DE69114198T2 - O-Methylderivate von Azithromycin A, Verfahren und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Heilmitteln. - Google Patents

O-Methylderivate von Azithromycin A, Verfahren und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Heilmitteln.

Info

Publication number
DE69114198T2
DE69114198T2 DE69114198T DE69114198T DE69114198T2 DE 69114198 T2 DE69114198 T2 DE 69114198T2 DE 69114198 T DE69114198 T DE 69114198T DE 69114198 T DE69114198 T DE 69114198T DE 69114198 T2 DE69114198 T2 DE 69114198T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sup4
sup5
azithromycin
methyl
co2ch2c6h5
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69114198T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69114198D1 (de
Inventor
Slobodan Yu-41000 Zagreb Djokic
Gabrijela Yu-41000 Zagreb Kobrehel
Gorjana Yu-41000 Zagreb Lazarevski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pliva Farmaceutika dd
Original Assignee
Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd filed Critical Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
Publication of DE69114198D1 publication Critical patent/DE69114198D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69114198T2 publication Critical patent/DE69114198T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betriftt neue, semisynthetische Makrolid-Antibiotika aus Azalidreihe insbesondere O-Methylderivate von Azithromycin A und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, ein Verfahren und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Heilmitteln, die besonders als antibakterielie Mittel indiziert sind.
  • Erythromycin A ist ein Makrolid-Antibiotikum, dessen Struktur durch einen 14- gliedrigem Aglykonring, der eine Ketogruppe in Stellung C-9 aufweist (Brunch R.L. et al, US Patent 2,653,899; 9/1953) gekennzeichnet ist; bisher ist es das führende Makrolid-Antibiotikum bei der Behandlung von Infektionen in Humanmedizin gewesen. Es wird jedoch in einem sauren Medium leicht zu Anhydroerythromycin umgewandelt, das ein inaktiver C-6/C-12 Metabolit mit Spiroketalstruktur ist, umgewandelt (Kurath P. et al., Experientia 1971, 27 362). Es ist bekannt, dass die Spiro-Cyclisierung von Erythromycin A mittels chemischer Umsetzung von C-9- Keton über die Erhaltung von C-9-Oximen (Djoki S. et al., Tetrahedron Lett.,1976. 1945) oder C-9(R)- und C-9(S)-Aminen (Egan R.S. et al., J. Org. Chem.. 1974. 39. 2492) oder mittels Eliminierung von C-9-Keton durch eine Erweiterung des Aglykonrings (Kobrehel G. et al. US Patent 4,328.334; 5/1982) erfolgreich inhibiert wird. So ergab die Beckmann-Umlagerung von Erythromycin A Oxim gefolgt von einer Reduktion des erhaltenes Iminoethers (Djoki S. et al.. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986,1881), das 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-Deoxo-9a- aza-9a- homo-erythromycin A), das das erste 15-gliedrige Makrolid-Antibiotikum der Azalidreihe war. Nach der Methylierung der neueingefuhrten sekundaren Aminogruppe im Aglykonring mit Formaldehyd in Anwesenheit von Ameisensäure wurde durch ein moditiziertes Eschweiler Clark Vertahren (Kobrehel G. und Djoki S., BE Patent 892,357, 7/1982) oder nach vorherige in Schutz der Aminogruppen mittels Umsetzung in die entsprechenden N-Oxide und anschliessende Alkylierung und Reduzierung der erhaltenen N-Oxide (Bright G., US Patent 4,474,768; 10/1984) wurde N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A(9-Deoxo9a-aza-9a- methy-9a-homo-erythromycin A) (IUPAC Nomenclature ot Organic Chemistry. 1979, 68-70, 459, 500-503) erhalten, dar unter dem generischen Namen Azithromycin klinisch getestet wurde. Im Vergleich zum Ausgangsantibiotikum weist Azithromycin neben der verbesserten Stabilität in saurem Medium auch verbesserte in vitro Wirkung gegen Gram-negative Microorganismen und eine bedeutsam höhere Konzentration in Geweben auf und es wurde sogar die Möglichkeit einer eintägigen Dosis überpruft (Ratshema J. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1987, 31. 1939).
  • Weiterhin ist es bekannt, dass die C-6/C-12 Spirocyclisierung von Erytromycin A mittels O-Methylierung der Hydroxygruppe in C-6-Stellung des Aglykonringes (Watanabe Y. et al., US Patent 4,331,803; 5/1982) erfolgreich inhibiert wird. Die Reaktion von Erythromycin A mit Benzylchloroformiat mit anschliessender Methylierung des erhaltenen 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-Derivats ergibt nach der Eliminierung der Schutzgruppen in 2'- und 3'-Stellungen sowie N-Methylierung der 3'-Methylaminogruppe unter reduktiven Bedingungen neben 6-O-Methyl-erythromycin A auch bedeutsame Mengen von 11-O-Methyl- und 6,11-Di-O-methylerythromycin A (Morimoto S. et al, J. Antibiotics 1984. 37, 187). Eine höhere Selektivität wird durch vorherige Oximierung von C-9-Ketonen und O-Methylierung von entsprechend substituierten oder nicht-substituierten Benzyloximino-Derivaten (Morimoto S. et al., US Patent 4,680.368; 7/1987) erreicht. 6-O-Methyl-erythromycin A wird unter generischem Namen Clarithromycin klinisch getestet. Im Vergleich zu Erythromycin A weist Clarithromycin verbesserte in vitro Wirkung gegen Grampositive Mikroorganismen auf (Kirist H.A. et al.. Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
  • Die Nachforschungen der Anmelderin haben im Stand der Technik keine Informationen über O-Methylderivate von Azythromycin A entdeckt.
  • Somit sind der erste Gegenstand der vorliegenden Erfindung neue O-Methylderivate von Azithromycin A der Formel (I)
  • worin
  • Ia R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,R³ = CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H
  • Ib R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,R³ = R&sup4; = CH&sub3;, R&sup5; = H
  • Ic R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,R³ = R&sup5; = H,R&sup4; = CH&sub3;
  • Id R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
  • Ie R¹ = R² = R&sup4; = R&sup5; = H, R³ = CH&sub3;
  • If R¹ = R² = R&sup5; = H,R³ = R&sup4; = CH&sub3;
  • Ig R¹ = R² = R³ = R&sup5; = H,R&sup4; = CH&sub3;
  • Ih R¹ = R² = H,R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
  • Ii R¹ = R&sup4; = R&sup5; = H, R² = R³ = CH&sub3;
  • Ij R&sub1; = R&sup5; = H,R² = R³ = R&sup4; = CH&sub3;
  • Ik R¹ = R³ = R&sup5; = H,R² = R&sup4; = CH&sub3;
  • Il R¹ = H, R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
  • und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der O-Methylderivate von Azithromycin A der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin Azithromycin oder dessen Dihydrat (Djoki S. et al., J. Chem. Research (S). 1988. 152-153; (M) 1988. 1239- 1261) der Formel (II)
  • worin
  • IIa R¹ = H,R² = CH&sub3;,
  • mit Benzyichloroformiat in Anwesenheit eines Überschusses einer geeigneten Base. z.B. Natriumhydrogencarbonats, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, bei einer Temperatur von 25 ºC bis 60 ºC, innerhalb von 3 bis 24 Stunden. abhängig von der Reaktionstemperatur, umgesetzt wird, gefolgt durch eine O-Methylierung der Hydroxygruppen in C-6-, C-11- und C-4"-Stellungen einer neuen, bisher noch nicht beschriebenen Zwischenverbindung 2'-0,3'-N-Bis-(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-azithromycin A der Formel (II),
  • worin
  • IIb R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,
  • mit einem 1-18-molaren Überschuss eines geeigneten Methylierungsmittels, z.B. Methyliodids, Dimethylsulfats, Methylmethansulfonats oder Methyl-p-toluolsulfonats in Anwesenheit einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrids, wässrigen Kaliumhydroxids oder Natriumhydroxids. in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid oder ihrer Mischungen mit einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril. Äthylacetat, 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von 0 ºC bis Zimmertemperatur innerhalb von 3 bis 30 Stunden, wobei eine Mischung von O-Methyl-2'-0,3'-N-bis-(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-azithromycin A der Formel (I),
  • worin
  • Ia R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H
  • lb Rt = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup4; = CH&sub3;, R&sup5; = H
  • Ic Ri = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup5; = H, R&sup4; = CH&sub3;
  • Id R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
  • erhalten wird, die gegebenenfalls
  • A) der Trennung an einer Silikagelsäule (Silica gel 60 Merck Co., 70-230 Mesh) mit dem Lösungssystem CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:0,5) unterworfen wird, so dass chromatographisch homogene Verbindungen (Ia) mit Rf 0,660, (Ib) mit Rt 0,811, (Ic) mit Rf 0,843 und (Id) mit Rf 0,881 erhalten werden. die anschliessend der Abspaltung der Benzyloxycarbonylschutzgruppen in 2' und 3'-Stellungen mittels Hydrogenolyse in einer Lösung von niedrigeren Alkoholen. z.B. Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit von einem Katalysator, z.B. Palladiumschwarz oder Palladium an Kohle, in Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1-20 bar, unter Rühren der Reaktionsmischung innerhalb von 2 bis 10 Stunden bei Zimmertemperatur unterworfen werden, wobei nach der Filtrierung dem Katalysators und der Isolierung des Produktes mittels üblicher pH-Gradient-Extraktionsmethoden (pH 5,0 und pH 9,0) aus Wasser mit einem geeigneten hydrophoben Lösungsmittel. z.B. Chloroform, Dichloromethan, Äthylacetat, usw., O-Methyl-N-demethyl-Derivatte von Azithromycin A der Formel (I),
  • worin
  • Ie R¹ = R² = R&sup4; = R&sup5; = H, R³ = CH&sub3;
  • If R¹ = R² = R&sup5; = H, R³ = R&sup4; = CH&sub3;
  • Ig R¹ = R² = R³ = R&sup5; = H, R&sup4; = CH&sub3;
  • Ih R¹ = R² = H, R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
  • erhalten werden,
  • die anschliessend einer reduktiven N-Methylierung der 3'-Methylaminogruppe mit 1-3 Äquivalenten von Formaldehyd (37%) in Anwesenheit einer gleichen oder doppelten Menge von Ameisensäure (98-100%) oder einer anderen Wasserstoffquelle in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewählt aus Halogenkohlenwasserstoffquellen. z.B. Chloroform, oder niedrigen Alkoholen, z.B. Methanol oder Ethanol, niedrigen Ketonen, z.B. Aceton, bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 2 bis 8 Stunden unterworfen werden, so dass nach der Isolierung des Produktes mittels üblicher pH-Gradient-Extraktionsmethoden (pH 5,0 und pH 9,0) O-Methyl- derivate des Azithromycins A der Formel (I),
  • worin
  • Ii R¹ = R&sup4; = R&sup5; = H, R² = R³ = CH&sub3;
  • Ij R¹ = R&sup5; = H, R² = R³ = R&sup4; = CH&sub3;
  • Ik R¹ = R³ = R&sup5; = H, R² = R&sup4; = CH&sub3;
  • Il R¹ = H, R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
  • erhalten werden,
  • oder
  • B) einer Abspaltung der Benzyloxycarbonylschutzgruppe in 2'- und 3'-Stellungen mittels Hydrogenolyse wie sie unter A) beschrieben wird, unterworfen wird, wobei eine Mischung von 6-O-Methyl (Ie), 6,11-Di-O-methyl- (If), 11-O-Methyl- (Ig) und 6,11.4''-Tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ih) erhalten wird, die einer reduktiven N-Methylierung mit Formaldehyd (37%) in Anwesenheit von Ameisensäure (98-100%) oder einer anderen Wasserstoftquelle wie unter A) beschrieben unterworfen wird, wobei eine Mischung von 6-O-Methyl- (Ii), 6,11-Di-O-methyl- (Ij), 11-O-Methyl- (Ik) und 6,11,4"-Tri-O-methyl-azithromycin A (Il) erhalten wird, die einer Trennung an einer Silikagelsäule mit dem Lösungssystem CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:0,5) unterworfen wird, so dass chromatographisch homogene (TLC, das gleiche Lösungssystem) O-Methylderivate von Azthromycin A (li) mit Rf 0,346, (Ij) mit Rf 0,393. (Ik) mit Rf 0,428 und (Il) mit Rf 0,456 erhalten werden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze von Verbindungen der Formel (I) sind durch Umsetzung der O-Methylderivate von Azithromycin A (I) mit einer wenigstens äquimolaren Menge einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure gewählt aus z.B. Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Äthylbernsteinsäure, Bernsteinsäure, Methylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Laurylsulfonsäure u.ä., in einem reaktionsinerten Lösungsmittel erhältlich. Die Additionssalze werden durch Filtrierung, falls sie im angewendeten reaktionsinerten Lösungsmittel unlöslich sind, oder durch Ausfällung mittels eines Nichtlösungsmittels, am häufigsten durch ein Gefrierstrocknungsverfahren isoliert.
  • O-Methylderivate von Azithromycin A der Formeln (Ii)-(Il) und ihre pharmazeatisch annehmbaren Additionssalze weisen eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Die vorläufige antibakterielle in vitrö Wirksamkeit von 6-O-Methylazithromycin A (Ii) wurde an einer Serie von Gram-negativen und Gram-positiven Testbakterien und klinischen Isolaten im Vergleich zu Ervthromycin A bestimmt. Die Bewertung wurde durch "tube dilution"-Methode durchgeführt. In der Untersuchung wurden 24-stündige Kulturen in "brain hearth bouillon" von Standardstämmen und frisch isolierten Stammen aus einer klinischen Probe verwendet. Die Ergebnisse sind als minimale Inhibierungskonzentration oder Bakterizidkonzentration (MIC bzw. MBC in µg/ml) ausgedrückt und in Tabellen 1 und 2 dargestellt. Sie zeigen, dass 6-O-Methyl azithromycin A eine etwas verbesserte Wirkung auf die untersuchten Stamme im Vergleich zu Erythromycin A hat.
  • In Tabelle 3 werden in vitro Teste von 6-O-Methyl (Ii), 6,11 Di-O-methyl (Ij), 1l- O-Methyl- (Ik) und 6,11,4"-Tri-O-methyl azithromycin A (Il) im Vergleich zu Azithromycin dargestellt. An Serien von Standardbakterienstammen bestimmte minimale Inhibierungskonzentrationen (MIC; µg/ml) zeigen, dass 6-O-Methylazithromycin A (Ii) im Vergleich zu Azithromycin A eine zweitache Wirkung auf Bacillus subtilis NCTC 8241 und Sarcina lutea ATCC 9341 und eine vierfache Wirkung aut Micrococcus flavus ATCC 6538 P aufweist. Eine bedeutend höhere Wirksamkeit wurde auch mit 11-O-Methyl-azithromycin A (Ik) erreicht. Die Mehrheit der untersuchten Bakterienstämme war nämlich 2- bis 4-mal empfindlicher dagegen als gegen das Vorantibiotikum.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, Heilmittel zur Verfügung zu stellen. die eine wirksame jedoch physiologisch annehmbare Dosis der neuen erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Verbindungen (Ii)-(Il) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können als therapeutische Mittel in der Behandlung von Infektionserkrankungen in Human- und Tiermedizin verwendet werden, die durch Gram-positive Bakterien, Mycoplasmen oder pathogene Bakterien verursacht werden, die gegen Verbindungen (Ii)-(Il) empfindlich sind. So können die Verbindungen (Ii)-(Il) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze oral oder parenteral, z.B. in der Form von gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis formulierten subkutanen oder intramuskulären Injektionen, Tabletten. Kapseln. Pulvern u.ä. verabreicht werden. TABELLE 1 Antibakterielle in vitro-Wirksamkeit von 6-O-Methyl-azithromycin A (Ii) im Vergleich zu Erythromycin A Testorganismus Erythromycin A 6-O-Methyl-azithromycin A (Ii) Staphilococcus aureus Streptococcus faecalis Sarcina lutea Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Substrat: "Brain hearth bouillon" Inkubation: 24 Stunden, 37 ºC MIC: Minimale Inhibierungskonzentration (µg/ml) MBC: Minimale Bakterizidkonzentration (µg/ml) TABELLE 2 Antibakterielle in vitro-Wirksamkeit von 6-O-Methyl-azithromycin A (Ii) im Vergleich zu Erythromycin A gegen klinische Isolate Erythromycin A 6-O-Methyl-azithromycin A (li) Testorganismus Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus Streptococcus faecalis Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Haemophylus influenzae Substrat: "Brain hearth bouillon" Inkubation: 24 Stunden, 37 ºC MIC: Minimale Inhibierungskonzentration (µg/ml) MBC: Minimale Bakterizidkonzentration (µg/ml) TABELLE 3 Antibakterielle in vitro-Wirksamkeit von neuen O-Methyl-azithromycin-A-Derivaten im Vergleich zu AzithromycinTeststamm Micrococcus flavus Corynebacterium xerosis Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Bacillus pumilus Bacillus cereus Sarcina lutea Staphylococcus epidermidis Staphylococcus faecalis Pseudomonas aeruginosa Escerichia coli Substrat: "Brain hearth Bouillon" Inkubation: 24-48 Stunden, 37 ºC Impfstoff: 10&supmin;&sup5;-10&supmin;&sup6; cfu/ml
  • Die Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele illustriert.
    • BEISPIEL 1 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-azithromycin A (IIb) Methode A
  • Nach Zugabe von NaHCO&sub3; (48 g) zu einer Lösung von Azithromycindihydrat (30 g: 0,038 Mol) in trockenem Benzol (140 ml) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren auf 55-60ºC erhitzt wonach schrittweise innerhalb von 1 Stunde tropfenweise 75 ml (89,63 g; 0,53 Mol) Benzylchlorformiat zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Benzolsuspension wurde dreimal mit je 150 ml 0,25 N HCl extrahiert, die Benzollösung wurde über CACl&sub2; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zu einem dicklichen Öl verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde tropfenweise unter innigen Rühren zu 500 ml gekühltem Petroläther zugegeben. die Reaktionssuspension wurde unter Kühlen 4 Stunden gerührt, der Niederschlag wurde filtriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. wobei 27,5 g (71,6%) des Titelprodukts erhalten wurden das nach der Rekristallisierung aus Äther/Petroläther ein Produkt mit Schm. 148-154ºC ergab.
  • EI-MS m/s 1003 (M&spplus;)
  • TLC, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:0,5) Rf 0,704
  • IR (CHCl&sub3;): 3510, 3350, 2960, 1740, 1690, 1605, 1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050, 995 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,301(3H, 9a-NCH&sub3;), 2,844, 2,802 (3H, 3'-NCH&sub3;), 3,397 (3H, 3"- OCH&sub3;).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 177,260 (C-1), 100,115 (C-1'), 95,149 (C-1"), 75,028 (C-6), 74,607 (C-12), 69,415 (C-9), 64,617 (C-10), 36,964 (9a-NCH&sub3;) and 26,016 (C-8) ppm.
    • Methode B
  • Nach Zugabe von NaHCO&sub3; (22 g) zu einer Lösung von Benzylchlorformiat (30 ml: 0,21 Mol) in 50 ml trockenem Benzol wurden unter Rühren schrittweise innerhalb von 3 Stunden 15 g (0,019 Mol) von Azithromycin zugegeben. Als etwa 3/4 der Gesamtmenge von Azithromycin zugegeben worden war, wurde eine weitere Menge von 15 ml (0,106 Mol) Benzylchlorformiat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, filtriert, danach wurde das Filtrat dreimal mit 150 ml 0,25 N HCl extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft. Nach Zugabe von Petroläther wurde das rohe 2'-0,3'-N-Bis-(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-Azithromycin A ausgefällt, der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und sofort unter Rühren in 50 ml kaltem Äther suspendiert. Die Reaktions- suspension wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei 8,67 g (43,09%) eines homogenen Produktes (TLC) mit identischen physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie sie oben bei der Methode A angeführt sind, erhalten wurden.
    • BEISPIEL 2 O-Methylierung von 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-azithromycin A (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) Methode A
  • Nach Zugabe von Methyljodid (6 ml; 0,106 Mol) zu einer Lösung des Produktes aus Beispiel 1(6g; 0,006 Mol) in 64 ml Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran (1:1) wurden Methyljodid (6,6 ml, 0,106 Mol) und anschliessend schrittweise innerhalb von 4 Stunden bei Zimmertemperatur 2,4 g (ungefähr 0,06 Mol) von NaH (55-60%) in Öl zugegeben. Die Reaktionssuspension wurde weitere 5 Stunden gerührt, über Nacht stehen gelassen. in eine gesätigte NaCl-Lösung (100 ml) eingegossen und zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit 100 ml gesättigter NACl Lösung gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und verdampft, wobei 6,35 g eines Rohproduktes erhalten wurden, das einer Hydrogenolyse gemäss im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren oder gegebenenfalls einer Reinigung mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (Silica gel 60, Merck Co., 70-230 Mesh) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:0,5) unterworfen wurde.
  • Aus 1,5 g des Rohproduktes wurden nach der Konzentrierung und Verdampfung der Fraktionen mit Rf 0,881 (TLC; identisches Lösungsmittelssystem) 0,12 g des chromatographisch reinen 2'-0,3'-N-Bis-(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-6,11,4"-tri-O-methylazithromycins A (Id) erhalten:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,246 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,831, 2798 (3H, 3'-NCH&sub3;), 3,367 (3H, 3"- OCH&sub3;), 3,305 (3H, 6-OMe), 3,465(3H, 4"-OCH&sub3;) und 3.485 (3H, 11-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 176,975 (C-1), 69,920 (C-9), 35,967 (9a-NCH&sub3;), 79,1 (C-6) 52,8 (6-OCH&sub3;), 89,0 (C-11), 62,0 (11-OCH&sub3;), 87,357 (C-4"), 61,131 (4"- OCH&sub3;), 49,176 und 49,526 (3",-OCH&sub3;) und 36,457 (3'NCH&sub3;) ppm.
  • Nach der Vereinigung und Verdampfung der Fraktionen mit Rf 0,843 wurden 0,32 g des chromatographisch reinen 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-11-O-methylazithromycins A (Ic) erhalten:
  • EI-MS m/s 1016 (M&spplus;)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,239 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,805, 2,847 (3H, 3'-NCH&sub3;), 3,374 (3H, 3"- OCH&sub3;), und 3,573 (3H, 11-OCH&sub3;) ppm.
  • Nach der Verdampfung von Fraktionen mit Rf 0,811 wurden 0,316 g 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxy-carbonyl)-N-demethyl-6,11-di-O-methyl-azithromycin A (Ib) erhalten:
  • IR(CHCl&sub3;): 3570, 3490, 1740, 1690, 1455, 1380, 1330, 1295, 1260, 1200, 1160, 1120, 1095, 1055, 1005, 990, 980 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,292 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,838, 2,795 (3H 3'-NCH&sub3;), 3,380 (6H, 6-OCH&sub3; und 3"OCH&sub3;) und 3,488 (3H, 11-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 177,939 (C-1), 69,471 (C-9), 35,271 (9a-NCH&sub3;). 88.994 (C-11), 52,892 (6-OCH&sub3;), 61,09 (11-OCH&sub3;), 36,851 (3'-NCH&sub3;) und 49,549, 49,154 (3"-OCH&sub3;) ppm.
  • Nach der Konzentrierung und Verdampfung zur Trockenheit der Fraktionen mit 0,661 wurden 0,384 g 2'-0,3'-N-bis(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-6-O-methyl-azithromycin A (Ia) erhalten:
  • EI-MS m/s 1016 (M&spplus;)
  • IR (CHCl&sub3;): 3570, 3500, 2960, 2920, 1740, 1690, 1450, 1380, 1325, 1290, 1255, 1200, 1160, 1120, 1050, 995 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,288 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,805, 2,847 (3H, 3'-NCH&sub3;) 3,380 (6H, 6-OCH&sub3; und 3"-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 177,764 (C-1), 69,850 (C-9), 34,851 (9a-NCH&sub3;), 78,106 (C-6), 74,661 (C-11), 73,873 (C-12) und 52,822 (6-OCH&sub3;) ppm.
    • Methode B
  • Zu einer Lösung des Produktes aus Beispiel 1(6 g) in 60 ml von Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran (1:1) wurden unter Rühren innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von 0-5ºC schrittweise 3 ml Methyljodid und 2,1 g NaH (55-60%) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0-5ºC gerührt die Suspension wurde auf eine gesättigte NACl-Lösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einer gesätigten NACl-Lösung gewaschen. über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit eingedampft. Das erhaltene Produkt (2 g) wurde einer Reinigung mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelssystems CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:1.5) unterworfen und es wurden 0,89 g 6-O-Methylderivat (Ia), 0,11 g 6,11-Di-O-Methylderivat (1b) und 0,48 g 11-O-Methylderivat (Ic) erhalten.
    • Methode C
  • Nach Zugabe von Methyljodid (6 ml) zu einer Lösung des Produktes aus Beispiel 1(6 g) in 60 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Rühren innerhalb von 2 Stunjen bei Zimmertemperatur schrittweise 2,4 g NaH (55-60%) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei genannter Temperatur weitere 2 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Nach der Isolierung des Produktes gemäss dem in Methode A) beschriebenen Verfahren wurden 4,54 g einer Mischung des 6,11-Di-O-methylderivats (1h) und 6,11,4"-Tri-O-methylderivats (Id) erhalten. Diese Mischung wurde der Hydrogenolyse in Methanol (60 ml) in Anwesenheit des NaOAc/HOAc-Puffers (pH 5) und Palladium auf Kohle (2g, 5 %) als Katalysators gemäss dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unterworfen.
  • Nach der Isolierung des Produktes und Verdampfung des Lösungsmittels bei pH 9,0 wurde eine Mischung (2,33 g) von 6,11-Di-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (If) mit Rf 0,220 und 6,11,4"-Tri-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ih) mit Rf 0,263 erhalten, die nach der Trennung an einer Silikagelsäule im Lösungsmittelsystem CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:1) ein chromatographisch homogenes Produkt (If) und (Ih) ergab.
    • BEISPIEL 3 6-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ie)
  • 2,0 g (0,002 Mol) 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-6-O-methyl-azithromycin A (Ia) wurden in 30 ml Äthanol gelöst. In die Lösung wurden 10 ml Wasser, das 0,185 ml Essigsäure und 0,3 g Natriumacetat (pH 5) enthielt, und 0,7 Palladium auf Kohle (10 %) eingegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Wasserstoffdruck (10 bar) 10 Stunden gerührt, der Katalysator wurde filtriert und zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; (30 ml) gelöst, und nach Zusatz von Wasser (30 ml) und Einstellung des pH der Reaktionsmischung auf 5,0 mit 1 N HCl wurden die Schichten getrennt und die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 15 ml CHCl&sub3; extrahiert.
  • Zur Reaktionsmischung wurde CHCl&sub3; (30 ml) zugegeben, das pH wurde unter Rühren auf 9,0 mit 2 N NaOH eingestellt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schacht wurde wieder zweimal mit je 15 in CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte (pH 9,0) wurden über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und verdampft, wobei man 1,03 g (70 %) der Titelverbindung erhielt:
  • EI-MS m/s 748
  • TLC, Rf 0,182
  • IR (CHCl&sub3;): 3670, 3500, 2960, 2920, 1725, 1460, 1375, 1345, 1320, 1280, 1260, 1165, 1120, 1085, 1045, 1010, 995, 900 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,278 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,406 (3H, 3'-NCH&sub3;), 3,312 (3H, 3"-OCH&sub3;), 3,384 (3H, 6-OCH&sub3;) ppm.
    • BEISPIEL 4 6,11-Di-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (If)
  • Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 3 wurden aus 0,165 g (0.16 Mol) 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-6,11-di-O-methyl-azithromycin A (Ib) mittels Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle (10 %) in Äthanol in Anwesenheit eines Natriumacetat/Essigsäure-Pufters (pH 5,0) 0,093 g (76.2%) des chromatographisch homogenem Titelproduktes, Smp. 95-98ºC, erhalten.
  • EI-MS m/s 762
  • TLC, Rf 0,331
  • ¹H NMR (CHCl&sub3;): 2,265(3H, 9a-CH&sub3;), 2,422, (3H, 3'-NCH&sub3;), 3,312 (3H, 3'-OCH&sub3;), 3,374 (3H, 6-OCH&sub3;) und 3,521(3H, 11-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CHCl&sub3;): 177,7 (C-1) 65,9 (C-9), 36,8 (9a-NCH&sub3;), 79.3 (C-6), 88,9 (C-11), 52,7 (6-OCH&sub3;), 62,0 (11-OCH&sub3;) 33,1 (3'-NCH&sub3;) und 49,7 (3"- OCH&sub3;) ppm.
    • BEISPIEL 5 11-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ig)
  • Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 3 wurden aus 0,250 g (0,246 mmol) 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-11-O-methyl-azithromycin A (Ic) mittels Hydro-genolyse mit Palladium auf Kohle (10%) in Methanol, in Anwesenheit eines Natriumacetat/Essigsäure-Puffers (pH 5.0) 0,168 g (89%) 11-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ig) erhalten:
  • TLC, Rf 0,244
  • IR (CHCl&sub3;): 3500, 2970, 2940, 1736, 1460, 1380,1165 cm&supmin;¹,
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,44 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,458, (3H, 3'-NCH&sub3;), 3,336 (3H, 3"-OCH&sub3;) und 3,590 (3H, 11-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 177,6 (C-1), 70,7 (C-9), 35,8 (9a-NCH&sub3;), 74,4 (C-6), 85,0 (C-11), 62,7 (11-OCH&sub3;), 36,7 (3'-NCH&sub3;) und 49,4 (3"-OCH&sub3;) ppm.
    • BEISPIEL 6 6-O-Methyl-azithromycin A (Ii) Methode A
  • Zu einer Lösung von 0,78 g (0,00104 Mol) 6-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ie) in CHCl&sub3; (50 ml) wurden 0,085 ml (0,00113 Mol) Formaldehyd (37%) und 0,078 ml (0,00203 Mol) Ameisensäure (98-100%) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden unter Rückfluss gerührt, auf Zimmertemperatur gekühlt und auf 50 ml Wasser eingegossen. Nach der Einstellung des pH der Reaktionsmischung auf 5,0 mit l N HCl wurden die Schichten getrennt und die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 20 ml CHCl&sub3; extrahiert. Zu dem wässerigen Anteil wurde CHCl&sub3; (20 ml) zugegeben. das pH wurde unter Rühren mit 2 N NaOH auf 9,0 eingestellt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde wieder zweimal mit je 20 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten CHCl&sub3;-Extrakte (pH 9,0) wurden über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und verdämpft. wobei 0,495 g (62,74%) Titelprodukt erhalten wurden, das gegebenenfalls durch Chromatographie an einer Silikagelsäule unter Verwendung des Lösungssystems CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:0,5) gereinigt wurde, wobei chromatographisch homogenenes (Ii), Smp, 103-109ºC, erhalten wurde.
  • EI-MS m/s 762
  • TLC, Rf0,346
  • IR (KBr): 3500, 2980, 2940, 1740, 1462, 1385, 1330, 1280, 1260, 1170, 1112, 1059, 1018 und 1055 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CHCl&sub3;): 2,300 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,316 (6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 3,333 (3H, 3"- OCH&sub3;) und 3,384 (3H 6-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CHCl&sub3;): 177,540 (C-1), 68,850 (C-9), 36,8 (9a-NCH&sub3;), 79,2 (C-6), 52,822 (6-OCH&sub3;), 61,627 (C-10), 40,350 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;) und 49,457 (3"-OCH&sub3;) ppm.
  • Biologische Wirksamkeit: 1 mg enthält 754 µg Azithromycin.
    • Methode B
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (0,668 mmol) 6-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A in Aceton (30 ml) wurden 0,128 ml (1,71 mmol) Formaldehyd (37 %) und 0,118 ml (3,06 mmol) Ameisensäure (98-100%) zugegeben und es wurde unter Rühren 2 Stunden refluktiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt. Aceton wurde verdampft, um einen dicken Syrup zu erhalten, und nach Zusatz von 20 ml Wasser wurde das Produkt durch pH-Gradientextraktion mittels Methylenchlorid, wie es in Methode A) beschrieben ist, isoliert. Ausbeute: 0,46 g (90,3%).
    • BEISPIEL 7 6,11-Di-O-methyl-azithromycin A (Ij)
  • Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 6 wurden aus 0,49 g (6,43 mmol) 6,11-Di-O- methyl-N-demethyl-azithromycin A (If) mittels reduktiver N-Methylierung mit Formaldehyd (37 %; 0,083 ml) in Anwesenheit von Ameisensäure (98-100%) 0,46 g (92,3%) des Titelprodukts erhalten:
  • EI-MS m/s 776 (M&spplus;)
  • TLC, Rf 0,391
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,295 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,316 (6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 3,321(3H, 3"- OCH&sub3;) 3,38 (3H, 6-OCH&sub3;) und 3,524 (3H, 11-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 177,540 (C-1), 68,237 (C-9), 36,739 (9a-NCH&sub3;). 88,112 (C-11), 52,653 (6-OCH&sub3;) und 61,852 (11-OCH&sub3;) ppm.
    • BEISPIEL 8 11-O-Methyl-azithromycin A (Ik)
  • Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 6 wurden aus 0,32 g (0,43 mmol) 11-O-Methyl-N- demethyl-azithromycin A (Ig) mittels reduktiver Methylierung mit Formaldehyd (37%) in Anwesenheit von Ameisensäure (98-100%) 0,238 g (72,44%) des Titel-11-O- Methylderivats (Ik) erhalten:
  • EI-MS m/s 762 (M&spplus;)
  • TLC, Rf 0,428
  • IR (KBr): 3510, 2975, 2940, 1738, 1460, 1350, 1165, 1054 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,246 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,307 (6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 3,352 (3H. 3"- OCH&sub3;) und 3,591(3H, 11-OCH&sub3;) ppm.
    • BEISPIEL 9 6-O-Methyl-azithromycin A (Ii) 6,11-Di-O-methyl-azithromycin A (Ij), 11-O-Methylazitromycin A (Ik) und 6,11,4"-Tri-O-methyl-azitromycin A (Il)
  • 1) Zu einer Lösung von 2,16 g des Rohproduktes aus Beispiel 2 in 30 ml Äthanol wurden 10 ml Wasser, das 0,185 ml Essigsäure und 0,3 g Natriumacetat enthielt, und 0,7 g Palladium auf Kohle (10%) zugegeben, wonach die Reaktionsmischung einer Hydrolyse wie in Beispiel 3 beschrieben unterworfen wurde. Bei einem pH von 9,0 wurden 0,98 g einer Mischung von 6-O-Methyl- (Ie), 6,11-Di-O-methyl- (If), 11-O-Methyl- (Ig) und 6,11,4"-Tri-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ih) erhalten.
  • 2) Nach der Auflösung von 0,98 g der Mischung, die auf unter (1) beschriebene Weise erhalten wurde, in CHCl&sub3; (50 ml) wurden 0,106 ml Formaldehyd (37%) und 0,096 ml Ameisensäure (98-100%) zugegeben und die Mischung wurde einer N-Methylierung wie in Beispiel 6 beschrieben unterworfen. Bei einem pH von 9,0 wurden 0,537 g einer Mischung isoliert, die der Chromatographie an einer Silikagelsäule (Silica gel 60, Merck Co., 70-230 Mesh) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:1,5) unterworfen wurde, wobei 0,238 g des chromatographisch homogenen (Ii) mit Rf 0,346, 0,065 g (Ij) mit Rf 0,391, 0,105 g (Ik) mit Rt 0,428 und 0,094 g (11) mit Rf 0,456 erhalten wurden.
    • BEISPIEL 10 6,11,4"-Tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ih)
  • Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 3 wurden aus 3,35 g (3,21 Mol) 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-6,11,4"-tri-O-methyl-azithromycin A (Id) mittels Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle (10%; 1 g) in Äthanol (50 ml) in Anwesenheit eines Natriumacetat/Essigsäure-Puffers (pH 5,0)1,41 g (56,7%) des Titelproduktes erhalten, das gegebenenfalls der Chroinatographie an einer Silikagelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (90:9:0,5) unterworfen wurde, wobei ein TLC-homogenes Produkt (Ih) erhalten wurde:
  • EI-MS m/s 775
  • TLC, Rf 0,263
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,262 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,393 (3H, 3'-NCH&sub3;), 3,308 (6H, 3"-OCH&sub3; und 6-OCH&sub3;), 3,475 (4"OCH&sub3;) und 3,521 (11-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 175,0 (C,1), 64,8 (C-9), 79,8 (C-6), 50,6 (6-OCH&sub3;) 86,1 (C-11), 59,1 (11-OCH&sub3;) 87,7 (C-4") und 60,9 (4"-OCH&sub3;) ppm.
    • BEISPIEL 11 6,11,4"-Tri-O-methyl-azithromycin A (Il)
  • Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 6 wurden aus 1,2 g (1,55 mmol) 6,11,4"-Tri-O- methyl-N-demethyl-azithromycin A (Ih), 0,131 ml Formaldehyd (37%, 1,71 mmol) und 0,121 ml (3,15 mMol) Ameisensäure (98-100%) 0,75 g (64,4%) des Titelproduktes erhalten.
  • EI-MS m/s 789
  • TLC, Rf 0,456
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,216 (3H, 9a-NCH&sub3;), 2,311 (6H, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 3,321(3H, 3"- OCH&sub3;) 3,302 (6-OCH&sub3;), 3,482 (4"-OCH&sub3;) und 3,521 (11-OCH&sub3;) ppm.
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 177,859 (C-1), 68,6 (C-9) 36,8 (9a-NCH&sub3;), 80,7 (C-6), 51,0 (6- OCH&sub3;), 89,0 (C-11), 62,0 (11-OCH&sub3;), 87,3 (C-4") und 61,3 (4"- OCH&sub3;) ppm.

Claims (16)

1. O-Methylderivate von Azithromycin A der Formel (I)
worin
Ia R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H
Ib R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup4; = CH&sub3;, R&sup5; = H
Ic R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,R³ = R&sup5; = H, R&sup4; = CH&sub3;
Id R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup4; = R- = CH&sub3;
Ie R¹ = R² = R&sup4; = R&sup5; = H, R³ = CH&sub3;
If R¹ = R² = R&sup5; = H, R³ = R&sup4; = CH&sub3;
Ig R¹ = R² = R³ = R&sup5; = H, R&sup4; = CH&sub3;
Ih R¹ = R² = H, R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
Ii R¹ = R&sup4; = R&sup5; = H, R² = R³ = CH&sub3;
Ij R¹ = R&sup5; = H, R² = R³ = R&sup4; = CH&sub3;
Ik R¹ = R³ = R&sup5; = H, R² = R&sup4; = CH&sub3;
Il R¹ = H, R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² identisch sind und für eine Benzyloxycarbonyigruppe stehen. R³ die Bedeutung von CH&sub3; hat, während R&sup4; und R&sup5; für Wasserstoff stehen.
3. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² identisch sind und für eine Benzyloxycarbonylgruppe stehen, R³ und R&sup4; die Bedeutung von CH&sub3; haben, während R&sup5; für Wasserstoff steht.
4. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² identisch sind und für eine Benzyloxycarbonylgruppe stehen, R³ und R&sup5; Wasserstoff sind, während R&sup4; für CH&sub3; steht.
5. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² identisch sind und für eine Benzyloxycarbonylgruppe stehen, während R³, R&sup4; und R&sup5; die Bedeutung von CH&sub3; haben.
6. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R², R&sup4; und R&sup5; identisch sind und für Wasserstoff stehen, während R³ für CH&sub3; steht.
7. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R² und R identisch sind und für Wasserstoff stehen, während R³ und R&sup4; für CH&sub3; stehen.
S. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R², R³ und R&sup5; identisch sind und für Wasserstoff stehen, während R&sup4; für CH&sub3; steht.
9. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² identisch sind und für Wasserstoff stehen, während R³, R&sup4; und R&sup5; für CH&sub3; stehen.
10. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R&sup4; und R&sup5; identisch sind und für Wasserstoff stehen, während R² und R³ für CH&sub3; stehen.
11. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R&sup5; identisch sind und für Wasserstoff stehen, während R², R³ und R&sup4; für CH&sub3; stehen.
12. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass R¹, R³ und R identisch sind und für Wasserstoff stehen, während R² und R&sup4; für CH&sub3; stehen.
13. Substanz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für Wasserstoff steht, während R², R³, R&sup4; und R&sup5; identisch sind und für CH&sub3; stehen.
14. Substanz der Formel (II)
worin
(IIb) R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;.
15. Verfahren zur Herstellung von O-Methylderivaten von Azithromycin A der Formel (I)
worin
Ia R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H
Ib R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup4; = CH&sub3;, R&sup5; = H
Ic R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup5; = H, R&sup4; = CH&sub3;
Id R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
Ie R¹ = R² = R&sup4; = R&sup5; = H, R³ = CH&sub3;
If R¹ = R² = R&sup5; = H, R³ = R&sup4; = CH&sub3;
Ig R¹ = R² = R³ = R&sup5; = H, R&sup4; = CH&sub3;
Ih R¹ = R² = H, R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
Ii R¹ = R&sup4; = R&sup5; = H, R² = R³ = CH&sub3;
Ij R¹ = R&sup5; = H, R² = R³ = R&sup4; = CH&sub3;
Ik R¹ = R³ = R&sup5; = H, R² = R&sup4; = CH&sub3;
Il R¹ = H, R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass Azithromycin oder dessen Dihydrat der Formel (II)
worin
IIA R¹ = H, R² = CH&sub3;,
mit Benzylchloroformiat in Anwesenheit eines Überschusses einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrogencarbonat, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. z.B. Benzol, bei einer Temperatur von 25 ºC bis 60 ºC innerhalb von 3 bis 24 Stunden umgesetzt wird, anschliessend durch O-Methylierung von Hydroxylgruppen in Stellungen C-6, C-11 und C-4" der Zwischenverbindung 2'-O,3'-N- Bis-(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-erythromycin A der Formel (II).
worin
IIb R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;,
mit einem 1-18-molaren Überschuss eines geeigneten Methylierungsmittels. z.B. Methyliodids, Dimethylsulfats, Methylmethansulfonats oder Methyl-p-toluolsulfonats in Anwesenheit einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrids, wässrigen Kaliumhydroxids oder Natriumhydroxids, in einem geeigneten Lösungsmittel. z.B. Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid oder ihren Mischungen mit einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril. Ethylacetat, 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur von 0 ºC bis Zimmertemperatur innerhalb von 3 bis 30 Stunden umgesetzt wird, wobei eine Mischung von O-Methyl-2'-0,3'-N-bis-(benzyloxycarbonyl)-N-demethyl-azithromycin A der Formel (I),
worin
Ia R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H
Ib R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup4; = CH&sub3;, R&sup5; = H
Ic R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup5; = H, R&sup4; = CH&sub3;
Id R¹ = R² = CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
erhalten wird, die gegebenenfalls
A) einer Trennung an einer Silikagelsäule unterworfen wird, so dass chromatographisch homogene Verbindungen (Ia)-(Id) erhalten werden, die anschliessend der Abspaltung der Schutzgruppen in Stellungen 2'- und 3'- mittels Hydrogenolyse in einer Lösung von niedrigeren Alkoholen, z.B. Methanol oder Ethanol, in Anwesenheit von einem Katalysator, z.B. Palladiumschwarz oder Palladium an Kohle, in Wasserstoftatmosphäre bei einem Druck von 1-20 bar, unter Rühren der Reaktionsmischung innerhalb von 2 bis 10 Stunden bei Zimmertemperatur unterworfen werden, wobei O-Methyl-N-demethyl-Derivate von Azithromycin A, worin
Ie R¹ = R² = R&sup4; = R&sup5; = H, R³ = CH&sub3;
If R¹ = R² = R&sup5; = H, R³ = R&sup4; = CH
Ig R¹ = R² = R³ = R&sup5; = H,R&sup4; = CH&sub3;
Ih R¹ = R² = H, R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
erhalten werden,
die anschliessend einer reduktiven N-Methylierung der 3'-Methylaminogruppe mit 1-3 Äquivalenten von Formaldehyd (37%) und einer gleichen oder doppelten Menge von Ameisensäure (89-100%) oder einer anderen Wasserstoffquelle in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoften, z.B. Chloroform, oder niedrigen Alkoholen, z.B. Methanol oder Ethanol, niedrigen Ketonen, z.B. Aceton, bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 2 bis 8 Stunden unterworfen werden, so dass O-Methylderivate des Azithromycins A der Formel (I),
worin
Ii R¹ = R&sup4; = R&sup5; = H, R² = R³ = CH&sub3;
Ij R¹ = R&sup5; = H, R² = R³ = R&sup4; = CH&sub3;
Ik R¹ = R³ = R&sup5; = H, R² = R&sup4; = CH&sub3;
Il R¹ = H, R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
erhalten werden,
oder
B) einer Abspaltung der Benzyloxycarbonylschutzgruppe in Stellungen 2'- und 3'- mittels Hydrogenolyse wie in A) beschrieben ist, unterworfen wird, wobei eine Mischung von O-Methylderivaten von Azithromycin A der Formel (I).
worin
Ii R¹ = R&sup4; = R&sup5; = H, R² = R³ = CH&sub3;
Ij R¹ = R&sup5; = H, R² = R³ = R&sup4; = CH&sub3;
Ik R¹ = R³ = R&sup5; = H, R² = R&sup4; = CH&sub3;
Il R¹ = H, R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = CH&sub3;
erhalten wird,
die einer Trennung an Silikagelsäule unterworfen wird, so dass chromatographisch homogene O-Methylderivate von Azithromycin A (Ii)-(Il) gewonnen werden, die gegebenfalls der Reaktion mit wenigstens einem Äquivalenten einer anorganischen oder organischen Säure unterworfen werden, wobei pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gewonnen werden.
16. Verwendung von O-Methylderivaten von Azithromycin A der Formel (I) gemäss Anspruch 1 bei der Herstellung von antibakteriellen pharmazeutischen Zubereitungen enthaltend eine antibakteriell wirksame, jedoch physiologisch annehmbare Menge der genannten Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
DE69114198T 1990-07-18 1991-07-17 O-Methylderivate von Azithromycin A, Verfahren und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Heilmitteln. Expired - Fee Related DE69114198T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU140990 1990-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69114198D1 DE69114198D1 (de) 1995-12-07
DE69114198T2 true DE69114198T2 (de) 1996-06-27

Family

ID=25554060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69114198T Expired - Fee Related DE69114198T2 (de) 1990-07-18 1991-07-17 O-Methylderivate von Azithromycin A, Verfahren und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Heilmitteln.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5250518A (de)
EP (1) EP0467331B1 (de)
JP (1) JP2657132B2 (de)
CN (1) CN1029738C (de)
AT (1) ATE129715T1 (de)
BG (1) BG60593B1 (de)
CA (1) CA2046956C (de)
CZ (1) CZ280640B6 (de)
DE (1) DE69114198T2 (de)
DK (1) DK0467331T3 (de)
ES (1) ES2081397T3 (de)
GR (1) GR3018330T3 (de)
HR (1) HRP920491B1 (de)
HU (4) HUT59935A (de)
PL (1) PL166379B1 (de)
RO (1) RO109338B1 (de)
RU (1) RU2045533C1 (de)
SI (1) SI9011409A (de)
SK (1) SK279075B6 (de)
UA (1) UA27105A1 (de)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
US6369035B1 (en) * 1997-10-16 2002-04-09 Pliva, Farmaceutska Industrja, Dioni{Haeck Over (C)}Ko Dru{Haeck Over (S)}Tvo 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
US6861411B1 (en) * 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
UA70972C2 (uk) 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HRP980646B1 (en) * 1998-12-30 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. Novel oleandomycin derivatives
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
HRP990116B1 (en) * 1999-04-20 2007-10-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
ATE306491T1 (de) 2000-08-23 2005-10-15 Wockhardt Ltd Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
WO2003070173A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
WO2003070174A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
EP1482957A4 (de) 2002-02-15 2006-07-19 Merckle Gmbh Antibiotische konjugate
ITMI20022292A1 (it) * 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
AU2003264910A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-21 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives
US7435805B2 (en) 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
WO2005021567A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US8080529B2 (en) * 2005-01-13 2011-12-20 Glaxo Group Limited Macrolides with anti-inflammatory activity
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
KR20110099791A (ko) 2009-01-30 2011-09-08 글락소 그룹 리미티드 항염증 마크롤리드
WO2010086350A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 9-deoxo- 9a-methyl- 9a- aza- 9a-h0m0erythr0mycin a derivatives for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CN101830949B (zh) * 2009-03-13 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CN102952166A (zh) * 2011-08-28 2013-03-06 山东方明药业集团股份有限公司 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法
CA2869461A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-03 Michael W. BURNET Anti-inflammatory macrolides
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
CN110799516A (zh) 2017-04-20 2020-02-14 来兴泰德基金会 作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物
WO2018193125A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Novintum Biotechnology Gmbh Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents
CA3060509A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Federica Sotgia Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy
US11197872B2 (en) 2017-04-21 2021-12-14 Lunella Biotech, Inc. Vitamin C and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (CSCs)
CR20190524A (es) 2017-05-19 2020-01-10 Lunella Biotech Inc Antimitoscinas: inhibidores específicos de la biogénesis mitocondrial para erradicar células madre cancerosas
US12006553B2 (en) 2017-05-19 2024-06-11 Lunella Biotech, Inc. Companion diagnostics for mitochondrial inhibitors
CR20200033A (es) 2017-06-26 2020-03-05 Lunella Biotech Inc Mitocetoscinas: agentes terapéuticos basados en mitocondrias que fijan como objetivo el metabolismo de cetonas en células cancerosas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
EP0184921A3 (de) * 1984-12-08 1986-10-29 Beecham Group Plc Erythromycinderivate
US4833236A (en) * 1986-05-02 1989-05-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin derivatives
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU215158B (hu) 1998-12-28
GR3018330T3 (en) 1996-03-31
HUT62307A (en) 1993-04-28
CN1029738C (zh) 1995-09-13
HUT59935A (en) 1992-07-28
PL166379B1 (en) 1995-05-31
SI9011409A (en) 1995-10-31
JP2657132B2 (ja) 1997-09-24
DE69114198D1 (de) 1995-12-07
CZ280640B6 (cs) 1996-03-13
BG60593B1 (bg) 1995-09-29
HU9802439D0 (en) 1998-12-28
CA2046956A1 (en) 1992-01-19
UA27105A1 (uk) 2000-02-28
EP0467331B1 (de) 1995-11-02
BG94837A (bg) 1993-12-24
RU2045533C1 (ru) 1995-10-10
CS219591A3 (en) 1992-03-18
RO109338B1 (ro) 1995-01-30
HU211659A9 (en) 1995-12-28
EP0467331A1 (de) 1992-01-22
ES2081397T3 (es) 1996-03-01
HU221803B1 (hu) 2003-01-28
PL291130A1 (en) 1992-11-16
HRP920491A2 (en) 1994-08-31
HU912408D0 (en) 1991-12-30
CA2046956C (en) 1999-01-05
HU9202619D0 (en) 1992-12-28
US5250518A (en) 1993-10-05
ATE129715T1 (de) 1995-11-15
CN1059728A (zh) 1992-03-25
DK0467331T3 (da) 1996-02-05
JPH05132497A (ja) 1993-05-28
HRP920491B1 (en) 1998-10-31
SK279075B6 (sk) 1998-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69114198T2 (de) O-Methylderivate von Azithromycin A, Verfahren und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Heilmitteln.
DE69733369T2 (de) 6-o-Substituierte Ketoliden mit antibakteriellen Wirking
DE69908338T2 (de) 15-gliedrige ketolid-lactame mit antibakterieller wirkung
DE69836697T2 (de) Neue 3,6-Hemiketale der 9a-Azalidklasse
DD216017A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4"-epi-9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
DE69400817T2 (de) 9a-N-(N'-Carbamoyl)-und 9a-N-(N'Thiocarbamoyl)-Derivate von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
DE69400125T2 (de) 9-Deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin A 9a, 11-zyklische Carbamate
DE3888563T2 (de) Tylosin- und 10,11,12,13-Tetrahydrotylosin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und bei deren Herstellung.
DE60204024T2 (de) 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivate von 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a und von 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid a
DE69217398T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin A
DE60029439T2 (de) Neue 8a- und 9a-lactame mit 15 ringatomen
DE60003671T2 (de) Halo-derivate von 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a
DE2804507C2 (de) 4"-Desoxy-4"-amino-erythromycin-A und dessen Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE69935250T2 (de) Oleandomycin-derivate
DE69812059T2 (de) Beta,beta-disubstituierte Derivate von 9-Deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
DE60305741T2 (de) Neue halbsynthetische macrolidantibiotika der azalidreihe
DE69717583T2 (de) 9-N-Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin
DE60306807T2 (de) SUBSTITUIERTE 9a-N-(N'[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL])-DERIVATE VON 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A UND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
DE2855175A1 (de) 6'-epi-fortimicin a- und b-derivate
DE3008649A1 (de) Neue spectinomycin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee