ES2232414T3 - Metodo para preparar un aza-macrolido con 4" (r)-nh2. - Google Patents
Metodo para preparar un aza-macrolido con 4" (r)-nh2.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación estereoselectivo de un compuesto de fórmula general I **(Fórmula)** donde: - R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o arilsulfonilo C6-C12, según sea el caso substituidos, y - los A, idénticos o diferentes, representan ¿ un átomo de hidrógeno, ¿ un átomo de nitrógeno, según sea el caso substituido, ¿ un grupo alquilo C1-C4 eventualmente substituido por uno o varios grupos arilo, según sea el caso substituidos, ¿ un grupo R2CO o R2SO2, representando R2 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 o arilo, según sea el caso substituidos, y - el símbolo V indica que ha habido una inversión de configuración a nivel del carbono C-4¿ con respecto al compuesto de fórmula general II, a partir de un compuesto de fórmula general II.
Description
Método para preparar un
aza-macrólido con
4''(R)-NH_{2}.
La presente invención tiene por objeto un
procedimiento especialmente útil para transformar la función
4''(S)-OH de la unidad cladinosa de un azamacrólido
en 4''(R)-NH_{2}.
La presente invención se relaciona más en
particular con el campo de los antibióticos macrólidos de tipo
eritromicina y, más concretamente, con sus derivados azamacrólidos,
que constituyen el objeto de la patente EP 508.699 y responden a la
fórmula general siguiente:
donde R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo
C_{6}-C_{12}, según sea el caso
substituidos.
La publicación Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, Vol. 4, Nº 9, pp. 1111-1115,
1994, describe igualmente la síntesis y la actividad biológica de
derivados
9-desoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A que responden a la fórmula anterior, diversamente substituidos en
posición 8a y 4''-amino.
Estos compuestos son obtenidos a partir de la
eritromicina y sus síntesis implica dos etapas principales:
- -
- la creación del macrólido 8a-azalida a partir de la oxima (Z), que sufre una reorganización estereoespecífica de Beckmann, y
- -
- la modificación del grupo cladinosa en posición 4'', consistente en la transformación del 4''(S)-OH en 4''(R)-NH_{2}, es decir, con conversión de la configuración, que se puede ilustrar como sigue:
De hecho, la vía actualmente mantenida para
asegurar esta transformación de la función 4''(S)-OH
en 4''(R)-NH_{2} no es totalmente apropiada para
una producción a escala industrial.
Implica sucesivamente una oxidación de la función
hidroxilo en posición 4'' en función cetónica y la transformación
después de esta cetona en oxima, que, por reducción, da lugar a una
mezcla de aproximadamente 1 a 1 del derivado amino esperado y de su
epímero en 4''.
Esta ruta sintética tiene, por consiguiente, como
inconveniente importante la necesidad de formar intermediarios
C-4'' sp_{2} y, por lo tanto, la pérdida de la
información estereoquímica presente inicialmente a nivel del
C-4'' sp_{3} de la unidad de cladinosa. Este
resultado es tanto más molesto cuanto que los isómeros, adquiridos
como resultado de esta ruta sintética, son obtenidos con un bajo
rendimiento, del orden del 20%, y son además difícilmente
separables. Es así que, para un rendimiento bruto de reacción del
orden del 20%, se obtiene solamente aproximadamente un 7% del
derivado amino con inversión de configuración.
La presente invención tiene precisamente por
objeto proponer una nueva vía de acceso a estos derivados aminados
en posición 4'', que permite ventajosamente conservar una
estereoselectividad significativa y procura un rendimiento
satisfactorio.
Más concretamente, la presente invención tiene
como primer objeto un procedimiento de preparación estereoselectivo
de un compuesto de fórmula general I
donde:
- -
- R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, según sea el caso substituidos, y
- -
- los A, idénticos o diferentes, representan
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un átomo de nitrógeno, según sea el caso substituido,
- \bullet
- un grupo alquilo C_{1}-C_{4} eventualmente substituido por uno o varios grupos arilo, según sea el caso substituidos,
- \bullet
- un grupo R_{2}CO o R_{2}SO_{2}, representando R_{2} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o arilo, según sea el caso substituidos, y
- -
- el símbolo \nabla indica que ha habido una inversión de configuración a nivel del carbono C-4'' con respecto al compuesto de fórmula general II,
a partir de un compuesto de fórmula
general
II
donde:
- -
- R es tal como se ha definido en la fórmula general I y
- -
- P_{1} representa un grupo protector de la función hidroxilo en posición 2',
caracterizado por consistir en al
menos las etapas consistentes
en:
- -
- activar la función hidroxilo en posición 4'' del compuesto de fórmula general II para obtener un compuesto de fórmula general III
- donde:
- -
- R y P_{1} son tal como se ha definido en las fórmulas generales I y II y
- -
- OR_{1} representa un grupo saliente;
- -
- poner en presencia dicho compuesto de fórmula general III así obtenido con un derivado nucleófilo nitrogenado en condiciones suficientes para permitir el desplazamiento estereoselectivo de la función hidroxilo activada por dicho nucleófilo nitrogenado, y
- -
- desproteger la función hidroxilo en posición 2',
para llegar al compuesto de fórmula
general I
esperado.
El procedimiento reivindicado tiene así como
ventaja significativa no requerir la formación del intermediario
C-4'' sp_{2} generado obligatoriamente en la ruta
sintética convencional discutida con anterioridad. No implica más
que una inversión de configuración en posición 4'' y esta inversión
es obtenida eficazmente por desplazamiento por un nucleófilo
nitrogenado de la función alcohol activada, presente en esta
posición 4''.
Por consiguiente, el procedimiento reivindicado
demuestra ser particularmente interesante para preparar,
especialmente con un rendimiento muy satisfactorio, un derivado
4''-(R)-NA_{2} de fórmula general I'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo A y R tal como se ha
definido anteriormente, a partir de un derivado azamacrólido
4''(S)-OH de fórmula general
II'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R y P_{1} son tal como se
ha definido
anteriormente.
En lo que se refiere al grupo saliente
representado por OR_{1} en la fórmula general III, es
preferiblemente seleccionado entre sulfonatos de alquilo
C_{1}-C_{20}, de arilo o de heteroarilo
C_{5}-C_{6} o de alquilarilo
C_{6}-C_{26}, substituidos, según sea el caso,
por uno o varios átomos de halógeno, preferiblemente flúor, y/o un
grupo nitro, ciano o trifluorometilo.
Preferiblemente, el grupo saliente representado
por OR_{1} en la fórmula general III es un grupo seleccionado
entre mesilato, triflato y tosilato y, más preferiblemente, está
representado por un grupo triflato.
Como compuesto nucleófilo nitrogenado, se pueden
utilizar especialmente según la invención compuestos de tipo
amoníaco, aminas substituidas o no por grupos desprotegibles, como,
por ejemplo, un grupo bencilo o uno de sus derivados, amidas,
imidas, sulfonamidas, sulfonimidas, hidrazinas o nitruros.
Según una variante preferida del procedimiento
reivindicado, se trata más preferiblemente de un nitruro
organosoluble no mineral, que puede generarse in situ.
Son particularmente convenientes para la
invención los grupos salientes derivados de la activación de la
función hidroxilo en posición 4' de la fórmula general II por un
compuesto de fórmula general IVA o IVB
\hskip0.2cmBSO_{2}X
\hskip0.2cmo
\hskip0.2cm(BSO_{2})_{2}O
IVA
\hskip1.2cmIVB
donde:
- -
- X representa un átomo de halógeno o un heterociclo nitrogenado, preferiblemente un anillo de imidazol, y
- -
- B representa un grupo sulfonato de alquilo C_{1}-C_{20}, de arilo o de heteroarilo C_{5}-C_{6} o de alquilarilo C_{6}-C_{26}, substituidos o no por uno o varios átomos de halógeno, y preferiblemente de flúor, y/o un grupo nitro, ciano o trifluorometilo.
Según una variante preferida de la invención, se
pone el compuesto de fórmula general III obtenido por activación con
un compuesto de fórmula general IVA o IVB en presencia de un nitruro
organosoluble no mineral para dar lugar, por desplazamiento
nucleófilo estereoselectivo, a un compuesto de fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R y P_{1} son tal como se
ha definido en la fórmula general II y el símbolo \nabla indica
que ha habido inversión de configuración a nivel del carbono
C-4'' con respecto al compuesto de fórmula general
II.
Preferiblemente, el carbono C-4''
del compuesto de fórmula general II posee una configuración S y el
del compuesto de fórmula general V una configuración R.
Según esta variante del procedimiento
reivindicado, se puede realizar además, previamente o no a la
desprotección de la función hidroxilo en posición 2', una reducción
de dicho compuesto de fórmula V para obtener un compuesto de fórmula
general I en el que A representa un átomo de hidrógeno. Esta
reducción de la función nitruro puede ser realizada por cualquier
método convencional, tal como los descritos por E.F.V Scriven y
col., Chem. Rev. (1988), 88, 297-368. Se
puede proceder especialmente a una reducción catalítica con
hidrógeno o hidrazina en presencia de paladio sobre carbón, por
ejemplo, o de níquel Raney.
Como resultado de esta reducción, se recupera,
pues, el derivado amino esperado, es decir, con inversión de
configuración en posición 4'', y preferiblemente el derivado
4''(R)NH_{2}, con un rendimiento satisfactorio.
Por consiguiente, esta variante del procedimiento
reivindicado es particularmente útil para preparar compuestos de
fórmula general I''
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- -
- R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, según sea el caso substituidos, a partir de un compuesto de fórmula general II'' tal como se ha definido anteriormente.
A modo ilustrativo de los nitruros convenientes
para la presente invención, se pueden citar, en particular, el
nitruro de
tetraalquil(C_{1}-C_{20})amonio o
fosfonio, de tetraarilsulfonio substituido o no y de
hexaalquil(C_{1}-C_{20})guanidinio.
Según una variante preferida de la invención, se
trata de un nitruro de tetraalquilamonio y más particularmente de
tetrabutil- o tetraoctilamonio.
En un modo de realización particular de la
invención, se lleva a cabo la formación del derivado nitruro en
medio bifásico y más concretamente en transferencia de fase
sólido/líquido. En este caso, se genera in situ el nitruro
organosoluble a partir de un nitruro mineral, tal como el nitruro de
sodio, y de un agente de transferencia de fase, en presencia del
compuesto de fórmula general III, en un solvente orgánico. El agente
de transferencia de fase es preferiblemente un metanosulfonato de
tetraalquil(C_{1}-C_{20})amonio o
fosfonio.
En lo que se refiere al compuesto de fórmula
general II, es generalmente obtenido previamente por protección de
la función hidroxilo en posición 2' del derivado correspondiente. Se
entiende que esta protección es realizada de forma clásica con ayuda
de un grupo protector de función hidroxilo convencional, tal como
los que figuran en "Protective groups in organic synthesis",
Segunda Edición, Theodora W. Greene, P.G. Wuts, Wiley Intersciences,
pp. 10-142. Los protocolos de realización de las
operaciones, protección y desprotección están también descritos en
la referencia anterior.
A continuación de esta protección de la función
hidroxilo en posición 2', se realiza la activación de la función
hidroxilo en posición 4''. Esta activación del compuesto de fórmula
general II es igualmente realizada en condiciones operativas
habituales, tales como las descritas en "Protective groups in
organic synthesis", Segunda Edición, Theodora W. Greene, P.G.M.
Wuts, Wiley Intersciences, pp. 117-118. Los ejemplos
presentados a continuación dan cuenta de un protocolo detallado para
la activación de la función hidroxilo 4'' por el anhídrido
tríflico.
En lo que se refiere al desplazamiento nucleófilo
del grupo saliente en posición 4'', éste es efectuado en un solvente
orgánico, preferiblemente anhidro. En la variante preferida de la
invención que utiliza un nitruro organosoluble, convienen
especialmente como solventes los solventes aromáticos, como el
benceno y el tolueno, o los éteres, como el THF o el metil
terc-butil éter.
El compuesto nucleófilo nitrogenado, y
preferiblemente el nitruro, es utilizado a razón de aproximadamente
1 a 30 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula III, y
preferiblemente a razón de aproximadamente 1 a 5 equivalentes.
Clásicamente, la temperatura está comprendida
entre -20 y 180ºC. Como norma general, se ajusta de forma que se dé
privilegio a la cinética de la reacción sin perjudicar a la
estabilidad de los compuestos.
Según una variante preferida de la invención, se
realiza en la primera etapa la activación de la función hidroxilo en
posición 4'' por un grupo trifluorometanosulfonato y se procede a la
substitución nucleófila con inversión de configuración con nitruro
de tetrabutil- o tetraoctilamonio en tolueno y a temperatura
ambiente.
Según una variante preferida de la invención, R
representa un grupo metilo en las fórmulas generales I, I', I'', II,
II', III y V y A un átomo de hidrógeno en la fórmula general I y
I'.
La presente invención tiene también por objeto
los compuestos de fórmula general VI
donde:
- -
- P_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector,
- -
- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, según sea el caso substituidos, y
- -
- OR_{1} representa un grupo saliente
como intermediario para la
preparación de un compuesto de fórmula general
I.
Preferiblemente, R representa un grupo metilo,
OR_{1} representa un grupo triflato y, más preferiblemente, el
carbono C-4'' posee una configuración S.
La presente invención se relaciona también con
los compuestos de fórmula general VII
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- -
- P_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector,
- -
- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, según sea el caso substituidos, y
- -
- los A, idénticos o diferentes, representan
- \bullet
- un átomo de nitrógeno, según sea el caso substituido,
- \bullet
- un grupo alquilo C_{1}-C_{4} eventualmente substituido por uno o varios grupos arilo, según sea el caso substituidos,
como intermediario para la
preparación de un compuesto de fórmula general
I.
Preferiblemente, R representa un grupo metilo y
NA_{2} un grupo N_{3} y, más preferiblemente, el carbono
C-4'' posee una configuración R.
Se presentan los ejemplos que figuran a
continuación a título ilustrativo y no limitativo de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El esquema sintético mantenido es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizan todos los ensayos bajo una atmósfera
inerte.
A una solución de alcohol
2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromcina
A (0,1 g, 0,12 mmol, 1 equiv.) en diclorometano anhidro (0,4 ml), se
añade piridina (39,5 mg, 0,51 mmol, 5 equiv.). Se enfría la solución
a 0ºC y luego se añade una solución de anhídrido tríflico (42,3 mg,
0,15 mmol, 1,2 equiv.) gota a gota. Se agita la solución durante 1 h
a 0ºC y luego durante 30 min. a temperatura ambiente. Después de
diluir la mezcla de reacción con diclorometano anhidro (10 ml), se
enfría la mezcla de reacción a 0ºC y se hidroliza luego por adición
de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se
separa la fase orgánica, se lava después con agua destilada (10 ml),
se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se recoge el
producto bruto con heptano (10 ml) para eliminar cualquier traza de
piridina residual por destilación azeotrópica. Se obtienen 110,4 mg
de 4''(S)-trifluorometanosulfonato de
2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A de pureza superior o igual al 90%. Se confirma la estructura por
análisis de RMN y EM.
Se añade al
4''(S)-trifluorometanosulfonato de
2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A no purificado de la etapa anterior (1,84 g, 2,0 mmol, 1 equiv.) a
temperatura ambiente una solución 0,58 M de nitruro de
tetrabutilamonio en tolueno (4,5 ml, aprox. 1,3 equiv.). Se agita la
mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente y se diluye
luego con tolueno (25 ml). Se lava esta solución tres veces con agua
destilada (3x10 ml), se seca después sobre sulfato de magnesio y se
evapora. Se obtienen 1,63 g de
4''-desoxi-4''(R)-azido-2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A con una pureza del 70%. Se confirma la estructura por análisis de
RMN y EM.
A una solución de
4''-desoxi-4''(R)-azido-2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A no purificada de la etapa anterior (250,0 mg, 0,30 mmol, 1 equiv.)
en isopropanol (5 ml), se añade níquel Raney (200 mg). Se añade
hidrazina monohidrato (30 microlitros, 0,6 mmol, 2 equiv.) cada 30
minutos. El tiempo de reacción es de 2 h. Se diluye la mezcla de
reacción con acetato de etilo (10 ml) y se filtra. Se lava el
filtrado con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
(10 ml) y luego con agua (10 ml). Después de secar sobre sulfato de
magnesio, se evapora el filtrado. Se obtienen 230 mg de
4''-desoxi-4''(R)-amino-2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A con una pureza del 60%. Se confirma la estructura por análisis de
RMN y EM.
A una solución de
4''(S)-trifluorometanosulfonato de
2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A (92,3 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) en tolueno (0,2 ml), se añade a
temperatura ambiente nitruro de tetraoctilamonio (190,3 ml, 0,5
mmol, 5 equiv.). Después de dos días de agitación a temperatura
ambiente, se añade nitruro de tetraoctilamonio (58 mg, 0,15 mmol,
1,5 equiv.). Después de dos días suplementarios de agitación a
temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con tolueno
(10 ml) y se lava con agua (10 ml). Se separa la fase orgánica y se
seca sobre sulfato de sodio. Tras la evaporación de los solventes,
el análisis de ^{1}H-RMN indica la presencia
mayoritaria del compuesto
4''-desoxi-4''(R)-azido-2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A.
A una solución de
4''(S)-trifluorometanosulfonato de
2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A (185 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) en tolueno (0,4 ml) a temperatura
ambiente, se añaden sucesivamente metanosulfonato de
tetrabutilfosfonio (355 mg, 1 mmol, 5 equiv.) y luego nitruro de
sodio (325 mg, 5 mmol, 25 equiv.). Después de tres días de agitación
a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con tolueno
(10 ml) y se lava con agua (10 ml). Se separa la fase orgánica y se
seca sobre sulfato de sodio. Tras la evaporación de los solventes,
el análisis de ^{1}H-RMN indica la presencia
mayoritaria del compuesto
4''-desoxi-4''(R)-azido-2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A.
A una solución de
4''(S)-trifluorometanosulfonato de
2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A (92 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) en tolueno (0,25 ml) a temperatura
ambiente, se añaden sucesivamente metanosulfonato de
tetraoctilamonio (217 mg, 0,38 mmol, 3,8 equiv.) y luego nitruro de
tetrabutilamonio (158 mg, 2,5 mmol, 25 equiv.). Después de cuatro
días de reacción a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de
reacción con tolueno (10 ml) y se lava con agua (10 ml). Se separa
la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la
evaporación de los solventes, el análisis de
^{1}H-RMN indica la presencia mayoritaria del
compuesto
4''-desoxi-4''(R)-azido-2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A.
Se satura una solución de
4''(S)-trifluorometanosulfonato de
2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A (21,4 mg, 0,023 mmol) en N-metilpirrolidinona con
amoníaco gaseoso. Se agita esta solución durante 48 horas a
temperatura ambiente. Se diluye luego la mezcla de reacción con
acetato de etilo (10 ml) y se lava con agua (15 ml). Se separa la
fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El
análisis de CL/EM indica la formación de un 22% en normalización
interna de
4''-desoxi-4''(R)-amino-2'-acetoxi-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromcina
A.
Claims (22)
1. Procedimiento de preparación estereoselectivo
de un compuesto de fórmula general I
donde:
- -
- R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, según sea el caso substituidos, y
- -
- los A, idénticos o diferentes, representan
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un átomo de nitrógeno, según sea el caso substituido,
- \bullet
- un grupo alquilo C_{1}-C_{4} eventualmente substituido por uno o varios grupos arilo, según sea el caso substituidos,
- \bullet
- un grupo R_{2}CO o R_{2}SO_{2}, representando R_{2} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o arilo, según sea el caso substituidos, y
- -
- el símbolo \nabla indica que ha habido una inversión de configuración a nivel del carbono C-4'' con respecto al compuesto de fórmula general II,
a partir de un compuesto de fórmula
general
II
donde:
- -
- R es tal como se ha definido en la fórmula general I y
- -
- P_{1} representa un grupo protector de la función hidroxilo en posición 2',
caracterizado por consistir
en al menos las etapas consistentes
en:
- -
- activar la función hidroxilo en posición 4'' del compuesto de fórmula general II para obtener un compuesto de fórmula general III
- donde:
- -
- R y P_{1} son tal como se ha definido en las fórmulas generales I y II y
- -
- OR_{1} representa un grupo saliente;
- -
- poner en presencia dicho compuesto de fórmula general III así obtenido con un derivado nucleófilo nitrogenado en condiciones suficientes para permitir el desplazamiento estereoselectivo de la función hidroxilo activada por dicho nucleófilo nitrogenado, y
- -
- desproteger la función hidroxilo en posición 2',
para llegar al compuesto de fórmula
general I
esperado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por preparar un derivado
4''-(R)-NA_{2} de fórmula general I'
siendo A y R tal como se ha
definido en la reivindicación 1, a partir de un derivado
azamacrólido 4''(S)-OH de fórmula general
II'
donde R y R_{1} son tal como se
ha definido en la reivindicación
1.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por seleccionar el grupo saliente representado
por OR_{1} en la fórmula general III entre sulfonatos de alquilo
C_{1}-C_{20}, de arilo o de heteroarilo
C_{5}-C_{6} o de alquilarilo
C_{6}-C_{26}, substituidos, según sea el caso,
por uno o varios átomos de halógeno, preferiblemente flúor, y/o un
grupo nitro, ciano o trifluorometilo.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3 caracterizado por el hecho de que el
grupo saliente representado por OR_{1} en la fórmula general III
es un grupo triflato.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que el
grupo saliente deriva de la activación de la función hidroxilo en
posición 4'' de la fórmula general II por un compuesto de fórmula
IVA o IVB
\hskip0.2cmBSO_{2}X
\hskip0.2cmo
\hskip0.2cm(BSO_{2})_{2}O
IVA
\hskip1.2cmIVB
donde:
- -
- X representa un átomo de halógeno o un heterociclo nitrogenado, preferiblemente un anillo de imidazol, y
- -
- B representa un grupo sulfonato de alquilo C_{1}-C_{20}, de arilo o de heteroarilo C_{5}-C_{6} o de alquilarilo C_{6}-C_{26}, substituidos, según sea el caso, por uno o varios átomos de halógeno, y preferiblemente de flúor, y/o un grupo nitro, ciano o trifluorometilo.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por seleccionar el
compuesto nucleófilo nitrogenado entre amoníaco, aminas substituidas
o no por grupos desprotegibles, amidas, imidas, sulfonamidas,
sulfonimidas, hidrazinas o nitruros.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por utilizar el
compuesto nucleófilo nitrogenado a razón de aproximadamente 1 a 30
equivalentes con respecto al compuesto de fórmula general III.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que el
compuesto nucleófilo nitrogenado es un nitruro organosoluble no
mineral generado, según sea el caso, in situ.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por
- -
- activar el compuesto de fórmula general II con un compuesto de fórmula general IVA o IVB según se ha definido en la reivindicación 5 y
- -
- poner luego el compuesto de fórmula general III así obtenido en presencia de un nitruro organosoluble no mineral para obtener, por desplazamiento nucleófilo estereoselectivo, un compuesto de fórmula general V
- donde R y P_{1} son tal como se ha definido en la fórmula general II y el símbolo \nabla indica que ha habido inversión de configuración a nivel del carbono C-4'' con respecto al compuesto de fórmula general II.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado por realizar además una reducción de dicho
compuesto de fórmula V para obtener un compuesto de fórmula general
I en donde A representa un átomo de hidrógeno.
11. Procedimiento según la reivindicación 9 ó 10,
caracterizado por poseer el carbono C-4'' del
compuesto de fórmula general II una configuración S y el del
compuesto de fórmula general V una configuración R.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 11, caracterizado por seleccionar el
nitruro organosoluble no mineral entre nitruro de
tetraalquil(C_{1}-C_{20})amonio o
fosfonio, triarilsulfonio substituido o no y
hexaalquil(C_{1}-C_{20})guanidinio.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 12, caracterizado por el hecho de que el
nitruro es nitruro de tetrabutilamonio o nitruro de
tetraoctilamonio.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 13, caracterizado por realizar el
desplazamiento nucleófilo del grupo saliente en posición 4'' por un
nitruro organosoluble no mineral en el seno de un solvente
seleccionado entre solventes aromáticos, como benceno y tolueno, y
éteres, como el metil terc-butil éter y el THF.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por realizar en
la primera etapa la activación de la función hidroxilo en posición
4'' por un grupo trifluorometanosulfonato y proceder a la
substitución nucleófila con inversión de configuración con nitruro
de tetrabutil- o tetraoctilamonio en tolueno a temperatura
ambiente.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de
que R representa un grupo metilo en las fórmulas generales I, I',
I'', II, II', III y V y A un átomo de hidrógeno en las fórmulas
generales I y I'.
17. Compuesto de fórmula general VI
donde:
- -
- P_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector,
- -
- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, según sea el caso substituidos, y
- -
- OR_{1} representa un grupo saliente
como intermediario para la
preparación de un compuesto de fórmula general
I.
18. Compuesto de fórmula general VI según la
reivindicación 17, caracterizado por representar R un grupo
metilo y OR_{1} un grupo triflato.
19. Compuesto de fórmula general VI según la
reivindicación 17 ó 18, caracterizado por poseer el carbono
C-4'' una configuración S.
20. Compuesto de fórmula general VII
donde:
- -
- P_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector,
- -
- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, según sea el caso substituidos, y
- -
- los A, idénticos o diferentes, representan
- \bullet
- un átomo de nitrógeno, según sea el caso substituido,
- \bullet
- un grupo alquilo C_{1}-C_{4} substituido por uno o varios grupos arilo, según sea el caso substituido,
como intermediario para la
preparación de un compuesto de fórmula general
I.
21. Compuesto de fórmula general VII según la
reivindicación 20, caracterizado por representar R un grupo
metilo y NA_{2} un grupo N_{3}.
22. Compuesto de fórmula general VII según la
reivindicación 20 ó 21, caracterizado por poseer el carbono
C-4'' una configuración R.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900459 | 1999-01-18 | ||
| FR9900459A FR2788524B1 (fr) | 1999-01-18 | 1999-01-18 | Procede utile pour transformer la fonction 4"(s)-oh du motif cladinose d'un aza macrolide en 4"(r)-nh2 |
Publications (1)
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