JP2014520151A - 蠕虫感染を処置するためのヘテロ環式化合物 - Google Patents
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Abstract
式1の化合物、そのN−オキシドおよび塩が開示されており
【化1】
式中、
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Xは、O、S、SO、SO2またはNR5であり;
およびQ、R1、R2、R3、R5、R13a、R13b、R14、R15a、R15bt、p、nおよびmは、本開示において定義されているとおりである。
また、殺寄生虫的に有効な量の本発明の化合物または組成物を動物に投与するステップを含む、式1の化合物を含む組成物および蠕虫感染を処置する方法が開示されている。
【化1】
式中、
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Xは、O、S、SO、SO2またはNR5であり;
およびQ、R1、R2、R3、R5、R13a、R13b、R14、R15a、R15bt、p、nおよびmは、本開示において定義されているとおりである。
また、殺寄生虫的に有効な量の本発明の化合物または組成物を動物に投与するステップを含む、式1の化合物を含む組成物および蠕虫感染を処置する方法が開示されている。
Description
本発明は、動物衛生用途に好適な一定のキノリン化合物、そのN−オキシド、塩およびその組成物、ならびに、動物における蠕虫感染の処置のためのその使用方法に関する。
動物衛生における動物寄生虫の防除は、特に食品生産および伴侶動物分野において重要である。既存の処置および寄生虫防除法は、現在市販されている殺寄生虫剤の多くに対して生じている耐性のために危険にさらされている。より効果的であり、より安価であり、毒性が低く、または、動物寄生虫防除に対して異なる作用部位を有する新規化合物に対する要求が継続して存在している。
この公報中には本発明のキノリン化合物は開示されていない。
本発明は、式1の化合物(すべての立体異性体を含む)、そのN−オキシドおよび塩、ならびに、これらを含有する組成物、ならびに、動物における蠕虫感染を処置するためのその使用に関する。
(式中、
Qは、各々が、R4aから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換されるフェニルもしくはナフタレニルであり;または
Qは5〜6員芳香族複素環もしくは8〜11員芳香族複素環式二環系であって、各環もしくは環系は、2個以下のO原子、2個以下のS原子および4個以下のN原子から独立して選択される4個以下のヘテロ原子、および、炭素原子から選択される環員を含有し、ならびに、炭素原子環員上ではR4aからおよび窒素原子環員上ではR4bから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換され;
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Qは、各々が、R4aから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換されるフェニルもしくはナフタレニルであり;または
Qは5〜6員芳香族複素環もしくは8〜11員芳香族複素環式二環系であって、各環もしくは環系は、2個以下のO原子、2個以下のS原子および4個以下のN原子から独立して選択される4個以下のヘテロ原子、および、炭素原子から選択される環員を含有し、ならびに、炭素原子環員上ではR4aからおよび窒素原子環員上ではR4bから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換され;
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Xは、O、S、SO、SO2またはNR5であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R2は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R2は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R4bは、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R5は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R6は、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R4bは、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R5は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R6は、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7aは、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7bは、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
R8、R9、R10およびR12は、各々独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニル、C2〜C8ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、ベンジル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R11は、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
各R7bは、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
R8、R9、R10およびR12は、各々独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニル、C2〜C8ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、ベンジル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R11は、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
各R13aは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルもしくはアミノ;または、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルもしくはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルおよびC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
各R13bは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R15aは、水素、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルまたはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルであり;
R15bは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;ならびに
tは、1、2または3であり;
ただし、
Lが酸素原子である場合、1個のR3基は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1−ハロアルキルまたはC1−ハロアルコキシ以外である。)
各R13bは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R15aは、水素、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルまたはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルであり;
R15bは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;ならびに
tは、1、2または3であり;
ただし、
Lが酸素原子である場合、1個のR3基は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1−ハロアルキルまたはC1−ハロアルコキシ以外である。)
本発明はまた、このような式1の化合物(すべての立体異性体を含む)、そのN−オキシドおよび塩、ならびに、これらを含有する組成物、ならびに、動物を、蠕虫による感染に対して処置し、防除し、予防し、または、保護するためのその使用に関する。
本発明はまた、殺寄生虫的に有効な量の式1の化合物、そのN−オキシドもしくは塩、および、少なくとも1種の薬学的もしくは獣医学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明はまた、殺寄生虫的に有効な量の式1の化合物、そのN−オキシドもしくは塩、および、少なくとも1種の薬学的もしくは獣医学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む組成物を提供し、前記組成物は、少なくとも1種の追加の生物活性化合物もしくは生物活性剤をさらに含む。
本発明は、動物に、殺寄生虫的に有効な量の式1の化合物、N−オキシドまたは薬学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または、これを含む組成物を経口投与、局所投与、非経口投与もしくは皮下投与するステップを含む動物を蠕虫による感染に対して処置し、防除し、予防し、または、保護する方法を提供する。
本明細書において用いられるところ、用語「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」、「含む(includes)」、「含んでいる(including)」、「有する(has)」、「有している(having)」、「含有する(contains)」、「含有している(containing)」、「により特徴付けられる」、または、これらのいずれかの他の変形は、明示的に示されている任意の限定を条件として、非排他的な包含をカバーすることが意図されている。例えば、要素の一覧を含む組成物、混合物、プロセスまたは方法は、必ずしもこれらの要素に限定されることはなく、明示的に列挙されていないか、または、このような組成物、混合物、プロセスまたは方法に固有である他の要素が包含されていてもよい。
「からなる(consisting of)」という移行句は、特定されていない任意の要素、ステップまたは成分を除外する。特許請求の範囲中にある場合、このような句は、特許請求の範囲を、通常これに関連する不純物を除き、言及されたもの以外の材料の包含を限定するであろう。「からなる(consisting of)」という句が、プリアンブルの直後ではなく特許請求の範囲の本文の一文節中にある場合、これは、その文節中に規定されている要素のみを限定し;他の要素は、特許請求の範囲からは、全体としては除外されない。
「基本的にからなる(consisting essentially of)」という移行句は、文字通り開示されているものに追加して、材料、ステップ、機構、成分、または、要素を包含する組成物または方法を定義するために用いられているが、ただし、これらの追加の材料、ステップ、機構、成分、または、要素は、特許請求された発明の基本的なおよび新規な特徴に著しく影響しない。「基本的にからなる(consisting essentially of)」という用語は、「を含んでいる(comprising)」と、「からなる(consisting of)」との間の中間点を構成する。
出願人らが、「を含んでいる(comprising)」などのオープンエンド形式の用語で発明またはその一部分を定義している場合、その記載は(他に明記されていない限りにおいて)、「基本的にからなる(consisting essentially of)」または「からなる(consisting of)」という用語を用いてこのような発明を記載しているとも解釈されるべきであると、直ちに理解されるべきである。
さらに、反する記載が明白にされていない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、そして排他的論理和を指さない。例えば、条件AまたはBは、以下のいずれか1つによって満たされる:Aが真であり(または存在する)、そしてBが偽である(または存在しない);Aが偽であり(または存在しない)、そしてBが真である(または存在する);ならびに、AおよびBの両方が真である(または存在する)。
また、本発明の要素または成分に先行する不定冠詞「a」および「an」は、要素または成分の事例(すなわち、存在)の数に関して比制限的であることが意図される。従って、「a」または「an」は、1つまたは少なくとも1つ、を含むと読解されるべきであり、要素または成分の単数形の語形は、その数が明らかに単数を意味しない限りにおいては複数をも包含する。
この開示において言及されるところ、「内寄生生物」という用語は動物内に生息する寄生体であり、「外寄生生物」は動物の表面に生息する寄生体である。
この開示において言及されるところ、「蠕虫」という用語は、イヌ糸状虫、回虫(線形動物)、吸虫(吸虫綱)、鉤頭虫門および条虫(条虫網)を含む。
この開示の文脈において、「蠕虫の防除」とは、蠕虫のライフサイクルの阻害または撹乱(成熟、死亡率、摂食の低下および/または交配撹乱を含む)を意味し、関連する表現も同様に定義される。本開示において言及されるところ、「駆虫薬」という用語は、例えば気絶または死滅させることによる動物の体からの寄生性の虫(蠕虫)の駆逐を促進することにより、蠕虫の防除において有用である物質(薬物)を指す。
「侵襲を防除する」とは、侵襲の重症度の低減、ならびに、侵襲の完全な排除の両方を意味する。
動物衛生用途は、殺寄生虫的に有効な量の本発明の化合物を、典型的には獣医学または薬学用途に配合された組成物の形態で動物に投与することによる蠕虫寄生性有害生物によって存在する侵襲を防除するための、本発明の化合物を伴うこのような処置を必要とする動物の処置を含む。また、本発明は、殺寄生虫的に有効な量の本発明の化合物を、典型的には獣医学または薬学用途に配合された組成物の形態で、保護されるべき動物に投与すことによって、蠕虫寄生性有害生物による感染が予防され重症度が低減する(未処置の状態にある同様の状態の動物と比して)ような、本発明の化合物を伴うこのような処置を必要とする動物の予防的処置を想定する。動物は、ヒト(薬学的使用)または非ヒト(獣医学的使用)のいずれかであることが可能である。
「侵襲を予防する」という用語は、処置を施さなければ生じ得る侵襲を完全に予防すること、および、いずれかの侵襲の重症度を低減させることを意味する。
「殺寄生虫的に有効な量」とは、蠕虫寄生体の発生または活性を低下させる観察可能な効果を達成するために必要とされる有効成分の量である。殺寄生虫効果は、典型的には、標的蠕虫寄生性有害生物の発生または活性の低下に関連する。有害生物に対するこのような効果は、壊死、死滅、成長の遅延、易動性の低下または宿主動物中への残留能の低下、摂食の低減および繁殖の阻害を含む。蠕虫寄生体有害生物に対するこれらの効果は、動物の寄生性感染の防除(予防、低減または排除を含む)をもたらす。当業者は、殺寄生虫的に有効な投与量は、本発明の種々の化合物および組成物、所望される殺寄生虫効果および期間、標的有害生物種、保護されるべき動物、適用形態等に応じて様々であることが可能であり、特定の結果を達成するために必要とされる量は、単純な実験を通して判定可能であることを認識するであろう。
侵襲に適用される場合、「処置する」または「処置」とは、侵襲の予防および防除の両方を指す。
投与形態として、「非経口」とは、例えば注射によるものといった、消化管以外を介して身体に取り込まれること、または、投与されることを意味する。
投与形態として、「経腸」とは、例えば経口投与によるものといった、消化管を介して身体に取り込まれること、または、投与されることを意味する。
投与形態として、「局部的」とは皮膚への適用を意味する。局部投与は、投与される化合物およびその中に含有される配合物に応じて全身的な効果を有し得ることが理解される。
上記の記載において、単独で、または、「アルキルチオ」もしくは「ハロアルキル」などの複合語で用いられる「アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、または、異なるブチル、ペンチルもしくはヘキシル異性体などの直鎖もしくは分岐アルキルを含む。「アルケニル」は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、ならびに、異なるブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル異性体などの直鎖もしくは分岐アルケンを含む。「アルケニル」はまた、1,2−プロパジエニルおよび2,4−ヘキサジエニルなどのポリエンを含む。「アルキニル」は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ならびに、異なるブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル異性体などの直鎖もしくは分岐アルキンを含む。「アルキニル」はまた、2,5−ヘキサジイニルなどの複数の三重結合を含む部分を含む。「アルキレン」は、直鎖もしくは分岐アルカンジイルを示す。「アルキレン」の例としては、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH2CH(CH3)および異なるブチレン異性体が挙げられる。「アルケニレン」は、1つのオレフィン結合を含有する直鎖もしくは分岐アルケンジイルを示す。「アルケニレン」の例としては、CH=CH、CH2CH=CH、CH=C(CH3)および異なるブテニレン異性体が挙げられる。「アルキニレン」は、1つの三重結合を含有する直鎖もしくは分岐アルキンジイルを示す。「アルキニレン」の例としては、C≡C、CH2C≡C、C≡CCH2、および異なるブチニレン異性体が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル部分でのシクロアルキル置換を示す。「シクロアルキルアルキル」の例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、および、直鎖もしくは分岐アルキル基に結合している他のシクロアルキル部分が挙げられる。「シクロアルケニル」としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの基、ならびに、1,3−および1,4−シクロヘキサジエニルなどの2つ以上の二重結合を有する基が挙げられる。「シクロアルコキシ」という用語は、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどの酸素原子を介して結合およびリンクされたシクロアルキルを示す。「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキルシクロアルキルで置換されたアルキル基を示す。「アルキルシクロアルキルアルキル」の例としては、1−、2−、3−もしくは4−メチルまたは−エチルシクロヘキシルメチルが挙げられる。「シクロアルキルシクロアルキル」という用語は、他のシクロアルキル環でのシクロアルキル置換を示し、ここで、各シクロアルキル環は、独立して、3〜7個の炭素原子環員を有する。シクロアルキルシクロアルキルの例としては、シクロプロピルシクロプロピル(1,1’−ビシクロプロピル−1−イル、1,1’−ビシクロプロピル−2−イルなど)、シクロヘキシルシクロペンチル(4−シクロペンチルシクロヘキシルなど)、および、シクロヘキシルシクロヘキシル(1,1’−ビシクロヘキシル−1−イルなど)、ならびに、異なるシス−およびトランス−シクロアルキルシクロアルキル異性体((1R,2S)−1,1’−ビシクロプロピル−2−イルおよび(1R,2R)−1,1’−ビシクロプロピル−2−イルなど)が挙げられる。
「ハロゲン」という用語は、単独で、もしくは、「ハロアルキル」などの複合語で、または、「ハロゲンで置換されたアルキル」などの説明において用いら得る場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。さらに、「ハロアルキル」などの複合語で用いられる場合、または、「ハロゲンで置換されたアルキル」などの説明において用いられる場合、前記アルキルは、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されていてもよい。「ハロアルキル」または「ハロゲンで置換されたアルキル」の例としては、CF3、CH2Cl、CH2CF3およびCCl2CF3が挙げられる。「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「ハロアルキルアミノ」、「ハロアルキルスルフィニル」、「ハロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」等という用語は、用語「ハロアルキル」と同義に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、(Cl)2C=CHCH2およびCF3CH2CH=CHCH2が挙げられる。「ハロアルキニル」の例としては、HC≡CCHCl、CF3C≡C、CCl3C≡CおよびFCH2C≡CCH2が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、CF3O、CCl3CH2O、HCF2CH2CH2OおよびCF3CH2Oが挙げられる。「ハロアルキルチオ」の例としては、CCl3S、CF3S、CCl3CH2SおよびClCH2CH2CH2Sが挙げられる。「ハロアルキルアミノ」の例としては、CF3(CH3)CHNH、(CF3)2CHNHおよびCH2ClCH2NHが挙げられる。「ハロアルキルスルフィニル」の例としては、CF3S(=O)、CCl3S(=O)、CF3CH2S(=O)およびCF3CF2S(=O)が挙げられる。「ハロアルキルスルホニル」の例としては、CF3S(=O)2、CCl3S(=O)2、CF3CH2S(=O)2およびCF3CF2S(=O)2が挙げられる。「ハロシクロアルキル」の例としては、2−クロロシクロプロピル、2−フルオロシクロブチル、3−ブロモシクロペンチルおよび4−クロロシクロヘキシルが挙げられる。「ハロジアルキル」という用語は、単独で、または、「ハロジアルキルアミノ」などの複合語で、2個のアルキル基の少なくとも一方が少なくとも1個のハロゲン原子で置換されていることを意味し、各ハロゲン化アルキル基は、独立して、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されていてもよい。「ハロジアルキルアミノ」の例としては、(BrCH2CH2)2NおよびBrCH2CH2(ClCH2CH2)Nが挙げられる。
「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ならびに、異なるブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体を含む。「アルコキシアルキル」は、アルキルにおけるアルコキシ置換を示す。「アルコキシアルキル」の例としては、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH2CH3およびCH2CH2OCH2CH3が挙げられる。「アルケニルオキシ」は、酸素原子に結合しこれを介してリンクしている直鎖もしくは分岐アルケニルを含む。「アルケニルオキシ」の例としては、H2C=CHCH2O、(CH3)2C=CHCH2O、(CH3)CH=CHCH2O、(CH3)CH=C(CH3)CH2OおよびCH2=CHCH2CH2Oが挙げられる。「アルキニルオキシ」は、直鎖もしくは分岐アルキニルオキシ部分を含む。「アルキニルオキシ」の例としては、HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2OおよびCH3C≡CCH2CH2Oが挙げられる。
「アルキルスルフェニル」または「アルキルチオ」という用語は、メチルチオ、エチルチオ、ならびに、異なるプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ異性体などの直鎖もしくは分岐アルキルチオ部分を含む。「アルキルスルフィニル」は、アルキルスルフィニル基の両方のエナンチオマーを含む。「アルキルスルフィニル」の例としては、CH3S(=O)、CH3CH2S(=O)、CH3CH2CH2S(=O)、(CH3)2CHS(=O)、ならびに、異なるブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニル異性体が挙げられる。「アルキルスルホニル」の例としては、CH3S(=O)2、CH3CH2S(=O)2、CH3CH2CH2S(=O)2、(CH3)2CHS(=O)2、ならびに、異なるブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニル異性体が挙げられる。本明細書において用いられるところ、化学略語S(O)およびS(=O)はスルフィニル部分を表す。本明細書において用いられるところ、化学略語SO2、S(O)2およびS(=O)2はスルホニル部分を表
す。
す。
「アルキルアミノ」は、直鎖もしくは分岐アルキルで置換されたNHラジカルを示す。「アルキルアミノ」の例としては、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3およびNHCH2CH(CH3)2が挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、独立して2個の直鎖もしくは分岐アルキル基で置換されたNラジカルを示す。「ジアルキルアミノ」の例としては、N(CH3)2、N(CH3CH2CH2)2およびN(CH3)CH2CH3が挙げられる。「ハロジアルキルアミノ」は、Nラジカルに結合した1個の直鎖もしくは分岐アルキル部分および1個の直鎖もしくは分岐ハロアルキル部分、または、Nラジカルに結合した2個の独立した直鎖もしくは分岐ハロアルキル部分を表し、ここで、「ハロアルキル」は、上記に定義されているとおりである。「ハロジアルキルアミノ」の例としては、N(CH2CH3)(CH2CH2Cl)およびN(CF2CF3)2が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、C(O)部分に結合した直鎖もしくは分岐アルキル部分を示す。本明細書において用いられるところ、化学略語C(O)およびC(=O)は、カルボニル部分を表す。「アルキルカルボニル」の例としては、C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3およびC(O)CH(CH3)2が挙げられる。「ハロアルキルカルボニル」の例としては、C(O)CF3、C(O)CCl3、C(O)CH2CF3およびC(O)CF2CF3が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、CO2部分に結合した直鎖もしくは分岐アルキル部分を示す。本明細書において用いられるところ、化学略語CO2、C(O)OおよびC(=O)Oはオキシカルボニル部分を表す。「アルコキシカルボニル」の例としては、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3およびC(O)OCH(CH3)2が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニル」は、C(O)NH部分に結合した直鎖もしくは分岐アルキル部分を示す。本明細書において用いられるところ、化学略語C(O)NH、およびC(O)Nはアミド部分(すなわちアミノカルボニル基)を表す。「アルキルアミノカルボニル」の例としては、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH2CH3およびC(O)NHCH(CH3)2が挙げられる。「ジアルキルアミノカルボニル」は、C(O)N部分に結合した2個の独立した直鎖もしくは分岐アルキル部分を示す。「ジアルキルアミノカルボニル」の例としては、C(O)N(CH3)2およびC(O)N(CH3)(CH2CH3)が挙げられる。
「トリアルキルシリル」は、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリルなどのケイ素原子に結合しており、これを介してリンクされた3つの分岐および/または直鎖アルキルラジカルを含む。
「CHO」とはホルミルを意味し、「OCN」とは−O−C≡Nを意味し、および、「SCN」とは、−S−C≡Nを意味する。
置換基中の炭素原子の総数は、接頭辞「Ci〜Cj」によって示され、ここで、iおよびjは1〜14の数である。例えば、C1〜C4アルキルはメチル〜ブチルを指し;C2アルコキシアルキルはCH2OCH3を指し;C3アルコキシアルキルは、例えば、CH3CH(OCH3)、CH2CH2OCH3またはCH2OCH2CH3を指し;ならびに、C4アルコキシアルキルは、合計で4個の炭素原子を含有するアルコキシ基で置換されたアルキル基の種々の異性体を指し、その例としては、CH2OCH2CH2CH3およびCH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
基が水素であることが可能である置換基を含有する場合(例えばR2)において、この置換基が水素とされる場合、これは前記基が無置換であることと等しいと認識される。様々な基が任意によりある位置に結合していると示されている場合(例えば式1中の(R1)n(式中、nは0であり得る))、この様々な基の定義中に記載がない場合においても、この位置に水素が存在していることが可能である。ある基の1つ以上の位置が「置換されていない」または「無置換」と言われる場合、有効原子価のすべてを埋めるために水素原子が結合している。
(R1)nと、キノリン二環系との間の結合点は浮いて図示されている。これは、(R1)nがキノリン二環系のいずれかの利用可能な炭素原子環員に結合可能であることを意味する。
別段の定めがある場合を除き、式1の要素としての「環」または「環系」は炭素環式または複素環式である。「環系」という用語は、2つ以上の結合した環を示す。「二環系」という用語は、2つ以上の原子を共有する2つの環から構成された環系を示す。
「環員」という用語は、環もしくは環系の主鎖を形成する原子(例えば、C、O、NまたはS)を指す。「芳香族」という用語は、環原子の各々が実質的に同一の面内にあると共に環面に直角なp軌道を有することを示しており、ヒュッケルの法則を満たすために、(4n+2)π個の電子(nは正の整数)が環もしくは環系に付随していることを示す。
環もしくは環系を指して「部分的に飽和」および「部分的に不飽和」であるとは、この環もしくは環系は少なくとも1つの二重結合を含有するが、環もしくは環系は芳香族ではないことを意味する。少なくとも1つの構成環が芳香族である場合、環系は芳香族である。
「炭素環」という用語は、環主鎖を形成する原子が炭素のみから選択されている環を示す。別段の定めがある場合を除き、炭素環は、飽和環、部分飽和環または完全不飽和環であることが可能である。完全不飽和炭素環がヒュッケルの法則を満たす場合、前記環は「芳香族環」とも呼ばれる。「飽和炭素環」とは、単結合によって互いにリンクされた炭素原子から構成される主鎖を有し;他に規定されている場合を除き、残りの炭素原子価は水素原子により占有されている環を指す。
「複素環(heterocyclic ring)」または「複素環(heterocycle)」という用語は、環主鎖を形成する原子の少なくとも1個が炭素以外である環を示す。別段の定めがある場合を除き、複素環は、飽和環、部分飽和環または完全不飽和環であることが可能である。「飽和複素環」とは、環員の間に単結合のみを含有する複素環を指す。「部分飽和複素環」とは、少なくとも1個の二重結合を含有するが芳香族ではない複素環を指す。「芳香族複素環」という用語は、環主鎖を形成する少なくとも1個の原子が炭素ではない完全不飽和芳香族環を示す。典型的には、芳香族複素環は、4個未満の窒素、1個未満の酸素および1個未満の硫黄を含有する。別段の定めがある場合を除き、芳香族複素環は、いずれかの利用可能な炭素または窒素を介して、前記炭素または窒素上の水素を置き変えることにより結合していることが可能である。「芳香族複素環式二環系」という用語は、この2つの環の少なくとも一方が上記に定義されている芳香族複素環である2つの縮合環から構成されている環系を示す。
ラジカル(例えば、Qの定義中の5〜6員芳香族複素環)が、列挙された置換基で任意により置換されており、置換基が規定された数(例えば、「5個以下」)である場合、このラジカルは、無置換であるか、または、規定された上限の数(例えば「5」)までの範囲で多数の置換基で置換されていてもよく、結合している置換基は、列挙された置換基から独立して選択される。
置換基(例えば、R1がシクロアルキルである場合)が環もしくは環系である場合、これは、別段の記載がある場合を除き、いずれかの利用可能な環員を介して式1の残りに結合していることが可能である。
上記のとおり、Qは、とりわけ、5〜6員芳香族複素環または8〜11員芳香族複素環式二環系であって、2個以下のO、2個以下のSおよび4個以下のN原子から独立して選択される4個以下のヘテロ原子および炭素原子から選択される環員を含有しており、任意により、炭素原子環員ではR4aから、および、窒素原子環員上ではR4bから独立して選択される5個以下の置換基で置換される。この定義において、ヘテロ原子環員の数はゼロであり得るため、2個以下のO、2個以下のSおよび4個以下のNから選択される環員は任意である。ヘテロ原子環員が不在である場合、この環もしくは環系は炭素環式である。少なくとも1個のヘテロ原子環員が存在している場合、この環もしくは環系は複素環式である。式1に関連する化合物はN−オキシド誘導体をも含むため、窒素原子環員はN−オキシドとして酸化されていてもよい。R4aおよびR4b置換基は任意であるため、0〜5個の置換基が存在し得、利用可能な結合点の数によってのみ限定される。
環もしくは環系などの基に関して「無置換」という用語は、この基は、式1の残りに対する1つ以上の結合以外の置換基を全く有していないことを意味する。「任意により置換されている」という用語は、置換基の数がゼロであることが可能であることを意味する。別段の定めがある場合を除き、任意により置換されている基は、いずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子上の水素原子を非水素置換基で置き変えることにより、受け入れ可能な限り多くの任意の置換基で置換されていてもよい。通例、任意の置換基の数(存在する場合)は1〜4の範囲である。
任意の置換基の数は、表記された限定によって制限され得る。例えば、「R4aから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換されている」という句は、0、1、2、3、4または5個の置換基(可能な結合点の数が許容すれば)が存在可能であることを意味する。置換基の数について特定された範囲が環上の置換基について利用可能な位置の数を超える場合、実際の範囲上限は、利用可能な位置の数であると認識される。
表記された限定(例えば、「任意により置換されている」または「無置換であるか、または、〜から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されている」という句)によって任意の置換基の数が制限されていない場合、任意の置換基の数は0から利用可能な位置の数を上限とする範囲であることが可能であることを意味すると理解される。当業者は、ハロゲンなどのいくつかの置換基は利用可能な位置のすべてにおいて存在していることが可能である(例えば、C2F5置換基は最大の数である5個のフッ素原子で置換されたC2アルキル基である)一方で、コストおよび合成の容易性などの実際上の要因が、他の置換基の存在数を限定する可能性があることを認識するであろう。これらの限定は、当業者に公知である一般的な合成に関する知識の一部である。注目すべきは、任意の置換基の数の表記された限定が存在しない場合に、任意の置換基の数が、利用可能な位置の数によって受け入れられる場合、3個以下(すなわち0、1、2または3個)である実施形態である。
本発明の化合物は、1種以上の立体異性体として存在していることが可能である。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。当業者は、1種の立体異性体が、他の立体異性体と相対的に富化された場合、または、他の立体異性体から分離された場合に、より効果的であり得るか、および/または、有益な効果を示し得ることを認めるであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体をどのように分離し、富化させ、および/または、選択的に調製するかを知っている。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個別の立体異性体、または、光学的に活性な形態として存在し得る。
式1から選択される化合物(そのすべての立体異性体、N−オキシドおよび塩を含む)は、典型的には、2つ以上の形態で存在し、それ故、式1は、式1が表す化合物のすべての結晶性および非結晶形態を含む。非結晶形態は、ワックスおよびガムなどの固形分である実施形態、ならびに、溶液および溶融物などの液体である実施形態を含む。結晶形態は、基本的に単結晶タイプを表す実施形態、および、異形体の混合物を表す実施形態(すなわち、異なる結晶性タイプ)を含む。「異形体」という用語は、異なる結晶形態で結晶化することが可能である化学化合物の特定の結晶形態を指し、これらの形態は、結晶格子中に分子の異なる配置および/または配座を有する。異形体は同一の化学的組成を有していることが可能であるが、これらはまた、格子中に弱くまたは強固に結合していることが可能である共結晶化水または他の分子の存在または不在により組成が異なっていることが可能である。異形体は、結晶形状、密度、硬度、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸垂性、溶解速度および生物学的利用可能性と同様にこのような化学的、物理的および生物学的特性が異なっていることが可能である。当業者は、式1によって表される化合物の異形体は、式1によって表される同一の化合物の他の異形体または異形体の混合物と比して、有益な効果(例えば、有用な配合物の調製に対する適合性、向上した生物学的性能)を示す可能性があることを認めるであろう。式1によって表される化合物の特定の異形体の調製および単離は、例えば、選択された溶剤および温度を用いる結晶化を含む当業者に公知の方法により達成されることが可能である。
当業者は、窒素は酸化物への酸化のために利用可能な孤立電子対を必要とするため、すべての窒素含有複素環がN−オキシドを形成することができるわけではないことを認めるであろう;当業者は、N−オキシドを形成することが可能である窒素含有複素環を認識するであろう。当業者はまた、第三級アミンがN−オキシドを形成することが可能であることを認識するであろう。複素環および第三級アミンのN−オキシドの調製のための合成方法は当業者にとってかなり周知であり、過酢酸および3−クロロ過安息香酸(MCPBA)などのペルオキシ酸、過酸化水素、t−ブチルヒドロ過酸化物などのアルキルヒドロ過酸化物、過ホウ酸ナトリウム、ならびに、ジメチルジオキシランなどのジオキシランでの複素環および第三級アミンの酸化が挙げられる。N−オキシドの調製のためのこれらの方法は広範に記載されてきており、および、文献に概説されており、例えば:T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,第7巻,第748〜750ページ,S.V.Ley編,Pergamon Press;M.TislerおよびB.Stanovnik,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,第3巻,第18〜20ページ,A.J.BoultonおよびA.Mckillop編,Pergamon Press;M.R.GrimmettおよびB.R.T.Keene,Advances in Heterocyclic Chemistry,第43巻,第149〜161ページ,A.R.Katritzky編,Academic Press;M.TislerおよびB.Stanovnik,Advances in Heterocyclic Chemistry,第9巻,第285〜291ページ,A.R.KatritzkyおよびA.J.Boulton編,Academic Press;ならびに、G.W.H.CheesemanおよびE.S.G.Werstiuk,Advances in Heterocyclic Chemistry,第22巻,第390〜392ページ,A.R.KatritzkyおよびA.J.Boulton編,Academic Pressを参照のこと。
当業者は、環境中および生理学的条件下において、化学化合物の塩はそれらの対応する非塩形態と平衡にあるため、塩は、非塩形態の生物学的実用性を共有することを認識する。それ故、式1の化合物の広く多様な塩が、動物寄生生物の防除に有用である(すなわち、動物の健康のために好適である)。式1の化合物の塩としては、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、酢酸、酪酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、酒石酸、4−トルエンスルホン酸または吉草酸などの無機酸もしくは有機酸との酸付加塩が挙げられる。式1の化合物がカルボン酸、またはフェノール、塩としてはまた、ピリジン、トリエチルアミンあるいはアンモニアなどの有機塩基または無機塩基と共に形成されたもの;または、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムあるいはバリウムのアミド、水素化物、水酸化物あるいは炭酸塩が挙げられる。従って、本発明は、式1、そのN−オキシドおよび塩から選択される化合物を含む。
発明の概要に記載の本発明の実施形態は以下に記載のものを含む。以下の実施形態において、式1はその立体異性体、N−オキシドおよび塩を含み、ならびに、「式1の化合物」への言及は、実施形態においてさらに定義されていなければ、発明の概要において特定されている置換基の定義を含む。
以下の実施形態において、2つ以上の定義される可変要素に先行する「独立して」という語の表記は、定義は、他の可変要素から独立して各可変要素に適用可能であることを意味する。
実施形態1.式1の化合物であって、式中、Qは、明細表1中のQ−1〜Q−42からなる群から選択される環である。
(式中、浮遊結合(floating bond)の1つは、図示されている環もしくは環系のいずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子を介して式1中のSO2に結合されており、他の浮遊結合は図示されている環もしくは環系のいずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子を介して式1中のLに結合されており;R4が炭素環員に結合している場合、前記R4はR4aから選択され、および、R4が窒素環員に結合している場合、前記R4はR4bから選択され;ならびに、xは0〜5の整数である。)
実施形態2.実施形態1の化合物であって、式中、Qは、Q−4、Q−5、Q−12、Q−20、Q−22およびQ−24からなる群から選択される環である。
実施形態3.実施形態2の化合物であって、式中、Qは、Q−4、Q−20およびQ−24から選択される。
実施形態4.実施形態3の化合物であって、式中、QはQ−4である。
実施形態5.実施形態3の化合物であって、式中、QはQ−20である。
実施形態6.実施形態3の化合物であって、式中、QはQ−24である。
実施形態6a.実施形態6の化合物であって、式中、Q−24を式1の残りに結合するSO2およびL基は、相互にパラ位に結合されている。
実施形態6b.実施形態6の化合物であって、式中、Q−24を式1の残りに結合するSO2およびL基は、相互にメタ位に結合されている。
実施形態7.式1または実施形態1〜6bのいずれか1つの化合物であって、式中、xは0、1、2または3である。
実施形態8.実施形態7の化合物であって、式中、xは0または1である。
実施形態9.実施形態8の化合物であって、式中、xは0である。
実施形態10.実施形態8の化合物であって、式中、xは1である。
実施形態11.式1または実施形態1〜10のいずれか1つの化合物であって、式中、LはOである。
実施形態12.式1または実施形態1〜10のいずれか1つの化合物であって、式中、Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、S(O)p、NR5、CONR5NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5である。
実施形態12a.実施形態12の化合物であって、式中、Lは、(CR13aR13b)t、C≡C、CR15aR15bXまたはXCR15aR15bである。
実施形態13.実施形態12または12aの化合物であって、式中、Lは、(CR13aR13b)t、C≡CまたはCR15aR15bXである。
実施形態13a.実施形態12aまたは13の化合物であって、式中、Lは(CR13aR13b)tである。
実施形態13b.実施形態12aまたは13の化合物であって、式中、LはC≡Cである。
実施形態13c.実施形態12aまたは13の化合物であって、式中、LはCR15aR15bXである。
実施形態13d.実施形態12aまたは13の化合物であって、式中、LはXCR15aR15bである。
実施形態14.式1または実施形態1〜10および12〜13aのいずれか1つの化合物であって、式中、tは1である。
実施形態15.式1または実施形態1〜10および12、12a、13、13aおよび14のいずれか1つの化合物であって、式中、各R13aは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C2アルキルである。
実施形態16.式1または実施形態1〜10、12、12a、13、13cおよび13dのいずれか1つの化合物であって、式中、XはOである。
実施形態17.式1または実施形態1〜16のいずれか1つの化合物であって、式中、各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C3アルキルまたはC
1〜C3ハロアルキルである。
1〜C3ハロアルキルである。
実施形態18.実施形態17の化合物であって、式中、各R1は、独立して、フッ素、塩素、CH3、CF3、OCF3またはOCHF2である。
実施形態19.式1または実施形態1〜18のいずれか1つの化合物であって、式中、nは、0、1または2である。
実施形態20.実施形態19の化合物であって、式中、nは0である。
実施形態21.式1または実施形態1〜20のいずれか1つの化合物であって、式中、R2は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニルまたはC2〜C6アルキニルである。
実施形態22.実施形態21の化合物であって、式中、R2は水素またはメチルである。
実施形態23.実施形態22の化合物であって、式中、R2は水素である。
実施形態24.式1または実施形態1〜23のいずれか1つの化合物であって、式中、各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12、S(O)2NR10R11、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
実施形態24a.実施形態24の化合物であって、式中、各R3は、独立して、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12、S(O)2NR10R11、C5〜C6アルキルまたはC2〜C6ハロアルキルである。
実施形態25.実施形態24の化合物であって、式中、各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、OR6、S(O)pR12、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。
実施形態26.式1または実施形態1〜25のいずれか1つの化合物であって、式中、mは、0、1または2である。
実施形態27.実施形態26の化合物であって、式中、mは0である。
実施形態28.式1または実施形態1〜27のいずれか1つの化合物であって、式中、各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
実施形態29.式1または実施形態1〜27のいずれか1つの化合物であって、式中、R4bはメチルである。
実施形態30.式1または実施形態1〜29のいずれか1つの化合物であって、式中、R5は水素またはC1〜C6アルキルである。
実施形態31.式1または実施形態1〜30のいずれか1つの化合物であって、式中、各R6は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
実施形態31a.実施形態31の化合物であって、式中、各R6は、独立して、水素、C5〜C6アルキルおよびC2〜C6ハロアルキルである。
実施形態32.実施形態31の化合物であって、式中、各R6は、独立して、水素、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルである。
実施形態33.式1または実施形態1〜32のいずれか1つの化合物であって、式中、各R7aは、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
実施形態34.実施形態33の化合物であって、式中、各R7aは、独立して、水素、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルである。
実施形態35.式1または実施形態1〜34のいずれか1つの化合物であって、式中、各R7bは、独立して、水素、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルである。
上記実施形態1〜35、ならびに、本明細書に記載の任意の他の実施形態を含む本発明の実施形態は任意の様式で組み合わされることが可能であると共に、実施形態における可変要素の記載は、式1の化合物のみならず、式1の化合物の調製に有用な出発化合物および中間体化合物にも関連する。加えて、上記実施形態1〜35、ならびに、本明細書に記載の任意の他の実施形態を含む本発明の実施形態、および、任意のこれらの組み合わせは、本発明の組成物および方法に関連する。
実施形態1〜35の組み合わせは以下により例示される。
実施形態AAA.式1の化合物であって、式中、
Qは、各々が、R4aから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換されるフェニルもしくはナフタレニルであり;または
Qは5〜6員芳香族複素環もしくは8〜11員芳香族複素環式二環系であって、各環もしくは環系は、2個以下のO原子、2個以下のS原子および4個以下のN原子から独立して選択される4個以下のヘテロ原子、および、炭素原子から選択される環員を含有し、ならびに、炭素原子環員上ではR4aからおよび窒素原子環員上ではR4bから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換され;
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Xは、O、S、SO、SO2またはNR5であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R2は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、
各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R4bは、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R5は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R6は、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シ
アノ、ニトロ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルまたはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7aは、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7bは、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
R8、R9、R10およびR12は、各々独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニル、C2〜C8ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、ベンジル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R11は、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
各R13aは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルもしくはアミノ;または、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルもしくはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルおよびC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
各R13bは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R15aは、水素、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルまたはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルであり;
R15bは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;ならびに
tは、1、2または3であり;
ただし、
Lが酸素原子である場合、1個のR3基は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1−ハロアルキルまたはC1−ハロアルコキシ以外である。
実施形態AAA.式1の化合物であって、式中、
Qは、各々が、R4aから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換されるフェニルもしくはナフタレニルであり;または
Qは5〜6員芳香族複素環もしくは8〜11員芳香族複素環式二環系であって、各環もしくは環系は、2個以下のO原子、2個以下のS原子および4個以下のN原子から独立して選択される4個以下のヘテロ原子、および、炭素原子から選択される環員を含有し、ならびに、炭素原子環員上ではR4aからおよび窒素原子環員上ではR4bから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換され;
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Xは、O、S、SO、SO2またはNR5であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R2は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、
各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R4bは、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R5は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R6は、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シ
アノ、ニトロ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルまたはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7aは、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7bは、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
R8、R9、R10およびR12は、各々独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニル、C2〜C8ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、ベンジル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R11は、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
各R13aは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルもしくはアミノ;または、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルもしくはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルおよびC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
各R13bは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R15aは、水素、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルまたはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルであり;
R15bは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;ならびに
tは、1、2または3であり;
ただし、
Lが酸素原子である場合、1個のR3基は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1−ハロアルキルまたはC1−ハロアルコキシ以外である。
実施形態AA.実施形態AAAの化合物または発明の概要に記載の式1の化合物であって、式中、
Qは、各々が、R4aから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換されるフェニルもしくはナフタレニルであり;または
Qは5〜6員芳香族複素環もしくは8〜11員芳香族複素環式二環系であって、各環もしくは環系は、2個以下のO原子、2個以下のS原子および4個以下のN原子から独立して選択される4個以下のヘテロ原子、および、炭素原子から選択される環員を含有し、ならびに、炭素原子環員上ではR4aからおよび窒素原子環員上ではR4bから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換され;
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Xは、O、S、SO、SO2またはNR5であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R2は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b
、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R4bは、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R5は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R6は、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7aは、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアル
キルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7bは、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
R8、R9、R10およびR12は、各々独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニル、C2〜C8ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、ベンジル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R11は、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
各R13aは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルもしくはアミノ;または、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルもしくはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルおよびC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
各R13bは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R15aは、水素、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルまたはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルであり;
R15bは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;ならびに
tは、1、2または3であり;
ただし、
Lが酸素原子である場合、1個のR3基は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1−ハロアルキルまたはC1−ハロアルコキシ以外である。
Qは、各々が、R4aから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換されるフェニルもしくはナフタレニルであり;または
Qは5〜6員芳香族複素環もしくは8〜11員芳香族複素環式二環系であって、各環もしくは環系は、2個以下のO原子、2個以下のS原子および4個以下のN原子から独立して選択される4個以下のヘテロ原子、および、炭素原子から選択される環員を含有し、ならびに、炭素原子環員上ではR4aからおよび窒素原子環員上ではR4bから独立して選択される5個以下の置換基で任意により置換され;
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Xは、O、S、SO、SO2またはNR5であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R2は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b
、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R4bは、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R5は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R6は、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7aは、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアル
キルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7bは、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
R8、R9、R10およびR12は、各々独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニル、C2〜C8ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、ベンジル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R11は、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
各R13aは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルもしくはアミノ;または、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルもしくはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルおよびC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される置換基で任意により置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
各R13bは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R15aは、水素、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルまたはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルであり;
R15bは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;ならびに
tは、1、2または3であり;
ただし、
Lが酸素原子である場合、1個のR3基は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1−ハロアルキルまたはC1−ハロアルコキシ以外である。
実施形態A.実施形態AAの化合物であって、式中、
Qは、明細表1中のQ−1〜Q−42からなる群から選択される環であり、式中、浮遊結合の1つは、図示されている環もしくは環系のいずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子を介して式1中のSO2に結合されており、他の浮遊結合は図示されている環もしくは環系のいずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子を介して式1中のLに結合されており;R4が炭素環員に結合している場合、前記R4はR4aから選択され、および、R4が窒素環員に結合している場合、前記R4はR4bから選択され;ならびに、xは0〜5の整数であり;
Lは、(CR13aR13b)t、C≡CまたはCR15aR15bXであり;
XはOであり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R4bはメチルであり;ならびに
nは、0、1または2である。
Qは、明細表1中のQ−1〜Q−42からなる群から選択される環であり、式中、浮遊結合の1つは、図示されている環もしくは環系のいずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子を介して式1中のSO2に結合されており、他の浮遊結合は図示されている環もしくは環系のいずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子を介して式1中のLに結合されており;R4が炭素環員に結合している場合、前記R4はR4aから選択され、および、R4が窒素環員に結合している場合、前記R4はR4bから選択され;ならびに、xは0〜5の整数であり;
Lは、(CR13aR13b)t、C≡CまたはCR15aR15bXであり;
XはOであり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R4bはメチルであり;ならびに
nは、0、1または2である。
実施形態B.実施形態Aの化合物であって、式中、
QはQ−24であり;
xは、0、1、2または3であり;
Lは(CR13aR13b)tであり;
tは1であり;
各R13aは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C2アルキルであり;
R2は水素またはメチルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12、S(O)2NR10R11、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R6は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;および
mは0、1または2である。
QはQ−24であり;
xは、0、1、2または3であり;
Lは(CR13aR13b)tであり;
tは1であり;
各R13aは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C2アルキルであり;
R2は水素またはメチルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12、S(O)2NR10R11、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R6は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;および
mは0、1または2である。
実施形態C.実施形態Bの化合物であって、式中、
各R1は、独立して、フッ素、塩素、CH3、CF3、OCF3またはOCHF2であり;
R2は水素であり;および
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、OR6、S(O)pR12、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。
各R1は、独立して、フッ素、塩素、CH3、CF3、OCF3またはOCHF2であり;
R2は水素であり;および
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、OR6、S(O)pR12、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。
実施形態D.式1の化合物であって、式中、
QはQ−24であり;
xは、0、1、2または3であり;
LはOであり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
R2は水素またはメチルであり;
各R3は、独立して、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12、S(O)2NR10R11、C5〜C6アルキルまたはC2〜C6ハロアルキルである。
QはQ−24であり;
xは、0、1、2または3であり;
LはOであり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
R2は水素またはメチルであり;
各R3は、独立して、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12、S(O)2NR10R11、C5〜C6アルキルまたはC2〜C6ハロアルキルである。
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R6は、独立して、水素、C5〜C6アルキルおよびC2〜C6ハロアルキルであり;
nは、0、1または2であり;ならびに
mは0、1または2である。
各R6は、独立して、水素、C5〜C6アルキルおよびC2〜C6ハロアルキルであり;
nは、0、1または2であり;ならびに
mは0、1または2である。
特定の実施形態は以下からなる群から選択される式1の化合物を含む。
4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(フェニルメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(フェノキシメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(4−クロロフェニル)エチニル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(2、4−ジクロロフェニル)エチニル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;および
4−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド。
4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(フェニルメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(フェノキシメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(4−クロロフェニル)エチニル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(2、4−ジクロロフェニル)エチニル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;および
4−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド。
他の特定の実施形態は、式1の化合物
4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
を含む。
4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
を含む。
また、本発明の実施形態として注目すべきは、前記実施形態のいずれか、ならびに、本明細書に記載のいずれかの他の実施形態の化合物を含む組成物、および、これらの、蠕虫による感染に対して動物を処置し、防除し、予防し、または保護するための使用である。
また、本発明の実施形態として注目すべきは、前記実施形態、ならびに、本明細書に記載のいずれかの他の実施形態のいずれかの殺寄生虫的に有効な量の化合物と、少なくとも1種の薬学的もしくは獣医学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む組成物である。
さらに、本発明の実施形態として注目すべきは、前記実施形態、ならびに、本明細書に記載のいずれかの他の実施形態のいずれかの化合物と、少なくとも1種の薬学的もしくは獣医学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む組成物であり、前記組成物は、少なくとも1種の追加の生物活性化合物もしくは生物活性剤をさらに含む。
本発明の実施形態はまた、式1の化合物(すべての立体異性体を含む)またはそのN−オキシドもしくは塩と、少なくとも1種の他の駆虫薬(例えば、異なる作用部位を有する少なくとも1種の他の駆虫薬)とを含む駆虫薬組成物の混合物を含む。
本発明の実施形態はまた、殺寄生虫的に有効な量の式1の化合物(すべての立体異性体を含む)またはN−オキシドまたは薬学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または、これを含む組成物の、動物に対する例えば経口といった経腸投与、例えば注射による非経口投与(皮下、筋肉内または静脈内を含む)または局所投与を含む、動物を蠕虫による感染に対して処置し、防除し、予防し、または、保護する方法を含む。
本発明の実施形態はまた、蠕虫による感染に対して動物を処置し、防除し、予防し、または、保護する方法であって、動物がヒトである方法を含む。
本発明の実施形態はまた、動物を蠕虫による感染に対して処置し、防除し、予防し、または、保護する方法であって、動物が非ヒトである方法を含む。
本発明の実施形態はまた、動物を蠕虫による感染に対して処置し、防除し、予防し、または、保護する方法であって、蠕虫が線虫である方法を含む。
本発明の実施形態はまた、殺寄生虫的に有効な量の式1(すべての立体異性体を含む)またはそのN−オキシドもしくは塩(例えば、本明細書に記載の組成物として)の例えば経口といった経腸投与、例えば注射による非経口投与(皮下、筋肉内または静脈内を含む)または局所投与を含む寄生性の虫を防除する方法を含む。本発明の実施形態はまた、蠕虫もしくはその環境に、殺寄生虫的に有効な量の式1の化合物、そのN−オキシドもしくは塩(例えば、本明細書に記載の組成物として)を接触させるステップを含む蠕虫を防除する方法を含むが、ただし、この方法は、治療によるヒトまたは動物の身体の医学的処置方法ではない。
本発明の実施形態はまた、動物医薬品、または、より具体的には、殺寄生虫性動物医薬品として用いられる、式1の化合物(すべての立体異性体を含む)またはそのN−オキシドもしくは塩、または、前記実施形態のいずれかを含む。この医薬品は、経口、局部、非経口、または、皮下剤形を含む技術分野において認識されているいずれかの剤形であればよい。
本発明の実施形態はまた、式1の化合物(すべての立体異性体を含む)またはそのN−オキシドもしくは塩、または、動物を蠕虫から保護するための医薬品の製造に係る前記実施形態のいずれかを含む。医薬品は、経口、局部、非経口または皮下剤形を含む技術分野において認識されているいずれかの剤形であり得る。
本発明の実施形態はまた、式1の化合物(すべての立体異性体を含む)またはそのN−オキシドもしくは塩、または、前記実施形態のいずれかであって、パッケージ化され、蠕虫からの動物の保護に提示されるものを含む。本発明の化合物は、パッケージ化され、意図される投与形態について好適ないずれかの剤形で提示され得る。
本発明の実施形態はまた、式1の化合物(すべての立体異性体を含む)またはそのN−オキシドもしくは塩、または、前記実施形態のいずれかであって、少なくとも1種のキャリアもしくは希釈剤と混合されたものとして特徴付けられる、蠕虫から動物を保護するための組成物を製造するためのプロセスを含む。本発明の化合物は、パッケージ化され、経口、局部、非経口または皮下剤形を含む技術分野において認識されているいずれかの剤形で提示され得る。
スキーム1〜5に記載の以下の方法および変形の1つ以上、ならびに、表A中の項目1〜14の反応を用いて式1の化合物が調製可能である。式1〜46および式1a〜1bの化合物中のQ、L、R1、R2およびR3の定義は、別段の定めがある場合を除き、発明の概要において上記に定義されているとおりである。式1a〜1bは式1のサブセットであり、式1a〜1bに係るすべての置換基は、別段の定めがある場合を除き、式1について上記に定義されているとおりである。周囲温度もしくは室温は約20〜25℃と定義される。
式1の化合物は、スキーム1に示されているとおり、典型的には塩基の存在下における式2の4−キノリンメタンアミンと式3の塩化アリールまたはヘテロアリールスルホニルとの反応によって調製可能である。この反応は、0℃〜溶剤の還流温度の範囲、好ましくは室温〜100℃の範囲内の温度で実施可能である。典型的な溶剤としては、ヘキサンまたはトルエンなどの脂肪族および芳香族炭化水素;ジエチルおよびジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル;酢酸エチルなどのエステル;アセトニトリルなどのニトリル;アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン;ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセタミドなどのアミド;ならびに、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。この反応のための典型的な塩基としては、ピコリン異性体などのピリジンおよび置換ピリジン、トリエチル、トリブチルまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ならびに、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの金属炭酸塩が挙げられる。
R2が例えばアルキル、置換アルキル、アシル、スルホニル等である式1の化合物はまた、スキーム2に示されているとおり、塩基の存在下における式4のキノリンスルホンアミドと、R2−Xなどの種々のアルキル化試薬、アシル化試薬またはスルホニル化試薬との反応によって調製可能である。典型的な塩基としては、ピコリン異性体などのピリジンおよび置換ピリジン;トリエチル、トリブチルまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン;水素化ナトリウムなどの水素化物;ならびに、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの炭酸塩が挙げられる。典型的な溶剤としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチルおよびトルエンが挙げられる。この反応は典型的には室温で行われるが、室温〜溶剤の還流温度の範囲の温度で実施され得る。
多様な式3の中間体塩化スルホニルが公知であるか、商業的な販売元から入手可能である。式3の中間体塩化スルホニルはまた、広く多様な周知の方法によって調製され得る。特に有用な一つの方法は、式6の芳香族および芳香族複素環式アミンのジアゾ化およびクロロスルホン化によるものである。これらの方法および手法は化学文献において広範に文書化されている。条件の典型的な組み合わせは、酢酸および塩酸の混合物中の亜硝酸ナトリウム、塩化銅および二酸化硫黄を含む。詳細は、実施例1ステップCに見出されることが可能である。塩化チオニルを塩化スルホニル源として用いる実験の詳細は、実施例2および3、ステップCに見出されることが可能である。式6のアミンは多様な供給源から容易に入手可能であり、式5の芳香族および芳香族複素環式ニトロ化合物の還元がきわめて典型的である。
式3の中間体塩化スルホニルを調製するための代替的な有用な手法は、スキーム4に示されているとおり、スルフィドの対応する塩化スルホニルへの酸化的クロロ化によるものである。塩素、N−クロロスクシンイミドおよび次亜塩素酸ナトリウムを含む塩素化試薬での式8のスルフィドの処理が、式3の対応する塩化スルホニルを広い条件範囲下でもたらす(例えば国際公開第2007/147762号パンフレット、Tetrahedron Lett.2010,51 418−421を参照のこと)。中間体スルフィド8は、式7のアリールまたは複素環式ハロゲン化物からベンジルメルカプタンによる置換によって、多様な公知の文献手法により入手可能である。
式1の種々のL基によって表される式5、7および8の多様な中間体、ならびに、これらの中間体の類似体は公知であるか、商業的に入手可能である。さらに、式5、7および8の中間体は多くの従来の合成法により入手可能である。式1の化合物および式5、7および8の中間体中に見出されるL基は、種々のL基の調製に有用な公知の一般的な合成反応によって導入されることが可能である。これらの反応の典型的な例を表A中に見出すことが可能である。表Aの項目中において、基Jは、式5、7および8(例えばハロゲン、ニトロ、ベンジルスルフィド)のものなどの官能基化芳香族Q基の置換基、または、技術分野において周知である手法によってこれらの基に容易に転換されるこれらの化合物の誘導体の置換基を表す。
表A反応のまとめ
1.式11のアリールエーテルおよびチオエーテルの多くは、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ならびに、DMF、DMAまたはTHFなどの溶剤中における、式10のフェノールおよびチオフェノールと、式9の芳香族ハロゲン化物との反応により調製され得る(国際公開第2005/023242号パンフレット、国際公開第2005/074375号パンフレットおよび国際公開第2007/064045号パンフレット)。
1.式11のアリールエーテルおよびチオエーテルの多くは、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ならびに、DMF、DMAまたはTHFなどの溶剤中における、式10のフェノールおよびチオフェノールと、式9の芳香族ハロゲン化物との反応により調製され得る(国際公開第2005/023242号パンフレット、国際公開第2005/074375号パンフレットおよび国際公開第2007/064045号パンフレット)。
2.式13のアリールスルフィニルエーテルは、o−Me−IBXによる式12のスルフィドの酸化によって容易に調製される(Tetrahedron Letters 2007,49,80−84)。式14のスルホニル誘導体は、過マンガン酸カリウム(国際公開第2006/100519号パンフレット)およびOxone(登録商標)(Organic Process Research & Development 2009
13,456−462)を含む広く多様な試薬による式12のアリールスルフィドの酸化によって調製可能である。
13,456−462)を含む広く多様な試薬による式12のアリールスルフィドの酸化によって調製可能である。
3.Lがメチレン基である式17の中間体の合成は、式15の芳香族ハロゲン化物による式16のベンジル亜鉛誘導体のパラジウム触媒カップリングによって調製可能である(J.Med.Chem.2009 52,4869−4882;国際公開第2005/113509号パンフレット)。
4.式20のアルキルエーテルおよびアルキルチオエーテル中間体の調製は、一般に式19の芳香族エーテルまたはチオエーテルによる式18のハロゲン化ベンジルのアルキル化を利用するウィリアムソンエーテル合成について典型的である広く多様な方法によって調製され得る。
5.式23のアルキルエーテルおよびアルキルチオエーテル中間体の調製もまた、一般に式21の芳香族エーテルまたはチオエーテルによる式22のハロゲン化ベンジルのアルキル化を利用するウィリアムソンエーテル合成について典型的である広く多様な方法によって調製され得る。
6.式26のアセチレン誘導体は、薗頭反応に係る多様な公知の条件下で、式24のハロゲン化アリールによる式25のアリールアセチレンのパラジウム触媒カップリングによって調製され得る(J.Am.Chem.Soc.2010,132,9585−9587;U.S.7642391,J.Org.Chem.2006,71,9499−9502およびJ.Org.Chem.2005,70,4393−4396)。
7.式28のスチレン中間体は、式24の芳香族および芳香族複素環式ハロゲン化物による式27のスチレン誘導体のパラジウム触媒クロスカップリングを伴うヘック反応または変性ヘック反応によって調製可能である(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010,18,5352−5366;Journal of Organometallic Chemistry 2010,695,2284−2295;Tetrahedron Letters 2004,45,7689−7691)。
8.式29のアルキレン誘導体は、それぞれ式26および28のアリールアセチレンまたはアリールスチレンの触媒水素化によって入手可能である。
9.式32のケトン誘導体は、式31の酸または酸ハロゲン化物による式30の芳香族誘導体のフリーデルクラフツアシル化を含む多様な方法によって調製可能である。式35のカルビノールは、式33のアリールグリニャールの式34のアリールアルデヒドへの添加により調製可能である。式35のカルビノールは、酸化による式32のケトンの代替的な合成を提供する。
10〜13.項目10〜13中に見出される式38、41、43および45のアミドおよびスルホンアミド中間体は、それぞれ、式37および39の塩化アシル、ならびに、式42および44の塩化スルホニルによる式36および40のアニリンのカップリングを含む周知の方法によって入手可能である。
式2のキノリンは文献中において公知であるか、または、スキーム5に示されている式46a〜46dの中間体(国際公開第2007/052262号パンフレット)から多様な方法によって調製可能である。式46aのオキシムは、容易に式2のアミン(R2がHである)に還元されることが可能である。メタノール中のパラジウムおよびギ酸アンモニウムを伴う特定の手法が実施例1に記載されている。この還元に係る他の方法は以下の文献中に見出されることが可能である:J.Org.Chem.1989,54,1731−5および欧州特許第1571150号明細書。式2のR2基は還元的アミノ化またはアルキル化反応によって導入され得る。式46aのオキシムは、式46bの対応するアルデヒドからヒドロキシルアミンでの処理によって入手可能である。式46bのアルデヒドは、対応するブロモ誘導体46dから金属ハロゲン交換およびジメチルホルムアミドによる処理を含む多様な方法によって調製可能である。例えばJ.Med.Chem.2009,52,6966−6978;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010,20,1347−1351およびJ.Med.Chem.2009,52,6966−6978を参照のこと。
式2のキノリンもまた、式46cのニトリルから触媒水素化によって調製可能である。この転換に適用可能である文献には以下が含まれる:国際公開第2008/007211号パンフレット、国際公開第2008/090434号パンフレット、国際公開第2007/104726号パンフレットおよび国際公開第2008/079292号パンフレット。ニトリル46cは、対応するブロモ誘導体46dからシアン化物源との反応により調製可能である。例えばOrganic Letters 2007,9,5525−5528;J.Med.Chem.1992,35,2761−8;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15,4520−4525を参照のこと。
式1の化合物の調製のために上述されているいくつかの試薬および反応条件は、中間体に存在する一定の官能基と適合性ではない場合があることが認識されている。これらの事例においては、保護/脱保護手順または官能基相互転化の合成への組み入れが、所望の生成物の入手を助けるであろう。保護基の使用および選択は、化学合成における当業者には明らかであろう(例えば、Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,第2版;Wiley:New York,1991年を参照のこと)。当業者は、いくつかの場合において、任意の個別のスキームに示されている所与の試薬の導入の後、詳細には記載されていない追加のルーチン的な合成ステップを実施することが式1の化合物の合成を完了するために必要であり得ることを認識するであろう。当業者はまた、式1の化合物の調製のために示された特定の手順によって示唆されるもの以外の順番で、上記スキームに例示されているステップの組み合わせを実施することが必要であり得ることを認識するであろう。
当業者はまた、本明細書に記載の式1の化合物および中間体は、置換基を追加するため、または、既存の置換基を変性させるために、種々の求電子性、求核性、ラジカル、有機金属、酸化、および、還元反応に供されることが可能であることを認識するであろう。
さらなる詳細を伴わずに、前述の説明を用いる当業者は、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。以下の合成例は、従って、単なる例示として解釈されるべきであり、および、開示を如何様にも限定すると解釈されるべきではない。以下の合成例におけるステップは、全体的な合成形質変換における各ステップに関する手法を例示しており、各ステップについての出発材料は、手法が他の例またはステップに記載されている特定の調製用操作によって調製されている必要性はなくてもよい。周囲温度もしくは室温は約20〜25℃と定義される。割合は、クロマトグラフィ溶媒混合物を除き、または、別段の記載がある場合を除き、重量基準である。クロマトグラフィ溶媒混合物に係る部および割合は、別段の定めがある場合を除き、体積基準である。MPLCは、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィを指す。1H NMRスペクトルは、テトラメチルシランの低磁場側にppmで報告されており;「s」は一重項を意味し、「d」は二重項を意味し、「dd」は二重項の二重項を意味し、「ddd」は二重項の二重項の二重項を意味し、「t」は三重項を意味し、「m」は多重項を意味し、および「br s」は幅広の一重項を意味する。質量スペクトルデータに関して、報告される数値は、大気圧化学イオン化(AP+)を用いる質量分光測定により観察されるM+1ピークをもたらすH+(分子量1)の分子への付加によって形成される親分子イオン(M)の分子量である。
合成例1
4−(フェニルメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物番号5)の調製
ステップA:4−キノリンカルボキシアルデヒドオキシムの調製
65mLエタノール中の4−キノリンカルボキシアルデヒド(10.0g、62.5mmol)に、ヒドロキシルアミンHCl(4.81g、68.75mmol)および3.1mLの水を添加し、次いで、ピリジン(11.2mL、137mmol)を滴下した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。水(30mL)を添加し、反応混合物を氷浴中で冷却して固体を沈殿させた。この固体をろ過し、エタノールおよび水で洗浄し、窒素下で乾燥して11.0gの表題の化合物を得た。
1H NMR(DMSO)δ12.02(s,1H)8.94(d,1H),8.85(s,1H),8.65(d,1H),8.08(d,1H),7.83(t,1H),7.75(d,1H),7.68(t,1H)。
4−(フェニルメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物番号5)の調製
ステップA:4−キノリンカルボキシアルデヒドオキシムの調製
65mLエタノール中の4−キノリンカルボキシアルデヒド(10.0g、62.5mmol)に、ヒドロキシルアミンHCl(4.81g、68.75mmol)および3.1mLの水を添加し、次いで、ピリジン(11.2mL、137mmol)を滴下した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。水(30mL)を添加し、反応混合物を氷浴中で冷却して固体を沈殿させた。この固体をろ過し、エタノールおよび水で洗浄し、窒素下で乾燥して11.0gの表題の化合物を得た。
1H NMR(DMSO)δ12.02(s,1H)8.94(d,1H),8.85(s,1H),8.65(d,1H),8.08(d,1H),7.83(t,1H),7.75(d,1H),7.68(t,1H)。
ステップB:4−キノリンメタンアミンの調製
窒素下の500mL丸底フラスコに、10%Pd/C(0.85g)、続いて、4−キノリンカルボキシアルデヒドオキシム(11.0g、63mmol)(すなわち、実施例1、ステップAの生成物)およびギ酸アンモニウム(16.8g、257mmol)を添加した。メタノール(200mL)を注意深く添加し、反応混合物を40〜45℃に8時間加熱し、次いで、一晩室温で撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノールで洗浄した。次いで、濾液をおよそ20mLに減圧下で濃縮し、次いで、300mLの塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得た。油を、酢酸エチル:メタノール(9:1)から純粋なメタノールまでの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィに供して6.0gの表題の化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ8.89(d,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.72(t,1H),7.58(t,1H),7.48(d,1H),4.38(s,2H)。
窒素下の500mL丸底フラスコに、10%Pd/C(0.85g)、続いて、4−キノリンカルボキシアルデヒドオキシム(11.0g、63mmol)(すなわち、実施例1、ステップAの生成物)およびギ酸アンモニウム(16.8g、257mmol)を添加した。メタノール(200mL)を注意深く添加し、反応混合物を40〜45℃に8時間加熱し、次いで、一晩室温で撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノールで洗浄した。次いで、濾液をおよそ20mLに減圧下で濃縮し、次いで、300mLの塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得た。油を、酢酸エチル:メタノール(9:1)から純粋なメタノールまでの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィに供して6.0gの表題の化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ8.89(d,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.72(t,1H),7.58(t,1H),7.48(d,1H),4.38(s,2H)。
ステップC:4−(フェニルメチル)ベンゼンスルホニルクロリドの調製
20mLの酢酸および20mLの濃塩酸中の4−ベンジルアニリン(2.0g、10.9mmol)に、氷浴中で冷却しながら、5mLの水中の亜硝酸ナトリウム(802mg、11.6mmol)を滴下した。45分攪拌した後、この溶液を、塩化銅(I)(0.4g)および二酸化硫黄(3.0mL)で飽和させた20mL酢酸を含むフラスコ中に滴下した。次いで、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した(3×50mL)。酢酸エチル相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して油を得た。粗生成物をヘキサンからヘキサン:酢酸エチル(95:5)までの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、0.84gの表題の化合物を油として得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(d,2H),7.41(d,2H),7.33(d,2H),7.28(d,1H),7.18(d,2H),4.09(s,2H)。
20mLの酢酸および20mLの濃塩酸中の4−ベンジルアニリン(2.0g、10.9mmol)に、氷浴中で冷却しながら、5mLの水中の亜硝酸ナトリウム(802mg、11.6mmol)を滴下した。45分攪拌した後、この溶液を、塩化銅(I)(0.4g)および二酸化硫黄(3.0mL)で飽和させた20mL酢酸を含むフラスコ中に滴下した。次いで、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した(3×50mL)。酢酸エチル相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して油を得た。粗生成物をヘキサンからヘキサン:酢酸エチル(95:5)までの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、0.84gの表題の化合物を油として得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(d,2H),7.41(d,2H),7.33(d,2H),7.28(d,1H),7.18(d,2H),4.09(s,2H)。
ステップD:4−(フェニルメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
20mLテトラヒドロフランおよびジイソプロピルアミン(440μl、2.5mmol)中の4−キノリンメタンアミン(180mg、1.14mmol)(すなわち、実施例1、ステップBの生成物)に、4−(フェニルメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(332mg、1.25mmol)(すなわち、実施例1、ステップCの生成物)を添加し、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応を減圧下で濃縮して油を得、これを、ヘキサン:酢酸エチル(6:4)から純粋な酢酸エチルまでの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィに供して残渣を得、これをジエチルエーテルおよびヘキサン中に析出させ、ろ過して、253mgの本発明の化合物である表題の化合物を、m.p.106〜107℃の白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ8.77(d,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.79(d,2H),7.70(t,1H),7.53(t,1H),7.33(m,4H),7.27(m,2H),7.18(d,1H),4.95(t,1H),4.62(d,2H),4.05(s,2H)。
20mLテトラヒドロフランおよびジイソプロピルアミン(440μl、2.5mmol)中の4−キノリンメタンアミン(180mg、1.14mmol)(すなわち、実施例1、ステップBの生成物)に、4−(フェニルメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(332mg、1.25mmol)(すなわち、実施例1、ステップCの生成物)を添加し、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応を減圧下で濃縮して油を得、これを、ヘキサン:酢酸エチル(6:4)から純粋な酢酸エチルまでの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィに供して残渣を得、これをジエチルエーテルおよびヘキサン中に析出させ、ろ過して、253mgの本発明の化合物である表題の化合物を、m.p.106〜107℃の白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ8.77(d,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.79(d,2H),7.70(t,1H),7.53(t,1H),7.33(m,4H),7.27(m,2H),7.18(d,1H),4.95(t,1H),4.62(d,2H),4.05(s,2H)。
合成例2
4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−N−(キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物番号15)の調製
ステップA:3−クロロ4−(4−ニトロフェノキシ)ベンゾニトリルの調製
4−フルオロニトロベンゼン(2.5g、17.73mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液に、2−クロロ−4−シアノフェノール(2.7g、17.73mmol)および炭酸カリウム(7.34g、53.19mmol)を添加した。反応混合物を、密閉したチューブ中で120℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を組み合わせ、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(溶離液として5%EtOAc/ヘキサン)により精製して3gの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.12(d,2H),7.2(d,1H),7.6(d,1H),7.82(s,1H),8.26(d,2H)。
4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−N−(キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物番号15)の調製
ステップA:3−クロロ4−(4−ニトロフェノキシ)ベンゾニトリルの調製
4−フルオロニトロベンゼン(2.5g、17.73mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液に、2−クロロ−4−シアノフェノール(2.7g、17.73mmol)および炭酸カリウム(7.34g、53.19mmol)を添加した。反応混合物を、密閉したチューブ中で120℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を組み合わせ、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(溶離液として5%EtOAc/ヘキサン)により精製して3gの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.12(d,2H),7.2(d,1H),7.6(d,1H),7.82(s,1H),8.26(d,2H)。
ステップB:4−(4−アミノフェノキシ)−3−クロロベンゾニトリルの調製
3−クロロ4−(4−ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル(3g、10.94mmol)(すなわち、実施例2、ステップAの生成物)のエタノール(30mL)および水(6mL)中の溶液に、鉄粉末(3.0g、54.74mmol)および塩化アンモニウム(292mg、5.47mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して2.5gの表題の化合物を固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ3.7(bs,2H),6.7−6.9(m,5H),7.4(d,1H),7.7(s,1H)。
3−クロロ4−(4−ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル(3g、10.94mmol)(すなわち、実施例2、ステップAの生成物)のエタノール(30mL)および水(6mL)中の溶液に、鉄粉末(3.0g、54.74mmol)および塩化アンモニウム(292mg、5.47mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して2.5gの表題の化合物を固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ3.7(bs,2H),6.7−6.9(m,5H),7.4(d,1H),7.7(s,1H)。
ステップC:4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの調製
−10℃で、4−(4−アミノフェノキシ)−3−クロロベンゾニトリル(2.0g、8.19mmol)(すなわち、実施例2、ステップBの生成物)の濃塩酸(12mL)中の溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.588g、8.52mmol)の水(7mL)中の溶液を滴下した。反応混合物を1時間撹拌した。次いで、混合物を、塩化チオニル(3.89g、32.78mmol)および塩化銅(I)(0.040g、0.409mmol)の水(22mL)中の溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を40℃、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶離液として10%EtOAc/ヘキサン)に供して500mgの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.10(d,2H),7.2(d,1H),7.6(m,1H),7.82(s,1H)8.1(d,2H)。
−10℃で、4−(4−アミノフェノキシ)−3−クロロベンゾニトリル(2.0g、8.19mmol)(すなわち、実施例2、ステップBの生成物)の濃塩酸(12mL)中の溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.588g、8.52mmol)の水(7mL)中の溶液を滴下した。反応混合物を1時間撹拌した。次いで、混合物を、塩化チオニル(3.89g、32.78mmol)および塩化銅(I)(0.040g、0.409mmol)の水(22mL)中の溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を40℃、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶離液として10%EtOAc/ヘキサン)に供して500mgの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.10(d,2H),7.2(d,1H),7.6(m,1H),7.82(s,1H)8.1(d,2H)。
ステップD:4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−N−(キノリニルメチル)−ベンゼンスルホンアミドの調製
4−キノリンメタンアミン(0.142g、0.733mmol)(すなわち、実施例1、ステップBの生成物)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.14ml、1.834mmol)、続いて、4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.3g、0.917mmol)(すなわち、実施例2、ステップCの生成物)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を濃縮し、粗生成物を、溶離液として75%EtOAc/ヘキサンを伴うシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、本発明の化合物である表題の化合物を、m.p.83〜86℃の固体(100mg)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ4.7(d,2H),4.9(m,1H),7.0(m,3H),7.3(d,1H),7.6(m,2H),7.7(m,1H),7.9(m,4H),8.1(d,1H),8.8(d,1H)。
4−キノリンメタンアミン(0.142g、0.733mmol)(すなわち、実施例1、ステップBの生成物)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.14ml、1.834mmol)、続いて、4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.3g、0.917mmol)(すなわち、実施例2、ステップCの生成物)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を濃縮し、粗生成物を、溶離液として75%EtOAc/ヘキサンを伴うシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、本発明の化合物である表題の化合物を、m.p.83〜86℃の固体(100mg)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ4.7(d,2H),4.9(m,1H),7.0(m,3H),7.3(d,1H),7.6(m,2H),7.7(m,1H),7.9(m,4H),8.1(d,1H),8.8(d,1H)。
合成例3
メチル2−[4−[[(4−キノリニルメチル)アミノ]スルホニル]フェノキシ]安息香酸塩(化合物番号16)の調製
ステップA:メチル2−(4−ニトロフェノキシ)安息香酸塩の調製
2−ヒドロキシメチルベンゾエート(2.1g、14.1mmol)のアセトン(40mL)中の溶液に、4−フルオロニトロベンゼン(2g、14.1mmol)および炭酸セシウム(14g、42.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶離液として10%EtOAc/ヘキサン)に供して、1.5gの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(s,3H),6.96(dd,2H),7.16(d,1H),7.40(m,1H),7.60(m,1H),8.0(d,1H)8.2(d,2H)。
メチル2−[4−[[(4−キノリニルメチル)アミノ]スルホニル]フェノキシ]安息香酸塩(化合物番号16)の調製
ステップA:メチル2−(4−ニトロフェノキシ)安息香酸塩の調製
2−ヒドロキシメチルベンゾエート(2.1g、14.1mmol)のアセトン(40mL)中の溶液に、4−フルオロニトロベンゼン(2g、14.1mmol)および炭酸セシウム(14g、42.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶離液として10%EtOAc/ヘキサン)に供して、1.5gの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(s,3H),6.96(dd,2H),7.16(d,1H),7.40(m,1H),7.60(m,1H),8.0(d,1H)8.2(d,2H)。
ステップB:メチル2−(4−アミノフェノキシ)安息香酸塩の調製
メチル2−(4−ニトロフェノキシ)安息香酸塩(1.7g、6.2mmol)(すなわち、実施例3、ステップAの生成物)のエタノール(20mL)および水(6mL)中の溶液に、鉄粉末(1.65g、31.1mmol)および塩化アンモニウム(174mg、3.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、1.2gの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.6(b,2H),3.90(s,3H),6.70(d,2H),6.86(m,3H),7.1(m,1H),7.4 m,1H),7.82(dd,1H)。
メチル2−(4−ニトロフェノキシ)安息香酸塩(1.7g、6.2mmol)(すなわち、実施例3、ステップAの生成物)のエタノール(20mL)および水(6mL)中の溶液に、鉄粉末(1.65g、31.1mmol)および塩化アンモニウム(174mg、3.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、1.2gの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.6(b,2H),3.90(s,3H),6.70(d,2H),6.86(m,3H),7.1(m,1H),7.4 m,1H),7.82(dd,1H)。
ステップC:メチル2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]安息香酸塩の調製
−10℃で、メチル2−(4−アミノフェノキシ)安息香酸塩(1.2g、4.9mmol)(すなわち、実施例3、ステップBの生成物)の濃塩酸(9mL)中の溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.354g、5.13mmol)の水(5mL)中の溶液を滴下した。反応混合物を−10℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化チオニル(2.3g、19.7mmol)および塩化銅(I)(0.024g、0.24mmol)の水(16mL)中の溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を40℃、減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液として10%EtOAc/ヘキサンを伴うシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、170mgの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.8(s,3H),7.00(d,2H),7.2(d,1H),7.4(m,1H)7.6(m,1H),8.00(d,2H)8.1(d,1H)。
−10℃で、メチル2−(4−アミノフェノキシ)安息香酸塩(1.2g、4.9mmol)(すなわち、実施例3、ステップBの生成物)の濃塩酸(9mL)中の溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.354g、5.13mmol)の水(5mL)中の溶液を滴下した。反応混合物を−10℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化チオニル(2.3g、19.7mmol)および塩化銅(I)(0.024g、0.24mmol)の水(16mL)中の溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を40℃、減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液として10%EtOAc/ヘキサンを伴うシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、170mgの表題の化合物を固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.8(s,3H),7.00(d,2H),7.2(d,1H),7.4(m,1H)7.6(m,1H),8.00(d,2H)8.1(d,1H)。
ステップD:メチル2−[4−[[(4−キノリニルメチル)アミノ]スルホニル]フェノキシ]−安息香酸塩の調製
4−キノリンメタンアミン(0.100g、0.51mmol)(すなわち、実施例1、ステップBの生成物)のジクロロメタン(8mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.1ml、0.77mmol)およびメチル2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]安息香酸塩(0.167g、0.51mmol)(すなわち、実施例3、ステップCの生成物)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を濃縮し、残渣を、溶離液として75%EtOAc/ヘキサンを伴うシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、本発明の化合物である表題の化合物を、固体(130mg)として得た;m.p.163〜166℃。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(s,3H),4.60(d,2H),4.80(m,1H),6.90(d,2H),7.12(d,1H),7.36(m,2H),7.60(m,2H),7.74(m,1H),7.82(d,2H),7.92(d,1H),8.00(d,1H)8.14(d,1H),8.84(d,1H)。
4−キノリンメタンアミン(0.100g、0.51mmol)(すなわち、実施例1、ステップBの生成物)のジクロロメタン(8mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.1ml、0.77mmol)およびメチル2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]安息香酸塩(0.167g、0.51mmol)(すなわち、実施例3、ステップCの生成物)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を濃縮し、残渣を、溶離液として75%EtOAc/ヘキサンを伴うシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、本発明の化合物である表題の化合物を、固体(130mg)として得た;m.p.163〜166℃。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(s,3H),4.60(d,2H),4.80(m,1H),6.90(d,2H),7.12(d,1H),7.36(m,2H),7.60(m,2H),7.74(m,1H),7.82(d,2H),7.92(d,1H),8.00(d,1H)8.14(d,1H),8.84(d,1H)。
合成例4
4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物番号2)の調製
20mLテトラヒドロフラン中の4−キノリンメタンアミン(80mg、0.51mmol)(すなわち、実施例1、ステップBの生成物)およびジイソプロピルアミン(195μL、1.11mmol)に、4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(332mg、1.25mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、1N塩酸(2mL)を添加し、反応を撹拌して固体を沈殿させた。次いで、過剰量の水を添加し、スラリーを5分間撹拌した。混合物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、本発明の化合物である表題の化合物を固体として得た(76mg)。
1H NMR(DMSO)δ9.13(d,1H),8.70(t,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),8.02(t,1H),7.91(d,1H),7.84(m,1H),7.77(d,1H),7.60(d,1H),7.34(m,2H),7.13(d,1H),4.75(d,2H)。
4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物番号2)の調製
20mLテトラヒドロフラン中の4−キノリンメタンアミン(80mg、0.51mmol)(すなわち、実施例1、ステップBの生成物)およびジイソプロピルアミン(195μL、1.11mmol)に、4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(332mg、1.25mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、1N塩酸(2mL)を添加し、反応を撹拌して固体を沈殿させた。次いで、過剰量の水を添加し、スラリーを5分間撹拌した。混合物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、本発明の化合物である表題の化合物を固体として得た(76mg)。
1H NMR(DMSO)δ9.13(d,1H),8.70(t,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),8.02(t,1H),7.91(d,1H),7.84(m,1H),7.77(d,1H),7.60(d,1H),7.34(m,2H),7.13(d,1H),4.75(d,2H)。
技術分野において公知である方法を伴う本明細書に記載の手法により、表1〜20の以下の化合物を調製することが可能である。以下の略語が以下の表1〜20において用いられる:Meはメチルを意味し、Etはエチルを意味し、Prはプロピルを意味し、Buはブチルを意味し、nはノルマルを意味し、iはイソを意味し、OMeはメトキシを意味し、SMeはメチルチオを意味し、−CNはシアノを意味し、NO2はニトロおよびPhはフェニルを意味する。
表1〜17は、以下に示されている式T−1の構造に関する。(R3)mは1つの置換基または置換基の組み合わせを表し、ダッシュ「−」は、(R3)m置換基が存在していないことを表す。
本開示はまた表2〜17をも含み、その各々は、表1中の表題(すなわち「LはCH2である」)が以下に示されているそれぞれの表の表題で置き換えられていることを除き、上記の表1と同じく構成されている。例えば、表2において、表題は「LはCHFである」であり、および、R3およびQは上記の表1において定義されているとおりである。それ故、表2中の最初の項目はそれぞれ、LがCHFであり、QがQ−1であり、および、(R3)m置換基が存在しない式1の化合物を開示する。
本発明の化合物は、一般に、薬学的にまたは獣医学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤から選択される少なくとも1種の追加の要素を伴う組成物(すなわち配合物)中の蠕虫防除有効成分として用いられることとなる。配合物または組成物の成分は、有効成分の物理特性、投与形態および処理される動物のタイプなどの要因と適合するよう選択される。
式1の化合物は、好ましくは非変性形態で利用され、または、好ましくは薬学または獣医学配合物の技術分野において簡便に用いられている補助剤と共に利用され、従って、公知の様式で処理されて、例えば、乳化性濃縮物、直接希釈可能な溶液、希釈エマルジョン、可溶性粉末、顆粒または高分子物質中のマイクロカプセルとされてもよい。組成物については、適用方法が、意図される目的およびその時点での状況に応じて選択される。
獣医学分野における適用は、例えば、発泡性錠剤を含む錠剤、カプセル、マイクロカプセル、飲料、水薬調製物(溶液、エマルジョン、懸濁液)、粒質物、ペースト、粉末、丸薬、食品添加剤もしくは座薬といった形態の経腸投与によるもの;または、注射(筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内を含む)もしくは移植によるものなどの非経口投与によるもの;鼻噴投与によるもの;例えば、含浸もしくは浸漬、吹付け、洗浄、粉末コーティング、または、ポアオン配合物を介した、および、本発明の化合物もしくは組成物を含む、首輪、耳標、テールバンド、肢バンドもしくは手綱などの物品を介した動物の小領域への適用といった形態での局部投与によるものなどの従来の手段である。
本発明の化合物は、例えば、皮下緩効性配合物において徐放形態で投与され得る。
式1の有効成分またはこれらの有効成分と他の有効成分との組み合わせ、および、任意により固体または液体アジュバントを含有する配合物、すなわち薬剤、調製物または組成物は、例えば有効成分を、例えば溶剤、固体キャリアおよび任意により表面活性化合物(界面活性剤)と共に、延展組成物と完全に混合および/または粉砕することにより、技術分野において公知である様式で生産される。
該当する溶剤は:エタノール、プロパノールまたはブタノールなどのアルコール、およびグリコール、ならびに、そのエーテルおよびエステル(プロピレングリコール、ジプロピレングリコールエーテル、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルまたは−エチルエーテルなど);シクロヘキサノンなどのケトン;イソホロンまたはジアセタノールアルコール;N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの強極性溶剤;または、水、セイヨウアブラナ、ヒマシ、ココナツまたは大豆油などの植物油;ならびに、適切な場合には、シリコーン油であり得る。
静脈内、筋肉内および皮下注射を含む非経口投与のために、本発明の化合物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンに配合されることが可能であり、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤などの補助剤を含有していてもよい。本発明の化合物はまた、大量注射または連続点滴用に配合されていてもよい。注射用の薬学および獣医学組成物は、薬学および獣医学配合物の技術分野において公知であるとおり、好ましくは他の賦形物または助剤を含有する生理学的に適合性の緩衝剤中の水溶性形態の有効成分(例えば、有効な化合物の塩)の水溶液を含む。また、有効な化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中に調製されてもよい。好適な親油性ビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、エチルオレアートおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、または、リポソームなどの材料が挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有し得る。注射用配合物は、例えば、アンプルまたは多投与量容器中の単位剤形で提示され得る。あるいは、有効成分は、使用前に例えば、無菌のパイロジェンフリー水といった好適なビヒクルと共に用いられる粉末形態であり得る。
上記の配合物に追加して、本発明の化合物はまた、デポ調剤として配合され得る。このような長時間作用型の配合物は移植(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内もしくは皮下注射によって投与され得る。本発明の化合物は、好適な高分子または疎水性材料(例えば、薬理学的許容可能な油とのエマルジョンで)と共に、イオン交換樹脂と共に、または、特に限定されないが難溶性塩などの難溶性誘導体として、この投与経路用に配合され得る。
吸入による投与のために、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザおよび、例えば、特に限定されないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素といった好適な噴射剤を用いるエアロゾル噴霧の形態で供給されることが可能である。加圧されたエアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送出するためのバルブを設けることにより制御され得る。吸入器または注入器において用いられるための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して配合されてもよい。
本発明の化合物は、経口投与および摂食による全身的な利用可能性を提供する好ましい薬物動態学的および薬力学的特性を有することが発見されている。従って、保護されるべき動物による摂食の後、血流中における殺寄生虫的に有効な濃度の本発明の化合物により、処置された動物は吸血性有害生物から保護される。従って、注目すべきは、経口投与形態で動物を寄生体無脊椎有害生物から保護するための組成物である(すなわち、殺寄生虫的に有効な量の本発明の化合物に追加して、経口投与に好適なバインダおよび充填材ならびに飼料濃縮キャリアから選択される1種以上のキャリアを含む)。
溶液(吸収のために最も利用可能性の高い形態)、エマルジョン、懸濁液、ペースト、ゲル、カプセル、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、瘤胃残留剤および飼料/水/リックブロックの形態での経口投与のために、本発明の化合物は、糖質および糖質誘導体(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール)、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン)、セルロースおよび誘導体(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシセルロース)、タンパク質誘導体(例えば、ゼイン、ゼラチン)、ならびに、合成ポリマー(例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン)などの経口投与組成物に好適であると技術分野において公知であるバインダ/充填材と共に配合されることが可能である。所望の場合には、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、崩壊剤(例えば、架橋ポリビニルピロリジノン、寒天、アルギン酸)および染料または顔料を添加可能である。ペーストおよびゲルはまた、度々、組成物を口腔に接触させたまま維持し、容易に排出されないようにする接着剤(例えば、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、セルロース、キサンタンガム、コロイド状マグネシウムケイ酸アルミニウム)を含有する。
駆虫薬が飼料濃縮物の形態で存在する場合、用いられるキャリアは、例えば性能飼料、飼料粒またはタンパク質濃縮物である。このような飼料濃縮物もしくは組成物は、有効成分の他に、添加剤、ビタミン、抗生物質、化学療法薬、または、他の有害生物防除剤、主に静菌剤、静菌・静カビ剤、コクシジウム抑制剤を含有し得、または、さらには、屠殺される動物の肉質に影響を及ぼしもしくは別の意味で生体に有益であるホルモン調製剤、タンパク同化作用を有する物質もしくは成長を促進させる物質をも含有し得る。組成物またはこれに含有される式1の有効成分が飼料もしくは飲用の飼槽に直接加えられる場合、配合された飼料または飲料は、好ましくは約0.0005〜0.02重量%(5〜200ppm)の濃度で有効成分を含有する。
式1の化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を用いる、座薬または停留浣腸などの直腸組成物で配合され得る。
局部投与用の配合物は、典型的には、粉末、クリーム、懸濁液、スプレー、エマルジョン、フォーム、ペースト、エアロゾル、軟膏剤、軟膏剤またはゲルの形態である。より典型的には、局部配合物は、使用に先だって希釈される濃縮物の形態であることが可能である水溶性溶液である。局部投与に好適な殺寄生虫組成物は、典型的には、本発明の化合物および1種以上の局所的に好適なキャリアを含む。ラインまたはスポット(すなわち「スポットオン」処置)としての動物の外面への殺寄生虫組成物の局所的な適用において、有効成分は動物の表面上を移動して、その外表面積のほとんどまたはすべてを覆う。従って、局部的な局所投与用の配合物は、度々、皮膚上での有効成分の移動および/または動物の表皮への浸透を促進させる少なくとも1種の有機溶剤を含む。このような配合物におけるキャリアとしては、プロピレングリコール、パラフィン、芳香族化合物、ミリスチン酸イソプロピルなどのエステル、グリコールエーテル、エタノール、n−プロパノール、2−オクチルドデカノールまたはオレイルアルコールなどのアルコール;鎖長C12〜C18の飽和脂肪族アルコールの、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸シュウ酸エステル、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸デシルエステル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、カプロン酸エステルなどのモノカルボン酸のエステル中の溶液;フタル酸ジブチル、イソフタル酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルエステル、ジ−n−ブチルアジピン酸などのジカルボン酸のエステルの溶液、または、例えばグリコールといった脂肪族酸のエステルの溶液が挙げられる。薬学または化粧品産業において公知である結晶化抑制剤または分散剤もまた存在することが有利であり得る。
ポアオンまたはスポットオン方法は、皮膚または毛皮の特定の位置、有利には、動物の首または背骨に殺寄生虫組成物を適用するステップからなる。これは、ポアオンまたはスポットオン配合物のスワブまたはスプレーを毛皮の比較的小さい領域に適用することによって行われ、この場所から、有効物質は、配合物中の要素の拡散性によって、動物の動きによって補助されて、毛皮のより広い領域ほぼ自動的に分散する。ポアオン配合物は、典型的には、一本もしくは複数のラインで、または、スポットオンで、動物の背側正中線(背中)もしくは肩に注ぎかけることにより適用される。より典型的には、配合物は、動物の背中に沿って、脊柱をなぞるように注ぎかけることにより適用される。配合物はまた、動物の少なくとも小領域を含浸された材料で拭くステップ、または、シリンジ、スプレーもしくはスプレーレース(spray race)を用いることによる市販されているアプリケータを用いて適用するステップを含む他の従来の方法によって、動物に適用されることが可能である。ポアオンまたはスポットオン配合物は、宿主動物における皮膚の表面または毛皮への迅速な分散を促進させ、一般に延展油とみなされるキャリアを含有していることが好適である。好適なキャリアは、例えば、油性溶液;2−オクチルドデカノールまたはオレイルアルコールの溶液などのアルコールおよびイソプロパノール溶液;鎖長C12〜C18の飽和脂肪族アルコールの、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸オキサレート、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸デシルエステル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、カプリン酸エステルなどのモノカルボン酸のエステル中の溶液;フタル酸ジブチル、イソフタル酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルエステル、アジピン酸ジ−n−ブチルなどのジカルボン酸のエステルの溶液、または、例えばグリコールといった脂肪族酸のエステルの溶液である。薬学産業または化粧品産業において公知であるものなどの分散剤がさらに存在していることが有利であり得る。例は、2−ピロリドン、2−(N−アルキル)ピロリドン、アセトン、ポリエチレングリコールならびにそのエーテルおよびエステル、プロピレングリコールまたは合成トリグリセリドである。
油性溶液としては、例えば、オリーブ油、落花生油、ゴマ油、パイン油、アマニ油またはヒマシ油などの植物油が挙げられる。植物油はまた、エポキシ化形態で存在していてもよい。パラフィンおよびシリコーン油もまた用いられ得る。
ポアオンまたはスポットオン配合物は、一般に、1〜20重量%の式1の化合物、0.1〜50重量%の分散剤および45〜98.9重量%の溶剤を含有する。
ポアオンまたはスポットオン方法は、すべての動物を経口的にまたは注射により処置することが困難であるか時間がかかってしまうウシ、ウマ、ヒツジもしくはブタなどの群れの動物への使用で特に有利である。その簡単さのために、この方法は当然、個々の家畜またはペットを含むすべての他の動物にも用いられることが可能であり、これは、度々、獣医師の専門家が不在でも行うことが可能であるために、動物の飼育者によってかなり好まれる。
本発明の配合物は、典型的には、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)などの酸化防止剤を含む。酸化防止剤は、一般に、0.1〜5%(wt/vol)の量で存在する。
この組成物はまた、安定剤、例えば適切な場合、エポキシ化植物油(エポキシ化ココナツ油、ナタネ油または大豆油);消泡剤、例えばシリコーン油、防腐剤(例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン)、粘度調節剤、増粘剤(例えばカルボマー、コーンスターチ、ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、食用クレイまたはキサンタンガム)、バインダおよび粘着剤、または、特別な効果を達成する他の有効成分などのさらなる添加剤を含有し得る。
式1の化合物に対して影響を及ぼさず、処置されるべき宿主動物に対して有害な効果を有さないさらなる生物活性物質または添加剤、ならびに、無機塩またはビタミンもまた既述の組成物に添加され得る。
原則として、本発明による駆虫薬組成物は、0.1〜99重量%、特に0.1〜95重量%の式1の有効成分、99.9〜1重量%、特に99.8〜5重量%の固体または液体混和物を含有し、0〜25重量%、特に0.1〜25重量%の界面活性剤を含む。
市販製品は濃縮物として配合することが好ましいが、通常エンドユーザーは希釈配合物を用いることとなる。
本発明による有害生物防除方法の各々において、または、本発明による有害生物防除組成物の各々において、式1の有効成分は、すべての立体配置またはその混合物で用いられることが可能である。
本発明はまた、特に生産用家畜、家畜およびペットといった温血動物を寄生性蠕虫に対して予防的に保護する方法を含み、これは、前記式の有効成分もしくはこれから調製される有効成分配合物が、飼料もしくは飲料への添加剤として、または、固体もしくは液体形態で、動物に経口投与され、または、注射により投与され、または、非経口投与されることを特徴とする。本発明はまた、前記方法の1つにおいて用いられる本発明による式1の化合物を含む。
以下の実施例において、すべての配合物は従来の方法で調製されている。化合物番号は索引表AおよびB中の化合物を指す。さらなる詳細なしで、前述の説明を用いる当業者は本発明を最大限利用することが可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単なる例示であると解釈されるべきであり、および、本開示を如何様にも限定するとは解釈されるべきではない。別段の指示がなければ、割合は重量基準である。
有効成分を塩化メチレンに溶解し、キャリアにスプレーし、その後、溶剤を減圧下の蒸発により濃縮する。この種の粒質物は動物飼料と混合可能である。
微細に粉末化された有効成分を、ミキサ中で、ポリエチレングリコールで湿らせたカオリンに均一に適用する。このようにして、粉塵を含まないコーティングされた顆粒が得られる。
1)メチルセルロースを水中で撹拌する。材料を膨潤させた後、ケイ酸を撹拌し、混合物を均質に懸濁させる。有効成分およびコーンスターチを混合する。水性懸濁液をこの混合物に混和させ、生地に混練する。得られた塊を、12Mふるいを通して粒状化し、乾燥させる。
2)すべての4種の賦形物を完全に混合する。
3)1および2で得た予混合物を混合し、錠剤または丸薬にプレスする。
必要に応じて温和に加熱しつつ、攪拌しながら有効成分を油の一部に溶解し、次いで、冷却後、所望の体積とし、0.22μmの孔径を有する好適なメンブランフィルタを通して無菌−ろ過する。
「ad」は、この要素が他の要素の混合物に十分に添加されて、配合物用に特定の総体積(この場合100mL)とされたことを意味する。
攪拌しながら、有効成分を溶剤の一部に溶解し、所望の体積とし、0.22μmの孔径を有する好適なメンブランフィルタを通して無菌−ろ過する。
有効成分を溶剤および界面活性剤に溶解し、水で所望の体積とする。次いで、溶液を、0.22μmの孔径を有する好適なメンブランフィルタを通して無菌−ろ過する。
水系もまた、経口適用および/または第一胃内適用に好ましく用いられ得る。
獣医学用途においては、式1の化合物、そのN−オキシドまたは塩は通常、蠕虫寄生体有害生物から保護されるべき動物に殺寄生虫的に有効な量で投与される。殺寄生虫的に有効な量は、標的蠕虫寄生体有害生物の発生または活性を低下させる観察可能な効果を達成するために必要とされる有効成分の量である。当業者は、寄生虫的に有効な投与量は、本発明の種々の化合物および組成物、所望される寄生虫的効果および期間、標的蠕虫有害生物種、保護されるべき動物、適用形態等に関して様々であることが可能であり、特定の結果を達成するために必要とされる量は単純な実験と通して判定可能であることを認識するであろう。
恒温動物への経口投与について、本発明の化合物の1日の投与量は、典型的には、動物の体重を基準として、約0.01mg/kg〜約100mg/kg、より典型的には約0.5mg/kg〜約100mg/kgの範囲である。局部投与(例えば、経皮投与)に関して、浸漬および噴霧は、典型的には、約0.5ppm〜約5000ppm、より典型的には約1ppm〜約3000ppmの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、線形動物(回虫)、吸虫綱(吸虫)、鉤頭虫門および条虫網(条虫)といった分類の構成種に活性を有する。重要な蠕虫は、例えばヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ、モルモットおよびトリなどの哺乳動物および家禽に重篤な疾病を生じさせるものである。この記載の典型的な線虫は以下のものである:捻転胃虫属(Haemonchus)、毛様線虫属(Trichostrongylus)、テラドルサギア属(Teladorsagia)、イヌ糸状虫属(Dirofilaria)、オステルタジア属(Ostertagia)、ネマトジルス属(Nematodirus)、クーペリア属(Cooperia)、回虫属(Ascaris)、ブノストヌム属(Bunostonum)、腸結節虫属(Oesophagostonum)、チャルベルチア属(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、ストロンギルス属(Strongylus)、トリコネマ属(Trichonema)、ディクチオカウルス属(Dictyocaulus)、毛頭虫属(Capillaria)、ヘテラキス属(Heterakis)、トキソカラ属(Toxocara)、アスカリディア属(Ascaridia)、蟯虫属(Oxyuris)、鉤虫属(Ancylostoma)、ウンシナリア属(Uncinaria)、トキサスカリス属(Toxascaris)およびパラスカリス属(Parascaris)。吸虫は、ファシオリデアエ(Fasciolideae)科、特に肝蛭(Fasciola hepatica)を含む。ネマトジルス属(Nematodirus)、クーペリア属(Cooperia)および腸結節虫属(Oesophagostonum)といった種の一定の有害生物は、宿主動物の腸管に侵襲し、一方で、捻転胃虫属(Haemonchus)およびオステルタジア属(Ostertagia)といった種の他のものは胃に寄生性であり、ディクチオカウルス属(Dictyocaulus)の種のものは肺組織に寄生性である。糸状虫科(Filariidae)およびセタリヤ科(Setariidae)の寄生虫は、例えば心臓、血管、リンパ管および皮下組織といった、体内の細胞組織および器官において見出され得る。注目すべき寄生体は、イヌのイヌ糸状虫(犬糸状虫(Dirofilaria immitis))である。条虫綱(条虫)の重要な有害生物は、メソセストイド科(Mesocestoidae)、特にM.リネアツス(M.lineatus)といったメソセストイド属(Mesocestoides);特にイヌ条虫(Dipylidium caninum)といったジレピジデ属(Dilepidide)、特にジェイエキシエラパスクアリ(Joyeuxiella pasquali)といったジェイエキシエラ属の一種(Joyeuxiella spp.)、ならびに、ジプロピリジウム属の一種(Diplopylidium spp.)、および、特に、豆状条虫(Taenia pisiformis)、テニアセルビ(Taenia cervi)、ヒツジ条虫(Taenia ovis)、胞状条虫(Taneia hydatigena)、多頭条虫(Taenia multiceps)、猫条虫(Taenia taeniaeformis)、連節条虫(Taenia serialis)およびエキノコックス属の一種(Echinocuccus spp.)、最も好ましくは、胞状条虫(Taneia hydatigena)、ヒツジ条虫(Taenia ovis)、多頭条虫(Taenia multiceps)、連節条虫(Taenia serialis)といったテニア属(Taeniidae);単胞条虫(Echinocuccus granulosus)および多包条虫(Echinococcus multilocularis)、ならびに、多頭条虫(Multiceps multiceps)を含む。他の注目すべき寄生体は、ウマにおける葉状条虫(Anoplocephala perfoliata)である。
本発明の化合物は、ヒト病原性寄生虫の防除に好適であり得る。これらのうち、消化管に生じる典型的な代表は、鉤虫属(Ancylostoma)、アメリカ鉤虫属(Necator)、回虫属(Ascaris)、糞線虫属(Strongyloides)、旋毛虫属(Trichinella)、毛頭虫属(Capillaria)、鞭虫属(Trichuris)およびエンテロビウス属(Enterobius)といった種のものである。本発明の化合物はまた、血液、組織および種々の器官中に見られる、ブケレリア属(Wuchereria)、ブルギア属(Brugia)、オンコセルカ属(Onchocerca)および糸状虫科のロア糸状虫属(Loa)といった種の寄生虫に対して、ならびに、ドラクンクルス属、および、特に胃腸管に侵襲する、糞線虫属(Strongyloides)および旋毛虫属(Trichinella)といった種の寄生虫に対しても有効であり得る。
数多くの他の蠕虫属および種が技術分野において公知であり、これらもまた、本発明の化合物によって処置されると考えられる。これらは、Textbook of Veterinary Clinical Parasitology,Volume 1,Helminths,E.J.L.Soulsby,F.A.Davis Co.,Philadelphia,Pa.;Helminths,Arthropods and Protozoa,(6thEdition of Monnig’s Veterinary Helminthology and Entomology),E.J.L.Soulsby,The Williams and Wilkins Co.,Baltimore,Mdにおいてきわめて詳細に列挙されている。
本発明の化合物および組成物は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ロバ、ラクダ、バイソン、バッファロー、ウサギ、メンドリ、シチメンチョウ、カモおよびガチョウ(例えば、食肉、乳、バター、卵、毛皮、皮革、羽毛および/またはウール用に飼育されている)などの野生、家畜および農作業用動物におけるものを含む対象動物に侵襲する寄生虫を駆除するために好適である。寄生虫を駆除することにより、致死率および性能の低減(肉、乳、ウール、皮膚、卵等の観点で)が低くなり、従って、本発明の化合物を含む組成物を適用することで、より経済的で単純な動物の飼育が可能となる。
本発明の化合物および組成物は、伴侶動物およびペット(例えば、イヌ、ネコおよびペットのトリ)、リサーチ動物および実験動物(例えば、ハムスター、テンジクネズミ、ラットおよびマウス)、ならびに、動物園、野生環境、および/またはサーカスのために/これらにおいて飼育されている動物に侵襲する寄生虫を駆除するのに特に好適である。
本発明の一実施形態において、動物は好ましくは脊椎動物であり、より好ましくは哺乳動物または鳥類である。特定の実施形態において、対象動物は哺乳動物(ヒトなどの大型類人猿を含む)である。他の哺乳類対象は、霊長類(例えば、サル)、ウシ(例えば、ウシまたは酪牛)、ブタ(例えば、去勢した雄ブタまたはブタ)、ヒツジ(例えば、ヤギまたはヒツジ)、ウマ(例えば、ウマ)、イヌ(例えば、イヌ)、ネコ(例えば、イエネコ)、ラクダ、シカ、ロバ、バイソン、バッファロー、アンテロープ、ウサギおよびげっ歯類(例えば、テンジクネズミ、リス、ラット、マウス、スナネズミおよびハムスター)を含む。トリは、ガン・カモ科(ハクチョウ、カモおよびガチョウ)、ハト科(例えば、ハト(dove)およびハト(pigeon))、キジ科(例えば、パートリッジ、ライチョウおよびシチメンチョウ)、テシエンニーデ(Thesienidae)(例えば、ニワトリ)、オウム類(例えば、インコ、コンゴウインコ、およびオウム)、猟鳥および走禽類(例えば、ダチョウ)を含む。
本発明の化合物によって処置または保護されるトリは、商業的または非商業的な鳥類飼養に関連していることが可能である。これらは、ハクチョウ、ガチョウおよびカモなどのガン・カモ科、ハトおよびドバトなどのハト科、パートリッジ、ライチョウおよびシチメンチョウなどのキジ科、ニワトリなどのテシエンニーデ(Thesienidae)、ならびに、インコ、コンゴウインコ、および、とりわけペットもしくはコレクタ市場用に飼育されたオウムなどのオウム類を含む。
上記詳細のゆえに、さらなる基本的な本発明の態様は温血動物における寄生虫の防除のための組み合わせ調製物に関し、式1の化合物に追加して、同一または異なる活性範囲を有する少なくとも1種のさらなる有効成分および少なくとも1種の生理学的に許容可能なキャリアを含有することを特徴とする。本発明は、2重の組み合わせ物に制限されない。
本発明による式1の化合物は、単独で、または、他の殺生剤との組み合わせで用いられ得る。これらは、例えば活性を高めるために同一の活性範囲を有する有害生物防除剤と、または、例えば活性の範囲を拡げるために他の活性範囲を有する物質と組み合わされてもよい。配合物が外部適用される場合には、いわゆる忌避剤を添加することも賢明である可能性がある。これらはまた、抗細菌性組成物との組み合わせで用いられることが可能である。若年期の寄生虫を駆除する化合物を、主に成虫殺虫剤として機能するものに添加することがきわめて有利であり得る。このように、大きい経済的な損失をもたらすこれらの寄生虫が最大の範囲でカバーされることとなる。しかも、この作用は、耐性の形成の実質的な回避に寄与するであろう。多くの組み合わせも相乗効果をもたらし得、すなわち、有効成分の総量を低減させることが可能であり、これは、経済的な観点から望ましい。組み合わせ相手の好ましい基および特に好ましい組み合わせ相手が以下に記名されており、これにより、組み合わせは、式1の化合物に追加して、これらの相手を1種以上含有し得る。
注目すべきは、特にこれらに限定されないが、アベルメクチンおよびその誘導体(例えば、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン)、ベンズイミダゾール(例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール)、サリチルアニリド(例えば、クロサンテル、オキシクロザニド)、置換フェノール(例えば、ニトロキシニル)、テトラヒドロピリミジン(例えば、ピランテルパモエート、オキサンテル、モランテル)、イミダゾチアゾール(例えば、レバミゾール、テトラミゾール)およびプラジカンテルを含む例えば大環式ラクトンなどの技術分野において公知である駆虫薬から選択される追加の生物活性化合物または薬剤である。追加的な技術分野において公知である駆虫薬は、パラヘルクアミド/マルクホルチン分類、ニトロスカネートおよび環式デプシペプチド、例えばエモデプシドの類似体および誘導体を含む。
特に注目すべきは、抗寄生虫性分類の上述のアベルメクチン化合物から選択される本発明の組成物において有用な生物活性化合物または薬剤である。化合物のアベルメクチン類は、哺乳動物における幅広い範囲の内寄生生物および外寄生生物に対して有用であることが知られている一連のきわめて強力な抗寄生虫性薬剤である。本発明の範囲において使用されるこの分類における注目すべき化合物は、イベルメクチンである。イベルメクチンはアベルメクチンの半合成誘導体であり、一般に、少なくとも80%の22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aと、20%未満の22,23−ジヒドロアベルメクチンB1bとの混合物として生成される。
他の注目すべきアベルメクチンは、アバメクチン、ドラメクチン、ジマデクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシン、ならびに、特にこれらに限定されないが、ミルベメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシンD、エマメクチンおよびエピリノメクチンを含むこれらの誘導体である。エピリノメクチンは、化学的に4”−エピ−アセチルアミノ−4”−デオキシ−アベルメクチンB1として公知である。エピリノメクチンが、すべてのウシ分類および年齢群において用いられるよう特に開発された。これは、肉および乳中の残渣を最低限としながら、内寄生虫および外寄生虫の両方に対して幅広い範囲の活性を示す初めてのアベルメクチンであった。局所的に送達された場合には高度に強力であるという追加の利点を有している。
また、注目すべきは、強力な抗内寄生虫薬および抗外寄生虫薬である化合物分類として技術分野において公知であるノズリスポル酸およびそれらの誘導体である。3種の天然ノズリスポル酸の単離および精製が米国特許第5,399,582号明細書に開示されている。これらの化合物の誘導体は、国際公開第96/29073号パンフレット、ならびに、米国特許第5,945,317号明細書、同5,962,499号明細書、同5,834,260号明細書、同6,399,796号明細書、同6,221,894号明細書、同6,136,838号明細書、同5,595,991号明細書、同5,299,582号明細書および同5,614,546号明細書に記載されている。
本発明の組成物は、任意により、以下の抗寄生虫化合物の1種以上の組み合わせを含む:2004年12月22日に出願され、2005年8月18日に米国特許出願公開第2005−0182059A1号明細書として公開された米国特許出願第11/019,597号明細書に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物;2005年9月21日に出願され、現在では米国特許第7,312,248号明細書である米国特許出願第11/231,423号明細書に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル誘導体;ならびに、米国特許出願公開第2006−0281695A1号明細書として2006年12月14日に公開された、2005年6月9日に出願された米国仮特許出願第60/688,898号明細書に記載のN−[(フェニルオキシ)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドおよびN−[(フェニルスルファニル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体。
本発明の組成物はまた殺吸虫剤をさらに含むことが可能である。好適な殺吸虫剤としては、例えば、トリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、クロルスロンおよびオキシベンダゾールが挙げられる。上記の組み合わせは、抗生物質、抗寄生虫性および抗吸虫性の有効化合物の組み合わせをさらに含むことが可能であることが認識されるであろう。
上記の組み合わせに追加して、本明細書に記載の本発明の方法および化合物と、微量元素、抗炎症薬、抗感染薬、ホルモン、消毒薬および消毒剤を含む外皮用調剤、ならびに、病害予防用のワクチンおよび抗血清などの免疫生物学的製剤などの他の動物衛生治療薬との組み合わせを提供することも考慮される。
例えば、このような抗感染薬は、例えば組み合わされた組成物および/または個別の剤形における、本発明の化合物もしくは方法を用いる処置の最中に、任意により共投与される1種以上の抗生物質を含む。この目的のために好適である技術分野において公知である抗生物質は、例えば、本明細書において以下に列挙されているものを含む。
有用な抗生物質は、D−(スレオ)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−ジクロロアセタミド−3−フルオロ−1−プロパノールとしても公知であるフロルフェニコールなどのクロラムフェニコール類似体である。他の注目すべきクロラムフェニコール類似体としては、チアムフェニコールおよびD−(スレオ)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−ジフルオロアセタミド−3−フルオロ−1−プロパノールが挙げられる。他のフロルフェニコール類似体および/またはプロドラッグが開示されており、このような類似体もまた本発明の組成物および方法において用いられることが可能である(例えば、現在では米国特許第7,041,670号明細書である米国特許出願公開第2004/0082553号明細書、現在では米国特許第7,153,842号明細書である米国特許出願公開第11/016,794号明細書、および、2004年12月21日に出願され、現在では米国特許第7,361,689号明細書である米国特許出願第11/018,156号明細書)。
本発明において用いられる他の有用な抗生物質は、チルミコシンおよびツラスロマイシンなどのマクロライド抗生物質である。
他の有用なマクロライド抗生物質は、ケトライドの分類、または、より具体的には、アザライドの分類からの化合物を含む。このような化合物は、例えば、米国特許第6,514,945号明細書、米国特許第6,472,371号明細書、米国特許第6,270,768号明細書、米国特許第6,437,151号明細書、米国特許第6,271,255号明細書、米国特許第6,239,112号明細書、米国特許第5,958,888号明細書、米国特許第6,339,063号明細書および米国特許第6,054,434号明細書に記載されている。
他の抗生物質としては、例えば、セルチオフル、セフキノム等といったセファロスポリンなどのβ−ラクタム、および、例えば、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリンといったペニシリン、または、アモキシシリンとクラブラン酸または他のβラクタマーゼ抑制剤との組み合わせが挙げられ得る。
他の有用な抗生物質分類としては、例えば、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシンおよびマルボフロキサシンなどのフルオロキノロンが挙げられる。
他の有用な抗生物質としては、テトラサイクリン、特にクロルテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンが挙げられる。
本明細書に記載の方法によって調製される本発明の代表的な化合物が索引表A〜Bに示されている。1H NMRデータについては索引表Cを参照のこと。質量スペクトルデータ(AP+(M+1))については、報告されている数値は、大気圧化学イオン化(AP+)を用いる質量分光測定によって観察されるM+1ピークをもたらすH+(分子量1)の分子への付加によって形成される親分子イオン(M)の分子量である。複数のハロゲンを含有する化合物で生じる交互の分子イオンピーク(例えば、M+2またはM+4)は報告されていない。報告されたM+1ピークは、大気圧化学イオン化(AP+)または電気スプレー電離(ESI)を用いる質量分光測定によって観察した。
以下の意味を有する以下の略語が索引表において用いられている:Cmpdは化合物を意味し、Meはメチルを意味し、Etはエチルを意味し、OMeはメトキシを意味し、CNはシアノを意味し、NO2はニトロを意味し、C(O)はカルボニルを意味し、および、SO2はスルホニルを意味する。
以下のテストは、特定の寄生性有害生物に対する本発明の化合物の防除効力を実証する。しかしながら、化合物によって得られる有害生物防除保護は、これらの種に限定されない。化合物番号は索引表A〜B中の化合物を参照している。
本発明の生物学的実施例
テストA
捻転胃虫(Haemonchus contortus)の防除を評価するために、捻転胃虫(Haemonchus contortus)の卵を含有する培養培地(アール平衡塩類溶液)にテスト化合物を可溶化して、2.0ppmの最終テスト化合物濃度とした。テストユニットについて、卵が孵化し、L3ステージに進行してから120時間後に死亡率を評価した。
テストA
捻転胃虫(Haemonchus contortus)の防除を評価するために、捻転胃虫(Haemonchus contortus)の卵を含有する培養培地(アール平衡塩類溶液)にテスト化合物を可溶化して、2.0ppmの最終テスト化合物濃度とした。テストユニットについて、卵が孵化し、L3ステージに進行してから120時間後に死亡率を評価した。
テストした化合物のうち、以下のものが100%死亡率をもたらした:1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、44、46、47、51、52、53、55、56、58、59、60、64、65、69、70、71、73、74、75、76、77、78、79、80、83、84、85、87、89、90、91、92、94、95、96、97、98および99。
テストB
捻転胃虫(捻転胃虫(Haemonchus contortus))の防除を評価するために、−3日目に、マウスの各々に600匹のL3捻転胃虫(Haemonchus contortus)幼を経口的に感染させた。0日目に、感染したマウスに、プロピレングリコール/グリセロールホルマール溶液中のテスト化合物(n=1)を10.0mg/体重1kgの割合で強制的に摂取させた。5日目に、マウスを安楽死させ、ビヒクルを投与した対照に比した捻転胃虫(Haemonchus contortus)負荷量について評価した。これらの化合物を研究した種々のテストにおける捻転胃虫(Haemonchus contortus)の数の平均の範囲は、55〜184であった。
捻転胃虫(捻転胃虫(Haemonchus contortus))の防除を評価するために、−3日目に、マウスの各々に600匹のL3捻転胃虫(Haemonchus contortus)幼を経口的に感染させた。0日目に、感染したマウスに、プロピレングリコール/グリセロールホルマール溶液中のテスト化合物(n=1)を10.0mg/体重1kgの割合で強制的に摂取させた。5日目に、マウスを安楽死させ、ビヒクルを投与した対照に比した捻転胃虫(Haemonchus contortus)負荷量について評価した。これらの化合物を研究した種々のテストにおける捻転胃虫(Haemonchus contortus)の数の平均の範囲は、55〜184であった。
テストC
捻転胃虫(捻転胃虫(Haemonchus contortus))の防除を評価するために、体重およそ35Kgの子ヒツジの各々に−36日目に10,000匹の捻転胃虫(Haemonchus contortus)L3幼虫を経口的に感染させた。−1日目に糞便中の卵の計数を行って、虫負荷量を判定した。0日目に、感染した子ヒツジに、プロピレングリコール/グリセロールホルマール溶液中のテスト化合物(n=1)を5.0mg/体重1kgの割合で強制的に摂取させた。8日目に、子ヒツジを安楽死させ、ビヒクルを投与した対照に比した捻転胃虫(Haemonchus contortus)負荷量を評価した。テストした化合物のうち、以下のものが成虫の≧75%低減をもたらした:5および59。
捻転胃虫(捻転胃虫(Haemonchus contortus))の防除を評価するために、体重およそ35Kgの子ヒツジの各々に−36日目に10,000匹の捻転胃虫(Haemonchus contortus)L3幼虫を経口的に感染させた。−1日目に糞便中の卵の計数を行って、虫負荷量を判定した。0日目に、感染した子ヒツジに、プロピレングリコール/グリセロールホルマール溶液中のテスト化合物(n=1)を5.0mg/体重1kgの割合で強制的に摂取させた。8日目に、子ヒツジを安楽死させ、ビヒクルを投与した対照に比した捻転胃虫(Haemonchus contortus)負荷量を評価した。テストした化合物のうち、以下のものが成虫の≧75%低減をもたらした:5および59。
Claims (16)
- 式1
Qは、各々が、R4aから独立して選択される5個までの置換基で任意に置換されるフェニルもしくはナフタレニルであり;または
Qは5〜6員芳香族複素環もしくは8〜11員芳香族複素環式二環系であって、各環もしくは環系は、2個までのO原子、2個までのS原子および4個までのN原子から独立して選択される4個までのヘテロ原子、および炭素原子から選択される環員を含有し、そして炭素原子環員上ではR4aから、窒素原子環員上ではR4bから独立して選択される5個以下の置換基で任意に置換され;
Lは、(CR13aR13b)t、CR14=CR14、C≡C、CR15aR15bX、XCR15aR15b、CO、O、S(O)p、NR5、CONR5、NR5CO、NR5SO2またはSO2NR5であり;
Xは、O、S、SO、SO2またはNR5であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R2は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R4bは、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
R5は、水素、シアノ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、OR6およびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R6は、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7aは、独立して、水素、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12もしくはS(O)2NR10R11;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびS(O)pR12からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R7bは、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12およびS(O)2NR10R11からなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
R8、R9、R10およびR12は、各々独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニル、C2〜C8ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、ベンジル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニルであり;
各R11は、独立して、水素;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルスルフェニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルフェニル、C1〜C4ハロアルキルスルフィニルおよびC1〜C4ハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはベンジルであり;
各R13aは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルもしくはアミノ;または、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルもしくはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニル;または、各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルおよびC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
各R13bは、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり;
各R14は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R15aは、水素、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキルアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキルアミノカルボニルまたはC2〜C8ジアルキルアミノカルボニルであり;
R15bは、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;そして
tは、1、2または3であり;
ただし、
Lが酸素原子である場合、1個のR3基は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1−ハロアルキルまたはC1−ハロアルコキシ以外である]
の化合物、そのN−オキシドまたは塩。 - Qが、以下
Lは、(CR13aR13b)t、C≡CまたはCR15aR15bXであり;
XはOであり;
各R1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
各R4aは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R4bはメチルであり;そして
nは、0、1または2である]
からなる群から選択される環である、請求項1に記載の化合物。 - QがQ−24であり;
xが、0、1、2または3であり;
Lが(CR13aR13b)tであり;
tが1であり;
各R13aが、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C2アルキルであり;
R2が水素またはメチルであり;
各R3が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12、S(O)2NR10R11、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R6が、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;そして
mが0、1または2である、
請求項2に記載の化合物。 - 各R1が、独立して、フッ素、塩素、CH3、CF3、OCF3またはOCHF2であり;
R2が水素であり;そして
各R3が、独立して、ハロゲン、シアノ、OR6、S(O)pR12、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、
請求項3に記載の化合物。 - QがQ−24であり;
xが、0、1、2または3であり;
LがOであり;
各R1が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルであり;
R2が水素またはメチルであり;
各R3が、独立して、シアノ、ニトロ、OR6、NR7aR7b、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、S(O)pR12、S(O)2NR10R11、C5〜C6アルキルまたはC2〜C6ハロアルキルであり、
各R4aが、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR6、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R6が、独立して、水素、C5〜C6アルキルおよびC2〜C6ハロアルキルであり;
nが、0、1または2であり;そして
mが0、1または2である、
請求項1に記載の化合物。 - 以下
4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(フェニルメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(フェノキシメチル)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(4−クロロフェニル)エチニル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−シアノフェノキシ)−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(2、4−ジクロロフェニル)エチニル]−N−(4−キノリニルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;および
4−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(4−キノリニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
である、請求項1に記載の化合物。 - 殺寄生虫的に有効な量の請求項1に記載の化合物、および、少なくとも1種の薬学的または獣医学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む組成物。
- (a)殺寄生虫的に有効な量の請求項1に記載の化合物;および、(b)少なくとも1つの追加の生物活性化合物または生物活性剤を含む組成物。
- 殺寄生虫的に有効な量の請求項1に記載の化合物、または薬学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、またはこれを含む組成物を、動物に経口投与、局所投与、非経口投与もしくは皮下投与するステップを含む、動物を蠕虫による感染に対して処置し、防除し、予防し、または、保護する方法。
- 投与が経腸投与である、請求項10に記載の方法。
- 投与が経口投与である、請求項11に記載の方法。
- 投与が非経口投与である、請求項10に記載の方法。
- 適用が局所適用である、請求項10に記載の方法。
- 蠕虫が、捻転胃虫(Haemonchus contortus)である、請求項10に記載の方法。
- 投与が経口投与である、請求項15に記載の方法。
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