaso selado. A mistura de reação foi resfriada em seguida dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi acidificada para pH-1 e extraído com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO:;, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 2,3-difluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico áci- do (336 mg, 22%). ESI-EM m/z calculada: 364,04, encontrada: 365,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,23 min (ciclo de 5 min).
[001094] Etapa 2: 2,3-Difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla cloreto de o) F O OO o o f) Ds o DA “E E
[001095] A uma solução de 2,3-difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido (326 mg, 0,895 mmol) e DMF (10 uL, 0,13 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0ºC foi adicionado clo- reto de oxalila (500 uL, 5,73 mmol) gota a gota. O banho gelado foi removido e a reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 por 35 min. A conversão foi monitorada por UPLC por meio de teste quanto à for- mação de aduzido de piperidina. O solvente foi evaporado em vácuo para fornecer 2,3-difluoro-6-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla cloreto que foi usado diretamente para a próxima etapa.
[001096] Etapa 3: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3-difluoro-6-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (55) e F O Foo F i OO Q" O. * o o H Í
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[001097] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (60 mg, 0,39 mmol) e DIEA (0,204 mL, 1,418 mmol) em diclorometano (1 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de 2,3-difluoro-6-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla cloreto de (150 mg, 0,392 mmol) em diclorometano (1 mL) gota a gota. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. O solvente foi evapo- rado sob uma corrente de N> gas. O produto cru foi dissolvido em DMSO, filtrada e purificado por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3-difluoro-6-[2-
metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (22,3 mg, 11%). ESI-EM m/z calculada: 500,68, encontrada: 501,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,22 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,94 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,64 (m, 3H), 7,54 - 7,41 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 10,6, 8,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,09 - 6,81 (m, 1H), 6,81 - 6,43 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Exemplo 137 4-[[4-Ciclopropil-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (125)
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[001098] Etapa 1: 4-Bromo-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)benzaldeído
F F & So - v x O, + Br x o LF ETF S T ' «
[001099] Um frasconete carregado com 2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 2, 768 mg, 3,69 mmol), 4-bromo-2-fluoro-5S-(trifluorometil)benzaldeído (1,00 9, 3,69 mmol), Cs2CO;3 (3,01 g, 9,23 mmol) e DMF (3 mL) foi aquecida a 80 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dis- solvido em diclorometano, secado sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 4-bromo-2-[2-
metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometil)benzaldeído (725 mg, 43%). ESI-EM m/z calculada: 457,95, encontrada: 461,1 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 2,26 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,43 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (dda, J = 8,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm.
[001100] Etapa 2: 4-Ciclopropil-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- B5-(trifluorometil)benzaldeído
F F O E F O Br O Oo
SS FF “E
[001101] A um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação foram adicionados 4-bromo-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-S5-(trifluorometil)benzaldeído (725 mg, 1,58 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)palladium(O0) (245 mg, 0,479 mmol). O frasco foi selada com a septo, posicionado sob umuma atmosfera de N2 e THF (7,5 mL) adicionado. A mistura de reação foi resfriada para 0ºC e uma solução de bromo(ciclopropil)zinc (6,4 mL de 0,5 M em THF, 3,2 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação. Após min a reação foi extinta com saturated aqueou s NH.CI solution e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e seca- da sobre Na2SO;, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila/hexanos) forneceu 4- ciclopropil-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)benzaldeído (390 mg, 59%) como um sólido off-white. ESI-EM m/z calculada: 420,67, encontrada: 421,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,3 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28
(d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,05 (dda, J = 8,8, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,21 - 0,98 (m, 2H), 0,64 - 0,35 (m, 2H) ppm.
[001102] Etapa 3: 4-Ciclopropil-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- B5-(trifluorometil)benzoico ácido rF o FF o
OS O o o “O > “O E “Fe
[001103] Uma solução de 4-ciclopropil-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometil)benzaldeído (390 mg, 0,928 mmol) em terc-butil alcohol (4 mL), água (2,5 mL) e acetonitrila (2,5 mL) foi tratado com fosfato de di-hidrogênio de sódio (144 mg, 1,20 mmol) adicionado em uma porção seguido por 2-metil-2-buteno (0,50 mL, 4,73 mmol). Cloreto de sódio (100 mg, 1,11 mmol) foi em seguida adicionado porção (exoté rmica a 33ºC, temperatura interna) e a mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. A mistura de reação foi ajustada para o pH-2 pela adição de solução de HCI a 1M. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. O sólido resultante foi també m secado sob alto vácuo por 24 horas para fornecer 4- ciclopropil-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)benzoico ácido (320 mg, 79%) como um sólido off-white. ESI-EM m/z calculada: 436,07, encontrada: 437,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,81 min (ciclo de 1,2 min).
[001104] Etapa 4: 4-[[4-Ciclopropil-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (125)
NH; FF 9 Q. AN o F OH FF Hy Prá NH? Na S. É FT, ro “O da. ? "F ç Tr
[001105] Um frasconete foi carregado com 4-ciclopropil-2-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometil)benzoico ácido (50 mg, 0,12 mmol), 4-[(Z)-[(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2- carboxamida (preparada como descrito na preparação 1, 37 mg, 0,11 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but-1-enóxiliron (3 mg, 0,608 mmol) em 2- propanol (0,7 mL) e aquecida a 83 ºC sob uma atmosfera de ar duran- te 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi- ente e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em síli- ca-gel (O a 60% de acetato de etila/hexanos) foi seguido por purifica- ção por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM). As frações de produto HPLC foram basificadas com NaHCO; saturado, extraído com diclorometano, secada sobre MgSO. e concentrado em vácuo para fornecer 4-[[4-ciclopropil-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (8 mg, 13%). ESI- EM m/z calculada: 555,12, encontrada: 556,3 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 2,12 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,87 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 8,7, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 1,11 - 0,99 (m, 2H), 0,59 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz, 2H) pom. Exemplo 138 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)benzamida (40)
F FLFo F N NH? o | 9 o. F Ra
[001106] Etapa 1: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6- (trifluorometil)Denzamida Eno Os NH? F F. F FE + Fo HN' LO — HaN Er HaN
É
[001107] A uma solução de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzoíla cloreto de (1,00 mL, 6,49 mmol) e DIEA (3,28 mL, 18,8 mmol) em diclorome- tano (15 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de 5-amino-2-fluoro- benzamida (1,00 g, 6,49 mmol) em diclorometano (10 mL) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada durante 20 min em seguida concentrada em vácuo. A croma- tografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)Denzamida (1,3 g, 58%). ESI-EM m/z calculada: 344,05, encontrada: 345,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,46 min (ciclo de 1,2 minuto).
[001108] Etapa 2: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-(trifluorometil)Denzamida (40)
F RLF o F
OH F N NH o E + H O + o q 1 F As HoN o O. F Xe
F F F A F
[001109] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-
(trifluorometil)benzamida (50 mg, 0,15 mmol), 2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 2, 60 mg, 0,29 mmol) e Cs2CO;3 (95 mg, 0,29 mmol) foram combinados em DMF (1 mL) e aquecida a 100ºC durante 1 hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com DMSO (0,5 mL) e purificado por HPLC (1-70% de acetonitrila/HCIl a 5 mM) para fornecer N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)benzamida (14,8 mg, 18%). ESI-EM m/z calculada: 532,08, encontrada: 533,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,77 — 7,72 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (td, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,57 — 7,53 (m, 1H), 7,31 — 7,21 (m, 3H), 7,06 — 6,98 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) pom. Exemplo 139 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (88) Os NHo o SS nº
E Cs xF
[001110] Etapa 1: metila 6-bromo-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de o OH o o O o To BRO dr É BÓ ST DC A >. To x
[001111] Metila 6-bromo-4-cloro-piridina-3-carboxilato de (preparada como descrito na Exemplo 135, etapa 1, 757 mg, 3,02 mmol) foi dis- solvido em anhydrou s DMF (7,6 mL) sob umuma atmosfera de N2 e resfriada para 0ºC. 2-(Trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (pre- parada como descrito na Exemplo 1, etapa 1, 0,638 g, 3,02 mmol) foi adicionado em uma porção seguido por Cs2CO; (2,95 g, 9,05 mmol). À mistura de reação foi agitada durante 10 min a 0ºC em seguida o ba- nho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada du- rante an additional 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmou ra e as camadas se- paradas. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO;, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica- gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) forneceu metila 6-bromo-4- [2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (1 g, 78%). ESI-EM m/z calculada: 423,99, encontrada: 425,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,75 min (ciclo de 1,2 min).
[001112] Etapa 2: metila 6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de o o BrÓS O 3 Oo Ee "qe x x
[001113] A flask foi carregado com a stir bar, metila 6-bromo-4-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (1,00 g, 2,35 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)palladium(O0) (144 mg, 0,282 mmol). The flask foi selada com a septo, posicionado sob umuma at- mosfera de N2, e anhydrou s THF (2,4 mL) foi adicionado. The resul- ting slurry foi resfriada para 0ºC e tratado gota a gota com uma solu- ção de bromoí(ciclopropil)zinc (5,6 mL de 0,5 M em THF, 2,8 mmol) durante 30 min. A reação foi agitada durante 30 min em seguida extin-
ta com saturated aqueou s NHaCI solution e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concen- trada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) forneceu metila 6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (710 mg, 78%). ESI-EM m/z calculada: 386,11, encontrada: 387,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,61 min (ciclo de 1,2 min).
[001114] Etapa 3: 6-Ciclopropil-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico ácido o o
OS SO SN Oo SN O Ss — Ss
RR RR
[001115] Metila 6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (710 mg, 1,84 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e tratado com uma solução de NaOH (735 mg, 18,4 mmol) em água (4 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 1 hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e the resulting white slurry foi dissolvido em água (100 mL), resfriada para 0ºC e tratado gota a gota com HCI a 6 M until pH2 foi rcadaed. O precipitado resultante foi coletado por filtragem a vácuo e a massa filtrada foi també m lavada com água. A massa filtra- da foi em seguida secada em um dessecador com Drierite& sob alto vácuo por 16 horas para obter 6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico ácido (630 mg, 92%) co- mo um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 372,10, encontrada: 373,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,5 min (ciclo de 1,2 min).
[001116] Etapa 4: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-
(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (88) o Os NHo BIS — SS HaN 5. PE O F o
FF
[001117] Uma mistura de G6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico ácido “(100 mg, 0,269 mmol), HATU (103 mg, 0,270 mmol) e 4-metilmorfolina (0,66 mL, 0,55 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente 5 min e em seguida 5-amino-2-fluoro-benzamida (41 mg, 0,27 mmol) foi adici- onado em uma porção. A reação foi agitada durante 30 min, em segui- da diluída to a total volume of 1 mL com DMF, filtrada e purificado por HPLC (30-99% de acetonitrila/HCIl a 5 mM) para fornecer N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (72 mg, 52%). ESI-EM m/z calculada: 508,15, encontrada: 509,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,35 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,08 (dda, J = 8,9, 24, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,18 (dt, Jy = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 1,09 - 0,97 (m, 4H) ppm. Exemplo 140 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (126)
Ee F F Oo F o NH?
Q F .
[001118] Etapa 1: 6-Bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3- (trifluorometil)Denzamida O NH Os NHa
PES O AO BB HN “OO Br
[001119] 6-Bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico ácido (2,00 9, 6,97 mmol) e HATU (2,65 g, 6,97 mmol) foram combinados em DMF (20 mL) e tratado com DIEA (3,6 mL, 21 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min em seguida tratado com 5-amino-2-fluoro-benzamida (1,08 g, 6,97 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em seguida diluída com acetato de etila e lavada com 50% saturated NaHCO; solution, água, e salmou ra. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:;, filtrada, e concentrada em vácuo. O sólido resultante foi triturado com diclorometano, e filtrada para fornecer uma colheita do produto desejado (1,91 g). O licor mãe foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) pa- ra fornecer an additional 470 mg do produto. Rendimento total de 6- bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzamida (2,38 g, 81%). ESI-EM m/z calculada: 421,96, encontrada: 425,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,34 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,08 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,32 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H) ppm.
[001120] Etapa 2: 3-Metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol o | |
AX OO o o + +
F F
[001121] A uma solução de [3-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenil]boronic ácido (1,00 g, 4,24 mmol) em etanol (12 mL) foi adicionado hidrogênio peroxide (1,37 g of 35 %w/v, 12,7 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre água (15 mL) e acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado solution, secada sobre Na2SOs., e con- centrado em vácuo para fornecer 3-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (350 mg, 40%). ESI-EM m/z calculada: 208,03, encontrada: 209,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,27 min (ciclo de 3 min).
[001122] Etapa 3: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (126)
RFFO F HO F N o F F O Ff n NH P LX o + —— i F N ? o NOS à Fr f
FF
[001123] A um frasconete de micro-ondas foi adicionado 6-bromo-N- (3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (200 mg, 0,473 mmol), Cs2CO3; (308 mg, 0,945 mmol), 3-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenol (98 mg, 0,47 mmol) e tolueno (2 mL, desgaseifi- cado com N2 borbulhante). A mistura foi borbulhada com N> gas, em seguida iodeto de cobre (1) (18 mg, 0,695 mmol) foi adicionado e a re- ação foi agitada a 100 ºC durante 20 min. A reação foi diluída com acetato de etila e água, e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado em hexano e filtrada para obter N-(3-
carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)Denzamida (50 mg, 19%). ESI-EM m/z calculada: 550,67, encontrada: 551,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,9 min (ciclo de 3 min). Exemplo 141 5-[[4-(Difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (174) o
LT
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SS Fo +
[001124] Etapa 1: metila 4-(difluorometóxi)-2,6-difluoro-benzoato de F Oo F F OH TE o AO" AOS
[001125] A uma suspensão de 4-(difluorometóxi)-2,6-difluoro- benzoico ácido (900 mg, 4,02 mmol) em diclorometano (10 mL) e me- tanol (3,5 mL, 86 mmol) a 0 ºC sob atmosfera de N foi adicionada uma solução de diazometil(trimetil)silano (3,4 mL de 2 M em hexanos, 6,8 mmol) gota a gota (cor amarela persistente). A mistura foi agitada 10 min em seguida várias gotas de ácido acé tico foram adicionados para saciar o excesso de reagente (ainda sem cor). A mistura de reação foi concentrada em vácuo, dissolvido em diclorometano e lavada com sa- turated aqueou s NaHCO;, secada sobre MgSO. e concentrada. À cromatografia em sílica-gel (O a 10% de acetato de et la/diclorometano) forneceu metila 4-(difluorometóxi)-2,6-difluoro- benzoato de (746 mg, 74%). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,43 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,88
(s, 3H) pom.
[001126] Etapa 2: metila 4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de
FO OH F o SF e. AL o > x DO — SS PC FO F e p +
[001127] Um frasconete carregado com 2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 1, etapa 1, 630 mg, 2,98 mmol), metila 4-(difluorometóxi)-2,6-difluoro-benzoato de (750 mg, 2,99 mmol), Cs2CO;3 (2,10 g, 6,45 mmol) em DMF (8 mL) foi aquecida a 80 ºC durante 90 min. A mistura de reação foi resfriada pa- ra temperatura ambiente e dividido entre água e acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, fil- trada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila/hexanos) forneceu metila 4-(difluorometóxi)-2- fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de (780 mg, 61%). ESI-EM m/z calculada: 429,07, encontrada: 430,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,95 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 7,50 - 7,10 (m, 3H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,34 - 6,30 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm.
[001128] Etapa 3: 4-(Difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido
FO F OH F o F o LOS opo LL oo So a De +
[001129] A uma solução de metila 4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de (575 mg, 1,34 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado NaOH (800 mg, 20,6 mmol) e água (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente horas. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi extinta com HCl a 6 M. A camada aquosa foi extraída por acetato de etila, se- cada sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 4- (difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido (347 mg, 62%). ESI-EM m/z calculada: 415,05, encontrada: 416,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,68 min (ciclo de 3 min).
[001130] Etapa 4: 4-(Difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla cloreto de For FC F o F o Xe AOS o2o Fo F + +
[001131] A uma solução de 4(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido (200 mg, 0,482 mmol) e DMF (35 uL, 0,45 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (0,645 mL, 0,52 mmol) gota a go- ta. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 90 min e a conver- são foi monitorada por UPLC por meio de teste quanto à formação de aduzido de morfolina. O cloreto de ácido foi usado como uma solução para próxima etapa.
[001132] Etapa 5B: 5-[[4-(Difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2- carboxamida (174)
o No Lx LL NHz LS O. ? D + N O —— " OO >. Y LO Fo o D + D F fo +
[001133] A um frasco carregado com 5-aminopiridina-2-carboxamida (48 mg, 0,35 mmol) e DIEA (0,150 mL, 0,861 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada uma solução de 4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6-[2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoíla cloreto de (100 mg, 0,231 mmol) em diclorometano (1,5 mL) a O ºC gota a gota sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada durante 16 ho- ras em temperatura ambiente em seguida diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, fil- trada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) forneceu 5-[[4-(difluorometóxi)-2-fluoro-6- [2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoil]Jamino]piridina-2- carboxamida (22 mg, 18%). ESI-EM m/z calculada: 534,10, encontra- da: 535,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,67 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,18 (s, 1H), 8,85 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8.6, 2,5 Hz, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 2H), 7,60 - 6,93 (m, 6H), 6,37 (t, J = 1,7 Hz, 1H) pom. Exemplo 142 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-hidróxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (141)
e FF OO F e FFOO F
FO NA o NHo o NH Q Le Te PA
[001134] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (26, preparada co- mo descrito na Exemplo 140, 30 mg, 0,655 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,6 mL) e resfriada para -78ºC (banho de acetona/gelo seco). A solução foi tratado gota a gota com uma solução de BBr3 (0,27 mL de 1,0 M em diclorometano, 0,27 mmol) e agitada durante 10 min. A mistura de reação foi removido do banho seco de gelo e deixa- da retornar para temperatura ambiente e agitada durante 20 min. À mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com satura- ted NaHCO; e salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 25% de acetato de eti- la/diclorometano) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3- hidróxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (17 mg, 57%) as a pale yellow solid. ESI-EM m/z calculada: 536,06, encontra- da: 537,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,6 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,03 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,36 (da, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H) ppm. **F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -57,33, -59,25, -59,28, -117,44, -118,46 ppm. Exemplo 143 4-[[2-[2-(Trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (147)
O Ro o H . , o E.
[001135] Etapa 1: 2-Fluoro-4-(trifluorometóxi) cloreto de benzoíla Fo F Oo o Te eder eder
[001136] A uma solução de 2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzoico ácido (13,86 g, 109,2 mmol) e DMF (161 uL, 2,08 mmol) em diclorometano (51 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (9,53 mL, 109 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 5 horas sob atmosfera de N2 com conversion to product monitored por UPLC via test for [2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-morpholino-metanona pipe- ridina adduct formation. O solvente foi evaporado em vácuo para for- necer 2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzoíla cloreto de (3,5 g, 63%).
[001137] Etapa 2: 4-[[2-Fluoro-4- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida NH, ro Fo (Oo ST” . es. PA" SS o o O NH> dr eKE
[001138] A uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxamida (2,90 9, 21,2 mmol) e DIEA (7,19 g, 55,7 mmol) em NMP (27 mL) a 0 ºC foi adicionado gota a gota uma solução de 2-fluoro-4 (trifluorometóxi)benzoíla cloreto de (5,40 g, 22,3 mmol) em diclorome- tano (27 mL). A mistura de reação foi removida do banho gelado e agi- tada em temperatura ambiente 16 horas. A mistura de reação foi divi- dida entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com additional acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO;, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru foi triturado com uma mistura de hexanos/diclorometano e o sólido foi coletada por filtragem a vácuo para “obter 4-[[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (650 mg, 9%). ESI-EM m/z calculada: 343,05, encontra- da: 344,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,65 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,09 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,95 - 7,80 (m, 2H), 7,74 - 7,54 (m, 2H), 7,50 - 7,32 (m, 1H) ppm.
[001139] Etapa 3: 4-[[2-[2-(Trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-4-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (147) * À Am o 9 o + ei po TF o er A. o ' F x
[001140] Uma mistura de 4-[[2-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (75 mg, 0,22 mmol), 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 1 etapa 1, 46 mg, 0,22 mmol) e K2CO;3 (91 mg, 0,66 mmol) em DMF (0,75 mL) foi aquecida a 100 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e diluída com DMSO (1 mL). A purificação por HPLC (10-99% de aceto- nitrila//HCl a 5 mM) forneceu 4[2-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-4-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (46,5 mg, 39%) como um sólido branco. ESI-EM m/z cal- culada: 534,10, encontrada: 535.5 (M+1)+; tempo de retenção (Mé to-
do B): 1,83 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,5, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1H), 7,02 (ddqa, J = 8,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H) ppm. *º*F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -56,8, -56,93, ppm. Exemplo 144 4-[[6-[4-(Difluorometóxi)-2-fluoro-fenóxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (136) OH REA o FO EF FO OQ. “OO NH7 Br ! L-
YT
[001141] Aum frasconete de micro-ondas foi adicionado 4-[[6-bromo- 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida — (prepa- rada como descrito na Exemplo 136, etapa 2, 50 mg, 0,12 mmol), Cs20O;3 (80 mg, 0,25 mmol), 4-(difluorometóxi)-2-fluoro-fenol (22 mg, 0,12 mmol) e tolueno (0,5 mL, desgaseificado por N2 borbulhante). À mistura foi borbulhada com N> gasoso, tratado com iodeto de cobre (|) (13 mg, 0,67 mmol) e agitada a 100 ºC durante 20 min. A reação foi dividida entre acetato de etila e água e as camadas separadas. A ca- mada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer 4-[[6-[4-(difluorometóxi)-2-fluoro-fenóxi]-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (35 mg, 56%). ESI- EM m/z calculada: 503,07, encontrada: 504,3 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 1,61 min (ciclo de 3 min). Exemplo 145
N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-fluoro-2-(2-metilpirazo|-3- iNfenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (135) e FF OO F efoFoOo F 2 ANA Br v F
É
[001142] A um frasconete de micro-ondas foi adicionado 6-bromo-N- (3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (75 mg, 0,18 mmol, preparada como descrito na Exemplo 140, etapa 1), Cs2C0O;3 (116 mg, 0,36 mmol), 4-fluoro-2-(2-metilpirazol-3-il)fenol (34 mg, 0,18 mmol) e tolueno (0,34 mL, desgaseificado com N2 borbulhan- te). A mistura foi borbulhada com N> gasoso em seguida tratado com iodeto de cobre (1) (18 mg, 0,10 mmol) e agitada a 100 ºC durante 20 min. A reação foi dividida entre acetato de etila e água, e as camadas separadas. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido DMSO (2mL) e purificado por HPLC (10-99% de acetoni- trila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro- 6-[4-fluoro-2-(2-metilpirazol-3-il)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (10,3 mg, 11%). ESI-EM m/z calculada: 534,11, encontrada: 535,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,52 min (ciclo de 3 min). Exemplo 146 4-[[4-Ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (116) uno A E NHa F. o o
DOR CO *“
[001143] Etapa 1: metila 4-bromo-5-fluoro-2-[2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de o
O OH
GU o LF & Ê Y a.
[001144] Um frasconete carregado com 2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenol (647 mg, 3,11 mmol), metila 4-bromo-2,5-difluoro- benzoato de (780 mg, 3,11 mmol), Cs2CO;3 (2,5 g, 7,7 mmol) e DMF (6,5 mL) foi aquecida a 80 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e salmou ra. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi la- vada com salmou ra (3x), secada sobre Na2SO;, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu metila 4-bromo-S5-fluoro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de (350 mg, 26%). ESI-EM m/z calcu- lada: 437,97, encontrada: 441,2 (M+2)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,13 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) ppm.
[001145] Etapa 2: metila 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de o o OO” OS Br o o
ÇTÇ “E e
[001146] A um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação foi adicionado metila 4-bromo-5-fluoro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de (345 mg, 0,786 mmol) e bis(tri-t-
butilfosfina)palladium(0) (210 mg, 0,411 mmol). The flask foi selada com a septo, posicionado sob atmosfera de N2 e THF (5 mL) foi adicio- nado. A mistura foi resfriada para 0ºC e uma solução de bro- moíciclopropil)zinc (3,2 mL de 0,5 M em THF, 1,6 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 30 min a reação foi extinta com saturated aqueou s NHCI solution e diluída com acetato de etila. As camadas foram sepa- radas e a camada orgânica foi secada sobre anhydrou s Na2SO;, fil- trada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila /hexanos) forneceu metila 4-ciclopropil-5-fluoro-2- [2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de (221 mg, 70%) e an off white solid. ESI-EM m/z calculada: 400,69, encontrada: 401,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,18 min (ciclo de 3 min).
[001147] Etapa 3: 4-Ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido o o OS DO" o fe) Sos “x “
[001148] A uma solução de metila 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metóxi- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de (220 mg, 0,550 mmol) em THF (3 mL) e água (2 mL) foi adicionado NaOH (223 mg, 5.58 mmol) e a mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho gelado e extinta com HCl a IM. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para obter 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido (173 mg, 81%). ESI- EM m/z calculada: 386,07, encontrada: 387,1 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo B): 1,95 min (ciclo de 3 min).
[001149] Etapa 4: 4-[[4-Ciclopropil-5-fluoro-2-[2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (116) v NH F 9 os A o, TO os x “O ? .” Ke Tr
[001150] Um frasconete foi carregado com 4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido (76 mg, 0,20 mmol), 4- [(Z)-I(terc-butilamino)-fenilsulfanil-metileno]Jamino]piridina-2- carboxamida (preparada como descrito na Preparação 1, 65 mg, 0,20 mmol), tris[(Z)-1-metil-3-0x0-but-1-enóxiliron (2 mg, 0,605 mmol) em 2- propanol (1,1 mL) e aquecida a 80 ºC sob uma atmosfera de ar duran- te 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi- ente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorome- tano e lavada com HCI a IM. A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila-hexanos) forneceu 4-[[4-ciclopropil-5-fluoro-2-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (44 mg, 44%). ESI-EM m/z calculada: 505,12, encontrada: 506,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,93 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,77 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,08 (d, JU = 2,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,07 (ddd, J = 13,6, 8,7, 5,2 Hz, 1H), 1,09 - 0,95 (m, 2H), 0,77 - 0,62 (m, 2H) ppm. Exemplo 147 4-[[2-[2-(Trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-5- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (158)
AF o *N
A o O To - D +
[001151] Etapa 1u 4-[[2-Fluoro-5- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida 2N x FO. x F z A. sa . PÉ a ANO A NH; dt F F F o
[001152] A uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxamida (565 mg, 4,12 mmol) e DIEA (1,33 g, 10,3 mmol) em NMP (10 mL) a 0 ºC foi adicionada uma solução de 2-fluoro-S5-(trifluorometóxi)benzoíla cloreto de (1,00 g, 4,123 mmol) em diclorometano (5 mL) gota a gota. A rea- ção foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água, e as camadas separadas. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:;, filtrada e concentrada em vácuo para obter 4-[[2-fluoro-5- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (850 mg, 60%). ESI-EM m/z calculada: 343,05, encontrada: 344,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 0,51 min (ciclo de 3 min).
[001153] Etapa 2: 4-[[2-[2-(Ttrideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (158)
F FF R x OD x ? LA AP" + >. Do OO Oo e º 2. SE or
F
[001154] Uma mistura de 4-[[2-fluoro-5- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (75 mg, 0,22 mmol), 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 1, etapa 2, 46 mg, 0,22 mmol), KCO;3 (91 mg, 0,66 mmol) em DMF (0,75 mL) foi aquecida a 100 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e diluída com DMSO (1 mL). A purificação por HPLC (10-99% de aceto- nitrila//HCl a 5 mM) forneceu 4[2-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-5-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (58 mg, 49%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calcu- lada: 534,10, encontrada: 535,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,84 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,00 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1), 7,67 (dd, J = 22,1, 2,9 Hz, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dda, J = 8,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H) pom. Exemplo 148 N-(2-Carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metóxi-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (131) FO O O. o %.
[001155] Etapa 1: Etil 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4- carboxilato de RF FE RE Foo
QU E F
[001156] Uma solução de 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina (9,00 9, 49,16 mmol) em THF (100 mL) foi resfriada para -78ºC. Uma solu- ção de LDA (27 mL de 2 M em etilbenzeno/THF/heptane, 54 mmol) foi adicionado gota a gota enquanto mantendo a reação temperatura in- terna abaixo -65ºC. A mistura foi agitada a -78ºC durante 40 min após o té rmino da adição de LDA. A mistura de reação foi em seguida tra- tado com etil cloroformate (6,1 mL, 64 mmol) gota a gota durante 10 min enquanto se manteve a temperatura interna abaixo de -65ºC. À mistura foi agitada a -78ºC durante 30 min em seguida deixada aque- cer para temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extinta por adição de NHCI saturada aquosa e diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2x) e sal- mou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A puri- ficação por cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu etil 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4- carboxilato de (7,4 g, 59%) como um óleo amarelo claro. ESI-EM m/z calculada: 255,03, tempo de retenção (Mé todo F): 0,94 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,89 (s, 1H), 4,46 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, | = 7,1 Hz, 3H) ppm. *º?F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 -64,15 (d, J = 15,2 Hz), -116,78 - -118,04 (m), -121,70 (qd, J = 15,6, 5,8 Hz) pom.
[001157] Etapa 2: Etil 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de ef FO - or OO e FF OO . No em 2 i x Se
FE
[001158] A uma solução de etil 3,5-difluoro-2-(trifluorometil)piridina-4- carboxilato de (1,87 g, 7,33 mmol) e 4-(trifluorometóxi)fenol (0,950 mL,
7,33 mmol) em DMA (20 mL) a 0ºC foi adicionado Cs2CO; (4,78 9, 14,7 mmol) em one portion. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi dilu- ída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) forneceu etil 3-fluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de (2,223 9, 73%). ESI-EM m/z calculada: 413,04, encontrada: 414,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,16 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 4,31 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
[001159] Etapa 3: 3-Fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxílico ácido
F F O FF O PO PO N Ô N Ô
[001160] A um frasco carregado com etil 3-fluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de (2,22 g, 5,37 mmol) em THF (22 mL) foi adicionado NaOH (20 mL de 3 M, 60 mmol) e 500 mg of solid NaOH. A mistura de reação foi agitada duran- te 4 horas em temperatura ambiente em seguida resfriada para 0ºC e extinta lentamente com HCI a 6 M. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O filtrado foi extraído com diclorometano e combi- ned com the filtrada solid. The combined solution foi secada sobre MgSO:., filtrada e concentrada em vácuo para obter 3-fluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico ácido (1,967 g, 95%). ESI-EM m/z calculada: 385,01, encontrada: 386,0
(M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,73 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,40 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2H) ppm.
[001161] Etapa 4: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida Fer O FF O XX O Br Ne O
F Fe .
[001162] A uma solução de 3-fluoro-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxílico ácido (250 mg, 0,649 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (6 uL, 0,67 mmol) e cloreto de oxalila (278 mg, 0,190 mL, 2,19 mmol). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 3,5 horas. À mistura de reação foi concentrada em vácuo, dissolvido em diclorome- tano (4,4 mL) e a solução foi resfriada para 0ºC. 2-Bromo-5-metil- piridin-4-amina (157 mg, 0,841 mmol) foi adicionado seguido por trieti- lamina (346 mg, 0,477 uL, 3,42 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraído com diclorometano (2 x mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:, filtra- da e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica- gel (0 a 20% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu N-(2- bromo-S5-metil-4-piridil)-3-fluoro-S5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (181 mg, 47%). ESI-EM m/z cal- culada: 552,98, encontrada: 554,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé to- do E): 1,33 min (ciclo de 5 min).
[001163] Etapa 5: metila 4-[[3-metóxi-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de FF OQ *N Fo O qo No o * 2, rs Fe
[001164] A uma solução de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-fluoro-5- [4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida — (181 mg, 0,304 mmol) em metanol (8 mL) e trietilamina (65 mg, 0,64 mmol) em a pressure vessel foi adicionado Pd(dppf)Cl2.DCM (50 mg, 0,661 mmol). Monóxido de carbono foi borbulhada vigorosamente atravé s de the de uma reação de mistura durante 5 min. O frasco da reação foi selada e aquecida a 75 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada atravé s de uma almofa- da de Celite eluindo com metanol e concentrada em vácuo. A purifica- ção por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu metila 4-[[3-metóxi-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de (51 mg, 31%) as a red solid. ESI-EM m/z calculada: 545,10, encon- trada: 546,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,01 min (ciclo de 1,5 min). *?F RMN (471 MHz, CDCI3) 5 -58,01, -60,82 (d, J = 12,9 Hz), -112,16 - -112,24 (m) ppm.
[001165] Etapa 6: N-(2-Carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metóxi-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (131) F o fo] "> F o fo] O. 2 S. Sr
[001166] Uma mistura de metila 4-[[3-metóxi-5-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-2-(trifluorometil)piridina-4-carbonilJamino]-5- metil-piridina-2-carboxilato de (51 mg, 0,694 mmol) e amônia (2,6 mL de 4 M em metanol, 10,40 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. SPM32 silica metal scavenger (150 mg) foi adicionado e a reação foi agitada durante 15 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu N-(2- carbamoil-5-metil-4-piridil)-3-metóxi-5-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (33,2 mg, 62%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 530,10, encontrada: 531,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,26 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,13 - 7,91 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (d J = 9,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm. Exemplo 149 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (46)
F O XX Sê Y NH;7 o .
[001167] Etapa 1: Etil 2-bromo-3,5-difluoro-piridina-4-carboxilato de > F > F Oo
[001168] 2-Bromo-3,5-difluoro-piridina (4,9 g, 25 mmol) foi dissolvido em anhydrou s THF (20 mL) sob umuma atmosfera de N2 e resfriada para -78ºC in a banho de acetona/gelo seco. Uma solução de LDA (2,7 g, 3,3 mL de 2 M THF/heptane/benzeno, 25 mmol) foi també m diluída com anhydrou s THF (49 mL) e this solution foi adicionado gota a gota à mistura de reação durante um período de 1 hora enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de -70 ºC. A mistura de reação foi agita- da a -78ºC durante 1 hora, e foi em seguida tratado gota a gota com uma solução de etil cloroformate (7,5 g, 6,6 mL, 69 mmol) em THF (6 mL) enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de -70 ºC. À mistura de reação foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 10 min em temperatura ambiente a mistura de reação passou de uma solução clara para uma pasta, que foi seguida após extinta com uma solução aquosa saturada de NH4CI. A mistura foi ex- traído com acetato de etila (2x), e Os orgânicos combinados foram se- cada sobre Na2SOA, filtrada e concentrada to an orange oil em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 3% de acetato de etila/hexanos) for- neceu etil 2-bromo-3,5-difluoro-piridina-4-carboxilato de (1,96 g, 29%) as a clear liquid. ESI-EM m/z calculada: 264,95, encontrada: 267,9 (M+1); tempo de retenção (Mé todo B): 1,49 min (ciclo de 3 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.62 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,44 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H) pom.
[001169] Etapa 2: Etil 2-ciclopropil-3,5-difluoro-piridina-4-carboxilato de Bº7, F O F Oo ke EO o NE
[001170] A um frasco carregado com etil 2-bromo-3,5-difluoro- piridina-4-carboxilato = de (1,95 g 7,33 mmol) e bis(trit- butilfosfina)palladium(O0) (188 mg, 0,368 mmol) sob uma atmosphere of N2 a 0 ºC foi adicionada uma solução de bromoí(ciclopropil)zinc (15 mL de 0,5 M em THF, 7,5 mmol) e a mistura de reação foi allowed to gra- dualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Ou tros 100 mg do catalisador e 2 mL da solução de bro- moíciclopropil)zinc solution foram adicionados e agitados durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com HCI a 1M e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de ace- tato de etila/hexanos) forneceu etil 2-ciclopropil-3,5-difluoro-piridina-4- carboxilato de (917 mg, 55%). ESI-EM m/z calculada: 227,075, encon- trada: 228,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,7 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,52 (s, 1H), 4,43 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,33 (dddd, J = 12,8, 8,0, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 1,32 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,10 - 1,02 (m, 2H), 0,98 (ddt, J = 7,2, 4,6, 2,5 Hz, 2H) pom.
[001171] Etapa 3: Etil 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxilato de
F O F O OH Ao Ná . & Nel, Dá Ff EO SS DM FT -
[001172] Uma mistura de etil 2-ciclopropil-3,5-difluoro-piridina-4- carboxilato de (520 mg, 2,29 mmol) e 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 2, etapa 2, 476 mg, 2,29 mmol) em DMF (5,2 mL) a 0 ºC foi tratado com Cs2CO; (1,20 g, 3,68 mmol) em one portion. A mistura foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x 20 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secadas sobre MgSO. e concentrada em vácuo. A cro- matografia em sílica-gel (1-5% de acetato de etila/hexanos) forneceu etil 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carboxilato de (520 mg, 55%). ESI-EM m/z calculada: 415,10, encon- trada: 416,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,82 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,87 (ddq, J = 8,9, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 4,08 (q, J =7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,09 (tt, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 1,01 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,94 - 0,84 (m, 4H) pom.
[001173] Etapa 4: 2-Ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxílico ácido
F O F O Ação Apos NZ o NZ o Ç o Pr ro
[001174] A uma solução de etil 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxilato de (225 mg, 0,542 mmol) em metanol (2,5 mL) foi adicionado NaOH (1 mL de 6 M, 6 mmol) a O ºC e a mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 30 min. O solvente foi evaporado e o resí- duo apreendido em água e resfriada para 0ºC. Uma solução de HCl a 6 M foi adicionado lentamente e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O resíduo foi apreendido em diclorometano/acetato de etila, secada sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxílico ácido (171 mg, 82%). ESI- EM m/z calculada: 387,07, encontrada: 388,2 (M+1)+; tempo de reten- ção (Mé todo A): 0,7 min (ciclo de 1,2 min).
[001175] Etapa 5: 2-Ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carbonil cloreto de
FO FO Ai a NÃo No
DM DM ro ro
[001176] A uma suspensão de 2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxílico ácido “(167 mg, 0,431 mmol) e DMF (10 uL, 0,13 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC sob atmosfera de N foi adicionado cloreto de oxalila (0,115 mL, 1,32 mmol) gota a gota durante 1 min. O banho gelado foi removido e subs- tituído com a room-temperature água bath. A mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente 30 min. A mistura de reação foi con- centrada em vácuo. O produto 2-ciclopropil-3-fluoro-5-(2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi)isonicotinoyl cloreto de foi usado diretamente para a próxima etapa.
[001177] Etapa 6: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-ciclopropil-3- fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (46)
F O F O F Os NH; o NERI [No o TA O.
OU PTE PE Pro
[001178] A um frasconete carregado com 5-amino-2-fluoro- benzamida (23 mg, 0,15 mmol) e DIEA (38 mg, 0,652 mL, 0,30 mmol) em THF (0,2 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de 2-ciclopropil-3- fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carbonil cloreto de (60 mg, 0,15 mmol) em diclorometano gota a gota. A mistura de rea- ção foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi extinta com água e a cama- da aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi se- cada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru foi dissolvido em DMF/metanol, filtrada (filtro de seringa) e purificado por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCIl a 5 mM) para fornecer N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-ciclopropil-3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (27 mg, 34%). ESI-EM m/z calculada: 523,11, encontrada: 524,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,69 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,69 (s,
2H), 7,55 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 8,9, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,09 (ddd, J = 13,1, 8,0, 4,9 Hz, 1H), 0,93 (qd, J = 6,2, 2,4 Hz, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H) pom. Exemplo 150 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-ilóxi)-2- fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (58) Ox NH, Os NHz o F H o Br O
[001179] A um frasco de pressão foi adicionado 6-bromo-N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (prepara- da como descrito na Exemplo 140, etapa 1, 100 mg, 0,236 mmol) ), 2,3-di-hidrobenzofuran-7-ol (34 mg, 0,25 mmol), Cs2CO3 (105 mg, 0,323 mmol) e tolueno (3 mL). A mistura de reação foi borbulhada com N>2 gas durante 5 min em seguida tratado com iodeto de cobre (1) (34 mg, 0,18 mmol). O frasco foi inundado com N>, selada e aquecida a 100ºC com agitação vigorosa durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila e água. As duas camadas foram separa- das e a camada aquosa foi extraída com additional acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na>2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC (1- 99% de acetonitrila/HCIl a 5 mM) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro- fenil)-6-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-ilóxi)-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzamida (5,1 mg, 4%). ESI-EM m/z calculada: 478,09, encontrada: 479,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo C): 2,17 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,04 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,67 (m, 4H), 7,36 - 7,23 (m, 1H), 7,20
(dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ppm. Exemplo 151 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)benzamida (39) FLF o F É Ao x CP" O + Cá Y NãA Ô Fe We.
TF
[001180] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6- (trifluorometil)Denzamida (preparada como descrito na Exemplo 138, etapa 1, 50 mg, 0,145 mmol), 4-(trifluorometóxi)fenol (53 mg, 0,638 mL, 0,30 mmol) e Cs2CO; (98 mg, 0,30 mmol) foram combinados em DMF (1,0 mL) e aquecida a 100ºC durante 1 hora. A reação foi resfriada pa- ra temperatura ambiente, filtrada e diluída com DMSO (0,5 mL). A puri- ficação por HPLC (1-70% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu N-(3- carbamoil-4-fluorofenil)-2-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)-6- (trifluorometil)benzamida (17 mg, 21%). ESI-EM m/z calculada: 502,07, encontrada: 503,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,64 min (ciclo de 3 min). Exemplo 152 4-[[2-[4-(Trifluorometóxi)fenóxi]-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (160)
FF o (ON LA o
H x
[001181] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 91 above, exceto que usando 4-(trifluorometóxi)fenol in the displace- ment etapa (Etapa 2). A produção do produto desejado após purifica- ção foi de 14 mg (20%). ESI-EM m/z calculada: 553,33, encontrada: 554,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,84 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,47 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,24 (m, 2H) ppm. Exemplo 153 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- ciclopropil-piridina-3-carboxamida (36) o F &
Y
[001182] Etapa 1: metila 6-bromo-4-[3-cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de o & o OH [Das
Y
[001183] A um frasco carregado com metila 6-bromo-4-cloro-piridina- 3-carboxilato de (2,80 g, 11,2 mmol) e Cs2CO;3 (9,5 g, 29 mmol) em DMF (28 mL) a O “ºC foi adicionado 3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenol (2,37 g, 11,2 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante 3 horas e extinta com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As ca- madas de compostos orgânicos foram lavadas com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) forneceu metila 6- bromo-4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (2,52 g, 53%). ESI-EM m/z calculada: 424,92, encontrada: 428,1 (M+2)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,01 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,77 (s, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) ppm.
[001184] Etapa 2: metila 4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- ciclopropil-piridina-3-carboxilato de o o gro o & + Y
[001185] A um frasconete contendo metila 6-bromo-4-[3-cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (490 mg, 1,45 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)palladium (0) (209 mg, 0,409 mmol) a 0ºC sob at- mosfera de N foi adicionada uma solução de bromo(ciclopropil)zinc
(2,7 mL de 0,5 M em THF, 1,350 mmol) gota a gota. A mistura de rea- ção foi agitada durante 10 min em seguida extinta com solução aquosa saturada de NHKCI. A mistura foi extraída com acetato de etila (2x) e os orgânicos combinados foram secada sobre Na2SO:, filtrada e con- centrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 15% de acetato de etila /nexanos) forneceu metila 4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 6-ciclopropil-piridina-3-carboxilato de (348 mg, 78%) como um óleo amarelo. ESI-EM m/z calculada: 387,04, encontrada: 388,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,71 min (ciclo de 1,2 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,81 (s, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,59 (d J = 2,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,15 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H) ppm.
[001186] Etapa 3: 4-[3-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-ciclopropil- piridina-3-carboxílico ácido o o
DO AOS Oo Oo O. Q.
*r +
[001187] A uma solução de metila 4-[3-cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxilato de (348 mg, 0,898 mmol) em metanol (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado NaOH (580 mg, 14,5 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 40 min. The solvents foram removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água. A solução foi resfriada para 0ºC e tratado gota a gota com HCI a 6 M até um preciptado branco se for- mar. O sólido foi coletada por filtragem a vácuo, lavada com água e em seguida secado em um dessecador com DrieRite& sob alto vácuo por 16 horas para fornecer 4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- ciclopropil-piridina-3-carboxílico ácido (308 mg, 92%). ESI-EM m/z calculada: 373,03, encontrada: 374,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,58 min (ciclo de 1,2 min).
[001188] Etapa 4: 4-[3-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-ciclopropil- piridina-3-carbonil cloreto de o o Dos. Dos Oo Oo Q. Q.
+ Y
[001189] A uma solução de 4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- ciclopropil-piridina-3-carboxílico ácido (308 mg, 0,824 mmol) e DMF (7 uL, 0,68 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0ºC sob umuma atmosfera de N2 foi adicionado cloreto de oxalila (0,672 mL, 0,83 mmol) como a solução em diclorometano (1 mL) gota a gota. Após 5 min a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A solução da reação 4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-ciclopropil- piridina-3-carbonil cloreto foi usada diretamente na etapa seguinte.
[001190] Etapa 5: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-ciclopropil-piridina-3-carboxamida (36) o o F AO O o OG
DT Q Oo e e + t
[001191] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (48 mg, 0,31 mmol) e DIEA (0,137 mL, 0,787 mmol) em anhydrou s THF (1,5 mL) a 0ºC sob umuma atmosfera de N2 foi adicionada uma solução de 4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-B-ciclopropil-piridina-3-carbonil clo- reto de (103 mg, 0,262 mmol) em diclorometano (1,3 mL) gota a gota. A mistura de reação foi allowed to lentamente warm para temperatura ambiente e continued to stir em temperatura ambiente 16 horas. A mis- tura de reação foi dividida entre diclorometano e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída once mais com diclo- rometano. Os orgânicos combinados foram secada sobre Na2SO:, fil- trada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/diclorometano) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro- fenil)-4-[3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-B-ciclopropil-piridina-3- carboxamida (28,4 mg, 21%). ESI-EM m/z calculada: 509,07, encon- trada: 510,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,46 min (ciclo de 3 min). Exemplo 154 4-[[5-Cloro-2-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil- piridina-2-carboxamida (150) o "SS “OO A NH? O º º
O : pF
[001192] Etapa 1: 5-Cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído o o oH o. OO
OF T O. F F Y
[001193] Uma mistura de 2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito na Exemplo 2, etapa 2, 2,00 g, 8,42 mmol), 5-cloro-2- fluoro-benzaldeído (1,34 g, 8,45 mmol) e Cs2CO; (3,29 g, 10,1 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 100ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separadas e lavada com água (2 x 30 mL) e salmou ra, secada sobre MgSO:, filtra- da e concentrada em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu 5-cloro-2-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído (2,2 g, 73%) como um só- lido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,42 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,7, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) pom.
[001194] Etapa 2: 5-Cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido o Oo OO oO o o É ç O. E F O. ç T r
[001195] A uma mistura de B-cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzaldeído (22 g, 6,2 mmol), sodium di- hidrogenfosfato (740 mg, 6,17 mmol) e 2-metil-2-buteno (13,8 mL de 2 M em THF, 27,6 mmol) em terc-butil alcohol (20 mL) e água (14 mL) at -5 ºC (ice/brine bath) foi adicionado cloreto de sódio (835 mg, 7,39 mmol) em porções durante 30 min. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi acidificada para pH1-2 usand HCl a 2 M e dividida com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 5-cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido (2,24 g, 100%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 362,01, encontrada: 364,9 (M+1)+;361,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 0,68 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,90 (s, 1H), 7,77 (d J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) pom.
[001196] Etapa 3: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-5-cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzamida o o XÁ N OO srs So HNTSTDB O 7 es oLF F De r
[001197] A uma solução de 5-cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico ácido (300 mg, 0,827 mmol) em diclo- rometano (5 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (7 uL, 0,69 mmol) e cloreto de oxalila (243 uL, 2,79 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agi- tada e aquecida para temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mis- tura de reação foi concentrada em vácuo, dissolvido em diclorometano (5 mL) e resfriada em um banho gelado. 2-Bromo-5-metil-piridin-4- amina (201 mg, 1,08 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (0,610 mL, 4,38 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida pa- ra temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi di- luída com água (10 mL) e extraído com diclorometano (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secada sobre MgSO:,, filtrada e concen- trada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-5-cloro-2- [2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (276 mg, 63%). ESI-EM m/z calculada: 529,98, encontrada: 533,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 1,19 min (ciclo de 5 min).
[001198] Etapa 4: metila 4-[[5-cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de
“CO À ora o o
É É LF o LF + t
[001199] A uma solução de N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-5-cloro-2-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (276 mg, 0,519 mmol) em metanol (5 mL) e trietilamina (112 mg, 1,11 mmol) foi adicionado Pd(dppf)Cl2a.DCM (86 mg, 0,11 mmol). Monóxido de carbono gas foi borbulhada atravé s de the vigorosamente stirring reaction mixture du- rante 5 min. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 75 ºC un- der monóxido de carbono atmosphere (balloon) for 16 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada atravé s de uma almo- fada de Celite eluindo com metanol e concentrada em vácuo. A croma- tografia em sílica-gel (30-80% de acetato de etila/é ter de petróleo) forneceu metila 4-[[5-cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de (229 mg, 86%) como um óleo amarelo. ESI-EM m/z calculada: 510,68, encontrada: 511,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 1,08 min (ciclo de 5 min).
[001200] Etapa 5: 4-[[5-Cloro-2-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (150) Cl x A o CI. n LA om N > N OO o OO o
T ÇT rs rs
[001201] Uma mistuira de metila 4-[[5-cloro-2-[2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de (229 mg, 0,448 mmol) e amônia (12,6 mL de 4 M em metanol, 50,4 mmol) foi agitada em temperatura ambiente 16 horas. A reação foi fil- trada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer o produto como um sólido branco (140 mg). també m a purificação por normal phase SFC (Chiralpak IB (250 x 20mm ID) 5um particle (Chiral Technologies Europe pn: 81445) com a Gemini-NX (10 x 10mm) guard column (Fenomenex pn: AJO-8369), e an isocratic run 15% of metanol com 20 mM amônia solution (fase móvel B) durante 6 min; Fase móvel A = Supercritical Liquid Carbon Dioxide (58-60 bar); Fase móvel B =Metanol com 20mM Ammonium hydroxide; Taxa de fluxo = 100 mL/min, temperatura da coluna = 40 ºC) forneceu 4-[[5-cloro-2-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2- carboxamida (87,6 mg, 39%) como um sólido branco. ESI-EM m/z cal- culada: 495,08, encontrada: 496,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé to- do E): 3,58 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,67 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,37 (m, 3H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) ppm.
Exemplo 155 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-hidróxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (142) e F F O F RF F O Ff o ? o ? So ” S
F F S. X.
[001202] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (2, 40 mg, 0,673 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,8 mL) e resfriada para -78ºC (banho de acetona/gelo seco). A solução foi tratada gota a gota com uma solução de BBr3 (363 ul of 1 M em diclorometano, 0,363 mmol) forming a yellow precipitate. Stirring foi continued durante 10 min, em seguida o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 20 min (precipitate forms). A mistura de reação foi extinta com a 1:1 solu- tion of metanol (0,7 mL)/1 M NaOH NaOH (0,7 mL). A mistura de rea- ção foi diluída com diclorometano e lavada com saturated NaHCO; e salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. À purificação por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu N- (3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-hidróxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (13 mg, 33%) as a pale yellow solid. ESI-EM m/z calculada: 536,06, encontrada: 537,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,71 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,00 (dd, J= 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J = 20,9 Hz, 2H), 7,30 (dt, J = 9,5, 5,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm.
Exemplo 156 4-[[2-Fluoro-6-[2-hidróxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (214) EARIO, me EALIO, o o SE - SS “x “x
[001203] A uma solução de 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-
carboxamida (6, 200 mg, 0,373 mmol) em diclorometano (4 mL) at - 78ºC foi adicionada uma solução de BBr3 (1,5 mL de 1 M em dicloro- metano, 1,5 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a - 78ºC durante 5 min em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi diluída com dicloro- metano e lavada com 50% saturated NaHCO;, água, e salmou ra. À camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu 4-[[2-fluoro-6-[2-hidróxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (115,2 mg, 59%). ESI-EM m/z calculada: 519,06, encontrada: 520,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,67 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,42 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d J= 8,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ppm. Exemplo 157 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (42) o F NÓS LX ee AS o :
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[001204] Etapa 1: metila 6-bromo-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de o o OH [Das
UE TA + ST
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[001205] A um frasco carregado com metila 6-bromo-4-cloro-piridina- 3-carboxilato de (preparada como descrito na Exemplo 135, etapa 1, 2,6 g, 10 mmol) e Cs2CO;3 (8,5 g, 26 mmol) em DMF (26 mL) a 0 ºC foi adicionado 3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenol (2,0 g, 10 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 3 horas e diluída com água. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em diclorometano, secado sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 20% de acetato de etila/hexanos) forneceu metila 6-bromo-4-[3- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (2,8 g, 68%). ESI-EM m/z calculada: 408,95, encontrada: 410,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,88 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 (s, 1H), 7,69 (ta, J = 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (ddd, J = 9,1, 2,9, 1,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) ppm.
[001206] Etapa 2: metila 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de o o BO Ã O o ” Tv De Y
[001207] A um frasco carregado com metila 6-bromo-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (1,00 g, 2,44 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)palladium (0) (223 mg, 0,436 mmol) a O ºC sob uma atmosphere of N. foi adicionada uma solução de bromo(ciclopropil)zinc (7,3 mL de 0,5 M em THF, 3,7 mmol). A mistura de reação foi gradu- almente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1hora. A mistura de reação foi extinta com HCl a 1M e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:,, filtrada e concentrada em vácuo. A cro- matografia em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) forne- ceu metila 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3- carboxilato de (576 mg, 64%). ESI-EM m/z calculada: 371,07, encon- trada: 372,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min).
[001208] Etapa 3: 6-Ciclopropil-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico ácido o o
AO AO o o
Z Z T T
[001209] A uma solução de metila G6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (575 mg, 1,55 mmol) em metanol (6 mL) a O ºC foi adicionado NaOH (2,8 mL de 6 M, 16,8 mmol) e a mistura de reação foi gradualmente aquecida para tempera- tura ambiente e agitada durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, resfriada para 0ºC e tratado gota a gota com HCl a 6 M. O precipitado resultante foi filtrado e lava- do com água. O sólido foi dissolvido em diclorometano/acetato de etila, secada sobre MgSO:,, filtrada e concentrada para fornecer 6- ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico ácido (550 mg, 99%). ESI-EM m/z calculada: 357,06, encontrada: 358,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,28 min (ciclo de 3 min).
[001210] Etapa 4: 6-Ciclopropil-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carbonil cloreto de o o
AO AS > Z É r
[001211] A uma mistura de 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxílico ácido (472 mg, 1,32 mmol) e DMF (10 uL, 0,413 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0ºC sob umuma atmosfera de N2 foi adicionado cloreto de oxalila (0,115 mL, 1,32 mmol) durante 1 min. O banho gelado foi removido e substituído com a room-temperature água bath e agitada durante 3 horas. A reação foi concentrada em vácuo, secado on high vacuum for 30 min e foi usado diretamente para a próxima etapa.
[001212] Etapa 5: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[3- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (42) o o F DS . F Esaaeu oO XL o o Mo) º Q 2 EF Sis
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[001213] A uma mistura de 5-amino-2-fluoro-benzamida (27 mg, 0,18 mmol) e DIEA (62 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (0,6 mL) a 0 ºC foi adicionado 6-ciclopropil-4-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina- 3-carbonil cloreto de (60 mg, 0,16 mmol) as a solution in diclorometano (0,6 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, em seguida extinta com metanol e purificado por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-ciclopropil-4-[3- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxamida (15,8 mg, 17%). ESI-EM m/z calculada: 493,10, encontrada: 494,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,38 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,07 - 0,98 (m, 4H) ppm. Exemplo 158 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-6- (trifluorometil)benzamida (41) OH F LX om PFN H o
EF O HN es
F F É
[001214] N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6- (trifluorometil)Denzamida (preparada como descrito na Exemplo 138, Etapa 1, 50 mg, 0,15 mmol), 4-fluoro-2-metil-fenol (37 mg, 0,29 mmol) e Cs2CO; (95 mg, 0,29 mmol) foram combinados em DMF (1,0 mL) e aquecida a 100ºC durante 1 hora. A reação foi resfriada para tempera- tura ambiente, diluída com DMSO e filtrada. A purificação por HPLC (1-70% de acetonitrila/ HCl a 5 mM) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro- fenil)-2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-6-(trifluorometil)Denzamida (21,8 mg, 33%). ESI-EM m/z calculada: 450,10, encontrada: 451,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,52 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,86 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 2,15 (s, 3H) ppm.
Exemplo 159 4-[[5-(Trifluorometóxi)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (156)
FLF R RS F O SN O" o + SO o 9 H Ô ———-—-- O OCFz3 O e
[001215] Uma mistura de 4-[[2-fluoro-5- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (preparada como descrito na Exemplo 147, Etapa 1, 75 mg, 0,22 mmol) ), 4 (trifluorometóxi)fenol (39 mg, 0,22 mmol), KCO;3 (91 mg, 0,66 mmol) em DMF (0,75 mL) foi aquecida a 100 ºC durante 1 hora. A reação foi filtrada, diluída com DMSO (1 mL) e purificado por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCIl a 5 mM) para fornecer 4-[[5-(trifluorometóxi)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (25 mg, 22%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 501,08, encon- trada: 502,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,79 min (ciclo de 3 min). Exemplo 160 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- isopropil-piridina-3-carboxamida (33) o F o Q, “e
[001216] Etapa 1: metila 4-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- isopropil-piridina-3-carboxilato de
O o Br NZ o > o
Q Q ir ir
F F
[001217] A um frasco carregado com metila 6-bromo-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-3-carboxilato de (preparada como des- crito na Exemplo 157, Etapa 1, 1 g, 2 mmol) e bis(tri-terc- butilfosfina)palladium(O0) (375 mg, 0,734 mmol) a 0ºC sob umuma at- mosfera de N2 foi adicionada uma solução de bromo(isopropil)zinc (7,5 mL de 0,5 M em THF, 3,75 mmol). A mistura de reação foi gradu- almente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 ho- ra. A mistura de reação foi loaded directly onto a sílica-gel column e eluted usando a O a 10% de acetato de etila/hexanos grad. Product contendo fractions foram concentrada em vácuo e repurificado usando cromatografia em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) para obter metila 4-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-S-isopropil-piridina-3- carboxilato de (583 mg, 83%). ESI-EM m/z calculada: 373,09, encon- trada: 374,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 7,64 (tg, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H) pom.
[001218] Etapa 2: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-isopropil-piridina-3-carboxamida (33)
o o i Seas ou o o o Q. Q “e “Fe
[001219] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com metila 4- [3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-S-isopropil-piridina-3-carboxilato — de (40 mg, 0,11 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octane trimetilalumane (43 mg, 0,17 mmol) e 5-amino-2-fluoro-benzamida (17 mg, 0,11 mmol). À reação vial foi evacuated e flushed com N2. THF (800 uL) foi adiciona- do e a reação again foi evacuated e flushed com N2. A mistura de rea- ção foi submetidos a irradiação por micro-ondas at 120 ºC durante 60 min, em seguida foi resfriada para temperatura ambiente e carefully extinta com HCI a IM. A camada aquosa foi extraída com diclorometa- no e a camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentra- da em vácuo. A purificação por HPLC (1-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forneceu N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-6-isopropil-piridina-3-carboxamida — (6,1 mg, 11%). ESI-EM m/z calculada: 495,12, encontrada: 496,3 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,4 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 4,4, 2,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 7,54 (dd, J = 11,0, 2,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,13 (m, 2H), 7,00 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,10 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 1,22 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 6H) ppm. Exemplo 161 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxifenóxi)-6- (trifluorometil)Denzamida (38)
FLF o F Cox" qu o Oo
[001220] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 158, exceto que usando 2,4-dimetoxifenol in the fluorine-displacement step. A produção do produto desejado após purificação foi de 17,7 mg (23%). ESI-EM m/z calculada: 478,12, encontrada: 479,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo B): 1,44 min (ciclo de 3 min). Exemplo 162 4-[[2-(4-Fluoro-2-metóxi-fenóxi)-4- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (148) o OQ. FO o
É É
[001221] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 143, exceto que usando 4-fluoro-2-metóxi-fenol in the fluorine- displacement etapa (Etapa 3). A produção do produto desejado após purificação foi de 44,3 mg (43%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 465,10, encontrada: 466,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min). *-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 - 8,06 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,20 (dda, J = 8,4, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,6, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) ppm. Exemplo 163 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluorofenóxi)-6-
(trifluorometil)benzamida (37) FLF o F F F LX o GR a O HN ”
F OH F
[001222] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 138, exceto que usando 4-fluorofenol in the fluorine-displacement eta- pa (Etapa 2). A produção do produto desejado após purificação foi de 17,6 mg (27%). ESI-EM m/z calculada: 436,08, encontrada: 437,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,43 min. ESI-EM m/z calcu- lada: 465,10, encontrada: 466,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min). Exemplo 164 4-[[2-(4-Fluoro-2-metóxi-fenóxi)-5- (trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (157) FLF * F O A, OH | e" NOSSA NHz O H o O o + o O OCFz3 F
É
[001223] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 147, exceto que usando 4-fluoro-2-metóxi-fenol in the fluorine- displacement etapa (Etapa 2). A produção do produto desejado após purificação foi de 9,3 mg (9%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 465,10, encontrada: 466,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,65 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,03 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 7,90 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,46 (ddd, J = 9,1, 3,1, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,7,
2,9 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) ppm. Exemplo 165 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (138) “o O F
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[001224] Etapa 1: 3-Metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxílico ácido E > mo Oo mo O o ——*ÊX o. — O o
FG ST F F
[001225] To metila 3-fluoro-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxilato de (preparada como des- crito na Exemplo 119, Etapa 2, 300 mg, 0,831 mmol) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (8,5 mL de 0,5 M em metanol, 4,25 mmol) e a mistura foi agitada a 80 ºC durante 2 horas sob atmosfera de argônio. A reação foi concentrado em vácuo para fornecer crude metila 3-metóxi-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4- carboxilato de as a waxy solid. O sólido foi apreendido em THF (7,6 mL), tratado com NaOH aquoso (415 uL of 2 M, 0,83 mmol) e agitada em temperatura ambiente 2 horas. A mistura de reação foi concentra- da em vácuo para fornecer 3-metóxi-5-[2-metóxi-4-
(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxílico ácido — (280 mg, 94%) which foi levado diretamente para a etapa seguinte. ESI-EM m/z calcu- lada: 359,06, encontrada: 360,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,52 min (ciclo de 1,5 min).
[001226] Etapa 2 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-metóxi-5-[2- metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (138) mo Oo mo Oo F NH> So A" NZ o Na o O 1 O T SS” O O F * e Pa. TF
[001227] A uma solução de 3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxílico ácido — (100 mg, 0,278 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (10 uL, 0,13 mmol) e cloreto de oxalila (81 uL, 0,93 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas, em seguida concentrada em vácuo para fornecer the ácido cloreto de as a white waxy solid. O sólido foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e adicionada a uma solução de 5- amino-2-fluoro-benzamida di-hidrocloreto de (83 mg, 0,37 mmol) e trie- tilamina (241 uL, 1,73 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0ºC. A mistu- ra resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida concentrada em vácuo e purificada por HPLC para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-metóxi-5-[2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]piridina-4-carboxamida (8,2 mg, 6%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 495,11, encontrada: 495,96 (M+1)+;494,61 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 2,57 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 4H), 7,06 - 6,91 (m, 3H), 6,72 (ddg, J = 8,9, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) ppm. Exemplo 166
4-[[4-(Trifluorometóxi)-2-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (149) FF F o (AN ef PA a 8h O F3;CO O OH rf
[001228] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 143, exceto que usando 4-(trifluorometóxilfenol in the fluorine- displacement etapa (Etapa 3). A produção do produto desejado após purificação foi de 45 mg (38%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 501,08, encontrada: 502,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,81 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,07 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 2H), 7,36 (ddd, J = 8,5, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H) pom. Exemplo 167 5-[[2-(4-Fluoro-2-metóxi-fenóxi)-4,6- bis(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (159) o oh | o CF3 O LO" o . CF3 O CO OO o OO 2N ——— RC & F F3C F
É
[001229] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 92, exceto que usando 4-fluoro-2-metóxi-fenol in the fluorine- displacement etapa (Etapa 2). A produção do produto desejado após purificação foi de 38,7 mg (58%). ESI-EM m/z calculada: 517,09, en- contrada: 518,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,66 min (ci-
clo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,35 (s, 1H), 8,84 (dd, J=2,5, 0.7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8.6, 2,5 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,88 (ddd, J = 8,8, 8,1, 2,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm. Exemplo 168 5-Benzilóxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (217) eF FO LX qua
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[001230] Etapa 1: 2-Bromo-4-fluoro-S-(trifluorometil)feno!l ES” — EO F F Br
[001231] A uma mistura de 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol (10 g, 55.5 mmol) em ácido acé tico (50 mL) foi adicionado bromo (2,9 mL, 55.5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te. Additional bromo (1,4 mL, 27,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e dietil é ter (800 mL). The aqueou s portion foi carefully neutralized com saturated aqueou s bicarbonato de sódio solution e extraído com diclorometano (3 x 50 mL). The organic por- tions foram combinadas, secadas sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada em vácuo. Product foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 2-bromo-4- fluoro-5-(trifluorometil)fenol (24 g, 17%). ES-EM m/z calculada:
257,93, encontrada: 259,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,48 min (ciclo de 3 min).
[001232] Etapa 2: 1-Benzilóxi-2-bromo-4-fluoro-5- (trifluorometil)benzeno Pos Ao? F Br F Br
[001233] Uma mistura de 2-bromo-4-fluoro-S5-(trifluorometil)fenol (1,5 g, 5,79 mmol) e carbonato de potássio (2,40 g, 17,4 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente 5 min. Bromometilben- zeno (1,29 g, 7,53 mmol) foi adicionado lentamente sob uma atmos- phere of nitrogênio e foi agitada em temperatura ambiente 3 horas. À mistura de reação foi extinta com água e the precipitated solid foi filtra- da. O sólido foi lavada com água, apreendido em DCM, secada sobre MgSO:,, filtrada e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 10% de acetato de etila/é ter de petró- leo) para fornecer 1-benzilóxi-2-bromo-4-fluoro-5- (trifluorometil)benzeno (1,26 g, 62%). ESI-EM m/z calculada: 347,98, encontrada: 350,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo A): 0,84 min (ciclo de 1 min).
[001234] Etapa 3: 3-Benzilóxi-2-bromo-6-fluoro-5- (trifluorometil)benzoico ácido eF F ef F OH F F Oo
DT SS
[001235] A uma solução de 1-benzilóxi-2-bromo-4-fluoro-5- (trifluorometil)benzeno (500 mg, 1,43 mmol) em THF (5 mL) foi adicio- nado LDA gota a gota (800 uL of 2 M, 1,6 mmol) enquanto mantendo the temperature abaixo - 70 ºC e a mistura de reação foi agitada a -70 ºC durante 1 hora. Carbon dioxide (dry ice) foi borbulhada atravé s de a mistura de reação mantendo the temperature abaixo -70 ºC. A mistu- ra de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente em se- guida extinta com solução saturada de cloreto de amônio. 1 N NaOH foi adicionada a make a mistura de reação basic e a camada aquosa foi extraída por dietil é ter. A camada aquosa foi acidificada com 6 N HCI e extraído com DCM, secada sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 3-benzilóxi-2-bromo-6-fluoro-5- (trifluorometil)benzoico ácido (262 mg, 44%). O produto foi usado cru- de in next step. ESI-EM m/z calculada: 391,97, encontrada: 394,9 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,7 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,55 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 5,35 (s, 2H) ppm.
[001236] Etapa 4: 5-Benzilóxi-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoico ácido EX LO OH "OS F o º o LF CO Ú O 8 Tt OT,
EF
[001237] A uma mistura de 3-benzilóxi-2-bromo-6-fluoro-5- (trifluorometil)benzoico — ácido (100 mg, 0,25 mmol), 4 (trifluorometóxi)fenol (40 ul, 0,31 mmol) e carbonato de cé sio (110 mg, 0,34 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado iodeto de cobre (1) (30 mg, 0,16 mmol). The vial foi selada e aquecida a 100ºC com agita- ção vigorosa durante 4 horas. Após cooling para temperatura ambiente a mistura foi acidificada com HCI, filtrada e a camada aquosa foi extra-
ída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. Product foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 30% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 5-benzilóxi-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico ácido (45 mg, 36%). ESI-EM m/z calculada: 490,67, encontrada: 491,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,05 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 7,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 5,14 (s, 2H) pom.
[001238] Etapa 5: 5-Benzilóxi-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro- 6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (217) eF F OH eF FO O F o F N NH & O + poe — o O
DÓ “x xi
[001239] Uma mistura de 5-benzilóxi-2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico ácido (40 mg, 0,682 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (14 mg, 0,689 mmol), HATU (38 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (50 yuL, 0,2871 mmol) em DMF (700 yL) foi agitada em temperatura ambiente 3 horas. A mistura de reação foi ex- tinta com água e the precipitated solid foi filtrada e lavada com água. O sólido foi apreendido em DCM, secada sobre MgSO:, filtrada e con- centrada em vácuo. Product foi purificado por cromatografia em sílica- gel (O a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 5-benzilóxi-N- (3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (28 mg, 52%). ESI-EM m/z calculada: 626,11, encontrada: 627,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 2,09 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,01 (s, 1H), 7,89
(dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 3H), 7,36 - 7,18 (m, 6H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 5,17 (s, 2H) ppm. Exemplo 169 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (218) F O A nr ed Í O. ? D ' det OCFz3
[001240] Etapa 1: 1-Bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)benzeno À OH x o ? D de de F P Oo i F PF o i f T
[001241] Uma mistura de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi)feno! (20 g, 72,7 mmol), carbonato de potássio (13,1 g, 94,8 mmol) e trideu- terio(iodo)metano (14,2 g, 98,0 mmol) em DMF (120 mL) foi agitada em temperatura ambiente 2 horas. A mistura de reação foi diluída com MTBE (120 mL) e água (120 mL). The ageuou s layer foi també m ex- traído com MTBE (50 mL). Combined organic fractions foram lavada com salmou ra (50 mL), secada sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 1-bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)benzeno (20,5 g, 97%). O produto foi usado crude in the next step. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,36 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dda, J = 9,7, 7,2, 1,3 Hz, 1H) ppm.
[001242] Etapa 2: 3-Fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-
(trifluorometóxi)fenol À o ? D v o p D E o o F£o F£o f T
[001243] A uma mistura de 1-bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)benzeno (19,3 g, 66,1 mmol) e Pd2(dbas) (3,02 g, 3,30 mmol) em dioxano (100 mL) foi adicionado diterc-butil-[2-(2,4,6-tri- isopropilfenil)fenil]Yfosfano (2,92 g, 6,88 mmol) e potassium hydroxide (11,1 g, 198 mmol) em água (50 mL). A mistura foi agitada a 100 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e MTBE (200 mL). A camada aquosa foi també m extraído com MTBE (200 mL). A camada aquosa foi acidificada com 2 N HCI (200 mL) e extraído com MTBE. A camada orgânica foi lavada com salmou ra (300 mL), secada sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxilfenol (15,9 g, 105%) as an orange liquid. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 6,92 (dda, J = 9,1, 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H) pom.
[001244] Etapa 3: metila 4-[[2,6-difluoro-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de eF FO A” N eF FO es do lo = PERO F o F o
[001245] To an ice-resffiada solution of 2,6-difluoro-3- (trifluorometil)benzoico ácido (1g,3,1 mmol) em DCM (17 mL) foi adi- cionado DMF (24 uL, 0,31 mmol) e gota a gota cloreto de oxalila (810 uL, 9,29 mmol) e foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer the ácido cloreto de como um óleo amarelo claro. Uma solução de the ácido cloreto de residue in DCM (17 mL) foi adicionado gota a gota to an ice-resfriada mixture of metila 4-aminopiridina-2-carboxilato de (HCI salt) (820 mg, 4,35 mmol) e trietilamina (2,6 mL, 18,7 mmol) em DCM (17 mL). A mistura foi agi- tada e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraído com DCM (2 x 10 mL). Os combinados orgânicos foram secados por phase separation cartridge e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (etil acetato/é ter de petróleo) para fornecer meti- la 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de (700 mg, 63%). ESI-EM m/z calculada: 360,65, encontrada: 361,0 (M+1)+, 359,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,83 min (ciclo de 1,5 minuto). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,4, 2,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) ppm.
[001246] Etapa 4: metila 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de ef F Oo LL, OH OO Do o SIR. COS A. POCOS rot plo > Cs ' t O Tt
[001247] Uma mistura de metila 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil) ben- zoilJamino]piridina-2-carboxilato de (430 mg, 1,19 mmol), carbonato de cé sio (778 mg, 2,39 mmol) e 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxilfenol (553 mg, 2,15 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi calored in the microwave at 90 ºC durante 1 hora. The resfriada reac- tion mixture foi diluída com acetato de etila (80 mL) e água (30 mL). The ageuou s layer foi també m extraído com acetato de etila (10 mL). Combined organic portions foram lavada com salmou ra (20 mL), se-
cada sobre MgSO. e concentrado em vácuo para fornecer metila 4-[[2- fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de (430 mg, 59%). O produto foi usado crude in the next step. ESI-EM m/z calculada: 569,09, encontrada: 570,6 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,06 min (ciclo de 1,5 minuto).
[001248] Etapa 5: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (218) eF FO LL. eF FO LL. PÓ ho. PÓ No, R ol» º Na R o?» º va va F r Oo : F r Oo i T "
[001249] A uma metila 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de (900 mg, 0,9800 mmol) foi adicionado amônia (5 mL de 7 M em metanol, 35 mmol) seguido por metanol (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto foi purificado por HPLC (0 a 100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (345 mg, 62%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 554,09, encontrada: 555,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,38 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,49 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,8, 1,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H) pom.
Exemplo 170 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (228) X i ol» ' —> R i ol» ' e e. Fo Fo Tt T
[001250] Uma mistura de metilamina (2,83 mL de 2 M, 5,67 mmol) e 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (preparada como descrito no Exemplo 169, etapa 4, 100 mg, 0,176 mmol) foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37-100% de acetonitri- la/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3- fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) benzoilJamino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (13 mg, 12%). ESI-EM m/z calculada: 568,11, encontrada: 569,2 (M+1)+; 567,4 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,49 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,50 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 8,29 (d, y = 2,1 Hz, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H) ppm. Exemplo 171 N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (219)
F FF O F
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F Etapa 1: 1-Bromo-3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)benzeno Br Br OH o - . mA" c . os os
F F
[001251] A uma solução de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi)feno! (5 g, 18,18 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado carbonato de potás- sio (3,27 g, 23,66 mmol) seguido por iodometano (1,47 mL, 23,61 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 ho- ras, em seguida dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL); os orgânicos foram coletados e o aquoso també m extraído com aceta- to de etila (2 x 50 mL). Os orgânicos foram combinados, lavados com água (3 x 50 mL), salmou ra (50 mL), secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 1-bromo-3-fluoro-2-metóxi-4- (trifluorometóxi)benzeno (4,6 g, 88%) como um óleo laranja. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,61 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dda, J = 8,9, 7,6, 1,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 1,6 Hz, 3H) pom. Etapa 2: 3-Fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol Br OH —--
F F os ofF ! T
[001252] A uma solução de 1-bromo-3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluoro-
metóxi)benzeno (17,3 g, 59,86 mmol) em dioxano (78 mL) foi adicio- nado (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona; paládio (2,74 g, 2,99 mmol), diterc-butil-[2-(2,4,6-tri-isopropilfenil)fenil]Yfosfano (2,54 g, 5,99 mmol) e hidróxido de potássio (10,1 g, 180,1 mmol) seguido por água (39 mL). A suspensão vermelha escura foi aquecida para refluxo du- rante 1,25 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre MTBE (170 mL) e água (85 mL). O sólido foi filtrado e enxaguado com mais MTBE e água. A camada aquosa foi acidificada para pH 1 por adição de HCI (61 mL de 2 M, 122 mmol) em seguida extraída duas vezes com MTBE (50 mL). As fases orgânias combinadas foram lavadas com salmou ra (1 x 20mL), secadas sobre MgSO:, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxilfenol (14,1 9, 89%) como um óleo laranja. ESI-EM m/z calculada: 226,03, encon- trada: 225,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,79 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,17 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (dddd, J = 9,6, 8,4, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 0,6 Hz, 3H) pom.
Etapa 3: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil) benzamida KA AR KA À LS yu: F 9 F 9
[001253] Uma solução de ácido 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoico (300 mg, 1,33 mmol) em DCM (6 mL) foi resfriada usando um banho de gelo. A esta foram adicionados DMF (10 uL, 0,13 mmol) seguido por adição cuidadosa de cloreto de oxalila (350 uL, 4,012 mmol). A so- lução foi agitada com um banho de gelo no local durante 2 horas. Esta solução foi concentrada em vácuo e azeotropada com DCM para for- necer o cloreto de ácido como um sólido de cor creme. O cloreto de ácido foi apreendido em DCM (3 mL) e adicionado a uma solução res-
friada com banho de gelo de 5-amino-2-fluoro-benzamida (208 mg, 1,35 mmol) e DIPEA (700 uL, 4,019 mmol) em DCM (3 mL). A suspen- são creme resultante foi agitada com banho gelado no local durante 1 hora e, em seguida em temperatura ambiente durante 18 horas. DCM foi removido em vácuo e dividida com acetato de etila e água. As ca- madas foram separadas por cartucho de separação de fase e a cama- da orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer N-(3-carbamoil-4- fluoro-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (489 mg, 95%) co- mo um sólido creme. ESI-EM m/z calculada: 362,05, encontrada: 363,0 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 0,79 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,11 (s, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H) ppm.
Etapa 4: N-(3-Carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (219) e OH FF OO OK FF O o. e N NH? RE QE o CORO F o os Co | Ss
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[001254] Em um frasconete de micro-ondas foram combinados N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzamida — (100 mg, 0,26 mmol), 3-fluoro-2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenol (120 mg, 0,265 mmol) e carbonato de cé sio (125 mg, 0,384 mmol) em acetoni- trila (4 mL). A suspensão resultante foi aquecida no micro-ondas a 90ºC durante 60 min, em seguida a mistura foi concentrada em vácuo e dividida com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a fase orgânica passada atravé s de um cartucho de separação de fa- se antes de concentrar em vácuo e purificar HPLC (37-100% de ace-
tonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metóxi-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (18 mg, 12%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 568,07, encontrada: 569,0 (M+1)+; 567,0 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,38 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,9, 4,3, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 9,3, 7,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 10,6, 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) pom. Exemplo 172 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (232) o " 9 Cs
F “E Etapa 1: 1-Bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometóxi) ben- zeno Br Br D D QoS dt ts
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[001255] LDA (6,5 mL de 2 M, 13 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometóxi)benzeno (3,03 g, 11,7 mmol) em THF (35 mL) a -78ºC. A reação foi agitada nesta tem- peratura durante 30 min, em seguida trideuté rio(iodo)metano (1,14 mL, 17,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78ºC durante min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agi- tada durante 30 min. A reação foi extinta pela adição de NH.CI aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgâni- cos combinados foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 1-bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4- (trifluorometóxi)benzeno (3,23 mg). O produto foi usado cru na etapa seguinte. Etapa 2: 3-Fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometóxi)fenol Br D ca OH D o Gr x Y +
[001256] A uma solução de 1-bromo-3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4- (trifluorometóxi)benzeno (3,23 g, 11,7 mmol) em dioxano (17 mL) fo- ram adicionados Pd2(dbas3) (546 mg, 0,60 mmol) seguido por di-terc- butil-[2-(2,4,6-tri-isopropilfenil)fenilJfosfano (522 mg, 1,23 mmol) e hi- dróxido de potássio (1,97 g, 35,1 mmol) em água (10 mL). A mistura foi agitada a 100ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi separada entre água (200 mL) e MTBE (200 mL). A camada aquosa foi també m lavada com MTBE (200 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI a 2N (200 mL) e extraído com MTBE. A camada orgânica foi també m lavada com salmou ra (300 mL) em seguida secada sobre MgSO:, fil- trada e concentrada em vácuo para fornecer 3-fluoro-2-(trideuteriome- til)-4-(trifluorometóxi)fenol (631 mg, 25%) como um líquido laranja. ESI-EM m/z calculada: 213,05, encontrada: 212,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,90 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H) pom. Etapa 3: 4-[/2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila
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[001257] A uma solução resfriada com gelo de ácido 2,6-difluoro-3- (trifluorometil)benzoico (1 g, 3,1 mmol) em DCM (17 mL) foram adicio- nados DMF (24 uL, 0,31 mmol) e cloreto de oxalila (810 uL, 9,285 mmol) gota a gota e a mistura agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido co- mo um óleo amarelo claro. Uma solução do resíduo em DCM (17 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura resfriada com gelo de 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila (sal de HCI) (820 mg, 4,348 mmol) e trietilamina (2,6 mL, 18,65 mmol) em DCM (17 mL). A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraído com DCM (2 x 10 mL). Os combinados orgânicos foram secados por cartu- cho de separação de fase, concentrados em vácuo e purificada por cromatografia de coluna (acetato de etila/é ter de petróleo), para for- necer 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila (700 mg, 63%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 360,65, encontrada: 361,0 (M+1)+; 359,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,83 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,4, 2,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) ppm. Etapa 4: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila FÇFOO ( SN nor LOU fe o REA RES So Rn F of r p í x
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[001258] 4-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila (353 mg, 0,98 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometil)- 4-(trifluorometóxi)fenol (200 mg, 0,94 mmol) e Cs2CO;3 (500 mg, 1,54 mmol) foram combinados em DMF (4 mL) e agitada durante a noite a 70ºC. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmou ra. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:,, filtrada e evaporada. O produto foi purificado por HPLC (37- 100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (180 mg, 33%). ESI-EM m/z calculada: 553,10, encontrada: 554,2 (M+1)+; tem- po de retenção (Mé todo F): 1,06 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,83 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 - 8,00 (m, 1H), 7,59 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) ppm. Etapa 5: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (232) FF LO FF LUA, um Rs Ta O D º oO D º
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[001259] Uma solução de 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)- 4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-car- boxilato de metila (160 mg, 0,29 mmol) e amônia (8 mL de metanol a 7 M, 56 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. À mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 4-[[2-fluoro- 6-[3-fluoro-2-(trideuteriometil)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro-
metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (154 mg, 92%). ESI-EM m/z calculada: 538,10, encontrada: 539,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo E): 3,44 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 11,48 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 9,1, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H) pom.
Exemplo 173 5-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (221) o FF O Lc"
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F Etapa 1: 5-[/12,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila FF O q à P F SS o F F F o Í à o dO o AO
HN TE H F F
[001260] A uma solução resfriada com gelo de ácido 2,6-difluoro-3- (trifluorometil)benzoico (300 mg, 0,9288 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados DMF (7,2 uL, 0,693 mmol) e cloreto de oxalila gota a gota (245 uL, 2,81 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo ceroso incolor. Uma solução do resíduo de cloreto de ácido em DCM (5 mL) foi adicionada a 5-aminopiridina-2-carboxilato de metila (198 mg, 1,30 mmol) e trietilamina (780 uL, 5,60 mmol) em um banho gelado. A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). Os combinados orgânicos foram secados por cartucho de separação de fase e concen- trados em vácuo para fornecer um sólido ceroso marrom. Este foi puri- ficado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/é ter de petróleo) para fornecer 5-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil) ben- zoiljamino]piridina-2-carboxilato de metila (225 mg, 67%) como um só- lido gomoso esbranquiçado. ESI-EM m/z calculada: 360,65, encontra- da: 361,0 (M+1)+; 359,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,83 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,35 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8.6, 24 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila o r F oo Da
[001261] 5-[[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila (200 mg, 0,56 mmol), carbonato de cé sio (283 mg, 0,87 mmol) e 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)feno! (preparado como descrito no Exemplo 169, etapa 2, 134 mg, 0,58 mmol) foram combinados em DMF (5 mL) e agitada durante o final de semana a 30ºC. A mistura de reação foi resfriada e purificada por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoiljamino]piridina-2-carboxilato — de metila (98 mg, 31%). ESI-EM m/z calculada: 569,09, encontrada: 570,6
(M+1)+; 568,1 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 1,07 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8.69 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8.6, 2,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H) pom. Etapa 3: 5-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (221) o o NÃ EO" ARNO"
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[001262] 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de me- tila (98 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em amônia (5 mL de metanol a 7 M, 35 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 5-[[2-fluoro- 6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (94 mg, 81%). ESI- EM m/z calculada: 554,09, encontrada: 554,9 (M+1)+; 552,7 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,28 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,13 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,89 (m, 2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H) ppm. Exemplo 174 5-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (229)
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[001263] Uma mistura de metilamina (3,6 mL de 2 M em metanol, 7,20 mmol) e 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoiljamino]piridina-2-carboxilato — de metila (preparada como descrito no Exemplo 173, etapa 2, 126 mg, 0,222 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi em seguida concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para liberar 5-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-N-metil-piridina-2-carboxa- mida (11 mg, 8%). ESI-EM m/z calculada: 568,11, encontrada: 569,2 (M+1)+; 567,3 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,43 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,45 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (tt, JU = 9,2, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, JU = 8,9 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H) ppm. Exemplo 175 4-[[6-[3-Fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-2-metóxi- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (226) 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (227)
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F F “e “e Etapa 1: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil) benzamida FZFOO SN FF Oo TX
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[001264] A uma solução resfriada com gelo de ácido 2,6-difluoro-3- (trifluorometil)benzoico (1 g, 3,1 mmol) em DCM (15 mL) foram adicio- nados DMF (25 uL, 0,32 mmol) seguido por adição gota a gota de clo- reto de oxalila (810 ul, 9,29 mmol) e foi agitada durante 2 horas. À mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. A uma solução do resíduo de clo- reto de ácido em DCM (15 mL) em um banho gelado foi adicionada 2- bromo-S5-metil-piridin-4-amina (sal de HCI) (970 mg, 4,34 mmol) segui- da por trietilamina (2,6 mL, 18,65 mmol). A mistura resultante foi agita- da e aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). Os combinados orgânicos foram secados por cartucho de sepa- ração de fase e concentrados em vácuo para fornecer um sólido cero- so marrom. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) e triturado com DCM para forne- cer N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (320 mg, 26%). ESI-EM m/z calculada: 393,97, encontrada: 395,0 (M+1)+; 393,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 0,91 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,71 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,13 - 8,03 (m, 2H), 7,54 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,25 - 2,16 (m,
3H) ppm. Etapa 2: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideute- riometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida FF LAO É oo O e dA e Mo i So | F of
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[001265] N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2,6-difluoro-3-(trifluorometil) benzamida (320 mg, 0,81 mmol), carbonato de cé sio (415 mg, 1,274 mmol) e 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (prepara- da como descrito no Exemplo 169, etapa 2, 196 mg, 0,86 mmol) foram combinados em DMF (4,8 mL) e agitados durante 10 dias a 30ºC, em seguida 40ºC durante mais 4 dias. A mistura foi purificada por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) e secada por congelamento para fornecer N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro- 6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorome- ti)benzamida (157 mg, 32%). ESI-EM m/z calculada: 604,26, encon- trada: 606,0 (M+1)+; 603,9 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo F): 1,10 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H) ppm. Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila
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[001266] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2- fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (157 mg, 0,26 mmol) foi dissolvida em meta- nol (7,4 mL) e trietilamina (57 mg, 0,56 mmol) e Pd(dppf)Cl2a.DCM (50 mg, 0,66 mmol) foram adicionados. Monóxido de carbono foi borbu- lhado atravé s da mistura de reação durante 5 min, enquanto sendo vigorosamente agitado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi selada e aquecida para 75ºC durante 18 horas, em seguida resfria- da para temperatura ambiente antes de concentrar em vácuo. O pro- duto foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteri- ometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoillamino]-5- metil-piridina-2-carboxilato de metila (86 mg, 57%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 583,11, encontrada: 584,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo F): 1,06 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (s, 1H), 8.60 - 8,49 (m, 2H), 7,87 (tl, J =
8.6 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 9,4, 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) ppm. Etapa 4: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxa- mida (227) & 4-[[6-[3-Fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-2-metóxi-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2- carboxamida (226)
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[001267] 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (86 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em amônia (4 mL de meta- nol a 7 M, 28 mmol) e agitada a 40ºC durante o final de semana. Mais amônia (2 mL de metanol a 7 M, 14 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 60ºC em um tubo selado durante mais 24 horas. À mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por coluna SFC ((R,R)-Whelk-O1, CO, a 80%/20% de metanol com amônia a 20 mM) para fornecer: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxa- mida (227, 30 mg, 36%). ESI-EM m/z calculada: 568,11, encontrada: 569,2 (M+1)+; 567,1 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo E): 3,37 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H) ppm, e 4-[[6-[3-Fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenó- xi]l-2-metóxi-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-S5-metil-piridina-2-carboxa- mida (226,16 mg, 19%). ESI-EM m/z calculada: 580,13, encontrada: 581,2 (M+1)+; 579,1; tempo de retenção (Mé todo E): 3,39 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CD3OD) à 8.60 (s, 1H), 8,38 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dda, J = 8,9, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) pom. Exemplo 176 4-[[3-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)
fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (220) F o Í SN OO A uv o o o ç D Cs er
Y Etapa 1: 4-[(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carbo- xilato de metila F Oo Í SN Poo Í UNO dão O o RO, Br o Br º
[001268] A uma solução resfriada com gelo de ácido 6-bromo-3- cloro-2-fluoro-benzoico (1,08 g, 4,27 mmol) em DCM (38 mL) foram adicionados DMF (89 uL, 1,45 mmol) seguido por adição gota a gota de cloreto de oxalila (1,15 mL, 13,16 mmol) e foi agitada durante 1 ho- ra. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o clo- reto de ácido como um sólido branco. Uma solução do resíduo de clo- reto de ácido em DCM (38 mL) foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução resfriada com banho gelado de 4-aminopiridina-2- carboxilato de metila (714 mg, 4,69 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan- 2-amina (4,5 mL, 25,84 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi separado entre 2 N NaOH e acetato de etila. A camada or- gânica foi lavada com ácido cítrico a 1M, em seguida salmou ra, seca- da sobre MgSO:, filtrada e evaporada para fornecer um resíduo cru, que foi purificado por HPLC (26-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxi- do de amônio) para fornecer 4-[(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoil) ami- nolpiridina-2-carboxilato de metila (256 mg, 15%) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.67 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H),
8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) pom. Etapa 2: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila F Oo | SN AE OE — . | Br o F T q
Y
[001269] A uma mistura de 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenol (165 mg, 0,72 mmol), 4-[(6-bromo-3-cloro-2-fluoro-ben- zoil)amino]piridina-2-carboxilato de metila (256 mg, 0,66 mmol) e car- bonato de cé sio (510 mg, 1,565 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicio- nado iodeto de cobre (1) (45 mg, 0,23 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100ºC durante 4 horas. A mistura foi resfriada para tempe- ratura ambiente e dividida entre ácido cítrico a 1 M e acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água (20 mL), salmou ra (2 x 20 mL), secados sobre MgSO;. e concentrados. O produto cru foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de (38 mg, 10%). ESI-EM m/z calculada: 535,06, encontrada: 535,9 (M+1 metila)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,02 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[3-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (220)
F o *N Po ( SN O QD. O Age 8 D H o 9º — o D º o? p + Cc! E ol F o LF
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[001270] Uma solução de 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideute- riometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (37 mg, 0,67 mmol) e amônia (2 mL de metanol a 7 M, 14,00 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistu- ra de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 4-[[3-cloro-2- fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoil] amino]piridina-2-carboxamida (35 mg, 92%). ESI-EM m/z calculada: 520,67, encontrada: 521,2 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,34 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,72 (br s, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 15,0 Hz, 1H) ppm. Exemplo 177 4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trideuteriometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (222)
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F Etapa 1: 4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metila
F o F o LO — OO cl F c F
[001271] lodometano (1,49 mL, 23,93 mmol) foi adicionada à uma suspensão agitada de ácido 4-cloro-2,6-difluoro-benzoico (4 g, 20,77 mmol) e carbonato de cé sio (7,45 g, 22,87 mmol) em DMF (40 mL) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 ho- ras. A mistura foi dividida entre água e dietil é ter. A camada aquosa foi també m extraída com dietil é ter (x2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavada com salmou ra, secada sobre MgSO:, filtra- da e evaporada para fornecer 4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metila (4,33 g, 100%). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,59 - 7,53 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) ppm.
Etapa 2: 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxilbenzoato de metila F o dê ES Cc F os Cx Y ! Gs
Y
[001272] Uma mistura de carbonato de cé sio (6,4 g, 19,64 mmol), 3- fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (3,11 g 13,57 mmol) e 4-cloro-2,6-difluoro-benzoato de metila (2,67 g, 12,92 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida a 70ºC durante 16 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água (x 3) e salmou ra (x 2). A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para forne- cer 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxilbenzoato de metila (4,88 g, 91%) como um óleo amarelo. ESI- EM m/z calculada: 415,03, encontrada: 416,0 (M+1)+; Tempo de re-
tenção (Mé todo F): 1,14 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]l-3-(trideuteriometil)benzoato de metila F o DF O o O LES, — A + Qro q OF o | F
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[001273] LDA (340 uL de solução a 2 M em THF, 0,68 mmol) foi adi- cionado gota a gota a uma solução de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (258 mg, 0,62 mmol) em THF (3 mL) a -78ºC. A reação foi agitada nesta temperatura durante 10 min, em seguida trideuté rio(iodo)metano (60 uL, 0,94 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78ºC durante 30 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. Uma porção adicional de LDA (340 uL de 2 M, 0,68 mmol) foi adicionada a - 78ºC e a mistura foi agitada durante 10 min nsta temperatura. Mais trideuté rio(iodo)metano (60 uL, 0,94 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada a -78ºC durante 30 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A rea- ção foi extinta pela adição de água e a mistura foi extraída com aceta- to de etila (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados so- bre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 4-cloro-2- fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trideuteriometil)benzoato de metila (277 mg, 100%). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 6,92 (ddt, J = 7,9, 6,5, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm. Etapa 4: ácido 4-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trideuteriometil)benzoico
DF O DRR OO " o o, —— e o oo Cet ..
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[001274] A uma suspensão de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideute- riometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trideuteriometil)benzoato de me- tila (277 mg, 0,684 mmol) em metanol (7 mL) e foi adicionado NaOH (3,1 mL de 2 M, 6,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas at 50ºC. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi apreendido em água e acidificado com HCI a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer ácido 4-cloro- 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trideuteriometil)benzoico (310 mg, 100%) como um sólido amarelo. ESI-EM m/z calculada: 418,05, encontrada: 416,9 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,76 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 5: 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trideuteriometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxi- lato de metila p D F o D pD F o (í SN | Cc o o? p HaN x Cc o efe E! .s
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[001275] A uma solução resfriada com gelo de ácido 4-cloro-2-fluoro- 6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trideuterio-
metil)benzoico (300 mg, 0,71 mmol) em DCM (10 mL) foram adiciona- dos DMF (15 uL, 0,19 mmol) seguido por adição gota a gota de cloreto de oxalila (193 uL, 2,21 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora an- tes de concentrar em vácuo para fornecer o cloreto de ácido. Uma so- lução do resíduo de cloreto de ácido em DCM (10 mL) foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução resfriada com gelo de 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila (130 mg, 0,85 mmol) e N-etil-N- isopropil-propan-2-amina (740 uL, 4,28 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi eva- porado e o resíduo foi dividido com NaOH a 2 N e acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 1N, salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrados em vácuo para fornecer um re- síduo cru, que foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trideuteriometil)benzoil] amino]piridina-2-carboxilato de metila (70 mg, 18%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 552,09, encontrada: 553,2 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,07 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 6: 4-[[4-Cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]-3-(trideuteriometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxa- mida (222) DF O QD DF O Av. c o e, Na CI o 0º, Cs! x ole o | F
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[001276] Uma solução de 4-[[4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideute- riometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trideuteriometil)benzoilJamino] piridina-2-carboxilato de metila (70 mg, 0,126 mmol) e amônia (4 mL de metanol a 7 M, 28,00 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um material cru que foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[4-cloro-2- fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(tri- deuteriometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (42 mg, 61%). ESI- EM m/z calculada: 537,09, encontrada: 538,2 (M+1)+; Tempo de re- tenção (Mé todo E): 3,38 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,32 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 21 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 9,4, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 2H) pom. Exemplo 178 4-[[4-Cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxi]l-2-metóxi-benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (233) FO O | *N cl o o o ? D O! or
Y Etapa 1: 4-cloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]-3-formil-2-metóxi-benzoato de metila F o “o o A” — O Cc o 6 o . —=— cl o ob ro q o F + Y
[001277] LDA (2,4 mL de 2 M, 4,80 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-
(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (preparada como descrito no Exemplo 177, etapa 2 acima, 11,33 g, 3,19 mmol) em THF (15 mL) a - 78ºC. A reação foi agitada nesta temperatura durante 30 min, em se- guida formiato de metila (2 mL, 32,44 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78ºC durante 30 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinta pela adição de água e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 4-cloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxil-3-formil-2-metóxi-benzoato de metila (1,60 g, 100%). ESI-EM m/z calculada: 455,05, encontrada: 456,0 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,05 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 2: 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-2-metóxi-benzoato de metila “o o FO O AO” F OO Cc o Na Cc! o o, Er q o ' : o t :
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[001278] Deoxo-flúor (3,55 g, 16,03 mmol) em DCM (7 mL) foi adici- onada a uma solução de 4-cloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-formil-2-metóxi-benzoato de metila (1,22 9, 2,68 mmol) em DCM (9 mL). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 18 horas. A reação foi extinta vertendo-se em uma solução saturada de NaHCO;, em seguida agitada durante 30 min em temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a ca- mada aquosa extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água em seguida salmou ra para fornecer 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome-
tóxi)fenóxil-2-metóxi-benzoato de metila cru (1,4 g, 110%) como um óleo laranja. ESI-EM m/z calculada: 477,05, encontrada: 478,0 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,14 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: ácido 4-Cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuterio- metóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-2-metóxi-benzoico FO O Fo o Edo o Cc o o, Tm. o 0º, C + Cx T e ol :
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[001279] A uma solução de 4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-2-metóxi-benzoato de me- tila (1,28 g, 2,675 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado NaOH (13 mL de 2 M, 26,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 4 ho- ras a 50ºC. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o sol- vente foi removido em vácuo. O resíduo foi apreendido em água e aci- dificado com HCl a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:, fil- trados e concentrados em vácuo para fornecer o ácido 4-cloro-3- (difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xi]l-2-metóxi-benzoico cru (1,21 g, 98%) como um óleo laranja. ESI-EM m/z calculada: 463,03, encontrada: 464,0 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,78 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 4: 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-2-metóxi-benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila
Fo oO FO O f SN OO O o o cl o op HAN A. Ta o go o F
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[001280] A uma solução resfriada com gelo de ácido 4-cloro-3- (difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xil-2-metóxi-benzoico (402 mg, 0,87 mmol) em DCM (13 mL) foram adicionados DMF (18 uL, 0,23 mmol) seguido por adição gota a gota de cloreto de oxalila (235 uL, 2,68 mmol) e a mistura foi agitada duran- te 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido. Uma solução deste resíduo de cloreto de ácido em DCM (13 mL) foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução resfriada com banho gelado de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (162 mg, 1,07 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (900 uL, 5,18 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-2-metóxi-benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (162 mg, 31%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 597,08, encontrada: 598,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,05 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 5: 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]l-2-metóxi-benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (233)
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[001281] Uma solução de 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-6-[3-fluoro-2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-2-metóxi-benzoiljamino] piridina-2-carboxilato de metila (162,3 mg, 0,2715 mmol) e amônia (8,8 mL de metanol a 7 M, 61,6 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um material cru que foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[4-cloro-3- (difluorometil)-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xi]l-2-metóxi-benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (74 mg, 44%). ESI- EM m/z calculada: 582,08, encontrada: 583,2 (M+1)+; Tempo de re- tenção (Mé todo E): 3,39 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,30 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (t, J = 52,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,91 (s, 3H) ppm. Exemplo 179 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (223)
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Etapa 1: 4-[/2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila F Oo | SS F o Q. F o F
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[001282] A uma solução resfriada com gelo de 2,6-difluoro-4- (trifluorometil)benzoico ácido (350 mg, 1,08 mmol) em DCM (5 mL) fo- ram adicionados DMF (8 uL, 0,11 mmol) seguido por adição gota a go- ta de cloreto de oxalila (28 uL, 3,25 mmol). A reação foi agitada duran- te 2 horas antes de concentrar em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. A uma solução deste cloreto de ácido em DCM (5 mL) em um banho gelado foi adicionado 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila (sal de HCI) (287 mg, 1,52 mmol) seguido por trietilamina (900 uL, 6,51 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas. A mis- tura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x mL). Os combinados orgânicos foram secados por cartucho de se- paração de fase e concentrados em vácuo para fornecer 4-[[2,6- difluoro-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (205 mg, 53%) como um sólido ceroso marrom. ESI-EM m/z calculada: 360,65, encontrada: 361,1 (M+1)+; 359,0 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,85 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (500 MHz, CD3O0D) à 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (q, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,90 (s, 3H) pom.
Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometó- xi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila
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[001283] 4-[[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila (205 mg, 0,57 mmol), carbonato de cé sio (291 mg, 0,89 mmol) e 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)feno! (140 mg, 0,61 mmol) foram combinados em DMF (3 mL) e agitados durante 11 dias a 30ºC. A mistura foi purificada por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro- 6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4- (trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (324 mg, 100%). ESI-EM m/z calculada: 569,09, encontrada: 570,2 (M+1)+; 568,1 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,09 min (1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 11,52 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,34 (ddt, J = 8,1, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) ppm. Etapa 3: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (223) F o A. F o A ju
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[001284] 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-4-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de me- tila (100 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em amônia (5 mL de metanol a
7 M, 35 mmol) e agitado a 31ºC durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)benzoil] amino]piridina-2-carboxamida (53 mg, 45%). ESI-EM m/z calculada: 554,09, encontrada: 555,1 (M+1)+; 553,0 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,42 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,45 (s, 1H), 8,59 - 8,52 (m, 1H), 8,37 - 8,26 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,35 (ddt, J = 8,1, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H) ppm. Exemplo 180 4-[[2,4-Dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (224) cl o Í SN CÔô A ju Cc! o o
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D te +t Etapa 1: 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metila Cl o | PN Cc o | YN Ls Po LP Cc F o Cc F 9
[001285] A uma solução resfriada com gelo de ácido 2,4-dicloro-6- fluoro-benzoico (300 mg, 1,01 mmol) em DCM (5 mL) foram adiciona- dos DMF (8 uL, 0,410 mmol), seguido por adição gota a gota de cloreto de oxalila (263 uL, 3,015 mmol) e a reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. Uma solução deste cloreto de ácido em DCM (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila (sal de HCI) (266 mg, 1,41 mmol) e trietilamina (840 uL, 6,03 mmol) em um banho gelado. A mistura re- sultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). Os combinados orgânicos foram secados por cartucho de separação de fase e concentrados em vácuo para forne- cer 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxilato de meti- la (189 mg, 55%) como um sólido ceroso marrom. ESI-EM m/z calcu- lada: 342,00, encontrada: 343,0 (M+1)+; 340,9 (M-1)-; Tempo de re- tenção (Mé todo F): 0,82 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,23 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm. Etapa 2: 4-[[2,4-dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila Cc o SN o D À À Ao ANO Er o ER RSS e
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[001286] 4-[(2,4-dicloro-6-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metila (189 mg, 0,55 mmol), carbonato de cé sio (282 mg, 0,87 mmol) e 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (134 mg, 0,58 mmol) foram combinados em DMF (3 mL) e agitados durante 11 dias a 30ºC. Um equivalente adicional de fenol foi adicionado e a tem- peratura foi aumentada para 70ºC durante 2 horas, em seguida 110ºC durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC (37-100% de aceto- nitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2,4-dicloro-6-[3- fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino] piri-
dina-2-carboxilato de metila (8,5 mg, 3%). ESI-EM m/z calculada: 551,03, encontrada: 552,1 (M+1)+; 550,6 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,06 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,41 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,3, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm. Etapa 3: [[2,4-Dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (224) cc o T PN ao Í SN UM, LS a o e, o — c o 6º, º o! x! or ol
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[001287] 4-[[2,4-dicloro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (20 mg, 0,636 mmol) foi dissolvido em amônia (1 mL de metanol a 7 M, 7,0 mmol) e agitado a 31ºC durante 7 horas. A mistura de reação foi con- centrada em vácuo e purificada por HPLC (37-100% de acetonitri- la/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2,4-dicloro-6-[3- fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (3,1 mg, 16%). ESI-EM m/z calculada: 536,04, encontrada: 537,2 (M+1)+; 537,2 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,23 min (5 min mé todo). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,35 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 2H), 7,34 (ddd, J = 9,3, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H) ppm. Exemplo 181
4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (225) FILO RA A» x D O | F + Etapa 1: ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi)benzoico F o No
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[001288] A uma suspensão de 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi) benzaldeído (2,8 g, 9,76 mmol) em terc-butanol (15 mL), água (15 mL) e acetonitrila (15 mL) foram adicionados fosfato de di-hidrogênio de sódio (3,53 g, 29,4 mmol) e 2-metil-2-buteno (5,6 mL, 52,9 mmol). Clo- reto de sódio (2,7 g, 29,9 mmol) foi adicionado em porções e a reação foi resfriada em um banho gelado quando um exoterma foi observado durante a adição. A reação foi removida do banho gelado e deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 20 min, a mistura de reação foi acidificada com HCI aquoso (140 mL de 1 M, 140 mmol) e diluída com acetato de etila. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e con- centrada em vácuo em seguida purificado por cromatografia em sílica- gel (0 a 15% de metanol/diclorometano com 0,2% de AcOH) para for- necer ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi)benzoico (2,10 9, 71%). ESI-EM m/z calculada: 301,92, encontrada: 304,0 (M+1)+; Tem- po de retenção (Mé todo A): 0,52 min (ciclo de 1 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 35 14,52 (br s, 1H), 7,78 - 7,56 (m, 2H) ppm. Etapa 2: ácido 2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluo-
rometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzoico F o
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[001289] A uma mistura de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometóxi) benzoico (400 mg, 1,32 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenol (274 mg, 1,20 mmol) e carbonato de cé sio (460 mg, 1,41 mmol) em tolueno (4,2 mL) foi adicionado iodeto de cobre (1) (89 mg, 0,47 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC com agitação vi- gorosa durante 18 horas. A reação foi resfriada para temperatura am- biente, em seguida acidificada com HCl a 2M, filtrada e a camada aquosa foi extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzoico (580 mg, 97%). ESI- EM m/z calculada: 451,04, encontrada: 452,0 (M+1)+; Tempo de re- tenção (Mé todo F): 0,78 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila F O >N FILO N x Té —Woçã 9 D o ? D Foo da
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[001290] A uma solução resfriada com gelo de 2-fluoro-6-[3-fluoro-2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzoico ácido (500 mg, 1,11 mmol) em DCM (12 mL) foram adicionados DMF (10 uL, 0,12 mmol) seguida por adição gota a gota de cloreto de oxalila (290 uL, 3,324 mmol) e foi agitada durante 2 horas. A mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um sólido ceroso amarelo claro. Uma solução de o cloreto de ácido em DCM (12 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila (sal de HCI) (294 mg, 1,56 mmol) e trietilamina (925 uL, 6,64 mmol) em um banho gelado. A mistura re- sultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (160 mg, 25%) como um sólido branco-claro. ESI-EM m/z calculada: 585,09, encontrada: 586,2 (M+1)+; 584,0 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,05 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,53 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5,5, 0,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) pom. Etapa 4: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (225)
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[001291] 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome-
tóxi)fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato — de metila (80 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em amônia (3 mL de metanol a 7 M, 21 mmol) e agitado a 40ºC durante 5 horas. A mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzoil] amino]piridina-2-carboxamida (64 mg, 81%). ESI-EM m/z calculada: 570,69, encontrada: 571,5 (M+1)+; 569,0 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,37 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,64 (s, 1H), 8,57 - 8,45 (m, 2H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (d J = 4,5 Hz, 1H), 7,36 (tg, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,09 - 6,92 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 5,419 (d, J = 4,6 Hz, 1H) pom.
Exemplo 182 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]- 3-(trifluorometóxi)benzoiljamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (231) FILO A NH?
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F Etapa 1: N-(2-Bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideu- teriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzamida F o >N F o N Br
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[001292] A uma solução resfriada com gelo de ácido 2-fluoro-6-[3-
fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi) benzoico (preparado como descrito no Exemplo 181, etapa 2, 580 mg, 1,23 mmol) em DCM (14 mL) foram adicionados DMF (10 uL, 0,14 mmol) seguido por adição gota a gota de cloreto de oxalila (340 uL, 3,85 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas, em seguida concen- trada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um sólido cero- so amarelo claro. Uma solução deste cloreto de ácido em DCM (14 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-bromo-5-metil- piridin-4-amina (sal de HCI) (404 mg, 1,81 mmol) e trietilamina (1,07 mL, 7,67 mmol) em um banho gelado. A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. À mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzamida (185 mg, 23%) como um sólido branco claro. ESI-EM m/z calculada: 619,01, encon- trada: 622,1 (M+1)+; 620,1 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,15 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,62 (s, 1H), 8,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,38 (ddt, J = 9,4, 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J =9,3, 1,7 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 0,7 Hz, 3H) ppm.
Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila e = F o XX F o -s o obo F o . 0 . o ss Et o" JF : ' T
[001293] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2- fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometóxi)benzamida (180 mg, 0,29 mmol) foi dissolvida em me- tanol (9 mL), e trietilamina (88 uL, 0,63 mmol) e Pd(dppf)Cl2a.DCM (56 mg, 0,67 mmol) foram adicionados. Monóxido de carbono foi borbu- lhado atravé s da mistura de reação durante 5 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi selada e aquecida a 75ºC durante 18 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37-100% de acetoni- trila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3- fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometóxi)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (84 mg, 48%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 599,10, encontrada: 600,2 (M+1)+; 598,1 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,05 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[2-Fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxa- mida (231) o IATA o ATT, 1 À ol» Tr ox» et a: or : ox + |
[001294] 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carbo- xilato de metila (84 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em amônia (3 mL de metanol a 7 M, 21 mmol) e agitado a 40ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3- fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-
(trifluorometóxi)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (55 mg, 65%). ESI-EM m/z calculada: 584,10, encontrada: 585,2 (M+1)+; 583,0 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,39 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 1H), 7,15 - 6,95 (m, 2H), 6,64 - 6,51 (m, 1H), 5,89 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H) ppm.
Exemplo 183 4-[[6-[3-Fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(metila- mino)-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (230) FO Ã LO F AIILA mm. [3 TA—= o 1 CSS Cx o : of
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[001295] 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxil-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato — de metila (preparada como descrito no Exemplo 181, etapa 3, 20 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em metanamina (35 ul de 2 M, 0,67 mmol) e THF (0,5 mL) e agitado a 50ºC durante 18 horas, em seguida 40ºC durante 4 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 4- [I86-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-2-(metila- mino)-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]-N-metil-piridina-2-carboxamida (6,3 mg, 31%). ESI-EM m/z calculada: 595,14, encontrada: 596,0 (M+1)+;594,4 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,47 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,25 (s, 1H), 8,71 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J =5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 7,23 (da, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,00 (q, J= 5,2 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 6,5, 5,0 Hz, 6H) ppm.
Exemplo 184 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxamida (242) eF FO A,
PO AL 0 “E Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida eF FO eF FO IO OO OO NBr o AN Oo O Í pes Ns O "e e
[001296] A uma solução resfriada com gelo de ácido 2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico (preparado como des- crito no Exemplo 15, Etapa 1, 270 mg, 0,70 mmol) em DCM (4 mL) fo- ram adicionados DMF (10 uL, 0,13 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (295 uL, 3,38 mmol) e foram agitados durante 2 horas. A mis- tura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em DCM (4 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-5-metil- piridin-4-amina (237 mg, 1,27 mmol) e trietilamina (925 uL, 6,64 mmol) em DCM (4 mL) em um banho gelado. A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer N-(2-bromo-5-metil-
4-piridil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (100 mg, 26%) como uma cera sólida clara. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 — 8,02 (m, 1H), 7,46 (t, JU = 8,3 Hz, 1H), 7,24 — 7,16 (m, 2H), 7,09 — 7,00 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 0,7 Hz, 3H) ppm.
Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoillamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila ef FO O FF FO ss. | OO SNS Br OO D Y º 0 0 “x "e
[001297] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2- fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e trietilamina (58 uL, 0,42 mmol) e Pd(dppf)Cl2a.DCM (42 mg, 0,65 mmol) foram adicionados. O gás de CO foi borbulhado atravé s da mistura de reação durante 5 min, enquanto sendo vigorosamente agitada em temperatura ambiente. À mistura de reação foi selada e aquecida para 75ºC durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (90 mg, 94%). ESI-EM m/z calculada: 532,09, encontrada: 533,6 (M+1)+; 531,7 (M- 1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,97 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoil] amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (242)
ef F LÃ o ef F LI at PRE, Q 0 “x "e
[001298] 4-[[2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (90 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em amônia (5 mL de metanol a 7 M, 35 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (37-100% de acetoni- trila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoilJamino]-S-metil-piridina- 2-carboxamida (242, 1,8 mg, 2%). ESI-EM m/z calculada: 517,09, en- contrada: 518.6 (M+1)+; 516,7 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,24 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. Exemplo 185 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[(6-metóxi-3-piridil)óxi]-3- (trifluorometil)benzamida (56) eF FO OK F oH F N NH? SI AÇO BO o Br o. no) o
[001299] Uma mistura de 6-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2- fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (75 mg, 0,18 mmol, preparada como descrito no Exemplo 140), carbonato de cé sio (115 mg, 0,35 mmol) e
6-metoxipiridin-3-ol (22 mg, 0,18 mmol) em tolueno (1,9 mL) foi borbu- lhada com nitrogênio. Após 2 a 3 min, iodeto de cobre (7 mg, 0,64 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 100ºC duran- te 20 min. A reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2- fluoro-6-[(6-metóxi-3-piridil)óxi]-3-(trifluorometil)benzamida (6 mg, 7%). 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,63 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm. Exemplo 186 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxi]l ben- zamida (35) o F
CI O O Cc! o “O Na Etapa 1: 4,5-dicloro-2-fluoro-N-metóxi-N-metil-benzamida Oo Oo |
POA OH OO C F Cc! F
[001300] Uma mistura de ácido 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoico (10 9, 47,9 mmol), HATU (20 g, 52,6 mmol) e N-metoximetanamina (sal de HCI) (4,67 g, 47,9 mmol) em DMF (150 mL) foi tratada com N-etil-N- isopropil-propan-2-amina (16,7 mL, 95,7 mmol) e foi agitada em tem- peratura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concen- trada em vácuo em seguida diluída com dietil é ter e lavada com solu- ção a 50% de bicarbonato de sódio saturado (x 2) e salmou ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 4,5-dicloro-2-fluoro-N-metóxi-N-metil- benzamida (11,5 g, 96%) como um óleo incolor. ESI-EM m/z calcula- da: 250,99, encontrada: 252,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo A): 0,54 min (1 min ciclo). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,52 (br s, 3H), 3,27 (br s, 3H) ppm. Etapa 2: 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldeído o | o a Na OO Cc! F | Cl F
[001301] A uma solução agitada de hidreto de alumínio de lítio (25 mL de 2 M em THF, 50,1mmol) em THF (105 mL) a -78ºC foi adicio- nada uma solução de 4,5-dicloro-2-fluoro-N-metóxi-N-metil-benzamida (10,5 g, 41,8 mmol) em THF anidroso (53 mL) gota a gota durante 20 min, enquanto mantendo a temperatura de reação interna menor do que -65ºC. A reação foi agitada a -78ºC durante 1 hora, em seguida foi lentamente vertida em HCl aquoso em agitação a 1 N (210 mL de 1 M, 210 mmol) e gelo. A mistura foi extraída com dietil é ter e a camada orgânica foi lavada com HCI a 1 N e salmou ra, em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer 4,5- dicloro-2-fluoro-benzaldeído (7,98 g, 99%) como um sólido cremoso, branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,11 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 10,1 Hz, 1H) pom. Etapa 3: 4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxilbenzaldeído o o OH EO EO + “O —> o CI F Ns ! O Nã
[001302] Uma mistura de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldeído (502 mg,
2,60 mmol), 2-metoxipiridin-3-ol (325 mg, 2,60 mmol) e carbonato de cé sio (1,02 g, 3,12 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida a 75ºC durante min. A mistura de reação resfriada foi diluída com acetato de etila (50 mL) em seguida dividida com água (50 mL). A porção aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 25 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio saturado (2 x 25 mL), secados sobre sulfato de sódio concentrados em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxi] benzal- deído (650 mg, 84%). ESI-EM m/z calculada: 297,00, encontrada: 298,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo A): 0,68 min (1 min ciclo). 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,35 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 3,87 (s, 3H) pom Etapa 4: ácido 4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxilbenzoico o o c OO c OO Cl O —> e. o O “O Nã Nã
[001303] A uma suspensão de 4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxi] benzaldeído (775 mg, 2,60 mmol) em t-butanol (5 mL), água (5 mL), acetonitrila (5 mL) foram adicionados fosfato de di-hidrogênio de sódio (940 mg, 7,84 mmol), 2-metil-2-buteno (1,4 mL, 13 mmol) e cloreto de sódio (710 mg, 7,85 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora. A mistura de reação foi acidificada com HCl a 1 N e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmou ra, secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo para um sólido amarelo-claro. O sólido foi suspenso em hexano e filtrado para fornecer ácido 4,5-dicloro-2-[(2-
metóxi-3-piridil)óxilbenzoico (610 mg, 75%). ESI-EM m/z calculada: 312,99, encontrada: 314,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo A): 0,59 min (1 min ciclo). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,40 (br s, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (dd, J =7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm. Etapa 5: cloreto de 4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxilbenzoíla o o PE on c O a Cl o — cl o
DO O Na Na
[001304] A uma solução de ácido 4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil) óxilbenzoico (610 mg, 1,94 mmol) e DMF (3 uL, 0,684 mmol) em DCM (9 mL) em temperatura ambiente durante foi adicionado dicloreto de oxalila (850 uL, 9,74 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agita- da durante 10 min em temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo e azeotropada com DCM (3 x 25 mL) para fornecer cloreto de 4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxilbenzoíla (640 mg, 99%). O pro- duto foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 6: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil) óxilbenzamida (35) o o F "OI F à ê RA pros e o * ua LA ros Tec o ' º "e Oo O Ns Ns
[001305] A uma solução de 5-amino-2-fluoro-benzamida (23 mg, 0,15 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (78 uL, 0,45 mmol) em DCM (500 uL) a 0ºC foi adicionada uma solução de cloreto de 4,5- dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxilbenzoíla (50 mg, 0,15 mmol) em DCM (500 yuL) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida para temperatu-
ra ambiente e agitada durante 10 min, resultando em uma suspensão pegajosa. A suspensão foi filtrada e o sólido lavado com acetonitrila mínima. O sólido resultante foi ressuspenso em água para obter um sólido branco que foi filtrado e secado por ar. O sólido foi enxaguado com hexanos e secado sob vácuo para fornecer N-(3-carbamoil-4- fluoro-fenil)-4,5-dicloro-2-[(2-metóxi-3-piridil)óxilbenzamida (30 mg, 45%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 449,03, encon- trada: 450,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,59 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,57 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,75 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 10,2, 8,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H) ppm.
Exemplo 187
[001306] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-4- (trifluorometil)benzamida (162) o F F o “F DO O F Etapa 1: 2-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(trifluorometil) ben- zamida o F o O, NH, OS" + es Ne — LOS 5
F F
[001307] Uma mistura de ácido 2-bromo-4-(trifluorometil)benzoico (400 mg, 1,49 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (261 mg, 1,69 mmol), trietilamina (1,3 mL, 9,383 mmol) e 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (3 mL de 50 % em p/v, 4,71 mmol) em acetato de isopropila (8 mL) foi aquecida a 100ºC durante o final de semana. A mistura foi concentrada em vácuo e dividido entre DCM e uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A porção or- gânica foi secada sobre sulfato de magné sio e concentrada em vácuo para fornecer 2-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(trifluorometil) benzamida (620 mg, 103%) como um óleo incolor. ESI-EM m/z calcu- lada: 403,98, encontrada: 405,0 (M+1)+; 403,0 (M-1)-; Tempo de re- tenção (Mé todo F): 0,81 min (ciclo de 1,5 min) Etapa 2: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-4-(tri- fluorometil)benzamida (162) j É oH f Sa FT Br Do F FÍ “o O :
[001308] Uma mistura de 2-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-4- (trifluorometil)benzamida (71 mg, 0,18 mmol), ácido (4-fluoro-2-metóxi- fenil)borônico (50 mg, 0,29 mmol), PAd(PPh3)a (29 mg, 0,63 mmol) e carbonato de sódio (300 ul de 2 M, 0,60 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida durante 2 horas a 140ºC no micro-ondas. A mistura foi con- centrada em vácuo e purificada por HPLC (0 a 100% de acetonitri- la/0,65% TFA) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (28 mg, 33%) como um sóli- do branco. ESI-EM m/z calculada: 450,10, encontrada: 451,2 (M+1)+; 449,2 (M-1)-,; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,05 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,43 (s, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (tt, J = 4,5, 2,7 Hz, 4H), 7,36 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H) ppm. Exemplo 188
[001309] N-(4-carbamoil-3-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-metóxi-3-piridil) Óxi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (67)
o
N F o + LOC" — OO e. HaN F es WN & N Cc &
[001310] A uma mistura de ácido 6-[(6-cloro-2-metóxi-3-piridil)óxi]-2- fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (96 mg, 0,26 mmol, preparada como descrito no Exemplo 128) e HATU (111 mg, 0,29 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionadao N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (102 uL, 0,58 mmol) e foi agitada durante 10 min. 4-Amino-2-fluoro-benzamida (45 mg, 0,29 mmol) foi em seguida adicionada e a reação foi agitada a 45ºC durante 16 horas. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 10% de metanol/DCM) em seguida purificado novamen- te por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(4- carbamoil-3-fluoro-fenil)-6-[(6-cloro-2-metóxi-3-piridil)óxi]l-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzamida (5 mg, 3%). ESI-EM m/z calculada: 501,05, encontrada: 502,0 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 3,05 min (ciclo de 3 min). Exemplo 189
[001311] 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)piridina-3-carboxamida (199) o F A fo) o F | Etapa 1: ácido 6-terc-butil-4-cloro-piridina-3-carboxílico o o NOS o NÓS OH
[001312] Hidróxido de lítio (3 mL de 2 M, 6,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-terc-butil-4-cloro-piridina-3-carboxilato de etila (706 mg, 2,9 mmol) em uma mistura de THF (8 mL), metanol (2 mL) e água (2 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 ho- ras antes de remover os solventes orgânicos em vácuo. O resíduo aquoso foi acidificado com HCI a 2M e a mistura foi extraída com DCM (x 2). Os orgânicos combinados foram secados sulfato de magné sio, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer ácido 6-terc-butil-4- cloro-piridina-3-carboxílico (625 mg, 100%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 213,06, encontrada: 214,1 (M+1)+;212,1 (M-1)- ; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,47 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 2: 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-cloro-piridina-3- carboxamida o : o O NH: o
[001313] Ácido 6-terc-butil-4-cloro-piridina-3-carboxílico (207 mg, 0,97 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (180 mg, 1,17 mmol), trieti- lamina (900 ul, 6,46 mmol) e 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifos- finano 2,4,6-trióxido (2 mL de 50 % em p/v, 3,14 mmol) em acetato de isopropila (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 ho- ras. A mistura foi concentrada em vácuo e resíduo foi dividido entre DCM e bicarbonato de sódio saturado aquoso. As camadas foram se- paradas e os orgânicos secados sobre sulfato de magné sio, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4- fluoro-fenil)-4-cloro-piridina-3-carboxamida (340 mg, 100%) como um óleo incolor. ESI-EM m/z calculada: 349,10, encontrada: 350,2 (M+1)+;348,2 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,8 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)piridina-3-carboxamida (199) o F o Dr: o B(OH)2 qo o Í o F
[001314] 6-terc-Butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-cloro-piridina-3- carboxamida (149 mg, 0,438 mmol), ácido (4-fluoro-2-metóxi- fenil)borônico (107 mg, 0,63 mmol), PA(PPh3a)a (28 mg, 0,62 mmol), carbonato de sódio (650 ul de 2 M, 1,30 mmol) em dioxano (4 mL) fo- ram aquecidos durante 1 hora a 140ºC em um micro-ondas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (0 a 100% de acetonitrila/água/0,65% TFA) seguido por purificação por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 6-terc-butil-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)piridina-3-carboxamida (24 mg, 13%). ESI-EM m/z calcu- lada: 439,17, encontrada: 440,3 (M+1)+;438,3 (M-1)-; Tempo de reten- ção (Mé todo E): 2,96 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 5 10,43 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 9,0, 4,4, 2,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 10,2, 8,9 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,36 (s, 9H) ppm. Exemplo 190
[001315] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (200)
F F o
F | H No Z [9] o F | Etapa 1: 5-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(trifluorometil) piridi- na-4-carboxamida o o F PO . F e Ns Br HoN” O O Na ! Br Ô o
[001316] Ácido 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (107 mg, 0,40 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzamida (71 mg, 0,46 mmol), trie- tilamina (350 ul, 2,51 mmol) e 24,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (800 ul de 50 % em p/v, 1,26 mmol) em acetato de isopropila (2 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi di- vidido entre DCM e bicarbonato de sódio saturado aquoso. As cama- das foram separadas e a camada orgânica secada sobre sulfato de magné sio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 5-bromo-N- (3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (161 mg, 100%) como um óleo incolor. ESI-FEM m/z calculada: 404,97, en- contrada: 408,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,74 min (ci- clo de 1,5 min). Etapa 2: N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-2- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (200) F B(OH), o F 7 o. F3C NH. FHC N NH 4, É PDA . 2 Ne A Sd Nã o gr F o /
FE
[001317] 5-Bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-(trifluorometil) piri-
dina-4-carboxamida (161 mg, 0,40 mmol), ácido (4-fluoro-2-metóxi- fenil)borônico (106 mg, 0,62 mmol), PAd(PPh3)a (28 mg, 0,62 mmol) e carbonato de sódio (600 ul de solução a 2M em água, 1,20 mmol) fo- ram combinados em dioxano (4 mL) e a mistura foi aquecida durante 2 horas a 140ºC em um micro-ondas. A mistura foi concentrada em vá- cuo e o resíduo foi purificado por HPLC (0 a 100% de acetonitri- la/água/0,65% TFA) para fornecer N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-5-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (Ácido Trifluoroacé tico (0,16)) (41 mg, 22%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 451,10, encontrada: 452,2 (M+1)+;450,2 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 2,78 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,14 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H) pom. Exemplo 191
[001318] N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[[6-(trifluorometóxi)- 3-piridilJóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (69)
F O F
AA o o 2
RN OCF;3 F Oo F co F OH ed ed + OQ o 9 O
H NN sr º OCF;3 Q
ON OCF;3
[001319] 6-Bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-3-(trifluoro-
metil)benzamida (150 mg, 0,35 mmol, preparada como descrito no Exemplo 140), carbonato de cé sio (231 mg, 0,71 mmol) e 6-(triflu- orometóxi)piridin-3-o0l (74,69 mg, 0,35 mmol) foram combinados em tolueno desgaseificado (1,5 mL). A esta mistura foi em seguida adicio- nado iodeto de cobre (14 mg, 0,67 mmol) e a reação foi agitada a 100ºC durante 20 min em um micro-ondas. A reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmou ra e secada sobre sulfato de sódio, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com hexano e filtrado para fornecer N-(3- carbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[[6-(trifluorometóxi)-3-piridilJóxi]-3- (trifluorometil)benzamida (44 mg, 23%). ESI-EM m/z calculada: 521,06, encontrada: 522,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,69 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,08 (s, 1H), 8,34 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,80 (m, 3H), 7,80 - 7,63 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 10,1, 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm. Exemplo 192 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (57) FF O FF o É v o + al oe Tr o o o o Q. ba Y
[001320] À 4-aminopiridina-2-carboxamida (98 mg, 0,71 mmol), DMAP (17 mg, 0,14 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (276 mg, 373 uL, 2,14 mmol) em DCM (3 mL), resfriada para 0ºC e foi adi- cionado gota a gota uma solução de cloreto de 2-fluoro-6-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoíla (300 mg, 0,71 mmol) em DCM (3 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente duran-
te 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cro- matografia em sílica-gel (0 a 40% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (28 mg, 7%). ESI-EM m/z calculada: 521,06, encontrada: 522,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,81 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,46 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J= 9,1, 2,9, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H) pom. Exemplo 193 4-[[4-Cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (234) F F O &.
OO >” Y NH, cl o E. O
F e Etapa 1: 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluoro- metóxi)fenóxil-3-formil-benzoato de metila F Oo F Oo O” A [7 o Cc! o 2 Yº O > 2 º O
F F xr xr
[001321] LDA (4,8 mL de 2 M, 9,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (preparada como descrito no
Exemplo 177, Etapa 2, 3,49 g, 8,41 mmol) em THF (40 mL) a -78ºC. À reação foi agitada nesta temperatura durante 30 min, em seguida DMF (34 mL, 439 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 min e a mis- tura foi agitada a -78ºC durante 30 min. A reação foi extinta pela adi- ção de água e foi extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgâ- nicos combinados foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentra- dos em vácuo para fornecer 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuterio- metóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l-3-formil-benzoato de metila (3,92 9, 105%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. ESI-EM m/z calculada: 443,03, encontrada: 442,1 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,08 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 2: 4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuterio- metóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila
F O F F O
AI OO Cc! O Cc! O ex O — O
F F Ds x
[001322] Deoxofluor (11,2 g, 50,7 mmol) em DCM (20 mL) foi adicio- nada a uma solução de 4-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriome- tóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxil-3-formil-benzoato de metila (3,73 g, 8,40 mmol) em DCM (25 mL) e a mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. A reação foi extinta vertendo-se em bi- carbonato de sódio saturado aquoso e foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com DCM (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com água em seguida salmou ra e concentrados em vácuo para fornecer — 4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriome- tóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (3,96 g, 101%) como um óleo laranja, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 3: ácido 4-Cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideu- teriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico
F F O F F O
F O É F OO Cc! Oo Cc! O Do O R O
F F xe x
[001323] A uma solução de 4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3- fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoato de metila (3,9 g, 8,37 mmol) em THF (90 mL) foi adicionado NaOH (40 mL de 2 M, 80 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 70ºC durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em água e acidificado com HCI a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer ácido 4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro- 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (4,02 g, 106%) como um óleo laranja, que foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção. Etapa 4: 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuterio- metóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila FF O F F O OQ. OO OO DZ 5 o Cc o (ON c o O + mo — O
F F e e
[001324] A uma solução resfriada com gelo de 4-cloro-3-(difluoro- metil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xilbenzoico ácido (500 mg, 1,11 mmol) em DCM (17 mL) foram adicio- nados DMF (24 uL, 0,31 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (303 uL, 3,47 mmol) e foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido. Uma solu- ção do cloreto de ácido em DCM (17 mL) foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução resfriada com gelo de metila 4-amino- piridina-2-carboxilato de (208 mg, 1,37 mmol) e N-etil-N-isopropil- propan-2-amina (1,3 mL, 7,52 mmol) e foi agitada em temperatura am- biente durante 72 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resí- duo foi separado entre NaOH aquoso a 2 N e acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 1M cítrico a IM , em se- guida salmou ra, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vá- cuo. O produto foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitri- la/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[4-cloro-3- (difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (40 mg, 6%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 585,06, encontrada: 586,7 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,98 min (ciclo de 1,5 min) Etapa 5: 4-[[4-Cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideute ri- ometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (234) FF O Q. FF O Q&, F NWOSA DO F nO A NH 25X — O
F F xe xe
[001325] Uma solução de 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-
fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino] piri- dina-2-carboxilato de metila (40 mg, 0,67 mmol) e amônia a metanol a 7 M (2,5 mL de 7 M, 17,5 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e pu- rificada por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[4-cloro-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro- 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2- carboxamida (234, 9 mg, 23%). ESI-EM m/z calculada: 570,66, encon- trada: 571,7 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,34 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,45 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,38 (t, J = 53 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H) pom.
Exemplo 194 4-[[3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi) fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (235) F F O O. Aa OL
O . O
E “xe Etapa 1: ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuterio- metóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxilbenzoico
F F O OH oO F FO O o e o: — O Br Si P-
FF E EF
[001326] Uma suspensão de ácido 6-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro- benzoico (preparada como descrito no Exemplo 75, Etapa 2, 1 9, 3,7 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenol (preparada como descrito no Exemplo 169, Etapa 2, 941 mg, 4,11 mmol) e carbo- nato de cé sio (2,7 g, 8,29 mmol) em tolueno (20 mL) foi aquecida para 100ºC e em seguida iodeto de cobre (1) (145 mg, 0,76 mmol) foi adici- onado. A mistura foi aquecida a 100ºC durante 3 horas. A mistura de reação resfriada foi concentrada em vácuo, em seguida diluída com acetato de etila e água em seguida acidificada para pH 2 com HCl a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os orgâà- nicos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL), salmou ra (100 mL), secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer ácido 3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuterio- metóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (1,48 g, 95%) como um sóli- do gomoso marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. ESI-EM m/z calculada: 417,05, encontrada: 416,7 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,61 min (ciclo de 5 min). Tempo de retenção: 0,61 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,90 (s, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 1H), 7,15- 7,06 (m, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H) pom.
Etapa 2: 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila F FO F FO OQ. D o X Do — D o x
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[001327] A uma solução resfriada com gelo de ácido 3-(difluorometil) -2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxifenóxi] ben- zoico (300 mg, 0,72 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados DMF
(9,3 uL, 0,12 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (295 uL, 3,38 mmol) e foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concen- trada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo ama- relo-claro. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (sal de HCI) (290 mg, 1,54 mmol) e TEA (950 uL, 6,82 mmol) em DCM (5 mL) em um banho gelado. A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concen- trada em vácuo para fornecer 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro- 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2- carboxilato de metila (380 mg, 96%) como um óleo marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. ESI-EM m/z calculada: 551,10, encontrada: 552,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,93 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (235) F F O OQ, F F O OQ. F N PÁ O. F N dd NH>z O = O
F F “xe “e
[001328] 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (380 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em amônia a metanol a 7 M (5 mL de 7 M, 35 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purifica- do por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideu- teriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxa-
mida (235, 74 mg, 19%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calcula- da: 536,10, encontrada: 537,7 (M+1)+; 535,8 (M-1)-; Tempo de reten- ção (Mé todo E): 3,18 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 11,44 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (tl J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 -7,10 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H) pom. Exemplo 195 5-[[3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi) fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (236) NH, F FO cr
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F xe Etapa 1: 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila
F F O É F O" F F O O o o . F OO O * LO o pol Pr Han TZ DT O E F es
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[001329] A uma solução resfriada com gelo de ácido 3-(difluoro- metil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoico (preparado como descrito no Exemplo 194, Etapa 1, 300 mg, 0,72 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados DMF (9,3 uL, 0,12 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (295 uL, 3,38 mmol) e foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 5-aminopiridina-2-carboxilato de metila (sal de HCI) (290 mg, 1,54 mmol) e TEA (950 yuL, 6,82 mmol) em DCM (5 mL) em um banho gelado. A mistura resultante foi agitada e aquecida para tempe- ratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo em seguida dividida entre acetato de etila e água. A porção orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriome- tóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato — de metila (500 mg, 63%) como um óleo marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. ESI-EM m/z calculada: 551,10, encontrada: 552,8 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,95 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 2: 5-[[3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxamida (236) o NH>2 F FO ce F FO O o
AEREO AA Oo — Oo
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[001330] 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (380 mg, 0,3446 mmol) foi dissolvido em amônia a metanol a 7 M (6 mL de 7 M, 42 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 5-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(tri- deuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]piridina-2-car- boxamida (236, 63 mg, 34%) como um sólido branco. ESI-EM m/z cal- culada: 536,10, encontrada: 537,7 (M+1)+; 535,7 (M-1)-,; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,12 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,32 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8.6, 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 71,57 (tl J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,00 (m, 2H), 6,84 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 4,2 Hz, 1H) ppm. Exemplo 196 4-[[3-(Difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (237) F F O .
OA OL Oo
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F x Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3- fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida
F FO FF O XX ADA. OO DB o SS o
O A RO F F E “KF
[001331] A uma solução resfriada com gelo de ácido 3-(difluoro- metil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoico (preparada como descrito no Exemplo 194, Etapa 1, 300 mg,
0,72 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados DMF (9,3 uL, 0,12 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (295 uL, 3,382 mmol) e foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo-claro. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal de HCI) (290 mg, 1,30 mmol) e trietilamina (950 uL, 6,82 mmol) em DCM (5 mL) em um ba- nho gelado. A mistura resultante foi agitada e aquecida para tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo em seguida purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/heptano) para fornecer N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3-(difluoro- metil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xilbenzamida (100 mg, 24%) como um sólido gomoso marrom. ESI-EM m/z calculada: 585,02, encontrada: 588,7 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,07 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 8,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 1H), 7,54 (ddt, J = 8.6, 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,04 (ddqa, J = 8,8, 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,85 - 6,66 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm. Etapa 2: 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila F F O ÃO F F O A, OO AB OO dd Y [CR o O
O KR O
F F E x
[001332] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3- (difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome-
tóxi)fenóxilbenzamida (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e trietilamina (55 ul, 0,389 mmol) e Pd(dppf)Cl2a.DCM (40 mg, 0,649 mmol) foram adicionados. CO foi borbulhado atravé s da mistura de reação durante 5 min, enquanto sendo vigorosamente agitado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi selada e aquecida para 75ºC durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6- [3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (90 mg, 93%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. ESI-EM m/z calculada: 565,12, encon- trada: 566,7 (M+1)+; 564,7 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,95 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (237) F F O O. F F O "-. OO Z O OO Z Ç" o o O —> e. O
F F “E “E
[001333] 4-[[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)- 4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (90 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em amônia a metanol a 7 M (5 mL de 7 M, 35 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 90 min, em seguida a 40ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi con- centrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[3- (difluorometil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorome- tóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (237, 9 mg,
9%). ESI-EM m/z calculada: 550,12, encontrada: 551,1 (M+1)+; 549,0 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,21 min (ciclo de 5 min). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,61 (s, 1H), 8,46 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H) pom. Exemplo 197 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (240) Cc LA AT. er
N OC
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[001334] Etapa 1: 6-Bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico ácido F O a Fo CI MC o” MNA OO Br Br
[001335] A uma solução de 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoato de metila (500 mg, 1,87 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado hidró- xido de lítio (5 mL de 2 M, 10 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em água e acidificado com HCI a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO:., filtrados e concentrados em vácuo para fornecer ácido 6- bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico (470 mg, 99%) como um sólido crista- lino branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,38 (s, 1H), 7,71 - 7,56 (m, 2H) ppm.
Etapa 2: ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi) fenóxilbenzoico F Oo
OH OO F O <P o O + es DO Or Br OF - p Ff os
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[001336] Uma suspensão de ácido G6-bromo-3-cloro-2-fluoro- benzoico (245 mg, 0,97 mmol), 3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluo- rometóxi)fenol (235 mg, 1,03 mmol) e carbonato de cé sio (670 mg, 2,06 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida para 100ºC em seguida iodeto de cobre (1) (36 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente em seguida acidificada para pH 2 com HCl a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os orgâà- nicos foram combinados e lavados com água (2 x 100 mL), salmou ra (100 mL), secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4- (trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (335 mg, 86%) como um sólido gomo- so marrom. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 (dd, J = 9,0, 8,0 Hz, 1H), 7,06 (dda, J = 9,0, 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H) ppm. Etapa 3: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2- (trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida
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[001337] A uma solução resfriada com gelo de ácido 3-cloro-2-fluoro- 6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (335 mg, 0,83 mmol) em DCM (6 mL) foram adicionados DMF (11 uL, 0,14 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (350 uL, 4,01 mmol) e foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo-claro. O resíduo foi dissolvido em DCM (6 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal de HCI) (336 mg, 1,50 mmol) e TEA (1,1 mL, 7,9 mmol) em DCM (6 mL) em um banho gela- do. A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambi- ente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro- 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida — (100 mg, 21%) como um sólido ceroso marrom. ESI-EM m/z calculada: 568,99, encontrada: 572,5 (M+1)+; 570,5 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,05 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 9,0, 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,48 (ddd, JU = 9,0, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 0,7 Hz, 3H) pom.
Etapa 4: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila
[001338] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3- cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi) fenó- xilbenzamida (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em metanol (5 mL) e trietilamina (40 mg, 0,39 mmol) e Pd(dppf)Cla.DCM (40 mg, 0,649 mmol) foram adicionados. CO foi borbulhado atravé s da mistura de reação durante 5 min, enquanto sendo vigorosamente agitado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi selada e aquecida para 75ºC durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro- 2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil- piridina-2-carboxilato de metila (95 mg, 99%). ESI-EM m/z calculada: 549,08, encontrada: 550,7 (M+1)+; 548,7 (M-1)-,; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,96 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 5: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluo- rometóxi)fenóxilbenzoiljamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (240). a ) LIES cl x LI os o o OS. — OG
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[001339] 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(triflu- orometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (95 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em amônia (5 mL de metanol a 7 M, mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 90 min, em se- guida a 40ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitri- la/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[3-cloro-2- fluoro-6-[3-fluoro-2-(trideuteriometóxi)-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoil] amino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (240, 5 mg, 5%). ESI-EM m/z calculada: 534,08, encontrada: 534,9 (M+1)+; 533,2 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,21 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,56 (s, 1H), 8,45 (d, J = 16,6 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,70
(t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H) ppm. Exemplo 198 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi) ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (241) MOO SS Y NH?
O
O x Etapa 1: ácido 2-Fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(tri- fluorometóxi) benzoico
F O
POC F O F o EX OO — O F Br F
E E
[001340] Uma suspensão de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorome- tóxi)benzoico (400 mg, 1,32 mmol), 3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenol (287 mg, 1,46 mmol) e carbonato de cé sio (950 mg, 2,92 mmol) em tolueno (8 mL) foi aquecida para 100ºC em seguida iodeto de cobre (|) (53 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100ºC du- rante o final de semana. A mistura de reação foi resfriada para tempe- ratura ambiente em seguida acidificada para pH 2 com HCl a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x100mL). Os orgânicos fo- ram combinados e lavados com água (2 x 100 mL), salmou ra (100 mL), secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer ácido 2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metóxi)benzoico (500 mg, 91%) como um sólido gomoso marrom. ESI- EM m/z calculada: 418,01, encontrada: 419,0 (M+1)+; Tempo de re- tenção (Mé todo F): 0,63 min (ciclo de 1,5 min).
Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila F Oo F F o Li oo FOROS o É v | o O HAN Lo Tr O F º F as xt
[001341] A uma solução resfriada com gelo de ácido 2-fluoro-6-[3- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi)benzoico (500 mg, 1,20 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados DMF (16 uL, 0,21 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (500 ul, 5,73 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentra- da em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (330 mg, 2,17 mmol) e trietilamina (1,6 mL, 11,5 mmol) em DCM (5 mL) em um ba- nho gelado. A mistura resultante foi agitada e aquecida para tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (acetato de eti- la/heptano) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi) fe- nóxi]-3-(trifluorometóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (55 mg, 8%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 552,06, encontrada: 553,6 (M+1)+; 551,7 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,98 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,71 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 5,8, 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dddt, J = 28,5, 9,5, 8,5, 1,1 Hz, 2H), 6,93 - 6,74 (m,
2H), 6,71 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) pom. Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (241) o LA o SIA mm O Oo —
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[001342] 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metóxi)benzoilJamino]piridina-2-carboxilato de metila (40 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em amônia (3 mL de metanol a 7 M, 21 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (37- 100% de acetonitrila/água/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometóxi) ben- zoilJamino]piridina-2-carboxamida (241, 8,1 mg, 20%). ESI-EM m/z calculada: 537,06, encontrada: 538.6 (M+1)+; 536,7 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,35 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,2, 2,9 Hz, 1H), 7,09 (tt, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H) ppm. Exemplo 199 N-(3-carbamoil-4-metil-fenil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida (238)
o ex & : e
[001343] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 71, exceto que empregando 5-amino-2-metil-benzamida na etapa de formação de amida (Etapa 2). A produção do produto desejado após purificação foi de 38 mg (60%). ESI-EM m/z calculada: 529,11, encon- trada: 530,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,23 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2, 24 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. Exemplo 200 N-(3-carbamoil-4-metóxi-fenil)-4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida (239) o o x & Ú e
[001344] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 71, exceto que empregando 5-amino-2-metóxi-benzamida na etapa de formação de amida (Etapa 2). A produção do produto desejado após purificação foi de 34 mg (49%). ESI-EM m/z calculada: 545,10, encon- trada: 546,2 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,24 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,62 (s, 1H), 8,91 (s, 1H),
8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) ppm. Exemplo 201 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi) fenóxil-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (45) eF FO ns o
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[001345] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 12, exceto que empregando 5-amino-2-fluoro-benzamida na etapa de acoplamento de amida (Etapa 4). A produção do produto desejado após purificação foi de 40 mg (26%). ESI-EM m/z calculada: 551,07, encontrada: 552,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,77 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,17 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,9, 9,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) pom. Exemplo 202 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil- piridina-2-carboxamida (244)
Cc KA TO as
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F Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluoro- metóxi)fenóxi] benzamida F o F Oo X N
H o AN o 3 RT x *<
[001346] A uma solução resfriada com gelo de ácido 3-cloro-2-fluoro- 6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoico (preparado como descrito no Exemplo 82, Etapa 2, 300 mg, 0,86 mmol) em DCM (5 mL) foram adi- cionados DMF (12 uL, 0,15 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (360 uL, 4,13 mmol) e a mistura foi agitada e aquecida para tempera- tura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo cla- ro. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-5-metil-piridin-4-amina (sal de HCI) (345 mg, 1,54 mmol) e TEA (1,1 mL, 7,9 mmol) em DCM (5 mL) em um banho gelado. A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vá- cuo para fornecer um óleo móvel marrom, que foi purificado por cro- matografia em sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer um sólido gomoso marrom. O produto foi re-purificado por cromatografia em sílica-gel (DCM/metanol) para fornecer N-(2-bromo-5-metil-4-
piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (60 mg, 14%). ESI-EM m/z calculada: 517,96, encontrada: 521,5 (M+1)+; 519,5 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,07 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (s, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 9,0, 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,60 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm.
Etapa 2: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoil] ami- no]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila F Oo TX FF ONDÉAN | O Tg AA 3 Ô E e
[001347] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3- cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (80 mg, 0,15 mmol) foi dissolvida em metanol (4 mL) e trietilamina (49 ul, 0,35 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (35 mg, 0,643 mmol) foram adicionados. O gás de CO foi borbulhado atravé s da mistura de reação durante 5 min, enquanto sendo vigorosamente agitada em temperatura ambiente. À mistura de reação foi selada e aquecida para 75ºC durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi) fenóxilbenzoil] amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (70 mg, 91%). ESI-EM m/z calculada: 498,06, encontrada: 499,6 (M+1)+; 497,6 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,94 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 3: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxamida (244)
F Oo O. | F Oo AO OO N Y SÓ SN Ç" e x
[001348] 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoil] ami- no]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (70 mg, 0,14 mmol) foi dis- solvido em amônia (5 mL de metanol a 7 M, 35 mmol) e foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concen- trada em vácuo e purificada por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[4-(triflu- orometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (9,4 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. ESI-EM m/z calculada: 483,06, encontrada: 484,5 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,09 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,51 (s, 1H), 8,43 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (da, J = 7,7, 1,0 Hz, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 2,23 (s, 3H) ppm. Exemplo 203 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxamida (245) F O ss. "O NR Y NH, o O, x Etapa 1: ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoico
F o F O OO — Oo Br Br
[001349] A uma solução de 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzoato de metila (400 mg, 1,50 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado hidró- xido de lítio (5 mL de 2 M, 10 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 3 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambi- ente e concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em água e acidificado com HCI a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (x 3) e os combinados orgânicos foram secados (MgSO;), filtrados e concentrados em vácuo para fornecer G6-bromo-3-cloro-2-fluoro- benzoico ácido (370 mg, 98%) como um sólido cristalino branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 14,38 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 7,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H) ppm. Etapa 2: ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoico
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DOR OH F O o O Na Br F x
[001350] Uma suspensão de ácido 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzo- ico (370 mg, 1,46 mmol), 3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenol (337 mg, 1,72 mmol) e carbonato de cé sio (1,06 g, 3,25 mmol) em tolueno (15 mL) foi aquecida para 100ºC. lodeto de cobre (1) (58 mg, 0,380 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente em seguida concen- trada em vácuo, apreendido em acetato de etila e água e acidificada para pH 2 com HCI a 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os orgânicos foram combinados e lavados com água (2 x 100 mL), salmou ra (100 mL), secados (MgSOa), filtrados e concentra- dos em vácuo para fornecer ácido 3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(triflu- orometóxi)fenóxilbenzoico (500 mg, 93%) como um sólido gomoso marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 3: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi) fenóxilbenzamida F O F O Z>N
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[001351] A uma solução resfriada com gelo de ácido 3-cloro-2-fluoro- 6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi] benzoico (340 mg, 0,92 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados DMF (13 uL, 0,17 mmol) e dicloreto de oxalila gota a gota de (390 uL, 4,47 mmol) e a mistura foi agitada du- rante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para for- necer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-S5-metil-piridin-4-amina (sal de HCI) (370 mg, 1,65 mmol) e trietilamina (1,19 mL, 8,54 mmol) em DCM (5 mL) em um banho gela- do. A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambi- ente durante o final de semana. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer um óleo móvel marrom que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/heptano) para fornecer um sólido gomoso marrom. O produto foi re-purificado por cromatografia em sílica-gel (DCM/metanol) para fornecer N-(2-bromo-5-metil-4- piridil)-3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (160 mg, 32%). ESI-EM m/z calculada: 535,96, encontrada: 539,5
(M+1)+; 537,5 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,07 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,30 (td, J = 8.6, 1,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 9,0, 1,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 0,7 Hz, 3H) pom. Etapa 4: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l ben- zoillamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila F O O F O O. | OO SN “OO SN Oo o —
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[001352] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-S5-metil-4-piridil)-3- cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzamida (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e trietilamina (60 uL, 0,43 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (43 mg, 0,653 mmol) foram adicionados. O gás de CO foi borbulhado atravé s da mistura de reação durante 5 min, enquanto sendo vigorosamente agitado em temperatura ambiente. À mistura de reação foi selada e aquecida para 75ºC durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato — de metila (20 mg, 21%). ESI-EM m/z calculada: 516,05, encontrada: 517,6 (M+1)+; 515,6 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,95 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCIs) 5 8,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) ppm.
Etapa 5: 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]l ben- zoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (245) F Oo E, | F Oo A. OO SN Y OO SN Ç" Oo O O, O, “E “Ke
[001353] 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi] ben- zoil] amino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (20 mg, 0,639 mmol) foi dissolvido em amônia (3 mL de metanol a 7 M, 21 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante final de semana. Mais amô- nia (2 mL de metanol a 7 M, 14 mmol) foi adicionada e a mistura aque- cida para 40ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (26-100% de acetonitri- la/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]-5-metil-piridina-2- carboxamida (10 mg, 50%) como um sólido esbranquiçado. ESI-EM m/z calculada: 501,05, encontrada: 502,6 (M+1)+; 500,6 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo E): 3,81 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,48 (s, 1H), 8,47 - 8,37 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 11,5, 3,0 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 9,6, 7,2, 1,8 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 12,2 Hz, 3H) ppm. Exemplo 204 4-[[3-cloro-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxilbenzoilJamino]- 5-metil-piridina-2-carboxamida (246)
eF FO O, Ae A Oo O, “E Etapa 1: N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluoro- metóxi) fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida gF FO eF FO JO OCS OO RW Br Oo o Nos " ..
[001354] A uma solução resfriada com gelo de ácido 2-fluoro-6-[3- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoico — (preparada como descrito no Exemplo 18, Etapa 1, 480 mg, 1,19 mmol) em DCM (7 mL) foram adicionados DMF (16 uL, 0,21 mmol) e dicloreto de oxali- la gota a gota (500 uL, 5,73 mmol) e foi agitada durante 2 horas. À mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em DCM (7 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-5-metil- piridin-4-amina (400 mg, 2,14 mmol) e TEA (1,57 mL, 11,3 mmol) em DCM (7 mL) em um banho de gelo. A mistura resultante foi agitada e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de re- ação foi concentrada em vácuo para fornecer um óleo móvel marrom, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de eti- la/heptano) para fornecer N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2-fluoro-6-[3- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzamida (170 mg, 25%) como um sólido ceroso claro. ESI-EM m/z calculada: 569,98, en-
contrada: 573,5 (M+1)+; 569,6 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 1,1 min (ciclo de 1,5 min). Etapa 2: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil) benzoiljamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila eF FO XX eF FO A | OO Ag OO Ss Y o O o —
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[001355] Em um tubo de pressão, N-(2-bromo-5-metil-4-piridil)-2- fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)Denzamida (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvida em metanol (5 mL) e trietilamina (55 uL, 0,39 mmol) e Pd(dppf)Cla.DCM (40 mg, 0,65 mmol) foram adicio- nados. Gás de CO foi borbulhado atravé s da mistura de reação duran- te 5 min, enquanto sendo vigorosamente agitada em temperature am- biente. A mistura de reação foi selada e aquecida para 75ºC durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi ressubmetido às mesmas condições, com borbulhamento mais vigoroso de gás de CO, em seguida aquecido du- rante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo, em seguida purifi- cada por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(triflu- orometil)benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (30 mg, 31%). ESI-EM m/z calculada: 550,68, encontrada: 551,6 (M+1)+; 549,6 (M-1)-; Tempo de retenção (Mé todo F): 0,97 min (ciclo de 1,5 min). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,97 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm. Etapa 3: 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro-
metil) benzoilJamino]-5-metil-piridina-2-carboxamida (246) eF FO es. eF FO ss OO SS O OO SS ç o o o e. “E E
[001356] 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluoro- metil) benzoiljamino]-5-metil-piridina-2-carboxilato de metila (30 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em amônia (4 mL de metanol a 7 M, 28 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante o final de semana. Mais amônia (2 mL de metanol a 7 M, 14 mmol) foi adicionado e a mis- tura aquecida para 40ºC durante a noite. A mistura de reação foi con- centrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (37-100% de acetonitrila/0,1% de hidróxido de amônio) para fornecer 4-[[2-fluoro-6- [3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-3-(trifluorometil)benzoiljamino]-5- metil-piridina-2-carboxamida (2,6 mg, 8%) como um sólido esbranqui- çado. ESI-EM m/z calculada: 535,08, encontrada: 536,1 (M+1)+; Tem- po de retenção (Mé todo E): 3,4 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 19,1, 11,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H) ppm. Exemplo 205 N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-cloro-2-metoxifenóxi)-4-(1,1,2,2,2-pentafluo- roetil)benzamida (247)
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F O FF Sa Cc! Etapa 1: ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico
[001357] Um frasco de pressão foi carregado com 4-bromo-2-fluoro- benzoico (3 g, 13,70 mmol) e cobre (aproximadamente, 8,706 g, 137,0 mmol) em DMSO (56,25 mL). 1,1,1,2,2-Pentafluoro-2-iodo-etano (aproximadamente, 23,58 g, 95,90 mmol) foi borbulhada atravé s da solução agitada. O vaso foi selado e aquecido a 120ºC durante 72 ho- ras. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada atravé s de um tampão de sílica e em seguida extraída com acetato de etila (4x). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmou ra, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. A purificação por cromatografia de coluna (sílica de 40 g; 0-40% de acetato de etila em hexano) forneceu ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (1,81 g, 51%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 258,01154, encontrada: 259,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,45 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: cloreto de 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoíla
[001358] Ao ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (300 mg, 1,162 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionada piridina (4,7 uL, 0,658 mmol). A reação foi aquecida a 60ºC sob uma atmosfera de ni- trogênio. Cloreto de sulfonila (127 ul, 1,743 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 60ºC durante 2 horas. Mais cloreto de sulfonila (127 uL, 1,743 mmol) foi adicionado. O solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. Tolueno (1 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente para fornecer cloreto de 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoíla (321 mg, 100%), que foi usado na etapa se-
guinte sem ou tra purificação. Etapa 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetilben- zamida
[001359] À 3-aminobenzamida (198 mg, 1,451 mmol) em MTBE (2 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (481 mg, 3,483 mmol) em água (1,822 mL). A reação foi agitada em temperatu- ra ambiente durante e cloreto de 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) benzoíla (321 mg, 1,161 mmol) em MTBE (2 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida diluída com acetato de etila (250 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmou ra, e evaporada sob pressão reduzi- da para fornecer N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil) benzamida (398 mg, 91%) como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,78 (s, 1H), 8,26 - 8,12 (m, 1H), 8,04 - 7,90 (m, 2H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 18,4, 10,6 Hz, 2H) pom. Etapa 4: N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-cloro-2-metoxifenóxi)-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzamida (247).
[001360] À N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) benzamida (50 mg, 0,13 mmol) e 4-cloro-2-metóxi-fenol (63 mg, 0,40 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado carbonato de cé sio (130 mg, 0,640 mmol). A reação foi aquecida a 70ºC durante uma hora. O mate- rial cru foi purificado por HPLC (1-99% de acetonitrila em água (modifi- cador de HCIl)) para obter N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-cloro-2-metoxi- fenóxi)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)Denzamida (18,4 mg, 26%). ESI-EM m/z calculada: 514,07, encontrada: 515,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,64 min (ciclo de 3 min).
[001361] Os compostos mencionados na Tabela 13 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de composto 247.
Tabela 13. Compostos adicionais preparados por Mé todos Análogos ao Composto 247 in Exemplo 205 Cmpd Nome do composto LC/EM No. ESI-EM m/z calculada: 498,10 en- N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro- contrada: 499,2 (M+1)+; Tempo de 2-metoxifenóxi)-4-(1,1,2,2,2- retenção (Mé todo B): 1,55 min pentafluoroetil)Denzamida (ciclo de 3 min). ESI-EM m/z calculada: 468,09 en- N-(3-carbamoilfenil)-2-(4- . contrada: 469,3 (M+1)+; Tempo de fluorofenóxi)-4-(1,1,2,2,2- retenção (Mé todo B): 1,52 min pentafluoroetil)Denzamida (ciclo de 3 min). ESI-EM m/z calculada: 498,10 en- N-(3-carbamoilfenil)-2-(3-fluoro- contrada: 499,3 (M+1)+; Tempo de 4-metoxifenóxi)-4-(1,1,2,2,2- - ; retenção (Mé todo B): 1,50 min pentafluoroetil)Denzamida (ciclo de 3 min). ESI-EM m/z calculada: 514,07 en- N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro- contrada: 515,2 (M+1)+; Tempo de 4-metoxifenóxi)-4-(1,1,2,2,2- - ; retenção (Mé todo B): 1,87 min pentafluoroetil)Denzamida (ciclo de 3 min). de ESI-EM m/z calculada: 510,12 en- N-(3-carbamoilfenil)-2-(2,4- contrada: 511,3 (M+1)+; Tempo de dimetoxifenóxi)-4-(1,1,2,2,2- . . retenção (Mé todo B): 1,83 min pentafluoroetil)Denzamida (ciclo de 3 min). Exemplo 206 N-(3-carbamoil-4-metoxifenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) benzamida (253) F | FLF, o N NH, o Oo o
F
Etapa 1: 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído
[001362] A uma solução de 2-cloro-4-fluoro-fenol (20,97 g, 143,1 mmol) e 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído (25,0 g, 130,1 mmol) em DMF (125 mL) foi adicionado carbonato de cé sio (46,6 g, 143,1 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 100ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). Orgânicos foram combinados, lavados com água, salmou ra (2x), secados sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer um óleo vermelho que se solidificou após repou so durante noite. O mate- rial foi em seguida triturado com hexanos quentes e resfriada para temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e lavada com hexanos frios para fornecer 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil) benzal- deído (32,7 g, 79%) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (s, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,12(d, J = 8,3 Hz, 1H) pom. Etapa 2: ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico
[001363] A uma solução de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluoro- metil)benzaldeído (31 g, 97,29 mmol) em terc-butanol (155,0 mL), água (100,8 mL), acetonitrila (155,0 mL) e 2-metil-2-buteno (51,45 mL, 486,4 mmol) foi adicionado fosfato de di-hidrogênio de sódio (18,29 mL, 291,9 mmol) e resfriada para 0ºC. Cloreto de sódio (26,40 g, 291,9 mmol) foi adicionado em uma porção que causou exoterma e a mistura de reação até o refluxo. O banho de resfriamento foi removido após 15 min e a reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O pH da mistura de reação foi ajustada para 2-3 com HCl a IN e as cama- das separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x), todas as camadas orgânicas foram combinadas, e no funil de se- paração, sulfito de sódio sólido (-5 g) foi adicionado seguido por sal- mou ra (50 ml) e NaOH a 1N (10 ml) e agitados até a cor amarela su-
mir. As camadas foram separadas e a orgânica foi lavada com salmou ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada atravé s de um curto de tam- pão de silica e evaporada até a secura para fornecer ácido 2-(2-cloro- 4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (40 g, 98%) como um óleo que foi usado sem ou tra purificação. Etapa 3: N-(3-carbamoil-4-metoxifenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6-(tri- fluorometil)Denzamida (253)
[001364] À 5-amino-2-metóxi-benzamida (16,6 mg, 0,1 mmol), ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (41,8 mg, 01 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, Nº, N”-tetra- metilurônio (38,0 mg, 0,1 mmol) em N-metil pirrolidinona (1 mL) foi adi- cionada trietilamina (42 ul, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O composto foi filtrado e purificado por cromatografia preparativa de fase reversa utilizando um gradiente de 10-99% de acetonitrila em água contendo HCl como um modificador para fornecer N-(3-carbamoil-4-metoxifenil)-2-(2-cloro-4- fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)Denzamida (19,1 mg, 40%). ESI-EM m/z calculada: 482,07, encontrada: 483,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,79 min (ciclo de 3 min).
[001365] Os compostos mencionados na Tabela 14 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de composto 253. Tabela 14. Compostos adicionais preparados por Mé todos Análogos ao Composto 253 in Exemplo 206 Cmpd * Es Eovrmaa 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6- da: 487,3 (M+1)+; Tempo de retenção (trifluorometil)Denzamida (Mé todo B): 1,83 min (ciclo de 3 min). Pp seo Even 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6- da: 467,3 (M+1)+; Tempo de retenção (trifluorometil)Denzamida (Mé todo B): 1,75 min (ciclo de 3 min).
Exemplo 207 5-[[2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2- carboxamida (256) FiF Í o O *
ELO Oo o
FE Etapa 1: 5-aminopiridina-2-carboxilato
[001366] A uma solução de ácido 5-aminopiridina-2-carboxílico (276,2 mg, 2 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (53,3 uL, 1,0 mmol) e a mistura de reação foi refluxada durante 72 ho- ras. A mistura de reação foi evaporada, apreendida em acetato de eti- la, lavada com NaOH a 1N (3x), secada sobre sulfato de sódio e eva- porada até a secura para fornecer 5-aminopiridina-2-carboxilato de eti- la (150 mg, 90%) como um sólido estanho. ESI-EM m/z calculada: 166,07 encontrada: 167,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 0,28 min (ciclo de 3 min). Usado na etapa seguinte sem ou tra purifi- cação. Etapa 2: 5-[[2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoil] amino] piridina-2-carboxamida (256)
[001367] Ácido —2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (33,5 mg, 0,10 mmol), 5-aminopiridina-2-carboxilato de etila (20 mg, 0,12 mmol), N-metilmorfolina (22 ul, 0,2000 mmol) e HATU (42 mg, 0,11 mmol) em N-metil pirrolidinona (0,5 mL) foram agitados a 80ºC durante 8 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. O material foi apreendido em amônia em dioxano (500 uL de 0,5 M, 0,2500 mmol)
e aquecido em um tubo selado a 100ºC durante 72 h. O material foi resfriado, diluído com metanol e purificado por HPLC (1-99% de ace- tonitrila em água (modificador de HCI)) para fornecer 5-[[2-(2-cloro-4- fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoilJamino]piridina-2-carboxamida (28 mg, 6%). ESI-EM m/z calculada: 453,05 encontrada: 454,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,47 min (ciclo de 3 min). Exemplo 208 N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)benzamida (257) FF o
O o ? Etapa 1: 2-(4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído
[001368] A uma solução de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído (1,0 9, 5,21 mmol) e 4-fluorofenol (583 mg, 5,21 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado carbonato de cé sio (1,70 g, 5,21 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 1 hora. A reação foi resfriada para tempera- tura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila (5 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL), secada sobre sulfato de magné sio, filtrada e evaporada para produzir óleo amarelo. A mistura foi purificada por cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila in hexanos (0 a 50%) para fornecer 2- (4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído (800 mg, 54%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,60 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,17 - 7,01 (m, 5H) ppm. ESI-EM m/z calculada: 284,046, encon- trada: 284,9 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 2,03 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: ácido 2-(4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico
[001369] A uma solução de 2-(4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) ben- zaldeído (2,23 g, 7,846 mmol) em terc-butanol (22,3 mL), água (14 mL) e acetonitrila (14 mL) foi adicionado fosfato de di-hidrogênio de sódio (1,48 mL, 23,54 mmol), 2-metilbut-2-eno (4,15 mL, 39,25 mmol) e clo- reto de sódio (2,13 g, 23,54 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 2h. A reação foi acidificada com HCI a IN e foi diluída com acetato de etila. Sulfito de sódio foi adicionado para remover a cor amarelo claro. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer ácido 2-(4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico. ESI-EM m/z calcula- da: 300,641, encontrada: 301,5 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,71 min (3 min ciclo). Etapa 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) ben- zamida (257)
[001370] Trietilamina (63 uL, 0,45 mmol) foi adicionada a uma mistu- ra de ácido 2-(4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (45 mg, 0,15 mmol), 3-aminobenzamida (20,4 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) e DMF (0,68 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aque- cida a 50ºC durante 16 horas antes de ser resfriada para temperatura ambiente, filtrada e submetida à HPLC preparativa (10-99% de aceto- nitrila/água com 0,61% de HCl) para fornecer N-(3-carbamoilfenil)-2-(4- fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)Denzamida (27 mg, 43%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,99 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,27 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 5,74 (s, 1H) ppm. ESI-EM m/z calculada: 418,09, encontrada: 419,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,53 min (ciclo de 3 min). Exemplo 209 N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-6-(trifluorometil). benza-
mida (258) FF o
CO o
ST Etapa 1: 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído
[001371] A uma solução de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído (460 mg, 2,394 mmol) e 4-fluoro-2-metil-fenol (302,0 mg, 2,394 mmol) em DMF (3,942 mL) foi adicionado carbonato de cé sio (780,6 mg, 2,394 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 1 hora. A rea- ção foi resfriada para temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila (5 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL), secada sobre sulfato de magné sio, filtrada e evaporada para produzir um óleo marrom claro (740 mg). A mistura foi purificada por cromatografia de coluna usando um gradiente de aceta- to de etila em hexanos (0 a 50%) durante um período de 40 min. 2-(4- fluoro-2-metil-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído (550 mg, 77%) foi isolado como um óleo transparente. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 10,59 (s, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 6,1, 1,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H) ppm. ESI-EM m/z calculada: 298,0617, encontrada: 299,3 (M+1)+; Tempo de reten- ção (Mé todo B): 2,12 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico
[001372] A uma solução de 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-6-(trifluoro- metil)benzaldeído (745 mg, 2,498 mmol) em terc-butanol (7,450 mL), água (4,694 mL) e acetonitrila (4,694 mL) foram adicionados fosfato de di-hidrogênio de sódio (899 mg, 469,5 ul, 7,494 mmol), 2-metil-2- buteno (876 mg, 1,321 mL, 12,49 mmol) e cloreto de sódio (679 mg,
7,494 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 3h. À mistura foi acidificada com HCI a 1N e foi diluída com acetato de etila. Sulfito de sódio foi adicionado para remover a cor levemente amarela. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa extraída mais 3 vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lava- dos com salmou ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concen- trados para fornecer 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-6-(trifluorometil) ben- zoico ácido (660 mg, 84%). ESI-EM m/z calculada: 314,0566, encon- trada: 315,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,8 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-6-(trifluorometil) benzamida (258)
[001373] Trietilamina (63 ul, 0,45 mmol) foi adicionada a uma mistu- ra de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (47 mg, 0,15 mmol), 3-aminobenzamida (20,4 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) e DMF (0,68 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50ºC durante 16 horas antes de ser resfriada para tempe- ratura ambiente, filtrada e submetida à HPLC preparativa (10-99% de acetonitrila/água com 0,61% HCl) para fornecer N-(3-carbamoilfenil)-2- (4-fluoro-2-metilfenóxi)-6-(trifluorometil)benzamida (23 mg, 35%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 2,12 (s, 3H) ppm. ESI-EM m/z calculada: 432,11 encontrada: 433,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,58 min (ciclo de 3 min). Exemplo 210 N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-6-(trifluorometil) ben- zamida (259)
FF o
CO o
FT
F Etapa 1: 2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído
[001374] A uma solução de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído (2,00 g, 10,41 mmol) e 4-fluoro-2-metóxi-fenol (1,480 g, 1,187 mL, 10,41 mmol) em DMF (17,14 mL) foi adicionado carbonato de cé sio (3,392 g, 10,41 mmol). A mistura foi aquecida a 100ºC durante 3h. À mistura foi resfriada para temperatura ambiente antes de ser diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a cama- da aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). Os orgânicos combi- nados foram lavados com salmou ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila em hexanos (0 a 100%) para fornecer 2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)-6-(trifluorometil) ben- zaldeído (2,96 g, 89%) como um óleo claro que se solidificou sob reu- so. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H) ppm. ESI-EM m/z calculada: 314,0566, encontrada: 315,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 2,0 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: ácido 2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico
[001375] A uma solução de 2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)-6-(trifluoro- metil)benzaldeído (2,95 g, 9,200 mmol) em terc-butanol (28,9 mL), água (18,2 mL) e acetonitrila (18,2 mL) foram adicionados fosfato de di-hidrogênio de sódio (1,73 mL, 27,60 mmol), 2-metilbut-2-eno (4,87 mL, 46,00 mmol) e cloreto de sódio (2,50 g, 27,60 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 3h. A mistura de reação foi acidifi- cada com HCl a 1N e foi diluída com acetato de etila. Sulfito de sódio foi adicionado para remover a cor amarelo claro. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmou ra, seca- dos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer áci- do 2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (3,0 g, 99%). ESI-EM m/z calculada: 330,6515, encontrada: 331,5 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,72 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-6-(trifluoro- metil)benzamida (259)
[001376] Trietilamina (63 uL, 0,45 mmol) foi adicionada a uma mistu- ra de ácido 2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (49 mg, 0,15 mmol), 3-aminobenzamida (20,4 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) e DMF (0,68 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50ºC durante 16 horas antes de ser resfriada para tem- peratura ambiente, filtrada e submetida à HPLC preparativa (10-99% de acetonitrila/água com 0,61% HCl) para fornecer N-(3-carbamo- ilfenil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-6-(trifluorometil)benzamida (22 mg, 33%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,55 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 10,6, 2,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm. ESI-EM m/z calculada: 448,10 encon- trada: 449,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,54 min (ciclo de 3 min). Exemplo 211 N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) benza- mida (260)
FF o
CO o o
F Etapa 1: 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído
[001377] A uma solução de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído (580 mg, 3,019 mmol) e 2-cloro-4-fluoro-fenol (442 mg, 319 uL, 3,02 mmol) em DMF (4,970 mL) foi adicionado carbonato de cé sio (984mg, 3,019 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 2,5 horas. À mistura foi resfriada para temperatura ambiente antes de ser diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a cama- da aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânios combi- nados foram lavados com salmou ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (O a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir 2-(2- cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído (623 mg, 65%). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,1, 5,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,12 (d, J = 84 Hz, 1H) ppm. ESI-EM m/z calculada: 318,00708, encontrada: 319,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 2,07 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico
[001378] A uma solução de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluoro- metil)benzaldeído (610 mg, 1,914 mmol) em terc-butanol (6,10 mL), água (3,84 mL) e acetonitrila (3,84 mL) foi adicionado fosfato de di- hidrogênio de sódio (689 mg, 360 uL, 5,742 mmol), 2-metilbut-2-eno (671 mg, 1,01 mL, 9,570 mmol) e cloreto de sódio (519 mg, 5,742 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A rea-
ção foi acidificada com HCI a 1N e foi diluída com acetato de etila. Sul- fito de sódio foi adicionado para remover a cor amarelo claro. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com aceta- to de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmou ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para for- necer ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (483 mg, 75%). ESI-EM m/z calculada: 334,00198, encontrada: 335,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,78 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) benzamida (260)
[001379] Trietilamina (63 uL, 0,45 mmol) foi adicionada a uma mistu- ra de ácido 2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (50 mg, 0,15 mmol), 3-aminobenzamida (20,4 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) e DMF (0,68 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50ºC durante 16 horas antes de ser resfriada para tem- peratura ambiente, filtrada e submetida à HPLC preparativa (10-99% de acetonitrila/água com 0,61% HCl) para fornecer N-(3-carbamoil- fenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil)benzamida (24 mg, 36%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,57 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,17 (dd, JU =7,9, 3,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 9,0, 7,6, 3,0 Hz, 1H), 6,83 (p, J = 3,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,74 (s, 1H) pom. ESI-EM m/z calculada: 452,06, encontrada: 453,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,56 min (ciclo de 3 min). Exemplo 212 5-(4-(terc-butil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzamido) nicotina- mida (261)
o a | N RW NH, o o  |
RN FTF
[001380] Uma solução de ácido 4-terc-butil-2-[[6-(trifluorometil)-3- piridilJóxilbenzoico (34 mg, 0,1 mmol), 4-aminopiridina-2-carboxamida (15 mg, 0,11 mmol) e HATU (46 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 mL) com N-metilmorfolina (33 ul, 0,38 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A purificação por HPLC (1-99% de aceto- nitrila em água (modificador de HCI)) forneceu 4-(4-(terc-butil)-2-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)Óxi)benzamido)picolinamida (23,4 mg, 51%). ESI-EM m/z calculada: 458,16, encontrada: 459,3 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,57 min (ciclo de 3 min).
[001381] Os compostos mencionados na Tabela 15 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de composto 261. Tabela 15. Compostos adicionais preparados por Mé todos Análogos ao Composto 261 no Exemplo 212 Com- Nome do composto LC/EM [pasto no. [Meme do sompeto [eme ESI-EM m/z calculada: 458,16 N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro- encontrada: 459,5 (M+1)+; Tem- 2-metilfenóxi)-6- . po de retenção (Mé todo B): 1,75 (trifluorometil)Denzamida - EETU FE .- EE TESS N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluoro- encontrada: 459,3 (M+1)+; Tem- 2-metoxifenóxi)-6- . po de retenção (Mé todo B): 1,78 (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). Exemplo 213 4-(4-(terc-butil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)Óxi)benzamido) picolina-
mida (266) o ÁN " Ah NH? o o
O RN FTF
[001382] Uma solução de ácido 4-terc-butil-2-[[6-(trifluorometil)-3- piridilJóxilbenzoico (34 mg, 0,1 mmol), 4-aminopiridina-2-carboxamida (15 mg, 0,11 mmol) e HATU (46 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 mL) com N-metilmorfolina (33 ul, 0,38 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após 16 horas, 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,1 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada a 60ºC du- rante 2h. A purificação por HPLC (1-99% de acetonitrila em água (mo- dificador de HCI)) forneceu 4-(4-(terc-butil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)benzamido)picolinamida (3,11 mg, 7%). ESI-EM m/z calculada: 458,16, encontrada: 459,5 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,70 min (ciclo de 3 min). Exemplo 214 N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)benzamida (267) o n o cl O
F Etapa 1: cloreto de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoíla Ox OH CI F Cc Cl [6 Cc FO
[001383] Ao ácido 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoico (4 g, 19,14 mmol) em tolueno (40,60 mL) foram adicionados SOCI2 (aproximadamente, 6,83
9, 4,2 mL, 57,42 mmol) e piridina (aproximadamente, 75,7 mg, 77,4 uL, 0,957 mmol) e a reação foi aquecida para 80ºC sob uma atmosfera inerte. Depois de 4 horas, a mistura foi concentrada em vácuo, tolueno foi adicionado e a mistura foi concentrada em vácuo (duas vezes) para fornecer cloreto de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoíla (2,5 g, 57%) como um sólido claro que foi usado na etapa seguinte sem ou tra purificação. Etapa 2: N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-fluoro-benzamida Cl a CI HH “O o F O o
[001384] À 3-aminobenzamida (aproximadamente, 2,02 g, 14,84 mmol) em MTBE (27 mL) e DMF (16 mL) foi adicionado K2CO; (apro- ximadamente, 4,92 g, 35,61 mmol) em água (15,33 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente, e cloreto de 4,5-dicloro-2-fluoro- benzoíla (2,7 g, 11,87 mmol) em MTBE (27 mL) foi adicionado gota a gota. À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, acetato de etila (250 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lava- da com salmou ra, e concentrada em vácuo para fornecer N-(3- carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-fluoro-benzamida (1,2 g, 31%) como um sólido amarelo, que foi usado sem ou tra purificação. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,69 (s, 1H), 8,28 - 8,11 (m, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 26,2, 8,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,32 (m, 2H). Etapa 3: N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi) benzamida (267) o! Cl o o SO: go ATA [ E Sof cr o ' 9
Y
[001385] A uma solução de N-(3-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-fluoro-
benzamida (60 mg, 0,183 mmol) e 4-fluoro-2-metil-fenol (aproximada- mente, 25 mg, 0,201 mmol) em DMF (0,3 mL) foi adicionado K2CO;3 (aproximadamente, 76 mg, 0,550 mmol). A mistura foi agitada a 70ºC durante 40 min, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC para fornecer N-(3-carbamoilfenil)- 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)benzamida (2 mg, 2,5%). ESI-EM m/z calculada: 432,04, encontrada: 433,16 (M+1)+; Tempo de reten- ção (Mé todo B): 1,89 min (ciclo de 3 min).
[001386] Os compostos mencionados na Tabela 16 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de composto 267. Tabela 16. Compostos adicionais preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 214 Cmpd N-(3-carbamoilfenil)-4,5- ESI-EM m/z calculada: 418,03, encontra- dicloro-2-(4- da: 419,13 (M+1)+; Tempo de retenção " Ella EEDTLIATS N-(3-carbamoilfenil)-4,5- ESI-EM m/z calculada: 460,66, encontra- dicloro-2-(2,4- da: 461,18 (M+1)+; Tempo de retenção dimetoxifenóxi)benzamida (Mé todo B): 1,87 min (ciclo de 3 min). N-(3-carbamoilfenil)-4,5- ESI-EM m/z calculada: 448,04, encontra- 270 dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi- | da: 449,15 (M+1)+; Tempo de retenção ad a AS N-(3-carbamoilfenil)-4,5- ESI-EM m/z calculada: 448,04, encontra- 271 dicloro-2-(3-fluoro-4-metóxi- | da: 449,15 (M+1)+; Tempo de retenção " soe Eta N-(3-carbamoilfenil)-4,5- ESI-EM m/z calculada: 484,02, encontra- 272 dicloro-2-[4- da: 485,16 (M+1)+; Tempo de retenção (trifluo- (Mé todo B): 1,95 min (ciclo de 3 min). rometóxi)fenóxilbenzamida N-(3-carbamoilfenil)-4,5- ESI-EM m/z calculada: 448,04, encontra- 273 dicloro-2-(2-fluoro-4-metóxi- | da: 449,15 (M+1)+; Tempo de retenção fenóxi)benzamida (Mé todo B): 1,81 min (ciclo de 3 min).
Exemplo 215 N-(4-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzamida (274) o o NH7
O Cc o ..
F Etapa 1: 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzaldeído o o o Cc " Ox Cc i J u O Cc F CI F es
F
[001387] A uma solução agitada de 4,5-dicloro-2-fluoro-N-metóxi-N- metil-benzamida (5,1 g, 20,23 mmol, preparada como descrito no Exemplo 286) em THF (100 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio de lítio em THF (aproximadamente, 12,14 mL de 2 M, 24,28 mmol). Após 3 horas a -78ºC, 50 mL de água foram adi- cionados seguido por 50 mL de HCl a 1 N. A reação foi deixada aque- cer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída com dietil é ter. A camada de é ter foi se- cada sobre Na2SO:, filtrada, e concentrada para fornecer 4,5-dicloro-2- fluoro-benzaldeído cru. O aldeído foi levado diretamente para a etapa seguinte.
[001388] Crude 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldeído, 4-fluoro-2-metóxi- fenol (aproximadamente, 2,875 g, 2,306 mL, 20,23 mmol) e K2CO;3 (aproximadamente, 5,592 g, 40,46 mmol) foram combinados em DMF (100 mL) e aquecidos durante 30 min a 70ºC, em seguida a 55ºC du- rante a noite. A reação foi resfriada, diluída com água (500 mL) e ex-
traído com dietil é ter. A camada de é ter foi secada sobre Na2SO:, fil- trada, e concentrada. A cromatografia em sílica-gel (120 g de sílica, 0- 40% de acetato de etila/hexano) forneceu 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2- metóxi-fenóxi)benzaldeído (3,30 g, 52%) como um sólido branco cris- talino. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H). Etapa 2: ácido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzoico ? o
OO DOR Cc! O Cc! OS
F F
[001389] A uma solução de 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi- fenóxi)benzaldeído (3,3 g, 10,47 mmol) em álcool terc-butílico (33 mL), água (19,8 mL) e acetonitrila (19,8 mL) foram adicionados fosfato de di-hidrogênio de sódio (aproximadamente, 1,256 g, 656 ul, 10,47 mmol), 2-metilbut-2-eno (aproximadamente, 3,671 g, 5,54 mL, 52,35 mmol) e cloreto de sódio (aproximadamente, 2,841 g, 31,41 mmol). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 ho- ra. A mistura de reação foi acidificada com HCI a IN e diluída com acetato de etila. Sulfito de sódio foi adicionado para remover a cor amarelo claro. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). Os orgânios combinados foram lavados com salmou ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O sólido foi triturado com hexano e filtrado para fornecer ácido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzoico (2,94 g, 85%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,37 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 3,76 (s, 3H). Etapa 3: ácido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzoico -(4-
carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzamida (274) o o Das AR HyH : Hy H e o OO sa O cr o | oÊ NV Oo NA o
É
[001390] Ácido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)benzoico (40 mg, 0,1208 mmol), 4-aminobenzamida (aproximadamente, 16,45 mg, 0,1208 mmol), e HATU (aproximadamente, 45,93 mg, 0,1208 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,5 mL) e agitados a 45ºC durante 16 ho- ras. O material cru foi purificado por HPLC (10-99% de CH3CN/HCl a 5 mM) para fornecer ácido 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi) ben- zoico -(4-carbamoilfenil)-4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi) ben- zamida %). ESI|-EM m/z calculada: 448,04, encontrada: 449,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,79 min (ciclo de 3 min). Exemplo 216 N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-metil-benzamida (275) o O" o
SS
É Etapa 1: 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-metil-benzaldeído Cl xt Cl e OM OA F oO F F
[001391] A uma solução de 2-fluoro-6-metil-benzaldeído (1,07 9, 7,746 mmol) e 2-cloro-4-fluoro-fenol (aproximadamente, 1,135 g, 817,7 uL, 7,746 mmol) em DMF (9,169 mL) foi adicionado carbonato de cé sio (aproximadamente, 2,524 g, 7,746 mmol), e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura am- biente antes de ser diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânios combinados foram lavados com salmou ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila em hexanos (0 a 100%) para produzir 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)- 6-metil-benzaldeído (1,05 g, 51%). ESI-EM m/z calculada: 264,03534, encontrada: 265,1 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 2,02 min (ciclo de 3 min). Etapa 2: ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-metil-benzoico Os H Cc O OH Cc O. O. DO, — TO,
[001392] A uma solução de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6G-metil- benzaldeído (1,05 g, 3,967 mmol) em tBuOH (10,50 mL), água (6,615 mL) e acetonitrila (6,615 mL) foi adicionado fosfato de di-hidrogênio de sódio (aproximadamente, 1,428 g, 745,7 ul, 11,90 mmol), 2-metilbut- 2-eno (aproximadamente, 1,391 g, 2,098 mL, 19,83 mmol) e cloreto de sódio (aproximadamente, 1,076 g, 11,90 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de rea- ção foi acidificada com HCI a 1N e foi diluída com acetato de etila. Sul- fito de sódio foi adicionado para remover a cor amarela-clara. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com aceta- to de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmou ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para for- necer ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-metil-benzoico (1,06 g, 95%). ESI-EM m/z calculada: 280,63024, encontrada: 281,5 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,7 min (ciclo de 3 min). Etapa 3: N-(3-carbamoilfenil)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-metil-
benzamida (275) o N CÊ HyH OA, o + Qu — OS º “O NH o o “O
F F
[001393] Trietil amina (aproximadamente, 109,9 mg, 151,4 uL, 1,086 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido 2-(2-cloro-4-fluoro- fenóxi)-6-metil-benzoico (61 mg, 0,217 mmol), 3-aminobenzamida (aproximadamente, 29,59 mg, 0,217 mmol), HATU (aproximadamente, 82,62 mg, 0,217 mmol) e DMF (1,220 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50ºC durante 5 horas, antes de ser resfriada para temperatura ambiente, filtrada e submetida à HPLC preparativa 10-99% ACN/água com 0,61% de HCl) para fornecer N-(3-carbamoil- fenil)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-metil-benzamida (5,3 mg, 6%). ESI- EM m/z calculada: 398,08334, encontrada: 399,5 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,61 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO) 35 10,62 (s, 1H), 8,20 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 217 N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)benzamida (276) o
SO o ' º : Etapa 1: N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-S-(trifluorometil)Denzamida
HW OC! ps Ff o '
[001394] A uma solução agitada de 3-aminobenzamida (6,0 g, 44,1 mmol), DCM (100 mL), DMF (30 mL) e piridina (35 g, 36 mL, 441 mmol), a 0º C (banho gelado), foi adicionado cloreto de 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzoíla (10 g, 44,1 mmol) gota a gota durante um perí- odo de 10 min. A mistura de reação foi agitada a 0º C durante 1 hora, o banho gelado foi removido, e a mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi fil- trada e o sólido foi lavado com uma quantidade mínima de acetato de etila e água. O sólido obtido foi secado em um forno a vácuo para pro- duzir N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-5-(trifluorometil)Denzamida (12,7 9, 88%) como um sólido esbranquiçado. ESI-EM m/z calculada: 326,08, encontrada: 327,3 (M+1)*; tempo de retenção (Mé todo B): 1,39 (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,73 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 6,1, 2,4 Hz, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 2H), 7,87 (dd, J =7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H) ppm.
Etapa 2: N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil) ben- zamida (276) F o LA + Ô TA, Po r É Õ S É HH
F
[001395] Um frasco de reação foi carregado com N-(3-carbamoilfe- nil)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida (51 mg, 0,15 mmol), 4-fluoro- fenol (17 mg, 0,15 mmol), carbonato de cé sio (147 mg, 0,45 mmol), e NMP (1 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 100º C durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase re- versa (gradiente de 10 a 99% de acetonitrila em água contendo HCI como um modificador) para obter N-(3-carbamoilfenil)-2-(4-fluorofe- nóxi)-S-(trifluorometil)benzamida (36 mg, 58%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 418,09, encontrada: 419,2 (M+1)*; tempo de retenção (Mé todo B): 1,73 (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,62 (s, 1H), 8,19 — 8,13 (m, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 — 7,78 (m, 2H), 7,63 — 7,55 (m, 1H), 7,47 — 7,35 (m, 2H), 7,35 — 7,23 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
[001396] Os compostos mencionados na Tabela 17 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de composto 276.
Tabela 17. Compostos adicionais preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 217 Composto N Nome do composto LC/EM RMN (desvios em ppm) o.
ESI-EM m/z calculada: 400,10, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,62 (s, 1H), 8,20 — N-(3-carbamoilfenil)-2- 277 fenóxi-5 encontrada: 401,4 (M+1)+; Tem- | 8,10 (m, 1H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 enóxi-5- po de retenção (Mé todo B): 1,72 | — 7,76 (m, 2H), 7,64 — 7,54 (m, 1H), 7,52 — 7,33 (m, (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). 4H), 7,30 — 7,16 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H). ESI-EM m/z calculada: 448,10, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s, 1H), 8,24 — N-(3-carbamoilfenil)-2-(3- encontrada: 449,3(M+1)+; Tempo | 8,14 (m, 1H), 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 fluoro-2-metoxifenóxi)-5- . 278 de retenção (Mé todo B): 1,75 | — 7,78 (m, 2H), 7,64 — 7,55 (m, 1H), 7,48 — 7,31 (m, -. (trifluorometil)Denzamida o min (ciclo de 3 min). 2H), 7,30 — 7,13 (m, 2H), 7,13 — 7,05 (m, 1H), 6,97 (d J 3 o =8,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J= 1,0 Hz, 3H). o ESI-EM m/z calculada: 464,08, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,60 (s, 1H), 8,24 — N-(3-carbamoilfenil)-2-(2- ' . encontrada: 465,3 (M+1)+; Tem- | 8,15 (m, 1H), 8,02 — 7,94 (m, 2H), 7,90 — 7,84 (m, 1H), cloro-4-metoxifenóxi)-5- 279 po de retenção (Mé todo B): 1,82 | 7,79 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,65 — 7,54 (m, 1H), 7,50 (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). — 7,33 (m, 3H), 7,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). N-(3-carbamoilfenil)-2-(4- ESI-EM m/z calculada: 444,13, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,60 (s, 1H), 8,26 — metóxi-2-metilfenóxi)-5- encontrada: 445,4 (M+1)+; Tem- | 8,14 (m, 1H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,93 — 7,81 (m, (trifluorometil)Denzamida po de retenção (Mé todo B): 1,82 | 1H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,66 — 7,57 (m, 1H), min (ciclo de 3 min). 7,48 — 7,30 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J
Composto = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J a a OR sTaness ESI-EM m/z calculada: 460,12, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,50 (s, 1H), 8,21 — N-(3-carbamoilfenil)-2-(2,4- | encontrada: 461,2 (M+1)+; Tem- | 8,14 (m, 1H), 8,02 — 7,92 (m, 2H), 7,92 — 7,83 (m, 1H), dimetoxifenóxi)-5- po de retenção (Mé todo B): 1,79 | 7,75 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,66 — 7,56 (m, 1H), 7,48 (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). — 7,32 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 — 6,70 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). sv ESI-EM m/z calculada: 458,15, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,45 (s, 1H), 8,25 — QI N-(3-carbamoilfenil)-2-(2- encontrada: 459,4 (M+1)+; Tem- | 8,11 (m, 1H), 8,04 — 7,92 (m, 2H), 7,92 — 7,83 (m, 1H), F isopropoxifenóxi)-5- po de retenção (Mé todo B): 1,88 | 7,78 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,67 — 7,55 (m, 1H), 7,48 (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). — 7,31 (m, 3H), 7,31 — 7,16 (m, 2H), 7,13 — 6,99 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,65 — 4,48 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,0 Hz, 6H). ESI-EM m/z calculada: 434,06, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,20 — N-(3-carbamoilfenil)-2-(2- - EE ESSS ESTATAL po de retenção (Mé todo B): 1,76 | — 7,78 (m, 2H), 7,68 — 7,56 (m, 2H), 7,54 — 7,24 (m, (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). 5H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H). o eetamatana [ESTEM mãe csaíads: A9505 | E RVIN 1900 ME, DMSO-S0 5 1085 (5 1H) 822
Composto N Nome do composto LC/EM RMN (desvios em ppm) o. cloro-2-metilfenóxi)-5- encontrada: 449,3 (M+1)+; Tem- | 8,13 (m, 1H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (trifluorometil)Denzamida po de retenção (Mé todo B): 1,92 | — 7,73 (m, 2H), 7,64 — 7,53 (m, 1H), 7,50 — 7,29 (m, min (ciclo de 3 min). 4H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H). N-(3-carbamoilfenil)-2-(2- ESI-EM m/z calculada: 466,10, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,60 (s, 1H), 8,21 — (difluorometóxi)fenóxi)-5- encontrada: 467,4 (M+1)+; Tem- | 8,12 (m, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (trifluorometil)Denzamida po de retenção (Mé todo B): 1,77 | (dd, J = 8.6, 2,2 Hz, 2H), 7,63 — 7,56 (m, 1H), 7,47 — min (ciclo de 3 min). 6,89 (m, 8H). SW ESI-EM m/z calculada: 464,08, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,55 (s, 1H), 8,24 — & N-(3-carbamoilfenil)-2-(4- encontrada: 465,3 (M+1)+; Tem- | 8,12 (m, 1H), 8,05 — 7,93 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 7,7, 2,1 F cloro-2-metoxifenóxi)-5- po de retenção (Mé todo B): 1,84 | Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,64 — 7,55 (m, (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). 1H), 7,47 — 7,35 (m, 2H), 7,36 — 7,29 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). ESI-EM m/z calculada: 430,11, | 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H), 8,22 - N-(3-carbamoilfenil)-2-(2- . . encontrada: 431,5 (M+1)+; Tem- | 8,14 (m, 1H), 8,01 — 7,94 (m, 2H), 7,94 — 7,82 (m, 1H), metoxifenóxi)-5- 287 po de retenção (Mé todo B): 1,78 | 7,77 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,64 — 7,56 (m, 1H), 7,47 (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). — 7,35 (m, 2H), 7,35 — 7,27 (m, 2H), 7,27 — 7,18 (m, 1H), 7,12 — 7,00 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,75
Composto N Nome do composto LC/EM RMN (desvios em ppm) o.
LL es ESI-EM m/z calculada: 448,10, | *H RMN (400 MHz, DMSO) 3 10,54 (s, 1H), 8,18 (s, N-(3-carbamoilfenil)-2-(4- encontrada: 449,5 (M+1)+; Tem- | 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 288 fluoro-2-metoxifenóxi)-5- po de retenção (Mé todo B): 1,47 | 7,77 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). 7,48 — 7,34 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,92 — 6,85 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). N-(3-carbamoilfenil)-2-(2- ESI-EM m/z calculada: 452,06, sv cloro-4-fluorofenóxi)-5- encontrada: 453,3 (M+1)+; Tem- 8 (trifluorometil)Denzamida po de retenção (Mé todo B): 1,83 F min (ciclo de 3 min). ESI-EM m/z calculada: 448,10, | *H RMN (400 MHz, DMSO) 3 10,52 (s, 1H), 8,17 (s, N-(3-carbamoilfenil)-2-(4- encontrada: 449,2 (M+1)+; Tem- | 1H), 7,98 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,3 fluoro-2-metoxifenóxi)-5- . , , po de retenção (Mé todo B): 1,69 | Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, (trifluorometil)Denzamida min (ciclo de 3 min). 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 6,88 (d, J =8,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).
Exemplo 218 N-(3-carbamoil-2-metilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-5-(trifluorometil) benzamida (291) o
RANA o Í 9 ç Etapa 1: 2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-5-(trifluorometil)benzaldeído HO o! OH
UI ÇÃO - Y - F
[001397] A uma solução de 2-fluoro-S5-(trifluorometil)benzaldeído (11,6 mL, 82,1 mmol) e 4-fluoro-2-metil-fenol (11,4 g, 90,3 mmol) em DMF (80 mL) foi adicionado carbonato de cé sio (29,4 g, 90,3 mmol), e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 1,5 hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada, lavada com acetato de etila. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e água (100 mL). As duas camadas foram separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas so- bre sulfato de sódio, e filtradas, e o solvente foi evaporado sob pres- são reduzida para fornecer um líquido marrom. O produto cru foi purifi- cado on 330 g de sílica-gel utilizando um gradiente de O a 15% de ace- tato de etila em hexano para produzir 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-5- (trifluorometil)benzaldeído (16,4 g, 67%) como um sólido amarelo. ESI- EM m/z calculada: 298,06, encontrada: 299,3 (M+1)+; Tempo de re- tenção (Mé todo B): 2,22 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,53 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,22 -7,14
(m, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) ppm. Etapa 2: ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-5-(trifluorometil)benzoico ef o O. H oO
NA O O. O F
[001398] A uma solução de 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-S-(trifluoro- metil)benzaldeído (16,4 g, 55,0 mmol) em tBuOH (164 mL), água (103 mL) e acetonitrila (103 mL) foram adicionados fosfato de di-hidrogênio de sódio (10,6 g, 5,5 mL, 88,0 mmol), 2-metil-2-buteno (19,3 g, 29,1 mL, 275,1 mmol) e NaCIO> (14,9 g, 165,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi acidificada com HCI aquoso a 1N e foi diluída com acetato de etila (200 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer um sólido pega- joso amarelo claro que foi titulado com hexanos, em seguida filtrado para fornecer ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-5-(trifluorometil)benzoico (16,5 g, 95%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 314,06, encontrada: 315,2 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,96 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12,17 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1H), 7,20 - 6,99 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H) pom. Etapa 3: N-(3-carbamoil-2-metilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-5- (trifluorometil)benzamida (291) ef o Po F mA
AH O F
[001399] A um frasco de reação carregado com 3-amino-2-metilben- zamida (15,0 mg, 0,10 mmol), ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-5- (trifluorometil)benzoico (63 mg, 0,20 mmol), HATU (38 mg, 0,10 mmol) e NMP (1 mL) foi adicionada trietilamina (30 mg, 0,30 mmol), e a rea- ção foi aquecida a 80ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi fil- trada e purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de 10 a 99% de acetonitrila em água contendo HCl como um modificador) para ob- ter ácido N-(3-carbamoil-2-metilfenil)-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-5-(triflu- orometil)benzamida (9,5 mg, 21%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calculada: 446,13, encontrada: 447,4 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,95 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,63 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 — 7,56 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 — 7,06 (m, 5H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) ppm.
[001400] Os compostos mencionados na Tabela 18 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de composto 291.
Tabela 18. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 218 N-(3-carbamoil-4- ESI-EM m/z calculada: 462,12, encon- metoxifenil)-2-(4-fluoro-2- trada: 467,3 (M+1)+; Tempo de retenção metilfenóxi)-5- (Mé todo B): 1,98 min (ciclo de 3 min). (trifluorometil)Denzamida N-(3-carbamoil-4-clorofenil)- ESI-EM m/z calculada: 462,12, encon- 2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-5- trada: 463,3 (M+1)+; Tempo de retenção (trifluorometil)Denzamida (Mé todo B): 2,01 min (ciclo de 3 min). N-(3-carbamoil-4-metilfenil)- ESI-EM m/z calculada: 446,13, encon- N Esses o (trifluorometil)Denzamida (Mé todo B): 1,98 min (ciclo de 3 min). 8 ESI-EM m/z calculada: 432,11 encontra- | *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,62 (s, 1H), A da: 433,3 (M+1)+; Tempo de retenção | 8,18 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, N-(3-carbamoilfenil)-2-(4- , 1 , fluoro-2-metiffenóxi)-5- (Mé todo B): 1,88 min (ciclo de 3 min). 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d J = (trifluorometil)benzamida 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 16,8, 8,9 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (td, J = 8.6, 3,1 Hz, 1H), 6,82 (d, Jy = 8,7 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H). N-(4-carbamoilfenil)-2-(2- ESI-EM m/z calculada: 432,11 encontra- 297 cloro-4-fluoro-fenóxi)-6- da: 433,3 (M+1)+; Tempo de retenção (trifluorometil)Denzamida (Mé todo B): 1,66 min (ciclo de 3 min).
Exemplo 219 N-(3-Carbamoilfenil)-2-[4-fluoro-2-(metóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)ben- zamida (298) o o NH?
FO SS
F Etapa 1: N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)Denzamida o ç > fe) N o O : De OS SO NH
[001401] À 3-aminobenzamida (1,20 g, 8,83 mmol) em diclorometano (20 mL), N,N-dimetilformamida (6 mL), e piridina (6,98 g, 7,14 mL, 88,3 mmol) a 0ºC foi adicionada uma solução de cloreto de 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzoíla (2,00 g, 8,83 mmol) em diclorometano (4 mL) gota a gota. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com dicloro- metano mínimo. O sólido foi ressuspenso em água, filtrado, e secado sob vácuo para fornecer N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil) benzamida (2,02 g, 70%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calcu- lada: 326,07, encontrada: 327,3 (M+1) *; tempo de retenção (Mé todo B): 1,25 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,75 (s, 1H), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,85 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d, Jy = 8,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,45 (t, J) = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H). Etapa 2: N-(3-Carbamoilfenil)-2-[4-fluoro-2-(metóxi)fenóxi]-4-(trifluoro- metil)benzamida (298)
o OL! NS e o x o ! NH
F
[001402] Uma mistura de N-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-4-(trifluoro- metil)benzamida (50 mg, 0,15 mmol), 4-fluoro-2-metóxi-fenol (26 mg, 21 uL, 0,18 mmol) ) e carbonato de potássio (64 mg, 0,46 mmol) foi aquecida em DMF (0,5 mL) a 100ºC durante 1 hora. Filtragem seguida por purificação por HPLC (1 a 99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) forne- ceu N-(3-carbamoilfenil)-2-[4-fluoro-2-(metóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil) benzamida como um sólido branco (41 mg, 59%). ESI-EM m/z calcu- lada: 448,10, encontrada: 449,3 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,57 min (ciclo de 3 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,57 (s, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (t JU = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 8.6, 3,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
[001403] Os compostos mencionados na Tabela 19 foram prepara- dos por mé todos análogos à preparação de composto 298.
Tabela 19. Compostos Adicionais Preparados por Mé todos Análogos ao Exemplo 219 Cmpd N Nome do composto LC/EM RMN (desvios em ppm) o.
ESI-EM m/z calculada: 464,08, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s, encontrada: 465,5 (M+1)+;|1H),8,19(t J=1,9Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), Tempo de retenção (Mé todo B): | 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,9, N-(3-carbamoilfenil)-2-[2-cloro-4- 1,61 min (ciclo de 3 min). 1,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,42 (tl J = (metóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzamida 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,22 (d J= 3,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H). “N x ESI-EM m/z calculada: 418,09, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (s, o — encontrada: 419,1 (M+1)+;|1H),8,15(t/J=1,9Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8 Tempo de retenção (Mé todo B): | 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 8,3, N-(3-carbamoilfenil)-2-[4-fluorofenóxi]-4- 1,54 min (ciclo de 3 min). 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, (trifluorometil)benzamida 1H), 7,59 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,14 (d, J= 1,6 Hz, 1H). ESI-EM m/z calculada: 460,12, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, N-(3-carbamoilfenil)-2-[2,4-(dimetóxi)fenóxi]- 301 encontrada: 461,3 (M+1)+;|1H), 8,20 (t/J=1,9Hz 1H), 7,98 (brs, 1H), 4-(trifluorometil)benzamida - Tempo de retenção (Mé todo B): | 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,60 (dt, J = 7,8, 1,3
Cmpd N Nome do composto LC/EM RMN (desvios em ppm) o. 1,58 min (ciclo de 3 min). Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). ESI-EM m/z calculada: 464,08, | *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, encontrada: 465,5 (M+1)+;|1H) 8,17 (tJ=1,9Hz, 1H),7,97 (brs, 1H), Tempo de retenção (Mé todo B): | 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,59 (t, J =7,7 Hz, 2H), | N-(3-carbamoilfenil)-2-[4-cloro-2- = 1,65 min (ciclo de 3 min). 7,42 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,29 3 (metóxi)fenóxi]-4-(trifluorometil)Denzamida o (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), o 7,09 (dd, J = 8.6, 2,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
Exemplo 220 4-[[4-[2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenóxi]-6-(trifluorometil)piridina-3- carbonilJamino]-N,6-dimetil-piridina-2-carboxamida (265)
NA NOSSAS AN F o ot
E
[001404] Este composto foi feito em um modelo análogo ao Exemplo 71, exceto que empregando 4-amino-N,6-dimetil-piridina-2-carboxa- mida na etapa de formação de amida (Etapa 2). A produção do produ- to desejado após purificação foi de 5 mg (2%). ESI-EM m/z calculada: 544,1182, encontrada: 545,0 (M+1)+, 543,0 (M-1)-; tempo de retenção (Mé todo C): 3,27 min (ciclo de 5 min). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8.60 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,83 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H).
Exemplo 221 N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-6-(2-ciano-4-fluoro-fenóxi)-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzamida (295)
FF FO F ef F WA OS — á o
POC J SO Br F
F
[001405] Uma mistura de 6-bromo-N-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-2- fluoro-3-(trifluorometil)Denzamida (60 mg, 0,14 mmol, preparada como descrito no Exemplo 140), carbonato de cé sio (92 mg, 0,28 mmol) e 5- fluoro-2-hidróxi-benzonitrila (19,44 mg, 0,1418 mmol) em tolueno (0,6 mL) foi borbulhada com nitrogênio. Depois de 2 a 3 min, iodeto de co- bre (15 mg, 0,67 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agita- da a 100ºC durante 20 min. A reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC (10-99% de acetonitrila/HCI a 5 mM) para fornecer N-(3-carba- moil-4-fluoro-fenil)-6-(2-ciano-4-fluoro-fenóxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida (4 mg, 6%). ESI-EM m/z calculada:479,0705, encontrada: 480,1 (M+1)+; tempo de retenção (Mé todo B): 1,61 min (ciclo de 3 min). Exemplo 222 4-(6-((6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)óxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil) benza- mido)picolinamida (303) F Oo F o (AN eos A e AA o HAN LE — o ' º go SS Z
RN QN Cc Cc
[001406] A uma suspensão de ácido 6-[(6-cloro-2-metóxi-3-piridil)óxi] -2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,641 mmol, preparada como descrito no Exemplo 128) e DMF (5 uL, 0,66457 mmol) em diclo- rometano (9 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de oxalila (700 uL, 8,024 mmol) gota a gota. A reação foi deixada retornar para temperatura ambiente e agitada durante -30 min. A mistura de reação foi concen- trada, e o resíduo foi apreendido em diclorometano e concentrado (3 x mL). Uma solução fria do cloreto de 6-[(6-cloro-2-metóxi-3-piridil)óxi]- 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoíla em diclorometano (ImL) foi em se- guida adicionada à 5-aminopiridina-3-carboxamida (35 mg, 0,26 mmol) suspenso em diclorometano (1mL) e di-isopropiletilamina (136 uL, 0,78 mmol) a 0ºC. A reação foi em seguida deixada aquecer para tempera- tura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi concentrada, dissolvida em DMSO e purificada por HPLC para fornecer 4-(6-((6- cloro-2-metoxipiridin-3-il)óxi)-2-fluoro-3-(trifluorometil)Denzamido) pico- linamida (1,5 mg, 2%). ESI-EM m/z calculada: 484,79, encontrada: 485,0 (M+1)+; Tempo de retenção (Mé todo B): 1,45 min (ciclo de 3 min). Exemplo 223 Mé todo de Ensaio de E-VIPR A para Detecção e Avaliação de Propri- edades de Inibição de Nav
[001407] Canais de sódio de íon são proteínas dependentes de vol- tagem que podem ser ativadas induzindo mudanças de voltagem de membrana aplicando campos elé tricos. O instrumento de estimulação elé trica e mé todos de uso, referidos como E-VIPR, são descritos na Publicação Internacional No. WO 2002/008748 A3 e C.-J. Huang et al. Characterization of voltage-gated sodium channel blockers by electrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential, 24 Na- ture Biotech. 439-46 (2006), ambos os quais são incorporados por re- ferência em sua totalidade. O instrumento compreende um manipula- dor de placa de microtítulo, um Sistema ótico para excitação do coran- te de cumarina, enquanto simultaneamente registrando as emissões de cumarina e oxonol, aum gerador de forma de onda, um amplificador controlado por corrente ou voltagem e pares de eletrodos paralelos que são inseridos nas cavidades das placas de ensaio. Sob controle integrado por computador, este instrumento passa protocolos de estí- mulo elé trico programados pelo usuário para as cé lulas dentro das cavidades da placa de microtitulação.
[001408] 16-20 horas antes da execução do ensaio no E-VIPR, as cé lulas HEK expressando uma forma truncada de NaV 1,8 humano com atividade de canal completo foram semeadas em placas de 384 cavi-
dades (Greiner tt 781091-1B), pré -revestidas com matrigel, a uma densidade de 25.000 cé lulas por cavidade. O vírus Bacmam KIR2,1 a 5% foi adicionado à suspensão celular final antes da semeadura em placas celulares. As cé lulas HEK foram cultivadas em meio DMEM (composição exata é específica para cada tipo de cé lula e subtipo Nav) suplementado com 10% de FBS (soro fetal bovino qualificado; Sigma t F4135), 1% de NEAA (aminoácidos não essenciais, Life Tech * 11140), 1% HEPES (Life Tech % 15630), 1% de Pen-Strep (Penicili- na-Estreptomicina; Life Tech tt 15640) e 5 ug/ml de Blasticidina (Gibco 4 R210-01). Cé lulas foram expandidas em frascos com tampa ventila- da, com umidade a 95% e CO>a 5%.
Reagentes e Soluções de maté ria-prima:
[001409] /mL de Plurônico F-127 (Sigma %P2443), em DMSO seco Placas de Composto: Corning 384-well Polipropilene Rou nd Bottom 43656
[001410] Placas de cé lula: placas tratadas com cultura de tecido de 384 cavidades. Greiner t781091-1B
[001411] 5% de vírus KIR 2,1 Bacmam (produzidos internamente), preparados como descrito na Seção 3,3 de J. A. Fornwald et al., Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam, a Modified Baculovi- rus System, 1350 Methods in Molecular Biology 95-116 (2016), os teo- res dos quais são incorporados por referência.
[001412] DISBACs(3) a 5 MM (um receptor de oxonol sensível à vol- tagem) (Aurora %00 a 100-010) em DMSO seco
[001413] CC2-DMPE a 5 mM (um doador de FRET de fosfolipídio de cumarina ligado à membrana) (Aurora %00 a 100-008) em DMSO seco
[001414] 89mM VABSC-1 em H20
[001415] Soro Humano (HS, Millipore %&S1P1-01KL, lote t2706671A)
[001416] Tampão Bat1: Cloreto de Sódio 160mM (9,35g/L), Cloreto de Potássio, 4,5mMM
(0,335g9/L), Glicose 10mM (1,89/L), Cloreto de Magné sio (Anidroso) ImMM (0,6959g9/L), Cloreto de Cálcio 2mM (0,2229/L), HEPES 10mM (2,389/L) em água.
[001417] Tampão Bat1Na/TMA CI: Cloreto de Sódio 96mMM (5,61g9/L), Cloreto de Potássio 4,5mMM (0,335g9/L), Tetrametilamônio (TMA)-CI 64mM (7,019/ L), Glicose 10mM (1,8g/L), Cloreto de Magné sio (Anidroso) 1mM (0,695g/L), Clo- reto de Cálcio 2mM (0,222g9/L) HEPES 10mM (2,38g/L) em água.
[001418] Solução de corante de Hexila (2X): Tampão Bat1 contendo 0,5% de B-ciclodextrina (preparada imediata- mente antes de cada uso, Sigma %C4767), 8 uM de CC2-DMPE e 2 HUM de DISBAC6s(3). A solução foi feita adicionando maté ria prima de Plurônico F127 a 10% igual aos volumes combinados de CC2-DMPE e DISBAC6(3). A ordem da preparação foi primeiro misturar Plurônico e CC2-DMPE, em seguida adicionar DISBAC6s(3), em seguida enquanto turbilhonando adicionar Bat1/B-Ciclodextrina.
[001419] Tampão de Carga de Composto (2X): Tampão Bat1 Na/TMA CI contendo 50% de HS (omitido na realização de experimen- tos na ausência de HS), VABSC-1 ImM, BSA 0,2% (em Bat-1), KCI 9mM, DMSO 0,75%.
[001420] Protocolo de ensaio:
[001421] 1) 400nL de cada composto foram pré -manchados (em DMSO líquido) em placas de composto de polipropileno em concentra- ção final desejada de 400x, em uma resposta à dose de 11 pontos, diluição de 3 vezes, resultando em uma dose superior de 3 uM de concentração final na placa celular. O controle do veículo (puro DMSO) e o controle positivo (um inibidor de Nav1.8 estabelecido, con- centração final de 25 uM no ensaio em DMSO) foram adicionados ma- nualmente às colunas mais externas de cada placa, respectivamente. Uma placa de composto foi preenchida com 80ul por cavidade de
Tampão de Carga de Composto, resultando em uma diluição de 400 vezes do composto após uma transferência de 1:1 do composto para a placa de cé lula (Etapa 6). A concentração final do DMSO para todas as cavidades sem ensaio foi de 0,625% (o DMSO 0,75% foi suplemen- tado ao tampão de Carga de Composto para uma concentração final do DMSO de 0,625%).
[001422] 2) A solução de corante de hexila foi preparada.
[001423] 3) Placas celulares foram preparadas. No dia do ensaio, o meio foi aspirado e as cé lulas foram lavadas três vezes com 80 uL de tampão Bat-1, mantendo 25 uL de volume residual em cada cavidade.
[001424] 4) Foram distribuídos 25 ul por cavidade da Solução de Corante de Hexila nas placas celulares. As cé lulas foram incubadas por 20 min em temperatura ambiente durante ou condições ambientais no escuro.[116] 5) 80 ul por cavidade de Tampão de Carga de Com- posto foram dispensados em placas compostas.[117] 6) As placas ce- lulares foram lavadas três vezes com 80 uL por cavidade do tampão Bath-1, deixando 25 uL de volume residual. Em seguida, 25 uL por po- ço da placa composta foram transferidos para cada placa de cé lula. Uma mistura foi incubada por 30 min em temperatura ambiente/local.
[001425] 7) A placa foi lida no E-VIPR usando o amplificador contro- lado por corrente para fornecer pulsos de ondas de estimulação usan- do o seguinte protocolo: 1,25 Amps, forma de onda bifásica de largura de pulso de 2,5ms, 10Hz durante 10 segundos a uma taxa de varredu- ra de 200Hz. Um registro pré -estímulo foi realizada por 0,5 segundos para obter a linha de base das intensidades não estimuladas. A forma de onda estimulatória foi seguida por 0,5 segundos de registro pós- estimulação para examinar o relaxamento no estado de repou so. Análise de dados:
[001426] Os dados foram analisados e relatados como relações normalizadas de intensidades de emissão medidas nos canais de 460 nm e 580 nm. A resposta em função do tempo foi reportada como as relações obtidas usando a seguinte fórmula: (intensidade 460 Nm ) R(t) = ====eennmmmennemmmeemmmmeeeemmmmeenmmmmn— (intensidade 580 Nm)
[001427] Os dados foram també m reduzidos calculando as relações inicial (Ri) e final (Rs). Estes foram os valores de relação mé dia duran- te parte ou todo o período pré -estimulação e pontos de amostra du- rante o período de estimulação. A relação da fluorescência (R/Ri) foi em seguida calculada e reportada como uma função de tempo.
[001428] As respostas de controle foram obtidas atravé s da realiza- ção de ensaios na presença do controle positivo e na ausência de agentes farmacológicos (controle negativo do veículo DMSO). As res- postas aos controles negativo (N) e positivo (P) foram calculadas como acima. A % da atividade do antagonista de composto definido como segue: X-N A =eesennnono= =X 100 P-N onde X é a resposta da relação do composto teste. Usando este proto- colo de Mé todo A, as curvas de resposta à dose foram plotadas e os valores ICso foram gerados para vários compostos da presente inven- ção como reportados abaixo nas Tabelas 20 e 20A. Mé todo B de Ensaio E-VIPR para Detecção e Avaliação de Proprie- dades de inibição de Nav
[001429] Canais de íons de sódio são proteínas dependentes de vol- tagem que podem ser ativadas induzindo alterações na voltagem da membrana aplicando campos elé tricos. O instrumento de estimulação elé trica e mé todos de uso, conhecido como E-VIPR, são descritos na Publicação Internacional No. WO 2002/008748 A3 e C.-J. Huang et al. Characterization of voltage-gated sodium channel blockers by electrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential, 24 Na- ture Biotech. 439-46 (2006), ambos os quais são incorporados por re- ferência na sua totalidade. O instrumento compreende um manipulador de placas de microtitulação, um sistema óptico para excitar o corante de cumarina enquanto registra simultaneamente as emissões de cu- marina e oxonol, um gerador de forma de onda, um amplificador con- trolado por corrente ou tensão e pares de eletrodos paralelos que são inseridos em cavidades da placa de ensaio. Sob controle integrado por computador, este instrumento passa protocolos de estímulo elé trico programados pelo usuário para as cé lulas dentro das cavidades da placa de microtitulação.
[001430] 16 a 20 horas antes de executar o ensaio em E-VIPR, cé lulas HEK expressando uma forma truncada de NaV1,8 humano com atividade de canal total foram semeadas em placas de 384 cavidades (Greiner tt781091-1B), pré -revestidas com matrigel, em uma densida- de de 25.000 cé lulas por cavidade. 5% de vírus KIR2.1 Bacmam fo- ram adicionados à suspensão celular final antes de semear nas placas de cé lulas. Cé lulas HEK foram cultivadas em meios DMEM (compo- sição exata é específica para cada tipo de cé lula e subtipo Nav) su- plementados com 10% de FBS (soro fetal bovino qualificado; Sigma * F4135), 1% de NEAA (aminoácidos não essenciais, Life Tech *& 11140), 1% de HEPES (Life Tech % 15630), Pen-Strep a 1% (Penicili- na-Estreptomicina; Life Tech tt 15640) e 5 ug/ml de Blasticidina (Gibco 4 R210-01). As cé lulas foram expandidas em frascos com tampa ven- tilada, com 95% de umidade CO,» a 5%. Reagentes e Soluções de Maté ria Prima:
[001431] 100 mg/mL de Plurônico F-127 (Sigma t%P2443), em DMSO seco
[001432] Placas de Composto: Corning 384-well Polipropilene Rou nd Bottom %3656
[001433] Placas de Cé lula: placas tratadas com cultura de tecido de 384 cavidades. Greiner t781091-1B
[001434] 5% de vírus KIR 2.1 Bacmam (produzido internamente), preparados como descrito na Seção 3,3 de J. A. Fornwald et al., Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam, a Modified Baculovi- rus System, 1350 Methods in Molecular Biology 95-116 (2016), os teo- res completos dos quais são incorporados por referência.
[001435] DiSBACsa5 mM (3) (um receptor de oxonol sensível à vol- tagem) (Aurora %00 a 100-010) em DMSO seco
[001436] CC2-DMPE a 5 mM (um doador de FRET de fosfolipídio de cumarina ligado à membrana) (Aurora %00 a 100-008) em DMSO seco
[001437] VABSC-1 a 89 mM em H20. VABSC-1 (Aurora X00 a 100- 390, Composto de Supressão de Fundo de Ensaio de Voltagem) su- prime o sinal de fundo para fornecer desempenho de ensaio ideal
[001438] Soro Humano (HS, Millipore %&S1P1-01KL, lote t2706671A)
[001439] Tampão Bat1: Cloreto de Sódio 160 mM (9,35 g/L), Cloreto de Potássio, 4,5 mM (0,335 g/L), Glicose 10 mM (1,8 g/L), Cloreto de Magné sio (Anidroso) 1 mM (0,695 g/L), Cloreto de Cálcio 2 mM (0,222 g/L), HEPES 10 mM (2,38 g/L) em água.
[001440] Tampão Bati de Na/TMA CI: Cloreto de Sódio 96 mM (5,61g/L), Cloreto de Potássio 4,5 mM (0,335 g/L), Tetrametilamônio (TMA)-CI 64 mM (7,01 g/ L), Glicose 10 mM (1,8 g/L), Cloreto de Magné sio (Anidroso) 1 mM (0,695 g/L), Cloreto de Cálcio 2 mM (0,222 g/L) HEPES 10 mM (2,38 g/L) em água.
[001441] Solução de corante de Hexila (2X): Tampão Bat1 contendo 0,5% de B-ciclodextrina (preparada imediata- mente antes de cada uso, Sigma t%C4767), 8 uM CC2-DMPE e 2 uM DISBAC6(3). A solução foi feita adicionando maté ria prima de Plurôni- co F127 a 10% igual aos volumes combinados de CC2-DMPE e DiS-
BACs(3). A ordem de preparação foi primeiro misturar o Plurônico e CC2-DMPE, em seguida adicionar DISBACs(3), em seguida, enquanto turbilhonando, adicionar Bat1/B-Ciclodextrina.
[001442] Tampão de Carga de Composto (2X): Na/TMA CI Tampão Bat1, VABSC-1 ImMM, BSA 0,2% (em Bath-1), KCl 9mM, DMSO 0,75%.
[001443] Protocolo de ensaio:
[001444] 1) 400 nL de cada composto foram pré -manchados (em DMSO líquido) em placas de composto de polipropileno em uma con- centração final desejada de 400x. Vcontrole de veículo (DMSO puro) e controle positivo (um inibidor de Nav1.8 estabelecido, final de 25 uM no ensaio em DMSO) foram adicionados nas colunas mais externas de cada placa, respectivamente. Uma placa de composto foi preenchida novamente com 80 uL por cavidade de Tampão de Carga de Compos- to, resultando em uma diluição de 400 vezes do composto após uma transferência de 1: 1 do composto para a placa de cé lula (Etapa 6). Concentração de DMSO final para todas as cavidades no ensaio foi de 0,625% (DMSO a 0,75% foi suplementado no tampão de Carga de Composto para uma concentração de DMSO final de 0,625%).
[001445] 2) Solução de corante de Hexila foi preparada.
[001446] 3) Placas de cé lulas foram preparadas. No dia do ensaio, os meios foram aspirados, e as cé lulas foram lavadas três vezes com 80 uL de tampão Bat-1, mantendo 25 ul de volume residual em cada cavidade.
[001447] 4)25 uL por cavidade de Solução de corante de Hexila fo- ram distribuídos nas placas de cé lula. As cé lulas foram incubadas durante 20 min em condições de temperatura ambiente ou local no es- curo.
[001448] 5) 80 uL por cavidade de Tampão de Carga de Composto foram distribuídos nas placas de composto.
[001449] 6) as placas de cé lula foram lavadas três vezes com 80 ul por cavidade de tampão Bat-1, deixando 25 ul de volume residual. Em seguida, 25 uL por cavidade da placa de composto foram transferidos para cada placa de cé lula. A mistura foi incubada durante 30 min em condições de temperatura local/ambiente.
[001450] 7) A placa foi lida no E-VIPR usando o amplificador contro- lado por corrente para fornecer pulsos de ondas de estimulação usan- do o seguinte protocolo: 1,25 amperes, forma de onda bifásica de lar- gura de pulso de 2,5ms, 10Hz durante 10 segundos em uma taxa de varredura de 200Hz. Um registro pré -estímulo foi realizado durante 0,5 segundos para obter a linha de base das intensidades não estimu- ladas. A forma de onda estimulatória foi seguida durante 0,5 segundo de registro pós-estimulação para examinar o relaxamento no estado de repou so. Análise de dados:
[001451] Os dados foram analisados e relatados como relações normalizadas de intensidades de emissão medidas nos canais de 460 nm e 580 nm. A resposta em função do tempo foi reportada como as relações obtidas usando a seguinte fórmula: (intensidade 460 Nm ) R(t) = ==-eeneenenemenemmeemmeemeeemeeemmeemennnn (intensidade 580 Nm)
[001452] Os dados foram també m reduzidos calculando as relações inicial (Ri) e final (Rs). Estes foram os valores de relação mé dia duran- te parte ou todo o período pré -estimulação e pontos de amostra du- rante o período de estimulação. A relação da fluorescência (R/Ri) foi em seguida calculada e reportada como uma função de tempo.
[001453] As respostas de controle foram obtidas atravé s da realiza- ção de ensaios na presença do controle positivo e na ausência de agentes farmacológicos (controle negativo do veículo DMSO). As res- postas aos controles negativo (N) e positivo (P) foram calculadas como acima. A % da atividade do antagonista de composto definido como segue: X-N A Eorsennn=== =X 100 P-N onde X é a resposta de relação do composto teste. Usando este proto- colo de Mé todo B de análise, curvas de resposta à dose foram plota- das e valores ICso foram gerados para vários compostos da presente invenção como reportado abaixo na Tabela 20B.
[001454] Resultados:
[001455] Os valores IC5so determinados para os compostos da inven- ção são reportados nas Tabelas 20, 20A, e 20B.
[001456] Tabela 20. Valores ICso dos Compostos 1 a 26 da invenção no Mé todo A de Ensaio E-VIPR Número de composto IC5so (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio EVIPR de e o Jeisomanamêned E a === 5
ELO DI
EFLOG [5 — eg s Tr As) [85 — eg —s “jpOA [8 — es sp oi FLIOOO0O e ag — = AH"
ELA E foge assi" «& ps — AaaÊÂ gg ag — ==" FELD0OAO o
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio EVIPR de A o A
E LE A p bg
E LI
EI EL IB a EsLLIIOIE E eg
ELLE A Ee Tabela 20A. Valores ICso dos Compostos 27 a 246, 264, 265, 295, e 303 da invenção no mé todo A de Ensaio E-VIPR Número de composto IC5so (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio de EVIPR o aedatmentm |
ELLE E ARE
E LE A F gs
ELLE E bg
E RE
ELOI A ELLLIIOIE a E | RR OR | E | E O | E O | E o |
RM
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio de EVIPR o eemnómamm A | E Rj E O | E O | Se O j| E O | SE O | E O j| E O Çj| E Rj E O | E O | PR O j E Jo |
FR ELLE ELLE A
ELOI A 8 gg —
ELLE A
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio de EVIPR o eemnómm Egg
ELLE ELLE A
E LE E bg
ELLE A ELOI ELLE
EILLLLILIOI A E gg E gg
ELLE E O | E O | A O | a O | A O j| a OR |
ML A O j| O O Çj| E O j| E O j| a O Çj| |
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio de EVIPR o eremnómmm A | AR O | E a j| E O |
MM E O j| E O | A O Çj| Ro O | AR O |
E RE ELLE o
E IE BO gg
E LL A E LE ELLE
E E E gg
E RR RE LL
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio de EVIPR o eemnómm gg
E RR Ro ag
E BE RM
E BE A Rg
E LO E gg
E E EL
FEEL E O | Rj IR O | A O | E O | Ss O | A E Çj| SS O j| A O | A O | e OR |
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio de EVIPR o eremnómÁm e O | A RR | E O |
E E Ro ag
E LE Bag
E E
E E Rag RR O | Rs O | E O | a O | E O j| E O j| e O | o j| RR O | RE O | A JO | RE | RS O j| RE O Çj| RR O | A |
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio de EVIPR o eremnOmAM E O | A O | E O | AR O | A O |
E LE ELLE
E LR BO egg
E E E LI ELLE ELLE A E
E LL E A E gg
E LL E AI a E gg
E RE EE o
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo A de Ensaio de EVIPR o eeecattnt | A | A O j| AS e j| A OR j| A O j| A A j|
ELLE A E TR
[001457] Tabela 20B. Valores ICso dos Compostos 247 a 263, 266 a 294, e 296 a 302 da invenção no Mé todo B de ensaio de E-VIPR Número de composto IC5so (uM) de HS de Mé todo B de Ensaio de EVIPR o eeedat | RR O j| A O j| A JO j| A O j|
FEL As O j| A O | A j| A O j| E O j| A O j| A O j| E j| A | As j| A | [AE
Número de composto ICso (uM) de HS de Mé todo B de Ensaio de EVIPR o eemnómm Ro gg
E RE EE LL a
E LE o ag
E LE E gr
E LE A
ELLE A o O | RR O | E | RR O | A Rj E O | E O | Re O | RR O j| RR O | [BR |
[001458] Os valores IC5so para os compostos descritos anteriormente na Patente dos Estados Unidos Nº 8.779.197 foram també m determi- nados pelo Mé todo A e são reportados na Tabela 21. Os números de composto C1-C8 e C11 referenciados na Tabela 21 referem-se aos compostos correspondentes 1-8 e 11 na Patente dos Estados Unidos Nº 8.779.197. como evidenciado por uma comparação dos dados nas Tabelas 20, 20A, e 20B com os dados na Tabela 21, os compostos da invenção são mais potentes do que os compostos descritos na Patente dos Estados Unidos nº 8.779.197.
[001459] Tabela 21. Valores ICso dos Compostos Descritos na Pa- tente dos Estados Unidos nº 8.779.197 no Mé todo A de Ensaio de E- VIPR.
[001460] Muitas modificações e variações das modalidades descritas aqui podem ser feitas sem afastar-se do escopo, como é evidente por aqueles versados na té cnica. As modalidades específicas descritas aqui são oferecidas por meio de exemplos apenas.

Claims (106)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I-A) Ra o" Pes xs N o sd Re o X6 Riz -A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs; X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são definidos como segue: (i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)nN-Rw; (ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e
Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula: Rus O | x ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Re Ya X5 R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ruw: Rg é H ou -O-(CH2)n-Ruw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)N-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)Nn-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: OB 7,
A Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que quando X; é CR; e R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra, é halo, então R2a não é H; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xsg, X10, e X11 é N; ou um composto de fórmula (I-B) o ss R -Xs. SR. No
R O AA Re 1-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; X1a É N ou CH; X2a É N, N*-O", ou CR2a; X3a É N ou CR3a; Xaa É N OU CR4a; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs; X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi;
R5, Re, e R7 são definidos como segue:
(i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)nN-Rw;
(ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula:
Ru MY <L ou
(iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Ru o “e
R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ruw:
Rg é H ou -O-(CH2)n-Ruw;
Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)N-Rw;
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou
-W-(CH2)Nn-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: de 122 MA, ; Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que um ou dois de X1a, X2a, X3a, E X4a É N ou N*-O'; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xsg, X10, e X11 é N; ou um composto de fórmula (Il) o oo R
KA
L Rs x ' “Se Riz " ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L é O, C(R)2, ou uma ligação simples;
X1w é N ou CR»;
X2v É N ou CR2r;
Xz3 É N ou CR3r;
Xav É N ou CR4v;
Xs é N ou CRs;
Xe É N ou CR;
X7 É N ou CR;
Xo É N ou CRs;
X1o é N ou CR10;
X1 é Nou CR11;
cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila;
Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R2v é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi;
R5, Re, e R7 são definidos como segue:
(i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)nN-Rw;
(ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula:
Ru DO x ou
(iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Ru “o “e R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ruw: Rg é H ou -O-(CH2)n-Ruw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)N-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)Nn-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: 8 7,
A Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e
X7 não é N ou CH; em que não mais do que dois de X16, X2v, X3av, E Xav É N; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xs, X10, e X11 É N.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I-A) Ras
DOS Xe o
EO RR Rg O *1g, Rio -A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs; X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são definidos como segue: (i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo,
CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)nN-Rw; (ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula: Ru DO xl ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Red Ya X5 R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ruw: Rg é H ou -O-(CH2)n-Ruw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)N-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)Nn-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: EB 7,
A Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila;
cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que quando X; é CR; e R; é C1-Cs alquila, em seguida R2a não é H; em que quando Ra, é halo, então R2a não é H; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xs, X10, e X11 É N.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que o composto apresenta a fórmula (I-A-1) Rea Re o Ros
EE
R L RR Ré Rig Re Rai -A-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L, R, R2a, R3a, Raa, R8, Ro, Rio, e R11 são como definidos na reivindicação 2; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ryw.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queLé oO.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R é H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R2a é H, halo, OH, C1-Cs alquila, ou C1-Ce alcóxi.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R3a é H ou halo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Raa é H ou C1-Cs alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, ou C1-Cs alcóxi.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R6 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Rw.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila,
C1-C6 alcóxi, ou -W-(CH2)N-Rw.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rg é H ou ºCH2Ph.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rg é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs6 alcóxi, ou -W-(CH2)n-Rw.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R10 é H, halo, OH, ou C1-Cs alcóxi.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R11 é H, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 halo- alcóxi.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R12 é H, e RiI3 é H.
17. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo de compos- tos identificados nas Tabelas 1, 1A, e 1B, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 18 e um ou mais portadores ou veículos farmaceuti- camente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 18 e um ou mais portado- res ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
21. Mé todo de inibição de um canal de sódio dependente de voltagem em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto como definido na reivindicação 18, ou a com- posição farmacêutica como definida na reivindicação 19 ou 20.
22. Mé todo de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que o canal de sódio dependente de voltagem é Nav1.8.
23. Mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor muscu- loesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, dor visceral, esclerose múltipla, síndrome de Char- cot-Marie-Tooth, incontinência, tosse patológica, ou arritmia cardíaca, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto como definido na reivindicação 18, ou a com- posição farmacêutica como definida na reivindicação 19 ou 20.
24. Mé todo de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor neuropática.
25. Mé todo de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a dor neuropática compreende neuralgia pós- herpé tica.
26. Mé todo de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a dor neuropática compreende neuropatia idiopáti- ca de fibra pequena.
27. Mé todo de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor musculoesqueletal.
28. Mé todo de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do pelo fato de que a dor musculoesqueletal compreende dor de oste- oartrite.
29. Mé todo de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor aguda.
30. Mé todo de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que a dor aguda compreende dor pós-operativa aguda.
31. Mé todo de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor pós-cirúrgica.
32. Mé todo de acordo com a reivindicação 31, caracteriza- do pelo fato de que a dor pós-cirúrgica compreende dor de bunionec- tomia.
33. Mé todo de acordo com a reivindicação 31, caracteriza- do pelo fato de que a dor pós-cirúrgica compreende dor de abdomino- plastia.
34. Mé todo de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor visceral.
35. Mé todo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 21 a 34, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é tra- tado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrentemente com, antes de, ou subsequente ao tratamento com o composto, sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farma- cêutica.
36. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1-B) o e R Re O “ida Riz2 -B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; X1a É N ou CH; X2a É N, N*-O", ou CR2a; X3a É N ou CR3a; Xaa É N OU CR4a; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs; X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; R2a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R3a é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; Ra É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R5, Re, e R7 são definidos como segue:
(i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)nN-Rw; (ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e R6 e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula: Rus O <L ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: Rua O. : R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ruw: Rg é H ou -O-(CH2)n-Ruw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)N-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)Nn-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula: EB 7,
A Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou
C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida ci- cloalquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-Cs haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que um ou dois de X1a, X2a, X3a, E X4a É N ou N*-O'; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xs, X10, e X11 É N.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracteri- zado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula (1-B-1) Re É R$ O ÇÃO os R R7 L 9º Ré Ria Re Ru -B-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L, R, R2a, R3a, Raa, R8, Ro, Rio, e R11 são como definidos na reivindicação 36; X2a É N ou N*-O'; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e
R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ryw.
38. Composto de acordo com a reivindicação 36 ou 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato dequeLéoO.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que X2a é N.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que X2a é N*-O".
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que cada R é independentemente H ou CHs3.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R2a é H ou halo.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R3a é H ou C1-Cs alquila.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Rua é H, halo, ou C1-Cs alquila.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquilamino.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca-
racterizado pelo fato de que R6 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)n-Ruw.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 46, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)n-Ruw.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 47, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R: é H.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Ra é H, halo, OH, C1-Cs alquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Rio é H ou halo.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 50, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs halo- alcóxi.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R12 é H, e Ri3 é H.
53. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracteri- zado pelo fato de que composto é selecionado do grupo de compostos identificados nas Tabelas 1, 1A, e 1B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
54. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 53.
55. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 36 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 54 e um ou mais portadores ou veículos farmaceuti- camente aceitáveis.
56. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 36 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 54 e um ou mais por- tadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
57. Mé todo de inibição de um canal de sódio dependente de voltagem em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administração ao indivíduo do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 36 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 54, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 55 ou 56.
58. Mé todo de acordo com a reivindicação 57, caracteriza- do pelo fato de que o canal de sódio dependente de voltagem é Nav1.8.
59. Mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor muscu- loesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, dor visceral, esclerose múltipla, síndrome de Char- cot-Marie-Tooth, incontinência, tosse patológica, ou arritmia cardíaca, caracterizado pelo fato de compreender a dministração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 36 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 54, ou a com- posição farmacêutica como definida na reivindicação 55 ou 56.
60. Mé todo de acordo com a reivindicação 59, caracteriza-
do pelo fato do mé todo compreender o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor neuropática.
61. Mé todo de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que a dor neuropática compreende neuralgia pós- herpé tica.
62. Mé todo de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que a dor neuropática compreende neuropatia idiopáti- ca de fibra pequena.
63. Mé todo de acordo com a reivindicação 59, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor musculoesqueletal.
64. Mé todo de acordo com a reivindicação 63, caracteriza- do pelo fato de que a dor musculoesqueletal compreende dor de oste- oartrite.
65. Mé todo de acordo com a reivindicação 59, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor aguda.
66. Mé todo de acordo com a reivindicação 65, caracteriza- do pelo fato de que a dor aguda compreende dor pós-operativa aguda.
67. Mé todo de acordo com a reivindicação 59, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor pós-cirúrgica.
68. Mé todo de acordo com a reivindicação 67, caracteriza- do pelo fato de que a dor pós-cirúrgica compreende dor de bunionec- tomia.
69. Mé todo de acordo com a reivindicação 67, caracteriza- do pelo fato de que a dor pós-cirúrgica compreende dor de abdomino- plastia.
70. Mé todo de acordo com a reivindicação 59, caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor visceral.
71. Mé todo de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 a 70, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrente- mente com, antes de, ou subsequente ao tratamento com composto, sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica.
72. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (11) o go '
Z L Ro So EK SRe " ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é O, C(R)2, ou uma ligação simples; X1w é N ou CR»; X2v É N ou CR2r; Xz3 É N ou CR3r; Xav É N ou CR4v; Xs é N ou CRs; Xe É N ou CR; X7 É N ou CR; Xo É N ou CRs; X1o é N ou CR10; X1 é Nou CR11; cada R é independentemente H ou C1-Cs alquila; Ri é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi; R2v é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R3 é H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; Ray É H, halo, OH, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6s alcóxi, ou C1-Cs haloalcóxi; R5, Re, e R7 são definidos como segue: (i) R5, R6, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, C1-C6 alquilamino, ou -W-(CH2)nN-Rw; (ii) R5 é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e Re: e R7, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são |i- gados, formam um anel de fórmula: Ru DO <A ou (iii) R5 e Re6, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula:
AN Y2 X5 A : R7; é H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1- Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ruw: Rg é H ou -O-(CH2)n-Ruw; Ro, Rio, e R11 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcó- xi, ou -W-(CH2)N-Rw; R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)Nn-Rw; ou R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de fórmula:
3 Zz R Do Y1, Y2, Z1, E Z2 São cada qual independentemente O ou C(R14)2; cada Ru é independentemente H, halo, C1-Ca alquila, ou C1-Ca4 haloalquila; cada W é independentemente O ou uma ligação simples; cada Ry é independentemente cicloalquila de 3 a 6 mem- bros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros, em que a referida ciclo- alquila de 3 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros po- de ser não substituída ou pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste em halo, C1-Cs alquila, e C1-C6 haloalquila; e néboul; em que quando R; é H, então pelo menos um de Xs5, Xe, e X7 não é N ou CH; em que não mais do que dois de X16, X2v, X3av, E Xav É N; em que não mais do que um de Xs5, X6, e Xr é N; em que não mais do que um de Xs, X10, e X11 É N.
73. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracteri- zado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula (11-B-1) Re O R& DOT Pa VN R R7 L Rio Ré Rig Re Ru 1-B-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
L, R, Rip, Rat, Rap, R8, Ro, Rio, e R11 são como definidos na reivindicação 72; R5, Re, e R7 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquilamino, ou -W-(CH2)n-Rw; e R12 e R13 são cada qual independentemente H, halo, CN, OH, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou -W-(CH2)N-Ryw.
74. Composto de acordo com a reivindicação 72 ou 73, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato dequeLéoO.
75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que cada R é independentemente H ou CHs3.
76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 75, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Ri é H, halo, ou C1-Cs alquila.
77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 76, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R2v é H ou halo.
78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 77, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R3" é H.
79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 78, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Ray é H ou C1-Cs alquila.
80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 79, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R5 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, ou C1-Cs alcóxi.
81. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R6 é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-Cs6 haloalcóxi.
82. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 81, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R; é H, halo, C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, C1-Cs6 alcóxi, ou C1-Cs6 haloalcóxi.
83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 82, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R: é H.
84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 83, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Rg é H, C1-Cs alquila, ou C1-Cs alcóxi.
85. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 84, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Rio é H ou halo.
86. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 85, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R11 é halo, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cs halo- alcóxi.
87. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 72 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R12 é H, e Rig é H.
88. Composto de acordo com a reivindicação 72, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo de compos- tos identificados nas tabelas 1, 1A, e 1B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
89. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 88.
90. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 72 a 88, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 89 e um ou mais portadores ou veículos farmaceuti- camente aceitáveis.
91. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 72 a 88, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 89 e um ou mais porta- dores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
92. Mé todo de inibição de um canal de sódio dependente de voltagem em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administração ao indivíduo do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 72 a 88, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 89, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 90 ou 91.
93. Mé todo de acordo com a reivindicação 92, caracteriza- do pelo fato de que o canal de sódio dependente de voltagem é Nav1.8.
94. Mé todo de tratamento ou redução da gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor muscu- loesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, dor visceral, esclerose múltipla, síndrome de Char- cot-Marie-Tooth, incontinência, tosse patológica, ou arritmia cardíaca, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 72 a 88, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, ou o composto como definido na reivindicação 89, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 90 ou 91.
95. Mé todo de acordo com a reivindicação 94, caracteriza- do pelo fato do mé todo compreender o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor neuropática.
96. Mé todo de acordo com a reivindicação 95, caracteriza- do pelo fato de que a dor neuropática compreende neuralgia pós- herpé tica.
97. Mé todo de acordo com a reivindicação 95, caracteriza- do pelo fato de que a dor neuropática compreende neuropatia idiopáti- ca de fibra pequena.
98. Mé todo de acordo com a reivindicação 94 caracteriza- do pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminuição da gravidade no indivíduo de dor musculoesqueletal.
99. Mé todo de acordo com a reivindicação 98, caracteriza- do pelo fato de que a dor musculoesqueletal compreende dor de oste- oartrite.
100. Mé todo de acordo com a reivindicação 94, caracteri- zado pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminui- ção da gravidade no indivíduo de dor aguda.
101. Mé todo de acordo com a reivindicação 100, caracteri- zado pelo fato de que a dor aguda compreende dor pós-operativa aguda.
102. Mé todo de acordo com a reivindicação 94, caracteri- zado pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminui- ção da gravidade no indivíduo de dor pós-cirúrgica.
103. Mé todo de acordo com a reivindicação 102, caracteri- zado pelo fato de que a dor pós-cirúrgica compreende dor de bunio- nectomia.
104. Mé todo de acordo com a reivindicação 102, caracteri- zado pelo fato de que a dor pós-cirúrgica compreende dor de abdomi- noplastia.
105. Mé todo de acordo com a reivindicação 94, caracteri- zado pelo fato de que o mé todo compreende o tratamento ou diminui- ção da gravidade no indivíduo de dor visceral.
106. Mé todo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 92 a 105, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados con- correntemente com, antes de, ou subsequente ao tratamento com composto, sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêu- tica.
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