JP2003512290A

JP2003512290A - 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド

Info

Publication number: JP2003512290A
Application number: JP2000510439A
Authority: JP
Inventors: クロツプ，ヘルムート; フアーリントン，ダニエル・オー; クラーク，ジエフリイ・エヌ; ラトクリフ，ロナルド・ダブリユ; ウイルケニング，ロバート・アール
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1997-09-10
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2003-04-02
Also published as: ZA988237B; US6054434A

Abstract

(57)【要約】８ａ−アザライドは家畜、特にウシ及びブタの呼吸器及び腸内の細菌感染の治療及び予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の要約本発明は家畜の呼吸器又は腸内の細菌感染の治療又は予防方法を提供する。

【０００２】発明の背景家畜の呼吸器及び腸内の細菌感染に関連する罹病率及び死亡率は畜産業の重大
な経済的損失である。ウシ、特に子ウシは特に通気の悪い密集した牛舎では、離
乳、輸送、脱水、飼料変化又は不足の結果としてのストレスにより細菌呼吸器感
染を非常に受け易くなる。ウシ呼吸器感染の主要原因病原細菌はＰａｓｔｅｕｒ
ｅｌｌａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈａｅｍｏｐｈ
ｉｌｕｓｓｏｍｎｕｓ及びマイコプラズマ種である。ブタでは、Ｐａｓｔｅｕ
ｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌｅｕ
ｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びマイコプラズマ種に起因する呼吸器感染が相当の
損失に関係している。ウシとブタの腸疾患の最も一般的な原因生物は大腸菌、Ｔ
ｒｅｐｏｎｅｍａｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ及びサルモネラ種である。

【０００３】家畜の呼吸器及び腸内感染に対して現在使用されている治療用抗菌剤としては
、広い範囲の感染剤に有効な種々の群の旧製品（特にテトラサイクリン）と、主
にウシ呼吸器疾患の治療用として最近開発された製品群（例えばキノロン（ダノ
フロキサシン、エンロフロキサシン）、セファロスポリン（セフキノム、セフチ
オフル）、マクロライド（チルミコシン）、及びフロルフェニコール）が挙げら
れる。旧抗菌剤には実地で耐性が発現している。新製品に対する耐性はまだ問題
になっていないが、過剰に使用すると時が経つにつれて耐性を生じ易く、使用中
に薬剤群の数、従って作用メカニズムの数を増すにつれて個々の化合物に対する
耐性発現確率は減ることが知られている。従って、獣医学で使用するのに適した
抗菌化合物を絶えず発見する必要があり、このような化合物は動物又はヒト医学
で現在使用されている抗菌剤と別の化学種に属することが好ましい。家畜用新規
抗菌剤の他の望ましい特性として、標的生物に対する力価が高く、標的組織濃度
が高く、組織及び血漿半減期が長いことが挙げられる。

【０００４】８ａ−アザライドは環窒素原子を含む１５員ラクトン環を特徴とする抗生物質
である。ヨーロッパ特許出願第５０８，６９９号には１群の８ａ−アザライドが
開示されており、エリスロマイシンに似た抗菌スペクトルをもち、大腸菌やイン
フルエンザ菌等のグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対してｉｎｖｉｔｒｏ
活性であるとしている。しかし、ヨーロッパ特許出願第５０８，６９９号は家畜
の細菌呼吸器又は腸内感染の治療及び予防に８ａ−アザライドを使用することは
開示していない。更に、８ａ−アザライドがウシ及びブタ細菌呼吸器及び腸内感
染の一般的な原因生物に対して抗菌活性をもつことも示唆していない。

【０００５】発明の詳細な説明本発明は家畜の呼吸器又は腸内の細菌感染の治療又は予防方法を提供し、該方
法は、前記治療又は予防を必要とする家畜に治療又は予防的に有効な量の８ａ−
アザライドを投与することを特徴とする。

【０００６】１好適態様において、８ａ−アザライドは式Ｉ：

【０００７】

【化２】

【０００８】をもつ化合物、又は医薬的に許容されるその塩、又は医薬的に許容されるその金
属錯体であり、前記金属錯体は銅、亜鉛、コバルト、ニッケル及びカドミウムか
ら構成される群から選択され、前記式中、Ｒ^１は水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−４アルコキシ；ホルミル；Ｃ_１−１０アルキル
カルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ _１−１０アラルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルもしくはアリ
ールスルホニル（但し、前記Ｃ_１−１０アルキル基は１〜３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−５アシルアミノ又はＣ_１−４アルキル基
で置換されている）；又は置換されていてもいなくてもよいＣ_１−１０アルキル
、Ｃ_２−１０アルケニルもしくはＣ_２−１０アルキニルであり、但し前記アルキ
ル鎖が３炭素長以上の場合には式−ＮＲ−（式中、Ｒは水素又はＣ_１−３アルキ
ルである）のオキサ、チア又はアザの１〜２個を挿入してもよく、前記置換基は
独立して、（ａ）場合により１〜３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ_１−４アルキル、
Ｃ_１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル
）アミノ又はヒドロキシで置換されたアリール又はヘテロアリール、（ｂ）置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ又は
Ｃ_１−４アルキルカルボニルアミノで置換されていてもよいヘテロシクリル、（ｃ）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、（ｄ）アシル化されていなくてもよいし、Ｒ^ａＣ（＝Ｏ）又はＲ^ｂＳ（Ｏ）_２基
（式中、Ｒ^ａは水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル又はヘテロアラルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−６アルキル又はアリールである）
でアシル化されていてもよいヒドロキシ、（ｅ）Ｃ_１−１０アルコキシ、（ｆ）置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又は
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアリールオキシ又はヘテロアリール
オキシ、（ｇ）アシル化されていなくてもよいし、Ｒ^ａＣ（＝Ｏ）、Ｒ^ａＯＣ（＝Ｏ）又
はＲ^ｂＳＯ_２基（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは上記と同義である）でアシル化されてい
てもよいアミノ又はＣ_１−１０アルキルアミノ、（ｈ）ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノ、（ｉ）アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロア
リールアルキルアミノ（但し、前記アリール又はヘテロアリール基は置換されて
いなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ_１−４アルキル
基で置換されていてもよい）、（ｊ）メルカプト、（ｋ）Ｃ_１−１０アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニル（但し、前記アリ
ール基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又
はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｌ）ホルミル、（ｍ）Ｃ_１−１０アルキルカルボニル、（ｎ）アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル
又はヘテロアリールアルキルカルボニル（但し、前記アリール又はヘテロアリー
ル基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又は
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｏ）カルボキシ、（ｐ）Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、（ｑ）アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル又はヘテロアリールアルコキシカルボニル（但し、前記アリール
又はヘテロアリール基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロ
キシ、アミノ又はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｒ）Ｎ原子が置換されていなくてもよいし、１〜２個のＣ_１−６アルキル基又
はＣ_４−６アルキレン鎖で置換されていてもよいカルバモイル又はスルファモイ
ル、（ｓ）シアノ、（ｔ）イソニトリロ、（ｕ）ニトロ、（ｖ）アジド、（ｗ）置換されていなくてもよいし、窒素又は炭素上をＣ_１−１０アルキルで置
換されていてもよいイミノメチル、（ｘ）オキソ、又は（ｙ）チオノの１〜３個であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、Ｃ_１−１０アルキル、アリールであるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒になってオキソ又はチオノであり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水素又はアルキルカルボニルであるか、Ｒ^４とＲ^５は一緒になってカルボニルであるか、Ｒ^４とＲ^１は一緒になって置換されていなくてもよいし、オキシ基で置換されて
いてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、Ｒ^６とＲ^７は同時に水素であるか、又はＲ^６とＲ^７の一方が水素であり、他方がヒドロキシ；ホルミルオキシ、Ｃ_１−１ _０アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアラルキルカルボ
ニルオキシから構成される群から選択されるアシルオキシ誘導体；又は−ＮＨＲ ^１２［式中、Ｒ^１２は水素、置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロもし
くはＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニルもしくはヘ
テロアリールスルホニル、アルキルスルホニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ａ−Ｒ ^１３であり、式中、Ｘは結合、Ｏ又はＮＨであり、Ａは結合又はＣ_１−Ｃ_３アル
キレンであり、Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、水素以
外の全Ｒ^１３基はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、シアノ、イ
ソニトリロ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、
メルカプト、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルスルフィニル、Ｃ_１ −Ｃ_３アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スルファモ
イル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカ
ルボニル又はＣ１−Ｃ_３アルコキシカルボニルの１個以上で置換されていてもよ
い］であるか、又はＲ^６とＲ^７は一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラ
ルコキシイミノ又はアミノイミノであり、Ｒ^８はメチル、アラルコキシカルボニル又はアリールスルホニルであり、Ｒ^９は水素、ホルミル、Ｃ_１−１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシ
カルボニル、又はアリールアルコキシカルボニルであり、Ｒ^１０は水素であるか、又はＲ^１０とＲ^１は一緒になって置換されていなくてもよいし、オキソ基で置換され
ていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、ｍとｎは独立して０又は１である。

【０００９】より好ましくは、８ａ−アザライドは式Ｉをもち、式中、ｎとｍは０であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニ
ル又はアリールスルホニルであり、前記アルキル及びアルケニルは場合によりハ
ロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−１ _０アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−１０アルキルアミノ）、アリール又はアラルコキ
シカルボニルで置換されており、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９及びＲ^１０は各
々水素であり、Ｒ^６とＲ^７の一方は水素であり、他方はヒドロキシル、Ｃ_１−１ _０アルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アミノ、又はＣ_１ _−１０アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１−１０アルキル
カルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、アリールＣ_１−１０アルコキシ
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルも
しくはアリールスルホニルで置換されたアミノから選択され、Ｒ^８はメチルであ
る。

【００１０】ｎとｍが０であり、Ｒ^１がメチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル
、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メ
トキシカルボニルエチル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル、シアノメチル
、２−アミノエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−フルオロエチル、２
−フルオロアリル、ベンジル又はオキシラニルメチルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９及びＲ^１０が水素であり、Ｒ^６又はＲ^７の一方が水素であり、他方
がヒドロキシ又はアミノであり、Ｒ^８がメチルである式Ｉの８ａ−アザライドが
更に好ましい。最も好ましいＲ^１基はメチル、エチル、プロピル、アリル、２−
メトキシカルボニルエチル又は２−（ジメチルアミノ）エチルである。

【００１１】別の好適態様では、本発明は原因生物がパスツレラ種、アクチノバシラス種、
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｕｓ又はマイコプラズマ種から構成される群
から選択されるウシ又はブタ細菌呼吸器感染の治療又は予防方法を提供し、前記
方法は前記治療又は予防を必要とするウシ又はブタに治療又は予防的に有効な量
の８ａ−アザライドを投与することを特徴とする。より好ましくは、８ａ−アザ
ライドは式Ｉをもち、Ｒ^１がメチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル
、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メ
トキシカルボニルエチル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル、シアノメチル
、２−アミノエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−フルオロエチル、２
−フルオロアリル、ベンジル又はオキシラニルメチルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９及びＲ^１０が水素であり、Ｒ^６又はＲ^７の一方が水素であり、他方
がヒドロキシ又はアミノであり、Ｒ^８がメチルである式Ｉの８ａ−アザライドが
特に好ましい。最も好ましいＲ^１基はメチル、エチル、プロピル、アリル、２−
メトキシカルボニルエチル又は２−（ジメチルアミノ）エチルである。

【００１２】別の好適態様では、本発明は原因生物が大腸菌、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｈｙｏ
ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ及びサルモネラ種から選択されるウシ又はブタ細菌腸内
感染の治療又は予防方法を提供し、前記方法は前記治療又は予防を必要とするウ
シ又はブタに治療又は予防的に有効な量の８ａ−アザライドを投与することを特
徴とする。より好ましくは、８ａ−アザライドは式Ｉをもち、Ｒ^１がメチル、エ
チル、プロピル、アリル、プロパルギル、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシカルボニルエチル、２−ベンジル
オキシカルボニルエチル、シアノメチル、２−アミノエチル、２−（ジメチルア
ミノ）エチル、２−フルオロエチル、２−フルオロアリル、ベンジル又はオキシ
ラニルメチルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９及びＲ^１０が水素であり、
Ｒ^６又はＲ^７の一方が水素であり、他方がヒドロキシ又はアミノであり、Ｒ^８が
メチルである式Ｉの８ａ−アザライドが特に好ましい。最も好ましいＲ^１基はメ
チル、エチル、プロピル、アリル、２−メトキシカルボニルエチル又は２−（ジ
メチルアミノ）エチルである。

【００１３】本明細書で使用する「８ａ−アザライド」とは、下記核構造をもつ化合物を意
味し、式中、星印は置換位置を示す。

【００１４】

【化３】

【００１５】本明細書ではエリスロマイシンＡの誘導体、即ち９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡの誘導体を８ａ−アザライドと呼ぶ。

【００１６】「治療又は予防的に有効な量」なる用語は、宿主動物が感染を駆除又は防御で
きるように細菌を阻害するために十分なレベルの抗菌活性を標的感染部位に提供
する８ａ−アザライドの量を意味する。

【００１７】「治療又は予防」とは、宿主動物が感染を駆除又は防御できるように細菌感染
の徴候及び症状の発現後又は前に８ａ−アザライドを使用することを意味する。

【００１８】「呼吸器又は腸内の細菌感染」とは、その原因生物又は原因であると思われる
生物が８ａ−アザライドに感受性であるような呼吸器又は消化管の感染を意味す
る。このような生物の非限定的な例としては、パスツレラ種（例えばＰ．ｈａｅ
ｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｏ
ｍｎｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
、マイコプラズマ種、大腸菌、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉ
ａｅ及びサルモネラ種（例えばＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓ．ｄｕｂｌｉｎ
）が挙げられる。

【００１９】式Ｉの各基の定義に使用する用語（例えばアルキル、アリール、ヘテロシクリ
ル、置換等）はヨーロッパ特許出願第５０８，６９９号で使用されていると同一
の意味をもつ。

【００２０】「医薬的に許容される塩」なる用語は、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容さ
れる非毒性酸から製造した塩を意味する。このような酸としては、酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマ
ル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸
、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒
石酸が特に好ましい。

【００２１】８ａ−アザライドはヨーロッパ特許出願第５０８，６９９号に開示されている
ような公知化合物でもよいし、公知方法を使用して容易に入手可能な出発材料か
ら製造してもよい。８ａ−アザライドの代表例を以下に挙げる。９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−エチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；８ａ−（３−フェニルプロピル）−８ａ−アザ−９−デオキソ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（プロピ−１−イル）−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（プロピ−１−イルオキシ）−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−オキソエチ−１−イル）−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（２，３−エポキシ）プロピ−１−イル）
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（１１−アゼチジニル）−２−エチ−１−
イル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（１−ピロリジニル）−２−エチ−１−イ
ル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（Ｎ−ピペリジニル）−２−エチ−１−イ
ル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（４−モルホリニル）−２−エチ−１−イ
ル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（２−フルオロエチ−１−イル）−２−ア
ミノエチ−１−イル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；８ａ−（２−クロロアリル）−８ａ−アザ−９−デオキソ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ；８ａ−（２−フルオロアリル）−８ａ−アザ−９−デオキソ−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（２−シアノ）エチ−１−イル）−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（３−アミノ）プロピ−１−イル）−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−３−アミノ）プ
ロピ−１−イル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（２−シアノエチル）−３−アミノプロピ
−１−イル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−
アミノプロピ−１−イル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−アセトキシプロピ−１−イル）−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−ヒドロキシプロピ−１−イル）−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ；（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；８ａ−（３−オクチルオキシ−３−オキソプロピル）−９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；８ａ−（３−（２−メトキシエトキシ）−３−オキソプロピル）−９−デオキソ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；８ａ−（３−イソプロポキシ−３−オキソプロピル）−９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；８ａ−（３−ベンジルオキシ−３−オキソプロピル）−９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；８ａ−（２−カルボキシエチル）−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−シアノメチル−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−アミノエチル）−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−ジメチルアミノエチル）−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（Ｎ−Ｌ−ロイシル−２−アミノエチル）−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−カルボキシメチル−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メトキシカルボニルメチル−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−３’−Ｎ−デメチル−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ；９−デオキソ−８ａ−アザ−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−フェニルスルホニ
ル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−フルオロエチ−１−イル）−３’−Ｎ
−デメチル−３’−Ｎ−フェニルスルホニル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−フルオロエチ−１−イル）−３’−Ｎ
−デメチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−フルオロエチ−１−イル）−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−フルオロプロピ−１−イル）−３’−
Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−フェニルスルホニル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−フルオロプロピ−１−イル）−３’−
Ｎ−デメチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−フルオロプロピ−１−イル）−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（４，４，４−トリフルオロ）ブチ−１−
イル）−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−フェニルスルホニル−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（４，４，４−トリフルオロ）ブチ−１−
イル）−３’−Ｎ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（（４，４，４−トリフルオロ）ブチ−１−
イル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（ベンジル）−３’−Ｎ−デメチル−３’−
Ｎ−フェニルスルホニル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（ベンジル）−３’−Ｎ−デメチル−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（ベンジル）−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（４−メトキシベンジル）−３’−Ｎ−デメ
チル−３’−Ｎ−フェニルスルホニル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（４−メトキシベンジル）−３’−Ｎ−デメ
チル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（４−メトキシベンジル）−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−（２−エトキシエトキシ）エチ−１−
イル）−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−フェニルスルホニル−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２−（２−エトキシエトキシ）エチ−１−
イル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２，２−ジフルオロエチ−１−イル）−３
’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−フェニルスルホニル−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２，２−ジフルオロエチ−１−イル）−３
’−Ｎ−デメチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（２，２−ジフルオロエチ−１−イル）−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ヒドロキシ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
及び９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（プロピ−１−イル）−８ａ−（プロピ
−１−イル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アセチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−グリシル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ；９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−フェニルスルホニル−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ；２’−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ；（１１−Ｏ，１２−Ｏ−オキソメチレン）−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ
−アザ−８ａ−−ホモエリスロマイシンＡ；８ａ−アザの４”−Ｏ−フェニルアセチル−８ａ−アザ−８ａ−メチル−９−デ
オキソ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−Ｏ−（４−メトキシフェニル）アセチル−８ａ−アザ−８ａ−メチル−９
−デオキソ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；２’−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ；４”−エピ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ；４”−デオキシ−４”−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｓ）−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メ
チル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｒ）−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メ
チル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキソ−４”−（Ｓ）−アセチルアミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキソ−４”−（Ｒ）−アセチルアミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−（４−メトキシフェニルアセチル）アミノ−４”−デオキソ−８ａ−アザ
−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−アラニル）アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−メチル−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−バリル）アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８
ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−ロイシル）アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−フェニルアラニル）アミノ−９−デオキソ−８ａ
−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−チロシル）アミノ−９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−プロピル）アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−アスパルチル−ｂ−ベンジルエステル）アミノ−
９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−アスパルチル）アミノ−９ａ−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−（Ｌ−グルタミル）アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ
−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；２”−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−プロピル−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；２”−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メトキシカルボニルエ
チル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；４”−デオキシ−４”−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−メト
キシ−３−オキソプロピル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；２‘−Ｏ−アセチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン；並びに４”−デオキシ−４”−アミノ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ。

【００２２】８ａ−アザライドは呼吸器又は腸内の細菌感染の治療又は予防を必要とする宿
主に他の抗菌剤と同様の方法で投与することができ、例えば８ａ−アザライドは
非経口、経口、局所又は直腸投与することができる。投与量は使用する特定化合
物、該当感染生物、特定宿主、疾患の重度、宿主の体調及び選択する投与経路に
よって異なり、当業者が適当な用量を容易に決定することができる。細菌疾患の
治療には、経口用量は１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇとすることができ、非
経口用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇとすることができる。動物予
防用には、経口用量は１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇとすることができ、非
経口用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇとすることができる。本発明
の８ａ−アザライドは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で非経口投与する
ことが好ましい。

【００２３】８ａ−アザライドは有効成分と医薬的に許容される不活性キャリヤーを含む医
薬組成物で使用することが好ましい。本発明の医薬組成物は有効成分として８ａ
−アザライドを含み、更に医薬的に許容されるキャリヤーと場合により他の治療
成分を加えることができる。製剤としては、経口、直腸、局所及び非経口（皮下
、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、所定の任意症
例で最適な経路は特定宿主と有効成分を投与する症状の種類及び重度によって異
なる。医薬組成物は単位剤形に処方すると簡便であり、製薬技術で周知の方法の
任意のものにより製造することができる。

【００２４】実地では、慣用調剤技術により８ａ−アザライドを有効成分として医薬キャリ
ヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内、筋
肉内及び皮下を含む）等の投与に所望される製剤形態に依存して多種多様の形態
をとることができるが、一般には非経口投与が好ましい。

【００２５】経口剤形用組成物を製造するには、通常の医薬媒体の任意のものを利用するこ
とができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合に
は、水、グリコール類、油類、アルコール類、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤等を
使用することができ、粉末、カプセル及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱
粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキ
ャリヤーを加えることができる。投与し易いという理由から、錠剤とカプセルが
最も有利な経口単位剤形であり、その場合には当然のことながら固体医薬キャリ
ヤーを使用する。所望により、標準水性又は非水性技術により錠剤をコーティン
グしてもよい。上記一般剤形以外に、制御放出手段及び／又は送達装置により８
ａ−アザライドを投与してもよい。

【００２６】本発明の経口投与用医薬組成物は、所定量の有効成分を各々含む個別単位（例
えばカプセル、カシェ剤又は錠剤）、粉末もしくは顆粒剤、又は水性液体、非水
性液体、水中油エマルションもしくは油中水液体エマルション中の溶液もしくは
懸濁液として処方することができる。このような組成物は製薬法の任意のものに
より製造できるが、全方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと有効成
分を配合する段階を含む。一般に、組成物は有効成分を液体キャリヤー又は微粉
状固体キャリヤー又はその両者と均質混合した後、必要に応じて生成物を所望形
態に整形することにより製造される。例えば、錠剤は場合により１種以上の補助
成分を加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は粉末又は顆
粒等のさらさらした形態の有効成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤
、界面活性剤又は分散剤と混合して適当な機械で圧縮することにより製造するこ
とができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を適当
な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は約１ｍｇ〜約５０
０ｍｇの有効成分を含み、各カシェ剤又はカプセルは約１〜約５００ｍｇの有効
成分を含むことが望ましい。

【００２７】本発明の非経口投与用医薬組成物は、これらの活性化合物の水溶液又は水性懸
濁液として製造することができ、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤
と混合すると適切である。油中でグリセロール、液体ポリエチレングリコール及
びその混合物に分散した分散液を製造してもよい。通常の保存及び使用条件下で
は、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を加える。

【００２８】注射用剤形としては、滅菌水溶液又は分散液と、滅菌注射溶液又は分散液の即
席調製用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も剤形は滅菌形態でなければなら
ず、注射器で容易に取り扱える程度まで流動性でなければならない。製造及び保
存条件下で安定していなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保
護しなければならない。キャリヤーは例えば水、エタノール、ポリオール（例え
ばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適
当なその混合物及び植物油等を含む溶剤又は分散媒を利用できる。

【００２９】利用可能な局所製剤としては、経皮装置、エーロゾル、クリーム、軟膏、ロー
ション、散布剤等が挙げられる。これらの製剤は有効成分を加える慣用方法によ
り製造することができる。例えば、クリーム又は軟膏は所望コンシステンシーを
もつクリーム又は軟膏を生成するために十分な量の水に約５〜１０重量％の化合
物を加え、十分な量の親水性材料と混合することにより製造される。

【００３０】キャリヤーを固体とする直腸投与用医薬組成物は、単位用量坐剤として処方す
るのが最も好ましい。利用可能なキャリヤーとしてはカカオ脂や、当技術分野で
一般に使用されている他の材料が挙げられ、坐剤は、軟化又は溶融したキャリヤ
ーと配合剤を混合した後、型を冷却及び整形することにより簡便に形成すること
ができる。

【００３１】上記キャリヤー成分以外に、上記医薬製剤は希釈剤、緩衝液、矯味矯臭剤、結
合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上
の付加キャリヤー成分と、製剤を所期レシピエントの血液に等張にする目的で加
える物質を適宜添加してもよいことに留意されたい。

【００３２】８ａ−アザライドを含む組成物は粉末又は濃厚液形態で製造することもできる
。標準家畜製剤プラクティスに従い、ラクトースやスクロース等の慣用水溶性賦
形剤を粉末に添加すると、その物性を改善することができる。従って、本発明の
特に適切な粉末は５０〜１００％ｗ／ｗ、好ましくは６０〜８０％ｗ／ｗの配合
剤と、０〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは２０〜４０％ｗ／ｗの慣用家畜賦形剤を含
む。これらの粉末は例えば中間プレミックスにより動物飼料に添加してもよいし
、動物飲料水に添加してもよい。

【００３３】本発明の濃厚液は水溶性配合剤を含むようにすると適切であり、場合により獣
医学的に許容される水混和性溶剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、グリセロール、グリセロールホルマル）を加えてもよいし、このよ
うな溶剤を３０％ｖ／ｖまでのエタノールと混合してもよい。濃厚液は動物の飲
料水に添加して投与することができる。

【００３４】８ａ−アザライドを含む医薬組成物は場合により第２の有効成分、生物成分（
例えば抗原）、又は栄養剤（例えばミネラルやビタミン）を加えてもよい。有効
成分としては、インターフェロン、インターロイキン及び他のケモカイン等の免
疫調節剤、プロピオン酸誘導体（例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプ
ロキセン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン）、酢酸誘導体（例えばアセメ
タシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフ
ェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナ
ック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダック、チオピナック、トルメ
チン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えばフルフェナ
ム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸及びトルフェナム酸）、
ビフェニルカルボン酸（例えばジフルフェニサル、フルフェニサル）、及びシク
ロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター等の非ステロイド系抗炎症剤
、並びにアバメチン、イバメクチン、ミルベマイシン、レバミソール、ベンズイ
ミダゾール、ピランテル／モランテル等の抗寄生虫剤を挙げることができる。生
物剤としては、感染性ウシ鼻気管炎、ウシウイルス性下痢、呼吸器シンシチウム
ウイルス、パラインフルエンザ、伝染性胃腸炎、ブタ生殖呼吸症候群、ロタウイ
ルス及びコロナウイルスに対して畜産業で一般に使用されているワクチンが挙げ
られる。栄養剤としては、ビタミン類、鉄、セレン等が挙げられる。

【００３５】以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、以下の実施例は請求の範
囲を制限するものではない。

【００３６】８ａ−アザライドのｉｎｖｉｔｒｏ活性家畜病原体パネルに対する代表的８ａ−アザライドの抗菌活性を当技術分野で
周知の最小阻止濃度（ＭＩＣ）法により測定した。これは、抗菌剤濃度の異なる
媒体を各々入れた一連の培養チューブを準備し、全チューブに同一生物を接種す
ることにより実施する。混濁の出現を完全に阻止する被験剤の最低濃度を記録し
、この濃度をＭＩＣと呼ぶ。

【００３７】主要家畜病原生物に対する４”−デオキシ−４”−アミノ−９−デオキソ−８
ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ、４”−デオキシ−４
”（Ｒ）−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ、４”−デオキシ−４”（Ｓ）−アミノ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び４”−デオキシ−４“
−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡの抗菌活性範囲を以下に要約する。

【００３８】生物名ＭＩＣ範囲（μｇ／ｍｌ）Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ０．１２５−０．５Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ０．１２５−０．５Ｈ．ｓｏｍｎｕｓ０．１２５−０．２５０Ａ．ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ０．０６２−０．１２５大腸菌０．５−２サルモネラ種０．５−４

【手続補正書】

【提出日】平成１２年１１月２７日（２０００．１１．２７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】をもつ化合物又は医薬的に許容されるその塩、又は医薬的に許容されるその金属
錯体であり、前記金属錯体が銅、亜鉛、コバルト、ニッケル及びカドミウムから
構成される群から選択され、前記式中、Ｒ^１は水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−４アルコキシ；ホルミル；Ｃ_１−１０アルキル
カルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ _１−１０アラルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルもしくはアリ
ールスルホニル（但し、前記Ｃ_１−１０アルキル基は１〜３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−５アシルアミノ又はＣ_１−４アルキル基
で置換されている）；又は置換されていてもいなくてもよいＣ_１−１０アルキル
、Ｃ_２−１０アルケニルもしくはＣ_２−１０アルキニルであり、但し前記アルキ
ル鎖が３炭素長以上の場合にはオキサ、チア又は式−ＮＲ−（式中、Ｒは水素又
はＣ_１−３アルキルである）のアザの１〜２個を挿入してもよく、前記置換基は
独立して、（ａ）場合により１〜３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ_１−４アルキル、
Ｃ_１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル
）アミノ又はヒドロキシで置換されたアリール又はヘテロアリール、（ｂ）置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ又は
Ｃ_１−４アルキルカルボニルアミノで置換されていてもよいヘテロシクリル、（ｃ）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、（ｄ）アシル化されていなくてもよいし、Ｒ^ａＣ（＝Ｏ）又はＲ^ｂＳ（Ｏ）_２基
（式中、Ｒ^ａは水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル又はヘテロアラルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−６アルキル又はアリールである）
でアシル化されていてもよいヒドロキシ、（ｅ）Ｃ_１−１０アルコキシ、（ｆ）置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又は
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアリールオキシ又はヘテロアリール
オキシ、（ｇ）アシル化されていなくてもよいし、Ｒ^ａＣ（＝Ｏ）、Ｒ^ａＯＣ（＝Ｏ）又
はＲ^ｂＳＯ_２基（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは上記と同義である）でアシル化されてい
てもよいアミノ又はＣ_１−１０アルキルアミノ、（ｈ）ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノ、（ｉ）アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロア
リールアルキルアミノ（但し、前記アリール又はヘテロアリール基は置換されて
いなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ_１−４アルキル
基で置換されていてもよい）、（ｊ）メルカプト、（ｋ）Ｃ_１−１０アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニル（但し、前記アリ
ール基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又
はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｌ）ホルミル、（ｍ）Ｃ_１−１０アルキルカルボニル、（ｎ）アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル
又はヘテロアリールアルキルカルボニル（但し、前記アリール又はヘテロアリー
ル基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又は
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｏ）カルボキシ、（ｐ）Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、（ｑ）アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル又はヘテロアリールアルコキシカルボニル（但し、前記アリール
又はヘテロアリール基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロ
キシ、アミノ又はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｒ）Ｎ原子が置換されていなくてもよいし、１〜２個のＣ_１−６アルキル基又
はＣ_４−６アルキレン鎖で置換されていてもよいカルバモイル又はスルファモイ
ル、（ｓ）シアノ、（ｔ）イソニトリロ、（ｕ）ニトロ、（ｖ）アジド、（ｗ）置換されていなくてもよいし、窒素又は炭素上をＣ_１−１０アルキルで置
換されていてもよいイミノメチル、（ｘ）オキソ、又は（ｙ）チオノの中の１〜３個であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、Ｃ_１−１０アルキル、アリールであるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒になってオキソ又はチオノであり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水素又はアルキルカルボニルであるか、Ｒ^４とＲ^５は一緒になってカルボニルであるか、Ｒ^４とＲ^１は一緒になって置換されていなくてもよいし、オキシ基で置換されて
いてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、Ｒ^６とＲ^７は同時に水素であるか、又はＲ^６とＲ^７の一方が水素であり、他方がヒドロキシ；ホルミルオキシ、Ｃ_１−１ _０アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアラルキルカルボ
ニルオキシから構成される群から選択されるアシルオキシ誘導体；又は−ＮＨＲ ^１２［式中、Ｒ^１２は水素、置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロもし
くはＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニルもしくはヘ
テロアリールスルホニル、アルキルスルホニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ａ−Ｒ ^１３であり、式中、Ｘは結合、Ｏ又はＮＨであり、Ａは結合又はＣ_１−Ｃ_３アル
キレンであり、Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、水素以
外のＲ^１３基はいずれもハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、シア
ノ、イソニトリロ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルア
ミノ、メルカプト、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルスルフィニル
、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スル
ファモイル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_３アル
キルカルボニル又はＣ１−Ｃ_３アルコキシカルボニルの１個以上で置換されてい
てもよい］であるか、又はＲ^６とＲ^７は一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラ
ルコキシイミノ又はアミノイミノであり、Ｒ^８はメチル、アラルコキシカルボニル又はアリールスルホニルであり、Ｒ^９は水素、ホルミル、Ｃ_１−１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシ
カルボニル、又はアリールアルコキシカルボニルであり、Ｒ^１０は水素であるか、又はＲ^１０とＲ^１は一緒になって置換されていなくてもよいし、オキソ基で置換され
ていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、ｍとｎは独立して０又は１である請求項１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者フアーリントン，ダニエル・オーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者クラーク，ジエフリイ・エヌアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ラトクリフ，ロナルド・ダブリユアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウイルケニング，ロバート・アールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC01 CC03 DD01 KK22 4C086 AA01 AA02 EA12 HA28 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZB35 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】家畜の呼吸器又は腸内の細菌感染の治療又は予防方法であっ
て、前記治療又は予防を必要とする家畜に治療又は予防的に有効な量の８ａ−ア
ザライドを投与することを特徴とする前記方法。
【請求項２】８ａ−アザライドが式Ｉ：【化１】をもつ化合物又は医薬的に許容されるその塩、又は医薬的に許容されるその金属
錯体であり、前記金属錯体が銅、亜鉛、コバルト、ニッケル及びカドミウムから
構成される群から選択され、前記式中、Ｒ^１は水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−４アルコキシ；ホルミル；Ｃ_１−１０アルキル
カルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ _１−１０アラルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルもしくはアリ
ールスルホニル（但し、前記Ｃ_１−１０アルキル基は１〜３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−５アシルアミノ又はＣ_１−４アルキル基
で置換されている）；又は置換されていてもいなくてもよいＣ_１−１０アルキル
、Ｃ_２−１０アルケニルもしくはＣ_２−１０アルキニルであり、但し前記アルキ
ル鎖が３炭素長以上の場合には式−ＮＲ−（式中、Ｒは水素又はＣ_１−３アルキ
ルである）のオキサ、チア又はアザの１〜２個を挿入してもよく、前記置換基は
独立して、（ａ）場合により１〜３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ_１−４アルキル、
Ｃ_１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル
）アミノ又はヒドロキシで置換されたアリール又はヘテロアリール、（ｂ）置換されていなくてもよいし、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ又は
Ｃ_１−４アルキルカルボニルアミノで置換されていてもよいヘテロシクリル、（ｃ）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、（ｄ）アシル化されていなくてもよいし、Ｒ^ａＣ（＝Ｏ）又はＲ^ｂＳ（Ｏ）_２基
（式中、Ｒ^ａは水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル又はヘテロアラルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−６アルキル又はアリールである）
でアシル化されていてもよいヒドロキシ、（ｅ）Ｃ_１−１０アルコキシ、（ｆ）置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又は
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアリールオキシ又はヘテロアリール
オキシ、（ｇ）アシル化されていなくてもよいし、Ｒ^ａＣ（＝Ｏ）、Ｒ^ａＯＣ（＝Ｏ）又
はＲ^ｂＳＯ_２基（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは上記と同義である）でアシル化されてい
てもよいアミノ又はＣ_１−１０アルキルアミノ、（ｈ）ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノ、（ｉ）アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロア
リールアルキルアミノ（但し、前記アリール又はヘテロアリール基は置換されて
いなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ_１−４アルキル
基で置換されていてもよい）、（ｊ）メルカプト、（ｋ）Ｃ_１−１０アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニル（但し、前記アリ
ール基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又
はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｌ）ホルミル、（ｍ）Ｃ_１−１０アルキルカルボニル、（ｎ）アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル
又はヘテロアリールアルキルカルボニル（但し、前記アリール又はヘテロアリー
ル基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アミノ又は
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｏ）カルボキシ、（ｐ）Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、（ｑ）アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル又はヘテロアリールアルコキシカルボニル（但し、前記アリール
又はヘテロアリール基は置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロ、ヒドロ
キシ、アミノ又はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、（ｒ）Ｎ原子が置換されていなくてもよいし、１〜２個のＣ_１−６アルキル基又
はＣ_４−６アルキレン鎖で置換されていてもよいカルバモイル又はスルファモイ
ル、（ｓ）シアノ、（ｔ）イソニトリロ、（ｕ）ニトロ、（ｖ）アジド、（ｗ）置換されていなくてもよいし、窒素又は炭素上をＣ_１−１０アルキルで置
換されていてもよいイミノメチル、（ｘ）オキソ、又は（ｙ）チオノの１〜３個であり、Ｒ^２とＲ^３は独立して水素、Ｃ_１−１０アルキル、アリールであるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒になってオキソ又はチオノであり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水素又はアルキルカルボニルであるか、Ｒ^４とＲ^５は一緒になってカルボニルであるか、Ｒ^４とＲ^１は一緒になって置換されていなくてもよいし、オキシ基で置換されて
いてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、Ｒ^６とＲ^７は同時に水素であるか、又はＲ^６とＲ^７の一方が水素であり、他方がヒドロキシ；ホルミルオキシ、Ｃ_１−１ _０アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ及びアラルキルカルボ
ニルオキシから構成される群から選択されるアシルオキシ誘導体；又は−ＮＨＲ ^１２［式中、Ｒ^１２は水素、置換されていなくてもよいし、１〜３個のハロもし
くはＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニルもしくはヘ
テロアリールスルホニル、アルキルスルホニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ａ−Ｒ ^１３であり、式中、Ｘは結合、Ｏ又はＮＨであり、Ａは結合又はＣ_１−Ｃ_３アル
キレンであり、Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、水素以
外の全Ｒ^１３基はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、シアノ、イ
ソニトリロ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、
メルカプト、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルスルフィニル、Ｃ_１ −Ｃ_３アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スルファモ
イル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカ
ルボニル又はＣ１−Ｃ_３アルコキシカルボニルの１個以上で置換されていてもよ
い］であるか、又はＲ^６とＲ^７は一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラ
ルコキシイミノ又はアミノイミノであり、Ｒ^８はメチル、アラルコキシカルボニル又はアリールスルホニルであり、Ｒ^９は水素、ホルミル、Ｃ_１−１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシ
カルボニル、又はアリールアルコキシカルボニルであり、Ｒ^１０は水素であるか、又はＲ^１０とＲ^１は一緒になって置換されていなくてもよいし、オキソ基で置換され
ていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、ｍとｎは独立して０又は１である請求項１に記載の方法。
【請求項３】８ａ−アザライドが式Ｉをもち、式中、ｎとｍは０であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニ
ル又はアリールスルホニルであり、前記アルキル及びアルケニルは場合によりハ
ロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−１ _０アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−１０アルキルアミノ）、アリール又はアラルコキ
シカルボニルで置換されており、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９及びＲ^１０は各
々水素であり、Ｒ^６とＲ^７の一方は水素であり、他方はヒドロキシル、Ｃ_１−１ _０アルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アミノ、又はＣ_１ _−１０アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１−１０アルキル
カルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、アリールＣ_１−１０アルコキシ
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルも
しくはアリールスルホニルで置換されたアミノから選択され、Ｒ^８はメチルであ
る請求項２に記載の方法。
【請求項４】８ａ−アザライドが式Ｉをもち、式中、ｎとｍは０であり、
Ｒ^１はメチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、２−シアノエチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシカルボニルエチ
ル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル、シアノメチル、２−アミノエチル、
２−（ジメチルアミノ）エチル、２−フルオロエチル、２−フルオロアリル、ベ
ンジル又はオキシラニルメチルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９及びＲ^１ ^０は水素であり、Ｒ^６又はＲ^７の一方は水素であり、他方はヒドロキシ又はアミ
ノであり、Ｒ^８はメチルである請求項２に記載の方法。
【請求項５】Ｒ^１がメチル、エチル、プロピル、アリル、２−メトキシカ
ルボニルエチル又は２−（ジメチルアミノ）エチルである請求項４に記載の方法
。
【請求項６】前記細菌感染がウシ又はブタ呼吸器感染である請求項１に記
載の方法。
【請求項７】前記呼吸器感染がパスツレラ種、アクチノバシラス種、Ｈａ
ｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｕｓ又はマイコプラズマ種に起因する請求項６に
記載の方法。
【請求項８】前記細菌感染がウシ又はブタ呼吸器感染である請求項２に記
載の方法。
【請求項９】前記呼吸器感染がパスツレラ種、アクチノバシラス種、Ｈａ
ｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｕｓ又はマイコプラズマ種に起因する請求項８に
記載の方法。
【請求項１０】前記細菌感染がウシ又はブタ呼吸器感染である請求項３に
記載の方法。
【請求項１１】前記呼吸器感染がパスツレラ種、アクチノバシラス種、Ｈ
ａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｕｓ又はマイコプラズマ種に起因する請求項１
０に記載の方法。
【請求項１２】前記細菌感染がウシ又はブタ呼吸器感染である請求項４に
記載の方法。
【請求項１３】前記呼吸器感染がパスツレラ種、アクチノバシラス種、Ｈ
ａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｕｓ又はマイコプラズマ種に起因する請求項１
２に記載の方法。
【請求項１４】前記細菌感染がウシ又はブタ呼吸器感染である請求項５に
記載の方法。
【請求項１５】前記呼吸器感染がパスツレラ種、アクチノバシラス種、Ｈ
ａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｕｓ又はマイコプラズマ種に起因する請求項１
４に記載の方法。
【請求項１６】前記細菌感染がウシ又はブタ腸内感染である請求項１に記
載の方法。
【請求項１７】前記腸内感染が大腸菌、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｈｙｏｄｙ
ｓｅｎｔｅｒｉａｅ又はサルモネラ種に起因する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】前記細菌感染がウシ又はブタ腸内感染である請求項２に記
載の方法。
【請求項１９】前記腸内感染が大腸菌、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｈｙｏｄｙ
ｓｅｎｔｅｒｉａｅ又はサルモネラ種に起因する請求項１８に記載の方法。