JP2003505340A

JP2003505340A - ４”（ｒ）ｎｈ２のアザ−マクロライドの製造方法

Info

Publication number: JP2003505340A
Application number: JP2000593623A
Authority: JP
Inventors: レオン，パトリック; レルミット，フレデリク; ゲヴェル，ロナン; ポゼ，ドゥニ; ギャレル，ロラン; オドン，ジル
Original assignee: メリアル
Priority date: 1999-01-18
Filing date: 2000-01-17
Publication date: 2003-02-12
Also published as: ES2232414T3; BRPI0007593B8; DE60014849T2; WO2000042056A1; USRE40040E1; BR0007593A; PT1144428E; DK1144428T3; AU768838B2; EP1144428B1; CA2359967A1; EP1144428A1; NZ513025A; CA2359967C; FR2788524B1; ATE279426T1; FR2788524A1; BR0007593B1; DE60014849D1; ZA200105825B

Abstract

(57)【要約】【課題】一般式Ｉの化合物の立体選択的な製造方法。【課題】対応誘導体の４媒位の活性化されたアルコール官能基の求核性窒素化合物による立体転位で立体選択的に製造する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の対象は、アザマクロライド(aza-macrolide)のクラディノーズ(cladin
ose)単位の４媒（Ｓ）−ＯＨ官能基を４媒（Ｒ）ＮＨ₂に変換するのに有用な方
法に関するものである。

【０００２】本発明は特に、エリスロマイシン型のマクロライド抗生物質、特に欧州特許第
５０８，６９９号の対象である下記一般式で表されるアザマクロライド誘導体に
関するものである：

【０００３】

【化９】（ここで、Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基ま
たはＣ₆−Ｃ₁₂アリールスルホニル基であり、これらは必要に応じて置換されて
いてもよい）

【０００４】この化合物はエリスロマイシンから得られる。その合成方法は下記の２つの主
要段階から成る： (1) （Ｚ）オキシムを立体特異的ベックマン転位して８ａ−アザライドマクロ
サイクルを作り、 (2) ４媒（Ｓ）−ＯＨを４媒（Ｒ）ＮＨ₂へ変換する、すなわち下記で表わされ
るれ形態反転で４媒位のクラウディノーズ(cladinose)基を変換する：

【０００５】

【化１０】

【０００６】しかし、この４媒（Ｓ）−ＯＨから４媒（Ｒ）ＮＨ₂への変換に現在用いられ
ている方法は実際の工業規模での製造には適用できない。すなわち、この方法では４媒位置のヒドロキシル基をケトン基へ酸化した後、
このケトン基をオキシムへ変換し、このオキシムを還元すると所望のアミノ誘導
体とその４媒エピマーとの約１：１の混合物ができる。この合成方法の主たる欠
点は中間体ｓｐ²Ｃ−４媒を作る必要があり、クラディノーズ（cladinose）単位
のｓｐ³Ｃ−４媒の所に存在していた最初の立体化学情報が失われることにある
。この結果は、この合成方法で得られるアイソマーの収率が約２０％と低く、し
かも、分離が困難なため、さらに厄介である。すなわち、粗反応収率が約２０％
の場合、形態反転で得られるアミノ誘導体は約７％に過ぎない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的は、十分な収率で、しかも立体選択性を保持可能な、４媒位置が
アミノ化された上記誘導体の新規な製造方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決する手段】

本発明の第１の対象は下記一般式IIの化合物：

【０００９】

【化１１】

【００１０】（ここで、Ｒは下記の一般式Ｉで定義のものを表し、Ｐ₁は２'位のヒドロキシル基の保護基）の化合物から下記一般式Ｉ：

【００１１】

【化１２】

【００１２】（ここで：Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基またはＣ₆
−Ｃ₁₂アリールスルホニル基を表し、これらは必要に応じて置換されていてもよ
い、Ａは下記のいずれかを表し、互いに同一でも異なっていてもよい：・水素原子、・置換されていてもよい窒素原子、・必要に応じて単数または複数のアリール基(置換されていてもよい)で置換
されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル基、・Ｒ₂ＣＯまたはＲ₂ＳＯ₂基(Ｒ₂は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基または置
換されていてもよいアリール基、 ∇は化学式IIの化合物に対して４媒位のＣが形態の転化を受けることを表す）
の化合物を製造する方法であって、少なくとも下記の段階を有することを特徴とする方法にある：（1）一般式IIの化合物の４媒位のヒドロキシル基を活性化して下記一般式III
の化合物を得る：

【００１３】

【化１３】

【００１４】（ここで、ＲとＰ₁は式Ｉおよび式IIで定義のものを表し、ＯＲ₁は脱離基を表す） (2) 得られた一般式IIIの化合物を活性化されたヒドロキシル基の立体選択的
変位をさせるるのに十分な条件下で求核性窒素化合物と接触させ、 (3) ２'位のヒドロキシル基の保護を外して一般式Ｉの所望の化合物を得る。

【００１５】本発明方法は、上記の従来法の合成で必ず生じるｓｐ²Ｃ−４媒中間体が生成
されないという大きな利点がある。本発明方法は４媒位の形態の反転のみから成
り、この反転は４媒位に存在する活性化されたアルコール官能基を求核性窒素化
合物試薬による変位によって効果的に起こる。

【００１６】従って、本発明方法は下記一般II'：

【化１４】

【００１７】（ここで、ＲとＰ₁は上記定義のものを表す）の４媒（Ｓ）−ＯＨアザマクロライド誘導体から下記一般式Ｉ'：

【００１８】

【化１５】（ここでＡとＲは前記に規定した通りである）。の４媒（Ｒ）−ＮＡ₂誘導体を非常に満足できる収率で製造するのに特に有利で
ある。

【００１９】一般式IIIのＯＲ₁で表される脱離基はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルスルホネート基、Ｃ₅ −Ｃ₆アリール基またはヘテロアリールスルホネート基或いはＣ₆−Ｃ₂₆アルキル
アリールスルホネート基から選択するのが好ましい。これらは必要に応じて単数
または複数のハロゲン原子、好ましくはフッ素基および／またはニトロ基、シア
ノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。一般式IIIのＯＲ₁で表される脱離基はメシレート、トリフレートおよびトシレ
ートから選択される基であるのが好ましく、トリフレート基がより好ましい。

【００２０】本発明では求核性窒素化合物として以下のタイプの化合物が用いられる：アンモニア、脱保護可能な基(例えばベンジル基またはその誘導体)で置換されて
いてもよいアミン、アミド、イミド、スルホンアミド、スルホンイミド、ヒドラ
ジンまたはアジド。本発明方法の好ましい変形例では求核性窒素化合物は系内で発生可能な無機で
はない有機溶剤に可溶なアジドである。

【００２１】本発明の脱離基は特に下記式ＩＶＡまたはＩＶＢ：ＢＳＯ₂ＸＩＶＡ（ＢＳＯ₂）₂ＯＩＶＢ（ここで、Ｘはハロゲン原子または窒素ヘテロ環、好ましくはイミダゾル環を表し、ＢはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₅−Ｃ₆アリール基またはヘテロアリール基或い
はＣ₆−Ｃ₂₆アルキルアリール基を表し、これらは単数または複数のハロゲン原
子、好ましくはフッ素および／またはニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル
基で置換されていてもよい）の化合物による一般式IIの４媒位のヒドロキシル反応基の活性化で得られる。

【００２２】本発明の好ましい変形例では、得られた一般式IIIの化合物を無機でない有機
溶媒に可溶なアジドと接触させて立体選択的求核性変位により下記一般式Ｖの化
合物にする：

【００２３】

【化１６】（ここで、ＲおよびＰ₁は一般式Ｉで定義のものを表し、 ∇は式IIの化合物に対して４媒位のＣが形態反転していることを意味する）

【００２４】化合物IIのＣ−４媒炭素は形態Ｓを有し、化合物ＶのＣ−４媒炭素は形態Ｒを
有する。本発明方法の変形例では、２'位のヒドロキシル基の脱保護を行う前または後
に、式Ｖの化合物を還元してＡが水素原子である一般式Ｉの化合物を得ることが
できる。このアジド官能基の還元は任意の従来方法、例えば「E.F.V. Scriven
達、Chem. Rev. (1988), 88, 297-368」に記載の方法で実施できる。特に、炭素
に担持させたパラジウムまたはラネーニッケルの存在下で水素またはヒドラジン
で触媒還元することができる。

【００２５】この還元の結果、所望の４媒（Ｒ）−ＮＨ₂アミノ誘導体すなわち形態反転し
たものが満足のいく収率で回収される。本発明方法のこの変形例は特に上記定義の一般式IIの化合物から下記一般式Ｉ
媒の化合物を製造するのに特に有用である：

【００２６】

【化１７】（ここで、Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基またはＣ₆
−Ｃ₁₂アリールスルホニル基を表し、これらは必要に応じて置換されていてもよ
い）

【００２７】本発明に適したアジドの例としてはテトラ（Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル）アンモニウ
ムまたはホスホニウムアジド、置換されていてもよいトリアリールスルホニウム
およびヘキサ（Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル）グアニジニウムが挙げられる。本発明の好ましい変形例では、アジドはテトラアルキルアンモニウムアジド、
特にテトラブチル−またはテトラオクチルアンモニウムアジドである。

【００２８】本発明の一実施例では、アジド誘導体が２相媒体、特に固体／液体の相移送で
生成される。この場合、有機溶媒中の一般式IIIの化合物の存在下で、無機アジ
ド、例えばナトリウムアジドと相間移動剤とから有機溶剤に可溶なアジドを系内
で(その場で)生成させる。相間移動剤は好ましくはテトラ（Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル
）アンモニウムまたは−ホスホニウムメタンスルホネートである。

【００２９】一般式IIの化合物は一般に対応する誘導体の２'位のヒドロキシル基を保護す
ることによって予め得られる。もちろん、この保護はヒドロキシル基の従来の保
護基、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版，Theodora W. Greene, P.G. M. Wuts, Wiley Intersciences社，p. 10-142」に記載の保護基
等を用いて従来通りに行う。操作、保護および脱保護の実施手順は上記文献に記
載されている。

【００３０】２'位のヒドロキシル基を保護した後、４媒位のヒドロキシル基を活性化する
。この一般式IIの化合物の活性化も例えば「Protective Groups in Organic Syn
thesis, , 第二版，Theodora W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley Intersciences社
，p. 117-118」に記載の条件等の従来の操作条件下で実施する。下記実施例に記
載の例ではトリフリック無水物による４媒ヒドロキシル基の活性化を詳細に説明
する。

【００３１】４媒ヒドロキシル基の脱離基の求核性置換反応は有機溶媒、好ましくは無水有
機溶媒中で実施する。有機溶媒に可溶なアジドを用いる本発明の好ましい変形例
では、芳香族溶媒、例えばベンゼンおよびトルエンまたはエーテル、例えばＴＨ
Ｆまたはメチルター−ブチルエーテルが特に適している。求核性窒素化合物、好ましくはアジドは、式IIIの化合物に対して約１〜３０
当量、好ましくは約１〜５当量の比率で使用する。温度は従来通り−２０℃〜１８０℃である。一般に温度は化合物の安定度を損
なわずに反応速度に有利なように調整する。

【００３２】本発明の好ましい変形例では、４媒位のヒドロキシル基をトリフルオロメタン
スルホネート基で活性化し、室温、トルエン中でテトラブチル−またはテトラオ
クチルアンモニウムアジドで求核性置換させて形態反転する。本発明の好ましい変形例では、一般式Ｉ、Ｉ'、II'、II媒、III、ＶのＲはメ
チル基であり、一般式Ｉ、Ｉ'のＡは水素原子である。

【００３３】本発明の他の対象は、一般式Ｉの化合物の製造中間体としての下記一般式ＶＩ
の化合物にある：

【００３４】

【化１８】

【００３５】（ここで、Ｐ₂は水素原子または保護基を表し、Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基またはＣ₆
−Ｃ₁₂アリールスルホニル基を表し、これらは必要に応じて置換されていてもよ
い、ＯＲ₁は脱離基を表す）

【００３６】さらに好ましくは、Ｒはメチル基で、ＯＲ₁はトリフレート基であり、さらに
好ましくはＣ−４媒炭素は形態Ｓを有する。本発明のさらに他の対象は、一般式Ｉの化合物の製造中間体としての下記一般
式ＶＩＩの化合物にある：

【００３７】

【化１９】

【００３８】（ここで、Ｐ₂は水素原子または保護基を表し、Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基またはＣ₆
−Ｃ₁₂アリールスルホニル基であり、これらは必要に応じて置換されていてもよ
く、Ａは必要に応じて置換されていてもよい窒素原子か、必要に応じて置換されて
いてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル基（必要に応じて単数または複数のアリール基で置
換されていてもよい）であり、互いに同一でも、異なっていてもよい）

【００３９】好ましくはＲはメチル基で、ＮＡ₂はＮ₃基であり、さらに好ましくはＣ−４媒
炭素が形態Ｒを有する。以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではな
い。

【００４０】

【実施例】実施例１化合物：４媒−デヒドロキシ−４媒（Ｒ）−アミノ−２'−アセトキシ−９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの製造：使用した合成スキームは下記の通り：

【００４１】

【化２０】

【００４２】全ての操作を不活性雰囲気下で実施する。１）４媒（Ｓ）−トリフルオロメチルスルホネート−２'−アセトキシ−９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの形成：ピリジン（３９．５ｍｇ、０．５１ｍモル、５当量）を、無水ジクロロメタン
（０．４ｍｌ）で調製した２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．１ｍｇ、０．１２ｍモル、１当
量）のアルコール溶液に添加する。溶液を０℃に冷却し、トリフリック無水物溶
液（４２．３ｍｇ、０．１５ｍモル、１．２当量）を滴下添加する。この溶液を
０℃で１時間、次に室温で３０分撹拌する。反応混合物を無水ジクロロメタン（
１０ｍｌ）で稀釈後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１０ｍｌ）を加えて加水分解する。有機相を分離した後、蒸留水（１０ｍｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をヘプタン
（１０ｍｌ）で取り、共沸蒸留によって残留ピリジンの全ての痕跡量を取り除く
。１１０．４ｍｇの４媒（Ｓ）−トリフルオロメチルスルホネート−２'−アセ
トキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡが９０％以上の純度で得られる。構造をＮＭＲおよびＭＳ解析で確認する。

【００４３】２）４媒−デヒドロキシ−４媒（Ｒ）−アジド−２'−アセトキシ−９−デオ
キソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの形成：トルエン（４．５ｍｌ；ａｐｐ．１．３当量）で調製したテトラブチルアンモ
ニウムアジドの０．５８Ｍ溶液を、室温で、前段階で得られた未精製の４媒（Ｓ
）−トリフルオロメチルスルホネート−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ
−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．８４ｇ、２．０ｍ
モル、１当量）に添加する。反応混合物を室温で３日間撹拌し、トルエン（２５
ｍｌ）で稀釈する。この溶液を蒸留水（３×１０ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。１．６３ｇの４媒−デヒドロキシ−４媒（
Ｒ）−アジド−２'−アセトキシ−９−デゾキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡが７０％の純度で得られる。構造をＮＭＲおよび
ＭＳ解析で確認する。

【００４４】３）４媒−デヒドロキシ−４媒（Ｒ）−アミノ−２'−アセトキシ−９−デゾ
キソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの形成：イソプロパノール（５ｍｌ）で調製された前段階で得られた未精製の４媒−デ
ヒドロキシ−４媒（Ｒ）−アジド−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの溶液（２５０．０ｍｇ、０
．３０ｍモル、１当量）にラネーニッケル（２００ｍｇ）を添加する。ヒドラジ
ンモノヒドレート（３０マイクロリットル、０．６ｍモル、２当量）を３０分ご
とに添加する。反応時間は２時間である。反応混合物をエチルアセテート（１０
ｍｌ）で稀釈し、濾過する。濾過物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ
）、次に水（１０ｍｌ）で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過物を蒸
発させる。２３０ｍｇの４媒−デヒドロキシ−４媒（Ｒ）−アミノ−２'−アセ
トキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡが６０％の純度で得られる。構造をＮＭＲおよびＭＳ解析で確認する。

【００４５】実施例２テトラオクチルアンモニウムアジド（１９０．３ｍｌ、０．５ｍモル、５当量
）を室温でトルエン（０．２ｍｌ）で調製した４媒（Ｓ）−トリフルオロメチル
スルホニル−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡの溶液（９２．３ｍｇ、０．１ｍモル、１当量）に
添加する。室温で２日間撹拌後、テトラオクチルアンモニウムアジド（５８ｍｇ
、０．１５ｍモル、１．５当量）を再び添加する。室温でさらに２日間撹拌後、
反応混合物をトルエン（１０ｍｌ）で稀釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄する。有機
相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発後、¹ＨＮＭＲ解析で
主成分が４媒−デヒドロキシ−４媒（Ｒ）−アジド−２'−アセトキシ−９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡであること
が示される。

【００４６】実施例３トルエン（０．４ｍｌ）で調製された４媒（Ｓ）−トリフルオロメチルスルホ
ニル−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡの溶液（１８５ｍｇ、０．２ｍモル、１当量）に、テトラ
ブチルホスホニウムメタンスルホーネート（３５５ｍｇ、１ｍモル、５当量）と
ナトリウムアジド（３２５ｍｇ、５ｍモル、２５当量）を連続して室温で添加す
る。室温で３日間撹拌後、反応混合物をトルエン（１０ｍｌ）で稀釈し、水（１
０ｍｌ）で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を
蒸発後、¹ＨＮＭＲ解析によって主成分が４媒−デヒドロキシ−４媒（Ｒ）−ア
ジド−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡであることが示される。

【００４７】実施例４トルエン（０．２５ｍｌ）で調製した４媒（Ｓ）−トリフルオロメチルスルホ
ニル−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡの溶液（９２ｍｇ、０．１ｍモル、１当量）に、テトラオ
クチルアンモニウムメタンスルホーネート（２１７ｍｇ、０．３８ｍモル、３．
８当量）とテトラブチルアンモニウムアジド（１５８ｍｇ、２．５ｍモル、２５
当量）を連続して室温で添加する。室温で４日間撹拌後、反応混合物をトルエン
（１０ｍｌ）で稀釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発後、¹ＨＮＭＲ解析によって主成分が４媒−
デヒドロキシ−４媒（Ｒ）−アジド−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡであることが示される。

【００４８】実施例５Ｎ−メチルピロリジノンで調製した４媒（Ｓ）−トリフルオロメチルスルホニ
ル−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡの溶液（２１．４ｍｇ、０．０２３ｍモル）に気体アンモニ
アを飽和させる。この溶液を室温で４８時間撹拌する。反応混合物をエチルアセ
テート（１０ｍｌ）で稀釈し、水（１５ｍｌ）で洗浄する。有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。ＬＣ／ＭＳ解析によって４媒−デヒド
ロキシ−４媒（Ｒ）−アミノ−２'−アセトキシ−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡが２２％生成したことが内標準法
で示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ゲヴェル，ロナンフランス国 69008 リヨンアヴニュデフレールルミエール 166 (72)発明者ポゼ，ドゥニフランス国 69360 ソレーズリュドゥロゾン 162 (72)発明者ギャレル，ロランフランス国 69006 リヨンリュネ 71 (72)発明者オドン，ジルフランス国 69003 リヨンアレデュパルク６Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 KK11 4H039 CA71 CB30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式II：【化１】（ここで、Ｒは下記の一般式Ｉで定義のものを表し、Ｐ₁は２'位のヒドロキシル基の保護基）の化合物から下記一般式Ｉ：【化２】（ここで：Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基またはＣ₆
−Ｃ₁₂アリールスルホニル基を表し、これらは必要に応じて置換されていてもよ
い、Ａは下記のいずれかを表し、互いに同一でも異なっていてもよい：・水素原子、・置換されていてもよい窒素原子、・必要に応じて単数または複数のアリール基(置換されていてもよい)で置換
されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル基、・Ｒ₂ＣＯまたはＲ₂ＳＯ₂基(Ｒ₂は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基または置
換されていてもよいアリール基、 ∇は化学式IIの化合物に対して４媒位のＣが形態の転化を受けることを表す）
の化合物を製造する方法であって、少なくとも下記の段階を有することを特徴とする方法：（1）一般式IIの化合物の４媒位のヒドロキシル基を活性化して下記一般式III
の化合物を得る：【化３】（ここで、ＲとＰ₁は式Ｉおよび式IIで定義のものを表し、ＯＲ₁は脱離基を表す） (2) 得られた一般式IIIの化合物を活性化されたヒドロキシル基の立体選択的
変位をさせるるのに十分な条件下で求核性窒素化合物と接触させ、 (3) ２'位のヒドロキシル基の保護を外して一般式Ｉの所望の化合物を得る。
【請求項２】下記一般式II'：【化４】（ここで、ＲとＰ₁は請求項１に定義のものを表す）の４媒（Ｓ）−ＯＨアザマクロライド誘導体から下記一般式Ｉ'の４媒（Ｒ）−
ＮＡ₂誘導体を製造する請求項１に記載の方法：【化５】（ここで、ＡとＲは請求項１に定義のものを表す）
【請求項３】一般式IIIのＯＲ₁で表される脱離基がＣ₁−Ｃ₂₀アルキルス
ルホネート基、Ｃ₅−Ｃ₆アリール基またはヘテロアリールスルホネート基または
Ｃ₆−Ｃ₂₆アルキルアリールスルホネート基から選択され、これらは必要に応じ
て単数または複数のハロゲン原子、好ましくはフッ素および／またはニトロ基、
シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい請求項１または２
に記載の方法。
【請求項４】一般式IIIのＯＲ₁で表される脱離基がトリフレート基である
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】脱離基が下記式ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物によって一般式
IIの４媒位のヒドロキシル基を活性化して得られる請求項１〜４のいずれか一項
に記載の方法：ＢＳＯ₂ＸＩＶＡ（ＢＳＯ₂）₂ＯＩＶＢ（ここで、Ｘはハロゲン原子または窒素ヘテロサイクル、好ましくはイミダゾル環であり
、ＢはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルスルホネート基、Ｃ₅−Ｃ₆アリール基またはヘテロア
リール基或いはＣ₆−Ｃ₂₆アルキルアリール基であり、これらは単数または複数
のハロゲン原子、好ましくはフッ素および／またはニトロ、シアノまたはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよい）
【請求項６】求核性窒素化合物がアンモニア、脱保護可能な基を有してい
てもよいアミン、アミド、イミド、スルホンアミド、スルホンイミド、ヒドラジ
ンまたはアジドから選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】求核性窒素化合物を式IIIの化合物に対して約１〜３０当量
の比率で用いる請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】求核性窒素化合物が系内で発生するものでもよい無機ではな
い有機溶剤に可溶なアジドである請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】一般式IIの化合物を請求項５に記載の下記式ＩＶＡまたはＩ
ＶＢの化合物によって活性化し：得られた一般式IIIの化合物を無機でない有機溶媒に可溶なアジドと接触させ
、立体選択的求核変位によって下記一般式Ｖの化合物にする請求項８に記載の方
法：【化６】（ここで、ＲおよびＰ₁は一般式Ｉで定義のものを表し、 ∇は式IIの化合物に対して４媒位のＣが形態反転していることを意味する）
【請求項１０】式Ｖの化合物を還元して、Ａが水素原子である一般式Ｉの
化合物を得る請求項９に記載の方法。
【請求項１１】式IIの化合物の４媒位のＣが形態Sを有し、式Ｖの化合物
の４媒位のＣが形態Ｒを有する請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】求核性窒素化合物がテトラ（Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル）アンモ
ニウムまたはホスホニウムアジド、置換されていてもよいトリアリールスルホニ
ウムおよびヘキサ（Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル）グアニジニウムの中から選択される無
機ではない有機溶剤に可溶なアジドである請求項８〜１１のいずれか一項に記載
の方法。
【請求項１３】求核性窒素化合物がテトラブチルアンモニウムアジドまた
はテトラオクチルアンモニウムアジドである請求項８〜１２のいずれか一項に記
載の方法。
【請求項１４】無機でない有機溶剤に可溶なアジドによる４媒位の脱離基
の求核性転位がベンゼンおよびトルエン等の芳香族溶媒またはＴＨＦまたはメチ
ルター−ブチルエーテル等のエーテルから選択される溶媒中で行われる請求項８
〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】第１段階で４媒位のヒドロキシル基をトリフルオロメタン
スルホネート基で活性化し、室温、トルエン中でテトラブチル−またはテトラオ
クチルアンモニウムアジドで形態を反転して求核性置換を実施する請求項８〜１
４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】一般式Ｉ、Ｉ'、II'、II媒、IIIおよびＶでＲがメチル基
を表し、一般式ＩおよびＩ'でＡが水素原子を表す請求項８〜１５のいずれか一
項に記載の方法。
【請求項１７】一般式Ｉの化合物の製造中間体としての下記一般式ＶＩの
化合物：【化７】（ここで、Ｐ₂は水素原子または保護基を表し、Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基またはＣ₆
−Ｃ₁₂アリールスルホニル基を表し、これらは必要に応じて置換されていてもよ
い、ＯＲは脱離基を表す）
【請求項１８】Ｒがメチル基で、ＯＲ₁がトリフレート基である請求項１
７に記載の一般式ＶＩの化合物。
【請求項１９】Ｃ−４媒炭素が形態Ｓを有する請求項１７に記載の一般式
ＶＩの化合物。
【請求項２０】一般式Ｉの化合物の製造中間体としての下記一般式ＶＩＩ
の化合物：【化８】（ここで、Ｐ₂は水素原子または保護基を表し、Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基またはＣ₆
−Ｃ₁₂アリールスルホニル基であり、これらは必要に応じて置換されていてもよ
く、Ａは置換されていてもよい窒素原子か、必要に応じて置換されていてもよい単
数または複数のアリール基（必要に応じてＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されていて
もよい）を表し、互いに同一でも異なっていてもよい）
【請求項２１】Ｒがメチル基を表し、ＮＡ₂がＮ₃基を表す請求項２０に記
載の一般式ＶＩＩの化合物。
【請求項２２】Ｃ−４媒炭素が形態Ｒを有する請求項２０に記載の一般式
ＶＩＩの化合物。