DE3008649A1 - Neue spectinomycin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue spectinomycin-analoge und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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THE UPJOHN COMPANY
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Spectinomycin-Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung
030039/0675
Die Erfindung betrifft Anomere bestimmter neuer Spectinomycin-Analoger
sowie deren asterische Mischungen. Ferner betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte zur Herstellung
von Spectinomycin-Analogen. Schließlich betrifft die Erfindung auch noch Verfahren zur Herstellung der Spectinomycin-Analogen
.
Spectinomycin ist ein bekanntes Antibiotikum der Formel:
β CH3
Bisher wurde Spectinomycin auf mikrobiologischem Wege hergestellt (vgl. US-PS 3 234 092).
Einige Analoge des Spectinomycins werden von Rosenbrook $r.
und Mitarbeitern in "J. Antibiotics", Band 28, Seiten 953 und 960 (1975) und "J. Antibiotics", Band 31, Seite 451
(1978) beschrieben. Carney und Mitarbeiter beschreiben in M. Antibiotics", Band 30, Seite 960 (1977) Chlordesoxyderivate
von Spectinomycin. Schließlich wird von Foley und Mitarbeitern in "J. Org. Chem.n, Band 43, 22, Seiten 4355
bis 4359 (1978) über 9-Epi-4(R)-dihydrospectinomycin berichtet.
030039/0675
--βΤ-
Die genannten Literaturstellen schweigen sich jedoch über die biologische Aktivität der beschriebenen Spectinomycin-Analogen
und -Derivate aus.
Von Lemieux wird in "Can. J. ehem.", Band 51, Seite 53 (1973)
ein Verfahren beschrieben, bei welchem durch Utasetzung am 5-Hydroxylrest des 2-Desoxystreptamins (1) mit Tri-O-acetyl-Z-desoxy-Z-nitroso-a-D-glycopyranosylchlorid
(2) ein a-Pseudodisaccharid (3) gebildet wird.
IAc
CBz
0)
(2)
OAc
H-N
(3)
030039/0676
In den Formeln steht CBz für einen Carbobenzyloxyrest. MaI-lams
und Mitarbeiter dehnen die Lemieux-Reaktion auf die
Herstellung von Di- und Trisacchariden aus (vgl. "J. Chem.
Soc.n, Perkin I, Seite 1118 (1976)).
Die Entfernung von Oximen wird von Lemieux und Mitarbeitern
in "Can. J. Chem.n, Band 51, Seite 19 (1973) und Mallams
und Mitarbeitern in "J. Chem. Soc", Perkin I, Seite 1097
(1976) beschrieben.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um
anomere und asterische Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R eine Gruppe der Formeln:
Ri
oder
030039/0676
in welcher R1 bis R^, die gleich oder verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen
kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkinylrest, einen Rest der Formeln
-OX und -(CHg)n-OX mit X gleich einem Wasserstoffatom
oder einem kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und η gleich einer ganzen Zahl von 1
bis 4 oder deren Isomere bedeuten, wobei gilt, daß die Reste R1 und Rg keine Hydroxyreste darstellen
und einer der Reste R^ und R^ für ein Wasserstoffatom steht;
ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest;
bis R1^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, wobei gilt, daß
einer der Reste Ry und Rq immer für ein Wasserstoffatom
steht und einer der Reste R11 und R12 ebenfalls
.Immer für ein Wasserstoff atom steht;
B und B1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Alkoxy-, okurzkettigen
Alkenyl-, Thio-, Thio-kurzkettigen-Alkyl-
und Thio-kurzkettigen-Alkenylrest und
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei gilt, daß im Falle, daß den Verbindungen die Formel:
CH3N
030039/0675
zukommt,
keinen Hydroxylrest darstellen kann.
Die Numerierung der Kohlenstoffatome bei Verbindungen der Formel I gilt auch für die folgenden Erläuterungen.
Unter die allgemeine Formel I fallen auch die hydratisierten Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Hydratisierung
erfolgt hierbei in 3'-Stellung, so daß den hydratisierten Derivaten der erfindungsgemäßen Verbindungen
die Formel:
OH . HO OH
worin A, B, B1, R und Rg bis R1^ die angegebene Bedeutung
besitzen, zukommt. Ferner fallen unter die Erfindung die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel
I und I'.
Unter die Formel -(CH2)J1 fallen geradkettige kurze Alkylreste
und deren Isomere. Unter "kurzkettigen Alkyiresten" sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Heptyl- oder Octylreste oder deren Isomere zu verstehen. Unter "kurzkettigen Alkenylresten" sind Äthyliden-, Propyliden-,
Butyliden-, Pentyliden-, Hexyliden-, Heptyliden-
030039/067B
und Octylidenreste und deren Isomere zu verstehen. Unter
"kurzkettigen Alkinylresten" sind Äthinyl-, Propinyl-,
Butinyl-, Pentlnyl-, Hexinyl-, Heptinyl- oder Octinylreste
oder deren Isomere zu verstehen. Unter "kurzkettigen Alkoxyresten" Bind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-,
Pentoxy-, Hexoxy-, Heptoxy- und Octoxyreste oder deren Isomere zu verstehen. Unter "Acylresten" sind Formyl-, Acetyl-,
Proplonyl-, Butyryl- und Pentionylreste und deren Isomere zu verstehen. Unter "Aralkylresten" sind Benzyl-,
Phenäthyl-, Phenpropyl-, Phenbutyl-, Phenpentyl-, Diphenylmethyl- oder Diphenyloctylreste oder deren Isomere und der
Fluorenylmethylrest zu verstehen. Unter "kurzkettigen HaIogenalkylresten"
sind Reste der Formel -(CHg)n-HaIOgOn und
deren Isomere zu verstehen. Die Reste können 1 bis 3 HaIogensubstituenten
enthalten. Unter "kurzkettigen Aminoalkylresten" sind Reste der Formel:
kurzkettiger Alkylrest (oder H) kurzkettiger Alkylrest (oder H)
und deren Isomere zu verstehen. Unter "Aroy!resten" sind
gegebenenfalls substituierte Benzoyl- und Naphthoylreste
zu verstehen. Die substituierten Benzoyl- und Naphthoylreste können 1 bis 3 Substituenten in Form kurzkettiger Alkyl-
oder Alkoxyreste oder von Nitroresten oder Halogenatomen enthalten. Unter "halogenierten Alkoxycarbonylresten"
sind Mono-, Di-, Trihalogenmethoxycarbonyl-, Mono-, Di-, Trifcfclogenäthoxycarbonyl-, Mono-, Di- oder Trihalogenpropoxycarbonyl-,
Mono-, Di- oder Trihalogenbutoxycarbonyl- oäex Mono-,
Di- oder Trihalogenpentoxycarbonylreste oder deren Isomere zu verstehen.Unter "Halogenatomen" sind Fluor-,
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Chlor-, Brom- oder Jodatome zu verstehen. Unter "Aralkoxycarbonylresten"
sind Benzyloxycarbonyl-, Fhenäthoxycarbonyl-, Fhenpropoxycarbonyl-, Ehenbutoxycitrbonyl-, Fhenpentoxycarbonyl-,
Diphenylmethoxycarbonyl- oder Diphenyloctoxycarbonylreste
oder deren Isomere und der Fluorenylmethoxycarbonylrest zu verstehen, unter "Alkoxycarbonylresten"
sind Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- und
tert.-Pentyloxycarbonylreste zu verstehen.
Sofern am Zuckerteil mehrere Hydroxy- oder Alkoxyreste vorhanden
sind, können diese gleich oder verschieden sein.
Wie bereits erwähnt, betrifft die Erfindung auch ein chemisches
Verfahren zur Herstellung spectinomycinartiger Verbindungen.
Hierbei wird auf die Bedeutung der Stereochemie an der glycosidischen Bindung in 1'-Stellung der Verbindungen
der Formel I abgestellt.
Unter dem Ausdruck na-Anomern ist ein 1 f-.Substituent unterhalb
der Ebene des Ringsystems, unter dem Ausdruck nß-Anomer"
ein 1'-Substituent oberhalb der Ebene des Ringsystems
zu verstehen. Insbesondere steht "ß-Anomer" für Anomere mit
einer C-1'-Konfiguration entsprechend dem Spectinomyein.
Die eine günstige biologische Aktivität aufweisenden Verbindungen gemäß der Erfindung sind ß-Anomere von Verbindungen
der Formel I. Diese glycosidische Konfiguration findet sich bei dem eingangs formelmäßig dargestellten Spectinomycin.
Um biologisch aktive Analoge des Spectinomycins herstellen zu können, ist eine geeignete Selektivität in
der 1'-Stellung erwünscht.
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Die Acinamine und Actinaminderivate tunfassen auch die Aminocyclite
der Formel VI.
Unter "Zuckern" sind substituierte Pyrane, natürliche und
synthetische Zucker, Chirale und Achirale zu verstehen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist deshalb von Vorteil, weil es bei einer vollständigen chemischen Synthese antibakteriell
wirksamer Verbindungen, bei denen es sich um Spectinomycinanaloge handelt, eine solche Selektivität gewährleistet.
Bisher wurde die Möglichkeit noch nicht ins Auge gefaßt, daß man im Rahmen eines Verfahrens, bei dem
durch Umwandlung von delta-Hydroxyoximen zu delta-Hydroxyketonen
ein 6-gliedriges Hemiketal spectinomycinartiger Struktur mit biologischer Aktivität entsteht, die verschiedensten
Spectinomycinanalogen herstellen kann.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht
darin, daß ein zunächst verwendeter Actinaminreaktionsteilnehmer mit geschützten Amingruppen am C-5-Hydroxylrest
ohne weiteren Schutz anderer ß- oder a-Hydroxylreste in den C-2-, C-4- oder C-6-Stellungen unter Bildung der spectinomycinartigen
Konfiguration reagiert. Somit brauchen im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung in höchst überraschender
Weise die Hydroxylreste in anderen Stellungen als der C-5-Stellung nicht durch schwierig durchzuführende und
mühsame Maßnahmen geschützt zu werden. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der selektiven
Bildung eines C-3'-Carbonylrestes als solchem oder in maskierter
oder in latenter Form durch eine Eliminierungsreaktion. Der C-3'-Carbonylrest stellt ein besonders wichtiges,
jedoch schwierig erreichbares Merkmal der Spectinomycinanalogen dar.
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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich schematisch wie
folgt darstellen:
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In dem Reaktionsschema bedeuten:
eine Gruppe der Formeln:
oder
bis
worin R1 bis R^, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome, kurzkettige Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl- oder Halogenalkyl- oder Aminoalkylreste oder Reste der Formeln -OX und -(CH2)n-0X
mit X gleich einem Wasserstoffatom oder einem kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und η
einer ganzen Zahl von 1 bis 4, darstellen, wobei gilt, daß die Reste R1 und R2 keine Hydroxyreste bedeuten
und einer der Reste R, und R^ für ein Wasserstoff atom steht;
ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest;
R^4> die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
atome oder kurzkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, wobei gilt, daß einer der Reste
Rj und R8 immer für ein Wasserstoffatom steht und
einer der Reste R11 und R12 ebenfalls immer für
ein Wasserstoffatom steht;
R'7, R'
und R'
die
oder verschieden sein
q, R1^j1 und R'12»
können, kurzkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-
030039/0675
reste oder aus einem Aralkoxycarbonyl-, halogenierten
Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest bestehende
blockierende Reste, wobei gilt, daß einer der Reste
R1 η und R'g immer für einen blockierenden Rest steht
und einer der Reste R1^1 und R'-jp ebenfalls immer für
einen blockierenden Rest steht;
einen Alkyl-, Aralkyl- oder Aroylrest;
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
B1, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
atome, Hydroxyreste, Alkoxyreste, o-kurzkettige Alkenylreste, Thioreste, Thio-kurzkettige-Alkylreste
und Thio-kurzkettige-Alkenylreste.
Eine spezielle Ausführungsform dieses Verfahrens läßt sich wie folgt darstellen:
CBz
HO |. OH
NMe
CBz
VIa
•v f
030039/067S
CBz
9Η H
NCH3 OH CBz
Ha
H φ. Η
Obwohl beide, nämlich die α- und ß-Anomeren, in Stufe 1 des geschilderten Verfahrens gebildet werden können, gewinnt
man die ß-Anomeren vorzugsweise durch Abtrennung derselben von den a-Anomeren nach einer beliebigen Verfahrensstufe.
Auch bei Verwendung eines verfügbaren enantiomeren Zuckers bei der einleitenden Kupplungsreaktion entsteht
ein hoher Anteil an dem ß-Anomeren. Schließlich läßt sich durch Epimerisieren irgendeines Zwischenprodukts oder des
Endprodukts die Ausbeute an dem ß-Anomeren erhöhen. Endlich kann man als antibakterielle Mittel auch asterische
Mischungen als solche verwenden, da deren biologische Aktivität die Folge oder das Ergebnis an darin enthaltenem
aktiven Anomeren ist.
Unter den Ausdruck "anomere und asterische Mischungen einer
Verbindung" fallen Spectinomycinanaloge mit antibakterieller
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Aktivität. Obwohl dem aktiven Anomeren gemäß der Erfindung
die ß-Konfiguration zukommt, soll durch die Ausdrucksweise "anomere und asterische Mischungen" nicht irgendeine Begrenzung
durchgeführt werden, da in einem asterischen Gemisch ohne Aktivitätsverschlechterung auch die neuen oc-Anomeren
enthalten sein können. Ferner können in einigen Fällen a-Anomere des Spectinomycins in vorteilhafter Weise zu
der aktiven Form des Analogen anomerisiert werden. Folglich sollte also die α-Konfiguration aus keiner Stufe der erfindungsgemäßen
Verfahren ausgeschlossen werden.
Andererseits handelt es sich bei den erfindungsgemäß verwertbaren Verbindungen um solche der Formel I mit ß-Konfiguration,
da diese Anomeren antibakterielle Eigenschaften aufweisen. Eine Trennung der Anomeren läßt sich nach einer
beliebigen Verfahrensstufe durchführen. Bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche ß-Anomere sind Verbindungen mit C-2-
und C-6-Hydroxylresten der folgenden Formel:
OH 0
worin sämtliche Reste die angegebene Bedeutung besitzen.
Erfindungsgemäß werden auch neue Verfahrenszwischenprodukte geschaffen. Hierbei handelt es sich:
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(1) um Anomere und asterische Mischungen von Verbindungen
der Formel:
worin bedeuten:
R eine Gruppe der Formeln:
oder
in welcher R- bis R^, die gleich oder verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatorn,
einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkinylrest, oder einen
Rest der Formeln -QX und -(CH2)n-OX mit X gleich
einem Wasserstoffatom oder einem kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und η gleich
einer ganzen Zahl von 1 bis 4, oder deren Iso-
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mere bedeuten, wobei gilt, daß die Reste R1 und
keine Hydroxyreste darstellen und einer der Reste R, und R^ für ein Wasserstoffatom steht;
ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl rest;
Rg, R10, R1^ und R1^, die gleich oder verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder
einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;
R'„, R'g, R'-j-j und R'-]2» die S^eicn oder verschieden
sein können, jeweils einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen blockierenden
Aralkoxycarbonyl-, halogenierten Alkoxycarbonyl-
oder Alkoxycarbonylrest, wobei gilt, daß einer der Reste R'7 und R'g immer für einen
blockierenden Rest steht und einer der Reste R^1 und R'12 ebenfalls immer für einen blokkierenden
Rest steht;
R1C ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest;
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
B und B1, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest, einen o-kurzkettigen Alkenylrest,
einen Thiorest, einen Thiokurzkettigen-Alkylrest
oder einen Thio-kurzkettigen-Alkenylrest,
wobei gilt, daß im Falle, daß der Verbindung die Formel:
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worin CBz für einen Carbobenzyloxyrest steht, zukommt, B1 weder ein Wasserstoffatom noch
einen Hydroxyrest darstellen darf, und
Anomere und asterische Mischungen von Verbindungen der Formel:
16
IHb
worin A, B, B1, R1 bis R3, R6, Rf ?, R«8, R9
R^1, R'12» ^3 u*"3· ^4 die bel ("·) angegebene Bedeutung
besitzen und R1^ für einen kurzkettigen Alkyl-,
Aralkyl- oder Aroylrest steht, wobei gilt,
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daß
R2 und
nicht Hydroxyreste darstellen.
Bei den Verbindungen der Formel IHb kann das Hemiketal vollständig
oder teilweise in offener Ketonform vorliegen. Diese beiden Formen können, wie folgt, im Gleichgewicht vorliegen:
11
IHb1
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich neue Spectinomycinanaloge
und dafür erforderliche Zwischenprodukte gewinnen. Bei dem Verfahren handelt es sich um ein allgemeines
Verfahren zur Herstellung von Spectinomycin und der verschiedensten Spectinomycinanalogen. Bei dem Spectinomycin
handelt es sich um einen antibiotisch wirksamen Aminocyclit einzigartiger Struktur, wobei eine einzige Zuckerkomponente
über eine ß-glycosidische Bindung und eine Hemiketalbindung an ein Actinamin ankondensiert ist. Das Verfahren
gemäß der Erfindung zur Herstellung der diese einzigartige
Kondensationsstruktur aufweisenden Analogen ist ein Syntheseverfahren, bei welchem ein Zuckerderivat und
ein geschütztes Actinamin gekuppelt werden. Als Zucker können natürliche oder synthetische, chiralische oder achiralische
Zucker verwendet werden.
030039/067B
to
Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht in zwei grundlegenden Stufen, die sich aus folgendem Reaktionsschema ergeben.
Die Stufe 1 besteht aus folgenden Unterstufen:
CBz pH
O I C
VIa
NMe ι ·
CBz
CBz
la
OAc
VIIa
Dimethylformamid
MeN
HO
rs I
NMe OHOAc
Ib
CBz MeN,
CH2CHO verdünnte 'HCl
IAc
HO' \ "Ii tiAc
• OH OAc
NHe
CBz
IVa
J»·
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Weitere Beispiele für die Stufe 1 sind:
Cl
ON
OAc OAc
OCH3 VIIb la
ei
VIa
OAc VIIc
la
CBz oh H CH3N4I. θί-°-γ '^
HO
NCH3
CBz
Ib
iHCl CH2
γ ^V gOH gCH3
CBZ OH H
NCH3 HOH OAc
CBz Vc
HCl
CHO CH3CHO
030033/0675
Ib
CBz OH „
HO
OAc
CH3 Bz
KHCO,
0HÖCH3
IVb lc ' CBz oh 3(^08649
CBz
KHCO,
IVc
lc
CBz pH
HCI/furfenld
H3O
CH3N
HO
CBz ?H
NCH3 OAc
CBz
K5HPO4,
CH3OH
IIIc
ld
CH3N
HO
OH
CBz J
I
NCH3 CBz
OH
Hb
CH3N
CBz QH
H OH η
NCH3 H
HO
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Vor Durchführimg der Stufe 1a werden die beiden Aminoreste
des Actinaminderivats der Formel VIa geschützt, indem sie
in üblicher bekannter Weise jeweils mit einem blockierenden Rest, z.B. einem Aralkoxycarbonyl-, Halogenalkyloxycarbonyl-,
Aryloxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest, blockiert werden. Nähere Einzelheiten bezüglich der Herstellung von
und Wegnähme schützender Gruppen bei Carbobenzyloxy- und Carbo-tert.-butyloxyderivaten von Aminosäuren finden sich
bei R.A. Boissonas in "Advances in Organic Chemistry", Band
3, Seiten 159 bis 190 (1963) in dem Kapitel "Selectively Removable Amino Protective Group used in the Synthesis of
Peptides". Weitere Informationen bezüglich der Verwendung des tert.-Butyloxycarbonylrests zum Blockieren von Aminen
finden sich in "Aldrich Technical Information Bulletin" BOC-OH (September 1976). Einzelheiten bezüglich der Verwendbarkeit
des Trichloräthoxycarbonylrests zum Blockieren von Aminen· finden sich bei Windholz und Mitarbeitern in "Tetrahedron
Letters" 2555 (1967). Die Actinamine lassen sich nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem von Suami und
Mitarbeitern in "Bull. Chem. Soc. Jap.", Band 43, Seite 1843
(1970) beschriebenen Verfahren, herstellen.
Die Zucker sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem von
Mochalin und Mitarbeitern in "Chem. Het. Comp." 699 (1977), englische Übersetzung von KHIM Geterotsiklsoedin, 867
(1977), beschriebenen Verfahren, herstellen.
Die Stufe 1a umfaßt eine Kupplungsreaktion zwischen einem Actinamin VI und einem Zucker Vila, VIIb oder VIIc. Diese
Stufe findet in einer Lösung von N,N-Dimethylformamid oder einem ähnlichen Losungsmittel, wie Diäthyläther, Tetra-
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-JX -
hydrofuran oder Dimethoxymethan, manchmal in Gegenwart einer
Base, statt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise tanter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperaturen und -drucken,
wie sie von Lemieux und Mitarbeitern in "Can. J. Chern.",
Band 51, Seite 53 (1973) für eine ähnliche Reaktion beschrieben sind. Der Temperaturbereich der Reaktionstemperatur
reicht in der Regel von 0° bis 45°C. Hierbei wird einer 0,01- bis O,5m-Actinaminlösung 0,01- bis 0,5m aktivierter
Zucker zugesetzt, so daß im Reaktionsgemisch das Molverhältnis Zucker zu Actinamin 0,2 bis 4 beträgt. Bevorzugte Reaktionsbedingungen
sind eine Temperatur von 20° bis 30°C, die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel und ein
Verhältnis Zucker zu Actinamin von 3 : 2 bis 2:3- Die Reaktionsdauer
reicht zweckmäßigerweise von 4 h bis 1 Woche, vorzugsweise 24 bis 48 h.
Das gebildete Oxim Va, Vb oder Vc wird in der Regel aus dem
Reaktionsgemisch durch Einengen oder Einengen plus kräftiges Verrühren mit überschüssigem Wasser isoliert. Der hierbei
erhaltene Feststoff wird in Chloroform aufgenommen, worauf zur Trockene eingedampft wird. Hierbei erhält man
das rohe Oximzwischenprodukt. Ferner können die α- und ß-Anomeren in Fraktionen aufgetrennt werden, indem man das
Ganze auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Methanol in Chloroform im Verhältnis 1 : 99 bis 2 : 98 als
Eluiermittel chromatographiert. Erfindungsgemäß kann man sich jedoch auch üblicher Darstellungs- und Reinigungsmaßnahmen, z.B. Extrahieren, Kristallisieren und/oder Chromatographieren
, bedienen.
In Stufe 1b erfolgt eine Entfernung der Oximgruppe einer Verbindung V unter Bildung eines cyclischen Hemiketals IV.
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Die Stufe 1b erfolgt nach ahnlichen Desoximierungsverfahren,
wie sie von Lemieux und Mitarbeitern in "Can. J. Chern.",
Band 51, Seite 19 (1973) und Mallams und Mitarbeitern in HJ. Chem. Soc.w Perkins I, 1097 (1976) beschrieben sind.
So erfolgt beispielsweise die Desoximierung durch Auflösen entweder des Rohoxims oder der voneinander getrennten a-
und ß-Oxime der Verbindung V in einem Lösungsmittel und Zugabe von Acetaldehyd und Chlorwasserstoffsäure. Die anfängliche
Oximkonzentration in dem Lösungsmittel beträgt zweckmäßigerweise 0,01- bis 1,5-, vorzugsweise 0,1- bis 0,3M,
das Molverhältnis Aldehyd zu Oxim 1 : 1 bis 80 : 1. 1n-Chlorwasserstoffsäure
gelangt, bezogen auf das Oxim, im Verhältnis von etwa 2 : 3 zum Einsatz. Das Reaktionsgemisch
wird 3,75 h bis 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, worauf Natriumbicarbonat zugesetzt und noch 15 min lang
weitergerührt wird. Andererseits kann das Konzentrat direkt chromatographiert werden, so daß durch das Silicagel während
der Reinigung die Chlorwasserstoffsäure entfernt wird.
Das Zwischenprodukt IV wird in üblicher bekannter Weise rein dargestellt. Ein empfehlenswertes Darstellungsverfahren
besteht beispielsweise in der Bildung eines Filtrats, das im Vakuum zur Trockene eingedampft wird. Hierbei erhält
man das Rohprodukt. Dieses kann wiederholt auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol
im Verhältnis von etwa 95 : 5 als Eluiermittel fraktioniert werden. Beim Sammeln von aufgrund einer dünnschichtchromatographischen
Analyse als ähnlich erkannten Fraktionen und anschließendes Eindampfen zur Trockene im Vakuum
erhält man getrennt die α- und ß-Anomeren eines Hemiketals der Formel IV.
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Bei der Desoximierung in Stufe 1b können auch andere Basen als Natriumbicarbonat verwendet werden. In dieser Stufe
müssen jedoch hydrolytische Bedingungen vermieden werden, damit die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Analogen
benötigten cyclisierten Zwischenprodukte erhalten bleiben. Folglich müssen Basen verwendet werden, die Acetate
nicht angreifen, d.h. es dürfen beispielsweise keine Hydroxide im Überschuß zum Einsatz gelangen. Geeignete Beispiele
sind Benzoate oder Dikaliumhydrogenphosphat.
Verwendbare Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Äther oder Dimethylformamid, vorzugsweise
Acetonitril.
In Stufe 1c wird (werden) ein oder zwei Substituent(en) an
der Zuckereinheit der Verbindung IV entfernt und durch ß-Eliminierung aus der C-4'-Stellung ein C-3f-Carbonylrest
gebildet, so daß man eine Verbindung der Formel III erhält. Am C-6* kann eine zweite Eliminierung stattfinden, so daß
ein C-4',C-51-Olefin entsteht. Diese Stufe wird in Gegenwart
eines Basesystems bei einer Temperatur von etwa 0° bis 800C während etwa 2 h bis 1 Woche ablaufen gelassen. Verwendbare
Basesysteme sind Kaliumbicarbonat, Triethylamin,
Pyridin und Alkoxide, vorzugsweise Kaliumbicarbonat/Acetonitril.
Zweckmäßigerweise wird (werden) 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10 Moläquivalent(e) Base zum Einsatz gebracht.
Die Art und Weise, wie Stufe 1c durchgeführt wird, hängt
auch von den jeweiligen Schutzresten an der Zuckereinheit sowie an der Actinamineinheit des Zwischenprodukts IV ab.
In der Regel sind die Schutzreste an der Zuckereinheit weniger schwierig zu entfernen als die Schutzreste an der
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-K-
Actinamineinheit. Die Stufe 1c stellt eine neue Methode zur
milden und selektiven Bildung des wichtigen C-3'-Carbonylrests
als solchem oder in latenter Form durch Eliminierung
dar.
Die eine Eliminierung erfahrenden C-41- und C-6'-Derivate
werden in der deutschen Patentanmeldung P beschrieben. So eliminieren beispielsweise Acetate Essigsäure,
Benzoate Benzoesäure, Benzyläther Benzylalkohol, Halogenide, Halogenwasserstoffsäuren und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, insbesondere die Produkte der Stufe 1c, eignen sich in hervorragender Weise
zur Synthese der verschiedensten Analogen. Diese Synthese erfolgt durch bekannten Austausch oder bekannte Änderung
funktioneller Gruppen des Zwischenprodukts durch Halogenieren, Reduktion, Oxidation, Kettenverlängerung und dergleichen.
In einigen Fällen wird die Eliminierung in Stufe 1c durch
eine Wanderung des C-3'-Substituenten am Sauerstoff an den C-21-Sauerstoff unter Bildung eines C-3'-Carbonylrestes begleitet.
Dieses Verhalten wird durch die Umwandlung IVa in IHa und IVc in IHc veranschaulicht. In anderen Fällen
wandert der C-3'-Substituent am Sauerstoff nicht, so daß ein C-3'-Carbonylrest in maskierter oder latenter Form gebildet
wird. Hierbei handelt es sich um Enolderivate. Ein Beispiele für diese Umwandlung ist IVb zu HIb. Die Enolderivate
können als Hemiketale oder offene Ketonisomere oder als Gemische dieser Formen vorliegen.
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Beide Verfahrensvarianten bieten neue und brauchbare selektive Möglichkeiten, die letztlich zu Spectinomycinanalogen
mit C-3'-Carbonylresten führen. Die maskierte oder latente
C-3'-Carbonylreste enthaltenden Zwischenprodukte besitzen
einzigartige chemische Eigenschaften, die sie für eine Modifizierung nach bekannten Verfahren, z.B. durch Halogenierung,
Alkylierung, Acylierung, Oxidation und dergleichen, geeignet machen. Schließlich sind die maskierten oder latenten
C-3'-Carbonylreste stabiler, insbesondere gegenüber Basen, so daß sie einen Teil vielseitigerer und leichter isolierbarer
Zwischenprodukte bilden.
Die Verbindung der Formel III wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Fällung, Kristallisation
oder Einengen und nachgeschalteter Chromatographie, entfernt.
In Stufe 1d erfolgt eine Wegnahme des (der) schützenden
Rest(s)(e) an einer oder mehreren der Zuckerringstellungen. In üblicher Weise handelt es sich hierbei um die C-2S C-31-
oder C-6'-Stellungen. Je nach der Art der schützenden Reste
bedient man sich hierbei einer Säure und/oder einer Base. Wenn bei der Umwandlung IHa zu Ha oder IHc zu Hc eine
Ba3G verwendet wird, wird die Hydrolyse während 5 min bis
40 h bei einer Temperatur von -10° bis +500C durchgeführt.
Vorzugsweise dauert die Hydrolyse 1 bis 20 h bei einer Temperatur von 20° bis 300C.
Verwendbare Alkohole sind Methanol, Äthanol und Isopropanol,
vorzugsweise Methanol. Ferner kann jede Base verwendet werden, die das Produkt nicht beeinträchtigt oder abbaut. Hierzu
gehören Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Pyridin,
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- yr -
Dikaliumhydrogenphosphat, Triäthylamin, Natriumkaliumtartrat,
vorzugsweise Dikaliumhydrogenphosphat. In der ersten
Stufe des zweistufigen Verfahrens zur Umwandlung IHb1 zu
Hb wird der C-6*-Acetylrest unter den angegebenen basischen
Alkoholysebedingungen selektiv entfernt, während der C-3'-Methoxyrest intakt bleibt.
Zur Entfernung der schützenden Reste des Zuckerrings kann
man sich auch einer sauren Katalyse bedienen. So kann beispielsweise nach der unter Verwendung einer Base durchgeführten
Entfernung des C-6f-Acetylrestes aus IHb1 der noch
vorhandene schützende Rest am C-31 durch Säurebehandlung
entfernt werden, wobei Hb erhalten wird. Andererseits kann IHb' auch einstufig unter Durchführung einer Säurekatalyse
in Hb überführt werden.
Eine durch eine Säure bewirkte Entfernung des Schutzrestes erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur von 0° bis 80°,
vorzugsweise 20° bis 300C, während 1 h bis 3 Tagen, vorzugsweise
2 h bis 2 Tagen. Verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff säure, p-Toluolschwefelsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise
Chlorwasserstoffsäure. Verwendbare Lösungsmittel sind wäßriges Tetrahydrofuran, wäßriges Dimethoxyäthan,
Methanol oder Äthanol, vorzugsweise Methanol oder wäßriges Tetrahydrofuran.
In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Stufe 1d mit Stufe 2 zu kombinieren, wobei man als Reaktionsmedium für Stufe
2 ein solches verwendet, das den bei Stufe 1d angegebenen Schutzentfernungsbedingungen genügt. Wenn beispielsweise
die Stufe 2 in Isopropanol unter Pyridinzusatz durchgeführt wird, wird das Zwischenprodukt HIa zu dem antibiotisch
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wirksamen Spectinomycin umgewandelt. Dies zeigt,daß neben
der Schutzentfernung am Stickstoff (und C-Af,C-5·-Absättigung),
die auf einen Einfluß des Palladiumkatalysators und von Wasserstoff zurückzuführen ist, eine. Entfernung des
C-2'-Acetylrests infolge einer auf das basische Lösungsmittelsystem
zurückgehenden Alkoholyse erfolgt.
In einigen Spezialfallen ist es zweckmäßig, die Stufe 1d
oder einen Teil der Stufe 1d zu unterlassen, so daß die Schutzentfernung im biologischen System unter Freisetzung
des aktiven Analogen erfolgt.
Die speziellen Bedingungen der in Stufe 2 erfolgenden Schutzentfernung
an der Actinamineinheit hängen von den jeweiligen Resten, z.B. R1™ oder R'g bzw. R1^1 oder R1^2* die die Ami-n~
gruppe am Actinaminring blockieren, ab. Auch durch geeignete Wahl der Reste R1™, R'8, R^1 und Rf 12 1^10 durch geeignete
Wahl bekannter Schutzentfernungsbedingungen, kann bei der Schutzentfernung ein C-4·,C-5'-Olefin intakt bleiben oder
reduziert werden. Wenn es sich bei dieser Gruppe um einen Benzyloxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrest handelt, kann
die Schutzentfernung unter einem Wasserstoffdruck von 29 bis
1477 kPa (-10 bis +200 psi) über einem üblichen Katalysator,
wie Palladiumschwarz, Palladium auf Kohle, Palladium auf Bariumsulfat oder Palladium auf Bariumcarbonat, in in einem
Lösungsmittel, z.B. Isopropanol, absolutem Äthanol, Äthylacetat, Toluol oder Tetrahydrofuran, suspendierter Form erfolgen.
Andererseits läßt sich die Schutzentfernung bei Verbindungen,
bei denen R'~ oder R'8 und R1^ oder R'12 Alkoxy carbonyl-
oder Aryloxycarbonylreste darstellen, in Gegenwart
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■■■-ff-
eines sauren Lösungsmittels, wie Nitromethan oder Methylenchlorid,
bewerkstelligen.
Wenn es sich bei den Resten R'„ oder R'8 und R'^ oder R'12
um Halogenalkoxycarbonylreste handelt, erfolgt die Schutzwegnahme vorzugsweise in Gegenwart von Zink.
Zum Isolieren von Analogen oder asterischen Mischungen von Verbindungen der Formel I kann man sich sämtlicher üblicher
bekannter Maßnahmen bedienen. Wenn die Isolierung unter wasserfreien Bedingtingen erfolgt, erhält man Verbindungen mit
einem Carbonylrest in 3'-Stellung (Formel I). Wenn die Isolierung
unter wäßrigen Bedingungen erfolgt, erhält man Verbindungen mit hydratisierter 3'-Stellung (Formel I1). Ein
derartiges Isolierverfahren besteht in einer Verdampfung des überschüssigen Losungsmittels und Bildung eines kristallinen
Salzes der Verbindung. Diese Salze können unter Verwendung einer Lösung einer Säure, z.B. Toluolsulfonsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure
oder einer sonstigen Säure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, 1,2-Dimethoxyäthan
oder p-Dioxan, gebildet werden. Das jeweilige Salz wird durch Filtrieren und direktes Kristallisieren
oder durch Verdampfen des Lösungsmittels und anschließendes Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel
isoliert.
Andererseits können die rohen Analogen durch Adsorption auf einer Säule eines schwach sauren (handelsüblichen) Ionenaustauscherharzes
und anschließendes Eluieren mit einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran,
1,2-Dimethoxyäthan oder p-Dioxan, das Chlor-
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wasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure oder
Schwefelsäiire enthält, gereinigt werden.
In ähnlicher Weise können die Salze der Hydroxyanalogen in
das freie Analoge umgewandelt werden, indem man eine Lösung des Salzes in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol,
Äthanol, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, durch ein
(handelsübliches) basisches Ionenaustauscherharz laufen läßt und das die Analogen mit freien Basesubstituenten enthaltende
Eluat verdampft.
Jede Stufe des geschilderten Verfahrens läßt sich mit asterischen Mischungen der verschiedensten Anomeren oder dem
gewünschten ß-Anomeren selbst, das durch Auflösung oder Trennung in einer beliebigen Verfahrensstufe angefallen
ist, durchführen. Die restlichen Stufen können dann mit den ß-Zwischenprodukten durchgeführt werden, wobei man die gewünschten
biologisch aktiven Anomeren erhält.
Das bevorzugte Verfahren besteht darin, ß-Anomere aus dem bei der Kupplung von Zucker und Actinamin in Stufe 1 anfallenden
Gemisch abzutrennen und die Stufe 2 des Verfahrens mit den ß-Anomeren durchzuführen. Hierbei erhält man
lediglich die biologisch aktiven Spectinomycinanalogen.
Die Trennung der Anomeren von asterischen Mischungen läßt sich in üblicher bekannter Weise bewerkstelligen. So kann
beispielsweise eine Verbindung der Formel IV zur Gewinnung einer gewünschten ß-Komponente durch Chromatographieren
auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 1 : 99 bis 2 : 98
getrennt werden. Ähnlich läßt sich eine Abtrennung der ß-
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Anomeren aus einem asterischen Gemisch von Verbindungen der
Formel V bewerkstelligen, indem man bei der Silicagelchromatographle
unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Eluier·
mittel angefallene ß-Fraktionen sammelt und diese im Vakuum zur Trockene eindampft. Hierbei erhält man ein abgetrenntes
Hemiketal mit ß-Struktur.
Eine weitere besonders wirksame und folglich bevorzugte, erfindungsgemäße
Verfahrensvariante besteht darin, daß man bei der Kupplungsreaktion in Stufe 1 durch Verwendung eines
enantiomeren Zuckers, der die Bildung der ß-Strukturo begünstigt,
ein ß-Anomeres in relativ hoher Konzentration gewinnt.
So liefert beispielsweise D-Arabinose ß- und a-Oxime
im ungefähren Verhältnis 4:1. Zur Vermeidung kostspieliger
und zeitaufwendiger Trennmaßnahmen bei Zwischenprodukten oder Fertigprodukten zur Gewinnung der ß-Konfiguration kann
das Enantiomere auch in preisgünstigen Mengen zur Verfügung gestellt werden. Die Verwendung eines solchen Enantiomeren
führt zu einem Gemisch, in dem das gewünschte ß-Anomere stärker angereichert ist. Das Gemisch läßt sich dann nach einem
der geschilderten Reinigungsverfahren reinigen oder ohne weitere Reinigung weiterverwenden.
Saure Salze erhält man durch Neutralisieren von Verbindungen der Formel I mit einer geeigneten Säure auf einen pH-Wert
unter etwa 7,0, zweckmäßigerweise auf einen pH-¥ert von etwa 2 bis 6. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind
Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, SuIfam- oder Bromwasserstoff
säure. Die Säure- und Basesalze der Verbindungen lassen sich auf denselben biologischen Einsatzgebieten
zum Einsatz bringen wie die Ausgangsverbindungen.
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Die Verbindungen der Formel I inhibieren das Wachstum von
Mikroorganismen in den verschiedensten Itagebungen. So sind
beispielsweise Verbindungen der Formel I mit ß-Konfiguration gegen Escherichia coli aktiv, weswegen sie aufgrund ihrer
antibakteriellen Wirkung gegen diese Mikroorganismen zur Verminderung, Hemmung und Beseitigung einer Schleimbildung
in Papiermühlen verwendet werden können. Ferner können diese ß-Anomeren zur Verlängerung der Lebensdauer von Kulturen
von Trichomonas foetus, Trichomonas hominis und Trichomonas vaginalis durch Befreien derselben von Escherichia-coli-Verunreinigungen
herangezogen werden. Weiterhin sind die ß-Anomeren gegen Bacillus subtilis aktiv, so daß sie zur Unter*-
drückung oder Verhinderung einer Geruchsbildung bei Fisch oder des Geruchs von Fischkisten, der bzw. die auf diesen
Mikroorganismus zurückzuführen ist, verwendet werden. Die Anomeren eignen sich ferner zum Säubern von Laboratoriumstischen
und -einrichtungen in mykologischen Laboratorien. Schließlich sind die ß-Anomeren auch noch gegen Klebsiella
pneumoniae wirksam.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung oder Bekämpfung bakterieller Infektionen, wie Gonorrhoe, und
von Tumoren bei Säugetieren und Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich als Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen an Mensch und Tier
in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulat, sterilen parenteralen
Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, oral einzunehmenden Lösungen oder Suspensionen oder Wasser-in-Öl-Emulsionen
mit geeigneten Mengen an der (den) Verbindung(en) der Formel I, verabreichen.
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- κ-
Zur oralen Verabreichung kann man entweder feste oder flüssige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zubereiten. Bei der
Herstellung fester Zubereitungen, z.B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen,
wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat,
Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose, und funktionell ähnlich wirkenden
Substanzen, wie pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern, gemischt. Kapseln erhält man durch Vermischen der
Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen des jeweils erhaltenen Gemischs in Hartgelatinekapseln
geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung
der jeweiligen Verbindung mit einem geeigneten Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.
Es können auch fließfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, z.B. Sirupe, Elixiere und Suspensionen,
zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen können zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und
Konservierungsmitteln in einem wäßrigen Träger gelöst werden, wobei ein Sirup erhalten wird. Ein Elixier erhält man
unter Verwendung eines wäßrig-alkoholischen, z.B. wäßrigäthanolischen Trägers,und geeigneten Süßungsmittel^ wie
Zucker und künstlichen Süßstoffen, sowie aromatischen Geschmacksstoffen.
Suspensionen erhält man mit einem wäßrigen Träger unter Mitverwendung
eines Suspendiermittels, wie Akaziengummi, Traganth, Methylcellulose und dergleichen.
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Unter Verwendimg der betreffenden Verbindungen und eines sterilen Trägers, vorzugsweise von Wasser, lassen sich
fließfähige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur parenteralen
Verabreichung zubereiten. Die Verbindung kann je nach dem Träger und der vorgesehenen Konzentration in dem
Träger entweder suspendiert oder in Lösung gebracht werden. Zur Zubereitung von Lösungen können die Verbindungen in Was*
ser zu Inöektionszwecken gelöst und die erhaltenen Lösungen vor dem Einfüllen in geeignete Fhiolen oder Ampullen und
dem Versiegeln derselben filtrationssterilisiert werden. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B.
Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer, mitgelöst. Zur Verbesserung der Stabilität können die erhaltenen
Zubereitungen nach dem Einfüllen in die Phiolen und Entfernen des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene
lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole eingeschmolzen, wobei eine weitere Phiole mit Wasser zu Injektionszwecken zur Wiederaufbereitung mit der Flüssigkeit vor Gebrauch
beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Waise, wobei jedoch die betreffende
Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. In diesem Falle ist allerdings eine Filtrationssterilisation
nicht möglich. Die Verbindung läßt sich in diesem Falle durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid
vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger sterilisieren. Zweckmäßigerweise wird der Zubereitung zur gleichmäßigeren
Verteilung der betreffenden Verbindung ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel einverleibt.
Weiterhin können rektale Suppositorien zur Abgabe der aktiven
Verbindung hergestellt werden. Diese Verabreichungsform ist von besonderem Interesse, wenn das Säugetier bzw.
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der Patient nicht mit üblichen Verabreichungsformen, z.B.
auf oralem Wege oder durch Einblasen, (Kinder oder geschwächte Personen) behandelt werden kann. Die aktive Verbindung
kann in üblicher bekannter Weise beliebigen Suppositoriengrundlagen
einverleibt werden. Beispiele für solche Grundlagen sind Kakaobutter, Polyäthylengiycole, Polyäthylensorbitanmonostearat
und Mischungen derselben mit anderen verträglichen Substanzen zur Modifizierung des Schmelzpunkts
oder der Auflösungsgeschwindigkeit. Diese rektalen Suppositorien können etwa 1 bis 2,5 g wiegen.
Der Ausdruck "Einheitsdosis" oder "Dosiereinheit" dient zur
Bezeichnung physikalisch unterteilter Einheiten, die sich als Einzeldosis für Patienten und Tiere eignen. Jede Einheit
enthält eine so große Menge an aktivem Material, wie sie zusammen mit dem jeweiligen pharmazeutischen Verdünnungsmittel,
Träger oder Vehikel die gewünschte therapeutische Wirkung herbeiführen soll. Die Vorschrift für die neuen
Dosiereinheiten oder Einheitsdosen gemäß der Erfindung richtet sich nach den jeweiligen Eigenschaften des aktiven Materials
und der zu erreichenden Wirkung sowie den dem Fachmann bekannten Rezeptiergrenzen.
Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien,
Pulverbeutelchen, Oblaten, Granulat, Pastillen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen,
Aerosole mit Dosiervorrichtungen, unterteilte Mehrfache der genannten Zubereitungsformen und sonstige Zubereitungsformen.
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Zur Behandlung bedient man sich einer wirksamen Menge der jeweiligen Verbindung. Die Dosierung der zur Behandlung erforderlichen
Verbindungen hängt von zahlreichen, dem Fachmann bekannten Faktoren ab. Hierzu gehören beispielsweise
der Verabreichungsweg und die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung. Eine Dosierung (bei Menschen) von etwa 2 bis et
wa 4000 mg der jeweiligen Verbindung in Form einer Einzeldosis, parenteral oder in Form einer der genannten Zubereitungen
verabreicht, hat sich zur Behandlung von Tumoren und bakteriellen Infektionen als wirksam erwiesen. Insbesondere
reicht die Einzeldosis von 5 mg bis etwa 200 mg der Verbindung. Die orale und rektale Einzeldosis reicht von etwa 5
bis etwa 5000 mg. Zweckmäßigerweise werden etwa 10 bis etwa 2500 mg der betreffenden Verbindung verabreicht.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Herstellung von Spectinomycinanalogen und dabei verwendeter
Zwischenprodukte näher veranschaulichen.
5-0-(3',4'-Di-O-acetyl-2'-desoxy-2·-oximino-D-arabinopyranosyl)-N,N·-dicarbobenzyloxyactinamin:
form-
bH ΓΛ
NMe OHOAc
CBz
030039/067B
Eine Lösung von 7,20 g (27,10 mMole) 3,4-Di-0-acetyl-2-desoxy-2-nitroso-ß-D-arabinopyranosylchlorid
in 75 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 11,86 g (25,0 mMole) N,N1-Biscarbobenzyloxyactinamin
in 50 ml Dimethylformamid versetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
unter Stickstoff atmosphäre 19,5 h lang gerührt wird.
Danach wird das Gemisch unter kräftigem Rühren in 1 1 Wasser eingegossen. Nach Abdekantieren der wäßrigen Phase wird
der feste Rückstand in 300 ml Chloroform aufgenommen, worauf die noch vorhandene geringe Menge Wässer abgetrennt und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Hierbei erhält man 12,6 g eines spröden weißen Schaums. Die gesamte wäßrige
Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden jeweils mit 50 ml Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Vermindern des Lösungsmittels auf etwa 40 ml wird die Lösung unter Rühren mit 300 ml Wasser versetzt.
Danach wird die dünne Chloroformschicht abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Hierbei erhält
man 6,18 g eines weißen Schaums, der mit dem anderen Teil vereinigt wird. Eine Analyse des Rohprodukts durch PMR zeigt,
daß bei Durchführung der geschilderten Maßnahmen der Hauptteil des Dimethylformamids entfernt wurde. Beim Chromatographieren
auf 1,25 kg Silicagel (Methanol/Chloroform-Gradient) erhält man 1,33 g (1,89 mMole, 7,6%) des reinen oc-Anomeren
von 5-0-(3',4'-Di-O-acetyl-2'-desoxy^1-oximino-D-arabinopyranosyl)-N,
N' -dicarbobenzyloxyactinamin und 2,86 g des reinen ß-Anomeren von 5-O-(3' ^'-Di-O-acetyl^1-desoxy-2'-oximino-D-arabinopyranosyl)-N,N'-dicarbobenzyloxyactinamin
sowie weitere 3,17 g des ß-Anomeren einer Reinheit von etwa 90%.
030039/0675
Für das α-Anomere: IR (CHCl3) 3550, 3400, 3070, 2980, 1745,
1686, 1675 (sh), 1484, 1449, 1364, 1333, 1235, 1167, 1026, 669 cm~1; FMR (CDCl3) £ 7,40 (s, 10, aromatisch), 6,07 (s,
1, H1'), 5,95 (d, J = 3 Hz, 1, H3'), 5,20 (m, 7), 3,3 bis
4,6 (m, 10), 3,12 und 3,08 (s's, 6, NCH3), 2,12 und 2,03 (s»S,
6, CH3); MS (für das Tetratrimethylsilylderivat) 991 (M+),
689, 673; CMR (d6-Aceton)5 170,1, 169,8, 157,8, 156,5, 150,1,
138,1, 129,1, 128,8, 128,4, 91,7, 86,9, 79,1, 74,4, 69,1, 68,6, 68,3, 67,8, 67,3, 60,3, 57,7, 31,5, 31,4, 20,8, 20,5;
Pp 130° bis 14O°C (unter Zersetzung). Hochauflösendes MS
(Tetra-TMS) C45H73N3O14Si4 erfordert 991,4169; gefunden:
991,4190.
Für das ß-Anomere: IR (CHCl3) 3500, 3100, 2970, 1748, 1686,
1672 (sh), 1486, 1449, 1370, 1337, 1235, 1167, 1107, 1024, 700 cm"1; FMR (CDCl^) & 7,40 (s, 10, aromatisch), 6,40 (s,
1, H1'), 6,05 (d, J = 3 Hz, 1, H3 1), 5,0 bis 5,5 (m, 6),
3,4 bis 3,8 (m, 11), 3,07 und 3,04 (s's, 6, NCH3), 2,08, 2,05
(s's, 6, CH3); MS (für das Tetratrimethylsilylderivat) 991 (M+), 990, 976, 975, 689, 673; CMR (d6-Aceton) h 170,7,
169,9, 157,7, 157,1, 149,1, 137,9, 129,1, 128,7, 128,3, 92,3, 85,3, 74,7, 70,8, 69,4, 67,3, 62,0, 60,2, 31,4, 20,8,
20,5; Fp 140° bis 1550C (unter Zersetzung). Hochauflösendes
MS (Tetra-TMS) C45H73N3O14Si4 erfordert 991,4169; gefunden:
991,4229.
5-0-(3', 4»,6'-Tri-0-acetyl-21-oximino-2'-desoxy-a-L-glucopyranosyl)-N,N'-dicarbobenzyloxyactinamin:
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CH3N
CBz
CH3N
OAc
Eine Lösung von 7,09 g (21 mMole) 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-nitroso-2-desoxy-a-L-glucopyranosylchlorid
in 150 ml Dimethylformamid und 14,22 g (30 mMole) Ν,Ν-Dicarbobenzyloxyactinamin
wird 19 h lang gerührt. Zu diesem Zeitpunkt liegt kein Pyranosylchlorid mehr vor. Die Lösung wird nun
bei einer Temperatur von 450C eingeengt. Der hierbei erhaltene
Rückstand wird in 1,590 Methanol enthaltendem Chloroform
gelöst, worauf die Lösung auf 3 kg einer naß gepackten Silicagelsäule aufgegeben wird. Das Eluieren der
Säule erfolgt mit 1,596 Methanol enthaltendem Chloroform. Nach Verbrauch von etwa 10 1 Lösungsmittel ist, wie eine
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dünnschichtchromatographische Untersuchung unter Verwendung
von 5% Methanol enthaltendem Chloroform zeigt, das Hauptprodukt eluiert. Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen
werden miteinander vereinigt und eingeengt, wobei 7,86 g (48%) 5-0-(3 ', 4', 6' -Tri-O-acetyl-2'-oximino-2«-desoxy-a-L-glucopyranosylJ-N.N'-dicarbobenzyloxyactinamin
erhalten werden.
CD (CH3OH) [OJJH mP + i8f900 ± 1,300
[a]jp -53° (6, 0,9 Aceton)
PMR (CDCl3): 2,02 (9H, S), 3,03 (6H, S), 5,04 (4H, S), 6,20
(1H, S), 7,32 i (10H, S)
CMR (CD3COCD3): 170,8, 170,0, 169,8, 157,7, 157,0, 149,5,
137,9, 129,1, 128,7, 128,3, 92,0, 85,8, 74,4, 70,4, 69,8, 69,4, 68,6, 67,3, 62,5, 60,6, 60,2, 31,4,
31,1, 20,6 ppm.
Massenspektrum m/e) (Tetra-TMS): 1063 (M+), 1048, 793, ?92>
689, 674, 645.
5-0-(4«,6·-Di-O-acetyl-3'-O-methyl-2'-desoxy-2·-oximino-ß-D-glucopyranosyl)-N,N'-dicarbobenzyloxyactinamin:
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β* -
OCH3 Dimethylformamid
OAc
Eine Lösung von 60,8 g (196 mMole) 4,6-Di-0-acetyl-3-0-methyl-2-nitroso-a-D-glucopyranosylchlorid
(2) in 1,1 1 Dimethylformamid wird mit 97,7 g (201 mMole) Ν,Ν'-Biscarbobenzyloxyactinamin
versetzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 45 h lang bei Raumtemperatur gerührt
und danach unter Hochvakuum bei einer Temperatur von 300C eingeengt wird. Hierbei erhält man einen dicken Sirup.
Dieser wird unter kräftigem Rühren in Anteilen in insgesamt 3 1 gekühlten Wassers gegossen. Der hierbei gebildete
weiße Feststoff wird abfiltriert, erneut in 3 1 Chloroform gelöst, von dem restlichen Wasser befreit und über Natriumsulfat
getrocknet. Beim Einengen der Chloroformschicht erhält man 143 g eines klebrigen weißen Schaums mit etwa 796
Dimethylformamid (ermittelt über die NMR-IntegralVerhältnisse).
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Beim Chromatographieren auf 3,5 kg Silicagel unter Verwen*-
dung eines Methanol/Chloroform-Gradienteneluiersystems erreicht
man eine rohe Trennung der Produkte. Eine Fraktion mit dem ß-Anomeren wird aus Aceton zur Kristallisation gebracht,
wobei 4,4 g des reinen ß-Isomeren erhalten werden. Beim Chromatographieren der Mutterlaugen erhält man weitere
1,5 g des ß-Anomeren.
IR: 3500, 3310, 2920, 1750, 1690, 1459, 1240, 1175, 1105,
1403, 735, 711 cm""1.
PMR (CDCl3): 7,32s, 5,41s, 5,11s, 3,5 bis 4,5m, 3,33s, 3,04s,
2,02s.
CMR (CDCl3): 170,6, 169,6, 157,7, 156,5, 150,1, 136,5, 128,5,
127,8, 95,7, 92,7, 77,1, 73,2, 70,1, 67,54, 64,09, 56,8, 29,7, 20,8, 20,5 ppm.
Massenspektrum (Tetratrimethylsilylderivat): M+ 1035.
Fp: 214° bis 216°C.
Entsprechend den Herstellungsbeispielen 1, 1a und 1b, jedoch unter Verwendung anderer geeignet substituierter Actinamine
und Zuckerreaktionsteilnehmer erhält man die Oxime der folgenden Tabellen I und II.
030039/0675
- yr -Gi
CH3O-
C2H5O-
CH3S-
C3H5S-
HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-
HO-HO-
HO-HO- HO-HO-
HO-H-
CH3O-HO-HS-CH3 S-C3HsS-HO-
H-
R3" O
CH3COCH2-
0
CH3CO-
| Ii | CICHa- | m |
| m | 3rCHa- | - |
| m | CICH2- | m |
| m | BrCH2 | m |
| • | ClCHa- | • |
| U | QCH2OCH2- | OCH3O- |
| m M |
CH3O- |
0
CH3C-O- |
| ■ | C2H5- | H η |
| m | CH3C-OCHj- |
U
CH3C-O- |
| • | m | - |
| CH3OCH2- | H | M |
| CM2OCH3- | m | - |
| H- |
H-
CH3C-O-CH2- |
CH3O
CH3C-O- |
0 CH3S-
H-
CH3C-
CH3UCH2-
CH3-CH3-
030039/0675
■•Sr
CH3O-
C2H5O-
CH3S-
C2HsS-
HO-HO-
B1
HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-H- CH3O-
HO-HS- CH3S-C3H3S-HO-
RM 1
H-
CH3OCH3-
H-
0 CH3COCH,
ClCH3-BrCH2
QCH3OCH2-
CH,0-C3H-CH3C-OCH2-
0 CH3CO-
0 CH2C-O-
Il 0
CHjd-0-
H-
CH3C-
CH3C-
CH2OCH1-
CH3OCHa-
CH3-
030039/067
N,N!-Dicarbobenzyloxy-5 l-de.methyl-3l-O-acetyl-4l (R)-acetoxy-3"(R)-dihydrospectinomycin:
CBz OH CBz OH
3
verdünif£e"ücT
verdünif£e"ücT
0^
NMe OHOAc CBz
2,32 g (3,30 mMole) 5-O-(3'^'-Di-O-oximino-D-arabinopyrano
syl)-N,N'-dicarbobenzyloxyactinamin
werden in 30 ml Methylnitril gelost, worauf 5,0 ml (89,4
mMole) Acetaldehyd und 2,5 ml (2,50 Hole) In-Chlorwasserstoffsäure
zugesetzt werden. Nach 3,75-stündigem Rühren dieses Reaktionsgemische bei Raumtemperatur wird Natriumsulfat
zugesetzt und noch 15 min lang weitergerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert. Beim Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum erhält man 2,6 g eines weißen Feststoffs. Dieser liefert beim Chromatographieren auf 200 g Silicagel
unter Verwendung von Methanol und Chloroform als Eluiermittel 1,45 g (2,11 mMole, 64%) NjN'-Dicarbobenzyloxy-S1-demethyl-31-0-acetyl-4t(R)-acetoxy-3n(R)-dihydrospectinomycin
in Form eines weißen Feststoffs.
f'· ^
Fp: 135,0° bis 142,9°c.
Fp: 135,0° bis 142,9°c.
IR (CHCl3): 3450, 3050, 1748, 1684, 1881, 1447, 1362, 1333,
1238, 1160, 1050, 1020, 680 cm"1.
030039/0675
- yar -
PMR (CDCl3) h 7,4 (s, 10, aromatisch), 3,4 bis 5,4 (m),
3,05 (s, 6, NCH3), 2,10 (s, 3, COCH3), 1,95 (s, 3,
COCH3).
CMR (dg-Aceton) <S 170,2, 169,8, 157,5, 156,9, 138,0, 129,1,
128,3, 94,6, 91,5, 74,7, 72,4, 67,3, 67,0, 66,3, 65,6, 61,7, 61,2, 57,5, 31,6, 20,6.
MS (für das Tristrimethylsilylderivat): 904 (M+).
Herstellungsbeispiel 2a
CBz OH
ι ί Η
CH3N-
ι ί Η
CH3N-
CBz
Eine Lösung von 7,00 g (9,03 mMole) 5-0-(3',4',6'-Tri-0-acetyl-2'
-oximino-2' -desoxy-a-L-glucopyranosyl) -N, N' -dicarbobenzyloxyactinamin,
7 ml Acetonitril, 14,2 ml Acetaldehyd und 17,0 ml In-HCl wird 5 h lang bei Raumtemperatur
gerührt, worauf 60 mg wasserfreien Natriumsulfats zugesetzt werden und noch 10 min lang weitergerührt wird. Der gebildete
feste Niederschlag wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Piltrat wird eingeengt, mit 15 ml
eines 1ri-Chloroform/Äthylacetat-Gemischs aufgenommen und
unter Verwendung desselben Lösungsmittels als Eluiermittel auf 150 g Silicagel chromatographiert. Das Eluat wird dünnschichtchromatographisch
unter Verwendung von 5% Methanol enthaltendem Chloroform als Fließmittel untersucht. Reine
030039/0675
-X-
Fraktionen werden miteinander vereinigt und eingeengt, wobei 5,96 g (87%) Hemiketaltriacetat erhalten werden.
[a]ß7 -52° (C.07), Chloroform.
EMR (CDCl3): 2,06 (9H, S), 2,88 (3H, S), 3,08 (3H, S), 4,90
(s), 5,13 (4H, S), 7,38 δ (10Η, S).
CMR (CD3COCD3): 170,1, 169,4, 137,5, 137,4, 128,6, 127,9,
99,2, 94,0, 82,2, 73,9, 70,6, 68,4, 68,0, 66,8, 65,6, 62,3, 60,4, 57,3, 30,0, 20,0 ppm.
N,NMDicarbobenzyloxy-3l-0-methyl-4t(R)-6'-diacetoxy-3'(S)-dihydro
spectinomycin:
CBr OH
Eine Suspension von 5-0-(41,61-Di-0-acetyl-3'-0-methyl-2ldesoxy-2·-oximino-ß-D-glucopyranosyl)-N,N'-dicarbobenzyloxyactinamin
(300 mg, 0,40 mMol) in 12 ml Acetonitril wird mit 1,2 ml Acetaldehyd und 0,18 ml (1,0n) Chlorwasserstoff
säure versetzt und danach 60 h lang gerührt. Danach wird die homogene Lösung noch 20 min lang mit Natriumsulfat
gerührt und filtriert. Beim Chromatographieren des Produkts auf 10 g Silicagel in 1596 Chloroform enthaltendem
030039/0675
Äthylacetat erhält man 150 mg N,NI-Dicarbobenzyloxy-3I~0-methyl-41(R)-6'-diacetoxy-3f(S)-dihydrospectinomycin.
PMR (CDCl3): 7,32 s, 5,1 s, 4,68 s, 3,5 s, 3,1, 2,1 Ä.
CMR (d6-Aceton): 171,0, 170,3, 157,8, 138,2, 129,2, 128,5,
95,8, 93,8, 84,5, 75,2, 73,1, 69,8, 67,4, 66,4, 65,2, 63,7, 61,2, 57,9, 57,5, 30,8, 29,8, 21,0,
20,7 ppm.
Massenspektrum (Tritrimethylsilylderivat) m/e (M+) 948,
(M-15) 933.
Entsprechend den Herstellungsbeispielen 2 oder 2a, jedoch unter Verwendung der geeignet substituierten Oximausgangsverbindungen
aus den Tabellen I und II, erhält man die geschützten Spectinomycinanalogen der Tabellen III und IV.
030039/0675
B R
B,
| B | P1 |
| HO- | HO- |
| CH3O- | HO- |
| C3H3O- | HO- |
| HS- | HO- |
| CHjS- | HO- |
| CaH5S- | HO- |
| H- | HO- |
| HO- | H- |
| HO- | CH3O- |
| HO- | C2H9 |
| HO- | HS- |
| HO- | CHaS- |
| HO- | CaH=S- |
| HO- | HO- |
| HO- | M |
| HO- | ■ |
| HO- | * |
| HO- | - |
| HO- | M |
| HO- | |
| HO- | |
| HO- | • |
hl ■ hl hl
O O
HjOCH3- OcH3O-
CH3O-C3H,-
CH3OCHj-)CH=OCH3-
H CH
sCOCHa
B-I
CH3C-
H-
|
0
CHaC-O- |
• |
0
CH3C |
|
H
0 CHaC-O- |
m
CH3(JCH-- |
|
| - | C1H1- | m |
| m | H | • |
CH3-
030039/0675
CH3O-
C2H5O-
CH3S-
C3H5S-
HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-
HO-HO- HO-HO- HO-HO- HO-H-
CH3O-
C2H,
HS-
CH5S-
C3H5S-HO-
CH5CCH2-
H- CH3COCH3
H3OCH2-
Sal
CH3CO-
CH3O-
H-
CH3C-
| CH3O- |
0
CH3C-O- |
- |
0
CH3C |
|
C1K
CH3C-OCH3- |
H
0 CH3C-O- |
m
CH2OCH;- |
m I |
| ■ | - | C3H,- | - |
| H | - | H |
CH3IlOCHa
030039/0675
IG
N, N' -Dicarbobenzyloxy-6' -acetoxyspectinomycin-3' -methylenoläther:
OAc KHCO3 CH3CN
CBz
101,3 mg (0,136 mMol) !^,N'-Dicarbobenzyloxy^'-O-methyl^1-(R)-6-diacetoxy-3l(S)-dihydrospectinomycin
werden in 5,5 ml Acetonitril gelöst, worauf die erhaltene Lösung 6 Tage lang
bei Raumtemperatur mit 350 mg Kaliumbicarbonat verrührt
wird. Danach wird das Gemisch durch ein handelsübliches Filtrierhilf
smittel. filtriert. Das Bicarbonat wird mit weiterem
Acetonitril gewaschen. Beim Einengen des Filtrats erhält man 80,5 mg N,N1 -Dicarbobenzyloxy-6'-acetoxyspectinomycin-3'-methylenoläther.
PMR (dg-Aceton): 7,4 s, 5,1 s, 4,8 s, 4,75 s, 4,6 bis 4 m,
3,9 s, 3,5 s, 2,0 s.
CMR (d6-Aceton): 171,1, 158,0, 154,2, 138,2, 129,2, 128,5,
95.7, 95,5, 89,3, 75,3, 71,7, 67,4, 66,9, 66,5, 66,2,
60.8, 60,7, 57,8, 55,6, 30,8, 20,75 ppm.
Massenspektrum (Tritrimethylsilylderivat): m/e M+ = 888,
(M-1-5) 873.
030039/067 5
Entsprechend Herstellungsbeispiel 2c, jedoch unter Verwendung geeignet substituierter Hemiketale erhält man die
geschützten Spectinomycinanalogen der Tabellen V und VI.
030039/067S
R-.
H3C -
|
N
CBz CH3 |
Il | O | - | |
| B. | HO- | ■ _ | ||
| HO | HO- | |||
| CH 3O- | HO- | |||
| C2H5O- | HO- | |||
| HS- | HO- | |||
| CH3S- | HO- | |||
| C3H5S- | HO- | |||
| H- | H- | |||
| HO- | CH3O- | |||
| HO- | C2H9- | |||
| HO- | HS- | |||
| HO- | CH3S- | |||
| HO- | C3H5S- | |||
| HO-" | HO- | |||
| HO- | - | |||
| HO- | m | |||
| HO- | m | |||
| HO- | W | |||
| HO- | m | |||
| HO- | ||||
| HO- | ||||
| HO- | ||||
| HO- |
H-
CH3COCH,-
\\ /^wH2OCH2"·
CH3O-
CH5(L-OCH,-
CH3-
CHj-
CV2CH3-H-
CH3-
030039/0675
- TB- -
H3C ·
,CBz ι
NCHa
»»1
Z-*
| B | B1 |
| HO- | HO- |
| CH3O- | HO- |
| C2H3O- | HO- |
| HS- | HO- |
| CH3S- | HO- |
| C3H5S- | HO- |
| H- | HO- |
| HO- | H- |
| HO- | CH3O- |
| HO- | C2H,- |
| HO- | HS- |
| HO- | CH aS- |
| HO-- | C2H,S |
| HO- | HO- |
| HO- | M |
| HO- | M |
| HO- | m |
| HO- | - |
| HO- | |
| HO- | - |
| HO- | * |
| HO- | ■ . |
H-
R=I
CH,COCH;
CHa-
CH3O-C3H1-CHaC-OCHa-
CHa-
K-
CH3
030039/0675
N,N·-Dicarbobenzyloxy-5'-demethylspectinomycin:
CBz ou . , ψ - H
NMe OH I CBr CBz
1»32 g (1,92 mMole) N.N'-Dicarbobenzyloxy-S-demethyl^1-O-acetyl-4'(R)-acetoxy-3'(R)-dihydrospectinomycin
werden in 20 ml Acetonitril gelöst, worauf 1,00 g (7,24 mMole) wasserfreien Kaliumcarbonats zugesetzt wird. Nach 20-stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert, worauf der feste Filterkuchen mit weiteren 20 ml Acetonitril
gewaschen wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum werden 50 ml Methanol zugesetzt. Danach wird die
Lösung mit 1,40 g (8,04 mMole) Dikaliumhydrogenphosphat behandelt,
und 22 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird filtriert. Der feste Filterrückstand wird gründlich
mit Methanol gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1,37 g eines gummiartigen orangen
Feststoffs. Beim raschen Filtrieren durch 40 g Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat erhält man 950 mg eines
weißen Feststoffs. Eine weitere Reinigung auf 2000 ii Silfc·
cagel-Fertigplatten unter Verwendung von Äthylacetat erhält
man reines N,N1-Dicarbobenzyloxy-5'-demethylspectinomycin.
030 0 39/06 75
30086Λ-9
IR (CHCl3): 3600, 3100, 1748, 1695, 1443, 1333, 1156, 1111,
700 cm"1.
PMR (CDCl3) £7,40 (s, 10, aromatisch), 5,13 (s, 4), 3,1 bis
5,0 (m), 3,05 und 2,95 (s·, s, 6, NCH3) .
CMR (d6-Aceton) (CD3COCD3) S 201,5, 157,1, 156,8, 137,5,
128,5, 128,2, 127,8, 97,7, 92,4, 74,4, 74,1, 66,6, 65,8, 65,0, 60,8, 56,7, 38,2, 30,8.
Entsprechend Herstellxmgsbeispiel 3, jedoch unter Ersatz des N,N-Biscarbobenzoxy-3'-O-acetyl-4'(R)-acetoxydihydrospectinomycins
durch geeignet substituierte Hemiketalreaktionsteilnehmer erhält man die geschützten Spectinomycinanalogen
der Tabellen VII und VIII.
030039/0675
CH3O-C3H5O-
CH3S-
C3H5S-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO- *
HO-
H- · CH3O-CaHs
HS-CH3S-C3H5S-
HO-
H-
CH3COCH2-
CH3OCH3-
) CH2OCHa-
^CH3O-
CH3O-
C3H,-
H-
030039/0675
/J
CH3O-
C2H5O-
CH3S-
C3H9S-
HO- -
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
H-
CH3O-C2HS
HS-CHaS- CSHSS-
HO-
H-
R3' CH3COCH2-
| m | QCH2OCH3 |
| W | OCH3O- |
| m | CH3O- ■ |
| B | CaH,- |
| CH3OCH3- | H |
| CH3OCHa- | Ii |
H H
030039/0675
-JtS -
N,Nf-Dicarbobenzyloxy-ö-hydroxyspectinomycin:
CBz OH
NCH3
CBz
CBz OH
H »nCH?N
^Ac waßrr-
UTHF '
HO OCH3
TT
NCH3 CBz
OH.
Eine Lösung von 25 mg (0,04 mMol) N,N-Dicarbobenzyloxy-6'-acetoxyspectinomycin-3'-niethylenoläther
in 0,65 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,5 ml 4n-wäßriger Salzsäure versetzt,
worauf das Reaktionsgemisch 28 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 25 ml Chloroform verdünnt und schließlich
mit 4 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wird. Die organische Schicht wird abgetrennt,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 22 mg N,N'-Dicarbobenzyloxy-e·-hydroxyspectinomycin
erhalten werden.
PMR (CDCl3): 7,25 s, 5,1 s, 4,75 s, 4,5 bis 3,5 m, 3,0, S s.
CMR (CDCl3) 157,5, 156,5, 136,3, 128,5, 128,1, 127,8,
96,8, 91,0, 77,0, 74,3, 74,0, 72,1, 67,6, 67,5, 65,8, 65,2, 64,4, 61,7, 57,1, 39,0, 29,7 ppm.
N,N'-Dicarbobenzyloxy-ö-hydroxyspectinomycin:
030039/067S
| ÖH | OCH3 | ^H ißrige HQiT |
CH | CBz | 1 NCH3 |
3008649 | H | |
| ψ | CBz | |||||||
| 1 NCH3 ι |
||||||||
| CBz | ||||||||
Eine Lösung von 90 mg (0,143 mMol) N,N'-Dicarbobenzyloxy-6-hydroxy-6-spectinomycin-3'-methylenoläther
in 2,2 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,6 ml 4n-wäßriger Salzsäure versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 24 h lang bei Raumtemperatur
gerührt und entsprechend Herstellungsbeispiel 3a aufgearbeitet wird. Das N,N'-Dicarbobenzyloxy-6-hydroxyspectinomycin
zeigt dieselbe dünnschichtchromatographische Beweglichkeit und dieselben Eigenschaften wie das Produkt
des Herstellungsbeispiels 3a. Die beiden Produkte werden miteinander vereinigt und auf Silicagel unter Verwendung
eines 1ti-Äthylacetat/CHCl^-Eluiermittels Chromatograph!ert.
Entsprechend den Herstellungsbeispielen 3a und 3b, jedoch unter Ersatz der aaO verwendeten ß-Enoläther durch geeignet
substituierte ß-Enoläther erhält man die geschützten Spectinomycinanalogen der Tabellen IX und X.
030039/0675
J6
| B | B1 |
| HO- | HO- |
| CH3O- | HO- |
| C2H5O- | HO- |
| HS- | HO- |
| CH3S- | HO- |
| C3H5S- | HO- |
| H- | HO- |
| HO- | H- |
| HO- | CH3O- |
| HO- | CaHs- |
| HO- | HS- |
| HO- | CH3S- |
| HO-- | C2H5S |
| HO- | HO- |
| HO- | - |
| HO- | |
| HO- | - |
| HO- | - |
| HO- | - |
| HO- | - |
| HO- | * |
R-.
H-
HOCHa-
| m | CH3O- |
| • | CaHs. |
| • |
HOCHa-
m- |
| CHiOCH3- | H |
| CHaOCH2- | - |
CH5OCH2
C3H,
030039/0676
| HO- | HO- |
| CH3O- | HO- |
| C2H5O- | HO- |
| HS- | HO- |
| CH3S- | HO- |
| C2H5S- | HO- |
| H- | HO- |
| HO- | H- |
| HO- | CH3O- |
| HO- | C2HS- |
| HO- | HS- |
| HO- | CH3S- |
| H0-.· | C2K5S |
| HO- | HO- |
| HO- | m |
| HO- | m |
| HO- | m |
| HO- | - |
| HO- | |
| HO- | • |
| HO- | - |
H-
R3
HOCH3-
| CH3O- | • | |
| C3H,- | CH2OCH2 | |
| - | HDCH3- | C2H4 |
| - | - | H |
| CH3OCH3- | H | - |
| CH2OCH3- | - | |
030039/067B
N,N'-Dicarbobenzyloxy-2'-O-acetyl-4', 5'-didehydrospectinomycin:
- OH
CH3 *W H CH3N. X
NCH3 OAC
CBz
14,58 g (146 mÄq) wasserfreies Kaliumbicarbonat und 384 ml
Acetonitril werden in einem mit einem Destillationsaufsatz versehenen Kolben erwärmt. Nach dem Abdestillieren von 40 ml
Lösungsmittel wird die restliche Aufschlämmung unter Stickstoff
auf Raumtemperatur abgekühlt und mit dem gemäß Herstellungsbeispiel 2a erhaltenen Hemiketaltriacetat versetzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch 41 h.lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt ist kein Ausgangsmaterial
mehr vorhanden, wie eine dünnschichtchromatographische
Analyse unter Verwendung von 596 Methanol enthaltendem
Chloroform als Fließmittel zeigt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und gewaschen, das FiItrat wird eingeengt.
Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in 40 ml Chloroform aufgenommen und durch Filtrieren von anorganischen
Substanzen befreit. Danach wird das Filtrat eingeengt, wobei 14,51 g eines Schaums erhalten werden. Dieser wird
in Chloroform gelöst. Beim Abkühlen erhält man 7t55 g einer
Masse, die aus 20 ml Chloroform umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 3,42 g N,N1-Dicarbobenzyloxy-2'-0-acetyl-
030039/0675
4',5t-didehydrospectinomycin eines Fp von 149° bis 152°C.
Beim Chromatographieren der vereinigten Mutterlaugen auf 800 g Silicagel unter Verwendung eines 1:4-Gemischs aus
Methanol und Chloroform als Eluiermittel erhält man weitere 3»37 g Reaktionsprodukt (55#ige Gesamtausbeute).
UV (C2H5OH): 204,5 nm (20,950), 206 sh (20650), 267 (11,550)
CD (CH3OH) [O^ -22,000, [O]JJg + 33,500, [a]|7 - 43°
(C, 1 Aceton).
PMR (CDCl3): 2,07 (3H, s), 2,15 (3H, S), 3,08 (6H, s),
5,12 (4H), 5,40 (1H, s), 5,95 (1H, s), 7,32 (10H, s).
CMR (CD3COCD3): 182,5, 172,9, 169,5, 137,6, 137,5, 128,6,
127,8, 102,7, 95,5, 93,1, 75,0, 74,0, 66,8, 65,6, 60,3, 59,6, 56,7, 31,1, 20,4 ppm.
Exakte Masse: 784.3097; erforderlich für C38H52N2O12 784.3059.
Entsprechend Herstellungsbeispiel 3c, jedoch unter Ersatz des gemäß Herstellungsbeispiel 2a erhaltenen Hemiketals
durch andere geeignet substituierte Hemiketale erhält man die geschützten Didehydrospectinomycinanalogen der Tabel*
len XI und XII.
030039/0 675
Io
R,
| HO- | HO- | CH3- |
0
CH3C- Q |
| CH3O- | HO- | CH3- ■ |
CH3C-
CH3C- O |
| C9H5O- | HO- | CH3- | CH3C- ό |
| HS- | HO- | CH3- | CH3C- CH3?- CH3?- Q |
|
CH3S-
C2H5S- |
HO-
-HO- |
CH3-
CH3- |
CH3C-
Q |
| H- | HO- | CH3- |
CH3C- ■
Q |
| HO- | H- | CH3- | CH3C- - |
| HO- | CH3O- | CH3- | CH3?- |
| HO- | C3H9- | CH3- | CH3C- |
| HO- | H3- | CH3- | CH3CH2C CH2CH5C CH3(CH3)J CH3(CH3)J CH3(CKj)3C ο |
| HO- | CH3S- | CHa- | CH3(CH3)3-t |
| HO- | C3H5S- | CH3- | isopropionyi |
| HO- | HO- | CH3- | sec-butyryl |
| HO- | HO- | CHaO-CH(CH3)- | t-butyryl |
| HO- | HO- | CH3OCH3- | |
| HO- | HO- | C3H5 | |
| HO- | HO- | CH3- | |
| HO- | HO- | CH3- | |
| HO- | HO- | C3H, | |
| HO- | HO- | C3H, |
030039/0675
| HO- | HO- | CH3- |
0
Il CH3C- CH3C- CH3C- Q |
| CH3O- | HO- | CH3- | CH3H- CH3C- CH3?- CH3E- 0 |
| CaH,0- | HO- | CH3- |
CH3C-
0 |
| HS- | HO- | CH3- |
CH3C- ·
0 |
| CH3S- | HO- | CH3- * | CH3C- |
|
CaH-S-
H- |
HO-
HO- |
CH3-
CH3. |
CH3C-
CH3C- CH3CH2C CH2CHaC CH3(CHa)3C |
| HO- | H- | CH3- | CH3(CHaJaC Λ |
| HO- | CH3O- | CH3- |
CH3(CHa)3C
Q |
| CH3- | CH3(CHa)3-C | ||
|
HO-
HO- HO- |
Ha-
CH3S- |
CH3-
CH3- |
isopropionyl |
| HO- | C3HsS- | CH3- | sec-butyryl |
| HO- | HO- | CH3- | t-buiyrjfl |
| HO- | HO- | CH3O-CH(CH3)- | |
| HO- | HO- | CH3OCH3- | |
| HO- | Ιβ- | CaH9- | |
| HO- | HO- | CH3- | |
| HO- | HO- | CH3 | |
| HO- | HO- | C3H- | |
| HO- | HO- | C3H, |
030039/0675
N, N' -Biscarbobenzyloxy-4', 5' -didehydrospectinomycin:
CH3f<\^^JXJUv/ MeOH
,N-CH3 OH CBz
1,Og N,N1-Biscarbobenzyloxy-Z'-O-acetyl^',5'-didehydrospectinomycin
wird in eine Aufschlämmung von 0,40 g Dikaliumhydrogenphosphat
und 20 ml wasserfreien Methanols eingetragen und damit 1,5h lang bei Raumtemperatur verrührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden die organischen Anteile in 1,536 Methanol
enthaltendem Chloroform gelöst und auf 225 g Silicagel chromatographiert. Als Eluiermittel wird eine 1,5%
Methanol enthaltende Chloroformlösung verwendet. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt
und eingeengt, wobei 0,51 g (55%) N,N1-Biscarbobenzyloxy-4
',5' -didehydro spec tinomycin erhalten wird.
CD (CH3OH): [θJ^ -8,300 ± 2,100, [©^gg +10,500 ± 2,100
I>]D k56° (C 1,0, CH3OH)
CMR (CD3COCD3): 187,6, 175,8, 157,2, 138,1, 128,4, 101,7,
99,3, 87,7, 76,3, 64,6, 63,8, 67,3, 66,7, 66,3, 65,3, 60,8, 60,0, 31,5, 21,3 ppm.
030039/0675
30086Λ9
Massenspektrum: m/e (Tri-TMS); 814 (M+), 799 (M-15).
Entsprechend Herstellungsbeispiel 4, jedoch unter Ersatz
des N,N1-Biscarbobenzyloxy·^'-O-acetyl-41,5'-didehydrospectinomycins durch geeignet substituierte Didehydrospectinomycinderivate erhält man die geschützten Didehydrospectinomycinanalogen der Tabellen xiii und XIV.
des N,N1-Biscarbobenzyloxy·^'-O-acetyl-41,5'-didehydrospectinomycins durch geeignet substituierte Didehydrospectinomycinderivate erhält man die geschützten Didehydrospectinomycinanalogen der Tabellen xiii und XIV.
030039/0675
H3C'
| N | CH3- | |
| /\ | CH3- | |
| CBz CH3 | CH3- | |
| B | Il | CH3- |
| HO- | HO- | CH3- |
| CH3O- | HO- | CH3- |
| C2HaO- | HO- | CH3- |
| KS- | HO- | CH3- |
| CH3S- | HO- | CH3- |
| C1H5S- | HO- | CH3- |
| H- | HO- | CH3- |
| HO- | H- ' | CH3- |
| HO- | CH3O- | CH3- |
| HO- | CaHa- | CH3- |
| HO- | H3- | CH3- |
| HO- | CH3S- | CH5OCH2 |
| HO- | CaHsS- | CaHs |
| HO- | HO- | CH3- |
| HO- | HO- | CH3- |
| HO- | HO- | C2H, |
| HO- | HO- | |
| HO- | KO- | |
| HO- | HO- | |
| HO- | HO- | |
030039/067 5
| HO- | HO- | CH3- | _ | CH3- |
| CH3O- | HO- | CH3- | ||
| C3H5O- | HO- | CH3- | CH3- | |
| HS- | HO- | CH3- | ||
| CH3S- | HO- | CH3- | CH3- | |
| C2H3S- | HO- | CH3- | ||
| H- | HO- | CH3- | CH3OCHa- | |
| HO- | H- | CH3- | ||
| HO- | CH3O- | CH3- | C2H, | |
| CH3- | CH3 · | |||
| HO- | C2Hs- | CH3 | ||
| CH3- | C3H7 | |||
| HO- | Ha- | |||
| CH3- | ||||
| HO- | CH3S- | |||
| HO- | C2HsS- | |||
| HO- | HO- | |||
| HO- | HO- | |||
| HO- | HO- | |||
| HO- | HO- | |||
| HO- | HO- | |||
| HO- | HO- | |||
| HO- | HO- |
030039/0675
N, N'-Dicarbobenzyloxy-6f -hydroxyspectinomycin-3' -methylenol:
CBz OH -
CBz OH ι ι
Eine Lösung von 103,9 mg (0,154 mMol) des Enoläthers N, N1-Dicarbobenzyloxy-5f-acetoxyspectinomycin~3'-methylenoläther
in 6,8 ml Methanol wird 24 h lang bei Raumtemperatur mit 115 mg Kaliumbicarbonat verrührt, worauf das Reaktionsgemisch
eingeengt, der Rückstand erneut in Chloroform gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat erneut eingeengt
wird. Hierbei erhält man 90 mg Ν,Ν'-Dicarbobenzyloxy-6'-hydroxyspectinomycin-3'-methylenoläther.
Bei dem PMR bzw. CMR läßt sich kein Acetatmethylrest feststellen.
PRM (CDCl3): 7,31 s, 5,10 s, 5 bis 3,75 m, 3,5 s, 3,1 6 s.
CMR (CDCl3): 158, 152,5, 136,5, 128,2, 95,1, 94,9, 88,7,
77,2, 67,5, 67,2, 55/), 34,1, 29,72 ppm.
Massenspektrum (Tetratrimethylsilylderivat) m/e (M+)- 918
(M-15) 903.
Entsprechend Herstellungsbeispiel 5, jedoch unter Verwendung geeignet substituierter Enoläther erhält man die geschützten
Spectinomycinanalogen der Tabellen XV und XVI.
030039/0675
H3C .
B-,
| HO- | • HO- |
| CH3O- | HO- |
| C2H5O- | HO- |
| HS- | HO- |
| CH3S- | HO- |
| C2H5S- | HO- |
| H- " | HO- |
| HO- | H- |
| HO- | CH3O- |
| HO- | C2H5- |
| HO- | . HS- |
| HO- | CH3S- |
| HO- | C2H5S |
H-
HOCH2-
030039/067B
· OCH3
CH3
| ii | Ri" | R2" | |
| HO- | HO- | H- | HOCH2- |
| CH3O- | HO- | M | M |
| C2H5O- | HO- | ti | M |
| HS- | HO- | Il | N |
| CH3S- | HO- | ·' 0 | ti |
| C2H5S- | HO- | •I | » |
| H- | HO- | H | tt |
| HO- | H- | Il | f· |
| HO- | CH3O- | It | η |
| HO- | C2H5- | M | ■■ |
| HO- | HS- | M | ·· |
| HO- | CH3S- | U | M |
| HO- | C2H5S- | M | M |
030039/0675
30086A9
Beispiel 1
Spectinomycin:
Spectinomycin:
NCH3 °"0
1CBz
1CBz
Spectinomycin
Eine Lösung von 480 mg (0,80 mMol) N,N'-Biscarbobenzyloxy-4',5*-didehydrospectinomycin
in 40 ml Isopropanol wird mit 480 mg 10?6 Palladium auf Bariumsulfat und 0,48 ml (5,9
mMole) Pyridin versetzt. Das Gemisch wird bei Atmosphärendruck
5 h lang hydriert und dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird in Isopropanol wieder aufgelöst und mit 2,0 ml (2,0 mMole) einer In-isopropanolischen Salzsäurelösung
behandelt. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 440 mg eines weißen Feststoffs. Dieser wird
aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei 164 mg (0,33 mMol, 4196) Spectinomycindihydrochloridpentahydrat derselben
physikalischen und biologischen Eigenschaften, wie sie das Naturprodukt aufweist, erhalten werden.
Bei Durchführung derselben Maßnahmen mit dem in Herstellungsbeispiel
3c erhaltenen Enonacetat erhält man in 35%iger
Ausbeute kristallines Spectinomycindihydrochloridpentahydrat.
030039/0675
-X-
Beispiel 2
5-Desmethylspectinomycin:
5-Desmethylspectinomycin:
fBz ?H H
Eine Lösung von 333 mg (0,57 mMol) N,Nf-Dicarbobenzyloxy-5'-desmethylspectinomycin
in 5 ml Isopropanol wird zu 300 mg von in einem Parr-Kolben befindlichem 10% Palladium
auf Kohle in 45 ml Isopropanol zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1,36 ml (1,36 mMole) 1nisopropanolischer
Chlorwasserstoffsäure behandelt und 16 h lang bei Raumtemperatur unter einem Druck von 275 kPa (40
psi) hydriert. Nach dem Abfiltrieren des festen Materials wird der Katalysator mit Isopropanol gewaschen. Beim nochmaligen
Waschen des Katalysators mit Wasser wird noch weiteres Produkt entfernt. Nun wird das Material im Vakuum
zur Trockene eingedampft und der wasserlösliche Anteil abgetrennt. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält
man einen weißen Rückstand, der bei der Kristallisation aus wäßrigem Aceton 112 mg 5'-Desmethylspectinomycin
in Form eines weißen Feststoffs liefert.
Fp; 196° bis 205°C (unter Zersetzung).
MS m/e (Penta-TMS-Derivat) 678.3378; erforderlich für C28H62N2O7Si5: 678.3403.
030039/0675
404
CMR (D3O) (äußeres TMS) 6 95,3, 94,9, 93,6, 71,1, 67,4,
67,0, 62,9, 62,5, 61,0, 59,9, 35,9, 32,2, 31,7.
6'-Hydroxyspectinomycin:
CH3N
"NDH
Isopropanol ilia- 3T
Pa]
dium-
schwarz
OH
^-OH
36 mg NjN'-Dicarbobenzyloxy-ö-hydroxyspectinomycin werden
2,25 h lang unter einem Wasserstoffdruck von 1,81 kg mit
20 mg Palladiumschwarz in 35 ml Isopropanol geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert
und mit Isopropanol gewaschen. Das FiItrat wird auf ein
Gesamtvolumen von 10 ml eingeengt und mit 0,12 ml einer
1,On-isopropanolischen Salzsäure versetzt. Beim Einengen
der Lösung erhält man einen weißen Rückstand, der in DpO
(für 13C) wieder aufgelöst wird. Eine Reindarstellung der
'^c-Probe liefert nach dem Lyophilisieren 14 mg Material.
Dieses wird aus Wasser und Aceton zur Kristallisation gebracht, wobei 6'-Hydroxyspectinomycin erhalten wird.
Fp: 2 01° bis 2050C (unter Zersetzung).
CMR (D2O): 94,9, 93,2, 73,6, 70,7, 67,2, 64,6, 62,7, 60,8,
59,6, 37,0, 31,9, 31,4 ppm.
Spectinomycin-Rf-Wert: 0,5.
030039/0675
6f -Hydroxyspectinomycin-Rf-Wert: 0,25.
Ein mit dem Rohprodukt 6·-Hydroxyspectinomycin durchgeführter
Tauchscheibentest zeigt eine antibakterielle Aktivität.
Entsprechend den Beispielen 1, 2 und 3, jedoch unter Ersatz von N, N' -Biscarbobenzyloxy^' f 5' -didehydrospectinomycin,
N,N·-Biscarbobenzyloxy-2'-O-acetyl-4',5'-didehydrospectinomycin
bzw. ^N'-Dicarbobenzyloxy-S'-desmethylspectinomycin
und N, N1-Dicarbobenzyloxy-61-hydroxyspectinomycin durch
geeignet substituierte, geschützte Spectinomycine erhält man die Spectinomycinanalogen der Tabellen XVII und XVIII.
030039/0675
10 b
--Ra
| B | L·. | R, | Ra |
| HO- | HO- | H- | HOCHa- |
| CH3O- | HO- | H- | HOCHa- |
| CaH,0- | HO- | H- | HOCBa- |
| HS- | HO- | H- | HOCH3- |
| CH3S- | HO- | H- | HOCH3- |
| CaH3S- | HO- | H- | HOCHa- |
| H- | HO- | H- | HOCHa- |
| HO- | H- | H- | HOCH3- |
| HO- | CH3O- | H- | HOCHa- |
| HO- | CaH,- | H- | HOCHa- |
| HO- | H- | H- | HOCH3- |
| HO- | CH,S- | H- | HOCH3- |
| HO- | CaH9S- | H- | HOCH3- |
| HO- | HO- | H- | HOCH3- |
| HO- | HO- | H- | C3H, |
| HO- | HO- | H- | HOCH3- |
| HO- | HO- | H- | HOCH3- |
| HO- | HO- | CH3OCH3- | H- |
| HO- | HO- | HOCH,- | H- |
| HO- | HO- | H- | CH,- |
030039/0675
Tabelle XVIII
| HO- | H- | R3 | |
| HO- | • HO- | H- | HOCH2 |
| CH3O- | HO- | H- | HOCH3 |
| C2H5O- | "HO- | H- | HOCH3 |
| HS- | HO- | H- | HOCHa |
| CH3S- | HO- | H- | HOCH3 |
| C3H5S- | HO- | H- | HOCH2 |
| H- | H- | H- | HOCH2 |
| HO- | CH3O- | H- | HOCH2 |
| HO- | C2H5- | H- | HOCK2 |
| HO- | H- | H- | HOCH2 |
| HO- | CH3S- | H- | HOCH2 |
| HO- | C2H5S- | H- | HOCK2 |
| HO- | KO- | H- | HOCH2 |
| HO- | HO- | H- | HOCH2 |
| HO- | HO- | H- | C2H5 |
| HO- | HO- | H- | HOCH2 |
| HO- | HO- | CH3OCH3- | HOCH2 |
| HO- | KO- | HOCH2- | H- |
| HO- | HO- | H- | H- |
| HO- | CH3- | ||
030039/0675
4',5'-Didehydrospectinomycindihydrochlorid:
OH
CBz I
CH3N '
Ein 93 mg N^'-Biscarbobenzyloxy^'^'-didehydrospectinomycin,
70 mg 10$ Palladium auf Kohle, 30 ml Isopropanol
und 2 ml Ο,ΐη-isopropanolischer Salzsäure enthaltendes Gemisch
wird 1,5h lang bei einer Druck von 207 kPa hydriert.
Nun werden 30 mg weiterer Katalysator und 1,0 ml 0,1nisopropanolischer Salzsäure zugegeben und die Hydrierung
für 2,5 h lang wieder aufgenommen. Der hierbei gebildete
feste Niederschlag wird abfiltriert, während das FiItrat
eingeengt wird. Letzteres liefert 50 mg des 4I,5'-Didehydrospectinomycindihydrochlorids
in Form eines Feststoffs. Das Produkt ist gegen Escherichia coli aktiv und enthält
weder Spectinomycin noch Dihydrospectinomycin, wie verschiedene diinnschichtchromatographische Systeme (CHCl,:CH,OH:NH^OH-3:4:2)
(3% NH^OH enthaltendes Aceton) zeigen. In diesem System tritt ein uV-aktiver Fleck auf, der einem Referenzstandard
von enantiomerem 4· ,5'-Didehydrospectinomycin entspricht.
Massenspektrum (Tri-TMS): m/e 546 (M+), 531 (H-15), 492,
426, 401, 361, 271, 199.
030039/0675
CMR (D2O), externes TMS): 189,6, 179,3, 102,8, 98,5, 72,6,
69,9, 67,0, 66,5, 62,6, 61,5, 59,7, 32, 32,1, 22,0 ppm
Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des N,N'-Biscarbobenzyloxy-41,5'-didehydrospectinomycins
durch ein geeignet substituiertes 4',5'-Didehydrospectinomycin erhält
man die 4f,5'-Didehydrospectinomycine der Tabellen XIX und XX.
man die 4f,5'-Didehydrospectinomycine der Tabellen XIX und XX.
030039/0675
CaH»0-
C3H4S-
| Bx | CH3- |
| HO- | CH3- |
| HO- | CH3- |
| HO- | CH3- |
| HO- | CH3- |
| HO- | CH3-' |
| HO- | CH3- |
| HO- | CH3- |
| H- | CH3- |
| CH3O- . | CH3- |
| CaH3- | CH3- |
| Ha- | CH3- |
| CH3S- | CH3- |
| CaK5S- | CH3- |
| HO- | C3H,- |
| HO- | HOCHa |
| HO- | HOCHa |
| HO- | CiH7- |
| HO- | C3H3- |
| HO- | |
030039/0675
CH3O-C3H5O-
CH3S-C3H5S-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO- -
HO-
HO-
H-
CH3O-
C3H5-
H3-
CH3S-
C3H5S-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-CH3- CH,- CH3-
CH3- CH3- CH3- CH3-
CH3- CH3- CH3- CH3-
CH3- CH3- CH3- C3H5-
HOCH3- HOCH3- H3H7- C3H3-
030039/0675
Claims (1)
- -X-Paten tansürüche'LJAnomere und asterische Mischungen von Verbindungen der \ /allgemeinen Formel:worin bedeuten:R eine Gruppe der Formeln:oderin welcher R1 bis R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkinylrest, einen Rest der Formeln -OX und -(CH2)n-0X mit X gleich einem Wasserstoffatom oder einem kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder030039/0675Alkinylrest und η gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4 oder deren Isomere bedeuten, wobei gilt, daß die Reste R.. und R» keine Hydroxyreste darstellen und einer der Reste R, und R^ für ein Wasserstoffatom steht;ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest;R6 bis, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, wobei gilt, daß einer der Reste Rr7 und Ra immer für ein Wasserstoffatom steht und einer der Reste R11 und R12 ebenfalls immer für ein Wasserstoffatom steht;B und B1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Alkoxy-, o-kurzkettigen Alkenyl-, Thio-, Thio-kurzkettigen-Alkyl- und Thio-kurzkettigen-Alkenylrest undA ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei gilt, daß im Falle, daß den Verbindungen die Formel:CH3N030039/0675zukommt, B1 keinen Hydroxyrest darstellen kann,deren hydratislerte Derivate, die pharmakologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel 1 und deren hydratisierte Derivate.2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:B RIbworin R1 bis R1^, A, B und B1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel:Bi030039/0675■'♦-worin Rg und R12 für kurzkettige Alkylreste stehen und B und B^ Hydroxyreste oder kurzkettige Alkoxyreste darstellen.4. 5-Desmethylspectlnomycin.5. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel:CH3NOH6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:worin tL bis R1^, A, B und B1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.030039/06757. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel:RsNOH οworin R1, Rq und R^ ^ für kurzkettige Alkylreste stehen und B und B^ Hydroxy- oder Alkoxyreste darstellen.8. 4',5' -Didehydrospectinomycin.9. Verbindungen nach Ansprüchen 7 oder 8 in Form ihrer hydrochloridsalze.10. Verfahren zur Herstellung anomerer und asterischer Mi schungen von Verbindungen der Formel:worin bedeuten:0 30039/0675Rc ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest;Rg bis R-j 4» die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, wobei gilt, daß einer der Reste Ry und Rg für ein Wasserstoffatom steht und einer der Reste R11 und R12 ebenfalls immer für ein Wasserstoffatom steht;A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;B und B1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest, einen o-kurzkettigen Alkenylrest, einen Thiorest, einen Thio-kurzkettigen-Alkylrest oder einen Thio-kurzkettigen-Alkenylrest undR eine Gruppe der Formeln:oderin welcher R1 bis R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkinylrest, einen Rest der Formeln -OX und -(CH2)n-0X mit X gleich einem Wasserstoffatom oder einem kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und η gleich einer ganzen Zahl von 1030039/0675bis 4 oder deren Isomere bedeuten, wobei gilt, daß die Reste R1 und R2 keine Hydroxyreste darstellen land einer der Reste R, und R^ für ein Wasserstoffatom steht,dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel:worin bedeuten:R'„, R*q, R^1 und R'12 jeweils einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen blokkierenden Aralkoxycarbonyl-, halogenierten Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest, wobei gilt, daß einer der Reste R'7 und R'g immer für einen blockierenden Rest steht und einer der Reste R1^1 und R'12 ebenfalls .Immer für einen blockierenden Rest steht, und worin die Reste Rq bis R1^, B und B1 und A die angegebene Bedeutung besitzen,030039/0675in eine Verbindung der Formel:R'iworin die Reste die angegebene Bedeutung besitzen, umwandelt und(b) von der in Stufe (a) gebildeten Verbindung die Schutzgruppe(n) entfernt.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:worin R1 bis R4, Rg, R'7, Rf 8, R9, R10, R1^, R'12, R1"5* R14» A> B und B1 die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.030039/067512. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:B1R'eNworin R'q und R1*? für kurzkettige Alkylreste stehen und B1 und B* ^ einen Hydroxy- oder kurzkettigen Alkoxyrest darstellen, herstellt.13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Demethylspectinomycin herstellt.14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:ITa030039/0675worin R1, Rg bis R1^, A, B und B1 die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:NR12worin R1, R8 und R12 kurzkettige Alkylreste darstellen und B und B1 für Hydroxy- oder Alkozyreste stehen, herstellt.16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man 4·,5'-Didehydrospectinomycin herstellt.17. Anomere und asterische Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formel:030039/0675worin bedeuten:R eine Gruppe der Formeln:2 oderin welcher R> bis R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkinylrest, einen Rest der Formeln -OX und -(CH2)n-0X mit X gleich einem Wasserstoffatom oder einem kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und η gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4 oder deren Isomere bedeuten, wobei gilt, daß die Reste R^ und Rp keine Hydroxyreste darstellen und einer der Reste R, und R^ für ein Wasserstoffatom steht;ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest;und R-j^» die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasser stoff atom oder einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;R'„, R'q, R'-j-j und R'12» die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen blockierenden Aralkoxycarbonyl-, halogenierten Alkoxycarbonyl- oder03 0 0 39/0675Alkoxycarbonylrest, wobei gilt, daß einer der Reste R'7 und R'q immer für einen blockierenden Rest steht und einer der Reste R^1 und R1^2 ebenfalls immer für einen blockierenden Rest steht;ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest; ein Sauerstoff- oder Schwefelatom undB und B1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest, einen o-kurzkettigen Alkenylrest, einen Thiorest, einen Thio-kurzkettigen-Alkylrest oder einen Thio-kurzkettigen-Alkenylrest, wobei gilt, daß im Falle, daß den Verbindungen die Formel:worin CBz für einen Carbobenzyloxyrest steht, zukommt, B1 weder ein Wasserstoffatom noch einen Hydroxyrest darstellen darf.18. Verbindungen nach Anspruch 17 der allgemeinen Formel:030039/0676libworin R1 bis R4, R6, R'?, R»8, R9, R10, R^1, R«12, R14, A, B und B1 die im Anspruch 17 angegebene Bedeutung besitzen.19« Verbindungen nach Anspruch 18 der allgemeinen Formel:OH 0worin R'g und R^o ^**1* kurzkettige Alkylreste stehen, B und B1 Was s er stoff atome oder kurzkettige Alkoxyreste darstellen und CBz Carbobenzyloxyresten entspricht.20. N,N'-Biscarbobenzyloxy-S-desmethylspectinomycin.030039/0 67521. Verbindungen nach Anspruch 18 der allgemeinen Formel:CH3N,worin CBz eines Carbobenzyloxyrest entspricht.22. Verbindungen nach Anspruch 17 der allgemeinen Formel;Haworin R1, Rg, R'y, R's» 1^* R-jq» r'h» R>12» ^3* A, B und B1 die im Anspruch 17 angegebene Bedeutung besitzen.030039/0675300864323. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin FLc ein Wasserstoffatom darstellt.24. Verbindungen nach Anspruch 23 der allgemeinen Formel:R'eNworin R-, Rfg und R'-io -^*1" ^urzkettige Alkylreste stehen, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und B und B1 Hydroxy- oder Alkoxyreste bedeuten.25. Verbindungen nach Anspruch 24 der allgemeinen Formel:worin CBz einen Carbobenzyloxyrest entspricht.030039/067526. Verbindungen nach Anspruch 22, worin darstellt.einen Acylrest27. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel:R'bNB1worin R1, R'q und R1^2 für kurzkettige Alkylreste stehen, B und B1 Hydroxy- oder Alkoxyreste bedeuten und Ac einem Acylrest entspricht.28. N, N'-Dicarbobenzyloxy-2'-O-acetyl-4·,5'-didehydrospectino· mycin.29. Anomere und asterische Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formel:16030039/0675worin bedeuten:bis R^, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest oder einen Rest der Formeln -OX oder -(CH2)n-0X mit X gleich einem Wasserstoffatom oder einem kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und η gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4 oder deren Isomere, wobei gilt, daß die Reste R., Rp und R, keine Hydroxyreste bedeuten;ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest;Rq, R^ q , R^, und R1^ jeweils ein Wasser stoff atom oder einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;R1«, R*8, R'^und R'^o» *^e ßlei°n oder verschieden sein können, jeweils einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen blockierenden Aralkoxycarbonyl-, halogenierten Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest, wobei gilt, daß einer der Reste R1™ und R1Q immer für einen blockierenden Rest steht und einer der Reste R1^1 und R'12 ebenfalls immer für einen blockierenden Rest steht;R^g einen kurzkettigen Alkyl-, Aralkyl- oder Aroylrest; A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom undB und B^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest, einen o-kurzkettigen Alkenylrest, einen Thiorest, einen Thio-kurzkettigen-Alkylrest oder einen Thio-kurzkettigen-Alkenylrest.030039/067530. Verbindungen nach Anspruch 29 der allgemeinen Formel:worin R^, R2, R^, Rg, R^, R1Q, deutung besitzen.R-jg, R'y, R'q 29 angegebene Be3*1 · Verbindungen nach Anspruch 30 der allgemeinen Formel:worin Rg einen kurzkettigen Alkylrest darstellt und
R2, R5, R'y, R'8, R1^j1 und R'12 die im Anspruch 29 angegebene Bedeutung besitzen.030039/067532. Verbindungen nach Anspruch 31 der allgemeinen Formel:worin R1, Rg, R* und R^g die im Anspruch 29 angegebene Bedeutung besitzen und CBz einem Carbobenzyloxyrest entspricht.33. Verbindungen nach Anspruch 32 der allgemeinen Formel:worin R2 und CBz die im Anspruch 32 angegebene Bedeutung besitzen.34. Verbindungen nach Anspruch 33 der allgemeinen Formel:030039/0675NCH3
GBzworin CBz einem Carbobenzyloxyrest entspricht.35. Verfahren zur Herstellung anomerer und asterischer Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formel:11 Ibworin bedeuten:bis R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen Rest der Formeln -OX oder -(CH2)n-0X mit X gleich einem Wasserstoffatom oder einem kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und η030039/067Sgleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4 oder deren Isomere, wobei gilt, daß die Reste R1, Rp und R, keine Hydroxyreste bedeuten;ein Wasserstoffatorn oder einen kurzkettigen Alkylrest;Rq, R10, R1, und R1^ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;, Rfg, R1^j1 und R1-^* d*e ßleicn oder verschieden sein können, jeweils einen kurzkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen blockierenden Aralkoxycarbonyl-, halogenierten Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest, wobei gilt, daß einer der Reste R'y und R'g immer für einen blockierenden Rest steht
und einer der Reste R1^1 und R'-io ebenfalls immer
für einen blockierenden Rest steht;einen kurzkettigen Alkyl-, Aralkyl- oder Aroylrest; A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom undB und B1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest, einen o-kurzkettigen Alkenylrest, einen Thiorest, einen Thio-kurzkettigen-Alkylrest oder
einen Thio-kurzkettigen-Alkenylrest,dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel:030039/0675worin die Reste R6, R9, R10, R13 und R1^, R'7> R'8, R1^1 und R^ 2 und B und B1 die abgegebene Bedeutung besitzen, in eine Verbindung der Formel:R'ii R1R3ie11 K 12worin die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, umwandelt und(b) die in Stufe (a) erhaltene Verbindung in eine Verbindung der Formel HIb überführt.36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel:OR16030039/0675worin R1, R2, R3, Rß, R»?, R«8, R9, R1Q, R'^, R«12, R1 R1^, R1 g und B und B1 die im Anspruch 35 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel:HOworin R1g einen kurzkettigen Alkylrest darstellt und R1, R3, R*y, R1Q, R1^j1 und R'12 die im Anspruch 36 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:030039/0675worin R1, R2, R, und R1 g die im Anspruch 36 angegebene Bedeutung besitzen und CBz einem Carbobenzyloxyrest entspricht, herstellt.39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel:worin Rp und CBz die im Anspruch 37 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel:worin CBz einem Carbobenzyloxyrest entspricht, herstellt.030039/067S
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