DE2411504C3

DE2411504C3 - 6'-Substituierte 6'-Desoxylividomycine B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2411504C3
Application number: DE2411504A
Authority: DE
Inventors: Osamu Yokohama Kanagawa Tsuchiya; Hamao Umezawa; Sumio Umezawa; Isamu Murayama Tokio Watabene
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1973-03-13
Filing date: 1974-03-11
Publication date: 1980-10-09
Also published as: FR2221440A1; US3956274A; DE2411504B2; SE409459B; GB1431005A; JPS49116039A; FR2221440B1; JPS553358B2; DE2411504A1

Description

CH₂NH,

in der R Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Lividomycin B-Derivate gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) Lividomycin B in an sich bekannter Weise in ein an den fünf Aminogruppen übliche Schutzgruppen tragendes penta-N-geschütztes Lividomycin B überführt,

B) die in Verfahrensstufe A) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein an den Hydroxylgruppen in den Positionen 4' und 6' als cyclisches Acetal oder Ketal geschütztes, penta-N-geschütztes Lividomycin B überführt,

C) die Hydroxylgruppen in den Positionen 6. 2". 5", 3'" und 4'" oder zumindest die Hydroxylgruppe in der Position 5" in an sich bekannter Weise durch Acylierung oder Benzylicrung schützt,

D) aus dem in Verfahrensstufe C) erhaltenen, auch an den genannten Hydroxylgruppen Schutzgruppen aufweisenden Lividomycin B die cyclische Acetal- oder Ketalgruppe in an sich bekannter Weise hydrolytisch abspaltet.

Fi) die in Verfahrensstufe D) erhaltene Verbindung mit ungeschützten Hydroxylgruppen in den Positionen 4' und 6' mit weniger als 5 Mol eines Alkyl-, Aryl- oder Benzylsulfonylhalogenids in einem basischen Lösungsmittel während 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur bis etwa 50³C umsetzt oder in an sich bekannter Weise in die entsprechende 6'Bromverbindung überführt,
F) den in Verfahrensstufe F.) erhaltenen 6'-O-Sulfonsäureester oder die 6'Bromverbindnng entweder

F.) mit einem Metallazid in einem wasserfrei cn organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40"¹C bis etwa 120X umsetzt und die erhaltene 6'-Azidoverbindung direkt oder nach Abspaltung von Hydroxyl- und/oder Aminoschut/gruppcn in an sich bekannter Weise reduziert oder ^; ) mit Ammoniak. Methylamin oder 2-Hydro xviithvliiniin in einem organischen Losungsmittel bei erhöhter Temperatur bi: zum Siedepunkt des Lösungsmittels ode, bis zu 150° C unter erhöhtem Drucl umsetzt und

G) sämtliche noch vorhandenen Schutzgruppen ii an sich bekannter Weise abspaltet und di< 6'-Amino-6'-desoxy!ividomycine B gemäß An spruch 1 gegebenenfalls in ihre Säureadditions salze überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindunj gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffei und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstof fen.

Die Erfindung betrifft 6'-substituierte 6'-Desoxy-lividomycine B und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Aminoglykosid-Antibiotika wie die Kanamycine Neamine und Ribostamycin (The Jcrnal of Antibiotics 1970, Band 23, Seiten 155 bis 161 und Seiten 173 bis 183; sind bekannt und sind weit verbreitete wertvolle chemotherapeutische Wirkstoffe. In den letzten Jahrer sind aber arzneimittelresistente Stämme, die gegenübei diesen bekannten Aminoglykosid-Antibiotika resisteni sind, aufgetreten. Demgemäß wurde eier Mechanismus der Resistenz dieser gegenüber den bekannten Amino glykosid-Antibiotika arzneimittelresistenten Bakterier untersucht. H. Umezawa und andere fanden, daß einigt aus Patienten isolierte Stämme gram-negativer Bakte rien Staphylococcus aureus und Pseudomonas aerugino sa, die den R-Faktor tragen, resistent gegenübei Kanamycinen sind und daß aufgrund des Resistenzme chanismus dieser kanamycinresistenten Stämme eir Enzym produziert wird, das die 3'-Hydroxylgruppe dei Kanamycine phosphoryliert und diese mit Hilfe dei Phosphoiransferase inaktiviert (Science, Band 15; (1967), Seite 1559).

Daher haben H. Umezawa et al. 3'-Desoxy-kanamy ein, worin die 3'-HydroxyIgruppe des Kanamycinmole küls entfernt war, sowie das 3',4'-Didesoxykanamycin B 3'.4'-Didesoxyneamin und das 3',4'Didesoxyribostamy cm hergestellt (Journal of Antibiotics, Serie A (1971] Band 21. Seiten 274 bis 275; Band 24 (1971), Seiten 48! bis 487; Band 24, Seiten 711 bis 712 und Band 25 (1972) Seiten 613 bis 617). 3'-Desoxykanartiycin; 3',4'-Dides oxykanamycin B und 3'.4' Didesoxyneamin sind geger die obenerwähnten kanamycinresistenten Stämrm wirksam, aber 3',4' Didesoxyribostamycin kann durcl einige Phosphotransferase produzierende Stamm« inaktiviert werden. Weiterhin wurde gefunden, dal diese Desoxydenvate der Aminoglykosid-Antibiotik« gegenüber einer anderen Art von kanamycinresistentei Stämmen, wie Escherichia coli K-12, R-5 und Pseudo monas aeruginosa GN-315, die aus Patienten isolier wurden, inaktiv sind; diese Stämme produzieren eil F.n/.ym. das die B'-ArniniigrUppe der genannte! Desoxydenvate acetylicren kann. Demgemäß haben H Umezawa u.a. 5'N-alkylicrte Derivate der genanniei I)csoxy\ erbindungen synthetisiert, die gegenüber Fi. col K-12. V5 und F". aeruginosa GN-315 wirksam sine (»loiirnal of Antibiotics«. Hand 25 (1972), Seiten 743 bi 745).

Lividomycin B ist eines der bekannten Aminoglykosid-Antibiotika (»The Journal of Antibiotics«, Band 24 (1971), Seiten 333 bis 346; und Band 25 (1972), Seiten 149 bis 150). Lividomycin B hat weder die 3'-Hydroxylgruppe noch die 5'-Aminogruppe in seinem Molekül und ist gegen die genannten kanamycinresistenten Bakterien wirksam. Erwünscht ist jedoch eine weitere Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit des Lividomycins B gegen kanamycinempfindliche wie kanamycinresistente Bakterien.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue und wertvolle Derivate des Lividomycins B zu schaffen, die eine verstärkte antibakterielle Wirkung gegenüber kanamycinempfindlichen sowie gegenüber kanamycinresistenten Bakterien zeigen. Sie soll ferner ein neues, einfaches Syntheseverfahren mit günstigen Ausbeuten zur Herstellung neuer, wertvoller Derivate des Lividomycins B in guten Ausbeuten schaffen.

Dazu wurden ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um die Hydroxy- und Aminogruppen des Lividomycin B-tiileküls verschiedenartig zu modifizie-

R-IIN-CH, ren, um solche neuen Derivate des Lividomycins B zu erhalten, die wertvolle, verstärkt antibakterielle Wirksamkeit zeigen. Aufgrund dieser ausgedehnten Forschung wurde gefunden, daß die Substitution der 6'-Hydroxylgruppe des Lividomycins B durch eine Aminogruppe das Lividomycin B mit einer beträchtlich verbesserten antibakteriellen Wirkung gegen die kanamycinempfindlichen und -resistenten Bakterien ausstattet und daß ein solches Derivat durch Schützen

ίο der funktionellen Gruppen außer der 4'- und ö'-I+ydroxylgruppen des Lividomycins B, Umwandeln der 6'-HydroxyIgruppe des geschützten Derivates des Lividomycins B in an sich bekannter Weise in eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, und Entfernen der verbleibenden Schutzgruppen zur gewitschten Verbindung hergestellt werden kann.

Gegenstand der Erfindung sind somit 6'-Amino-6'-desoxy-, 6'-Methylamino-6'-desoxy- und 6'-(2-Hydroxyäthylamino)-6'-desoxy-lividomycin B der allgemeinen

20 Formel NH,

H,N O OH CH,Nil,

in der R Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyäthyl w bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Maleate. η Fumarate, Succinate.Tartrate, Oxalate, Citrate, Methansulfonate und Äthansulfonate.

Die physikalischen und biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt:

Diese Verbindungen zeigen nicht nur eine antibakte- -,n riclle Wirkung, die so hoch ist wie die der entsprechenden Stammverbindung Lividomycin B gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien, die empfindlich sind gegenüber Lividomycin B, sondern sie zeigen auch eine hohe antibakterielle Wirkung gegen- v>

Tabelle I

Dcrantibaktericllc Bereich von 6'-Amino-6'-desoxylividomycin I) (ALVB), ö'-Dcsoxy-d'-nicthylaminolividnrnycin B (MALVB), 6'-Dcsoxy-6'-(2-hydroxyiithyl<imino)lividomycin I) (HALI)V), Neomycin (NM) und Lividomycin B (LVB)

über kanamycinresistenten Stämmen «on Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa sowie gegen Klebsieila pneumonias und Salmonella typho:;a.

Die Mindesthemmkonzentration (\ig/m\) der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber verschiedenen Mikroorganismen wurde nach der Standardserienverdünnungsmethode mit Nähragar in einem Inkubator bei 3J'°C nach 18 h (bei Mycobactcrium smegmalis ATCC 607 nach 48 h) Inkubation bestimmt. Die Mindesthemmkonzent/ation (ng/ml) des Neomycins und des Lividomycins B wurde zum Zwecke des Vergleichs in derselben Weise bestimmt. Der antibakterielle Bereich der einschlägigen Substanzen ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.

M i ml csl lic in mk on/L· m ration Ι/μ/ηιΙ) ΛΙ VM VWYH IIAIVH

NM

I. VH

Staphylococcus aurei;s II) \ 20') I'
Sarc-ina lutea I'CI KK)I

0.2(1 0.7S

2S

ILV/
0.7S

24 \ 1 504

Fortsetzung
Testorganismen

Mindesthenimko'' 'enlriition (;j.g/mii

ALVB MALVU HAIAB NM

LVB

Baciiius subtilis NRRL B-558 <

KJebsiella pneumoniat PCI 602
KJebsielL pneumoniae type 22 # 3038
Salmonella typhosa T-63
Escherichia coli NIHJ
Escherichia coli K-12
Escherichia coli K-12 R-5
Escherichia coli K-12 ML 1629*)
Escherichia coli K-12 ML 1630
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 ML 1410 R 81
Escherichia coli K-12 LA 290 R 55*.)
Escherichia coli K-12 LA 290 R 56
Escherichia cdi K-12 LA 290 R 64
Escherichia coli K-12 C 600 R 135
Escherichia coli K-12 W 677
Escherichia coli K-12 JR 66/W 677*)
Escherichia coli K-12 J 5 R 11-2
Pseudomonas aeruginosa A 3
Pseudomonas aeruginosa No. 12
Pseudomonas aeruginosa GN 315*)
Pseudomonas aeruginosa TI-13-1
Pseudomonas aeruginosa 99
Proteus rettgeri GN 311
Proteus rettgeri GN 466
Mycobacterium smegmatis ATCC 607**) <

*) Drogenresistenter, aus Patienten isolierter Stamm.
**) 48 Stunden Inkubation.

0.20	< 0.20	< 0.20	< 0.20	< 0.20
0.78	0.78	0.78	0.78	1.56
1.56	1.56	3.12	>100	6.25
0.30	0.78	1.56	0.78	0.78
0.78	3.12	3.12	1.56	3.12
0.78	0.78	1.56	1.56	1.56
0.39	1.56	1.56	0.78	1.56
50	> 100	>100	100	>100
50	> 100	>100	>100	>100
1.56	3.12	3.12	6.25	6.25
100	>10G	>100	>100	>100
1.56	1.56	1 56	0.78	3.12
0.39	1.56	0.78	0.78	3.12
0.78	0.78	1.56	0.39	3.12
0.78	0.73	1.56	0.78	3.12
0.78	0.78	1.56	0.78	3.12
1.56	3.12	6.25	>100	6.25
25	100	>!00	50	>100
1.56	3.12	6.25	25	6.25
0.78	0.78	0.78	3.12	25
25	3.12	12.5	100	50
100	>100	>100	>100	>100
1.56	25	25	50	100
25	25	50	50	1.56
3.12	12.5	6.25	3 12	3.12
0.20	< 0.20	< 0.20	< 0.20	0.39

Die vorstehende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgernäßen Verbindungen eine wesentlich höhere antibakterielle Wirkung gegen einige besondere Bakterienarten und -stamme aufweisen als die StammverbinJung Lividomycin B.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von geringer Toxizität ^f0r Tier und Mensch; nach intravenöser Injektion der Verbindung i'i Mäuse wird ein LD50-Wert von etw? 50 mg/kg beobachtet. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe antibakterielle Wirkung gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien, einschließlich gegen die kanamycinresistenten Stämme, so daß sie zur Behandlung von Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bakterien geeignet sind. Sie können oral, intraperitoneal, intravenös oder intramuskulär in jeder bekannten pharmazeutischen Form und in ähnlicher Weise wie Kanamycin verabreicht werden. Beispiele der pharmazeutischen Formen für die orale Verabreichung sind Pulver, Kapseln, Tabletten und Sirup. Geeignete Dosen der Verbindung für die wirksame Behandlung von Bakterieninfektionen liegen in dem Bereich von 0,25 bis 2 g pro Person pro Tag bei oraler Verabreichung. Vorzugsweise werden diese Dosen in drei bis vier Teilen pro Tag verabreicht. Die erfindungsgemäße Verbindung kann au.h durch intramuskuläre Injektion in Dosen von 50 bis .200 mg pro Person ein bis zweimal am Tag verabreicht werden Weiterhin kann die erfindungsgemäße Verbindung für die äußere Behandlung formuliert werden in Salben, die die erfindungsgemäße Verbindung in einer Konzentration von 0,5 bis 5 Gew.-% in einer bekannten Salbengrundlage, wie z. B. Polyäthylenglykol, enthalten. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungcgemäßen Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, daß man

A) Lividomycin B in an sich bekannter Weise in ein an den fiint Aminogruppen übliche Schutzgruppen tragendes penta-N-geschütztes Lividomycin B überfüiirt,

B) die in Verfahrensstufe A) erhaltene Verbindung in an sich oekannter Weise in ein an den Hydroxylgruppen in den Positionen 4' und 6' als cyclische? Acetal oder Ketal geschütztes, perta-N-geschütztes Lividomycin B überführt,

C) die Hydroxylgruppen in den Positionen 6,2", 5", 3" und 4'" oder zumindest die Hydroxylgruppe in der Position 5" in an sich bekannter Weise durch Acylierung oder Bcnzylierung schützt,

D) aus dem in Verfahrensstufe C) erhaltenen, auch an

den genannten Hydroxylgruppen Schut/gruppcn aufweisenden Lividomycin H die cyclische Acetal-(xlcr Ketalgruppe in an sich bekannter Weise hydrolytisch abspaltet.

K) die in Verfahrensstufc D) erhaltene Verbindung mit ungeschützten Hydroxylgruppen in den Positionen 4' und 6' mi·, weniger als 5 Mol eines Alkyl-, Aryl- oder Benzylsulfonyihalogenids in cinrm basischen Lösungsmittel während 1 bis 24 h bei einer Temperatur bis etwa 50 C umsetzt oder in an sich bekannter Weise in die entsprechende 6'-Bromverbindung überführt,

F) den in Verfahrensstufe K) erhaltenen 6'O-Sulfonsäureester oder die 6'-Bromverbindung entweder
Fi) mit einem Metallazid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40⁰C bis etwa 120"C umsetzt und die erhaltene 6'Azidoverbindung direkt oder nach Abspaltung von Hydroxyl- und/oder Aminoschutzgruppen in an sich bekannter Weise reduziert oder

Fi) mit Ammoniak, Methylamin oder 2-Hydroxyäthylamin in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder bis zu 150 C unter erhöhtem Druck umsetzt und

G) sämtliche noch vorhandenen Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet und die 6'-Amino-6'-desoxylividomycine B gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Wenn Lividomycin B der allgemeinen Formel (II)

HOIIjC"

. 4

HO
ΗΟΙΙ,Γ

NIL

NH,

NIL O OH

OH

Cl L N H,
OH

NH,

als Ausgangsmaterial eingesetzt wird und alle seine Aminogruppen in an sich bekannter Weise z. B. durch Acylierung, Alkoxycarbonylierung, Aryloxycarbonylierung, Arylmethoxycarbonylienjng, Alkylidenierung oder Arylidenierung geschützt werden, erhält man ein penta-N-geschütztes Derivat

Eine vorzugsweise 6'-Monosuifonylierung oder 6'-Monobromierung der 6'-Hydroxyigruppe des penta-N-geschützten Lividomycin El-Derivates kann erhalten werden, insbesondere durch gleichzeitiges Schützen der beiden 4'- und 6'-Hydroxylgruppen durch Acetalisierung oder Ketalisierung, indem ein 4',6'-O-geschütztes Derivat hergestellt wird, dann durch Schützen aller oder einiger der verbleibenden Hydroxylgruppen des 4',6'-O-geschützten Derivates in an sich bekannter Weise, /. !» durch Acylieren oder Benzylieren. htm folgt l.ntfernen der 4',6'-Hydroxyl-Schutzgruppe aus dem Derivat und Sulfonylieren oder Bromieren der freien β' Hydroxyl (jpinr)n. [)ιρ Oruone in h -S'''!!'!n¹^ kann dann in ''!nc NHrCjnippe einf ich durch I inisetzen mit einem Metallazid. wie Natriumazid. und anschließendes Hydrieren der ■\zidgnippe mit Wasserstoff/Palladium oder Wasserstoff/Raney-Nickel umgesetzt werden, oder der 6'-Rest kann durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit Methylamin oder Äthanolamin in einfacher Weise in eine Aminogruppe oder eine Mcthylaminogruppe oder in eine 2-Hydroxyathylaminogruppe überführt werden.

Beim Acylieren der Aminogruppen der Ausgangsvcrbmdung der allgemeinen Formel (II) kann die Ausgangsverbindung in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure des Typs HOOCR.>. in der R.> eine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe. wie Phenyl, darstellt, oder mit einem bekannten reaktiven Derivat der Carbonsäuren, wie einem Acylhalogenid oder Anhydrid, in einem Lösungsmittel, wie wäßrigem Dioxan, umgesetzt werden. Ein für diesen Zweck bevorzugtes Acylierungstnittel umfaßt Acetylchlorid und Benzoylchlorid. Ist die S< hutzgruppe vom Typ einer Schiff'sehen Base, kann die A usgangsverbindung der Formel (II) mit einem Aldehyd nach einem zur Herstellung von Schiff'schen Basen bekannten Verfahren "mgesetzt werden. Geeignete Verbindungen für diesen Zweck sind z. B. Acetaldehyd, Anisaldehyd. Tolualdehyd, p-Nitrobenzaldehyd und Salicylaldehyd.

Nachdem die Aminogruppen der Ausgangsverbindung (II) durch die Aminoschutzgruppen geschützt sind, um das penta-N-geschützte Lividomycin B-Derivat herzustellen, werden die 4'-Hydroxyl- und 6'Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise durch Acetal- oder Ketal-Bildung gleichzeitig geschützt, so daß die 4'- und 6'-Hydroxylgruppen gleichzeitig durch eine einzige zweiwertige Schutzgruppe blockiert sind. Das Reagens wird mit dem aminogeschützten Derivat de^r Ausgangsverbindung (II) vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur bis etwa I0O°C in Gegenwart von

mengen

wie juiivvciciaaui c uiiu

p-Toluolsulfonsäure, unter wasserfreien Bedingungen, oder unter Einwirkung von Quecksilberchlorid, wenn die Reagentien eine Dithioacetalgruppe enthalten, umgesetzt.

Nachdem das 4',6'-O-geschützte Derivat so hergestellt wurde, werden die verbleibenden freien Hydroxylgruppen insgesamt oder zum Teil (aber zumindest die 5"-Hydroxylgruppe) durch Acylierung oder Benzyl'irung geschützt. Vorzugsweise werden alle verbleibenden freien Hydroxylgruppen durch Acylierung mit einer Carbonsäure oder einem bekannten reaktiven Derivat, wie dem Acylhalogenid oder dem Anhydrid als Acylierungsmittel, geschützt Für diesen Zweck kann die Acylierung in einem basischen Medium, wie Pyridin, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das bevorzugte Acylierungsmittel ist Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid.

Nachdem die restlichen Hydroxylgruppen geschützt sind, wird die 4',6'-Hydroxylschutzgruppe entfernt Dies kann selektiv durch milde Hydrolyse in Aceton oder in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, der eine geringe Menge schwacher Säure, wie Essigsäure oder verdünnte Salzsäure, ehthält geschehen, wobei die anderen Hydroxylschutzgruppen im Molekül des geschützten Derivats verbleiben. Auf diese

Weise wird die 6'-Ilydroxylgruppe sowie die 4'-Hy(Imv> !gruppe freigesetzt. Die 6'-Hydroxylgruppe hat eine hohl-re Reaktivität für die Sulfonylierung oder Bromierung als die 4'-I lydroxylgruppe. so daß die 6'-1 lydroxyljfruppc gegenüner der 4'Hydroxylgruppc während der folgenden Verfahrensslufe zur Hersteilung d'T erfindungsgemäßen 6'Sulfonyl- oder 6'-Bromderivate bevorzugt siilionyliert oder bromiert werden kann.

Ό-.: Sulfonyiierung der auf diese Weise freigesetzten h' 1 hdroxylgruppe kann mit einem Suifonvlicrungsrea-(icns R-.SOiA durchgeführt werden, wobei Rj eine Alk}!gruppe, insbesondere eine /Mkylgrjppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Arylgruppe, insbesondere Benzyl. Phenyl und p-Toluyl darstellt und A ein I lalogenatom. insbesondere Chlor oder Brom ist, um ein ^'-Sulfonylderivat herzustellen, in dem X eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyigruppe bedeutet. Die vorzugsweise Alkylsulfonylierung der 6' Hydroxylgruppe zum b-Sulfonyklerivat kann insbesondere dadurch erreicht

WLIUtH, Il il IJ UtI Λ g C ILIIUl /IC LVCI IVdI, Utl:> UfU I I l.lgl.->l t/ll,

h -Hydroxylgruppe enthält, mit dem Alkylsulfonylierungsmittel in einem Verhältnis von weniger als 5 Mol in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Picolin. I bis 24 h bei einer Temperatur bis etwa 5O⁰C umgesetzt wird. Die vorzugsweise Benzylsulfonylierung oder Arylsulfonylierung der 6'-Hydroxylgruppe kann am besten so durchgeführt werden, daß das geschützte Derivat, das die freigesetzte 6'-Hydroxylgruppe enthält, mit einem Benzyisulfonylierungs- oder einem Arylsulfonylierungsmittei in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Picolin, 1 bis 24 h bei einer Temperatur bis zu¹ etwa 50"C umgesetzt wird. Das Benzyisulfonylierungs- oder Arylsulfonylierungsmittel kann in einem Verhältnis von weniger als 5 Mol pro Mol des geschützten Derivates des Lividomycins B eingesetzt werden.

Die Bromierung der freigesetzten 6'-Hydroxylgruppe kann bei Verwendung eines Bromierungsrnittels, wie Thionylbromid, Phosphortribromid und Methansulfonylbromid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erreicht werden. Das hier am meisten verwendete Bromierungsmittel für die selektive Bromierune einer primären HvdroxvIeruDDe ist das Methansulfonylbromid (Evans, Long und Parrish, »Journal of Chemical Society« (London) (1966 Seite 1627).

Das auf diese Weise hergestellte 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromderivat wird anschließend so behandelt, daß seine 6'-Sulfonyl- oder 6'-B>-omgruppe in eine Aminogruppe überführt wird. Wenn das 6'-Sulfonyl- oder 6'-Brom-Derivat mit einem Metallazid, vorzugsweise mit einem Alkalimetallazid, wie Natrium- und Kaliumazid, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 40⁰C bis etwa 120°C behandelt wird, wird die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromgruppe durch eine Azidgruppe — N] ersetzt, die anschließend durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Plati^r.metalles, wie Platin oder Palladium, oder mit Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator zur Aminogruppe —NH2 reduziert wird. Ebenso kann das 6'-Sulfonyl- oder 6'-Brom-Derivat unmittelbar mit Ammoniak, Methylamin oder 2-Hydroxyäthyiamin in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer erhöhten Temperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder bis zu 150°C in einer Druckflasche behandelt werden, so daß die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromgruppe direkt in die Aminogruppe —Nil.' oder in die substituierte Aminogruppe —NUR umgesetzt wird, in der R Methyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.

In der vorstehenden Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein amino- und hydroxygeschütztcs Derivat des 6'-Desoxy-6' amino-lividomycin B hergestellt, von dem die verbleibenden Aminoschi.i/.gruppen und die verbleibenden Hydroxylschutzgruppen in der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt werden. Die Entfernung der Amino- und Hydroxyschutzgruppen kann auf verschiedene Weise erfolgen. Wenn die Aminosehutzgruppe eire Aryliden- oder Alkylidengruppc ist, dann kann die Entfernung dieser Aminosehutzgruppe durch eine milde Hydrolysebehandlung des geschützten 6'Desoxy-6'-aminoderivats mit einer Säure, wie einer wäßrigen Trifluoressigsäure, wäßrigen Essigsäure und verdünnten Salzsäure, geschehen. Wenn die Aminosehutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird die Entfernung dieser

ΐ'ςιιψρ« umiii

iirlriA'xnnrknU τ η rl

;uiiviuiigjutiiuriu

lung des geschützten 6'-Desoxy-6'-aminoderivats in Gegenwart eines Palladiumkatalysators oder durch eine alkalische Behandlung mit wäßrigem Natrium- oder Bariumhydroxid erreicht.

:■·. Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann die acylartige Hydroxyl- und/oder Aminosehutzgruppe auch entfernt werden, unmittelbar nachdem die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromgruppe durch Einwirkung eines Metallazids in die Azidgruppe überführt, aber bevor die

■.ι erhaltene 6'-Azidgruppe zu einer Aminogruppe reduziett wird. Wenn die katalytische Hydrierung der 6'-Azidogruppe mit Wasserstoff durchgeführt wird, kann es sein, daß die Benzyloxycarbonyl-Aminoschutzgruppe und die Hydroxylschutzgruppe des Benzyltyps

r. gleichzeitig durch die Hydrierung entfernt werden.

In jedem Fall ergibt die Entfernung der verbleibenden Amino- und Hydroxylschutzgruppe von dem obengenannten geschützten 6'-Amino-6'-desoxyderivat des Lividomycins B die gewünschte Verbindung der

in allgemeinen Formel (I).

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
·'"> Synthese des ö'-Amino-ö'-desoxylividomycins B

(a) Herstellung des
Penta-N-benzyloxycarbonyl-lividomycins B

3,18 g freie Lividomycin B-Base (Journal of Antibio-,.. tics, Band 25 (1972), Seiten 149 bis 150) und 3,18 g Natriumcarbonat werden in 100 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird unter Kühlung mit Eis und Kochsalz mit 4,68 g Benzyloxycarbonylchlorid versetzt und für 3 h unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsge- ->-> misch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Umfällung des Rückstands mit Chloroform/Äthyläther ergibt 5,86 g eines farblosen Pulvers Wi der Titelverbindung (Ausbeute 87%). [λ] ■■! +40° el,12, Chloroform).

Elementaranalyse
berechnet für C36H75N5O23:
^b5 C 59,57, H 5,95, N 5.51%
gefunden:

C 59,05, H 5,82, N 5,34%.

24

Il

\"l- I »J

b) 1 lerstelliing des 4',6'-O-Bcnzylidenpcn ta-N-ben zyloxycar bony !lividomycin s l<
5,4 g Penta-N-bcnzyloxycarbonyllividomycin 15, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (a), werden in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 7,2 ml Ben/.aldeliyddimethylacetal und 136 mg wasserfreier p-Toluolsulfoii säure für 3 Ii bei etwa 30 bis 35"C unter vermindertem Druck (IO bis 15 mm Hg) erwärmt und umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 100 ml wasserfreiem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 3 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und anschließend zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird aus Chloroform/Äthyl-Ither umgefüllt und ergibt 5,5 g (95%) eines farblosen ■ ίίι VCrii Ci Cr νΟΓίΐ iCiiCmCjCm ϊι C ι VC Γι_/! Γϊν»!

+ 47,1° (rO,85, Chloroform).

Elementaranalyse:

ber. für C7(iH7>iN-,O.m:

C 61,89, H 5,86, N 5,16%.
gef.:

C 61,59, H 5,77, N 5,11%

(c) Herstellung des

Penta-O-acetyM'.ö'-O-benzyliden-

penta-N-benzyloxycarbonyllividomycins B

1,36 g 4',6'-O-Benzyliden-penta-N-benzyloxycarbonyllividomycin B, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (b), werden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 6 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur zur Acetylierung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 1,5 g (96%) weißes farbloses Pulver der vorstehenden Titelverbindung (c) werden erhalten, [&]'' + 21° fr I.Chloroform).

Elementaranalyse:
ber. für C₈OH₈₉NiO₂₈:

C 61.26, H 5,72, N 4,46%.
gef,

C 61,19, H 5,83. N 4,43%.

(d) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyllividomycins B

1,45 g des Lividomacin B-Derivats, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren, werden in einem Gemisch aus 15 ml Aceton, 30 ml Essigsäure und 15 ml Wasser gelöst und 3 h bei 60°C behandelt, um die Benzylidengruppe zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der weiße Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft, um in 94%iger Ausbeute ί ,26 g eines weißen Pulvers der vorstehenden Titelverbindung (d) zu erhalten, [λ] " +23° (c!,Chloroform).

Elementaranalyse
ber. für C₇₃H₈₅N sO«:

C 59,11, H 5,79, N 4,73%

504

C 59,18, H 5,67 N 4,80%

(<;) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-ben/yloxycarbonyl-b'-Ü-tosyllividomycins Ii

960 mg des Lividomycin-B-Derivates, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (d), werden in 20 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und auf - 1O⁰C abgekühlt. Die Lösung bleibt nach Zugabe von 625 mg p-Toluolsulfonsäurcchlorid über Nacht bei derselben Temperatur stehen. Das Reaktiorisgemisch wird mit 0. i ml Wasser versetzt und unter vermindertem Druck /ur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und d is Lösungsmittel abdestilliert. 1,0 g (94%) der weißen farblosen pulverigen Titclverbindung (e) werden erhalten, [α] " + 29,5° (c 0,34 Chloroform).

Elementaranalyse
ber. für CmH-M NiO₁₁₁S:

C 58,78. H 5,61, N 4,28, S 1,96%.
gef.:

C 58,95, H5.41, N 4,34, S 2,11%.

(f) Herstellung des Penta-O-acetyl-6'-azido-penta-N-benzyloxycarbonyl-ö'-desoxylividomycins B

500 mg Lividomycin-B-Derivat, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (e), werden in 12,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 200 mg Natriumazid 4 h bei 60°C umgerührt. Nach Zugabe von 100 ml Chloroform wird die Lösung dreimal mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und dann dreimal mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Einengen der Lösung ergab einen weißen Rückstand, der aus Benzol/n-Hexan umgefällt wurde. 435 mg der vorstehenden Titelverbindung werden in einer Ausbeute von 95% erhalten, [λ] ' + 27,5° (c 1, Chloroform).

Elementaranalyse
ber. fur C7jKs4N«O27:

C 58.24, H 5,62, N 7,44%
gef.:

C 58,10, H 5,70. N 7,41%.

(g) Herstellung des
6'-Amino-6'-desoxylividomycins B

360 mg des Lividomycin-B-Derivats, das nach dem vorstehenden Verfahren (f) hergestellt wurde, wird in 15 ml 5%igem ammoniakalischem Methanol gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, um die Acetylgruppen zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. 300 mg des erhaltenen Rückstands werden in einem Gemisch aus 4,5 ml Dioxan, 0,3 ml Eisessig und 2,2 ml Wasser aufgenommen, und die Lösung wird nach Zugabe von 0,03 g Palladiummohr mit Wasserstoff bei 3 bar Druck hydriert, um die Azidgruppe zu reduzieren und die Benzyloxycarbonylgruppen zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Was· er gelöst und die wäßrige Lösung wird an einer Säule mit einem schwachen

Kationenaustauscher chroirruographiert, der im wesentlichen aus einem dreidimensionalen, vernetzten Dextrangel mit Carboxymethylrcsten als schwachen Kationenaustauschergruppen (NHj' -Form) besteht. Es wird mit wäßrigem Ammoniak zunehmender Konzentration (von 0 bis 0,3 n) eluiert. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung werden gesammelt und eingedampft und ergeben 110 mg (75%) eines farblosen Pulvers. Diese Substanz ergibt einen einzigen Fleck bei der Papierchromatographie mit Rf 0,5 (unter der Annahme, daü die freie Base des Lividomycin B Rf 1,0 teigt) unter Verwendung von (6 :4 : 3 : 1) n-Butanol-Pyfidin-Wasser-Essigsäure als Elutionsmittel. [α]' +52° rfc'1, Wasser).
Elementaranalyse

tier, für C₂₁H₄₆Nf₁Oi₂ ■ H₂O:
C 44,80, H 7,86, N 13,63%

C ⁴4,57, H 7,98, N 13,93%.

Beispiel 2

Synthese des 6'-Methylamino-6'-desoxylividomycins B

500 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonylfc'-O-tosyllividomycin B, hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 (e), werden in 10 ml Methanol, das 30% Methylamin enthält, jelöst, und das Gemisch wird Sh bei 50° C gerührt, um die Austauschreaktion zum Ersatz der 6'-Tosylgruppe gegen die 6'-Methylamingruppe zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trocklie eingedampft. 360 mg des weißen Pulvers werden in einem Gemisch aus 5 ml Dioxan und 2 ml Wasser gelöst und in Gegenwart von 0,04 g Palladiummohr hydriert, so daß die restlichen Amino- und Hydroxylschutzgruppen entfernt werden. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst, und die wäßrige Lösune wird mit Hilfe des vorstehend genannten schwachen Kationenaustauschers unter tluieren mit wäßrigem Ammoniak zunehmender Konzentration (von 0 bis 0,3 n) Chromatographien. Die wirksamen Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden gesammelt und eingeengt und ergeben 120 mg (62%) eines farblosen Pulvers der I*]-+48° (c 1, Wasser). NMR (in D₂O): τ 7,23 (3 H, Singulett, N-CH₃).
Elementaranalyse
ber. für C₂₄H₄₈N₆Oi₂ · H₂O:

C 45,70, H 7,99, N 1332%
fef.:

C 45,61, H 8,21, N 13,48%.

Beispiel 3

Synthese des 6'-Desoxy-6'-(2-hydroxyäthylamino)-lividomycins B

100 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-•'-O-tosyllividomycin B, hergestellt gemäß Beispiel 1 (e), Werden in 1,8 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,25 ml Äthanolamin versetzt. Das Gemisch wird in •iner Ampuiile 40 h auf etwa 50"C erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat y".; ocknct und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene w· ^:!,le Pulver wird im folgenden wie im ίί· ispiel 2 bciiandelt, um 15 mg (37%) 'ines farblosen Pulvers der , Titelverbindung zu erhalten, [^x] -ι b.'¹ (c 1, Wasser).

Elementaranalyse

ber. für C₂₃H₅I₁NhO_n · H₂O:

C 45,45, H 7,93, N 12.72%
gef.:

C 45,34, H 7.83, N 12,55%.

Beispiel 4

!. (a) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-ben/yloxycarbonyl-e'-brom-o'-desoxylividocins B

180 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyllividomycin B, hergestellt gemäß Beispiel 1 (d), werden ri! t iVu VVdSScMfciciVi L^iiViciiiynOiiVidiViiu gciuSi üi'iu

:ii nach Zugabe von 28 mg Methansulfonylbromid 10 h bei Raumiemperatur gerührt, um die 6'-Bromierung zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser

_'~> gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. 175 mg (93%) eines farblosen Pulvers werden erhalten und als Penta-O-acetyl-pentn-N-benzyloxycarbonyl-e'-brom-e'-desoxylividonr. ein B identifiziert.[λ] '_r° +28° (ti,Chloroform).

'" Elementaranalyse

ber. für C₇₃H₈₄N₅O₂₇Br: Br 5,19%
gef.: Br 5,30%

(b) Herstellung des Penta-O-acetyl-ö'-azido-penta-N-benzyloxycarbonyl-ö'-desoxylividomycins B

150 mg des geschützten 6'-Bromderivats des Lividomycins B, hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 4 (a), (Gespmtausbeute 69.4%. berechnet auf

■to eingesetztes Lividomycin B) werden in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 60 mg Natriumazid wird die Lösung wie in Beispiel 1 (f) weiterverarbeitet. 135 mg (92%) vorstehender Titelverbindung (Beispiel 4 (b)) werden erhalten.

4"i Diese 6'-Azidoverbindung wurde wie in Beispiel 1 (g) weiterbehandelt, wobei ebenso eine Ausbeute von 75% an dem gewünschten ö'-Amino-ö'-desoxylividomycin erzielt wurde. Gesamtausbeute 48%, berechnet auf eingesetztes Ausgangs-Lividomycin B.

Beispiel 5
Synthese des ö'-Amino-ö'-desoxylividomycins B

(a) Herstellung des Penta-N-p-methylbenzyliden-4',6'-O-p-methylbenzyliden-!ividomycins B

Zu einer Suspension von 380 mg Lividomycin-B-Base in 20 ml eines Gemisches aus Wasser und Methanol (1 :8) werden 500 mg p-Tolualdehyd gegeben, und die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen. Der bo gebildete Niederschlag wird filtriert und getrocknet und ergibt 250 mg eines Pulvers. Dieses Pulver, identifiziert als das Penta-N-p-methylbenzyliden-lividomycin B, wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 500 mg p-Tolualdehyddiäthyldithioacetal. 700 mg Quecksilberchlorid, 500 mg wasserfreiem Cadmium-

srsicu versetzt; uic

cbo

resultierende Suspension wird 10 h gerührt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat eingedampft und

der Rückstand in Chloroform gelöst Die Lösung wird mit Wasser, das Cadmiumjodid enthält gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft um 230 mg (30%) der Titelverbindung (a) zu ergeben.

(b) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-p-methylbenzyliden^'.ö'-O-p-methylbenzyliden-

lividomycins B

500 mg des Lividomycin-B-Derivates, hergestellt gemäß Beispiel 5 (a), werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 500 mg Essigsäureanhydrid in ähnlicher Weise wie bei dem Verfahren des Beispiels 1 (c) behandelt Nach dem Verdampfen des Reaktionsgemischs wird der Rückstand in Chloroform gelöst Die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 565 mg (96%) der festen Titelverbindung (b) eingedampft.

(c) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-p-mcthylbcnzylidcn-u'-O-tosyüividomycins B

1,2 g des Lividomycin-B-Derivates, hergestellt ge.näß Beispiel 5 (b), werden in einem Gemisch aus 15 ml Aceton, 30 ml Essigsäure und 15 ml Wasser gelöst und für drei Stunden auf 60°C erwärmt Das Reaktionsgemisch wird zu einem festen Rückstand eingedampft, der in 30 ml einer Mischung aus Wasser/Methanol (1 :8) gelöst wird. Zu der so erhaltenen Lösung werden 1 g Natriumcarbonat und 700 mg Tolualdehyd hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Die so erhaltene feste Verbindung wird mit p-ToluoIsulfonsäurechlorid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (e) tosyliert um die Titelverbindung (c) mit 930 mg (74%) Ausbeute zu ergeben.

Elementaranaly'ie
gefunden:

C 6533, H 6,15, N 4,53, S 2,09%
berechnet für CeoHgi N₅Ot₀S:

C 65,16, H 6,22, N 4,75, S 2,17%

(d) Herstellung des
6'-Amino-6'-desoxylividomycins B

530 mg des geschützten 6'-Tosylderivats des Lividomycins B, hergestellt gemäß Beispiel 5 (c), werden in 15 ml Methanol gelöst, mit Ammoniak gesättigt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht um die 6'-TosyIgruppe durch die Aminogruppe zu ersetzen sowie die Acety!- und p-Methylbenzyiidengruppen zu entfernen. Das Reaktionsgemiüch wird filtriert und bis zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wird mit einem wie vorstehend beschriebenen schwachen Kationenaustauscher (Ammonium-Form) wie in Beispiel 1 (g) chromatographiert, um 110 mg (50%) des e'-Amino-ö'-desoxylividomycins B zu ergeben. Gesamuusbeute 11%, berechnet auf das eingesetzte Ausgangs-Lividomycin B.

741/274

Claims

Patentansprüche:

1. 6'-Am:no-6'-desoxy-, 6'-Methylamino-6'-desoxy- und 6'-(2-Hydroxyäthylamino)-6'-desoxy-lividomycin B der allgemeinen Formel

NH,

: H, N O OH