JPH0529038B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗生物質５−Ｏ−マイカミノシル−
ナルボノライド（５−Ｏ−Mycaminosyl−
narbonolide）の新規誘導体およびその製造法に
関する。さらに詳しくは、本発明は、式 （式中、R₁は水素原子またはメチル基、R₂は炭
素数２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わさ
れる化合物またはその塩およびその製造法に関す
る。 従来の技術 従来、Streptomyces narbonensisの培養物か
らナルボマイシン（narbomycin）が単離される
ことが報告されている〔Helv.Chim.Acta38、935
（1955）〕。また、16員環マクロライド抗生物質プ
ラテノマイシン（Pla enomycin）生産株を培養
時、アグリコンであるナルボノライド
（narbonolide）を添加することによるサルベージ
合成により、５−Ｏ−マイカミノシルナルボノラ
イドが生成されることが報告されている〔J.Anti
−biot、291203〜1208（1976）〕。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、ナルボマイシンおよび５−Ｏ−
マイカミノシルナルボノライドは、必ずしも満足
いく抗菌活性を示さず、有用性の点で問題があつ
た。 そこで、本発明者らは斯かる欠点を克服せんと
種々の誘導体を合成し、その生物活性について検
討した。 問題点を解決するための手段 その結果、後記で表わされる５−Ｏ−マイカミ
ノシルナルボノライド誘導体〔〕は、５−Ｏ−
マイカミノシルナルボノライドの4′位に４−Ｏ−
アシル−マイカロシルまたは４−Ｏ−アシル−ク
ラデイノシル基を有する点に構造上の特徴を有す
る新規誘導体であり、14員環マクロライド系抗生
物質であるにもかゝらず、14員環を含むマクロラ
イド耐性菌に対し強い抗菌力を示し、医薬として
有用な抗生物質であることを見い出した。 本発明は式 （式中、R₁は水素原子またはメチル基、R₂は炭
素数２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わさ
れる化合物またはその塩である。また本発明は、
式 （式中、R₃は水素基の保護基を示す）で表わさ
れる化合物と式 （式中、R₁は水素原子またはメチル基、R₂は炭
素数２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わさ
れる化合物を不活性有機溶媒中ブロム化剤の存在
下で反応させて、式 （式中、R₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味を有
する）で表わされる化合物を得、該化合物〔４〕
を不活性有機溶媒中加熱下トリブチルチンハイド
ライドと反応させて脱ブロム化し、得られた式 （式中、R₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味を有
する）で表わされる化合物をメタノール中加熱処
理して2′位の水酸基の保護基を脱離することを特
徴とする化合物〔１〕またはその塩の製造法であ
る。 本発明で使用される化合物〔２〕は、５−Ｏ−
マイカミノシルナルボノライド〔J.Antibiotics、
29、1203〜1208（1976）、特願昭60−77732号〕を
その2′位の水酸基を適当な保護基で保護すること
により得られる。 上記の水酸基の保護基としては、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどの低級アルカノイル基
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン
化アセチル基などが挙げられるが、特にアセチル
基が好ましい。 上記アセチル基の導入は、上記５−Ｏ−マイカ
ミノシルナルボノライドに不活性有機溶媒中無水
酢酸を反応させることにより行なわれる。不活性
有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル
などを挙げられるが、特にアセトニトリルが好ま
しい。反応温度は、室温以下、殊に０℃付近が適
当である。反応経過は高速液体クロマトグラフイ
ー（HPLC）などにより追跡し、反応物から、カ
ラムクロマトグラフイーなどにより、該化合物
〔２〕を得ればよい。 また本発明において使用される化合物〔３〕
は、特開昭53−111088、特開昭53−111089の記載
より、アシルマイカロースを有するマクロライド
抗生物質、例えばロイコマイシン、ジヨサマイシ
ン又はクラデイノースを有するマクロライド抗生
物質、例えばエリスロマイシンを酸加水分解する
ことにより、アシルマイカロース又はアシルクラ
デイノースを得、これらの化合物を常法により、
脱水反応することにより、アシルマイカラール又
はアシルクラデイナールを得ることができる。
又、他のグリカール類は、常法〔W.Roth、W.
Pigman、Method、Canbohydr、Chem、２405
（1963）〕によりグルコース、ラムノース、３−ア
ミノグルコース誘導体などにより製造される。 化合物〔２〕の4′位へのグリコシド化は、化合
物〔２〕と化合物〔３〕を不活性溶媒中ブロム化
剤の存在下で反応させることにより行われる。 ここで用いられるブロム化剤としてはたとえば
１，３−ジブロモ５，５−ジメチルヒダントイ
ン、Ｎ−ブロムサクシンイミド、Ｎ−ブロムフタ
ルイミド、Ｎ−ブロムアセトアミド等である。 反応成分の使用割合は、化合物〔２〕に対して
化合物〔３〕は１〜４当モル量用い、通常はほぼ
１当量用い、ブロム化剤は、化合物〔３〕に対し
て化学量論的な対応量が使用される。 この反応は通常不活性有機溶媒中で行なわれ、
好適な溶媒としては、たとえば無水アセトニトリ
ル、無水ベンゼン、無水エチルエーテルと無水ジ
メチルスルホキシドなどであり、これらの溶媒は
単独あるいは適宜混合して用いられる。 反応温度は室温以下、殊に０℃乃至−20℃が適
当である。 反応時間は使用する溶媒やブロム化剤の種類に
応じて調節されるが、10分乃至48時間である。 反応生成物〔４〕を反応混合物から単離：精製
するには、溶媒による抽出、カラムクロマトグラ
フイーなど通常の操作が用いられる。 このようにして得られた化合物〔４〕を不活性
有機用媒中加熱化トリブチルチンハンドライドと
反応させて脱ブロム化して化合物〔５〕を得るの
であるが、 この反応において、反応溶媒は、通常の不活性
溶媒が用いられ、反応成分の使用割合は、化合物
〔４〕に対してトリブチルチンハンドライド（ｎ
−Bu₃SuH）は１〜２当量用い、通常は1.1〜1.2
当量用い、通常反応触媒としてアゾビスイソブチ
ロニトリルが用いられ、化合物〔４〕に対して、
0.1〜0.5当量用いられる。 反応温度は、通常60℃乃至120℃が適当である。 このようにして得られた化合物〔５〕は、通常
の単離・精製法に従つて単離精製することができ
る。 次に、化合物〔５〕の2′位の水酸基の保護基を
脱離化するのであるが、この脱離化はメタノール
溶媒中加熱することにより行なわれる。 反応温度は、通常45℃乃至65℃が適当である。 本発明の化合物〔１〕は、所整により塩に導く
ことができる。好適な塩としては、塩酸、硫酸、
リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩
が包含される。その他の非毒性塩も包含される。 発明の効果 本発明の実施例に記載の目的化合物〔１〕の微
生物生育最小阻止濃度（MIC）を測定した結果
は第１表の通りである。 【表】 臨床上多く利用されているエリスロマイシン等
の14員環マクロライドは、耐性誘導を起しやすく
近年、耐性菌の増加がみられ、本発明の化合物
は、14員環マクロライド耐性菌に対して強い抗菌
活性を有し、臨床上優れた感染治療効果の期待さ
れる抗菌剤である。 実施例 次に、参考例および実施例を挙げて本発明の製
造例を具体的に説明する。 参考例 １ 2′−Ｏ−アセチル マイカミノシルナルボノラ
イド ５−Ｏ−マイカミノシルナルボノライド4.042
ｇ（8.4mM）をアセトニトリル50mlに溶かし、
これに氷冷下無水酢酸0.99ml（1.05当量）を加
え、40分間撹拌した。反応液にクロロホルム100
mlを加え、次いで７％アンモニア水で未反応の無
水酢酸を中和処理した後、有機層を分離した。水
層をクロロホルム50mlで３回抽出し、この抽出液
と前の有機層を合せて飽和食塩水で洗浄した。次
いでワツトマンIPS紙を通して乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、
Art7734）カラムにチヤージし、ヘキサン−アセ
トン（10：１）、ヘキサン−アセトン（８：１）、
ヘキサン−アセトン（５：１）およびクロロホル
ム−メタノール（９：１）の順で溶出して、2′，
4′−ジ−Ｏ−アセチルマイカミノシルラルボノラ
イドおよび4′−Ｏ−アセチルマイカミノシルナル
ボノライドを多く含む区分Ａ、2′−Ｏ−アセチル
マイカミノシルナルボノライドを多く含む区分Ｂ
および原料を含む区分Ｃを得た。 区分Ａはメタノール10倍量に溶かし、55℃で一
夜撹拌した後、減圧濃縮し、５−Ｏ−マイカミノ
シルナルボノライドとして回収した。 上記反応操作を２回繰り返して目的の2′−Ｏ−
アセチルマイカミノシルナルボノライド1155.6mg
（収率24.3％）を得た。 参考例 ２ ４−Ｏ−イソバレリルマイカラール ジヨサマイシン50.0ｇ（60.5mM）を0.5N塩酸
500mlに溶かし、室温で、5.5時間撹拌した後、ク
ロロホルムで３回抽出した。食塩水で抽出液を飽
和洗浄し、ワツトマンIPS紙を通して乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル：メルク社製
Art7734.500ｇ）にてベンゼン：アセトン＝３：
１を展開溶媒として溶出し、粗製の４−Ｏ−イソ
バレリルマイカロースを淡黄色油状物質として
16.82ｇを得た。 この化合物5.57ｇ（22.6mM）をアセトニトリ
ル250mlに溶かし、氷冷下、トリエチルアミン
10.1ml（３当量）、トシルクロライド6.92ｇ（1.5
当量）を加えて、１晩撹拌した。反応液を氷水−
酢酸エチル中に加え、有機層を分離した。 水層を酢酸エチルで２回抽出し、この抽出液と
前記有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。ワ
ツトマンIPS紙を通して乾燥した後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲル（メルク社製．
Art7734、250ｇ）カラムクロマトグラフイーに
より精製して橙色油状の４−Ｏ−イソバレリルマ
イカラール1.2281ｇ（23.8％収率）を得た。 実施例 １ 4′−Ｏ−（４−イソバレリルマイカロシル）マ
イカミノシルナルボノライド 参考例１で得た2′−Ｏ−アセチル−マイカミノ
シルナルボノライド365mg（0.64ミリモル）と参
考例２で得た４−Ｏ−イソバレリルマイカラール
587mg（４当量）を乾燥アセトニトリル−ベンゼ
ン（１：１）混液４mlにとかし、アルゴンガス雰
囲気下−20℃で撹拌しながら、１，３−ジブロモ
−５，５−ジメチルヒダントイン36.6mg（２倍モ
ル）をアセトニトリル−ベンゼン（１：１）２ml
に溶解した溶液を加えてそのまま−20℃で５時間
撹拌した。徐々に室温にもどした後、減圧濃縮し
た。残渣をベンゼンに溶かし、アンモニア水（１
回）、水（２回）及び飽和食塩水（１回）の順で
洗浄し、ワツトマンIPS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社
製．Art7734、25ｇ）カラムにチヤージし、ヘキ
サン、ヘキサン−アセトン（10：１）ヘキサン−
アセトン（５：１）およびヘキサン−アセトン
（２：１）の順で溶出して、粗製の反応生成物
2′−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−（２−ブロモ−４−
イソバレリルマイカロシル）マイカミノシルナル
ボノライド189.8mgを得た。これをシリカゲル
（メルク社製．Art9385）10ｇを充填したカラム
を用い、ベンゼン−アセトン（30：１）を展開溶
媒としてカラムクロマトグラフイーを行い精製物
74.3mg（13.3％収率）を得た。 NMR（60MHz、CDCl₃TMS規準）δppm；2.03
（Ｓ、3H、【式】）、2.42（Ｓ、6H、 −Ｎ（CH ₃）₂）、3.85（ｑ、1H、Ｈ−２）、4.00
（Ｓ、1H、Ｈ−2″）、4.30（br、1H、Ｈ−５）、
4.52（ｄ、1H、Ｈ−1′）、5.15（dd、1H、Ｈ−
2′）、5.1付近（1H、Ｈ−13）、5.20（ｄ、1H、
Ｈ−4″）、5.30（1H、Ｈ−1″）、6.0（ｄ、1H、Ｈ
−10）、6.65（dd、1H、Ｈ−11） 反応生成物2′−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−（２−
ブロモ−４−イソバレリル）マイカロシル−マイ
カミノシルナルボノライド74.3mg（85μmol）を
ベンゼン1.5mlに溶かし、アルゴンガス雰囲気下、
60℃に加熱し、これに触媒量アゾビスイソブチロ
ニトリル、トリ−ｎ−ブチル水素化スズ
（nBu₃SnH）35μ（1.5当量）をベンゼン１mlに
溶かして添加し、1.5時間撹拌した。反応液を放
冷後、シリカゲル（メルク社製．Art7734）７ｇ
を充填したカラムを用い、ベンゼン−アセトン
（30：１）を展開溶媒としてカラムクロマトグラ
フイーを行い、粗製の2′−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ
−（４−Ｏ−イソバレリルマイカロシル）マイカ
ミノシルナルボノライド52.8mg（78.1％収率）を
得た。 これをメタノール１mlに溶かし、55℃で１晩65
℃で6.5時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲル（メルク社製．Art9385）６ｇを充填したカ
ラムを用い、ベンゼン−アセトン（20：１）を展
開溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行い、
4′−Ｏ−（４−イソバレリルマイカロシル）マイ
カミノシルナルボノライド28.0mg（出発原料から
5.8％収率）を得た。 NMR（100MHz CDCl₃TMS基準）δppm；2.52
（Ｓ、6H、−Ｎ−（CH ₃）₂）、383（ｑ、1H、Ｈ−
２）、4.23（br.、1H、Ｈ−５）、4.35（ｄ、1H、
Ｈ−1′、Ｊ＝7.6Hz）、4.5付近（1H、Ｈ−5″）、
4.64（ｄ、1H、Ｈ−4″J＝10.0Hz）、4.95（1H、Ｈ
−13）、5.09（br.、ｄ、1H、Ｈ−1″J＝2.2Hz）、
6.04（ｄ、1H、Ｈ−10）、6.66（dd、1H、Ｈ−
11） MS（CI）、7.54（MH⁺）、728、710、670、291、
229 【特許請求の範囲】 １ 構造式： で示される化合物を、重炭酸ジ−ｔ−ブチルと反
応させて、構造式：

Claims (1)

1. （式中、R₃は水酸基の保護基を示す）で表わさ
   れる化合物と式 （式中、R₁は水素原子またはメチル基、R₂は炭
   素数２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わさ
   れる化合物を不活性有機溶媒中ブロム化剤の存在
   下で反応させて、式 （式中、R₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味を有
   する）で表わされる化合物を得、該化合物を不活
   性有機溶媒中加熱下トリブチルチンハイドライド
   を反応させて脱ブロム化し、得られた式、 （式中、R₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味を有
   する）で表わされる化合物をメタノール中加熱処
   理して2′位の水酸基の保護基を脱離することを特
   徴とする式 （式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有する）
   で表わされる化合物またはその塩の製造法。 ４ 保護基が低級アルカノイル基またはハロゲン
   化アセチル基である特許請求の範囲第３項記載の
   製造法。 ５ 低級アルカノイル基がアセチル基である特許
   請求の範囲第４項記載の製造法。 ６ ブロム化剤がＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ−
   ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド
   または１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダ
   ントインである特許請求の範囲第４項記載の製造
   法。 ７ 脱ブロム化をアゾビスイソブチロニトリルの
   存在化で行う特許請求の範囲第４項記載の製造
   法。