KR20140038527A - 연충 감염을 치료하기 위한 복소환식 화합물 - Google Patents

연충 감염을 치료하기 위한 복소환식 화합물 Download PDF

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KR20140038527A
KR20140038527A KR1020147001080A KR20147001080A KR20140038527A KR 20140038527 A KR20140038527 A KR 20140038527A KR 1020147001080 A KR1020147001080 A KR 1020147001080A KR 20147001080 A KR20147001080 A KR 20147001080A KR 20140038527 A KR20140038527 A KR 20140038527A
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조지 필립 람
벤자민 케네쓰 스미쓰
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이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Abstract

화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드, 및 이의 염이 개시되어 있다:
Figure pct00058

상기 식에서,
L은 (CR13aR13b)t, CR14=CR14, C≡C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, O, S(O)p, NR5, CONR5, NR5CO, NR5SO2 또는 SO2NR5이고;
X는 O, S, SO, SO2, 또는 NR5이며;
Q, R1, R2, R3, R5, R13a, R13b, R14, R15a, R15b t, p, n 및 m은 본 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물, 및 본 발명의 화합물 또는 조성물의 기생충 구제 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 연충 감염을 치료하는 방법도 개시되어 있다.

Description

연충 감염을 치료하기 위한 복소환식 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATING HELMINTH INFECTIONS}
본 발명은 동물 보건용으로 적합한 특정한 퀴놀린 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 염 및 이의 조성물, 및 동물에서의 연충 감염을 치료하기 위한 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
동물 보건에서, 특히 식품 생산 및 반려 동물 분야에서 동물 기생충의 구제가 필수적이다. 기존의 치료 및 기생충 구제 방법은 현재 시판 중인 다수의 기생충 구제제에 대한 내성 증대로 인하여 제대로 발휘되지 못하고 있다. 동물 기생충을 구제하기 위해 더욱 효과적이고, 보다 저렴하며, 독성이 낮거나, 작용 부위가 상이한 신규 화합물이 계속해서 요구되고 있다.
국제 특허 출원 공개 제WO 2006/097488호에는 절지동물 해충을 퇴치하기 위한 화학식 i의 피리딘 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00001
본 발명의 퀴놀린 화합물은 상기 공보에 개시되어 있지 않다.
(발명의 요약)
본 발명은 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함), 이의 N-옥사이드 및 이의 염, 이들을 함유하는 조성물 및 동물에서의 연충 감염을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
Q는 각각 R4a 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프탈레닐이거나;
Q는 각각, 탄소 원자, 및 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자 중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 구성원 (ring member)을 포함하고, 탄소 원자 환 구성원 상에서 R4a 및 질소 원자 환 구성원 상에서 R4b 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로 방향족 환 (heteroaromatic ring) 또는 8원 내지 11원 헤테로 방향족 이환계 (bicyclic ring system)이며;
L은 (CR13aR13b)t, CR1 4=CR14, C≡C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, O, S(O)p, NR5, CONR5, NR5CO, NR5SO2 또는 SO2NR5이고;
X는 O, S, SO, SO2, 또는 NR5이며;
각 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
R2는 수소, 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R3는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
각 R4a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
R4b는 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
R5는 수소, 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R6는 독립적으로 수소, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
각 R7a는 독립적으로 수소, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R7b는 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질이고;
R8, R9, R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C2-C8 다이알킬아미노카르보닐, C1-C4 알킬설페닐, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설페닐, C1-C4 할로알킬설피닐 및 C1-C4 할로알킬설포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 벤질, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R11은 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬설페닐, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설페닐, C1-C4 할로알킬설피닐 및 C1-C4 할로알킬설포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질이고;
각 R13a는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실 또는 아미노; C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 및 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각 R13b는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
각 R14은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R15a는 수소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 페닐, 벤질, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐이고;
R15b는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
p는 0, 1 또는 2이고;
t는 1, 2 또는 3이되;
단, L이 산소 원자이면, 하나의 R3 기는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1- 할로알킬 또는 C1- 할로알콕시 이외의 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함), 이의 N-옥사이드 및 이의 염, 이들을 함유하는 조성물 및 연충에 의한 감염에 대하여 동물을 치료, 관리, 예방 또는 보호하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드, 또는 이의 염의 기생충 구제 유효량 (parasiticidally effective amount), 및 적어도 하나의 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드, 또는 이의 염의 기생충 구제 유효량, 및 적어도 하나의 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하며, 적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제를 추가로 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 조성물의 기생충 구제 유효량을 동물에게 경구, 국소, 비경구 또는 피하 투여하는 것을 포함하는, 연충에 의한 감염에 대하여 동물을 치료, 관리, 예방 또는 보호하는 방법을 제공한다.
(발명의 상세한 설명)
본 명세서에서 사용되는 용어 "구성하다", "구성하는", "포함하다", "포함하는", "가지다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하는" 또는 임의의 이들의 기타 변형체는 명시적으로 제한되는 비배타적인 포함 사항을 망라하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 내재적인 다른 요소를 포함할 수도 있다.
연결구 "이루어지는"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 특허청구범위 중에서라면, 그러한 것은 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고는 열거된 것 이외의 물질을 포함하는 것으로 특허청구범위를 축소시킬 것이다. 어구 "이루어지는"이 전문 직후보다는 특허청구범위의 본문 절에 나타나 있는 경우에는, 그러한 절에 나타낸 요소만을 제한하며; 다른 요소들은 전체적으로 특허청구범위에서 배제되지 않는다.
연결구 "실질적으로 이루어지는"은 문자 그대로 개시된 것 이외에도, 물질, 단계, 특성, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물 또는 방법을 정의하는데 사용되나, 단, 이들 추가의 물질, 단계, 특성, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 용어 "실질적으로 이루어지는"은 "구성하는"과 "이루어지는" 사이의 중간 입장을 차지한다.
본 발명자가 무제한 용어, 예컨대 "구성하는"으로 발명 또는 이의 부분을 정의하는 경우에는, 또한 (달리 언급되지 않는 한) 용어 "실질적으로 이루어지는" 또는 "이루어지는"을 사용하여 이러한 발명을 기술하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 임의의 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참 (또는 존재함)이고 B는 거짓 (또는 존재하지 않음), A는 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B는 참 (또는 존재함), A 및 B가 모두가 참 (또는 존재함)이다.
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사 ("a" 및 "an")는 그 요소 또는 성분의 경우 (즉, 존재)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정관사 ("a" 또는 "an")는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 파악되어야 하며, 당해 요소 또는 성분의 단수형은 그 수가 명백하게 단수임을 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본 명세서에 언급되는 용어 "내부기생충"은 동물 내부에 사는 기생충이며, "외부기생충"은 동물 표면에 사는 기생충이다.
본 명세서에 언급되는 용어 "연충"은 심장사상충, 회충 (선충강 (Nematoda)), 흡충류 (흡충강 (Tematoda)), 구두충류 (Acanthocephala) 및 촌충류 (촌충강 (Cestoda))를 포함한다.
본 발명과 관련하여, "연충 구제"는 연충의 생활 주기의 억제 또는 중단 (성숙, 사멸, 섭식 감소, 및/또는 교배 중단을 포함함)을 의미하며, 관련된 표현들은 이와 유사하게 정의된다. 본 명세서에 언급되는 용어 "구충제"는 예를 들어, 기생충 벌레 (연충)를 기절시키거나 사멸시킴으로써 동물의 몸으로부터 이들의 축출을 촉진시킴으로써 연충을 구제하는데 유용한 물질 (약물)을 말한다.
"만연 억제"는 만연의 정도를 줄이고 만연을 완전히 제거하는 것을 의미한다.
동물 보건 응용에는 전형적으로 수의학적 또는 약제학적 용도를 위해 제형화된 조성물 형태의 본 발명의 화합물의 기생충 구제 유효량을 동물에게 투여함으로써, 연충 기생 해충에 의한 현존 감염을 억제시키도록 본 발명의 화합물을 사용하여 치료를 필요로 하는 동물을 치료하는 것이 포함된다. 게다가, 본 발명은 전형적으로 수의학적 또는 약제학적 용도를 위해 제형화된 조성물 형태의 본 발명의 화합물의 기생충 구제 유효량을 보호할 동물에게 투여함으로써, 연충 기생 해충에 의한 감염의 정도가 감소되게 그러한 감염을 예방하도록 (미치료 상태의 유사 상황의 동물과 비교하여), 본 발명의 화합물을 사용한 치료를 필요로 하는 동물의 예방적 치료를 고려한다. 동물은 인간 (약제학적 용도) 또는 비인간 (수의학적 용도)일 수 있다.
용어 "만연 예방"은 만연을 완전히 예방하고, 또한 달리 치료가 없을 때에 일어날 수 있는 만연의 심각성을 줄이는 것을 의미한다.
"기생충 구제 유효량"은 연충 기생충의 출현 또는 활성을 감소시키는 관찰가능한 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분의 양이다. 기생충 구제 효과는 전형적으로 표적 연충 기생 해충의 출현 또는 활성을 감소시키는 것과 관련되어 있다. 해충에 대한 그러한 효과는 괴사, 사멸, 성장 지연, 이동성 감소 또는 숙주 동물 내에 남아 있는 능력의 감소, 섭식 감소 및 번식 억제를 포함한다. 연충 기생 해충에 대한 이들 효과는 동물의 기생충 감염의 억제 (예방, 감소 또는 제거를 포함함)를 제공한다. 당업자는 기생충 구제 유효 용량이 본 발명의 다양한 화합물 및 조성물, 원하는 기생충 구제 효과 및 지속기간, 표적 해충 종, 보호할 동물, 적용 양식 등에 따라 달라질 수 있으며, 특정 결과를 달성하기에 필요한 양은 간단한 실험을 통해 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
만연에 적용될 때의 "치료하는" 또는 "치료"는 만연의 예방 및 억제를 말한다.
투여 방법으로서의 "비경구"는 체내로 들어가거나, 소화관을 통한 것 이외의 방법으로, 예를 들어 주사에 의해 투여되는 것을 의미한다.
투여 방법으로서의 "장내"는 체내로 들어가거나, 소화관을 통한 투여, 예를 들어 경구 투여를 의미한다.
투여 방법으로서의 "국소"는 피부로의 적용을 의미한다. 국소 투여가 투여될 화합물 및 상기 화합물이 함유되어 있는 제형에 따른 전신적 효과를 나타낼 수 있는 것으로 여겨진다.
상기 설명에서, 단독으로 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같은 복합어에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄상 또는 분지상 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 다른 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 직쇄상 또는 분지상 알켄, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 다른 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예컨대 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 직쇄상 또는 분지상 알킨, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 다른 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 다수의 삼중 결합으로 구성되는 부분, 예컨대 2,5-헥사디이닐을 포함한다. "알킬렌"은 직쇄상 또는 분지상 알칸디일을 나타낸다. "알킬렌"의 예로는 CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH(CH3), 및 다른 부틸렌 이성질체를 들 수 있다. "알케닐렌"은 하나의 올레핀 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지상 알켄디일을 나타낸다. "알케닐렌"의 예로는 CH=CH, CH2CH=CH, CH=C(CH3) 및 다른 부테닐렌 이성질체를 들 수 있다. "알키닐렌"은 하나의 삼중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지상 알킨디일을 나타낸다. "알키닐렌"의 예로는 C≡C, CH2C≡C, C≡CCH2, 및 다른 부티닐렌 이성질체를 들 수 있다.
"사이클로알킬"은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 부분이 사이클로알킬 치환된 것을 나타낸다. "사이클로알킬알킬"의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸에틸, 및 직쇄상 또는 분지상 알킬기에 결합된 다른 사이클로알킬 부분을 들 수 있다. "사이클로알케닐"은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐과 같은 기, 및 1,3- 및 1,4-사이클로헥사디에닐과 같은 2개 이상의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다. 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자에 부착되어 이를 통해 결합되어 있는 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 나타낸다. "알킬사이클로알킬알킬"은 알킬사이클로알킬로 치환된 알킬기를 나타낸다. "알킬사이클로알킬알킬"의 예로는 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸 또는 -에틸 사이클로헥실메틸을 들 수 있다. 용어 "사이클로알킬사이클로알킬"은 다른 사이클로알킬 환이 사이클로알킬 치환된 것을 나타내며, 각 사이클로알킬 환은 독립적으로 3개 내지 7개의 탄소 원자 환 구성원을 갖는다. 사이클로알킬사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필사이클로프로필 (예를 들어, 1,1'-바이사이클로프로필-1-일, 1,1'-바이사이클로프로필-2-일), 사이클로헥실사이클로펜틸 (예를 들어, 4-사이클로펜틸사이클로헥실) 및 사이클로헥실사이클로헥실 (예를 들어, 1,1'-바이사이클로헥실-1-일), 및 다른 시스- 및 트랜스-사이클로알킬사이클로알킬 이성질체 (예를 들어, (1R,2S)-1,1'-바이사이클로프로필-2-일 및 (1R,2R)-1,1'-바이사이클로프로필-2-일)를 들 수 있다.
단독의 또는 "할로알킬"과 같은 복합어에서의, 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"과 같은 설명에서 사용될 때의 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"과 같은 복합어에서, 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"과 같은 설명에서 사용될 때, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬" 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"의 예로는 CF3, CH2Cl, CH2CF3 및 CCl2CF3를 들 수 있다. 용어 "할로알케닐", "할로알키닐", "할로알콕시", "할로알킬티오", "할로알킬아미노", "할로알킬설피닐", "할로알킬설포닐", "할로사이클로알킬" 등은 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알케닐"의 예로는 (Cl)2C=CHCH2 및 CF3CH2CH=CHCH2를 들 수 있다. "할로알키닐"의 예로는 HC≡CCHCl, CF3C≡C, CCl3C≡C 및 FCH2C≡CCH2를 들 수 있다. "할로알콕시"의 예로는 CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O 및 CF3CH2O를 들 수 있다. "할로알킬티오"의 예로는 CCl3S, CF3S, CCl3CH2S 및 ClCH2CH2CH2S를 들 수 있다. "할로알킬아미노"의 예로는 CF3(CH3)CHNH, (CF3)2CHNH 및 CH2ClCH2NH를 들 수 있다. "할로알킬설피닐"의 예로는 CF3S(=O), CCl3S(=O), CF3CH2S(=O) 및 CF3CF2S(=O)를 들 수 있다. "할로알킬설포닐"의 예로는 CF3S(=O)2, CCl3S(=O)2, CF3CH2S(=O)2 및 CF3CF2S(=O)2를 들 수 있다. "할로사이클로알킬"의 예로는 2-클로로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로부틸, 3-브로모사이클로펜틸 및 4-클로로사이클로헥실을 들 수 있다. 단독의 또는 "할로다이알킬아미노"와 같은 복합어에서의 용어 "할로다이알킬"은 2개의 알킬기 중 적어도 1개가 적어도 1개의 할로겐 원자로 치환되는 것을 의미하며, 독립적으로 각각의 할로겐화 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로다이알킬아미노"의 예로는 (BrCH2CH2)2N 및 BrCH2CH2(ClCH2CH2)N을 들 수 있다.
"알콕시"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시 및 다른 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알콕시알킬"은 알킬이 알콕시 치환된 것을 나타낸다. "알콕시알킬"의 예로는 CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH2CH3 및 CH2CH2OCH2CH3를 들 수 있다. "알케닐옥시"는 산소 원자에 부착되어 이를 통해 결합되어 있는 직쇄상 또는 분지상 알케닐을 포함한다. "알케닐옥시"의 예로는 H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH2O 및 CH2=CHCH2CH2O를 들 수 있다. "알키닐옥시"는 직쇄상 및 분지상 알키닐옥시 부분을 포함한다. "알키닐옥시"의 예로는 HC≡CCH2O, CH3C≡CCH2O 및 CH3C≡CCH2CH2O를 들 수 있다.
용어 "알킬설페닐" 또는 "알킬티오"는 직쇄상 또는 분지상 알킬티오 부분, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 및 다른 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다. "알킬설피닐"은 알킬설피닐기의 두 에난티오머를 포함한다. "알킬설피닐"의 예로는 CH3S(=O), CH3CH2S(=O), CH3CH2CH2S(=O), (CH3)2CHS(=O) 및 다른 부틸설피닐, 펜틸설피닐 및 헥실설피닐 이성질체를 들 수 있다. "알킬설포닐"의 예로는 CH3S(=O)2, CH3CH2S(=O)2, CH3CH2CH2S(=O)2, (CH3)2CHS(=O)2, 및 다른 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐 이성질체를 들 수 있다. 본 명세서에 사용되는 화학 약어 S(O) 및 S(=O)는 설피닐 부분을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 화학 약어 SO2, S(O)2 및 S(=O)2는 설포닐 부분을 나타낸다.
"알킬아미노"는 직쇄상 또는 분지상 알킬로 치환된 NH 라디칼을 나타낸다. "알킬아미노"의 예로는 NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, 및 NHCH2CH(CH3)2를 들 수 있다. "다이알킬아미노"는 2개의 직쇄상 또는 분지상 알킬기로 독립적으로 치환된 N 라디칼을 나타낸다. "다이알킬아미노"의 예로는 N(CH3)2, N(CH3CH2CH2)2 및 N(CH3)CH2CH3를 들 수 있다. "할로다이알킬아미노"는 N 라디칼에 결합된 1개의 직쇄상 또는 분지상 알킬 부분 및 1개의 직쇄상 또는 분지상 할로알킬 부분, 또는 N 라디칼에 결합된 2개의 독립적인 직쇄상 또는 분지상 할로알킬 부분을 나타내며, 여기서 "할로알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다. "할로다이알킬아미노"의 예로는 N(CH2CH3)(CH2CH2Cl) 및 N(CF2CF3)2를 들 수 있다.
"알킬카르보닐"은 C(O) 부분에 결합된 직쇄상 또는 분지상 알킬 부분을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 화학 약어 C(O) 및 C(=O)는 카르보닐 부분을 나타낸다. "알킬카르보닐"의 예로는 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 및 C(O)CH(CH3)2를 들 수 있다. "할로알킬카르보닐"의 예로는 C(O)CF3, C(O)CCl3, C(O)CH2CF3 및 C(O)CF2CF3를 들 수 있다.
"알콕시카르보닐"은 CO2 부분에 결합된 직쇄상 또는 분지상 알킬 부분을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 화학 약어 CO2, C(O)O 및 C(=O)O는 옥시카르보닐 부분을 나타낸다. "알콕시카르보닐"의 예로는 C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OCH2CH2CH3 및 C(O)OCH(CH3)2를 들 수 있다.
"알킬아미노카르보닐"은 C(O)NH 부분에 결합된 직쇄상 또는 분지상 알킬 부분을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 화학 약어 C(O)NH, 및 C(O)N은 아미드 부분 (즉, 아미노카르보닐기)을 나타낸다. "알킬아미노카르보닐"의 예로는 C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH2CH3 및 C(O)NHCH(CH3)2를 들 수 있다. "다이알킬아미노카르보닐"은 C(O)N 부분에 결합된 2개의 독립적인 직쇄상 또는 분지상 알킬 부분을 나타낸다. "다이알킬아미노카르보닐"의 예로는 C(O)N(CH3)2 및 C(O)N(CH3)(CH2CH3)를 들 수 있다.
"트라이알킬실릴"은 규소 원자에 부착되어, 이를 통해 결합되어 있는 3개의 분지상 및/또는 직쇄상 알킬 라디칼, 예컨대 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴 및 tert-부틸다이메틸실릴을 포함한다.
"CHO"는 포르밀을 의미하고, "OCN"은 -O-C≡N을 의미하며, "SCN"은 -S-C≡N을 의미한다.
치환기 중 탄소 원자의 총수는 "Ci-Cj" 접두사로 나타내어지며, 여기서 i 및 j는 1 내지 14의 수이다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 메틸 내지 부틸을 나타내고; C2 알콕시알킬은 CH2OCH3를 나타내며; C3 알콕시알킬은 예를 들어, CH3CH(OCH3), CH2CH2OCH3 또는 CH2OCH2CH3를 나타내고; C4 알콕시알킬은 총 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기로 치환된 알킬기의 다양한 이성질체를 나타내며, 이의 예로는 CH2OCH2CH2CH3 및 CH2CH2OCH2CH3를 들 수 있다.
기가 수소일 수 있는 치환기, 예를 들어 R2를 포함하면, 이러한 치환기가 수소로서 취해지는 경우, 이는 비치환된 상기 기와 동등한 것으로 인식된다. 가변 기 (variable group)가 어느 한 위치, 예를 들어 화학식 1의 (R1)n (여기서, n은 0일 수 있다)에 임의로 부착되는 것으로 보여지면, 수소는 가변 기의 정의에서 인용되지 않더라도 그 위치에 있을 수 있다. 기의 하나 이상의 위치가 "치환되지 않은" 또는 비치환된"이라고 하면, 수소 원자는 임의의 자유 원자가를 차지하도록 부착된다.
(R1)n과 퀴놀린 이환계 사이의 부착점이 유동적인 것으로 예시된다. 이는 (R1)n이 퀴놀린 이환계의 임의의 이용가능한 탄소 원자 환 구성원에 부착될 수 있음을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 성분으로서의 "환" 또는 "환계"는 탄소환식 또는 복소환식이다. 용어 "환계"는 2개 이상의 연결된 환을 나타낸다. 용어 "이환계"는 2개 이상의 공통 원자를 공유하는 2개의 환으로 구성되는 환계를 나타낸다.
용어 "환 구성원"은 환 또는 환계의 골격을 형성하는 원자 (예를 들어, C, O, N 또는 S)를 말한다. 용어 "방향족"은 각각의 환 원자가 실질적으로 동일 평면에 있고, 환 평면에 수직인 p-오비탈을 가지며, (4n + 2)π 전자 (여기서, n은 양의 정수이다)가 휘켈 규칙
Figure pct00003
에 따르도록 환 또는 환계에 결합되어 있는 것을 나타낸다.
환 또는 환계와 관련한 "부분적으로 포화된" 및 "부분적으로 불포화된"은 환 또는 환계가 적어도 하나의 이중 결합을 포함하나, 환 또는 환계가 방향족이 아님을 의미한다. 적어도 하나의 성분 환이 방향족이면, 환계는 방향족이다.
용어 "탄소환"은 환 골격을 형성하는 원자가 다만 탄소로부터 선택되는 환을 나타낸다. 달리 표시되지 않으면, 탄소환은 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화 환일 수 있다. 완전 불포화 탄소환이 휘켈 규칙을 만족시키면, 상기 환은 또한 "방향족 환"으로 명명된다. "포화 탄소환"은 단일 결합에 의해 서로 결합되는 탄소 원자로 구성되는 골격을 갖는 환을 말하며; 달리 특정되지 않으면, 나머지 탄소 원자가는 수소 원자에 의해 점유된다.
용어 "복소환" 또는 "헤테로사이클"은 환 골격을 형성하는 적어도 하나의 원자가 탄소 이외의 것인 환을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 복소환은 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환일 수 있다. "포화 복소환"은 환 구성원 사이에 다만 단일 결합을 포함하는 복소환을 나타낸다. "부분 포화 복소환"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하나, 방향족이 아닌 복소환을 나타낸다. 용어 "헤테로 방향족 환"은 환 골격을 형성하는 적어도 하나의 원자가 탄소가 아닌 완전 불포화 방향족 환을 나타낸다. 전형적으로, 헤테로 방향족 환은 4개 이하의 질소, 1개 이하의 산소 및 1개 이하의 황을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로 방향족 환은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 상에서의 수소 치환에 의해 상기 탄소 또는 질소를 통해 부착될 수 있다. 용어 "헤테로 방향족 이환계"는 2개의 환 중 적어도 하나가 상기에 정의된 헤테로 방향족 환인 2개의 융합 환으로 구성되는 환계를 나타낸다.
라디칼 (예를 들어, Q의 정의에서의 5원 내지 6원 헤테로 방향족 환)이 명시된 치환기의 수 (예를 들어, "5개 이하")를 갖는 기재된 치환기로 임의로 치환되면, 라디칼은 비치환되거나 명시된 큰 수 (예를 들어, "5") 이하의 범위의 다수의 치환기로 치환될 수 있으며, 부착된 치환기는 기재된 치환기 중에서 독립적으로 선택된다.
치환기 (예를 들어, R1이 사이클로알킬인 경우)가 환 또는 환계인 경우에는, 달리 기재되지 않는 한, 임의의 이용가능한 환 구성원을 통해 화학식 1의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
상술한 바와 같이, Q는 그 중에서도 특히, 탄소 원자, 및 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자 중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 구성원을 포함하고, 탄소 원자 환 구성원 상에서 R4a 및 질소 원자 환 구성원 상에서 R4b 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로 방향족 환 또는 8원 내지 11원 헤테로 방향족 이환계이다. 이러한 정의에서, 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자 중에서 선택되는 환 구성원은 헤테로 원자 환 구성원의 수가 0일 수 있기 때문에, 임의적이다. 헤테로 원자 환 구성원이 존재하지 않는 경우에는, 환 또는 환계는 탄소환식이다. 적어도 하나의 헤테로 원자 환 구성원이 존재하는 경우에는, 환 또는 환계는 복소환식이다. 질소 원자 환 구성원은 화학식 1에 관한 화합물이 또한 N-옥사이드 유도체를 포함하기 때문에, N-옥사이드로서 산화될 수 있다. R4a 및 R4b 치환기가 임의적이기 때문에, 0개 내지 5개의 치환기가 존재할 수 있으며, 다만 이용가능한 부착점의 수에 의해 제한된다.
환 또는 환계와 같은 기와 관련된 용어 "비치환된"은 기가 화학식 1의 나머지 부분에 대한 이의 하나 이상의 부착체 이외의 임의의 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0일 수 있음을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비수소 치환기로 치환함으로써 수용될 수 있는 것과 같은 수 만큼의 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 통상, 임의의 치환기 (존재하는 경우)의 수는 1 내지 4의 범위이다.
임의의 치환기의 수는 표시된 제한에 의해 한정될 수 있다. 예를 들어, 어구 "R4a 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는"은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기가 존재할 수 있음 (잠재적인 연결점의 수가 허용되는 경우)을 의미한다. 치환기의 수에 지정된 범위가 환 상의 치환기에 이용가능한 위치의 수를 초과하면, 실질적인 범위 상한치가 이용가능한 위치의 수인 것으로 인지된다.
임의의 치환기의 수가 표시된 제한에 의해 한정되지 않는 경우에는 (예를 들어, 어구 "임의로 치환되는" 또는 "비치환되거나 ~ 중에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는"), 임의의 치환기의 수가 0 내지 이용가능한 위치의 수 이하의 범위일 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자는 할로겐과 같은 일부의 치환기가 이용가능한 모든 위치 (예를 들어, C2F5 치환기가 최대 5개의 불소 원자 수로 치환된 C2 알킬기임)에 존재할 수 있지만, 비용 및 합성 접근가능성과 같은 실질적인 요인이 다른 치환기의 존재의 수를 제한할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 제한은 당업자에 공지된 일반적인 합성 지식의 일부이다. 임의의 치환기의 수에 대한 제한이 표시되어 있지 않으면, 임의의 치환기의 수는 이용가능한 위치의 수가 제공되는 경우, 3개 이하 (즉, 0, 1, 2 또는 3개)인 실시 형태에 주목된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 에난티오머, 다이어스테레오머, 아트로프 이성질체 (atropisomer) 및 기하 이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체 이성질체가 다른 이성질체(들)에 비하여 풍부할 때 또는 다른 입체 이성질체(들)로부터 분리될 때 활성이 더 클 수 있고/있거나 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 부가적으로, 당업자는 상기 입체 이성체를 분리, 농축, 및/또는 선택적으로 제조하는 방법을 안다. 본 발명의 화합물은 입체 이성질체들의 혼합물, 개별 입체 이성질체 또는 광학 활성 형태로서 존재할 수 있다.
화학식 1로부터 선택된 화합물 (이의 모든 입체 이성질체, N-옥사이드, 및 염 포함)은 전형적으로 2개 이상의 형태로 존재하므로, 화학식 1은 화학식 1이 나타내는 화합물의 모든 결정질 형태 및 비결정질 형태를 포함한다. 비결정질 형태는 왁스 및 검과 같은 고형물인 실시 형태뿐만 아니라 용액 및 용융물과 같은 액체인 실시 형태도 포함한다. 결정질 형태는 기본적으로 단결정 타입을 나타내는 실시 형태 및 다형체 (즉, 상이한 결정질 타입)의 혼합물을 나타내는 실시 형태를 포함한다. 용어 "다형체"는 상이한 결정질 형태 - 이들 형태는 결정 격자 내에 분자의 상이한 배열 및/또는 배좌를 가짐 - 로 결정화될 수 있는 화학적 화합물의 특정 결정질 형태를 말한다. 다형체는 동일한 화학 조성을 가질 수 있지만, 이는 또한 격자 내에서 약하게 또는 강하게 결합될 수 있는 공결정화된 (co-crystallized) 물 또는 기타 분자의 존재 또는 부재로 인하여 조성이 다를 수 있다. 다형체는 결정의 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성, 용해 속도 및 생물학적 이용성과 같은 화학적, 물리적 및 생물학적 특성이 상이할 수 있다. 당업자는 화학식 1로 나타내는 화합물의 다형체가 다른 다형체 또는 화학식 1로 나타내는 동일한 화합물의 다형체의 혼합물에 비해, 유익한 효과 (예를 들어, 유용한 제형의 제조에 대한 적합성, 생물학적 성능 개선)를 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 화학식 1로 나타내는 화합물의 특정 다형체의 제조 및 분리는 예를 들어, 선택된 용매 및 온도를 이용한 결정화를 비롯하여, 당업자에게 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다.
당업자는 질소가 산화물로의 산화를 위해 이용하가능한 고립 전자쌍을 필요로 하므로, 모든 질소 함유 복소환이 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아님을 인지할 것이며; 당업자라면 N-옥사이드를 형성할 수 있는 그러한 질소 함유 복소환을 인식할 것이다. 또한, 당업자라면 삼차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 복소환 및 삼차 아민의 N-옥사이드의 제조에 관한 합성 방법은 퍼옥시산, 예컨대 퍼아세트산 및 3-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 과산화수소, 알킬 하이드로퍼옥사이드, 예컨대 t-부틸 하이드로퍼옥사이드, 과붕산나트륨, 및 다이옥시란, 예컨대 다이메틸다이옥시란을 사용한 복소환 및 삼차 아민의 산화를 비롯하여, 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌에 광범위하게 설명 및 검토되었으며, 예를 들어, 문헌 [T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press]; 문헌 [M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press]; 문헌 [M. R. Grimmett and B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press]; 문헌 [M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]; 및 문헌 [G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]을 참조한다.
당업자라면, 당해 환경에서 그리고 생리학적 조건 하에서 화학적 화합물의 염이 그의 대응하는 비염 형태 (nonsalt form)와 평형 상태에 있기 때문에, 염은 비염 형태의 생물학적 유용성을 공유한다는 것을 인지한다. 따라서, 다양한 화학식 1의 화합물의 염은 동물 기생충의 구제에 유용하다 (즉, 동물 보건 용도에 적합함). 화학식 1의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산, 아세트산, 부티르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 옥살산, 프로피온산, 살리실산, 타르타르산, 4-톨루엔설폰산 또는 발레르산과의 산 부가염을 포함한다. 화학식 1의 화합물이 산 부분, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 포함하는 경우에는, 염은 또한 유기 또는 무기 염기, 예컨대 피리딘, 트라이에틸아민 또는 암모니아와 함께 형성된 염, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨의 아미드, 수소화물, 수산화물 또는 탄산염을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 1로부터 선택된 화합물, 이의 N-옥사이드 및 이의 염을 포함한다.
발명의 요약에 기재된 본 발명의 실시 형태는 하기에 기재된 것을 포함한다. 하기 실시 형태에서, 화학식 1은 이들의 입체 이성질체, N-옥사이드 및 염을 포함하며, "화학식 1의 화합물"에 대한 언급은 실시 형태에서 추가로 정의되지 않는 한, 발명의 요약에 규정된 치환기의 정의를 포함한다.
하기 실시 형태에서, 정의된 둘 이상의 변수 앞의 단어 "독립적으로"에 대한 설명은 다른 변수와는 관계없이, 정의가 각각의 변수에 적용될 수 있음을 의미한다.
실시 형태 1. Q가 증거 1의 Q-1 내지 Q-42로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환인 화학식 1의 화합물:
증거 1
Figure pct00004
Figure pct00005
(여기서, 하나의 유동 결합 (floating bond)은 도시된 환 또는 환계의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 1의 SO2에 연결되고, 다른 하나의 유동 결합은 도시된 환 또는 환계의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 1의 L에 연결되며; R4가 탄소 환 구성원에 부착되는 경우, 상기 R4는 R4a 중에서 선택되고, R4가 질소 환 구성원에 부착되는 경우, 상기 R4는 R4b 중에서 선택되며; x는 0 내지 5의 정수이다).
실시 형태 2. Q가 Q-4, Q-5, Q-12, Q-20, Q-22, 및 Q-24로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환인 실시 형태 1의 화합물.
실시 형태 3. Q가 Q-4, Q-20 및 Q-24 중에서 선택되는 실시 형태 2의 화합물.
실시 형태 4. Q가 Q-4인 실시 형태 3의 화합물.
실시 형태 5. Q가 Q-20인 실시 형태 3의 화합물.
실시 형태 6. Q가 Q-24인 실시 형태 3의 화합물.
실시 형태 6a. Q-24를 화학식 1의 나머지 부분에 연결시키는 SO2 및 L 기가 서로에 대하여 파라 위치로 부착되는 실시 형태 6의 화합물.
실시 형태 6b. Q-24를 화학식 1의 나머지 부분에 연결시키는 SO2 및 L 기가 서로에 대하여 메타 위치로 부착되는 실시 형태 6의 화합물.
실시 형태 7. x가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 6b 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 8. x가 0 또는 1인 실시 형태 7의 화합물.
실시 형태 9. x가 0인 실시 형태 8의 화합물.
실시 형태 10. x가 1인 실시 형태 8의 화합물.
실시 형태 11. L이 O인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 12. L이 (CR13aR13b)t, CR14=CR14, C≡C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, S(O)p, NR5, CONR5 NR5CO, NR5SO2 또는 SO2NR5인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 12a. L이 (CR13aR13b)t, C≡C, CR15aR15bX 또는 XCR15aR15b인 실시 형태 12의 화합물.
실시 형태 13. L이 (CR13aR13b)t, C≡C 또는 CR15aR15bX인 실시 형태 12 또는 12a의 화합물.
실시 형태 13a. L이 (CR13aR13b)t인 실시 형태 12a 또는 13의 화합물.
실시 형태 13b. L이 C≡C인 실시 형태 12a 또는 13의 화합물.
실시 형태 13c. L이 CR15aR15bX인 실시 형태 12a 또는 13의 화합물.
실시 형태 13d. L이 XCR15aR15b인 실시 형태 12a 또는 13의 화합물.
실시 형태 14. t가 1인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 10 및 12 내지 13a 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 15. 각 R13a가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C2 알킬인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 10 및 12, 12a, 13, 13a 및 14 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 16. X가 O인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 10, 12, 12a, 13, 13c 및 13d 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 17. 각 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 18. 각 R1이 독립적으로 불소, 염소, CH3, CF3, OCF3 또는 OCHF2인 실시 형태 17의 화합물.
실시 형태 19. n이 0, 1 또는 2인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 20. n이 0인 실시 형태 19의 화합물.
실시 형태 21. R2가 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 20 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 22. R2가 수소 또는 메틸인 실시 형태 21의 화합물.
실시 형태 23. R2가 수소인 실시 형태 22의 화합물.
실시 형태 24. 각 R3가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12, S(O)2NR10R11, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 24a. 각 R3가 독립적으로 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12, S(O)2NR10R11, C5-C6 알킬 또는 C2-C6 할로알킬인 실시 형태 24의 화합물.
실시 형태 25. 각 R3가 독립적으로 할로겐, 시아노, OR6, S(O)pR12, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인 실시 형태 24의 화합물.
실시 형태 26. m이 0, 1 또는 2인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 25 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 27. m이 0인 실시 형태 26의 화합물.
실시 형태 28. 각 R4a가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 29. R4b가 메틸인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 30. R5가 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 29 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 31. 각 R6가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 30 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 31a. 각 R6가 독립적으로 수소, C5-C6 알킬 및 C2-C6 할로알킬인 실시 형태 31의 화합물.
실시 형태 32. 각 R6가 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 할로알킬인 실시 형태 31의 화합물.
실시 형태 33. 각 R7a가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 32 중 어느 하나의 화합물.
실시 형태 34. 각 R7a가 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 할로알킬인 실시 형태 33의 화합물.
실시 형태 35. 각 R7b가 독립적으로 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 할로알킬인 화학식 1 또는 실시 형태 1 내지 34 중 어느 하나의 화합물.
상기 실시 형태 1 내지 35 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태를 비롯한 본 발명의 실시 형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있으며, 실시 형태의 변수에 대한 설명은 화학식 1의 화합물에 관한 것일 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 출발 화합물 및 중간 화합물에 관한 것이기도 하다. 게다가, 상기 실시 형태 1 내지 35 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태를 비롯한 본 발명의 실시 형태, 및 이들의 임의의 조합은 본 발명의 조성물 및 방법에 관한 것이다.
실시 형태 1 내지 35의 조합들이 하기로 예시된다:
실시 형태 AAA.
Q가 각각 R4a 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프탈레닐이거나;
Q가 각각, 탄소 원자, 및 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자 중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 구성원을 포함하고, 탄소 원자 환 구성원 상에서 R4a 및 질소 원자 환 구성원 상에서 R4b 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로 방향족 환 또는 8원 내지 11원 헤테로 방향족 이환계이며;
L이 (CR13aR13b)t, CR14=CR14, C≡C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, O, S(O)p, NR5, CONR5, NR5CO, NR5SO2 또는 SO2NR5이고;
X가 O, S, SO, SO2, 또는 NR5이며;
각 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
R2가 수소, 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R3가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
각 R4a가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
R4b가 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
R5가 수소, 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R6가 독립적으로 수소, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
각 R7a가 독립적으로 수소, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R7b가 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질이고;
R8, R9, R10 및 R12가 각각 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C2-C8 다이알킬아미노카르보닐, C1-C4 알킬설페닐, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설페닐, C1-C4 할로알킬설피닐 및 C1-C4 할로알킬설포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 벤질, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R11이 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬설페닐, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설페닐, C1-C4 할로알킬설피닐 및 C1-C4 할로알킬설포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질이고;
각 R13a가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실 또는 아미노; C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 및 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각 R13b가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
각 R14이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R15a가 수소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 페닐, 벤질, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐이고;
R15b가 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
p가 0, 1 또는 2이고;
t가 1, 2 또는 3이되;
단, L이 산소 원자이면, 하나의 R3 기가 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1 - 할로알킬 또는 C1 - 할로알콕시 이외의 것인 화학식 1의 화합물.
실시 형태 AA.
Q가 각각 R4a 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프탈레닐이거나;
Q가 각각, 탄소 원자, 및 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자 중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 구성원을 포함하고, 탄소 원자 환 구성원 상에서 R4a 및 질소 원자 환 구성원 상에서 R4b 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로 방향족 환 또는 8원 내지 11원 헤테로 방향족 이환계이고;
L이 (CR13aR13b)t, CR14=CR14, C≡C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, O, S(O)p, NR5, CONR5, NR5CO, NR5SO2 또는 SO2NR5이며;
X가 O, S, SO, SO2, 또는 NR5이고;
각 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
R2가 수소, 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
각 R3가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R4a가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
R4b가 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
R5가 수소, 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R6가 독립적으로 수소, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R7a가 독립적으로 수소, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R7b가 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질이고;
R8, R9, R10 및 R12가 각각 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C2-C8 다이알킬아미노카르보닐, C1-C4 알킬설페닐, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설페닐, C1-C4 할로알킬설피닐 및 C1-C4 할로알킬설포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 벤질, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
각 R11이 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬설페닐, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설페닐, C1-C4 할로알킬설피닐 및 C1-C4 할로알킬설포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질이고;
각 R13a가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실 또는 아미노; C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 및 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각 R13b가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
각 R14이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R15a가 수소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 페닐, 벤질, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐이고;
R15b가 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
p가 0, 1 또는 2이고;
t가 1, 2 또는 3이되;
단, L이 산소 원자이면, 하나의 R3 기가 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1 - 할로알킬 또는 C1 - 할로알콕시 이외의 것인 실시 형태 AAA의 화합물 또는 발명의 요약에 기재된 화학식 1의 화합물.
실시 형태 A.
Q가 증거 1의 Q-1 내지 Q-42로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환 (여기서, 하나의 유동 결합은 도시된 환 또는 환계의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 1의 SO2에 연결되고, 다른 하나의 유동 결합은 도시된 환 또는 환계의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 1의 L에 연결되며; R4가 탄소 환 구성원에 부착되는 경우, 상기 R4는 R4a 중에서 선택되고, R4가 질소 환 구성원에 부착되는 경우, 상기 R4는 R4b 중에서 선택되며; x는 0 내지 5의 정수이다)이고;
L이 (CR13aR13b)t, C≡C 또는 CR15aR15bX이며;
X가 O이고;
각 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
각 R4a가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b가 메틸이며;
n이 0, 1 또는 2인 실시 형태 AA의 화합물.
실시 형태 B.
Q가 Q-24이고;
x가 0, 1, 2 또는 3이며;
L이 (CR13aR13b)t이고;
t가 1이며;
각 R13a가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R2가 수소 또는 메틸이며;
각 R3가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12, S(O)2NR10R11, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각 R6가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
m이 0, 1 또는 2인 실시 형태 A의 화합물.
실시 형태 C.
각 R1이 독립적으로 불소, 염소, CH3, CF3, OCF3 또는 OCHF2이고;
R2가 수소이며;
각 R3가 독립적으로 할로겐, 시아노, OR6, S(O)pR12, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인 실시 형태 B의 화합물.
실시 형태 D.
Q가 Q-24이고;
x가 0, 1, 2 또는 3이며;
L이 O이고;
각 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R2가 수소 또는 메틸이고;
각 R3가 독립적으로 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12, S(O)2NR10R11, C5-C6 알킬 또는 C2-C6 할로알킬이며;
각 R4a가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각 R6가 독립적으로 수소, C5-C6 알킬 및 C2-C6 할로알킬이며;
n이 0, 1 또는 2이고;
m이 0, 1 또는 2인 화학식 1의 화합물.
구체적인 실시 형태는 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학식 1의 화합물을 포함한다:
4-(3-클로로-2-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
4-(페닐메틸)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
4-(4-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
4-(2-클로로-4-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
4-(2-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
4-(페녹시메틸)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
4-[2-(4-클로로페닐)에티닐]-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
4-[2-(2, 4-다이클로로페닐)에티닐]-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드; 및
4-[(4-클로로페녹시)메틸]-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드.
다른 구체적인 실시 형태는 화학식 1의 화합물, 4-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드를 포함한다.
상술한 실시 형태 중 임의의 것 및 본 명세서에 개시된 임의의 다른 실시 형태의 화합물을 포함하는 조성물, 및 연충에 의한 감염에 대하여 동물을 치료, 관리, 예방 또는 보호하기 위한 이들의 용도도 본 발명의 실시 형태로서 주목할 만하다.
상술한 실시 형태 중 임의의 것 및 본 명세서에 개시된 임의의 다른 실시 형태의 화합물의 기생충 구제 유효량 및 적어도 하나의 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물도 본 발명의 실시 형태로서 주목할 만하다.
게다가, 상술한 실시 형태 중 임의의 것 및 본 명세서에 개시된 임의의 다른 실시 형태의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하며, 적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제를 추가로 포함하는 조성물도 본 발명의 실시 형태로서 주목할 만하다.
본 발명의 실시 형태는 또한 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함) 또는 이의 N-옥사이드 또는 염과, 적어도 하나의 다른 구충제 (예를 들어, 작용 부위가 상이한 적어도 하나의 다른 구충제)의 혼합물을 포함하는 구충제 조성물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 또한 기생충 구제 유효량의 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함) 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 조성물을 동물에게 장내, 예를 들어 경구, 비경구, 예를 들어 주사 (피하, 근육 내 또는 정맥 내 포함) 또는 국소 투여하는 것을 포함하는, 연충에 의한 감염에 대하여 동물을 치료, 관리, 예방 또는 보호하는 방법을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 또한 동물이 인간인, 연충에 의한 감염에 대하여 동물을 치료, 관리, 예방 또는 보호하는 방법을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 또한 동물이 비인간인, 연충에 의한 감염에 대하여 동물을 치료, 관리, 예방 또는 보호하는 방법을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 또한 연충이 선충인, 연충에 의한 감염에 대하여 동물을 치료, 관리, 예방 또는 보호하는 방법을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 또한 기생충 구제 유효량의 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함) 또는 이의 N-옥사이드 또는 염 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물로서)을 장내, 예를 들어 경구, 비경구, 예를 들어 주사 (피하, 근육 내 또는 정맥 내 포함) 또는 국소 투여하는 것을 포함하는, 기생충 벌레를 구제하는 방법을 포함한다. 본 발명의 실시 형태는 또한 연충 또는 이의 환경을 기생충 구제 유효량의 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드 또는 이의 염 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물로서)과 접촉시키는 것을 포함하는, 연충을 구제하는 방법을 포함하되, 상기 방법은 요법에 의한 인체 또는 동물체의 의학적 치료 방법이 아니다.
본 발명의 실시 형태는 또한 동물용 의약, 또는 특히 동물용 구충제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함) 또는 이의 N-옥사이드 또는 염, 또는 상술한 실시 형태 중 임의의 것을 포함한다. 의약은 경구, 국소, 비경구 또는 피하 투여 형태를 비롯하여 임의의 당해 기술 분야에서 승인된 투여 형태로 될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 또한 동물을 연충으로부터 보호하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함) 또는 이의 N-옥사이드 또는 염, 또는 상술한 실시 형태 중 임의의 것을 포함한다. 의약은 경구, 국소, 비경구 또는 피하 투여 형태를 비롯하여 당해 기술 분야에서 승인된 임의의 투여 형태로 될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 또한 동물을 연충으로부터 보호하기 위해 패키징되어 제시된 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함) 또는 이의 N-옥사이드 또는 염, 또는 상술한 실시 형태 중 임의의 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 투여 형태에서와 같이 패키징되어 제시될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 또한 적어도 하나의 담체 또는 희석제와 혼합된 화학식 1의 화합물 (모든 입체 이성질체 포함) 또는 이의 N-옥사이드 또는 염, 또는 상술한 실시 형태 중 임의의 것을 특징으로 하는 연충으로부터 동물을 보호하기 위한 조성물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 경구, 국소, 비경구 또는 피하 투여 형태를 비롯하여 당해 기술 분야에서 승인된 임의의 투여 형태로 패키징되어 제시될 수 있다.
반응 도식 1 내지 5에 기재된 하나 이상의 하기 방법 및 변형법, 및 표 A의 항목 1 내지 14의 반응은 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 화학식 1 내지 46 및 화학식 1a 내지 1b의 화합물에서의 Q, L, R1, R2 및 R3는 달리 언급하지 않는 한, 발명의 요약에 상기에서 정의한 바와 같다. 화학식 1a 내지 1b는 화학식 1의 서브세트이고, 화학식 1a 내지 1b에 대한 모든 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다. 주위 온도 또는 실온은 약 20 내지 25℃로서 정의된다.
화학식 1의 화합물은 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이, 전형적으로 염기의 존재하에서의 화학식 2의 4-퀴놀린메탄아민과 화학식 3의 아릴 또는 헤테로아릴 설포닐클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위의 온도, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 범위에서 행해질 수 있다. 전형적인 용매로는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예컨대 헥산 또는 톨루엔; 에테르, 예컨대 다이에틸 및 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산; 에스테르, 예컨대 아세트산에틸; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤; 아미드, 예컨대 다이메틸포름아미드 및 다이메틸아세트아미드; 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 및 클로로포름을 들 수 있다. 반응을 위한 전형적인 염기로는 피리딘 및 치환된 피리딘, 예컨대 피콜린 이성질체, 트라이알킬아민, 예컨대 트라이에틸, 트라이부틸 또는 다이아이소프로필에틸아민, 및 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 들 수 있다.
반응 도식 1
Figure pct00006
R2가 예를 들어, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 설포닐 등인 화학식 1의 화합물은 또한 반응 도식 2에 나타낸 바와 같이, 염기의 존재하에서의 화학식 4의 퀴놀린 설폰아미드와 다양한 알킬화, 아실화 또는 설포닐화 시약, 예컨대 R2-X의 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 염기는 피리딘 및 치환된 피리딘, 예컨대 피콜린 이성질체; 트라이알킬아민, 예컨대 트라이에틸, 트라이부틸 또는 다이아이소프로필에틸아민; 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 및 탄산염, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 들 수 있다. 전형적인 용매로는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드, 아세트산에틸, 및 톨루엔을 들 수 있다. 반응은 전형적으로 실온에서 행해지지만, 실온 내지 용매의 환류 온도의 범위의 온도에서 행해질 수 있다.
반응 도식 2
Figure pct00007
다양한 화학식 3의 중간체 염화설포닐은 공지되어 있거나 상업적 공급원으로부터 이용가능하다. 화학식 3의 중간체 염화설포닐은 또한 다양한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히 유용한 하나의 방법은 화학식 6의 방향족 및 헤테로 방향족 아민의 다이아조화 및 클로로설폰화에 의한 것이다. 이들 방법 및 절차는 화학 문헌에 충분히 뒷받침되어 있다. 조건에 대한 전형적인 세트로는 아세트산과 염산의 혼합물 중의 아질산나트륨, 염화구리, 및 이산화황을 들 수 있다. 세부 사항은 실시예 1, 단계 C에서 찾을 수 있다. 염화설포닐 공급원으로서 염화티오닐을 사용한 실험 세부 사항은 실시예 2 및 3, 단계 C에서 찾을 수 있다. 화학식 6의 아민은 매우 전형적인 화학식 5의 방향족 및 헤테로 방향족 니트로 화합물의 환원을 이용하여 다양한 공급원으로부터 용이하게 이용가능하다.
반응 도식 3
Figure pct00008
화학식 3의 중간체 염화설포닐의 제조를 위한 유용한 대체 절차는 반응 도식 4에 나타낸 바와 같이 설파이드의 대응하는 염화설포닐로의 산화적 염소화에 의한 것이다. 화학식 8의 설파이드의 염소, N-클로로석신이미드, 및 차아염소산나트륨을 포함한 염소화 시약의 처리에 의해, 광범위한 조건 하에 대응하는 화학식 3의 염화설포닐이 얻어진다 (예를 들어, 국제 특허 공개 제WO2007/147762호, 문헌 [Tetrahedron Lett. 2010, 51 418-421] 참조). 중간체 설파이드 8은 다양한 공지된 문헌 절차에 의해 화학식 7의 아릴 또는 복소환식 할로겐화물로부터 벤질 메르캅탄을 사용한 치환 반응에 의해 이용가능하다.
반응 도식 4
Figure pct00009
화학식 1의 다양한 L 기로 나타낸 다양한 화학식 5, 7 및 8의 중간체 및 이러한 중간체의 유사체는 공지되어 있거나 상업적으로 이용가능하다. 게다가, 화학식 5, 7, 및 8의 중간체는 다수의 통상적인 합성 방법에 의해 이용가능하다. 화학식 1의 화합물 및 화학식 5, 7, 및 8의 중간체 내에서 발견되는 L 기는 다양한 L 기의 제조에 유용한 공지의 일반적인 합성 반응에 의해 도입될 수 있다. 이러한 반응의 전형적인 예는 표 A에서 발견될 수 있다. 표 A의 항목에서, 기 J는 작용화 방향족 Q 기의 치환기, 예컨대 화학식 5, 7 및 8의 치환기 (예를 들어, 할로겐, 니트로, 벤질설파이드) 또는 당업계에 공지된 절차에 의해 이들 기로 용이하게 전환되는 이들 화합물의 유도체의 치환기를 나타낸다.
표 A
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
표 A 반응 요약
1. 다수의 화학식 11의 아릴 에테르 및 티오에테르는 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 DMF, DMA 또는 THF 중에서 화학식 10의 페놀 및 티오페놀과 화학식 9의 방향족 할라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다 (국제 특허 공개 제WO 2005/023242호, 국제 특허 공개 제WO 2005/074375호 및 국제 특허 공개 제WO 2007/064045호).
2. 화학식 13의 아릴 설피닐 에테르는 o-Me-IBX에 의한 화학식 12의 설파이드의 산화에 의해 용이하게 제조된다 (문헌 [Tetrahedron Letters 2007, 49, 80-84]). 화학식 14의 설포닐 유도체는 과망간산칼륨 (국제 특허 공개 제WO 2006/100519호) 및 옥손 (Oxone)® (문헌 [Organic Process Research & Development 2009 13, 456-462])을 비롯한 다양한 시약에 의한 화학식 12의 아릴 설파이드의 산화에 의해 제조될 수 있다.
3. L이 메틸렌기인 화학식 17의 중간체의 합성은 화학식 16의 벤질아연 유도체와 화학식 15의 방향족 할라이드의 팔라듐 촉매 커플링에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [J. Med. Chem. 2009 52, 4869-4882]; 국제 특허 공개 제WO 2005/113509호).
4. 화학식 20의 알킬 에테르 및 알킬티오 에테르 중간체의 제법은 일반적으로 화학식 19의 방향족 에테르 또는 티오에테르에 의한 화학식 18의 벤질 할라이드의 알킬화를 이용한 윌리암슨 (Williamson) 에테르 합성에 전형적인 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
5. 화학식 23의 알킬 에테르 및 알킬티오 에테르 중간체의 제법도 또한 일반적으로 화학식 21의 방향족 에테르 또는 티오에테르에 의한 화학식 22의 벤질 할라이드의 알킬화를 이용한 윌리암슨 에테르 합성에 전형적인 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
6. 화학식 26의 아세틸렌 유도체는 소노가시라 (Sonogashira) 반응에 관한 다양한 공지된 조건하에 화학식 25의 아릴 아세틸렌과 화학식 24의 아릴할라이드의 팔라듐 촉매 커플링에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9585-9587]; 미국 특허 제7642391호, 문헌 [J. Org. Chem. 2006, 71, 9499-9502] 및 문헌 [J. Org. Chem. 2005, 70, 4393-4396]).
7. 화학식 28 의 스티렌 중간체는 화학식 27의 스티렌 유도체와 화학식 24의 방향족 및 헤테로 방향족 할라이드의 팔라듐 촉매 크로스 커플링을 포함한 헥크 (Heck) 또는 변형 헥크 반응에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 5352-5366]; 문헌 [Journal of Organometallic Chemistry 2010, 695, 2284-2295]; 문헌 [Tetrahedron Letters 2004, 45, 7689-7691]).
8. 화학식 29의 알킬렌 유도체는 각각, 화학식 26 및 28의 아릴아세틸렌 또는 아릴스티렌의 촉매 수소화에 의해 이용가능하다.
9. 화학식 32의 케톤 유도체는 화학식 31의 산 또는 산할로겐화물을 사용한 화학식 30의 방향족 유도체의 프리델 크라프츠 아실화를 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 35의 카르비놀은 화학식 34의 아릴 알데히드에 화학식 33의 아릴 그리냐르를 첨가하여 제조될 수 있다. 화학식 35의 카르비놀은 산화에 의한 화학식 32의 케톤의 대체 합성을 제공한다.
10 내지 13. 항목 10 내지 13에서 얻은 화학식 38, 41, 43 및 45의 아미드 및 설폰아미드 중간체는 각각, 화학식 36 및 40의 아닐린과, 화학식 37 및 39의 염화아실 및 화학식 42 및 44의 염화설포닐의 커플링을 비롯한 공지된 방법에 의해 이용가능하다.
화학식 2의 퀴놀린은 문헌에 공지되어 있거나, 반응 도식 5에 나타낸 화학식 46a 내지 46d의 중간체로부터 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다 (국제 특허 공개 제 WO 2007/052262호). 화학식 46a의 옥심은 화학식 2 (R2가 H임)의 아민으로 용이하게 환원될 수 있다. 메탄올 중에서 포름산팔라듐 및 포름산암모늄을 사용한 특정 절차는 실시예 1에 기재되어 있다. 이러한 환원에 대한 다른 방법은 하기 참조문헌에서 찾을 수 있다: 문헌 [J. Org. Chem. 1989, 54, 1731-5] 및 유럽 특허 공개 제EP 1571150호. 화학식 2의 R2 기는 환원적 아미노화, 또는 알킬화 반응에 의해 도입될 수 있다. 화학식 46a의 옥심은 하이드록실아민과의 처리에 의해 화학식 46b의 대응하는 알데히드로부터 이용가능하다. 화학식 46b의 알데히드는 금속 할로겐 교환 및 다이메틸포름아미드와의 처리를 비롯한 다양한 방법에 의해 대응하는 브로모 유도체 46d로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 2009, 52, 6966-6978]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 1347-1351] 및 문헌 [J. Med. Chem. 2009, 52, 6966-6978]을 참조한다.
화학식 2의 퀴놀린은 또한 촉매 수소화에 의해 화학식 46c의 니트릴로부터 제조될 수 있다. 이러한 변환에 적용가능한 참조문헌은 하기를 들 수 있다: 국제 특허 공개 제WO 2008/007211호, 국제 특허 공개 제WO 2008/090434호, 국제 특허 공개 제WO 2007/104726호, 및 국제 특허 공개 제WO 2008/079292호. 니트릴 46c는 대응하는 브로모 유도체 46d로부터 시안화물 공급원과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Organic Letters 2007, 9, 5525-5528]; 문헌 [J. Med. Chem. 1992, 35, 2761-8]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 4520-4525]을 참조한다.
반응 도식 5
Figure pct00013
화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 상술한 일부의 시약 및 반응 조건이 중간체에 존재하는 특정한 작용기에 적합하지 않을 수 있는 것으로 인지된다. 이러한 경우에, 합성 내로 보호/탈보호 시퀀스 또는 작용기 상호전환을 포함시키는 것은 원하는 생성물을 얻는 것을 도울 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성에서의 당업자에게 자명할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다). 당업자는 경우에 따라서는, 임의의 각 반응 도식에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 합성을 완료하기 위해, 소정 시약의 도입 후에, 상세히 기재되어 있지 않은 추가의 통상적인 합성 단계를 행할 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 또한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 제시된 특정 시퀀스로 나타낸 것과는 다른 순서로 상기 반응 도식에 예시된 단계의 조합을 행할 필요가 있음을 인지할 것이다.
당업자는 또한 본 명세서에 기재된 화학식 1의 화합물 및 중간체에 대하여, 치환기를 추가하거나 존재하는 치환기를 변경하도록 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기 금속, 산화, 및 환원 반응이 행해질 수 있음을 인지할 것이다.
더 이상 상술하지 않고도, 상술한 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 합성예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 하기 합성예에서의 단계들은 전체 합성 변환에서의 각각의 단계에 있어서의 절차를 예시하며, 각각의 단계에 있어서의 출발 물질은 그 절차가 다른 실시예 또는 단계에서 설명되는 특정 예비 실행에 의해 제조될 필요는 없을 수도 있다. 주위 온도 또는 실온은 약 20 내지 25℃로서 정의된다. 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 나타내는 경우를 제외하고는 백분율은 중량 기준이다. 크로마토그래피 용매 혼합물에 있어서 부 및 백분율은 달리 나타내지 않으면 체적 기준이다. MPLC는 실리카 겔 상의 중압 액체 크로마토그래피를 말한다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (ppm)로 나타내며; "s"는 싱글릿을 의미하고, "d"는 더블릿을 의미하며, "dd"는 더블릿 오브 더블릿 (doublet of doublets)을 의미하고, "ddd"는 더블릿 오브 더블릿 오브 더블릿을 의미하며, "t"는 트라이플릿을 의미하고, "m"은 멀티플렛을 의미하며, "br s"는 브로드 싱글릿을 의미한다. 질량 스펙트럼 데이터에 관해서는, 기록된 수치는 대기압 화학 이온화 (AP+)를 이용하여 질량 분석에 의해 관찰된 M+1 피크를 제공하는, 분자에 대하여 H+ (분자량 1)를 첨가하여 형성된 어미 분자 이온 (M)의 분자량이다.
합성예 1
4-(페닐메틸)- N- (4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 번호 5)의 제조
단계 A: 4- 퀴놀린카르복스알데히드 옥심의 제조
65 mL 에탄올 중의 4-퀴놀린카르복스알데히드 (10.0 g, 62.5 mmol)에, 하이드록실아민 HCl (4.81 g, 68.75 mmol) 및 3.l mL 물을 첨가한 다음에, 피리딘 (11.2 mL, 137 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시켜, 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과하여, 에탄올 및 물로 세정하고, 질소하에 건조시켜, 표제 화합물 11.0 g을 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ 12.02 (s, 1H) 8.94 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (t, 1H).
단계 B: 4- 퀴놀린메탄아민의 제조
질소하에 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 10% Pd/C (0.85 g), 이어서 4-퀴놀린카르복스알데히드 옥심 (11.0 g, 63 mmol) (즉, 실시예 1, 단계 A의 생성물) 및 포름산암모늄 (16.8 g, 257 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (200 mL)을 조심스럽게 첨가하여, 반응 혼합물을 8시간 동안 40 내지 45℃로 가열한 다음에, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 메탄올로 세정하였다. 그 후에 여과액을 약 20 mL로 감압하에 농축시킨 다음에, 염화메틸렌 300 mL로 희석하여, 포화 탄산나트륨 수용액 (200 mL)으로 세정하였다. 염화메틸렌 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 오일을 얻었다. 오일을 아세트산에틸:메탄올 (9:1) 내지 순수 메탄올의 그래디언트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 표제 화합물 6.0 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.89 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.38 (s, 2H).
단계 C: 4-( 페닐메틸 ) 벤젠설포닐 클로라이드의 제조
아세트산 20 mL 및 진한 염산 20 mL 중의 4-벤질아닐린 (2.0g, 10.9 mmol)에, 물 5 mL 중의 아질산나트륨 (802 mg, 11.6 mmol)을 빙욕 중에서 냉각시키면서 적가하였다. 이 용액을 45분간 교반한 후에, 염화구리 (I) (0.4 g) 및 이산화황 (3.0 mL)으로 포화된 아세트산 20 mL를 포함하는 플라스크에 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 200 mL로 희석하여, 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 50 mL)으로 세정하였다. 아세트산에틸 상을 분리하여, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에, 감압하에 농축시켜, 오일을 얻었다. 조생성물을 헥산 내지 헥산:아세트산에틸 (95:5)의 그래디언트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 오일로서의 표제 화합물 0.84 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (s, 2H).
단계 D: 4-( 페닐메틸 )- N- (4- 퀴놀리닐메틸 ) 벤젠설폰아미드의 제조
20 mL 테트라하이드로푸란 및 다이아이소프로필아민 (440 ㎕, 2.5 mmol) 중의 4-퀴놀린메탄아민 (180 mg, 1.14 mmol) (즉, 실시예 1, 단계 B의 생성물)에, 4-(페닐메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (332 mg, 1.25 mmol) (즉, 실시예 1, 단계 C의 생성물)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 감압하에 농축시켜 오일을 얻어, 헥산:아세트산에틸 (6:4) 내지 순수 아세트산에틸의 그래디언트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 잔류물을 얻어, 다이에틸 에테르 및 헥산 중에서 침전시키고 여과하여, 백색 고체 (m.p. 106 내지 107℃)로서의 표제 화합물, 본 발명의 화합물 253 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.05 (s, 2H).
합성예 2
4-(2-클로로-4-시아노페녹시)- N- (퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 번호 15)의 제조
단계 A: 3- 클로로 4-(4- 니트로페녹시 ) 벤조니트릴의 제조
다이메틸포름아미드 (30 mL) 중의 4-플루오로니트로벤젠 (2.5 g, 17.73 mmol)의 용액에, 2-클로로-4-시아노페놀 (2.7 g, 17.73 mmol) 및 탄산칼륨 (7.34 g, 53.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 아세트산에틸 추출물을 합해, 감압하에 농축시켜, 실리카 겔 (용리제로서 5% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서의 표제 화합물 3 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.26 (d, 2H).
단계 B: 4-(4- 아미노페녹시 )-3- 클로로벤조니트릴의 제조
에탄올 (30 mL) 및 물 (6 mL) 중의 3-클로로 4-(4-니트로페녹시)벤조니트릴 (3 g, 10.94 mmol) (즉, 실시예 2, 단계 A의 생성물)의 용액에, 철 분말 (3.0 g, 54.74 mmol) 및 염화암모늄 (292 mg, 5.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 감압하에 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물 2.5 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.7 (bs, 2H), 6.7-6.9 (m, 5H), 7.4 (d, 1H), 7.7 (s, 1H).
단계 C: 4-(2- 클로로 -4- 시아노페녹시 ) 벤젠설포닐 클로라이드의 제조
-10℃에서 진한 염산 (12 mL) 중의 4-(4-아미노페녹시)-3-클로로벤조니트릴 (2.0 g, 8.19 mmol) (즉, 실시예 2, 단계 B의 생성물)의 용액에, 물 (7 mL) 중의 아질산나트륨 (0.588 g, 8.52 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (22 mL) 중의 염화티오닐 (3.89 g, 32.78 mmol) 및 염화구리 (I) (0.040 g, 0.409 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정한 다음에, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 40℃ 에서 감압하에 농축시켜, 실리카 겔 (용리제로서 10% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 고체로서의 표제 화합물 500 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.82 (s, 1H) 8.1 (d, 2H).
단계 D: 4-(2- 클로로 -4- 시아노페녹시 )- N- ( 퀴놀리닐메틸 )- 벤젠설폰아미드의 제조
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 4-퀴놀린메탄아민 (0.142 g, 0.733 mmol) (즉, 실시예 1, 단계 B의 생성물)의 용액에, 트라이에틸아민 (0.14 ml, 1.834 mmol), 이어서 4-(2-클로로-4-시아노페녹시)벤젠설포닐 클로라이드 (0.3 g, 0.917 mmol) (즉, 실시예 2, 단계 C의 생성물)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜, 조생성물을 용리제로서 75% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 고체 (100 mg) (m.p. 83 내지 86℃)로서의 표제 화합물, 본 발명의 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.7 (d, 2H), 4.9 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (d,1H), 7.6 (m,2H), 7.7 (m,1H), 7.9 (m,4H), 8.1 (d,1H), 8.8 (d,1H).
합성예 3
메틸 2-[4-[[(4-퀴놀리닐메틸)아미노]설포닐]페녹시]벤조에이트 (화합물 번호 16)의 제조
단계 A: 메틸 2-(4- 니트로페녹시 ) 벤조에이트의 제조
아세톤 (40 mL) 중의 2-하이드록시 메틸벤조에이트 (2.1 g, 14.1 mmol)의 용액에, 4-플루오로니트로벤젠 (2 g, 14.1 mmol) 및 탄산세슘 (14 g, 42.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압하에 농축시켜, 생성된 잔류물을 실리카 겔 (용리제로서 10% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 고체로서의 표제 화합물 1.5 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 6.96 (dd, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.0 (d, 1H) 8.2 (d, 2H).
단계 B: 메틸 2-(4- 아미노페녹시 ) 벤조에이트의 제조
에탄올 (20 mL) 및 물 (6 mL) 중의 메틸 2-(4-니트로페녹시)벤조에이트 (1.7 g, 6.2 mmol) (즉, 실시예 3, 단계 A의 생성물)의 용액에, 철 분말 (1.65 g, 31.1 mmol) 및 염화암모늄 (174 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 감압하에 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.6 (b, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (d, 2H), 6.86 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.4 m, 1H), 7.82 (dd, 1H).
단계 C: 메틸 2-[4-( 클로로설포닐 ) 페녹시 ] 벤조에이트의 제조
-10℃에서 진한 염산 (9 mL) 중의 메틸 2-(4-아미노페녹시)벤조에이트 (1.2 g, 4.9 mmol) (즉, 실시예 3, 단계 B의 생성물)의 용액에, 물 (5 mL) 중의 아질산나트륨 (0.354 g, 5.13 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 물 (16 mL) 중의 염화티오닐 (2.3 g, 19.7 mmol) 및 염화구리 (I) (0.024 g, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 처리하여, 아세트산에틸로 추출시켰다. 유기상을 분리하여, 물, 포화 NaCl 수용액으로 세정한 다음에, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 40℃에서 감압하에 농축시켜, 잔류물을 용리제로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 고체로서의 표제 화합물 170 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.4(m, 1H) 7.6(m, 1H), 8.00(d, 2H) 8.1(d, 1H).
단계 D: 메틸 2-[4-[[(4- 퀴놀리닐메틸 )아미노] 설포닐 ] 페녹시 ]- 벤조에이트의 제조
다이클로로메탄 (8 mL) 중의 4-퀴놀린메탄아민 (0.100 g, 0.51 mmol) (즉, 실시예 1, 단계 B의 생성물)의 용액에, 트라이에틸아민 (0.1 ml, 0.77 mmol) 및 메틸 2-[4-(클로로설포닐)페녹시]벤조에이트 (0.167g, 0.51 mmol) (즉, 실시예 3, 단계 C의 생성물)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜, 잔류물을 용리제로서 75% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 고체 (130 mg) (m.p. 163 내지 166℃)로서의 표제 화합물, 본 발명의 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.12 (d,1H), 7.36 (m,2H) ,7.60 (m,2H), 7.74 (m,1H), 7.82(d, 2H), 7.92(d, 1H), 8.00 (d, 1H) 8.14 (d,1H) , 8.84 (d, 1H).
합성예 4
4-(3-클로로-2-시아노페녹시)- N- (4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 번호 2)의 제조
20 mL 테트라하이드로푸란 중의 4-퀴놀린메탄아민 (80 mg, 0.51 mmol) (즉, 실시예 1, 단계 B의 생성물) 및 다이아이소프로필아민 (195 ㎕, 1.11 mmol)에, 4-(3-클로로-2-시아노페녹시)벤젠설포닐 클로라이드 (332 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에, 1N 염산 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 교반하여, 고체를 침전시켰다. 그 다음에 과잉량의 물을 첨가하여, 슬러리를 5분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물 및 다이에틸 에테르로 세정하여, 고체 (76 mg)로서의 표제 화합물, 본 발명의 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ 9.13 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (m,1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.75 (d, 2H).
당업계에 공지된 방법과 함께 본 명세서에 기재된 절차에 의해, 표 1 내지 20의 하기 화합물이 제조될 수 있다. 하기 약어는 하기 표 1 내지 20에 사용된다: Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하며, Pr은 프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미하며, n은 노르말을 의미하고, i는 아이소를 의미하며, OMe는 메톡시를 의미하고, SMe는 메틸티오를 의미하며, -CN은 시아노를 의미하고, NO2는 니트로를 의미하며, Ph는 페닐을 의미한다.
하기에 나타낸 프래그먼트 Q1-1 내지 Q1-14는 표 1 내지 17에 언급되어 있다.
Figure pct00014
표 1 내지 17은 하기에 나타낸 화학식 T-1의 구조에 관한 것이다. (R3)m은 하나의 치환기 또는 치환기의 조합을 나타내며, (R3)m 치환기가 존재하지 않음은 대시 "-"로 나타낸다.
Figure pct00015
[표 1]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
본 발명은 또한 표 2내지 17을 포함하며, 각각은 표 1의 테이블 헤딩 (table heading) (즉, "L은 CH2이다")이 하기에 나타낸 각각의 테이블 헤딩으로 교체되는 것을 제외하고는, 상기 표 1과 동일하게 구성된다. 예를 들어, 표 2에서 테이블 헤딩은 "L은 CHF이다"이며, R3 및 Q는 상기 표 1에 정의한 바와 같다. 따라서, 표 2의 첫 번째 항목은 구체적으로, L이 CHF이고, Q가 Q-1이며, (R3)m 치환기가 존재하지 않는 화학식 1의 화합물을 개시한다.
Figure pct00022
[표 18]
Figure pct00023
(R1)n 또는 (R3)m은 하나의 치환기 또는 치환기의 조합을 나타내며, (R1)n 또는 (R3)m 치환기가 존재하지 않음은 대시 "-"로 나타낸다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
[표 19]
Figure pct00029
(R3)m은 하나의 치환기 또는 치환기의 조합을 나타내며, (R3)m 치환기가 존재하지 않음은 대시 "-"로 나타낸다.
Figure pct00030
Figure pct00031
[표 20]
Figure pct00032
(R3)m은 하나의 치환기 또는 치환기의 조합을 나타낸다.
Figure pct00033
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분과 함께, 조성물, 즉, 제형 중의 연충 구제 활성 성분으로서 사용될 것이다. 제형 또는 조성물 성분은 활성 성분의 물리적 특성, 투여 방법 및 인자, 예를 들어, 치료할 동물의 종류와 상응하도록 선택된다.
화학식 1의 화합물은 바람직하게는 비변형된 형태로 사용되거나, 바람직하게는 약제학적 제형 또는 수의학적 제형 분야에 통상적으로 사용되는 보조제와 함께 사용되며, 따라서 예를 들어, 폴리머 물질 중의 유제 (emulsifiable concentrate), 직접 희석가능한 용액, 희석 에멀젼, 가용성 분말, 과립 또는 마이크로캡슐화제를 제공하도록 공지된 방법으로 가공 처리될 수 있다. 조성물과 마찬가지로, 적용 방법은 의도된 목적 및 지배적인 상황에 따라 선택된다.
수의학 분야에서의 적용은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는, 예를 들어, 발포정을 비롯한 정제, 캡슐, 마이크로캡슐, 드링크, 관주 제제 (용액, 에멀젼, 현탁액), 과립, 페이스트, 분말, 볼루스, 식품 첨가제, 또는 좌약 형태로 장내 투여에 의해; 또는 비경구 투여, 예를 들어, 주사 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내 포함), 또는 이식에 의해; 비강 투여에 의해; 국소 투여, 예를 들어, 함침 또는 침지, 분무, 세척, 분말을 이용한 코팅의 형태로 또는 푸어-온 제형 (pour-on formulation)을 통한 동물의 작은 부분에의 적용, 및 넥 칼라 (neck collar), 귀 태그, 꼬리 밴드, 사지 밴드 또는 고삐와 같은 물품을 통해서와 같은 통상적인 수단에 의한 것이다.
본 발명의 화합물은 조절 방출형으로, 예를 들어, 피하 서방성 제형으로 투여될 수 있다.
화학식 1의 활성 성분을 포함하는 제형, 즉, 약제, 제제 또는 조성물, 또는 상기 활성 성분과 다른 활성 성분 및 임의로 고체 또는 액체 보조제의 배합물은 활성 성분을 확산 조성물, 예를 들어 용매, 고체 담체, 및 임의로 표면 활성 화합물 (계면활성제)과 함께 잘 혼합하고/하거나 분쇄함으로써 당업계에 공지된 방법으로 제조된다.
당해 용매는 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 또는 부탄올, 및 글리콜 및 이들의 에테르 및 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜 에테르, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 -에틸 에테르, 케톤, 예컨대 사이클로헥사논, 아이소포론 또는 다이아세탄올 알코올, 강 극성 용매, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈, 다이메틸설폭사이드 또는 다이메틸포름아미드, 또는 물, 식물유, 예컨대 평지유, 피마자유, 코코넛유, 또는 대두유, 또한 적절한 경우, 실리콘유일 수 있다.
정맥내, 근육내 및 피하 주사를 비롯한 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로 제형화될 수 있으며, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 조제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스 주사 또는 연속 주입용으로 제형화될 수 있다. 주사용 약제학적 및 수의학적 조성물은 바람직하게는 약제학적 및 수의학적 제형 분야에 알려진 다른 부형제 또는 보조제를 함유한 생리학적 상용성 완충액 중의 활성 성분 (예를 들어, 활성 화합물의 염)의 수용성 형태의 수용액을 포함한다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 친유성 비히클에서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 비히클은 지방 오일, 예를 들어, 참기름, 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 트라이글리세라이드, 또는 리포좀과 같은 물질을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 앰퓰 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적절한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열성 물질 제거수로 사용 전에 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
상기에 개시된 제형 외에, 본 발명의 화합물은 또한 저장 (depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 장기 작용성 제형은 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 이식에 의해 또는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 투여 경로용으로 적절한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 약리학적으로 허용가능한 오일과의 에멀젼으로)과 함께, 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 (sparingly soluble) 유도체, 예컨대 난용성 염 (이에 제한되지 않음)으로서 제형화될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 가압 팩 또는 연무기와 적절한 추진제, 예를 들어, 제한없이, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소를 이용하여 에어로졸 스프레이의 형태로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있으며, 이는 본 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스의 분말 믹스를 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구 투여와 섭취로부터 전신적으로 이용가능한 유리한 약물동태학적 및 약물동력학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서 보호될 동물에 의해 섭취된 후, 혈류 내의 기생충 구제 유효 농도의 본 발명의 화합물은 흡혈성 해충으로부터 처리된 동물을 보호한다. 따라서, 경구 투여를 위한 형태 (즉, 기생충 구제 유효량의 본 발명의 화합물 외에, 경구 투여에 적합한 결합제와 충전제 및 사료 농축물 담체 중에서 선택되는 하나 이상의 담체를 포함함)의 무척추 기생 해충으로부터 동물을 보호하기 위한 조성물이 주목된다.
용액 (흡수용으로 가장 쉽게 이용가능한 형태), 에멀젼, 현탁액, 페이스트, 젤, 캡슐, 정제, 볼루스, 분말, 과립, 반추위 보유 (rumen-retention) 및 사료/물/리크 블록 (lick block) 형태의 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 경구 투여 조성물에 적합한 것으로 당업계에 공지된 결합제/충전제, 예를 들어, 당 및 당 유도체 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨), 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 및 유도체 (예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시셀룰로오스), 단백질 유도체 (예를 들어, 제인, 젤라틴), 및 합성 중합체 (예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈)와 함께 제형화될 수 있다. 원할 경우, 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘), 붕해제 (예를 들어, 가교결합된 폴리비닐피롤리디논, 한천, 알긴산) 및 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다. 페이스트 및 젤은 흔히 또한 접착제 (예를 들어, 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, 셀룰로오스, 잔탄 고무, 콜로이드성 규산알루미늄 마그네슘)를 함유하여 조성물이 구강과 계속 접촉되게 하고 쉽게 배출되지 않게 하는 것을 돕는다.
구충제가 사료 농축물의 형태로 존재하면, 사용되는 담체는 예를 들어, 퍼모먼스 (performance) 사료, 사료 곡물 또는 단백질 농축물이다. 그러한 사료 농축물 또는 조성물은 활성 성분 외에, 첨가제, 비타민, 항생제, 화학요법제 또는 다른 살충제, 주로 정균제, 정진균제, 콕시듐 예방제 (coccidiostat), 또는 심지어는 호르몬 제제, 동화 작용을 갖는 물질, 또는 성장을 촉진시키거나, 도살용 동물의 고기의 품질에 영향을 미치거나, 다른 의미에서는 유기체에 유익한 물질도 포함할 수 있다. 조성물 또는 상기 조성물 내에 함유된 화학식 1의 활성 성분이 사료 또는 드링킹 트로프에 직접 첨가되면, 제형화된 사료 또는 드링크는 활성 성분을 바람직하게는 약 0.0005 내지 0.02 중량% (5 내지 200 ppm)의 농도로 함유한다.
화학식 1의 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 이용하여, 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
국소 투여를 위한 제형은 전형적으로는 분말, 크림, 현탁액, 스프레이, 에멀젼, 폼, 페이스트, 에어로졸, 연고, 고약 또는 젤의 형태이다. 보다 전형적으로는 국소 제형은 수용성 용액이며, 이것은 사용 전에 희석되는 농축물 형태일 수 있다. 국소 투여에 적합한 기생충 구제 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 국소적으로 적합한 담체를 포함한다. 선 또는 점 (즉, "스폿-온 (spot-on)" 치료)으로서 동물의 외부에 국소적으로 기생충 구제 조성물을 적용함에 있어서, 활성 성분은 동물 표면에 걸쳐 이동하여 그 외부 표면 영역의 대부분 또는 전부를 덮는다. 따라서, 국소적 국지 투여를 위한 제형은 흔히 피부에 걸친 활성 성분의 수송 및/또는 동물의 표피 내로의 침투를 촉진하기 위하여 적어도 하나의 유기 용매를 포함한다. 그러한 제형 내의 담체는 프로필렌 글리콜, 파라핀, 방향족 화합물, 에스테르, 예컨대 아이소프로필 미리스테이트, 글리콜 에테르, 알코올, 예컨대 에탄올, n-프로판올, 2-옥틸 도데칸올 또는 올레일 알코올; 모노카르복실산의 에스테르, 예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 라우르산 옥살산 에스테르, 올레산 올레일 에스테르, 올레산 데실 에스테르, 헥실 라우레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알코올의 카프로산 에스테르 중의 용액; 다이카르복실산의 에스테르, 예를 들어, 다이부틸 프탈레이트, 다이아이소프로필 아이소프탈레이트, 아디프산 다이아이소프로필 에스테르, 다이-n-부틸 아디페이트의 용액 또는 지방족 산의 에스테르, 예를 들어, 글리콜의 용액을 포함한다. 제약 또는 화장품 업계에서 알려진 결정화 억제제 또는 분산제도 존재하는 것이 유리할 수 있다.
푸어-온 또는 스폿-온 방법은 동물의 피부 또는 가죽, 유리하게는 동물의 목 또는 골격에 기생충 구제 조성물을 적용하는데 있다. 이는 푸어-온 또는 스폿-온 제형의 면봉 또는 스프레이를 비교적 작은 부분의 가죽에 적용함으로써 일어나는데, 이로부터 활성 물질이 제형 중의 성분의 확산 성질로 인해 대부분의 털에 거의 자동적으로 분산되어, 동물의 동작에 의해 조장된다. 푸어-온 제형은 전형적으로 하나 또는 몇몇 선으로 또는 스폿-온 방식으로 동물의 중배부 (dorsal midline)(등) 또는 어깨에 부어줌으로써 적용된다. 보다 전형적으로는, 제형은 척추를 따라 동물의 등을 따라 제형을 부어줌으로써 적용된다. 제형은 또한 동물의 적어도 작은 부분에 걸쳐 함침된 물질로 닦아주거나, 또는 시린지에 의해, 분무에 의해 또는 스프레이 레이스 (spray race)를 이용하여, 구매가능한 애플리케이터를 이용하여 제형을 적용하는 것을 비롯한 다른 종래 방법에 의해 동물에 적용될 수 있다. 푸어-온 또는 스폿-온 제형은 적절하게는 담체를 함유하고, 이는 숙주 동물의 피부 표면에 대하여 또는 가죽에서의 빠른 분산을 촉진시키며, 일반적으로 확산 오일로 간주된다. 적절한 담체는 예를 들어, 유성 용액; 알코올 및 아이소프로판올 용액, 예컨대 2-옥틸도데칸올 또는 올레일 알코올의 용액; 모노카르복실산의 에스테르, 예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 라우르산 옥살레이트, 올레산 올레일 에스테르, 올레산 데실 에스테르, 헥실 라우레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알코올의 카프르산 에스테르 중의 용액; 다이카르복실산의 에스테르, 예를 들어, 다이부틸 프탈레이트, 다이아이소프로필 아이소프탈레이트, 아디프산 다이아이소프로필 에스테르, 다이-n-부틸 아디페이트의 용액 또는 지방족 산의 에스테르, 예를 들어, 글리콜의 용액이 있다. 예를 들어, 약제학적 또는 화장품 업계에서 알려진 분산제도 존재하는 것이 유리할 수 있다. 예로는 2-피롤리돈, 2-(N-알킬)피롤리돈, 아세톤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 에테르 및 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 합성 글리세라이드가 있다.
유성 용액으로는 예를 들어, 식물유, 예컨대 올리브유, 땅콩유, 참기름, 파인유, 아마인유 또는 피마자유를 들 수 있다. 식물유는 또한 에폭시화 형태로 존재할 수 있다. 파라핀 및 실리콘유도 사용될 수 있다.
푸어-온 또는 스폿-온 제형은 일반적으로 화학식 1의 화합물 1 내지 20 중량%, 분산제 0.1 내지 50 중량% 및 용매 45 내지 98.9 중량%를 포함한다.
푸어-온 또는 스폿-온 방법은 소, 말, 양 또는 돼지와 같은 가축군에 사용하기에 특히 유리하며, 모든 동물을 경구적으로 또는 주사에 의해 치료하는 것이 곤란하거나 시간이 소요된다. 이의 단순함 때문에, 이러한 방법은 물론 또한, 개인용 가축 또는 애완 동물을 비롯한 모든 기타 동물에 사용될 수 있으며, 종종 수의사라는 전문가 참석 없이도 행해질 수 있기 때문에, 동물 사육사에 의해 매우 선호된다.
본 발명의 제형은 전형적으로 산화방지제, 예를 들어, BHT (부틸화된 하이드록시톨루엔)를 포함한다. 산화방지제는 일반적으로 0.1 내지 5% (wt/vol)의 양으로 존재한다.
조성물은 또한 특수 효과를 달성하기 위해 첨가제, 예컨대 안정제, 예를 들어, 필요에 따라 에폭시화 식물유 (에폭시화 코코넛유, 평지씨유, 또는 대두유); 소포제, 예를 들어 실리콘유, 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 점도 조절제, 증점제 (예를 들어, 카르보머 (carbomer), 옥수수 전분, 폴리에틸렌, 폴리비닐피롤리돈, 식용 점토 또는 잔탄 검) 결합제 및 점착 부여제 또는 기타 활성 성분을 추가로 함유할 수 있다.
게다가 화학식 1의 화합물에 대하여 중성을 나타내고 치료될 숙주 동물에 대하여 악영향을 미치지 않는 생물 활성 물질 또는 첨가제, 및 무기 염류 또는 비타민은 또한 상술한 조성물에 첨가될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 구충제 조성물은 계면활성제 0 내지 25 중량%, 특히 0.1 내지 25 중량%를 포함하여, 화학식 1의 활성 성분 0.1 내지 99 중량%, 특히 0.1 내지 95 중량%, 고체 또는 액체 혼합물 99.9 내지 1 중량%, 특히 99.8 내지 5 중량%를 함유한다.
시판용 제품을 농축물로서 제형화하는 것이 바람직하지만, 최종 사용자는 통상 희석 제형을 사용할 것이다.
해충 구제를 위한 본 발명에 따른 각각의 방법 또는 본 발명에 따른 각각의 해충 구제 조성물에서, 화학식 1의 활성 성분은 이의 모든 입체 배치 형태 또는 이의 혼합물에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 기생 연충에 대하여 온열 동물, 특히 생산적인 가축, 가축 및 애완 동물을 예방적으로 보호하는 방법을 포함하며, 이는 화학식의 활성 성분 또는 이로부터 제조되는 활성 성분 제형이 사료, 또는 드링크에 첨가제로서, 또는 고체 또는 액체 형태로도 경구 또는 주사 또는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 방법 중 하나에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함한다.
하기 실시예에서, 모든 제형은 통상적인 방식으로 제조된다. 화합물 번호는 인덱스 표 A 및 B의 화합물을 말한다. 더 이상 상술하지 않고도, 상술한 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 달리 표시되는 경우를 제외하고는 백분율은 중량 기준이다.
실시예 A
Figure pct00034
활성 성분을 염화메틸렌에 용해시켜, 담체 상에 분무하고, 이어서 용매를 진공 하에 증발에 의해 농축시킨다. 이러한 종류의 과립은 동물 사료와 함께 혼합될 수 있다.
실시예 B
Figure pct00035
미분쇄된 활성 성분을 혼합기 내에서 폴리에틸렌 글리콜로 습윤된 카올린에 고르게 적용한다. 이렇게 하여, 분진 비함유 코팅된 과립을 얻는다.
실시예 C
Figure pct00036
1) 메틸 셀룰로오스를 물에 뒤섞는다. 물질이 팽윤된 후에, 규산을 뒤섞어, 혼합물을 균일하게 현탁시킨다. 활성 성분 및 옥수수 전분을 혼합한다. 수성 현탁액을 이 혼합물에 넣어 반죽을 만든다. 형성된 덩어리를 12 M 시브를 통해 과립화하여 건조시킨다.
2) 4종의 부형제를 모두 완전히 혼합한다.
3) 1 및 2에 따라 얻은 예비 믹스를 혼합하여, 가압하여 정제 또는 볼루스로 만든다.
실시예 D
Figure pct00037
활성 성분을 교반하면서, 필요에 따라 알맞게 가열하면서 오일의 일부에 용해시킨 다음에, 냉각 후에 원하는 체적으로 형성시켜, 공극 크기가 0.22 ㎛인 적절한 멤브레인 필터를 통해 제균 여과시킨다.
"ad"는 충분한 양의 이러한 성분이 다른 성분들의 혼합물에 첨가되어 제형을 위해 특정 총 체적 (이 경우에는 100 mL)으로 되는 것을 의미한다.
실시예 E
Figure pct00038
활성 성분을 교반하면서, 용매의 일부에 용해시키고, 원하는 체적으로 형성시켜, 공극 크기가 0.22 ㎛인 적절한 멤브레인 필터를 통해 제균 여과시킨다.
실시예 F
Figure pct00039
활성 성분을 용매 및 계면활성제에 용해시켜, 물을 사용하여 원하는 체적으로 형성시킨다. 그 다음에, 용액을 공극 크기가 0.22 ㎛인 적절한 멤브레인 필터를 통해 제균 여과시킨다.
실시예 G
Figure pct00040
수성 계는 또한 바람직하게는 경구 및/또는 반추 위내 적용을 위해 사용될 수 있다.
일반적으로 수의학적 용도의 경우, 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드 또는 이의 염은 연충 기생충 해충으로부터 보호될 동물에게 기생충 구제 유효량으로 투여된다. 기생충 구제 유효량은 표적 연충 기생충 해충의 출현 또는 활성을 감소시키는 관찰가능한 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분의 양이다. 당업자는 기생충 구제 유효 용량이 본 발명의 다양한 화합물 및 조성물, 원하는 기생충 구제 효과 및 지속기간, 표적 연충 해충 종, 보호될 동물, 적용 양식 등에 따라 달라질 수 있으며, 특정 결과를 달성하기에 필요한 양은 간단한 실험을 통해 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
항온 동물에 대한 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 전형적으로 동물 체중에 대하여 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 보다 전형적으로 약 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위이다. 국소 (예를 들어, 피부) 투여에 관해서는, 침지 및 분무는 전형적으로 본 발명의 화합물 약 0.5 ppm 내지 약 5000 ppm, 보다 전형적으로 약 1 ppm 내지 약 3000 ppm을 함유한다.
본 발명의 화합물은 선충강류 (회충류), 흡충강류 (흡충류), 구두충강류 및 촌충강류 (촌충류)의 구성원에 대해 활성을 갖는다. 중요 연충은 포유류 및 가금류, 예를 들어 양, 돼지, 염소, 소, 말, 당나귀, 개, 고양이, 기니피그 및 조류의 심각한 질환을 일으키는 것이다. 이러한 징후를 나타내는 전형적인 선충류는 해몬쿠스 (Haemonchus), 트리코스트론길루스 (Trichostrongylus), 텔라도르사기아 (Teladorsagia), 디로필라리아 (Dirofilaria), 오스테르타기아 (Ostertagia), 네마토디루스 (Nematodirus), 쿠페리아 (Cooperia), 아스카리스 (Ascaris), 부노스토뭄 (Bunostomum), 오에소파고스토뭄 (Oesophagostomum), 차베르티아 (Charbertia), 트리쿠리스 (Trichuris), 스트론길루스 (Strongylus), 트리코네마 (Trichonema), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 카필라리아 (Capillaria), 헤테라키스 (Heterakis), 톡소카라 (Toxocara), 아스카리디아 (Ascaridia), 옥시우리스 (Oxyuris), 안실로스토마 (Ancylostoma), 운시나리아 (Uncinaria), 톡사스카리스 (Toxascaris) 및 파라스카리스 (Parascaris)이다. 흡충류는 파시올리데아에 (Fasciolideae), 특히 파시올라 헤파티카 (Fasciola hepatica) 패밀리를 포함한다. 네마토디루스, 쿠페리아 및 오에소파고스토뭄 종의 특정 해충은 숙주 동물의 장관에 들끓는 반면에, 그 밖의 해몬쿠스 및 오스테르타기아 종은 위에 기생하고, 딕티오카울루스 종은 폐 조직에 기생한다. 사상충과 (Filariidae 및 강모선충과 (Setariidae)의 기생충은 내부 세포 조직 및 기관, 예를 들어 심장, 혈관, 림프관 및 피하 조직에서 발견될 수 있다. 주목할 만한 기생충은 개의 심장사상충, 디로필라리아 이미티스 (Dirofilaria immitis)이다. 촌충강 (촌충류)의 중요 해충으로는 메소세스토이드과 (Mesocestoidae), 특히 메소세스토이드속 (Mesocestoides), 특히 유선조충 (M. lineatus); 다고조충과 (Dilepididae), 특히 개조충 (Dipylidium caninum), 조이유시엘라 종 (Joyeuxiella spp .), 특히 조이유시엘라 파스콸리 (Joyeuxiella pasquali), 및 디플로필리디움 종 (Diplopylidium spp .), 및 조충과 (Taeniidae), 특히 두상조충 (Taenia pisiformis), 테니아 세르비 (Taenia cervi), 유구조충 (Taenia ovis), 테니아 하이다티제나 (Taneia hydatigena), 뭇머리촌충 (Taenia multiceps), 고양이조충 (Taenia taeniaeformis), 연절조충 (Taenia serialis), 및 에키노콕쿠스 종 (Echinococcus spp .), 가장 바람직하게는 테니아 하이다티제나, 유구조충, 뭇머리촌충, 연절조충; 단방조충 (Echinococcus granulosus) 및 다방조충 (Echinococcus multilocularis), 및 다두조충 (Multiceps multiceps)을 들 수 있다. 또 하나의 주목할 만한 기생충은 말의 아노플로세팔라 페르폴리아타 (Anoplocephala perfoliata)이다.
본 발명의 화합물은 인간 병원 기생충의 구제에 적합할 수 있다. 이들 중, 소화관에 나타나는 전형적인 대표예로는 안실로스토마, 네카토르 (Necator ), 아스카리스, 스트론길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라, 카필라리아, 트리쿠리스 및 엔테로비우스 (Enterobius) 종이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈액, 조직 및 다양한 기관에 나타나는 사상충과의 우체레리아 (Wuchereria), 브루기아 (Brugia), 온코세르카 (Onchocerca) 및 로아 (Loa) 종의 기생충에 대하여, 또한 드라쿤쿠루스 (Dracunculus)에 대하여, 특히 위장관을 감염시키는 스트론길로이데스 및 트리키넬라 종의 기생충에 대하여 효과적일 수 있다.
많은 다른 연충 속 및 종이 당업계에 알려져 있으며, 또한 본 발명의 화합물에 의해 치료될 것으로 여겨진다. 이들은 문헌 [Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, Volume 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa.]; 문헌 [Helminths , Arthropods and Protozoa, (6 th Edition of Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology), E. J. L. Soulsby, The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md]에 매우 상세히 열거되어 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 야생 동물, 가축 및 농업용 노동 동물, 예컨대 소, 양, 염소, 말, 돼지, 당나귀, 낙타, 들소, 물소, 토끼, 닭, 칠면조, 오리 및 거위 (예를 들어, 고기, 밀크, 버터, 난 (egg), 털, 가죽, 깃털 및/또는 울 (wool)을 위해 사육됨) 내의 것들을 비롯한 동물 대상에 만연하는 기생충의 퇴치에 적합하다. 기생충의 퇴치에 의해, 치사성 및 성능 감소 (고기, 밀크 울, 가죽, 난 등의 견지에서)가 경감되어, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 적용은 보다 경제적이고 간단한 동물의 축산을 허용하게 된다.
본 발명의 화합물과 조성물은 반려 동물과 애완 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 애완용 새), 연구 및 실험 동물 (예를 들어, 햄스터, 기니피그, 래트 및 마우스), 및 동물원, 야생 서식지 및/또는 서커스를 위하여/동물원, 야생 서식지 및/또는 서커스에서 사육되는 동물에 만연하는 기생충 퇴치에 특히 적합하다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 동물은 바람직하게는 척추동물이며, 더욱 바람직하게는 포유류 또는 조류이다. 특정 실시 형태에서, 동물 대상은 (인간과 같은 유인원을 비롯한) 포유류이다. 다른 포유류 대상은 영장류 (예를 들어, 원숭이), 소과 (예를 들어, 축우 또는 젖소), 돼지과 (예를 들어, 성장한 돼지 또는 새끼 돼지), 양과 (예를 들어, 염소 또는 양), 말류 (예를 들어, 말), 개과 (예를 들어, 개), 고양이과 (예를 들어, 집고양이), 낙타, 사슴, 당나귀, 들소, 물소, 영양, 토끼, 및 설치류 (예를 들어, 기니피그, 다람쥐, 래트, 마우스, 게르빌루스쥐, 및 햄스터)를 포함한다. 조류는 오리과 (백조, 오리 및 거위), 비둘기과 (예를 들어, 들비둘기 (dove) 및 집비둘기 (pigeon)), 꿩과 (예를 들어, 자고, 뇌조 및 칠면조), 태시에니다에 (Thesienidae) (예를 들어, 길들여진 닭), 앵무새과 (예를 들어, 잉꼬, 마코앵무새, 및 앵무새), 엽조, 및 주금류 (예를 들어, 타조)를 포함한다.
본 발명의 화합물로 처리되거나 보호된 새는 상업적 또는 비상업적 조류 사육과 결부될 수 있다. 이들은 그 중에서도 특히, 애완 동물 또는 수집가 시장을 위해 사육된, 오리과, 예를 들어, 백조, 거위 및 오리, 비둘기과, 예를 들어, 들비둘기 및 길들여진 집비둘기, 꿩과, 예를 들어, 자고, 뇌조 및 칠면조, 태시에니다에, 예를 들어, 길들여진 닭, 및 앵무새과, 예를 들어, 잉꼬, 마코앵무새, 및 앵무새를 포함한다.
상기 상세한 설명의 결과로서, 본 발명의 추가의 본질적 측면은 화학식 1의 화합물 이외에도, 동일하거나 상이한 활성 범위를 갖는 적어도 하나의 추가의 활성 성분 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 온열 동물에서의 기생충 구제용 배합제에 관한 것이다. 본 발명은 2중 배합물로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 다른 살생물제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 활성을 증가시키도록 동일한 활성 범위를 갖는 살충제, 또는 예를 들어, 활성 범위를 넓히도록 다른 활성 범위를 갖는 물질과 조합될 수 있다. 또한 제형이 외부에서 적용되는 경우에 소위 방충제를 첨가하는 것이 합리적일 수 있다. 이들은 또한 항균성 조성물과 조합하여 사용될 수 있다. 기생충의 유령기를 공격하는 화합물은 주로 성충구제제로서 기능하는 화합물에 첨가하는 것이 매우 유리할 수 있다. 이렇게 하여, 큰 경제적 손실을 초래하는 그러한 최대 기생충 범위가 커버될 것이다. 게다가, 이러한 작용은 저항성 형성을 피하는데 크게 기여할 것이다. 다수의 조합이 또한 상승 효과를 유도할 수 있으며, 즉, 활성 성분의 총량이 감소될 수 있는데, 이는 생태학적 관점에서 보면 바람직하다. 바람직한 조합 파트너 그룹 및 특히 바람직한 조합 파트너가 하기에 열거되어 있으며, 이것에 의해 조합은 화학식 1의 화합물 이외에도, 하나 이상의 이들 파트너를 포함할 수 있다.
예를 들어, 아버멕틴 및 이의 유도체 (예를 들어, 이베르멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신), 벤즈이미다졸 (예를 들어, 알벤다졸, 트라이클라벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸), 살리실아닐리드 (예를 들어, 클로산텔, 옥시클로자니드), 치환된 페놀 (예를 들어, 니트록시닐), 테트라하이드로피리미딘 (예를 들어, 파모산피란텔, 옥산텔, 모란텔), 이미다조티아졸 (예를 들어, 레바미솔, 테트라미졸), 및 프라지콴텔을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 거대환식 락톤과 같은 공지의 구충제 중에서 선택되는 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제가 주목된다. 추가의 공지의 구충제로는 파라헤르콰미드 (paraherquamide)/마크로포르틴 (marcfortine) 부류, 니트로스카네이트 (nitroscanate), 및 환상 뎁시펩티드, 예를 들어, 에모뎁시드의 유사체 및 유도체를 들 수 있다.
항기생충 부류의 상술한 아버멕틴 화합물 중에서 선택되는 본 발명의 조성물에 유용한 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제가 특히 주목된다. 아버멕틴 패밀리의 화합물은 포유류에서 광범위한 내부기생충과 외부기생충에 대해 유용한 것으로 알려진 매우 강력한 일련의 항기생충제이다. 본 발명의 범주 내에서 사용하기에 주목할 만한 이러한 부류의 화합물은 이베르멕틴이다. 이베르멕틴은 아버멕틴의 반합성 유도체이며, 일반적으로 적어도 80%의 22,23-다이하이드로아버멕틴 B1a와 20% 미만의 22,23-다이하이드로아버멕틴 B1b의 혼합물로서 제조된다.
다른 주목할 만한 아버멕틴은 아바멕틴, 도라멕틴, 디마멕틴, 라티덱틴 (latidectin), 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신, 및 밀베마이신, 목시덱신, 네마덱신 및 밀베마이신 D, 에마멕틴, 및 에프리노멕틴을 들 수 있으니 이에 한정되지 않는 이들의 유도체이다. 에프리노멕틴은 4"-에피-아세틸아미노-4"-데옥시-아버멕틴 B1으로서 화학적으로 알려져 있다. 에프리노멕틴은 모든 소의 부류 및 연령 군에서 사용되도록 특별히 개발되었다. 이것은 내부기생충 및 외부기생충 둘 모두에 대해 넓은 범위의 활성을 나타내면서 또한 고기와 밀크에서 최소의 잔류물을 남기는 최초의 아버멕틴이었다. 이것은 국소적으로 전달될 때 매우 강력한 추가적인 이점을 갖는다.
강력한 내부 항기생충제 및 외부 항기생충제인 화합물 부류로서 당업계에 공지된 노둘리스포르산 (nodulisporic acid) 및 이의 유도체도 주목된다. 세 가지의 자연 발생 노둘리스포르산의 분리 및 정제는 미국 특허 제5,399,582호에 개시되어 있다. 이들 화합물의 유도체는 국제 특허 공개 제WO 96/29073호 및 미국 특허 제5,945,317호, 제5,962,499호, 제5,834,260호, 제6,399,796호, 제6,221,894호, 제6,136,838호, 제5,595,991호, 제5,299,582호, 및 제5,614,546호에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 임의로 하기 항기생충 화합물 중 하나 이상의 조합을 포함한다: 2004년 12월 22일자로 출원되고, U.S. 2005-0182059A1로서 2005년 8월 18일자로 공개된 미국 특허 출원 제11/019,597호에 기재된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물; 2005년 9월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 제 11/231,423호, 현재 미국 특허 제7,312,248호에 기재된 트라이플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 유도체; 및 2005년 6월 9일자로 출원되고, 2006년 12월 14일자로 US 2006-0281695A1으로서 공개된 미국 가출원 제60/688,898호에 기재된 N-[(페닐옥시)페닐]-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아미드 및 N-[(페닐설파닐)페닐]-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아미드 유도체.
본 발명의 조성물은 또한 디스토마 구충제 (flukicide)를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 디스토마 구충제는 예를 들어, 트라이클라벤다졸, 펜벤다졸, 알벤다졸, 클로르술론 및 옥시벤다졸을 포함한다. 상기 조합은 추가로 항생제, 항기생충제 및 항디스토마 (anti-fluke) 활성 화합물의 조합을 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
상기 조합 외에, 본 명세서에 개시된 본 발명의 방법 및 화합물과 다른 동물 보건용 의약품, 예를 들어, 미량 원소, 항염증제, 항감염제, 호르몬, 방부제 및 소독제를 비롯한 피부과학적 제제, 및 질환 예방을 위한 백신 및 항혈청과 같은 면역생물학적 물질의 조합을 제공하는 것이 또한 고려된다.
예를 들어, 그러한 항감염제는 예를 들어, 조합된 조성물로 및/또는 별도의 투여 형태로, 본 발명의 화합물 또는 방법을 이용한 치료 동안 임의로 공동 투여되는 하나 이상의 항생제를 포함한다. 이 목적에 적합한 공지의 항생제는 예를 들어, 하기에 열거된 것들을 포함한다.
유용한 항생제는 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-다이클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올로도 알려진 플로르페니콜과 같은 클로람페니콜 유사체이다. 다른 주목할 만한 클로람페니콜 유사체는 티암페니콜 및 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-다이플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 포함한다. 다른 플로르페니콜 유사체 및/또는 전구약이 개시되어 있으며, 그러한 유사체는 또한 본 발명의 조성물과 방법에 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 출원 공개 제2004/0082553호, 현재 미국 특허 제7,041,670호 및 미국 특허 출원 제11/016,794호, 현재 미국 특허 제7,153,842호, 및 2004년 12월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/018,156호, 현재 미국 특허 제7,361,689호).
본 발명에 사용하기 위한 다른 유용한 항생제는 마크로라이드 항생제, 에컨대 틸미코신 및 툴라트로마이신이다.
다른 유용한 마크로라이드 항생제는 케토라이드 부류, 또는 더욱 구체적으로는 아잘라이드로부터의 화합물을 포함한다. 그러한 화합물은 예를 들어, 미국 특허 제6,514,945호; 제6,472,371호; 제6,270,768호; 제6,437,151호; 제6,271,255호; 제6,239,112호; 제5,958,888호; 제6,339,063호; 및 제6,054,434호에 개시된다.
다른 항생제는 β-락탐, 예컨대 세팔로스포린, 예를 들어, 세프티오푸르, 세프퀴놈 등, 및 페니실린계, 예를 들어, 페니실린, 암피실린, 아목시실린, 또는 아목시실린과 클라불란산 또는 다른 베타 락타마아제 억제제의 조합을 포함할 수 있다.
다른 유용한 항생제 부류는 플루오로퀴놀론, 예를 들어, 엔로플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 오르비플록사신 및 마르보플록사신을 포함한다.
다른 유용한 항생제는 테트라사이클린, 구체적으로는 클로르테트라사이클린 및 옥시테트라사이클린을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 대표적인 화합물은 인덱스 표 A 내지 B에 나타낸다. 1H NMR 데이터에 관해서는 인덱스 표 C를 참조한다. 질량 스펙트럼 데이터 (AP+ (M+1))에 관해서 기록된 수치는 대기압 화학 이온화 (AP+)를 이용하여 질량 분석에 의해 관찰된 M+1 피크를 제공하는, 분자에 대하여 H+ (분자량 1)를 첨가하여 형성된 어미 분자 이온 (M)의 분자량이다. 다수의 할로겐을 포함하는 화합물에 의해 발생하는 교대 (alternate) 분자 이온 피크 (예를 들어, M+2 또는 M+4)는 기록되어 있지 않다. 기록된 M+1 피크를 대기압 화학 이온화 (AP+) 또는 전기 분무 이온화 (ESI)를 이용하여 질량 분석에 의해 관찰하였다.
하기 약어는 후술하는 인덱스 표에 사용된다: Cmpd는 화합물을 의미하고, Me는 메틸을 의미하며, Et는 에틸을 의미하고, OMe는 메톡시를 의미하며, CN은 시아노를 의미하고, NO2는 니트로를 의미하며, C(O)는 카르보닐을 의미하고, SO2는 설포닐을 의미한다.
인덱스 표 A
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
인덱스 표 B
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
인덱스 표 C
Figure pct00052
하기 시험은 특정 기생 해충에 대한 본 발명의 화합물의 구제 효과를 예증한다. 그러나, 화합물에 의해 주어진 해충 구제 보호는 이들 종류에 한정되지 않는다. 화합물 번호는 인덱스 표 A 내지 B의 화합물을 말한다.
본 발명의 생물학적 실시예
시험 A
염전위충 (해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus))의 구제를 평가함에 있어서, 시험 화합물을 해몬쿠스 콘토르투스 알을 포함하는 배지 (얼 평형 염용액 (Earle's Balanced Salt Solution))에 가용화시켜, 2.0 ppm의 최종 시험 화합물 농도를 얻었다. 알이 부화되어 L3 단계로 진행된 후 120 시간 후에, 시험 유닛을 사멸률에 대하여 평가하였다.
시험된 화합물 중에서, 하기 화합물이 100%의 사멸률을 초래하였다: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 46, 47, 51, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 64, 65, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 83, 84, 85, 87, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 98 및 99.
시험 B
염전위충 (해몬쿠스 콘토르투스)의 구제를 평가함에 있어서, 개시일 3일전에 마우스를 각각 600개의 L3 해몬쿠스 콘토르투스 유충으로 경구적으로 감염시켰다. 개시일에, 감염된 마우스에게 프로필렌 글리콜/글리세롤 포르말 용액 중의 시험 화합물 (n=1)을 10.0 mg/kg (체중)의 비율로 강제로 공급하였다. 5일째에, 마우스를 안락사시켜, 비히클을 투여한 대조군과 비교하여, 해몬쿠스 콘토르투스 부하 (burden)에 대하여 평가하였다. 이러한 화합물을 조사한 각종 시험에서 해몬쿠스 콘토르투스의 수에 대한 평균 범위는 55 내지 184이었다.
Figure pct00053
시험 C
염전위충 (해몬쿠스 콘토르투스)의 구제를 평가함에 있어서, 개시일 36일전에 체중이 약 35 kg인 새끼 양을 각각 10,000개의 해몬쿠스 콘토르투스 L3 유충으로 경구적으로 감염시켰다. 양의 배변 개수를 개시일 1일 전에 행하여, 충체부하 (worm burden)를 측정하였다. 개시일에, 감염된 새끼 양에게 프로필렌 글리콜/글리세롤 포르말 용액 중의 시험 화합물 (n=1)을 5 mg/kg (체중)의 비율로 강제로 공급하였다. 8일째에, 새끼 양을 안락사시켜, 비히클을 투여한 대조군과 비교하여, 해몬쿠스 콘토르투스 부하에 대하여 평가하였다. 시험된 화합물 중에서, 하기 화합물에 의해 성충이 ≥ 75% 감소되었다: 5 및 59.

Claims (16)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드, 또는 이의 염:
    Figure pct00054

    상기 식에서,
    Q는 각각 R4a 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프탈레닐이거나;
    Q는 각각, 탄소 원자, 및 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자 중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 구성원 (ring member)을 포함하고, 탄소 원자 환 구성원 상에서 R4a 및 질소 원자 환 구성원 상에서 R4b 중에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로 방향족 환 (heteroaromatic ring) 또는 8원 내지 11원 헤테로 방향족 이환계 (bicyclic ring system)이고;
    L은 (CR13aR13b)t, CR14=CR14, C≡C, CR15aR15bX, XCR15aR15b, CO, O, S(O)p, NR5, CONR5, NR5CO, NR5SO2 또는 SO2NR5이며;
    X는 O, S, SO, SO2, 또는 NR5이고;
    각 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
    R2는 수소, 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
    각 R3는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
    각 R4a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
    R4b는 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
    R5는 수소, 시아노, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, OR6 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
    각 R6는 독립적으로 수소, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이고;
    각 R7a는 독립적으로 수소, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 또는 S(O)2NR10R11; 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 S(O)pR12로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
    각 R7b는 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 다이알킬아미노, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12 및 S(O)2NR10R11으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질이고;
    R8, R9, R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C2-C8 다이알킬아미노카르보닐, C1-C4 알킬설페닐, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설페닐, C1-C4 할로알킬설피닐 및 C1-C4 할로알킬설포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 벤질, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬 또는 C5-C7 사이클로알케닐이며;
    각 R11은 독립적으로 수소; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬설페닐, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설페닐, C1-C4 할로알킬설피닐 및 C1-C4 할로알킬설포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 벤질이고;
    각 R13a는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실 또는 아미노; C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 및 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며;
    각 R13b는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    각 R14은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R15a는 수소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알킬알킬, C5-C7 사이클로알케닐, 페닐, 벤질, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C2-C8 다이알킬아미노카르보닐이고;
    R15b는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    t는 1, 2 또는 3이되;
    단, L이 산소 원자이면, 하나의 R3 기는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1 - 할로알킬 또는 C1 - 할로알콕시 이외의 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Q는
    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    (여기서, 하나의 유동 결합 (floating bond)은 도시된 환 또는 환계의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 1의 SO2에 연결되고, 다른 하나의 유동 결합은 도시된 환 또는 환계의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 1의 L에 연결되며; R4가 탄소 환 구성원에 부착되는 경우, 상기 R4는 R4a 중에서 선택되고, R4가 질소 환 구성원에 부착되는 경우, 상기 R4는 R4b 중에서 선택되며; x는 0 내지 5의 정수이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환이고;
    L은 (CR13aR13b)t, C≡C 또는 CR15aR15bX이며;
    X는 O이고;
    각 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    각 R4a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R4b는 메틸이며;
    n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Q는 Q-24이고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이며;
    L은 (CR13aR13b)t이고;
    t는 1이며;
    각 R13a는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
    R2는 수소 또는 메틸이며;
    각 R3는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12, S(O)2NR10R11, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    각 R6는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    m은 0, 1 또는 2인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    각 R1은 독립적으로 불소, 염소, CH3, CF3, OCF3 또는 OCHF2이고;
    R2는 수소이며;
    각 R3는 독립적으로 할로겐, 시아노, OR6, S(O)pR12, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Q는 Q-24이고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이며;
    L은 O이고;
    각 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    각 R3는 독립적으로 시아노, 니트로, OR6, NR7aR7b, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(O)pR12, S(O)2NR10R11, C5-C6 알킬 또는 C2-C6 할로알킬이며;
    각 R4a는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OR6, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    각 R6는 독립적으로 수소, C5-C6 알킬 및 C2-C6 할로알킬이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    4-(3-클로로-2-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
    4-(페닐메틸)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
    4-(4-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
    4-(2-클로로-4-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
    4-(2-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
    4-(페녹시메틸)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
    4-[2-(4-클로로페닐)에티닐]-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-시아노페녹시)-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드;
    4-[2-(2, 4-다이클로로페닐)에티닐]-N-(4-퀴놀리닐메틸-벤젠설폰아미드; 및
    4-[(4-클로로페녹시)메틸]-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    4-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-퀴놀리닐메틸)벤젠설폰아미드인 화합물.
  8. 제 1 항의 화합물의 기생충 구제 유효량 (parasiticidally effective amount), 및 적어도 하나의 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  9. (a) 제 1 항의 화합물의 기생충 구제 유효량; 및 (b) 적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제를 포함하는 조성물.
  10. 제 1 항의 화합물, 또는 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용가능한 염 또는 이를 포함하는 조성물의 기생충 구제 유효량을 동물에게 경구, 국소, 비경구 또는 피하 투여하는 것을 포함하는, 연충에 의한 감염에 대하여 동물을 치료, 관리, 예방 또는 보호하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 투여는 장내인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 투여는 경구인 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 투여는 비경구인 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, 적용은 국소인 방법.
  15. 제 10 항에 있어서, 연충은 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus)인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 투여는 경구인 방법.
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