BR0007593B1 - Processo para preparar uma aza-macrolida com 4"(r)-nh2" - Google Patents
Processo para preparar uma aza-macrolida com 4"(r)-nh2" Download PDFInfo
- Publication number
- BR0007593B1 BR0007593B1 BRPI0007593-0A BR0007593A BR0007593B1 BR 0007593 B1 BR0007593 B1 BR 0007593B1 BR 0007593 A BR0007593 A BR 0007593A BR 0007593 B1 BR0007593 B1 BR 0007593B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- process according
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "PROCESSO PARA PREPARAR UM AZA-MACROLIDA COM 4" (R) -NH2" . A presente invenção tem por objeto um processo notadamente útil para transformar a função 4"(S)-0H do motivo cladinose de um aza-macrolida em 4"(R)-NH2. A presente invenção refere-se mais particularmente ao domínio dos antibióticos macrolidas de tipo eritromicina e, mais particularmente, seus derivados aza-macrolidas que constituem o objeto da patente EP 508 699 e correspondem a seguinte fórmula geral: na qual R representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila Ci-Ci0, alquenila C2-Ci0 ou arilsulfonila C6-Ci2, se for o caso, substituídos.
Esses compostos são obtidos a partir da eritromicina e sua síntese implica em duas etapas maiores: - a criação do macrociclo 8a-azalida na partida da oxima (Z) que sofre um rearranjo estereoespecí f ico de Beckmann; e - a modificação do grupo cladinose na posição 4", consistindo na transformação do 4" (S)-OH em 4"(R)-NH2, isto é, com inversão de configuração que se pode ilustrar como a seguir: Na realidade, a via atualmente retida para assegurar essa transformação da função 4"(S)-0H em 4"(R)-NH2 não é totalmente apropriada a uma produção em escala industrial.
Ela implica sucessivamente em uma oxidação da função hidroxila na posição 4" em função cetônica depois a transformação dessa cetona em oxima que, por redução, leva a uma mistura de aproximadamente 1 para 1 do derivado amino esperado e de seu epimero em 4".
Essa via de síntese tem como inconveniente maior requerer a formação de intermediários C-4" sp2 e, portanto, perder a informação estereoquímica presente inicialmente ao nível do C-4" sp3 do motivo cladinose. Esse resultado será tanto mais incômodo quanto mais os isômeros, conseguidos ao final dessa via de síntese, forem obtidos com um rendimento pequeno da ordem de 20% e serem, além disso, dificilmente separáveis .
Assim é que, para um rendimento bruto de reação da ordem de 20% se obtém somente cerca de 7% do derivado amino com inversão de configuração. A presente invenção tem precisamente por objeto propor uma nova rota de síntese para esses derivados aminados na posição 4" que vantajosamente permite preservar uma estereosseletividade significativa e oferece um rendimento satisfatório.
Mais precisamente, a presente invenção tem como primeiro objeto um processo de preparação estereosseletiva de um composto de fórmula geral I: (I) , na qual: -Ré um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila Ci-Cio, alquenila C2-Ci0 ou arilsulf onila C6-Ci2, se for o caso, substituídos; e - A, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio; - um átomo de nitrogênio, se for o caso, substituído; - um grupamento alquila C1-C4, eventualmente substituído por um ou vários grupamentos arilas, se for o caso, substituídos; - um grupamento R2CO ou R2S02 com R2 representando um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila Ci~C6 ou arila, se for o caso, substituídos; e - o símbolo V indica que houve inversão de configuração ao nível do carbono C-4" em relação ao composto de fórmula geral II, a partir de um composto de fórmula geral II: (II) , com: - R tal como definido na fórmula geral I; e - Pi representando um grupamento protetor da função hidroxila na posição 2', caracterizado pelo fato de pelo menos as etapas consistirem em: - ativar a função hidroxila na posição 4" do composto de fórmula geral II para se obter um composto de fórmula geral III: (III), na qual: - R e Pi são tais como definidos nas fórmulas gerais I e II; e - ORi representa um grupo de saída; - ao colocar na presença desse composto de fórmula geral III assim obtido com um derivado nucleofílico nitrogenado em condições suficientes para permitir a substituição estereosseletiva da função hidroxila ativada por esse nucleofílico nitrogenado; e - a desproteção da função hidroxila na posição 2', para levar ao composto de fórmula geral I esperado. 0 processo reivindicado tem como vantagem significativa não requerer a formação do intermediário C-4" sp2 gerado obrigatoriamente na via de síntese convencional discutida anteriormente. Implica apenas em uma inversão de configuração na posição 4" e essa inversão é obtida eficazmente por substituição por um nucleofílico nitrogenado, da função álcool ativada, presente nessa posição 4".
Em conseqüência, o processo reivindicado se mostra particularmente interessante para preparar, notadamente com um rendimento muito satisfatório, um derivado 4"-(R)-NA2 de fórmula geral I': (I' ) , com A e R tais como definidos acima, a partir de um derivado aza-macrolida 4"(S)-0H de fórmula geral II': (II') , na qual Re Pi são tais como definidos acima.
No que se refere ao grupo de saida representado por ORi na fórmula geral III, é, de preferência, escolhido dentre os sulfonatos de alquila Ci-C2o/· de arila ou de heteroarila C5-C6 ou de alquilarila Ce a C2er substituídos, se for o caso, por um ou vários átomos de halogênio, de preferência o flúor e/ou um grupamento nitro, ciano ou trifluorometila.
De preferência, o grupo de saída representado por ORi na fórmula geral III é um grupamento escolhido dentre os mesilato, triflato e tosilato e, mais preferencialmente, está representado por um grupamento triflato.
Como composto nucleofílico nitrogenado, pode-se notadamente utilizar, de acordo com a invenção, compostos de tipo amoníaco, aminas substituídas ou não por grupamentos desprotegiveis, conforme, por exemplo, um grupamento benzíla ou um de seus derivados, amidas, imidas, sulfonamidas, sulfonimidas, hidrazinas ou nitretos.
De acordo com uma variante preferida do processo reivindicado, trata-se mais preferencialmente de nitreto organossolúvel orgânico que pode ser gerado in situ.
Convêm particularmente a invenção, os grupos de partida que derivam da ativação da função hidroxila na posição 4" da fórmula geral II por um composto de fórmula geral IVA ou IVB BS02 X OU (BS02)20 IVA IVB com: X representando um átomo de halogênio ou um heterociclo nitrogenado, de preferência um ciclo imidazol; e - B representando um grupamento sulfonato de alquila Ci-C20, de arila ou de heteroarila em ou de alquilarila C6 a C26, substituídos ou não por um ou vários átomos de halogênio e, de preferência, o flúor e/ou um grupamento nitro, ciano ou trifluorometila.
De acordo com uma variante preferida da invenção, o composto de fórmula geral III, obtido por ativação com um composto de fórmula geral IVA ou IVB, é colocado na presença de um nitreto organossolúvel orgânico para levar, por substituição nucleofilica estereosseletiva, a um composto de fórmula geral V: (V) , na qual R e Ri são tais como definidos na fórmula geral II e o símbolo ▼ indica que houve inversão de configuração ao nível do carbono C-4" em relação ao composto de fórmula geral II.
De preferência, o carbono C-4" do composto de fórmula geral II possui uma configuração S e aquele composto de fórmula geral V, uma configuração R.
De acordo com essa variante do processo reivindicado, pode ser, além disso, realizada previamente ou não a desproteção da função hidroxila na posição 2", uma redução desse composto de fórmula V, de maneira a se obter um composto de fórmula geral I, na qual A representa um átomo de hidrogênio. Essa redução da função nitreto, pode ser realizada por qualquer método convencional, tal como aqueles descritos por E.F.V. Scriven et al., Chem. Rev. (1 988), 88, 297-368. Pode-se notadamente proceder a uma redução catalítica com o hidrogênio ou a hidrazina na presença de paládio sobre carvão, por exemplo, ou de níquel de Raney.
Após essa redução, recupera-se, portanto, o derivado amino esperado, isto é, com inversão de configuração na posição 4" e, de preferência, o derivado 4"(R)-NH2, com um rendimento satisfatório.
Em conseqüência, essa variante do processo reivindicado é particularmente útil para preparar compostos de fórmula geral I": (I" ) , na qual: -Ré um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila Ci-Cio, alquenila C2-C10 ou arilsulfonila C6-C12, se for o caso, substituídos, a partir de um composto de fórmula geral II', tal como definida acima. A título ilustrativo dos nitretos convenientes à presente invenção, pode-se particularmente citar o nitreto dos tetra-alquilas Ci a C20 amônio ou fosfônio, triarilas sulfônio substituídos ou não, e hexaalquilas Cj a C2o de guanidina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, trata-se de um nitreto tetraalquilamônio e mais particularmente de tetrabutil ou tetraoctilamônio.
Em um modo de realização particular da invenção, a formação do derivado nitreto é levada em meio bifásico e, mais precisamente, em transferência de fase sólida/líquida.
Nesse caso, gera-se in situ o nitreto organossolúvel, a partir de um nitreto mineral, tal como o nitreto de sódio e de um agente de transferência de fase, na presença do composto de fórmula geral III, em um solvente orgânico. 0 agente de transferência de fase é, de preferência, um metanossulfonato de tetra-alquila Ci a amônio ou fosfônio.
No que se refere ao composto de fórmula geral II, é geralmente obtido previamente por proteção da função hidroxila na posição 2' do derivado correspondente.
Naturalmente, essa proteção é realizada, de maneira clássica, com o auxílio de um grupamento protetor de função hidroxila convencional, tais como aqueles que figuram em Protective groups in organic synthesis, Segunda edição Theodora W. Greene, P.G. Wuts, Wiley Intersciences p.10- 142. Os protocolos de realização das operações, proteção e desproteção, são igualmente descritos na obra referenciada acima.
Consecutivamente a essa proteção da função hidroxila na posição 2', realiza-se a ativação da função hidroxila na posição 4". Essa ativação do composto de fórmula geral II é igualmente realizada em condições operacionais usuais tais como aquelas descritas em Protective groups in organic synthesis, Segunda edição Theodora W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley Intersciences p. 1 1 7-1 1 8. Os exemplos propostos a seguir conseguiram um protocolo detalhado para a ativação da função hidroxila 4" pelo anidrido triflico.
No que se refere à substituição nucleofílica do grupamento de partida na posição 4", é feito em um solvente orgânico, de preferência, anidro. Na variante preferida da invenção, utilizando um nitreto organossolúvel, convém notadamente a titulo de solventes os solventes aromáticos, como o benzeno e o tolueno ou os éteres como o THF ou o metiltercbutiléter. 0 composto nucleofilico nitrogenado e, de preferência, o nitreto é utilizado na razão de aproximadamente 1 a 30 equivalentes em relação ao composto de fórmula III e, de preferência, a razão de cerca de 1 a 5 equivalentes.
Classicamente, a temperatura está compreendida entre - 20 e 180°C. Em regra geral, ela é ajustada de maneira a privilegiar a cinética da reação, sem trazer prejuízo à estabilidade dos compostos.
De acordo com uma variante preferida da invenção, realiza-se, na primeira etapa, a ativação da função hidroxila na posição 4" por um grupamento trifluorometanossulfonato e procede-se a substituição nucleofílica com inversão de configuração com o nitreto de tetrabutil ou tetraoctil-amônio no tolueno e à temperatura ambiente.
De acordo com uma variante preferida da invenção, R representa um grupamento metila nas fórmulas gerais I, I', I", II, II', III e V e A, um átomo de hidrogênio nas fórmulas gerais I e I'. A presente invenção tem igualmente por objeto os compostos de fórmula geral VI: (VI), na qual P2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento protetor, - R representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila C1-C10, alquenila C2-Ci0 ou arilsulfonila C6-Ci2, se for o caso, substituídos; e - ORi representa um grupo de saída a título de intermediário para o preparo de um composto de fórmula geral I.
De preferência, R representa um grupamento metila, ORi representa um grupamento triflato e, mais preferencialmente, o carbono C-4" possui uma configuração 5. A presente invenção refere-se igualmente aos compostos de fórmula geral VII; (VII), na qual P2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento protetor; - R representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila C1-C10, alquenila C2-Ci0 ou arilsulfonila C6-Ci2, se for o caso, substituídos; e - A, idênticos ou diferentes, representam: um átomo de nitrogênio, se for o caso, substituído; um grupamento alquila C1-C4, eventualmente substituído por um ou vários grupamentos arilas, se for o caso, substituídos; a título de intermediário para a preparação de um composto de fórmula geral I.
De preferência, R representa um grupamento metila e NA2, um grupamento N3 e, mais preferencialmente, o carbono C-4" possui uma configuração R.
Os exemplos que figuram a seguir são apresentados a titulo ilustrativo e não limitativo da presente invenção. EXEMPLO 1 Preparação do composto 4"-deóxi-4"(R)-amino-2'- acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A: 0 esquema de síntese retido é o seguinte: Todos os testes foram feitos sob atmosfera inerte. 1) formação do 4"(S)-trifluorometanossulfonato-2 ' - acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-hoinoeritromicina A A uma solução de álcool 2' -acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a- metil-8a-homoeritromicina A (0.1 g, 0,12 mmol, 1 equiv.) em diclorometano anidro (0,4 ml) é acrescentada piridina (393 mg, 0,51 mmol, 5 equiv.)· A solução é resfriada a 0°C, depois uma solução de anidrido tríflico (42,3 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv.) é acrescentada gota a gota. A solução é agitada durante Ih a 0°C, depois 30 minutos à temperatura ambiente. Após diluição da mistura reacional com diclorometano anidro (10 ml), a mistura reacional é resfriada a 0°C, depois hidrolisada por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A fase orgânica é separada, depois lavada com água destilada (10 ml), secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O bruto é retomado pelo heptano (10 ml), para eliminar qualquer traço de piridina residual por destilação azeotrópica. Obtêm-se 110,4 mg de 4"(S)- trifluorometanossulfonato-2'-acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a- metil-8a-homoeritromicina A, de pureza superior ou igual a 90%. A estrutura é confirmada por análise RMN e SM. 2) Formação do 4"-deóxi-4"(R)-azido-2'-acetóxi-9- deoxo-8a-aza-8a-meti I-8a-homoeritromicina A
Ao 4"(S)-trifluorometanossulfonato-2'-acetÓxi-9-deoxo- 8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A não purificado da etapa precedente (1,84 g, 2,0 mmoles, 1 equiv.) à temperatura ambiente é acrescentada uma solução de 0,58 M de nitreto de tetrabutilamônio em tolueno (43 ml; aprox.25 1,3 equiv.). A mistura reacional é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente, depois diluída com tolueno (25 ml).
Essa solução é lavada três vezes com água destilada (3 x 10 ml), depois secada sobre sulfato de magnésio e evaporada.
Obtém-se 1,63 g de 4"-deóxi-4"(R)-azido-2'-acetóxi-9-deoxo- 8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A de pureza 70%. A estrutura é confirmada por análise RMN e SM. 3) Formação do composto 4"-deóxi-4"(R)-amino-2- acetoxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A A uma solução de 4"-deóxi-4"(R)-azido-2'-acetóxi-9- deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A não-purifiçado da etapa precedente (250,0 mg, 0,30 mmol, 1 equiv. ) no isopropanol (5 ml) é acrescentado níquel de Raney (200 mg).
Hidrazina monohidrato (30 microlitro, 0,6 mmol, 2 equiv.) é adicionada a cada 30 minutos. O tempo de reação é de 2 horas. A mistura reacional é diluída com acetato de etila (10 ml) e filtrada. 0 filtrado é lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), depois com água (10 ml). Após secagem sobre sulfato de magnésio, o filtrado é evaporado. Obtêm-se 230 mg de 4"-deóxi-4"(R)- amino-2'-acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a- homoeritromicina A com pureza de 60%. A estrutura é confirmada por análise RMN e SM. EXEMPLO 2 A uma solução de 4"(S)-trifluorometanossulfonato-2'- acetóxi-9- deoxo-8a-aza-8a-metíl-8a-homoeritromicina A (92,3 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em tolueno (0,2 ml) é acrescentado, à temperatura ambiente, o nitreto de tetraoctilamônio (190,3 ml, 0,5 mmol, 5 equiv. ) . Após dois dias de agitação à temperatura ambiente, acrescenta-se nitreto de tetraoctilamônio (58 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) Após dois dias suplementares de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com tolueno (10 ml) e lavada com água (1 0 ml) . A fase orgânica é separada e secada sobre sulfato de sódio.
Após evaporação dos solventes, a análise RMN- Ή indica a presença majoritária do composto 4"-deóxi-4"(R)-azido-2'- acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A. EXEMPLO 3 A uma solução de 4"(S)-trifluorometanossulfonato-2'- acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (1 85 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em tolueno (0,4 ml) à temperatura ambiente são sucessivamente acrescentados o metanossulfonato de tetrabutilfosfônio (355 mg, 1 mmol, 5 equiv.), depois o nitreto de sódio (325 mg, 5 mmol, 25 equiv.). Após três dias de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com tolueno (10 ml) e lavada com água (10 ml). A fase orgânica é separada e secada sobre sulfato de sódio. Após evaporação dos solventes, a análise RMN-'H indica a presença majoritária do composto 4"-deóxi- 4"(R)-azido-2’-acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a- homoeritromicina A. EXEMPLO 4 A uma solução de 4"(S)-trifluorometanossuIfonato-2'- acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (92 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em tolueno (0,25 ml) à temperatura ambiente são sucessivamente acrescentados o metanossulfonato de tetraoctilamônio (217 mg, 0,38 mmol, 10 3,8 equiv.), depois o nitreto de tetrabutilamônio (1 58 mg, 2,5 mmoles, 25 equiv.). Após quatro dias de reação à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com tolueno (10 ml) e lavada com água (10 ml) . A fase orgânica é separada e secada sobre sulfato de sódio.
Após evaporação dos solventes, a análise RMN-'Η indica a presença majoritária do composto 4"-deóxi-4"(R)-azido-2'- acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A . EXEMPLO 5 Uma solução de 4"(S)-trifluorometanossulfonato-2'- acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (21,4 mg, 0,023 mmol) na N-metilpirrolidinona é saturada com o amoníaco gasoso. Essa solução é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é em seguida diluída com o acetato de etila (10 ml) e lavada com água (15 ml) . A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. A análise LCIMS indica a formação de 22% em normalização interna 4"-deóxi-4"(R)-amino-2'- acetóxi-9-deoxo-8a-aza-8a-metiI-8a-homoeritromicina A.
Claims (22)
1. Processo de preparação estereosseletiva de um composto de fórmula geral I na qual: -Ré um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila Ci- Cio, alquenila C2-C10 ou arilsulfonila C6-C12, se for o caso, substituídos; e - A, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio; um átomo de nitrogênio, se for o caso substituído; um grupamento alquila C1-C4, eventualmente substituído por um ou vários grupamentos arila, se for o caso, substituídos; • um grupamento R2CO ou R2SO2 com R2 representando um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila Ci-Cg ou arila, se for o caso, substituídos; e - o símbolo ▼ indica que houve inversão de configuração ao nível do carbono C-4" em relação ao composto de fórmula geral II, a partir de um composto de fórmula geral II: com: -Ré tal como definido na fórmula geral I; e - Pi representando um grupamento protetor da função hidroxila na posição 2' , caracterizado pelo fato das etapas consistirem em: - ativar a função hidroxila na posição 4" do composto de fórmula geral II para se obter um composto de fórmula geral III na qual: • R e Pi são tais como definidos na fórmulas gerais I e II; e ORi representa um grupo de saída; - colocar na presença deste composto de fórmula geral III, assim obtido, um derivado nucleofílico nitrogenado em condições suficientes para permitir a substituição estereosseletiva da função hidroxila ativada por esse nucleofílico nitrogenado; e - a desproteção da função hidroxila na posição 2', para levar ao composto de fórmula geral I esperado.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se preparar um derivado 4"-(R)- NA2 de fórmula geral I' com A e R tais como definidos na reivindicação 1, a partir de um derivado aza-macrolida 4"(S)-0H de fórmula geral II' na qual R e Pi são tais como definidos na reivindicação 1.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato do grupo de saída representado por ORi na fórmula geral III, ser escolhido dentre os sulfonatos de alquila C1-C20, de arila ou de heteroarila C5- C6 ou de alquilarila C6-C26, substituídos, se for o caso, por um ou vários átomos de halogênio, flúor e/ou um grupamento nitro, ciano ou trifluorometila.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do grupo de saída representado por ORi na fórmula geral III ser um grupamento triflato.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato do grupo de saída derivar da ativação da função hidroxila na posição 4" da fórmula geral II por um composto de fórmula geral IVA ou IVB bso2 X ou (BS02)20 IVA IVB com: - X representando um átomo de halogênio, um heterociclo nitrogenado ou um ciclo imidazol; e - B representando um grupamento sulfonato de alquila Ci-C20, de arila ou de heteroarila C5-C6 ou de alquilarila C6~C26, substituídos ou não por um ou vários átomos de halogênio, flúor e/ou um grupamento nitro, ciano ou trifluorometila.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato do composto nucleofílico nitrogenado ser escolhido a partir do grupo consistindo em amoníaco, aminas substituídas ou não por grupamentos desprotegíveis, amidas, imidas, sulfonamidas, sulfonimidas, hidrazinas ou nitretos.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato do composto nucleofílico nitrogenado ser utilizado na razão de aproximadamente 1 a 30 equivalentes em relação ao composto de fórmula geral III.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato do composto nucleofílico ser um nitreto orgânico organossolúvel, gerado, se for o caso, in si tu.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: - o composto de fórmula geral II é ativado com um composto de fórmula geral IVA ou IVB, tais como definidas na reivindicação 5; - o composto de fórmula geral III assim obtido é, em seguida, colocado na presença de um nitreto orgânico organossolúvel para levar, por substituição nucleofílica estereosseletiva, a um composto de fórmula geral V: na qual R e Pi são tais como definidos na fórmula geral II e o símbolo ▼ indica que houve inversão de configuração ao nível do carbono C-4" em relação ao composto de fórmula geral II.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser realizada, adicionalmente, uma redução desse composto de fórmula V, de maneira a se obter um composto de fórmula geral I, na qual A representa um átomo de hidrogênio.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato do carbono C-4" do composto de fórmula geral II possuir uma configuração S e aquele do composto de fórmula geral V, uma configuração R.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato do nitreto orgânico organossolúvel ser escolhido dentre nitreto de tetra-alquilas Ci a C20/ amônio ou fosfônio dos triarilsulfônio substituídos ou não e das hexa-alquilas de guanidina Ci a C20.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato do nitreto ser o nitreto de tetrabutilamônio ou o nitreto de tetraoctilamônio.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato da substituição nucleofílica do grupo de saída na posição 4" por um nitreto orgânico organossolúvel ser realizada com um solvente escolhido dentre os solventes aromáticos como o benzeno e o tolueno e os éteres como o metiltercbutiléter e o THF.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de se realizar na primeira etapa a ativação da função hidroxila na posição 4" por um grupamento trifluorometanossulfonato e se proceder a substituição nucleofílica com inversão de configuração com o nitreto de tetrabutil ou tetraoctilamônio no tolueno, à temperatura ambiente.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de R representar um grupamento metila nas fórmulas gerais I, I', I" (I"), II, II', III e V, e A é um átomo de hidrogênio nas fórmulas gerais I e I'.
17. Composto de fórmula geral VI na qual - P2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento protetor, - R representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila C1-C10, alquenila C2-Cio ou arilsulfonila Cg-Ci2, se for o caso, substituídos; e - ORi representa um grupo de saída a título de intermediário para o preparo de um composto de fórmula geral I.
18. Composto de fórmula geral VI, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de R representar um grupamento metila e ORi, um grupamento triflato.
19. Composto de fórmula geral VI, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato do carbono C-4" possuir uma configuração S.
20. Composto de fórmula geral VII na qual - P2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento protetor; - R representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila C1-C10, alquenila C2-Ci0 ou arilsulfonila C6-Ci2, se for o caso, substituídos; e - A, idênticos ou diferentes, representam: um átomo de nitrogênio, se for o caso, substituído; um grupamento alquila C1-C4, eventualmente substituído por um ou vários grupamentos arila, se for o caso, substituídos; a título de intermediário para o preparo de um composto de fórmula geral I.
21. Composto de fórmula geral VII, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de R representar um grupamento metila e NA2, um grupamento N3.
22. Composto de fórmula geral VII, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato do carbono C-4" possuir uma configuração R.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900459 | 1999-01-18 | ||
| FR9900459A FR2788524B1 (fr) | 1999-01-18 | 1999-01-18 | Procede utile pour transformer la fonction 4"(s)-oh du motif cladinose d'un aza macrolide en 4"(r)-nh2 |
| PCT/FR2000/000089 WO2000042056A1 (fr) | 1999-01-18 | 2000-01-17 | Procede pour preparer un aza-macrolide avec 4'' (r)- nh¿2? |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR0007593A BR0007593A (pt) | 2001-11-06 |
| BR0007593B1 true BR0007593B1 (pt) | 2014-01-28 |
| BRPI0007593B8 BRPI0007593B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=9540950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0007593A BRPI0007593B8 (pt) | 1999-01-18 | 2000-01-17 | processo para preparar uma aza-macrolida com 4"(r)-nh2" |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | USRE40040E1 (pt) |
| EP (1) | EP1144428B1 (pt) |
| JP (1) | JP2003505340A (pt) |
| AT (1) | ATE279426T1 (pt) |
| AU (1) | AU768838B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0007593B8 (pt) |
| CA (1) | CA2359967C (pt) |
| DE (1) | DE60014849T2 (pt) |
| DK (1) | DK1144428T3 (pt) |
| ES (1) | ES2232414T3 (pt) |
| FR (1) | FR2788524B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ513025A (pt) |
| PT (1) | PT1144428E (pt) |
| WO (1) | WO2000042056A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200105825B (pt) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55151598A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-26 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Erythromycin a derivative and its preparation |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| DK0679657T3 (da) * | 1994-04-27 | 2003-10-27 | Novartis Ag | Nukleosider og oligonukleotider med 2'-ethergrupper |
| GB9806029D0 (en) * | 1998-03-20 | 1998-05-20 | Merck & Co Inc | 8a-Azalides as veterinary antimicrobial agents |
| JP2003512290A (ja) * | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド |
-
1999
- 1999-01-18 FR FR9900459A patent/FR2788524B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-17 ES ES00900224T patent/ES2232414T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 JP JP2000593623A patent/JP2003505340A/ja active Pending
- 2000-01-17 AT AT00900224T patent/ATE279426T1/de active
- 2000-01-17 AU AU19870/00A patent/AU768838B2/en not_active Expired
- 2000-01-17 PT PT00900224T patent/PT1144428E/pt unknown
- 2000-01-17 BR BRPI0007593A patent/BRPI0007593B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 EP EP00900224A patent/EP1144428B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 CA CA2359967A patent/CA2359967C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 DE DE60014849T patent/DE60014849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 NZ NZ513025A patent/NZ513025A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 DK DK00900224T patent/DK1144428T3/da active
- 2000-01-17 WO PCT/FR2000/000089 patent/WO2000042056A1/fr active IP Right Grant
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105825A patent/ZA200105825B/en unknown
-
2005
- 2005-09-09 US US11/223,912 patent/USRE40040E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1144428T3 (da) | 2005-02-14 |
| AU1987000A (en) | 2000-08-01 |
| EP1144428B1 (fr) | 2004-10-13 |
| CA2359967A1 (en) | 2000-07-20 |
| DE60014849T2 (de) | 2006-03-09 |
| CA2359967C (en) | 2011-08-30 |
| PT1144428E (pt) | 2005-02-28 |
| ZA200105825B (en) | 2002-05-08 |
| BRPI0007593B8 (pt) | 2021-05-25 |
| DE60014849D1 (de) | 2004-11-18 |
| WO2000042056A1 (fr) | 2000-07-20 |
| FR2788524A1 (fr) | 2000-07-21 |
| ATE279426T1 (de) | 2004-10-15 |
| AU768838B2 (en) | 2004-01-08 |
| ES2232414T3 (es) | 2005-06-01 |
| JP2003505340A (ja) | 2003-02-12 |
| NZ513025A (en) | 2003-11-28 |
| EP1144428A1 (fr) | 2001-10-17 |
| BR0007593A (pt) | 2001-11-06 |
| USRE40040E1 (en) | 2008-01-29 |
| FR2788524B1 (fr) | 2002-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| KR920002142B1 (ko) | 에리트로마이신 a 유도체의 선택적인 메틸화 방법 | |
| FI110781B (fi) | Välituote atsitromysiiniä varten, menetelmä välituotteen ja atsitromysiinin valmistamiseksi | |
| JPH0140038B2 (pt) | ||
| PT2358732E (pt) | Método de síntese de compostos macrólidos | |
| BRPI0201437B1 (pt) | Processes for the preparation of 4-substituted 9-disoxo-9a-aza-9a-homereritromycin derivatives | |
| EP0240264A2 (en) | Improved process for preparing macrolide derivatives | |
| ZA200303198B (en) | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole. | |
| JPS6247196B2 (pt) | ||
| AU582945B2 (en) | Aminoglycoside steroids. | |
| SK283649B6 (sk) | Spôsob izomerizácie metylovej skupiny v polohe 10 erytromycínových derivátov | |
| JPH0692434B2 (ja) | ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの４″誘導体の製造方法 | |
| Hessler | An efficient synthesis of 1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine | |
| PT1156058E (pt) | Processo para a preparação de ( e, z )-3- (2-aminoetoxi-imino )-androstano -6, 17- diona e dos seus análogos. | |
| BR0007593B1 (pt) | Processo para preparar uma aza-macrolida com 4"(r)-nh2" | |
| KR100206357B1 (ko) | 콜히친 유도체의 글리코사이드화 방법 및 그 제품 | |
| EP0508725A1 (en) | Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| US6353096B1 (en) | Process of use in converting the 4″(S)-OH functional group of the cladinose unit of an azamacrolide to 4″(R)-NH2 | |
| KR100283990B1 (ko) | 에리스로마이신 a 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0507595A1 (en) | 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams | |
| HU177398B (en) | New process for producing 3:4'-dideoxi-kanamycin b | |
| BRPI0109413B1 (pt) | Processo para a preparação de derivados 9-deoxo-8a-aza(8a-alquil)-8a-homoeritromicina a a partir da 9-deoxo-9(z)hidroxiiminoeritromicina a | |
| KR940004074B1 (ko) | 4'-O-테트라히드로피라닐아드리아마이신b의 제조방법 | |
| KR820001220B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/01/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/01/2000 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B21A | Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette] |
Free format text: PATENTE EXTINTA EM 17/01/2020 |