HU215158B - Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására - Google Patents
Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215158B HU215158B HU9202619A HU9202619A HU215158B HU 215158 B HU215158 B HU 215158B HU 9202619 A HU9202619 A HU 9202619A HU 9202619 A HU9202619 A HU 9202619A HU 215158 B HU215158 B HU 215158B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azithromycin
- acid
- formula
- azythromycin
- producing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 14
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 formic acid ester Chemical class 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya egy új azitromicin A O-származék, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítása.
Az új azitromicin A O-származék kiindulási anyagként alkalmazható az azalidok körébe tartozó azitromicin A O-metil-származékok előállításánál, amelyek előnyös antibakteriális szerek.
Az eritromicin A egy makrolid antibiotikum, amelynek szerkezete egy 14 tagú aglikongyűrű, amely a C-9 helyzetben ketocsoportot tartalmaz (lásd 2653 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és ezt a vegyületet az egyik leghatásosabb makrolid antibiotikumként ismerik humán fertőzések kezelésére. Ismert azonban, hogy ez a vegyület könnyen anhidroeritromicinné alakul, amely egy C-6/C-19 inaktív metabolit spiroketál szerkezettel (Kurath és munkatársai, Experientia 1971, 27362). Ismeretes, hogy az eritromicin A piro-ciklizálódását sikeresen meg lehet akadályozni a ketonok C-9(S) és C-9(R) kémiai transzformációjával, amikor is C-9 oximokat (Djokic S. és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1967, 1945) vagy C-9(R) aminokat nyernek (Egan R. S. és munkatársai, J. Org. Chem., 1974, 392492) vagy pedig megakadályozható még a C9 ketocsoport eliminációjával, amikor is az aglikongyűrű kitágul (4 328 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eritromicin A oxim Beckman-féle átrendezésével, majd a kapott imino-éter redukálásával (Djokic S. és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1881) ll-aza-10-dezoxo-10dihidro-eritromicin-A-t nyernek (9-dezoxo-9A-aza-9aza9a-homo-eritromicin A), amely az első 15 tagú makrolid antibiotikum az azalid-csoportban. Ha a módosított Eschweiler-Clark eljárással az újonnan bevezetett szekunder aminocsoportot az aglikongyűrűben formaldehiddel hangyasav jelenlétében metilezik (892357 számú belga szabadalmi leírás), vagy pedig az aminocsoportot védik N-oxiddá való alakítással, majd alkilezik és a kapott N-oxidot redukálják (4474768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) N-metil-ll-aza10-dezoxo-10-dihidroeritromicin A-t (9-dezoxo-9a-aza-9ametil-9a-homoeritromicin A), (IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, 68-70. 459, 500-503) nyernek, amelyet azitromicin név alatt klinikailag teszteltek. Összehasonlítva az eredeti antibiotikummal, az azitromicin a savas közegben megnövekedett stabilitás mellett még megnövekedett in vitro aktivitással is rendelkezik Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben és jelentősen nagyobb koncentrációt mutat a szövetekben, és még jelenleg is vizsgálják azt a lehetőséget, hogy napi egyszeri dózisban adagolják (Ratshema J. és munkatársai, Antimicrob. Agents Chemoter., 1987, 31,1939).
Ismeretes továbbá, hogy az eritromicin A C-6/C-12 spiro-ciklizálását sikeresen meg lehet akadályozni az aglikongyűrű C-6 helyzetében lévő hidroxilcsoport O-metilezésével (4331 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ha az eritromicin A-t benzil-hangyasav-észterrel reagáltatják, majd a kapott 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxikarbonil)-származékot metilezik, a 2’- és 3'-helyzetekben lévő védőcsoportokat eltávolítják, valamint 3’-metil-amino-csoportot reduktív körülmények között Nmetilezik, a 6-O-metil-eritromicin A mellett jelentős mennyiségben 11-O-metil- és 6,11-di-O-metil-eritromicin A is képződik (Morimoto S. és munkatársai, J. Antibiotics 1984, 37, 187).
Nagy szelektivitást lehet elérni, ha a C-9 ketonokat előzetesen oximálják, és a megfelelő szubsztituált vagy nem szubsztituált benzil-oximino-származékokat Ometilezik (4 680 368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 6-O-metil-eritromicin A-t klinikailag klaritromicin néven tesztelték. Összehasonlítva az eritromicin A-val, a klaritromicin megnövekedett in vitro aktivitást mutat Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben (Kirist H. A. és munkatársai, Antimicrobial Agents and Chemother., 1989,1419).
A technika állásában nem található utalás az azitromicin A O-metil származékaira.
Felismertük, hogy ezeket a vegyületeket, amelyeket az 1 általános képlettel írunk le, előnyösen állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárással nyert I általános képletű vegyületből kiindulva.
Az 1 általános képletű azitromicin A O-metil-származékok képletében la R1, R2 jelentése -CO2CH2C6H5, R3 jelentése CH3, R4, R5 jelentése H, lb R1, R2 jelentése -CO2CH2C6H5, R3, R4 jelentése -CH3, R5 jelentése H, le R1, R2 jelentése -CO2CH2C6H5, R3, R5 jelentése H, R4 jelentése -CH3, ld R1, R2 jelentése -CO2CH2C6H5, R3, R4, R5 jelentése -CH3, le R1, R2, R4, R5 jelentése H, R3 jelentése-CH3, lf R1, R2, R5 jelentése H, R3, R4 jelentése-CH3, lg R',R2, R3, R5 jelentése H, R4 jelentése-CH3, lh R1, R2 jelentése H, R3, R4, R5 jelentése -CH3, li R1, R4, R5 jelentése H, R2, R3 jelentése -CH3, lj R1, R5 jelentése H, R2, R3, R4 jelentése -CH3, lk R1, R3, R5 jelentése H, R2, R4 jelentése -CH3,
Ri, H, R2, R3, R4, R5 jelentése -CH3.
A találmány szerinti eljárással előállított azitromicin A O-származékokat az I általános képlettel írjuk le, amely képletben R1, R2 jelentése -CO2CH2C6H5-csoport.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy olyan, egyébként I általános képletnek megfelelő azitromicint vagy dihidrátját - ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése -CH3 csoport benzil-klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
A kiindulási vegyületeket például a következő irodalmi helyen ismertetik: [Djokic S. és munkatársai, J. Chem. Research, (S), 1988,152-153, (M) 1988,1239-1261].
A találmány szerinti I általános képletű vegyületet feleslegben metilezőszerrel reagáltatva nyerjük a fentiek szerinti 1 általános képletű vegyületeket az la-ld képletű vegyületek keverékének formájában, amely keveréket kromatografálással választhatunk szét. Az 1 általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik a
HU215 158 Β
2408/91 alapszámú, Τ 59 935 számon közzétett azonos elsőbbségű, magyar szabadalmi bejelentés.
A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási vegyületet a benzil-klór-hangyasav-észterrel előnyösen bázis, igy például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatjuk, előnyösen inért oldószerben, például benzolban. A reakcióhőmérséklet 25-60 °C közötti érték, a reakcióidő 3-24 óra.
A találmány oltalmi körébe tartozik az I általános képletű vegyület savaddíciós sóinak előállítása is, ezek előállítását úgy végezzük, hogy az I általános képletű azitromicin A O-származékot legalább ekvimoláris mennyiségű szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. Savként a következőket alkalmazhatjuk például: sósav, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, citromsav, etilborostyánkősav, borostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, laurilszulfonsav. A kapott savaddíciós sókat szűréssel választjuk el, amennyiben azok az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, vagy kicsapjuk a kapott terméket nem oldó oldószerrel, vagy pedig liofilizálással nyerjük ki.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó példákkal mutatjuk be.
1. példa
2’-0,3’-N-Bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetilazitromicin A (I)
A módszer g (0,038 mól) azitromicin-dihidrátot feloldunk 140 ml vízmentes benzolban, hozzáadagolunk 48 g nátrium-hidrogén-karbonátot, a keveréket keverés közben 55—60 °C-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadagolunk 1 óra leforgása alatt 75 ml (89,63 g, 0,53 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A benzolos szuszpenziót ezután háromszor 150 ml 0,25 n sósavval extraháljuk, a benzolos fázist kalcium-kloridon szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó sűrű olajos anyagot cseppenként erőteljes keverés közben 500 ml hűtött petrol-éterhez adagoljuk, a kapott szuszpenziót hűtés közben 4 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, petrol-éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 27,5 g (71,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet éter/petrol-éter elegyből átkristályosítunk, ily módon nyerjük a tiszta terméket, op. 148-154 °C.
EI-MS: m/s 1003 (M+)
TLC: CH2C12(CH3OH)NH4OH=90(9)0,5;
Rf=0,704
IR(CHC13): 3510, 3350, 2960, 1740,1690, 1605,
1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050,
995 cm-1
Ή NMR (CDC13): 2,301 (3H, 9a-NCH3), 2,844,
2,802 (3H, 3’-NCH3), 3,397 (3H, 3”-OCH3) 13C NMR (CDC13): 177,260 (C-l),
100,115 (C-l’), 95,149 (C-l”), 75,028 (C-6),
74,607 (C-12), 69,415 (C-9), 64,617 (C-10),
36,964 (9a-NCH3) és 26,016 (C-8) ppm
B módszer ml vízmentes benzolban feloldunk 30 ml (0,21 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert, keverés közben hozzáadagolunk 22 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd lassan, 3 óra leforgása alatt 15 g (0,019 mól) azitromicint. Amikor a teljes azitromicin mennyiség körülbelül háromnegyed részét beadagoltuk, további 15 ml (0,106 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert adagolunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szüljük, a szűrletet háromszor 100 ml 0,25 n sósavval extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyaghoz petrol-étert adagolunk, amikor is nyers 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxikarbonil)-N-dezmetil-azitromicin A válik ki, ezt a csapadékot szüljük, és rögtön 50 ml hideg éterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 8,67 g (43,09%) TLC-módszerrel vizsgált homogén terméket nyerünk, amelynek fizikai, kémiai jellemzői azonosak az előzőekben A módszernél leírtak szerint nyert termékkel.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (I) általános képletű azitromicin A O-származék, valamint savaddíciós sói előállítására, amely képletbenR1 és R2 jelentése -CO2CH2C6H5 képletű csoport azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű azitromicint vagy dihidrátját - ahol a képletben Rf jelentése H, R2 jelentése -CH3 - benzil-klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű 2’-0,3’-Nbisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-azitromicin A-t kinyeijük, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802439A HU221803B1 (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU140990 | 1990-07-18 | ||
| HU912408A HUT59935A (en) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Process for producing o-methyl-derivatives of azitormycin a and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202619D0 HU9202619D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT62307A HUT62307A (en) | 1993-04-28 |
| HU215158B true HU215158B (hu) | 1998-12-28 |
Family
ID=25554060
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202619A HU215158B (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására |
| HU912408A HUT59935A (en) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Process for producing o-methyl-derivatives of azitormycin a and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9802439A HU221803B1 (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói |
| HU95P/P00748P HU211659A9 (en) | 1990-07-18 | 1995-07-03 | O-methyl derivatives of azithromycin a |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912408A HUT59935A (en) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Process for producing o-methyl-derivatives of azitormycin a and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9802439A HU221803B1 (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói |
| HU95P/P00748P HU211659A9 (en) | 1990-07-18 | 1995-07-03 | O-methyl derivatives of azithromycin a |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250518A (hu) |
| EP (1) | EP0467331B1 (hu) |
| JP (1) | JP2657132B2 (hu) |
| CN (1) | CN1029738C (hu) |
| AT (1) | ATE129715T1 (hu) |
| BG (1) | BG60593B1 (hu) |
| CA (1) | CA2046956C (hu) |
| CZ (1) | CZ280640B6 (hu) |
| DE (1) | DE69114198T2 (hu) |
| DK (1) | DK0467331T3 (hu) |
| ES (1) | ES2081397T3 (hu) |
| GR (1) | GR3018330T3 (hu) |
| HR (1) | HRP920491B1 (hu) |
| HU (4) | HU215158B (hu) |
| PL (1) | PL166379B1 (hu) |
| RO (1) | RO109338B1 (hu) |
| RU (1) | RU2045533C1 (hu) |
| SI (1) | SI9011409A (hu) |
| SK (1) | SK279075B6 (hu) |
| UA (1) | UA27105A1 (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| ES2222610T3 (es) * | 1997-10-16 | 2005-02-01 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Nuevas 9a-azalidas. |
| US6861411B1 (en) * | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| HRP980646B1 (en) * | 1998-12-30 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Novel oleandomycin derivatives |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6787342B2 (en) * | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| ATE306491T1 (de) | 2000-08-23 | 2005-10-15 | Wockhardt Ltd | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| CA2476423A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| NZ535355A (en) | 2002-02-15 | 2007-09-28 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| WO2004106353A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| AU2003267675A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-16 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| CA2594820A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-08-24 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O | Macrolides with anti-inflammatory activity |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| BRPI1006114A2 (pt) | 2009-01-30 | 2018-02-06 | Glaxo Group Ltd | "macrolídeo antiinflamatório". |
| US20110281812A1 (en) | 2009-01-30 | 2011-11-17 | Sulejman Alihodzic | Compounds |
| CN101830949B (zh) * | 2009-03-13 | 2012-05-23 | 上海医药工业研究院 | 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| CN102952166A (zh) * | 2011-08-28 | 2013-03-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法 |
| AU2013239679A1 (en) | 2012-03-27 | 2014-10-30 | Michael W. BURNET | Anti-inflammatory macrolides |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
| CN110799516A (zh) * | 2017-04-20 | 2020-02-14 | 来兴泰德基金会 | 作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物 |
| EP3612544B1 (en) * | 2017-04-20 | 2022-11-23 | Rising Tide Foundation | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| CA3060509A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Federica Sotgia | Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy |
| CA3060510A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Lunella Biotech, Inc. | Vitamin c and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (cscs) |
| EP3624897A4 (en) | 2017-05-19 | 2021-07-14 | Lunella Biotech, Inc. | COMPANION DIAGNOSIS FOR MITOCHONDRIAL INHIBITORS |
| JP6938682B2 (ja) | 2017-05-19 | 2021-09-22 | ルネラ・バイオテック・インコーポレーテッド | アンチミトシン：癌幹細胞を根絶するためのミトコンドリア生合成の標的阻害薬 |
| SG11201913134UA (en) | 2017-06-26 | 2020-01-30 | Lunella Biotech Inc | Mitoketoscins: mitochondrial-based therapeutics targeting ketone metabolism in cancer cells |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| JPS63107994A (ja) * | 1986-05-02 | 1988-05-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1990
- 1990-07-18 SI SI9011409A patent/SI9011409A/sl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-06 SK SK2195-91A patent/SK279075B6/sk unknown
- 1991-07-12 CA CA002046956A patent/CA2046956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-16 RO RO148016A patent/RO109338B1/ro unknown
- 1991-07-16 CZ CS912195A patent/CZ280640B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 DK DK91111948.5T patent/DK0467331T3/da active
- 1991-07-17 ES ES91111948T patent/ES2081397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 BG BG94837A patent/BG60593B1/bg unknown
- 1991-07-17 EP EP91111948A patent/EP0467331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 UA UA5001127A patent/UA27105A1/uk unknown
- 1991-07-17 DE DE69114198T patent/DE69114198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-17 RU SU915001127A patent/RU2045533C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 AT AT91111948T patent/ATE129715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 HU HU9202619A patent/HU215158B/hu unknown
- 1991-07-18 US US07/731,781 patent/US5250518A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-18 CN CN91104907A patent/CN1029738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 JP JP3178514A patent/JP2657132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 HU HU912408A patent/HUT59935A/hu unknown
- 1991-07-18 HU HU9802439A patent/HU221803B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 PL PL91291130A patent/PL166379B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1409/90A patent/HRP920491B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00748P patent/HU211659A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403439T patent/GR3018330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05132497A (ja) | 1993-05-28 |
| HUT59935A (en) | 1992-07-28 |
| HU9802439D0 (en) | 1998-12-28 |
| HUT62307A (en) | 1993-04-28 |
| EP0467331B1 (en) | 1995-11-02 |
| ES2081397T3 (es) | 1996-03-01 |
| DK0467331T3 (da) | 1996-02-05 |
| DE69114198T2 (de) | 1996-06-27 |
| HU211659A9 (en) | 1995-12-28 |
| HU9202619D0 (en) | 1992-12-28 |
| JP2657132B2 (ja) | 1997-09-24 |
| CN1029738C (zh) | 1995-09-13 |
| HRP920491A2 (en) | 1994-08-31 |
| DE69114198D1 (de) | 1995-12-07 |
| GR3018330T3 (en) | 1996-03-31 |
| HRP920491B1 (en) | 1998-10-31 |
| SI9011409A (en) | 1995-10-31 |
| CA2046956C (en) | 1999-01-05 |
| RO109338B1 (ro) | 1995-01-30 |
| PL166379B1 (en) | 1995-05-31 |
| HU221803B1 (hu) | 2003-01-28 |
| US5250518A (en) | 1993-10-05 |
| CA2046956A1 (en) | 1992-01-19 |
| RU2045533C1 (ru) | 1995-10-10 |
| BG94837A (bg) | 1993-12-24 |
| PL291130A1 (en) | 1992-11-16 |
| CN1059728A (zh) | 1992-03-25 |
| BG60593B1 (bg) | 1995-09-29 |
| ATE129715T1 (de) | 1995-11-15 |
| CS219591A3 (en) | 1992-03-18 |
| HU912408D0 (en) | 1991-12-30 |
| SK279075B6 (sk) | 1998-06-03 |
| UA27105A1 (uk) | 2000-02-28 |
| EP0467331A1 (en) | 1992-01-22 |
| CZ280640B6 (cs) | 1996-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215158B (hu) | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| HU193886B (en) | Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives | |
| US6110965A (en) | Ketolides from the class of 15-membered lactams | |
| SK5522000A3 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| JP3131546B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体 | |
| EP0503932B1 (en) | 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof | |
| EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
| CA2062933C (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a | |
| JP2007501268A (ja) | 新規な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの３−デクラジノシル９ａ−Ｎ−カルバモイル及び９ａ−Ｎ−チオカルバモイル誘導体 | |
| EP0508725A1 (en) | Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| SK142000A3 (en) | Erythromycin a oxime solvates | |
| EP0508726A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives | |
| EP0508795A1 (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| JP2006507315A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体 | |
| JPH0529038B2 (hu) | ||
| CZ431198A3 (cs) | Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-aza-ethenyl-9a-aza-9a-homo-erythromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití | |
| JPH05194577A (ja) | １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| JPH0430399B2 (hu) |