DE3035057C2 - 6"-Desoxy- und 4",6"-Didesoxy-dibekacin sowie deren 1-N(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-Derivate. Verfahren zu Ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
6"-Desoxy- und 4",6"-Didesoxy-dibekacin sowie deren 1-N(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-Derivate. Verfahren zu Ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
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Description
mit folgsnder Zuordnung der Substituenten R1 und
R2
Verbindung R1 R2
la OH H
Ib H H
lc OH L-4-Amino-2-hydroxybutyryl
ld H L-4-Amino-2-hydroxybutyryl
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Desoxydibekacine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter Weise
a) Dibekacin bzw. l-N-iL^-Amino^-hydroxybutyryl)-dibekacin in ein Dibekacin-Derivat mit
üblichen Aminoschutzgruppen an den fünf Aminogruppen überführt,
b) die gemäß Verfahrensstufe a) erhaltene Verbindung in ein Dibekacin-Derivat mit den fünf
Aminoschutzgruppen und mit einer zyklischen Schutzgruppe in der 4"- und 6"-Position
überführt.
30
35
C)
45
die gemäß Verfahrensstufe b) erhaltene Verbindung in der 2"-Position allein oder in der 5- und
2"-Position oder in der 2"- und 2"'-Position oder in der 5-, 2"- und 2"'-Position acyliert,
von den geschützten 4"- und 6"-Hydroxylgruppen die Schutzgruppe abspaltet,
die gemäß Verfahrensstufe d) erhaltene Verbindung mit einem Sulfonylierungsmittel umsetzt,
den gemäß Verfahrensstufe e) erhaltenen 6"-Mono- bzw. 4",6"-Di-O-sulfonsäureester mit
einem Alkalimetalljodid oder -bromid umsetzt, das gemäß Verfahrensstufe f) erhaltene 6"-Monojod- oder -brom-Derivat oder das 4",6"-Dijod- oder -brom-Derivat mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt und
aus dem gemäß Verfahrensstufe g) erhaltenen, Schutzgruppen enthaltenden 6"-Desoxy- bzw.
4",6"-Didesoxydibekacin bzw. deren l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-Derivaten alle
Schutzgruppen abspaltet.
3. Arzneimittel bestehend aus wenigstens einem
der Desoxy-dibekacine gemäß Anspruch 1 und
einem üblichen Trägermaterial.
d)
e)
0
g)
h)
Die Erfindung betrifft neue halbsynthetische Aminoglykosid-Antibiotika, und zwar insbesondere 6"-Desoxydibekacin (abgekürzt 5"-DDKB),4",6"-Didesoxydibekacin (abgekürzt 4",6"-DDKB), l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6"-desoxydibekacin (abgekürzt AHB-6"-DDKB) und l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"-didesoxydibekacin (abgekürzt AHB-4"-6"-DDKB). Alle
genannten neuen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Mittel, die Erfindung betrifft außerdem ein
Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie Arzneimittel bzw. antibakterielle Mittel,
welche wenigstens eine der neuen Verbindungen als aktives Bestandteil enthalten.
bereits früher von dem Anmelder der vorliegenden Erfindung auf halbsynthetischem Wege aus Kanamycin
B hergestellt worden (vergl. JA-AS 7 595/75; JA-PS 94 612; US-PS 37 53 973). Dibekacin hat in der
Therapie verschiedener bakterieller Infektionen als
chemotherapeutisches Mittel, welches sowohl gegen
kanamycinempfindliche als auch gegen kanamycinresi
stente Bakterien aktiv ist, weite Verwendung gefunden.
bekacin, welches ein chemotherapeutisches Mittel mit einer Wirkung gegen verschiedene dibekacinresistente
Bakterien ist, auf halbsynthetischem Wege hergestellt worden (vergl. JA-AS 33 629/77; US-PS 41 07 424). In
neuerer Zsit ist es auch gelungen, halbsynthetisch 6"-Desoxyamikacin, d.i. l-N-(l-4-Amino-2-hydroxybutyri!)-6"-desoxykanamycin
A, und 4",6"-Didesoxyamikacin, d.i. l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"-didesoxykanamycin
A) herzustellen, die sich durch eine geringe Oto-Toxizität auszeichnen und dennoch eine
antibakterielle Wirkung aufweisen, die so hoch ist wie von Amikacin, d.i. l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin
A (vergl. Japan. Patentanmeldung Nr. 54 733/79).
Bei weiteren Untersuchungen ist es jetzt erstmalig gelungen, 6"-Desoxy- und 4"-6"-Didesoxyderivate von
Dibekacin und l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin herzustellen. Außerdem konnte festgestellt
werden, daß diese neu synthetisierten 6"-Desoxy- und 4",6"-Didesoxyderivate nicht nur eine geringe Oto-Toxizität
besitzen, sondern auch eine antibakterielle Aktivität aufweisen, die so hoch ist wie die von
Dibekacin oder l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin.
Gegenstand der Erfindung sind infolgedessen die im Patentanspruch 1 beanspruchten und gekennzeichneten
Verbindungen.
Die physiko-chemischen und biologischen Eigenschaften der in Anspruch 1 beschriebenen vier neuen
Verbindungen sind folgende:
6"-DDKB-Sesquicarbonat liegt in Form eines farblosen Pulvers vor, welches sich allmählich bei
etwa 1310C zersetzt und spezifische optische
Drehung von («) I6+101° (c0,44; Wasser) aufweist.
Die Gewichtsanalyse stimmt mit den theoretischen Werten für
C18H37N5O7 · 3/2 H2CO3
35
(C 44,31%; H 7,63%; N 13,25%) überein. Bei der Massenspektrometrie ergab sich ein Wert von m/e
435 (M+). Die Substanz ergab einen Einzelfleck (positiv gegen Ninhydrin) bei Rf 0,38 bei der
Dünnschichtchromatographie an Silikagel, wenn zum Entwickeln eine Mischung aus Butanol-Äthanol-Chloroform-Wasser
(Volumenverhältnis
4:5:2:5) verwendet wurde.
4",6"-DDKB-Sesquicarbonat liegt in Form eines
farblosen Pulvers vor, welches sich allmählich in der Nähe von 129° C zersetzt und eine spezifische
optische Drehung von (<%)ο3+126° (c0,5; Wasser)
aufweist. Die Gewichtsanalyse stimmt mit den
50 theoretischen Werten für
Ci8H37N5O6 - 3/2 H2CO3
Ci8H37N5O6 - 3/2 H2CO3
(C 45,69%; H 7,87%; N !3,65%) überein. In der
Massenspektrometrie ergab sich ein Wert von m/e 420 (M +1)+. Die Substanz ergibt einen Einzelfleck
bei Rf 0,45 bei der wie bei (1) durchgeführten Dünnschichtcbromatographie, der positiv gegen
Ninhydrin+ reagiert
(3) AHB-6"-DDKB-Sesquicarbönat liegt in Form eines farblosen Pulvers vor, welches sich bei
132—139°C zersetzt und eine optische spezifische
Drehung von (λ)?+73° (c 03; Wasser) aufweist
Die Gewichtsanalyse stimmt mit den theoretischen Werten für
C22H42N6O9 · 3/2 H2CO3
(C 44,97%; H 7,23%; N 1339%) überein. Die Substanz ergibt bei der Dünnschichtchromatographie
an Silikagei in der oben beschriebenen Weise einen Einzelfleck (positiv gegen Ninhydrin) bei Rf
0,10.
(4) AHB-4",6"-DDKB-Sesquicarbonat liegt in Form
eines farblosen Pulvers mit einem Zersetzungspunkt zwischen 142 und 147°C und einer
spezifischen optischen Drehung von (λ)!'+ 84° (c
0,5; Wasser) vor. Die Gewichtsanalyse stimmt mit den theoretischen Werten für
C22H42N6O8 ■ 3/2 H2CO3
(C 46,15; H 7,42; N 13,74%) überein. Die Substanz ergibt einen Einzelfleck bei Rf 0,21 bei Dünnschichtchromatographie
an Silikagel mit dem bei (1) beschriebenen Lösungsmittelgemisch zum Entwickeln.
Die Mindesthemmkonzentrationen (mcg/ml) von 6"-DDKB, 4",6"-DDKB, AHB-6"-DDKB und AHB-4",6"-DDKB
gegenüber verschiedenen Mikroorganismen wurden nach der seriellen Verdünnungsmethode
an einem Nahragarmedium bei 37° C bestimmt, wobei die Beurteilung nach 18stündiger Bebrütung erfolgte. Zu
Vergleichszwecken wurden die Mindesthemmkonzentrationen von Dibekacin (abgekürzt DKB) in derselben
Weise bestimmt.
Die antibakteriellen Wirkungsspektren der erfindungsgemäßen vier neuen und der bekannten Substanzen
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
| Testorganismus | MHK (mcg/ml) | 6"-DDKB | 4",6"-DDKB | AHB-6"-DDKB | AHB-4",6"-DDKB |
| DKB | 0.78 | 0.39 | 1.56 | 0.78 | |
| Staphylococcus aureus 209P | 0.78 | <0.20 | <0.20 | <0.20 | <0.20 |
| Staphylococcus aureus Smith | <0.20 | 3.13 | 3.13 | 1.56 | 1.56 |
| Staphylococcus aureus APOl | 1.56 | 1.56 | 3.13 | 1.56 | 1.56 |
| Staphylococcus epidermidis 109 | 1.56 | 25 | 50 | 1.56 | 1.56 |
| Mycrococcus flavus FDA 16 | 100 | 25 | 50 | 3.13 | 3.13 |
| Sarcina lutea PCI 1001 | 100 | 0.39 | <0.20 | 0.20 | <0.20 |
| Bacillus anthracis | <0.20 |
| 30 | 35 057 | 6"-DDKB | 4",6"-DDKB | 6 | AHB-4",6"-DDKB | |
| i 5 | <0.20 | <0.20 | <0.20 | |||
| ti Fortsetzung | <0.20 | <0.20 | <0.20 | |||
| Testorganismus | MHK (mcg/ml) | 6.25 | 6.25 | AHB-6"-DDKB | 1.56 | |
| DKB | 25 | 50 | <0.20 | 6,25 | ||
| Bacillus subtilis PCI 219 | <0.20 | 0.78 | 1.56 | <0.20 | 0.39 | |
| Bacillus subtilis NRRL B-558 | <G.2O | 1.56 | 1.56 | 3.13 | 1.56 | |
| Bacillus cereus ATCC 10702 | 3.13 | 1.56 | 1.56 | 3.13 | 1.56 | |
| Corynebacterium bovis 1810 | 50 | 100 | >100 | 0.39 | 100 | |
| Mycobacterium smegmatis ATCC 607 | 1.56 | 1.56 | 1.56 | 1.56 | 0.78 | |
| Escherichia coli NIHJ | 1.56 | 1.56 | 3.13 | 1.56 | 1.56 | |
| Escherichia coli K-12 | 1.56 | 1.56 | 3.13 | 50 | 1.56 | |
| _, Escherichia coli K-12 R5 | >100 | 3.13 | 3.13 | 0.78 | 1.56 | |
| ;>; Escherichia coli K-12 R388 | 1.56 | 3.13 | 1.56 | 1.56 | 1.56 | |
| Escherichia coli K-12 J5 B 11-2 | 3.13 | 1.56 | 1.56 | 1.56 | 1.56 | |
| Escherichia coli K-12 ML 1629 | 3.13 | >100 | 100 | 3.13 | 1.56 | |
| Escherichia coli K-12 ML 1630 | 3.13 | 25 | 50 | 3.13 | 1.56 | |
| Escherichia coli K-12 ML 1410 | 1.56 | 25 | 25 | 1.56 | 0.78 | |
| Escherichia coli K-12 ML 1410 R81 | 1.56 | 1.56 | 0.78 | 3.13 | 1.56 | |
| Escherichia coli K-12 LA 290 R55 | 100 | 100 | 100 | 1.56 | 3.13 | |
| Escherichia coli K-12 LA 290 R56 | 25 | 3.13 | 50 | 1.56 | 0.78 | |
| Escherichia coli K-12 LA 290 R64 | 25 | >100 | 100 | 1.56 | 1.56 | |
| Escherichia coli W677 | 1.56 | 1.56 | 0.78 | 3.13 | 0.78 | |
| Escherichia coli JR66/W677 | 100 | 100 | 100 | 1.56 | 3.13 | |
| Escherichia coli K-12 C600 R/35 | 1.56 | 3.13 | 3.13 | 1.56 | 3.13 | |
| Escherichia coli JR255 | >100 | 3.13 | 3.13 | 1.56 | 6.25 | |
| Klebsiella pneumoniae PCI 602 | 0.78 | 3.13 | 3.13 | 3.13 | 3.13 | |
| ; Klebsiella pneumoniae 22 # 3038 | 100 | 0.39 | 0.78 | 6.25 | 0.39 | |
| Shigella dysenteriae JSl 1910 | 3.13 | 3.13 | 6.25 | 6.25 | 6.25 | |
| Shigella flexn-iri 4b JSl 1811 | 3.13 | 0.39 | •0.78 | 6.25 | 0.39 | |
| Shigella sonnei JSl 1746 | 6.25 | 6.25 | 3.13 | 0.39 | 25 | |
| Salmonella typhi F63 | 0.78 | 3.13 | 1.56 | 3.13 | 3.13 | |
| Salmonella enteritidis 1891 | 3.13 | 100 | 100 | 0.78 | 100 | |
| Proteus vulgaris OX19 | 0.78 | >100 | >100 | 50 | >100 | |
| Proteus rettgeri GN311 | 6.25 | 100 | 100 | 12.5 | 6.25 | |
| Proteus rettgeri GN466 | 1.56 | >100 | >100 | 50 | 25 | |
| Serratia marcescens | 100 | >100 | >100 | 100 | 100 | |
| Serratia SOU | >100 | 1.56 | 3.13 | 6.25 | 1.56 | |
| Serratia 4 | 100 | 6.25 | 12.5 | 25 | 12.5 | |
| Providencia Pv 16 | >100 | 12.5 | 100 | 100 | 6.25 | |
| Providencia 2991 | >100 | 12.5 | 100 | 3.13 | 50 | |
| Pseudomonas aeruginosa A3 | 3.13 | 12.5 | 100 | 25 | 25 | |
| Pseudomonas aeruginosa No. 12 | 6.25 | 100 | >100 | 6.25 | 100 | |
| Pseudomonas aeruginosa H9 | 6.25 | 12.5 | >100 | 50 | 12.5 | |
| Pseudomonas aeruginosa HIl | 12.5 | 50 | >100 | 6.25 | 12.5 | |
| Pseudomonas aeruginosa TI-13 | 6.25 | >100 | >100 | 50 | >100 | |
| Pseudomonas aeruginosa GN315 | >100 | >100 | >100 | 12.5 | 25 | |
| Pseudomonas aeruginosa 99 | 50 | >100 | >100 | 25 | >100 | |
| Pseudomonas aeruginosa B-13 | 6.25 | 6.25 | 25 | 100 | 12.5 | |
| Pseudomonas aeruginosa 21-75 | >100 | >100 | >100 | 50 | >100 | |
| Pseudomonas aeruginosa PSTl | >100 | >100 | ||||
| Pseudomonas aeruginosa ROS134/PU21 | >100 | 12.5 | ||||
| Pseudomonas aeruginosa K-PslO2 | 6.25 | >100 | ||||
| Pseudomonas maltoDhilia GN907 | >100 | |||||
Aus der Tabelle erkennt man, daß die neuen Verbindungen der Formel I das Wachstum einer großen
Zahl von Bakterienstämmen inhibieren. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine
geringe akute Toxizität für Tiere und Menschen aus. Es konnte festgestellt werden, daß der intravenöse
LD50-Wert von 6"-DDKB und 4",6"-DDKB bei Mäusen
mehr als 60 mg/kg betrug; auch bei AHB-6"-DDKB und AHB4",6"-DDKB betrug der intravenöse LDso-Wert
bei Mäusen mehr als 80 mg/kg. ι ο
Verglichen mit DKB, d. h. Dibekacin, zeigen 6"-DDKB und 4",6"-DDKB gemäß vorliegender
Erfindung die gleiche oder eine stärkere Wirkung gegen sowohl auf Kanamycin ansprechende als auch gegen
Kanamycin resistente Bakterien. AHB-6"-DDKB und AHB-4",6"-DDKB gemäß vorliegender Erfindung besitzen
eine Wirkung, die der von AHB-dibekacin entspricht Die erfindungsgemäßen Verbindungen
6"-DDKB, 4",6"-DDKB, AHB-6"-DDKB und AHB-4",6"-DDKB weisen darüber hinaus eine geringe
Oto-Toxizität auf.
Die erfindungsgemäßen vier neuen Verbindungen, d.h. 6"-DDKB, 4",6"-DDKB, AHB-6"-DDKB und
AHB-4",6"-DDKB werden im allgemeinen in Form ihrer freien Basen oder in Form von Hydraten oder
Carbonaten gewonnen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht in pharmazeutisch akzeptable
Säureanlagerungssalze, beispielsweise in die entsprechenden Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate,
Nitrate, Acetate, Maleate, Citrate, Ascorbate, Methansulfonate u. ä umwandeln, indem man sie mit den
entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren in einem wäßrigen Medium umsetzt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptabeln Säureanlagerungssalze
können oral, intraperitoneal, intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Man bringt sie dazu
in beliebige bekannte geeignete Verabreichungsformen, wie sie im wesentlichen auch bei den Kanamycinen
bekannt sind. Für eine orale Verabreichung eignen sich 4^
beispielsweise Pulver, Kapseln, Tabletten, Syrupe u. ä. Zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet
man die neuen Verbindungen vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 1 g pro Person pro Tag bei oraler
Verabreichung. Vorzugsweise verabreicht man die Dosis in drei bis vier gleichen Teilmengen pro Tag. Die
erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können auch intramuskulär injiziert werden, wobei man mit Dosen
von 50 bis 500 mg pro Person arbeitet und diese zwei bis vier Mal pro Tag verabreicht. Auch in Salben für die
äußere Anwendung können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eingearbeitet werden; in diesem
Fall soll die Konzentration der Verbindungen in der Mischung 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf die
Mischung, betragen; als Salbengrundlage verwendet man beispielsweise Polyäthylenglykol. Schließlich lassen
sich die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen auch zum Sterilisieren chirurgischer Instrumente sowie von
Sanitärmaterial verwenden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind infolgedessen Arzneimitte! bzw. antibakteriell
wirkende Mittel, die als aktiven Bestandteil eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 6"-DDKB,
4",6"-DDKB, AHB-6"-DDKB oder AHB-4",6"-DDKB oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureanlagerungssalz
derselben in Mischung mit einem geeigneten Trägermaterial enthalten und die im Anspruch 3
beansprucht und gekennzeichnet sind.
6"-DDKB und 4",6"-DDKB lassen sich halbsynthetisch aus Dibekacin gewinnen. AHB-6"-DDKB und
AHB-4",6"-DDKB können halbsynthetisch aus AHB-Dibekacin hergestellt werden. AHB-6"-DDKB und
AHB-4",6"-DDKB lassen sich aber auch aus 6"-DDKB bzw. 4",6"-DDKB halbsynthetisch gewinnen.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört daher auch das Verfahren zur Herstellung von 6"-DDKB, 4",6"-DDKB,
AHB-6"-DDKB und AHB-4",6"-DDKB, das im Anpruch 2 beansprucht und gekennzeichnet ist.
An das mehrstufige Verfahren kann sich dann als weitere Verfahrensstufe gegebenenfalls noch die
Umwandlung von 6"-DDKB, 4",6"-DDKB, AHB-6"-DDKB und AHB-4",6"-DDKB in geeignete pharmazeutisch
akzeptable Säureanlagerungssalze anschließen, indem man die jeweilige, als Endprodukt gewonnene
Substanz in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure
umsetzt
In der ersten Stufe (a) des Verfahrens werden die fünf Aminogruppen des als Ausgangsmaterial eingesetzten
Dibekacins (III) der Formel
HO
HO
H,N
NH2
(m)
in an sich bekannter Weise mit einem bekannten, zum Schutz von Aminogruppen geeigneten Mittel geschützt.
Als Schutzgruppen, mit denen die Aminogruppen des Dibekacins geschützt werden können, kommen alle
üblichen Aminoschutzgruppen in Frage, die auch bei der konventionellen Peptidsynthese verwendet werden. Die
Aminoschutzgruppe muß im vorliegenden Fall jedoch von einer Art sein, daß sie leicht wieder entfernbar ist,
und zwar unter solchen Reaktionsbedingungen, daß die Glycosidbindung des Dibekacins bei der Entfernung der
Aminoschutzgruppen nicht aufgebrochen wird. Beispiele für geeignete einwertige Aminoschutzgruppen, die als
Gruppe B bezeichnet sind, sind Alkoxycarbonylgruppen mit 2—6 Kohlenstoffatomen wie tert.-Butoxycarbonyl
und tert-Amyloxycarbonyl, Cycioaiyioxycarbonyigruppen
mit 3—7 Kohlenstoffatomen wie Cyclohexyloxycarbonyl,
Aralkyloxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyoxycarbonyl sowie substituierte
Acylgruppen mit 2—5 Kohlenstoffatomen wie Trifluoracytyl und o-Nitrophenoxyacetyl. Beispiele für
geeignete zweiwertige Aminoschutzgruppen (die durch A und B zusammen dargestellt werden) umfassen
beispielsweise die Phthaloylgruppe sowie Gruppen vom Typ der Schiffschen Basen wie Salcyliden. Die
Einführung der Aminoschutzgruppen in das Dibekacin kann erreicht werden, indem man das letztere in an sich
bekannter Weise mit einem geeigneten Säurehalogenid, Säureazid, einem aktiven Ester oder einem Säureanhydrid
umsetzt; in diesem Zusammenhang wird auf die US-PS 39 29 762 und 39 39 143 und die GB-PS 14 26 908
hingewiesen.
In der zweiten Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen
des Dibekacins gleichzeitig in einer Stufe geschützt, die
der Blockierung der 2"-Hydroxylgruppe gegebenenfalls
zusammen mit der 5-Hydroxylgruppe vorausgeht.
Als zweiwertige Hydroxylschutzgruppe, die gleichzeitig sowohl die 4"- als auch die 6"-Hydroxylgruppe
des Dibekacins schützt, lassen sich solche Gruppen verwenden, die auch zur Blockierung der Hydroxylgruppen
von 1,3-Glykol in der Zuckerchemie herangezogen
werden. Geeignete Beispiele für solche zweiwertigen Hydroxylschutzgruppen, die der Formel
entsprechen, schließen Alkylidengruppen wie Methylen, Äthyliden und Isopropyliden, Aralkylidengruppen wie
Benzyliden (wird eine Alkyliden- oder Aralkylidengruppe erfindungsgemäß verwendet, so werden die 4"- und
6"-Hydroxylgruppen durch die Blockierung in die Form eines Acetales gebracht), Cycloalkylidengruppen wie
Cyclohexyliden und Tetrahydro-4-pyranyliden (wird eine Cycloalkylidengruppe benutzt, so werden die 4"-
und 6"-Hydroxylgruppen bei der Blockierung in die Form eines Ketals gebracht), niedere Alkoxyalkylidengruppen
wie Alkoxymethylen, insbesondere Methoxymethylen (wird eine Alkoxyalkylidengruppe verwendet,
so werden die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen bei der Blockierung in die Form eines cyclischen ortho-Esters
gebracht) usw. ein. Um die vorstehend genannten zweiwertigen Hydroxylschutzgruppen mit den 4"- und
6"-Hydroxygruppen des N-geschützten Dibekacinderivates der Formel IH'
HO
(ΠΓ)
zu verbinden, wird das letztere mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in bekannter Weise in Gegenwart
eines sauren Katalysators umgesetzt, wobei eine Austauschreaktion mit einem Acetal oder Ketal oder
ortho-Formiat abläuft Das N-geschützte Dibekacinderivat
der Formel ΙΙΓ wird vorzugsweise mit Formaldehyd oder 2,2-Dimethoxypropan zur Alkylidenisierung,
mit Benzaldehyd zur Aralkylidenisierung, mit 1,1-Dimethoxycyclohexan
für die Cycloalkylidenisierung oder mit Trimethyl-ortho-formiat für die Alkoxyalkylidenisierung
umgesetzt; man arbeitet dabei bei einer Temperatur von etwa 10 bis 800C in Gegenwart eines
sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder
Schwefelsäure in einer Weise wie dies in der US-PS 39 29 762 beschrieben ist Die beschriebene Methode
zum Schutz der 4"- und 6"-Hydroxylgruppen des N-geschützten Dibekacinderivates (ΠΓ) führt zu dem
4",6"-O-geschützten Dibekacinderivat (IH") der Formel
(Hl")
welches noch zwei freie Hydroxylgruppen, nämlich die
Hydroxylgruppen in der 5- und 2"-Stellung, enthält.
In der dritten Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 2"-Hydroxylgruppe, gegebenenfalls
zusammen mit der der 5-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise geschützt.
Als Hydroxylgruppen (D, E), die sich zum Blockieren der 5- und 2"-Hydroxylgruppen oder der 2"-Hydroxylgruppe
allein eignet, können genannt werden: einwertige Hydroxylschutzgruppen wie Acylgruppen, insbesondere
niedere Acylgruppen wie Acetyl oder Aroylgruppen wie Benzoyl. Zur Einführung der einwertigen
Hydroxylschutzgruppe (D, E) wird das 4",6"-O-geschützte Dibekacinderivat (IU") durch Umsetzung mit
einem Säureanhydrid, einem Säurehalogenid oder einem aktiven Ester der Säure, die die in das Molekül
einzuführende Acylguippe enthält, acyliert. Die Acylierung
als solche wird in an sich bekannter Weise durchgeführt Bei dieser Acylierung erhält man im
allgemeinen einen größeren Anteil des 2"-Mono-O-acylderivates und einen kleineren Teil des 5,2"-Di-O-acylderivates,
was auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß die 5-Hydroxylgruppe im allgemeinen weniger
reaktiv ist als die 2"-Hydroxylgruppe. Das 5,2"-Di-O-acylderivat ebenso wie das 2"-Mono-O-acylderivat der
Formel IV
(IV)
kann in gleicher Weise für die nächste Stufe (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werdea
In der dritten Stufe (c) des Verfahrens gelangt man zu dem amino- und hydroxylgeschützten Dibekacinderivat
(IV); dieses Derivat wird einer selektiven Entfernung der zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe der Formel
13 14
χ Diese Umsetzung der selektiven Entfernung der
\ / zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe kann leicht so
Q durchgeführt werden, daß man das Dibekacinderivat
• \ (IV) einer Hydrolyse unter schwachsauren Bedingungen
γ' ^ 5 unterwirft, die in Gegenwart einer schwachen Säure wie
wäßriger Essigsäure oder verdünnter Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird, wobei man ein teilweise
von den 4"- und 6"-Hydroxylgruppen unterworfen. geschütztes Dibekacinderivat (V) der Formel
■ erhält, welches ein wichtiges Zwischenprodukt bei dem re Methyl oder Äthyl, eine Arylgruppe wie Phenyl oder
Verfahren gemäß vorliegender Erfindung darstellt. Die p-Methylphenyl oder einer Aralkylgruppe, insbesonde-
v-i saure Hydrolyse wird im allgemeinen bei einer 45 re eine niedere Phenylalkylgruppe wie Benzyl und X ist
Temperatur von 20 bis 1000° C durchgeführt ein Chlor- oder Bromatom. Das Reaktionsmedium kann
: Das teilweise geschützte Dibekacinderivat (V), das aus trockenem Pyridin bestehen. Das Sulfonylierungs-
man so erhalten hat, weist freie 4"- und 6"-Hydroxyl- mittel GSO2-X kann ein Alkylsulfonylierungsmittel
L gruppen auf. Um zu dem 6"-Desoxydibekacin bzw. wie Methansulfonylchlorid, ein Arylsulfonylierungsmit-
\i 4",6"-Didesoxydibekacin gemäß vorliegender Erfin- 50 tel wie p-Toluolsulfonylchlorid oder ein Aralkylsulfony-
dung zu gelangen, ist es notwendig, die 6"-Hydroxyl- lierungsmittel wie Benzylsulfonylchlorid oder -bromid
■:" gruppe (für die 6i;-Desoxygenierung) oder sowohl die sein. In dieser Sulfonylierangsstufc (c) erhält man em
4"- als auch die 6"-Hydroxylgruppe aus dem teilweise monosulfonyliertes Produkt, in welchem die 6"-Hydro-
·*■ geschützten Dibekacinderivat (V) (für die 4",6"-Dides- xylgruppe allein sulfonyliert -worden ist, und/oder ein
If; oxygenierung) zu entfernen. Dieser Mono-Desoxyge- 55 disulfonyliertes Produkt, in welchem sowohl die 4"- als
|f nierung bzw. Didesoxygenierung dienen die im folgen- auch die 6"-Hydroxylgruppe sulfonyliert worden sind.
"** den beschriebenen Schritte des erfindungsgemäßen Wenn die Verbindung mit Mehtansulfonylchlorid (in im
Verfahrens. wesentlichen äquimolaren oder etwas größeren Men-
In der Sulfonylierungsstufe (e) des erfindungsgemä- gen) bei einer Temperatur bis zu 300C umgesetzt wird,
Ben Verfahrens wird die 6"-Hydroxylgruppe bzw. 60 so entsteht das 6"-mono-O-mesylierte Produkt als
werden die 6"- und 4"-Hydroxylgruppen in dem hauptsächliches Sulfonylierungsprodukt Es ist jedoch
teilweise geschützten Dibekacinderivat (V) alkylsulfony- oft vorteilhaft p-Toluolsulfonylchlorid für die 6'-Mono-
liert, arylsulfonyiert oder aralkylsulfonyliert, indem man O-sulfonylierung zu verwendea So entsteht, wenn die
sie mit einem Sufonylierungsmittel der Formel Verbindung (V) mit p-Toluolsulfonylchlorid in im
r*cr\ _-v 65 wesentlichen äquimolaren Mengen bei Umgebungstem-
2~ peratur umgesetzt wird, das 6"-Mono-O-tosylierte
umsetzt; in der Formel bedeutet G eine niedere Produkt (entsprechend der Verbindung der Formel V,
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesonde-
GSO
(V)
in welcher die Gruppe GSO3- die Tosyloxygruppe P-HsC-Ce^SO3- und die Gruppe G' eine Hydroxylgruppe
darstellt) im wesentlichen als Hauptprodukt
Wird andererseits die Verbindung (V) mit Methansulfonylchlorid in etwa 2-molarer Menge oder mehr bei
einer Temperatur von 40 bis 500C umgesetzt, so
entsteht das 4",6"-di-O-mesylierte Produkt (entsprechend der Verbindung der Formel V, in welcher die
Gruppe GSO3- und die Gruppe G' beide die Mesyloxygruppe CH3SO3- bedeuten) als Hauptprodukt.
Beide Produkte, das heißt das 6"-mono-O-tosylierte Produkt und das 4",6"-di-O-mesylierte Produkt sind
wertvolle Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die beschriebene Sulfonylierung der 4"-
und 6"-Hydroxylgruppen in der Verfahrensstufe (e) kann bei einer Temperatur von —10 bis 100° C,
vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder einer Temperatur von 10 bis 6O0C durchgeführt werden; die
Reaktionszeit kann von 30 Minuten bis zu einem Tag betragen.
Das bei der beschriebenen Sulfonylierung in der Verfahrensstufe (e) erhaltene Reaktionsgemisch wird
mit einer kleinen Menge Wasser versetzt, um das zurückgebliebene, nicht umgesetzte Sulfonylierungsmittel
zu zersetzen. Anschließend wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt,
wobei man als Rückstand das Rohprodukt der Sulfonylierung gewinnt Dieser Rückstand wird in
Chloroform gelöst und die entstandene Lösung wird mit wäßrigem Kaliumhydrogensulfat, wäßriger gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so die
Sulfonylierungsprodukte als pulverförmiges Rohprodukt. Wird dieses pulverförmige Rohprodukt der
Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen und mit einer Mischung aus Chloroform-Äthanol entwickelt,
so<kann man das e'^mono'-O-suIfonylierte Produkt und
das 4"-6"-di-O-suIfonylierte Produkt getrennt gewinnen.
In der nächsten Verfahrensstufe (f) wird das 6"-mono-0-sulfonylierte Produkt oder das 4",6"-di-O-sulfonylierte
Produkt der Formel V mit einem Alkalimetalljodid, wie Natriumjodid, oder einem Alkalimetallbromid,
wie Natriumbromid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie trockenem Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Aceton, Dioxan, umgesetzt. Die Umsetzung läßt sich bei 50 bis 150° C im
Verlauf von 10 Minuten bis zu einem Tag durchführen. Bei dieser Umsetzung wird das 6"-mono-0-sulfonylierte
Produkt jodiert oder bromiert und man erhält das 6"-Monojod- oder Bromderivat bzw. das 4",6"-Dijod-
oder Bromderivat.
In der nächsten Verfahrensstufe (g) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 6"-MonohaIogenderivat
oder das 4",6"-Dihalogenderivat, welches wie vorstehend beschrieben erhalten worden ist mit Wasserstoff
in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel, Palladium,
Platin, hydriert, wobei man in einer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder
Methanol arbeitet Man erreicht auf diese Weise die Dejodierung oder Debromierung. Diese Dejodierung
oder Debromierung durch Hydrierung kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und
100°C durchgeführt werden; die Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten bis zu 24 Stunden. Man erbeitet bei
Atmosphären-Druck oder bei erhöhtem Druck bis zu 9,81 bar. Diese Dehalogenierungsstufe (g) führt zu dem
6"-Monodesoxyderivat oder zu dem 4",6"-Didesoxyderivatder
Formel V".
230 241/364
4" CH
In der letzten Stufe (h) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das in der Stufe (g) hergestellte
6"-Desoxyderivat oder das 4",6"-Didesoxyderivat (V") einer Behandlung unterworfen, die der Abspaltung der
restlichen Schutzgruppen dient; diese Abspaltung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt Die Acylgruppe, die als einwertige Hydroxylschutzgruppe (D, E)
vorhanden ist läßt sich leicht durch alkalische Hydrolyse bei Umgebungstemperatur entfernen, beispielsweise durch Behandlung mit 12%igem Ammoniak-Methanol. Besteht die Aminoschutzgruppe (B) aus
einer Aralkyloxycarbonylgruppe, so laßt sich diese Art
von Aminoschutzgruppe gleichzeitig mit der katalytischen Reduktion, die in Stufe (g) beschrieben ist
entfernen. Handelt es sich bei der Aminoschutzgruppe (B) um eine andere Art von Schutzgruppe als die
Aralkyloxycarbonylgruppen, so IaJtI sich die Abspaltung
solcher Aminoschutzgruppen ebenfals in an sich bekannter Weise erreichen, benfMeteweis'. durch Hydrolyse mit einer schwachen Saure wie wäßriger
Essigsäure.
Insgesamt erhält man mit HiHe des beschriebenen mehrstufigen Verfahrens schbefihch das gewünschte
Produkt mit der im Anspruch I anen Formel I, d. h. 6"-Desoxydibekacin (wenn R* in der Formel I eine
Hydroxylgruppe bedeutet) oder 4",6"-Didesoxydibekacin (wenn R1 in der Formel 1 ein Wasserstoffatom
darstellt).
Die Reinigung von 6"-Desoxydibrkacin oder 4",6"-Didesoxydibekacin, das in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten worden ist kann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kationenaustauscherharzen mit Carboxynunküonen erreicht werden.
Es ist vorteilhaft wenn man fur die chromatographische Reinigung das Handelsprodukt Ambertite IRC-50* oder
CG-50* (NH4-Form oder eine Mischung der NH4-FoHn
und Η-Form) verwendet; das Ehiieren erfolgt mit verdünntem wäßrigem Ammoniak.
Die nun folgenden Beispiele dienen der weiteren κ
Erläuterung der Erfindung.
(a) Synthese von 2"-O-Benzoyl-l,3.2',6',3"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-dibekacin
Dibekacin 3,0 g; 6,65 mMol, wurde in 10 ml Wasser gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 4,63 ml
(33^4 mMol) Triethylamin und 30 ml Methanol vermischt Die Mischung wurde tropfenweise mit einer
weiteren Lösung aus 11,5 g (50 mMol) tert-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimid-2-ylthiocarbonat in 20 ml Methanol
versetzt und anschließend 5 Stunden bei 600C gerührt; in der ablaufenden Reaktion wurde die tert-Butoxycarbonylgruppe als Aminoschutzgruppe in das Dibekacin
eingeführt Die entstandene Lösung wurde unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens
eingeengt und dann in 650 ml Wasser gegossen; die so erhaltene Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank
abgcsteit Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert
und nit 300 ml Wasser und 150 ml Äthyläther gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 4,73 g
(Ausbeute 75%) eines schwach braun gefärbten Pulvers voiilA^J^-Penta-N-tert-butoxycarbonyl-dibekacin.
Dieses Pulver (1,0 g; 1,0SmMoI) wurde in 21 ml
wasserfreiem Dimethylformamid gelöst Die entstandene Lösung wurde mit 432 mg (3 mMol) 1,1-Dimethoxycyckobexan und 42 mg (0,24 mMol) p-Toluolsulfonsäure
vermischt und bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt, um die 4",6"-O-Cyclohexylidengruppe einzufahren. Die Reaktionslösung wurde dann mit 0,1 ml
Triethylamin vermischt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde in 100 ml
Chloroform aufgenommen und mit der gleichen Menge Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Lösung
iber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Man erhielt auf diese
Weise 1,10 g (100% Ausbeute) eines schwach gelb gefärbten Pulvers, welches aus l,3,2',6',3"-Penta-N-tertbutoxycarbonyl-4",6"-O-cyclohexyIiden-dibekacin bestand.
Dieses Pulver (800 mg; 0,775 mMol) wurde in 16 ml trockenem Pyridin gelöst Die Lösung wurde mit 260 mg
(1,86 mMol) Benzoykhlorid vermischt; das so entstandene Gemisch wurde fiber Nacht bei 600C gerührt, um
die 2"-O-Benzoylgruppe einzuführea Danach wurde die Reaktionslösung nut 1 ml Methanol versetzt, uaa das
überschüssige, nicht umgesetzte Benzovkblorid tu
zersetzen. SchlieBich wurde die Reaktiondoanag unter
vermindertem Druck auf ein kleineres Volumen eingeengt wobei ein Ol zurückblieb. Dieses Ol wurde in
50 ml Chloroform aufgenommen und die entstandene Lösung wurde nacheinander mit jeweils der gleichen
Menge 5%iger wäßriger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich
2Cl
Wasser gewaschen. Die Chlorofonnlösung wurde
abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Der
verbliebene Rückstand wurde mit kleinen Mengen an Chloroform und η-Hexan gewaschen. Man erhielt so
826 mg (Ausbeute: 94%) eines schwach gelb gefärbten Pulvers, welches aus 2"-O-Benzoyl-l,3,2',6',3"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"-0-cydohexyliden-dibekacin
bestand.
Dieses Pulver (816 mg; 0,718 mMol) wurde in 20 ml
einer Mischung aus Essigsäure, Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 2:1:1) gelöst und die entstandene
Lösung wurde bei 500C eine Stunde und dann noch bei
40" C drei Stunden gerührt, um die hydrolytische Entfernung der 4",6"-0-Cyclohexylidengruppe zu erreichen. Danach wurde die Reaktionslösung unter
vermindertem Druck eingeengt Der verbleibende Rückstand wurde in 50 ml Chlorofonn aufgenommen.
Danach wurde die Lösung mit jeweils gleichen Mengen an gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhielt so 758 mg (100% Ausbeute) eines schwach gelb
gefärbten Pulvers, welches aus 2"-O-Benzoyl-1 ^'^"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-dibekacin bestand.
(b) Synthese von 4",6"-Didesoxydibekacin
Das 2"-O-BenzoyI-l,3,2',6',3"-penta-N-tert-butoxycarbonyldibekacin (850 mg; 0,805 mMol), welches gemäß Beispiel 1 (a) erhalten worden war, wurde in 20 ml
wasserfreiem Pyridin gelöst Die Lösung wurde anschließend mit 483 mg (4,24 mMol) Mesylchlorid
versetzt Die Mesylierung erfolgte über Nacht bei 40 bis 5O0C Das danach vorliegende Reaktionsgemisch wurde
mit einer kleinen Menge Wasser versetzt, um die Zersetzung des nicht umgesetzten Mesylchlorids zu
erreichen. Danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand
wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen und die danach vorliegende Lösung wurde nacheinander mit
jeweils gleichen Mengen 5%iger wäßriger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Chloroformphase
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und danach unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt Man erhielt so 2"-0-Benzoyl-l,3,2',6',3"-pen
u-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"-di-O-mesyl-dibekacin
als schwach braun gefärbtes Pulver. Dieses pulverförmige Rohprodukt wurde gereinigt indem man es auf eine
Kolonne mit 100 g Silikagel gab und zum Entwickeln der Kolonne ein Gemisch aus Chloroform und Äthanol
(Volumenverhältnis 100:1) benutzte. Man konnte so 859 mg (Ausbeute 88%) an gereinigtem farblosem
Pulver gewinnen.
Dieses farblose Pulver (350 mg; 0,289 mMol) wurde in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst Die
entstandene Lösung wurde mit einem großen Überschuß (3,5 g) Natriumjodid \ ermischt. Die entstandene
Lösung wurde bei 95° C 5 Stunden unter einer Argon-Atmosphäre gerührt so daß die gewünschte
4",6"-Dijodierung stattfinden konnte. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Wasser vermischt; der gebildete
Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewäsehen. Der aufgefangene Niederschlag wurde in 50 ml
Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit jeweils gleichen Mengen an 20%iger wäßriger Natriumthiosul
f atlösung und Wasser gewaschen. Die Chloroformphase
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man
erhielt so 359 mg eines farblosen Pulvers. Dieses Pulver wurde durch Dünnschicht-Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln eine Mischung aus
Chloroform und Äthanol (Volumenverhältnis 20:1) verwendet wurde. Das Produkt konnte aus der Region
der Platte gewonnen werden, die einem Rf-Wert von 0,6
entsprach. Es konnten 210mg .(Ausbeute 57%) an
2"-0-Benzoyl-l,3,2',6',3"-penta-Ntert-butoxycarbonyl-4",6"-dijododibekacin als farbloses Pulver gewonnen
werdea
Dieses farblose Pulver (210 mg) wurde in 5 ml Dioxan
gelöst Die Lösung wurde mit 50 mg Raney-Nickel-Katalysator vermischt und unter einem Wasserstoffdruck
von 3,53 bar in einer Parr-Apparatur über Nacht bei Umgebungstemperatur hydriert Nach Beendigung der
Decodierung wurde das Reaktionsgemisch filtriert um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der verbleibende Rückstand wurde in 5 ml 12%igem
Ammoniak-Methanol gelöst; man ließ die Lösung über Nacht stehen, um so die Debenzoylierung zu erreichen.
Die Reakiionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt Der verbleibende feste Rückstand wurde in
20 ml Chlorofonn aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde dann
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wobei
man ein farbloses Pulver erhielt Dieses Pulver wurde in 2 ml einer Lösung aus 90% Trifluoressigsäure in Wasser
gelöst; die Lösung blieb bei Umgebungstemperatur 45 Minuten stehen, damit die tert-Butoxycarbonylgruppen
abgespalten werden konnten. Danach wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der verbleibende Rückstand wurde mit
Äthyläther gewaschen. Man erhielt auf diese Weise ein schwach gelb gefärbtes Pulver, welches aus dem
Trifluoracetit des gewünschten 4",6"-DDKB bestand. Dieses Pulver wurde in Wasser aufgenommen; die
Lösung wurde durch eine Kolonne geleitet, die eine einem Volumen von 17 ml entsprechende Menge des
Austauscherharzes Amberlite CG-SO® (NH4 +) zur
Adsorption des gewünschten Produktes enthielt Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen und mit 0,4 m
wäßrigem Ammoniak eluiert. Das biologisch aktive Eluat wurde aufgefangen und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 36 mg eines farblosen Pulvers, welches aus dem gewünschten
4",6"-DDKB in Form seines Sesquicarbonates bestand. Ausbeute 52%. Dieses Pulver zersetzte sich langsam bei
etwa 129°C und zeigte eine spezifische optische Drehung von(«) 'i +126° (cO,5; Wasser).
Beispiel 2
Synthese von 6"-Desoxydibekacin (6"-DDKB)
Das gemäß Arbeitsweise von Beispiel l(a) erhaltene 2"-0-Benzoyl-l,3,2',6',3"-penta-N-tert-butoxycarbonyldibekacin (500 mg; 0,473 mMol) wurde in 10 ml
wasserfreiem Pyridin gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 130 mg (1,14 mMol) Mesylchlorid vermischt.
Die Mischung wurde über Nacht bei 30°C gerührt und anschließend mit einer kleinen Menge Wasser vermischt und nochmals 30 Minuten bei Umgebungstemperatur abgestellt, um das nicht umgesetzte Mesylchlorid
zu zersetzen. Danach wurde die Reaktionslösung unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgenommen.
Die Chloroformlösung wurde mit der jeweils gleichen Menge 5%iger wäßriger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet .:nd anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei ein
hellbraunes Pulver zurückblieb. Dieses Pulver wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt,
wobei zum Entwickeln eine Mischung aus Chloroform und Äthanol (Volumenverhältnis 50:1) verwendet
wurde. Man erhielt 114 mg (Ausbeute 20%) eines farblosen Pulvers, welches aus 2"-O-Benzoyl-l,3,2',6',3"-penta-N-tert-butoxycarbonyW^-di-O-mesyldibeka-
ein bestand, sowie 250 mg (Ausbeute 47%) eines farblosen Pulvers, welches aus 2"-O-Benzoyl-l,3,2',6'3"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-6"-O-mesyl-dibekacin
bestand.
Das letztgenannte farblose Pulver (39 mg; 0,0344 mMol), d. h. das 6"-O-mesylierte Produkt, wurde in 1 ml
wasserfreiem Dimethylformamid gelöst Die entstandene Lösung wurde mit 390 mg (2,6 mMol) Natriumiodid
vermischt und die Mischung wurde zwei Stunden bei 900C gerührt, um die Jodierung der 6"-Gruppe zu
erreichen. Die Reaktionslösung wurde danach mit 30 ml Chloroform vermischt Die so erhaltene Lösung wurde
dreimal mit je 30 ml wäßrigem gesättigtem Natriumchlorid, einmal mit 30 ml wäßrigem 20%igem Natriumthiosulfat
und einmal mit 30 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhielt auf diese Weise 38 mg
eines farblosen Pulvers, welches aus 2"-O-Benzoyl-1 ^'^'X-penta-N-tert-butoxycarbonyl-e^joddibekaein
bestand.
Dieses Pulver wurde in 1,5 ml Dioxan gelöst und die Lösung wurde mit 20 mg Raney-Nickel-Katalysator
vermischt Die Hydrierung erfolgte unter einem Wasserstoffdruck von 3,53 bar in 24 Stunden in einer
Parr-Apparatur. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde
unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde in 2 ml einer Lösung von 12%
Ammoniak in Methanol aufgenommen. Die entstandene Lösung ließ man bei Umgebungstemperatur über Nacht
stehen, wobei die Debenzoylierung ablief. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt, wobei man ein farbloses Pulver erhielt. Dieses Pulver wurde in 1 ml wäßriger 90%iger
Trifluoressigsäure gelöst; man ließ die Mischung 45 Minuten stehen, um die Entfernung der tert-Butoxycarbonylgrupen
zu erreichen. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der
Rückstand wurde mit Äthyläther gewaschen; man erhielt auf diese Weise ein schwach gelb gefärbtes
Pulver, welches aus dem Trifluoracetat des gewünschten 6"-DDKB bestand. Dieses Pulver wurde in Wasser
gelöst und die wäßrige Lösung wurde durch eine Kolonne geleitet, welche eine einem Volumen von 5 ml feo
entsprechende Menge des Austauscherharzes Amberlite CG-50® (NH4 +) zur Adsorption des gewünschten
Produktes enthielt Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen und mit 0,4 mm wäßrigem Ammoniak
eluiert. Das aktive Eluat wurde aufgefangen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man
erhielt auf diese Weise 12 mg eines farblosen pulverförmigen Produktes, welches sich als 6"-DDKB in Form
seines Sesquicarbonates erwies. Die Ausbeute betrug 75%, berechnet auf das 6"-O-mesylierte Zwischenprodukt
Das 6"-DDKB-Sesquicarbonat zersetzte sich langsam bei etwa 131°C und zeigte eine spezifische
optische Drehung von (α f+101° (cO,44; Wasser).
(a) Synthese von 2",2"'-Di-O-benzoyl 3,2',6',3",4'"-
penta-N-tert-butoxycarbonyl-1 -N-(L-4-amino-
2-hydroxybutyryl)-dibekacin
l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin
(679 mg; 1,23 mMol) wurde in 14 ml wäßrigem 50%igem Dioxan gelöst Die entstandene Lösung wurde mit 1 ml (7,2 mMol) Triäthylamin und danach tropfenweise mit einer Lösung von 236 g (12,3 mMol) tert-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimid-2-ylthiocarbonat in 7 ml Dioxan versetzt Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 40 Stunden gerührt, um die N-tert-Butoxy-■ carbonylierung zu erreichen. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde mit je 100 mi η-Hexan und Wasser gewaschen, wobei man 1,0 g (Ausbeute 82%) eines schwach gelb gefärbten Pulvers erhielt welches aus 3,2',6',3",4"'-Penta-N-tert-butoxycarbonyl-1 -N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin bestand
(679 mg; 1,23 mMol) wurde in 14 ml wäßrigem 50%igem Dioxan gelöst Die entstandene Lösung wurde mit 1 ml (7,2 mMol) Triäthylamin und danach tropfenweise mit einer Lösung von 236 g (12,3 mMol) tert-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimid-2-ylthiocarbonat in 7 ml Dioxan versetzt Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 40 Stunden gerührt, um die N-tert-Butoxy-■ carbonylierung zu erreichen. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde mit je 100 mi η-Hexan und Wasser gewaschen, wobei man 1,0 g (Ausbeute 82%) eines schwach gelb gefärbten Pulvers erhielt welches aus 3,2',6',3",4"'-Penta-N-tert-butoxycarbonyl-1 -N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin bestand
Dieses Pulver (1,0 g; 1,01 mMol) wurde in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgenommen. Die
erhaltene Lösung wurde mit 4 mg p-Toluolsulfonsäure
und 0,5 ml (4,1 mMol) 2^-Dimethoxypropan versetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 17
Stunden gerührt, wobei die 4",6"-0-Isopropylidenisierung eintrat Die Reaktionslösung wurde mit einem
Tropfen Triäthylamin versetzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der
Rückstand wurde in 150 ml Chloroform gelöst Die Chloroformlösung wurde zweimal mit je 100 ml
gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 100 ml wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Die Chloroformphase wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 1,1 g eines hellgelben pulverförmigen Rohproduktes, welches aus
3^',6',3',4'"-Penta-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"-0-isopropyliden-1
-N-iL^-amino^-hydroxybutyrylj-dibekacin
bestand.
Dieses Pulver wurde in 30 ml Chloroform gelöst und chromatographisch über einer Kolonne mit Silikagel
gereinigt. Zum Entwickeln wurde eine Mischung von Chloroform und Äthanol (Volumenverhältnis 20:1)
verwendet Die Fraktionen des Eiuates, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 842 mg des gereinigten farblosen pulverfömigen Produktes
(Ausbeute 77%) erhielt Dieses Pulver (840 mg; 0,78 mMol) wurde in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst,
dem dann noch 0,4 ml (3,4 mMol) Benzoylchlorid zugesetzt wurde. Die entstandene Lösung wurde bei
Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt, wobei die 2",2"'-Di-O-Benzoylierung eintrat Die Reaktionslösung
wurde mit einem Tropfen Wasser vermischt, um nicht umgesetztes überschüssiges Benzoylchlorid zu zersetzen.
Danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde in
100 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung wurde mit 100 ml 0,25η Chlorwasserstoff säure sowie
dreimal mit je 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicar-
30
bonatlösung und schließlich mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformlösung
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt Man erhielt so 1,017 g(Ausbeute 100%) eines schwach gelb gefärbten Pulvers, welches aus 2",2'"-Di-O-benzoyI-3,2',6',3",4'"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"-0-isopropyliden-1
-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin bestand.
Dieses Pulver (975 mg; 0,76 mMol) wurde in 20 ml ι ο
einer Mischung aus Essigsäure, Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 2:1 :1) gelöst und die entstandene
Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden gerührt, um die Entfernung der Isopropylidengruppe zu
erreichen. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende
Rückstand wurde in iOOmi Chloroform gelöst und die
Lösung wurde zweimal mit je 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 100 ml
wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhielt so 873 mg (Ausbeute
93%) eines schwach gelb gefärbten Pulvers, welches aus 2",2'"-Di-O-benzoyl-3,2',6',3",4'"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-1
-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryI)-dibekacin bestand.
(b) Synthese von l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"-didesoxydibekacin
und l-N-(L-4-Amino-
2-hydroxybutyryl)-6"-Desoxydibekacin
2",2'"-Di-O-benzoyl-3:2',6',3",4'"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-l-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin
(250 mg; 0,2 mMol), welches in der in Beispiel 3 (a) beschriebenen Weise erhalten worden war, wurde in
5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst Die entstandene Lösung wurde nach Zugabe von 0,06 ml (1,3 mMol)
Mesylchlorid 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt Die Reaktionslösung wurde mit einem Tropfen
Wasser versetzt, um nicht umgesetztes überschüssiges Mesylchlorid zu zersetzen. Danach wurde die Reaktionslösung
unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt; der Rückstand wurde in 25 ml Chloroform
aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit 25 ml 0,2η Chlorwasserstoffsäure, dreimal mit je 25 ml
gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 25 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen. Anschließend wurde die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhielt so 271 mg (Ausbeute 96%) eines
hellbraungefärbten Pulvers, welches aus 2"-2'"-Di-O-
benzoyl-S^.e^^^-penta-N-tert-butoxy-carbonyl-4",6"-di-O-mesyI-1
-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin
bestand (diese Substanz ergab bei der Dünnschichtchromatographie an Silikagel einen Einzelfleck
bei Rf 0,25, wenn zum Entwickeln ein Gemisch aus Chloroform und Methanol (30:1) verwendet wurde),
sowie eine geringere Menge an 2",2'"-Di-O-benzoyla^.e^^-penta-N-tert-butoxycarbonyl-e^O-mesyl-
l-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibelcacin, welches
bei der in gleicher Weise wie bei der erstgenannten Verbindung durchgeführten Dünnschichtchromatographie
einen Einzelfleck bei Rf 0,18 ergab.
Dieses Pulver (220 mg; 0,155 mMol) wurde in 4,4 ml trockenem Dimethylformamid gelöst Die Lösung
wurde mit einem großen Oberschuß (23 g) Natriumiodid vermischt und 6 Stunden bei 90° C geschüttelt, um
die Jodierung durchzuführen. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Wasser versetzt; der sich bildende
Niederschlag wurde abfiltriert. Der aufgefangene Niederschlag wurde in 20 ml Chloroform gelöst und die
Lösung wurde zweimal mit je 20 ml 20%igem wäßrigem Natriumthiosulfat und einmal mit 20 ml gesättigtem
wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 224 mg (Ausbeute 99%) eines
farblosen Pulvers. Dieses farblose Pulver bestand in der Hauptmenge aus 2",2'"-Di-O-benzoyI-3,2',6',3",4'"-penta-N-tert-butoxycarbonyl-4",6"-di-jodo-1
-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin, welches bei der Dünnschichtchromatographie
an Silikagel einen Einzelfleck bei Rf 0,40 ergab, wenn zum Entwickeln ein Gemisch
aus Chloroform- und Äthanol (30 : i) verwendet wurde. Zum geringeren Teil bestand das farblose Pulver aus
dem entsprechenden 6"-Monojodprodukt, d. h. dem 2",2'"-Di-0-benzoyl-3,2\6',3",4"'-penta-n-tert-butoxycarbonyl-6"-monojodo-l-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-dibekacin,
welches bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des erwähnten Lösungsmittelgemisches
einen Einzelfleck bei Rf 0,31 ergab.
Dieses Pulver (220 mg; 0,15 mMol) wurde in 5 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wurde unter einem
Wasserstoffdruck 3,53 bar 5 Stunden in einer Parr-Apparatur in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators
hydriert, wodurch die Dejodierung eintrat. Die Reaktionslösung wurde filtriert, um den Katalysator zu
entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 169 mg zurückblieben; dieser Rückstand
wurde in 10 ml 12%igem Ammoniak-Methanol aufgenommen. Die entstandene Lösung ließ man bei
Umgebungstemperatur über Nacht stehen, damit die Debenzoylierung eintreten konnte. Die Reaktionslösung
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wobei 131 mg als Rückstand verblieben.
Dieser Rückstand wurde in 2 ml wäßriger 90%iger Trifluoressigsäure gelöst; die Lösung ließ man bei
Umgebungstemperatur 45 Minuten stehen, wobei die tert-Butoxycarbonylgruppen abgespalten wurden. Die
Reaktionslösung wurde wieder unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde mit
Äthyläther gewaschen. Danach lag ein schwach gelb gefärbtes Pulver vor, welches aus den Trifluoracetaten
von 1 -N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyrj'l)-4",6"-didesoxy- und 6"-desoxydibekacin bestand. Dieses Pulver wurde
in 2 ml Wasser gelöst; die Lösung wurde durch Zugabe von 1 η wäßrigem Ammoniak auf pH 7,8 eingestellt Die
eingestellte Lösung wurde durch eine Kolonne geleitet welche eine einem Volumen von 20 ml entsprechende
Menge des Austauscherharzes Amberiite CG-SO5 (NH4+) zur Adsorption der gewünschten Produkte
enthielt Die Harzkolonne wurde mit Wasser (68 ml), mit 0,2η wäßrigem Ammoniak (70 ml) und schließlich
mit 0,5η wäßrigem Ammoniak (88 ml) gewaschen. Anschließend wurde zunächst mit 0,6n wäßrigem
Ammoniak (80 ml) und dann mit 0,7n wäßrigem Ammoniak (50 ml) eluiert Das Eluat aus der Eluierung
mit 0,6n wäßrigem Ammoniak wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 7,2 mg
(Ausbeute 8%) eines farblosesn Pulvers erhielt, welches aus 1 -N-iL^-Amino^-hydroxybutyrylJ-e^desoxydibekacin
in Form seines Sesquicarbonates bestand. Die Fraktionen aus der Eluierung mit 0,7n wäßrigem
Ammoniak wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Hierbei erhielt man
18,8 mg (Ausbeute 21%) eines farblosen Pulvers, welches aus l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-4",6"-didesoxydibekacin
in Form seines Sesquicarbonates bestand. Dieses Produkt zersetzte sich bei 142 bis
ungefähr 147°C und zeigte eine spezifische optische
Drehung von (λ) S1+ 84° (c0,5; Wasser).
Claims (1)
1. 6"-Dexoxy-dibek?cin (Verbindung Ia), 4",6"-Didesoxy-dibekacin (Verbindung Ib) und deren l-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-Derivate (Verbindungen Ic und Id) der allgemeinen Formel I
CH3
NH2
R2HN
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