JPWO2003068792A1 - エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
効率的な１０位天然型の１１，１２−サイクリックカーバメート６−Ｏ−置換ケトライド誘導体の製造方法である。
Description
技術分野
本発明は、エリスロマイシンＡ誘導体の製造方法に関し、更に詳しくはエリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリックカーバメート６−Ｏ−置換ケトライド誘導体の製造方法に関する。
背景技術
エリスロマイシンは１９５０年代から臨床に広く用いられてきた優れた抗菌剤であるが、酸に対して不安定な性質を有している。このエリスロマイシンが持つ弱点を克服する目的で、これまで数多くのエリスロマイシン誘導体が合成され、その内のいくつかは優れた抗生物質として臨床の場で用いられている。例えば、クラリスロマイシン（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、米国特許第４，３３１，８０３号）はその優れた生物学的性質から呼吸器感染症の治療薬として広く用いられている。また最近になってマクロライド耐性菌に対しても強力な抗菌力を有するケトライドと総称される誘導体が報告されている（バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レタース第９巻３０７５−３０８０頁（１９９９年）、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー第４３巻１０４５−１０４９頁（２０００年）、ジャーナル・オブ・アンチビオティックス第５４巻６６４−６７８頁（２００１年））。
これらケトライドの構造上の特徴は、エリスロマイシンＡの３位クラディノースが除去されてカルボニル基に変換され、６位水酸基がアルキル化され、１１，１２−水酸基がサイクリックカーバメートに変換されている点である。これまで、エリスロマイシンＡの３位をカルボニル基に変換した１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル体に対して液体アンモニアあるいはアンモニア水を作用させて１１，１２−サイクリックカーバメート化を行うと、１０位の立体化学が天然型（Ｒ配置）と非天然型（Ｓ配置）の混合物として得られることが報告されている（ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー第４１巻４０８０−４１００頁（１９９８年）、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー第４３巻１０４５−１０４９頁（２０００年））。その結果、収率良くケトライドを製造するには３位の化学修飾前に１１，１２位水酸基をサイクリックカーバメート化しておく必要があった。この事によりケトライドの製造は化学修飾の順序が規制され、製造工程の長い限定されたものとなっていた。
発明の開示
本発明の目的は、エリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリックカーバメート誘導体の選択的且つ効率的な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、エリスロマイシンＡの３位がカルボニル基に変換された１１，１２−サイクリックカーボネート誘導体から導かれた１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−アミノカルボニル体に対してある種の塩基とイミダゾール誘導体又はアルコールを組み合わせて１１，１２−サイクリックカーバメート化を行うことにより、選択的且つ効率的に１０位天然型の１１，１２−サイクリックカーバメート６−Ｏ−置換ケトライド誘導体へ導く製造方法を見出し、本発明を完成した。
更に詳しくは、米国特許第５，８６６，５４９号記載の３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーボネートを原料として用い、２’位水酸基を常法により保護した化合物に変換し、１１，１２位のサイクリックカーボネート構造をトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム及び水素化ナトリウム等の塩基を用い、１０，１１−アンヒドロ体（ＩＩＩ）へ導いた後、１２位水酸基をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲン又はクロル炭酸エチル等の活性化剤を用いて活性化後、液体アンモニア、アンモニアガスあるいはアンモニア水を作用させることにより１２−Ｏ−アミノカルボニル体（ＩＶ）へ導き、更に化合物（ＩＶ）を１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物及び水素化ナトリウム等の塩基とイミダゾール誘導体（イミダゾール又はメチルイミダゾール）又はアルコール（メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）を用い、１０位天然型の１１，１２−サイクリックカーバメート構造に変換する、非常に強い抗菌活性が報告されている３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーバメートの有用な製造方法である。
すなわち、本発明は、（Ａ） 式
（式中、Ｒ２は、炭素原子数１〜４のアルキル基、アリル基、炭素原子数５〜１２からなる芳香環またはヘテロ環により置換されたアリル基を示す。）で表される化合物（Ｉ）を原料にし、２’位水酸基をＲ１基（Ｒ１は、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）により保護することにより、式
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）で表される化合物（ＩＩ）を製造する工程、
（Ｂ） 化合物（ＩＩ）を塩基と処理することにより、式
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）で表される化合物（ＩＩＩ）を製造する工程、
（Ｃ） 化合物（ＩＩＩ）に活性化剤を用いて１２位水酸基を活性化した後、式Ｒ３−ＮＨ２（式中、Ｒ３は水素原子、アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくはピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基またはピリジルイミダゾリル基から選ばれる基で置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）で表される化合物と反応させ、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである。）で表される化合物（ＩＶ）を製造する工程、並びに
（Ｄ） 化合物（ＩＶ）を１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物及び水素化ナトリウムの群から選ばれる１種または２種以上の化合物とイミダゾール、メチルイミダゾール、メタノール、エタノール及びイソプロパノールの群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用い、サイクリックカーバメート化することにより、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである。）で表される化合物（Ｖ）を製造する工程を含む化合物（Ｖ）の製造方法である。
本発明で炭素原子数１〜４のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基を示す。塩基とは、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物又は水素化ナトリウムを示す。活性化剤とは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲン又はクロル炭酸エチルを示す。式Ｒ３−ＮＨ２で表される化合物とは、アンモニア、ヒドラジン、炭素原子数１〜４のアルキルアミン又はピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基及びピリジルイミダゾリル基の群から選ばれる基で置換された炭素原子数１〜４のアルキルアミンを示す。ここで、炭素原子数１〜４のアルキルアミンとは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンまたはイソプロピルアミンを示す。
本発明は、下記反応スキームに示す製造方法に関する。米国特許第５，８６６，５４９号に記載される化合物（Ｉ）を原料にし、化合物（Ｖ）を製造する方法に関する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである。）
工程１．米国特許第５，８６６，５４９号に記載される化合物（Ｉ）を原料とし、通常の方法により２’位水酸基をＲ１基（Ｒ１は、前記と同じである）で保護を行い、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
工程２．化合物（ＩＩ）を不活性溶媒中、０℃から溶媒の沸騰温度で、好ましくは室温から溶媒の沸騰温度下にて塩基と処理することにより化合物（ＩＩＩ）を得る。ここで不活性溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び塩化メチレン等を用いることができ、塩基としてはトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム及び水素化ナトリウム等を用いることができる。
工程３．工程２で得た化合物（ＩＩＩ）を不活性溶媒中、−１０℃から６０℃の間で、好ましくは０℃から室温下にて活性化剤を用いて１２位水酸基を活性化した後、同反応温度において、式Ｒ３−ＮＨ２（式中、Ｒ３は、前記と同じである。）で示される化合物と反応させ化合物（ＩＶ）を得ることができる。ここで不活性溶媒とは工程２で用いたものと同じであり、活性化剤としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲン及びクロル炭酸エチル等を用いることができる。式Ｒ３−ＮＨ２で示される化合物としては、アンモニア、ヒドラジン、炭素原子数１〜４のアルキルアミン又はピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基、ピリジルイミダゾリル基から選ばれる基で置換された炭素原子数１〜４のアルキルアミン等があげられ、好ましくはアンモニア、ヒドラジン、炭素原子数１〜４のアルキルアミンである。
工程４．工程３で得た化合物（ＩＶ）を不活性溶媒中、−１０℃から６０℃の間で、好ましくは０℃から室温下にてある種の塩基とイミダゾール誘導体又はアルコールの組み合わせを用いてサイクリックカーバメート化することにより、目的物（Ｖ）を得ることができる。ここで不活性溶媒とは工程２で用いたものと同じであり、塩基としては１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物又は水素化ナトリウムから選ばれる１種または２種以上を用いることができ、イミダゾール誘導体としては、イミダゾール又はメチルイミダゾールを用いることができ、アルコールとしてはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを用いることができる。これらイミダゾール誘導体又はアルコールは１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。またここでアルコールを溶媒と兼用することにより１１，１２−サイクリックカーバメート化と２’位の脱保護を同時に行うことができ、２’位水酸化体と２’位保護体を自由に作り分けることもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明をより詳細に説明する。
実施例１
１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−ベンゾイル−３，１１−ジデオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡの製造
米国特許第５，８６６，５４９号の実施例７５に記載の３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルベンゾイル化して得た化合物２０．０ｇをテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶解し、無水炭酸カリウム１５．９ｇ（５当量）を加え、２３時間加熱還流した。放冷後析出物を濾別し（酢酸エチル２００ｍＬにて洗浄）、得られた濾液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝３：１０：０．２〜５：１０：０．２）で精製することにより、標題化合物１９．８ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３（ｓ，３Ｈ，１０−Ｍｅ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，２．６Ｈｚ，１３−Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．６Ｈｚ，２’−Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ，１１−Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，キノリンの２位のＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７３．５（１２−Ｃ），１３９．８（１０−Ｃ），１４１．１（１１−Ｃ），２０８．３（３−Ｃ ＆ ９−Ｃ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２
１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−アミノカルボニル−２’−Ｏ−ベンゾイル−３，１１−ジデオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡの製造
実施例１で得た化合物１８．６ｇをテトラヒドロフラン３７２ｍＬに溶解させ、カルボニルジイミダゾール１０．９ｇ（３当量）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン３４２ｍｇ（０．１当量）を加え冷却下で３時間攪拌した。その後氷冷下、１８．５時間アンモニアガスを通じた。室温にて、トルエン４００ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬを加え分液し、得られた有機層を飽和食塩水１００ｍＬにて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去することにより標題化合物２０．２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０（ｓ，３Ｈ，１０−Ｍｅ），５．８２（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ，１１−Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１３８．３（１０−Ｃ），１４１．１（１１−Ｃ），１５４．４（１２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーバメートの製造
実施例２で得た化合物１５．０ｇをトルエン５００ｍＬに溶解した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を無水トルエン１５０ｍＬに溶解し、イミダゾール２．３５ｇ（２当量）、炭酸セシウム５．６２ｇ（１当量）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水２５０ｍＬを加え分液後、水層をトルエン５０ｍＬにて２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水５０ｍＬにて３回、飽和食塩水５０ｍＬにて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下留去することにより標題化合物１４．０ｇ（収率：９３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），２．８８（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ，１１−Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３７．２（１０−Ｃ），５８．１（１１−Ｃ），８３．４（１２−Ｃ），１５７．６（１２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−１１）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８９２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例４
実施例２で得た化合物５００ｍｇ、炭酸セシウム５６ｍｇ（０．３当量）、イミダゾール１９．５ｍｇ（０．５当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４７９ｍｇ（収率：９５．８％）を得た。
実施例５
実施例２で得た化合物５００ｍｇ、炭酸セシウム１８８ｍｇ（１当量）、メタノール３７ｍｇ（２当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４８１ｍｇ（収率：９６．２％）を得た。
実施例６
実施例２で得た５００ｍｇ、水酸化カリウム３８ｍｇ（１当量）、イミダゾール７８ｍｇ（２当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４２５ｍｇ（収率：８５．０％）を得た。
実施例７
実施例２で得た５００ｍｇ、無水水酸化リチウム１４ｍｇ（１当量）、イミダゾール７８ｍｇ（２当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４６４ｍｇ（収率：９２．８％）を得た。
実施例８
実施例２で得た化合物５００ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン８７．５ｍｇ（１当量）、イミダゾール７８ｍｇ（２当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４８１ｍｇ（収率：９６．２％）を得た。
実施例９
３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーバメート（米国特許第５，８６６，５４９号実施例１０４記載の化合物）の製造
米国特許第５，８６６，５４９号の実施例７５に記載の３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーボネートを常法により２’−Ｏ−アセチル化後、実施例１及び２と同様に反応を行い得た化合物５０１ｍｇに、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン９ｍｇ（０．１当量）を加え、メタノール１０ｍｌ中、室温下４４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣にトルエン１００ｍＬを加え、飽和食塩水１０ｍＬにて２回洗浄した。洗浄液を酢酸エチル１０ｍＬにて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物３７９ｍｇ（収率：７９．８％）を得た。
実施例１０−１３
実施例２で得た化合物を表１に記した条件下、無水トルエン中にて反応させることにより、実施例３で得た化合物を下記の収率で得た。
本発明は、エリスロマイシンＡ誘導体の製造方法に関し、更に詳しくはエリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリックカーバメート６−Ｏ−置換ケトライド誘導体の製造方法に関する。
背景技術
エリスロマイシンは１９５０年代から臨床に広く用いられてきた優れた抗菌剤であるが、酸に対して不安定な性質を有している。このエリスロマイシンが持つ弱点を克服する目的で、これまで数多くのエリスロマイシン誘導体が合成され、その内のいくつかは優れた抗生物質として臨床の場で用いられている。例えば、クラリスロマイシン（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、米国特許第４，３３１，８０３号）はその優れた生物学的性質から呼吸器感染症の治療薬として広く用いられている。また最近になってマクロライド耐性菌に対しても強力な抗菌力を有するケトライドと総称される誘導体が報告されている（バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レタース第９巻３０７５−３０８０頁（１９９９年）、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー第４３巻１０４５−１０４９頁（２０００年）、ジャーナル・オブ・アンチビオティックス第５４巻６６４−６７８頁（２００１年））。
これらケトライドの構造上の特徴は、エリスロマイシンＡの３位クラディノースが除去されてカルボニル基に変換され、６位水酸基がアルキル化され、１１，１２−水酸基がサイクリックカーバメートに変換されている点である。これまで、エリスロマイシンＡの３位をカルボニル基に変換した１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル体に対して液体アンモニアあるいはアンモニア水を作用させて１１，１２−サイクリックカーバメート化を行うと、１０位の立体化学が天然型（Ｒ配置）と非天然型（Ｓ配置）の混合物として得られることが報告されている（ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー第４１巻４０８０−４１００頁（１９９８年）、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー第４３巻１０４５−１０４９頁（２０００年））。その結果、収率良くケトライドを製造するには３位の化学修飾前に１１，１２位水酸基をサイクリックカーバメート化しておく必要があった。この事によりケトライドの製造は化学修飾の順序が規制され、製造工程の長い限定されたものとなっていた。
発明の開示
本発明の目的は、エリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリックカーバメート誘導体の選択的且つ効率的な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、エリスロマイシンＡの３位がカルボニル基に変換された１１，１２−サイクリックカーボネート誘導体から導かれた１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−アミノカルボニル体に対してある種の塩基とイミダゾール誘導体又はアルコールを組み合わせて１１，１２−サイクリックカーバメート化を行うことにより、選択的且つ効率的に１０位天然型の１１，１２−サイクリックカーバメート６−Ｏ−置換ケトライド誘導体へ導く製造方法を見出し、本発明を完成した。
更に詳しくは、米国特許第５，８６６，５４９号記載の３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーボネートを原料として用い、２’位水酸基を常法により保護した化合物に変換し、１１，１２位のサイクリックカーボネート構造をトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム及び水素化ナトリウム等の塩基を用い、１０，１１−アンヒドロ体（ＩＩＩ）へ導いた後、１２位水酸基をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲン又はクロル炭酸エチル等の活性化剤を用いて活性化後、液体アンモニア、アンモニアガスあるいはアンモニア水を作用させることにより１２−Ｏ−アミノカルボニル体（ＩＶ）へ導き、更に化合物（ＩＶ）を１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物及び水素化ナトリウム等の塩基とイミダゾール誘導体（イミダゾール又はメチルイミダゾール）又はアルコール（メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）を用い、１０位天然型の１１，１２−サイクリックカーバメート構造に変換する、非常に強い抗菌活性が報告されている３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーバメートの有用な製造方法である。
すなわち、本発明は、（Ａ） 式
（Ｂ） 化合物（ＩＩ）を塩基と処理することにより、式
（Ｃ） 化合物（ＩＩＩ）に活性化剤を用いて１２位水酸基を活性化した後、式Ｒ３−ＮＨ２（式中、Ｒ３は水素原子、アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくはピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基またはピリジルイミダゾリル基から選ばれる基で置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）で表される化合物と反応させ、式
（Ｄ） 化合物（ＩＶ）を１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物及び水素化ナトリウムの群から選ばれる１種または２種以上の化合物とイミダゾール、メチルイミダゾール、メタノール、エタノール及びイソプロパノールの群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用い、サイクリックカーバメート化することにより、式
本発明で炭素原子数１〜４のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基を示す。塩基とは、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物又は水素化ナトリウムを示す。活性化剤とは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲン又はクロル炭酸エチルを示す。式Ｒ３−ＮＨ２で表される化合物とは、アンモニア、ヒドラジン、炭素原子数１〜４のアルキルアミン又はピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基及びピリジルイミダゾリル基の群から選ばれる基で置換された炭素原子数１〜４のアルキルアミンを示す。ここで、炭素原子数１〜４のアルキルアミンとは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンまたはイソプロピルアミンを示す。
本発明は、下記反応スキームに示す製造方法に関する。米国特許第５，８６６，５４９号に記載される化合物（Ｉ）を原料にし、化合物（Ｖ）を製造する方法に関する。
工程１．米国特許第５，８６６，５４９号に記載される化合物（Ｉ）を原料とし、通常の方法により２’位水酸基をＲ１基（Ｒ１は、前記と同じである）で保護を行い、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
工程２．化合物（ＩＩ）を不活性溶媒中、０℃から溶媒の沸騰温度で、好ましくは室温から溶媒の沸騰温度下にて塩基と処理することにより化合物（ＩＩＩ）を得る。ここで不活性溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び塩化メチレン等を用いることができ、塩基としてはトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム及び水素化ナトリウム等を用いることができる。
工程３．工程２で得た化合物（ＩＩＩ）を不活性溶媒中、−１０℃から６０℃の間で、好ましくは０℃から室温下にて活性化剤を用いて１２位水酸基を活性化した後、同反応温度において、式Ｒ３−ＮＨ２（式中、Ｒ３は、前記と同じである。）で示される化合物と反応させ化合物（ＩＶ）を得ることができる。ここで不活性溶媒とは工程２で用いたものと同じであり、活性化剤としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲン及びクロル炭酸エチル等を用いることができる。式Ｒ３−ＮＨ２で示される化合物としては、アンモニア、ヒドラジン、炭素原子数１〜４のアルキルアミン又はピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基、ピリジルイミダゾリル基から選ばれる基で置換された炭素原子数１〜４のアルキルアミン等があげられ、好ましくはアンモニア、ヒドラジン、炭素原子数１〜４のアルキルアミンである。
工程４．工程３で得た化合物（ＩＶ）を不活性溶媒中、−１０℃から６０℃の間で、好ましくは０℃から室温下にてある種の塩基とイミダゾール誘導体又はアルコールの組み合わせを用いてサイクリックカーバメート化することにより、目的物（Ｖ）を得ることができる。ここで不活性溶媒とは工程２で用いたものと同じであり、塩基としては１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物又は水素化ナトリウムから選ばれる１種または２種以上を用いることができ、イミダゾール誘導体としては、イミダゾール又はメチルイミダゾールを用いることができ、アルコールとしてはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを用いることができる。これらイミダゾール誘導体又はアルコールは１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。またここでアルコールを溶媒と兼用することにより１１，１２−サイクリックカーバメート化と２’位の脱保護を同時に行うことができ、２’位水酸化体と２’位保護体を自由に作り分けることもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明をより詳細に説明する。
実施例１
１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−ベンゾイル−３，１１−ジデオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡの製造
米国特許第５，８６６，５４９号の実施例７５に記載の３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルベンゾイル化して得た化合物２０．０ｇをテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶解し、無水炭酸カリウム１５．９ｇ（５当量）を加え、２３時間加熱還流した。放冷後析出物を濾別し（酢酸エチル２００ｍＬにて洗浄）、得られた濾液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝３：１０：０．２〜５：１０：０．２）で精製することにより、標題化合物１９．８ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３（ｓ，３Ｈ，１０−Ｍｅ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，２．６Ｈｚ，１３−Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．６Ｈｚ，２’−Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ，１１−Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，キノリンの２位のＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７３．５（１２−Ｃ），１３９．８（１０−Ｃ），１４１．１（１１−Ｃ），２０８．３（３−Ｃ ＆ ９−Ｃ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２
１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−アミノカルボニル−２’−Ｏ−ベンゾイル−３，１１−ジデオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡの製造
実施例１で得た化合物１８．６ｇをテトラヒドロフラン３７２ｍＬに溶解させ、カルボニルジイミダゾール１０．９ｇ（３当量）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン３４２ｍｇ（０．１当量）を加え冷却下で３時間攪拌した。その後氷冷下、１８．５時間アンモニアガスを通じた。室温にて、トルエン４００ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬを加え分液し、得られた有機層を飽和食塩水１００ｍＬにて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去することにより標題化合物２０．２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０（ｓ，３Ｈ，１０−Ｍｅ），５．８２（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ，１１−Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１３８．３（１０−Ｃ），１４１．１（１１−Ｃ），１５４．４（１２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーバメートの製造
実施例２で得た化合物１５．０ｇをトルエン５００ｍＬに溶解した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を無水トルエン１５０ｍＬに溶解し、イミダゾール２．３５ｇ（２当量）、炭酸セシウム５．６２ｇ（１当量）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水２５０ｍＬを加え分液後、水層をトルエン５０ｍＬにて２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水５０ｍＬにて３回、飽和食塩水５０ｍＬにて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下留去することにより標題化合物１４．０ｇ（収率：９３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），２．８８（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ，１１−Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３７．２（１０−Ｃ），５８．１（１１−Ｃ），８３．４（１２−Ｃ），１５７．６（１２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−１１）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８９２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例４
実施例２で得た化合物５００ｍｇ、炭酸セシウム５６ｍｇ（０．３当量）、イミダゾール１９．５ｍｇ（０．５当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４７９ｍｇ（収率：９５．８％）を得た。
実施例５
実施例２で得た化合物５００ｍｇ、炭酸セシウム１８８ｍｇ（１当量）、メタノール３７ｍｇ（２当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４８１ｍｇ（収率：９６．２％）を得た。
実施例６
実施例２で得た５００ｍｇ、水酸化カリウム３８ｍｇ（１当量）、イミダゾール７８ｍｇ（２当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４２５ｍｇ（収率：８５．０％）を得た。
実施例７
実施例２で得た５００ｍｇ、無水水酸化リチウム１４ｍｇ（１当量）、イミダゾール７８ｍｇ（２当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４６４ｍｇ（収率：９２．８％）を得た。
実施例８
実施例２で得た化合物５００ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン８７．５ｍｇ（１当量）、イミダゾール７８ｍｇ（２当量）を用い、無水トルエン５ｍＬ中、実施例３と同様に反応を行い、実施例３で得た化合物４８１ｍｇ（収率：９６．２％）を得た。
実施例９
３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーバメート（米国特許第５，８６６，５４９号実施例１０４記載の化合物）の製造
米国特許第５，８６６，５４９号の実施例７５に記載の３−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリックカーボネートを常法により２’−Ｏ−アセチル化後、実施例１及び２と同様に反応を行い得た化合物５０１ｍｇに、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン９ｍｇ（０．１当量）を加え、メタノール１０ｍｌ中、室温下４４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣にトルエン１００ｍＬを加え、飽和食塩水１０ｍＬにて２回洗浄した。洗浄液を酢酸エチル１０ｍＬにて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物３７９ｍｇ（収率：７９．８％）を得た。
実施例１０−１３
実施例２で得た化合物を表１に記した条件下、無水トルエン中にて反応させることにより、実施例３で得た化合物を下記の収率で得た。
Claims (1)
- （Ａ） 式
（式中、Ｒ２は炭素原子数１〜４のアルキル基、アリル基、炭素原子数５〜１２からなる芳香環またはヘテロ環により置換されたアリル基を示す。）で表される化合物（Ｉ）を原料にし、２’位水酸基をＲ１基（Ｒ１は、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）により保護することにより、式
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）で表される化合物（ＩＩ）を製造する工程、
（Ｂ） 化合物（ＩＩ）を塩基と処理することにより、式
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）で表される化合物（ＩＩＩ）を製造する工程、
（Ｃ） 化合物（ＩＩＩ）に活性化剤を用いて１２位水酸基を活性化した後、式Ｒ３−ＮＨ２（式中、Ｒ３は、水素原子、アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくはピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基またはピリジルイミダゾリル基から選ばれる基で置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）で表される化合物と反応させ、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである。）で表される化合物（ＩＶ）を製造する工程、並びに
（Ｄ） 化合物（ＩＶ）を１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物及び水素化ナトリウムの群から選ばれる１種または２種以上の化合物とイミダゾール、メチルイミダゾール、メタノール、エタノール及びイソプロパノールの群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用い、サイクリックカーバメート化することにより、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じである。）で表される化合物（Ｖ）を製造する工程を含む化合物（Ｖ）の製造方法。
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