DE2617597C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-N- ( a -Hydroxyw -aminoacyl)-3'- desoxy-ribostamycinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-N- ( a -Hydroxyw -aminoacyl)-3'- desoxy-ribostamycinenInfo
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Description
R8
oder
oder
HOOC—CHOH—(CH2)„—N=CHR9
(VII)
in denen R7, R8 und =CHR9 übliche Aminoschutzgruppen
bedeuten, oder mit einem funktioneILnn Derivat dieser Carbonsäuren
acyliert und
E) aus der gemäß Verfahrensstufe D) erhaltenen 1-N-Acylverbindung sämtliche Schutzgruppen
abspaltet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -N-ialpha-Hydroxy-omega-aminoacylJ-S'-desoxy-ribostamycinen.
Die Erfindung ist das Ergebnis von Untersuchungen und Entwicklungsarbeiten au? dem Gebiet der Antibiotika,
die aktiv gegen, drotenresistente Bakterien einschließlich Staphylococcus aureus ι id Pseudomonas
aeruginosa sind sowie von weiteren Studien über den Resistenzmechanismus solcher drogenresistenter Bakterien,
die aus verschiedenen Patienten isoliert worden sind.
Seit der Entdeckung der Butirosine A und B, d. h.
1 -N-( (S)-alpha-Hydroxy-gamma-amino-n-butyryl)-5-0-beta-D-xylofuranosyl-
und ribofuranosyl-neamin, die durch Gärungsmethoden aus verschiedenen natürlichen
Substanzen hergestellt werden können (Tetrahedron Letters, 2617-2620 [1971]), wird angenommen,
daß durch Kondensation der Hydroxy-gamma-aminobuttersäuregruppe, die als Seitenkette durch die
1-Aminogruppe des Butirosins gebunden ist, mit der 1-Aminogruppe eines basischen Aminoglykosid-Antibiotikums
ein Kondensationsprodukt entsteht, welches gegebenenfalls eine antibakterielle Wirkung gegen
verschiedene drogenresistente Bakterien aufweisen kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von l-N-(alpha-Hydroxy-omega-aminoacyI)-3'-desoxy-ribostamycinen
aus Ribostamycin in höherer Ausbeute und mit v/eniger Verfahrensstufen vorzuschlagen.
Aus der GB-PS 14 26 908 und der DE-OS 23 50 169 ist bereits ein Verfahren zur Synthese von 1-N-(alpha-Hy-
droxy-omegaaminobutyryl)-3'-desöxyfiböstäfnycin,
nämlich 3'-Desoxybutyrosin B bekannt. Bei diesem Verfahren, welches vom 3'-Desoxyribostamycin ausgeht, wird das letztere mit Benzyl-p-nitrophenylcarbonat umgesetzt, um die 6'-Aminogruppe des Ribostamycins zu schützen; das so 6'-N-geschützte Derivat wird anschließend mit (S)-alpha-Hydroxy-gamma-N-phthalimidobuttersäure umgesetzt, wobei eine 1 -N-Acylierung abläuft; anschließend wird die Schutzgruppe entfernt, so daß man l-N-((S)-alpha-Hydroxy-gamma-aminobutyryl)-3'-desoxyribostamycin erhält Dieses vom 3'-Desoxyribostamycin ausgehende Verfahren ist nicht besonders vorteilhaft, weil in seinem Verlauf eine Zwischenstufe eingeschaltet werden muß, in der das 3'-Desoxyribostamycin isoliert wird. Der Wirkungsgrad des Verfahrens ist infolgedessen oft nicht befriedigend, weil bei dem Verfahren nicht nur die 1-AmInOgITJPpC1 die
nämlich 3'-Desoxybutyrosin B bekannt. Bei diesem Verfahren, welches vom 3'-Desoxyribostamycin ausgeht, wird das letztere mit Benzyl-p-nitrophenylcarbonat umgesetzt, um die 6'-Aminogruppe des Ribostamycins zu schützen; das so 6'-N-geschützte Derivat wird anschließend mit (S)-alpha-Hydroxy-gamma-N-phthalimidobuttersäure umgesetzt, wobei eine 1 -N-Acylierung abläuft; anschließend wird die Schutzgruppe entfernt, so daß man l-N-((S)-alpha-Hydroxy-gamma-aminobutyryl)-3'-desoxyribostamycin erhält Dieses vom 3'-Desoxyribostamycin ausgehende Verfahren ist nicht besonders vorteilhaft, weil in seinem Verlauf eine Zwischenstufe eingeschaltet werden muß, in der das 3'-Desoxyribostamycin isoliert wird. Der Wirkungsgrad des Verfahrens ist infolgedessen oft nicht befriedigend, weil bei dem Verfahren nicht nur die 1-AmInOgITJPpC1 die
ίο acyliert werden soll, acyliert wird, sondern weil auch die
3- und 2'-Aminogruppen, die vorzugsweise nicht acyliert werden sollen, ebenfalls acyliert werden, was
unvermeidbar zur Bildung eines unerwünschten gemischten Acylierungsproduktes führt
Ein neuer Reaktionstyp zwischen der 1 -Aminogruppe
in dem Desoxystoreptaminteil des Ribostamycin und der 6-Hydroxylgruppe desselben läuft unter Bildung
einer cyclischen 1,6-Carbamatbindung ab (Journal of Antibiotics, 25, 741-742 [1972]). Es wurde weiterhin
gefunden, daß mit Hilfe dieses neuen Reaktionstyps ein alphasubstituiertes l-N-(omega-Aminoacyl)-3'-desoxyribostamyein
in vorteilhafterer Weise hergestellt werden kann, und zwar mit Hilfe eines Verfahrens, bei
welchem die reaktiven 1-Amino- und 6-HydroxyI-gruppen
des Ribostamycins durch Umwandlung in ein cyclisches 1,6-Carbamat geschützt werden, während die
übrigen Aminogruppen in üblicher Weise eine Schutzgruppe erhalten; anschließend wird das entstandene
geschützte Derivat des Ribostamycins in die 3'-Desoxyverbindung (d. h, die in 3'-SteIlung desoxydierte
Verbindung) umgewandelt Anschließend wird die 1,6-Carbamatbindung gespalten (Ringspaltung), wodurch
selektiv die freie 1-Aminogruppe regeneriert wird, die dann anschließend mit der gewünschten
alpha-Hydroxy-omega-Aminosäure acyliert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren, in welchem die selektiv regenerierte 1-Aminogruppe im nicht blockierten
Zustand selektiv acyliert wird und in dessen Verlauf die Bildung und Isolierung von 3'-Desoxyribostamycin
nicht auftritt, ist wirtschaftlich vorteilhaft, weil die Ausbeuten verbessert und die Zahl der Reaktionsstufen
verringert sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das im Anspruch beschriebene und gekennzeichnete Verfahren.
Erfindungsgemäß wird ein geschütztes Ribostamycin- 1,6-carbamat der Formel (II) mit einem Sulfonylierungsmittel
der Formel (III) umgesetzt, wobei die 3'-Hydroxylgruppe sulfonyliert und eine Sulfonylverbindung
der Formel (IV) gebildet wird.
Die Sulfonylierung wird im allgemeinen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel
durchgeführt; bei dem Lösungsmittel kann es sich um Pyridin, Dioxan oder Methylenchlorid handeln. Unter
den vorstehend genannten ist wasserfreies Pyridin das am besten geeignete. Die Reaktionstemperatur soll
vorzugsweise zwischen 10 und 50° C liegen.
Geeignete Beispiele für die Gruppen R1 und R2 in der
Formel (II) sind Wasserstoff, Alkyigruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl öder Butyl und Arylgruppen wie Phenyl, Methylphenyl
oder Methoxyphenyl. Bilden R1 und R2 zusammen mit
dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe, so kann diese vorzugsweise 5 bis 7
h-, Kohlenstoffatome enthalten, d. h. es handelt sich um
eine Cyclopentyüden-, Cyclohexyliden- oder Cycloheptylidengruppe.
Beispiele für die Gruppe R3 sind Acylgruppen wie
Beispiele für die Gruppe R3 sind Acylgruppen wie
Acetyl, Propionyl oder Butyryl,
Aroylgruppen wie
Aroylgruppen wie
Benzoyl, p-Chlorbenzoyl oder
p-Nitrobenzoyl,
Hemiacetal- oder Herniketalgruppen wie
Hemiacetal- oder Herniketalgruppen wie
Tetrahydropyranyl oder
1 -Methoxycyclohexyl,
Alkoxycarbonylgruppen wie
Alkoxycarbonylgruppen wie
Äthoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder
t-Amyloxycarbonyl
sowie Aralkoxycarbonylgruppen wie
sowie Aralkoxycarbonylgruppen wie
Benzyloxycarbonyl,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
p-Äthoxybenzyloyycarbonyl oder
p-Chlorbenzyloxycarbonyl.
Zu den Beispielen ,für die Gruppe Z gehören Alkoxycarbonylgruppen, insbesondere solche mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen wie
Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy- und Butoxycarbonyl;
weiterhin Aryioxycarbonylgmppen wie
weiterhin Aryioxycarbonylgmppen wie
Phenoxy- und p-Nitrophenoxycarbony1;
weiterhin auch Aralkoxycarbonylgruppen wie
weiterhin auch Aralkoxycarbonylgruppen wie
Benzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-,
p-Äthoxybenzyloxy-, p-Chlorbenzyloxy- und
p-Nitrobenzyloxycarbonyl.
Ais Sulfonyüerungsmittel der Formel (III) kommen
folgende Verbindungen in Frage:
Alkylsulfonylhalogenide wie
Alkylsulfonylhalogenide wie
Methylsulfonylchlorid und -bromid,
Äthylsulfonylchlorid,
Propylsulfonylchlorid und
Butylsulfonylchlorid,
Aralkylsulfonylhalogenide, nämlich
Aralkylsulfonylhalogenide, nämlich
Benzylsulfonylchlorid
und Arylsulfonylhalogenide, nämlich
und Arylsulfonylhalogenide, nämlich
p-ToluoIsuIfonylchlorid,
o- und p-Nitrophenylsulfonylchlorid und
2-NaphthalinsuIfonylchIorid.
Wenn X die Gruppe -OSO2R5 darstellt, ist das
Sulfonylierungsmittel ein Sulfonsäurepnhydrid einschließlich
Methylsulfonsäure- und Toluolsulfonsäureanhydrid.
Die 3'-Sulfonylverbindung der Formel (IV) die so gewonnen worden ist, wird dann mit einem Halogenierungsmiuel
umgesetzt, so daß das 3'-halogenierte Derivat gebildet wird. Zu den Lösungsmitteln, in denen
die Umsetzung durchgeführt werden kann, gehören
Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Äthylenglykoldimethyläther,
Dimethylacetamid,
Prooylenglykoldimethyläther und
Acetonitril.
Als Halogenierungsmittel eignen sich Verbindungen
wie
Natriumjodid, Kaliumjodid,
Lithiumbromid und Lithiumchlorid.
Die danach vorliegende 3'-halogenierte Verbindung wird zu der 3'-Desoxyverbindung reduziert. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie
Die danach vorliegende 3'-halogenierte Verbindung wird zu der 3'-Desoxyverbindung reduziert. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie
Dioxan, Tetrahydrofuran,
Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Aceton, Methanol, Äthanol oder Isopropanol
durchgeführt; clit; Lösungsmittel können wasserfrei oder wasserhaltig stift. Für die eigentliche Reduktion werden Wasserstoffgas und als Katalysator Raney-Nickel, Palladium-Kohle, Palladium-Bariumcarbonat, Eisen, Kupfer, Platinoxid, Rhodium und Kobalt allein oder in Mischung untereinander verwendet Die Reduktion mit Wasserstoff kann bei Temperaturen zwischen —20 und 1200C durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und 1000C bei Atmosphärendruck oder höherem Druck, z. B. bei Drucken zwischen 1 und 50 kg pro Quadraizentimeten AIs Reaktionspromotoren können Basen wie Triäthylamin oder Kaliumhydroxid zugesetzt werden,
ίο Die so erzeugte 3'-Deoxyverbindung wird dann der Hydrolyse mit einem basischen Reagenz wie
Natriumhydroxid, Bariumhydroxid oder
Natriumcarbonat
durchgeführt; clit; Lösungsmittel können wasserfrei oder wasserhaltig stift. Für die eigentliche Reduktion werden Wasserstoffgas und als Katalysator Raney-Nickel, Palladium-Kohle, Palladium-Bariumcarbonat, Eisen, Kupfer, Platinoxid, Rhodium und Kobalt allein oder in Mischung untereinander verwendet Die Reduktion mit Wasserstoff kann bei Temperaturen zwischen —20 und 1200C durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und 1000C bei Atmosphärendruck oder höherem Druck, z. B. bei Drucken zwischen 1 und 50 kg pro Quadraizentimeten AIs Reaktionspromotoren können Basen wie Triäthylamin oder Kaliumhydroxid zugesetzt werden,
ίο Die so erzeugte 3'-Deoxyverbindung wird dann der Hydrolyse mit einem basischen Reagenz wie
Natriumhydroxid, Bariumhydroxid oder
Natriumcarbonat
ausgesetzt, wodurch man die Verbindung der Formel (V) erhält, in welcher nur die 1-Aminogruppe
in freier Form vorliegt, während die Schutzgruppen der anderen Aminogruppen an
ihrem Platz bleiben.
Bei dieser Gelegenheit kann die Schutzgruppe R3 für die 5"-Hydroxylgruppe möglicherweise entfernt werden.
Diese möglicherweise eiu-.-etende Entfernung
beeinflußt jedoch in keiner Weise d.:e nachfolgenden Umsetzungen.
Die entstandene Verbindung der Formel (IV) wird dann mit einem Acylierungsmittel der Formel (VI) oder
(VII) oder mit einem funktioneilen Äquivalent dieser
Verbindungen umgesetzt, wodurch die α-substituierte ω-Aminoacylierung der I-Aminogruppe erreicht wird.
Als Lösungsmittel für die Durchführung der Acylierung
eignen sich Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid, Diniethylacetamid
und Propylenglykoldimethyläther und Mischungen dieser Lösungsmittel. Vorzugsweise verwendet
man als Lösungsmittel eine Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur
soll unter 5O0C, am besten unter 25° C liegen. Bei den
funktionellen Derivaten des Acylierungsmittels (VI) oder (VII) kann es sich um die Säurehalogenide,
Säureazide, aktiven Ester oder gemischten Säureanhydride handeln.
Die Acylierungsverbindung kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in racemischer oder in optisch
aktiver Form verwendet werden; im allgemeinen zieht man jedoch die Verwendung der L-Form vor, und zwar
im Hinblick auf die antibakterielle Wirkung des Endproduktes, beispielsweise «-Hydroxy-y-aminobuttersäure(/7=2)
und a-Hydroxy-ö-aminovaleriansäure(/J=3).
Aus dem so gewonnenen Acylierungsprodukt werden dann die Schutzgruppen Z,
R1
R2
R3, R7, R« und R9 entfernt. Die Gruppe Z kann in üblicher
Weise entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder mit einer Base
wie Natriumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumazid oder flüssiges Ammoniak cder durch
reduktive Zersetzung mit Wasserstoff über einen Katalysator wie Palladium, Platin, Raney-Nickel, Rhodium,
Rhutenium oder Nickel. Die Entfernung der Schutzgruppen durch Reduktion kann in Wasse'r als
Lösungsmittel oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydro-
furan, Äthylenglykoldimethyläther oder Propylenglykoldimethyläther
durchgeführt werden. Die allgemeinen Reaktionsbedingungen bei der Reduktion schließen
einen Wasserstoffdruck von I bis 5 kg pro Quadratzentimeter, eine Reaktionstemperatur von 0 bis 1000C
und eine Reaktionsdauer von 0,5 bis 48 Stunden ein.
Die Schutzgruppe
Die Schutzgruppe
R1
C =
kann am besten entfernt werden, wenn man das Acylierungsprodukt in einer 0,5 bis 2n-Lösung einer
anorganischer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder in einer organischen Säure wie
Essigsäure oder Propionsäure löst und die Lösung auf eine Temperatur bis zu 100°C erhitzt; andererseits ist
auch in diesem Fall eine reduktive Zersetzung möglich. Die Schutzgruppe R' kann durch Behandlung mit einer
Säure oder Base entfernt werden, die Gruppen R7. R8
Tabelle I
Testoreanismus
Testoreanismus
und R1* können gleichzeitig durch eine der bereits
genannten Methoden entfernt werden.
Die wie vorstehend beschrieben hergestellte Endverbindung der Formel (I) kann durch Säulenchromatographie
unter Verwendung eines Kationenaustauscherharzes, beispielsweise »Amberlite® IRC 50« oder
»CM-Sephadex®« gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine niedrige Toxizität und zeichnen sich durch eine hohe
antibakterielle Wirkung gegen verschiedene drogenresistente Stämme einschließlich Pseudomonas aeruginosa
und Staphylococcus aureus aus.
In der folgenden Tabelle 1 ist die antibakterielle Wirkungsbreite, ausgedrückt als Mindesthemmkonzentration
(MIC, mcg/ml), für
1 -N-( (S)-<x-Hydroxy-o)-aminobutyryl)-
3'-deoxyribostamycin (3'-Deoxybutirosin B),
1 -N-( (S)-ß-Amino-rt-hydroxypropionyl)-
1 -N-( (S)-ß-Amino-rt-hydroxypropionyl)-
J'-deoxyribostamycin und
I -N-( (RS)-/?-Amino-<x-hydroxypropionyl)-
I -N-( (RS)-/?-Amino-<x-hydroxypropionyl)-
3'-doxyribostamycin,
die gemäß vorliegender Erfindung hergestellt worden sind, sowie für Butirosin B als Vergleichssubstanz
angegeben.
Butirosin B |
3'-Di(jxy- butirosin B |
hydroxy propiony I)- .V-deoxyribostamycin |
l-N-«RS):/?-/\mino-i7- hydroxypopionyl)- 3'-deoxyribostamycin |
1.56 | 0.39 | 1.56 | 3.12 |
25 | 25 | 25 | 25 |
0.2 | < 0.2 | 0.78 | 1.56 |
0.39 | 0.39 | 1.56 | 1.56 |
>100 | 0.78 | 0.78 | 1.56 |
0.39 | 0.39 | 0.78 | 0.78 |
0.78 | 0.78 | 1.56 | 1.56 |
0.39 | 0.2 | 0.39 | 0.78 |
0.78 | 0.39 | 1.56 | 1.56 |
3.12 | 1.56 | 1.56 | 3.12 |
0.78 | 0.78 | 1.56 | 3.12 |
3.12 | 0.78 | 0.78 | 6.25 |
0.78 | 0.78 | 0.78 | 1.56 |
0.39 | 0.39 | 0.78 | 1.56 |
0.39 | 0.2 | 0.78 | 0.78 |
0.78 | 0.39 | 0.78 | 1.56 |
>100 | 1.56 | 3.12 | 3.12 |
6.25 | 1.56 | 1.56 | 6.25 |
25 | 6.25 | 6.25 | 12.5 |
>!00 | >100 | >100 | >100 |
12.5 | 3.12 | 3.12 | 6.25 |
100 | 12.5 | 12.5 | 12.5 |
6.25 | 3.12 | 6.25 | 6.25 |
3.12 | 0.78 | 1.56 | 3.12 |
0.39 | 10.2 | 0.39 | 0.39 |
Staphylococcus aureus FDA 209P
Sarcina lutea PCI 1001
Bacillus subtilis B-558
Klebsiella pneumoniae PCI 602
K lebsiella pneumoniae 22 #3038
Salmonella typhosa T 63
Escherichia coli NIHJ
Escherichia coli K-12
Escherichia coli K-12 ML1629
Escherichia coli K-12 ML 1630
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 ML 1410 R81
Escherichia coli K-12 LA290 R55
Escherichia coli K-12 LA290 R56
Escherichia coli K-12 LA290R64
Escherichia coli K-12 W677
Escherichia coli K-12 JR66/W677
Pseudomonas aeruginosa A3
Pseudomonas aeruginosa No. 12
Pseudomonas aeruginosa GN315
Pseudomonas aeruginosa TI-13
Pseudomonas aeruginosa 99
Proteus rettgeri GN 311
Proteus rettgeri GN466
Mycobacterium amegmatis 607
Sarcina lutea PCI 1001
Bacillus subtilis B-558
Klebsiella pneumoniae PCI 602
K lebsiella pneumoniae 22 #3038
Salmonella typhosa T 63
Escherichia coli NIHJ
Escherichia coli K-12
Escherichia coli K-12 ML1629
Escherichia coli K-12 ML 1630
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 ML 1410 R81
Escherichia coli K-12 LA290 R55
Escherichia coli K-12 LA290 R56
Escherichia coli K-12 LA290R64
Escherichia coli K-12 W677
Escherichia coli K-12 JR66/W677
Pseudomonas aeruginosa A3
Pseudomonas aeruginosa No. 12
Pseudomonas aeruginosa GN315
Pseudomonas aeruginosa TI-13
Pseudomonas aeruginosa 99
Proteus rettgeri GN 311
Proteus rettgeri GN466
Mycobacterium amegmatis 607
Man erkennt aus Tabelle 1, daß die Verbindungen, die mit Hilfe des erfmdungsgemäßen Verfahrens hergestellt
worden sind, wertvolle Antibiotica darstellen, die gegen
verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien einschließlich Butirosinresistenter Stämme wirksam
sind.
Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäß vorliegender
Erfindung verwendet werden, sind alle selbst auch neue Substanzen. Sie können beispielsweise in folgender
Weise hergestellt worden:
Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3',4' : 2",3"-di-O-cyclo-
hexyliden-5"-O-( 1 -methoxycyclohexylj-ribostamycin
(l.e^gestellt gemäß Angaben in »Bull. Chem. Soc.«
Japan, 46, 3210 [1973]) wird in einer Mischung aus Essigsäure und Aceton gelöst, um die I-Methoxycyclohexylgruppe
in 5"-Stellung aus dem Ribostamycin zu entfernen. Das gewonnene Reaktionsprodukt wird in
wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 50%igem Natriumhydrid in Dimethylformamid umgesetzt.
Man erhält auf diese Weise
Tri-N-benzyloxycarbonyl-3',4' : 2",3"-0-cyclohexylidenribostamycin-1,6-carbamat
(Journal of Antibiotics, 25, 741 [1972]). Die letztgenannte Substanz wird iini E»igsäui'cdi"iuydriu in wasserfreiem Pyridin acctyliert
und dann mit Essigsäure behandelt, um selektiv die 3',4'-Cyclohexylidengruppe zu entfernen, so daß
5"-O-Acetyl-tri-N-benzyloxycarbonyl-2",3"-O-cyclohexylidenribostamycin-l.ö-carbamat
entsteht, welches eine Verbindung der Formel (II) ist.
Das Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung von 1 -N-( (S)-y-Amino-«-hydroxy-
butyryl)-3'-desoxyribostamycin;
3'-Deoxybutirosin B)
(a) 5"-O- Acetyl- tri-N-benzyloxycarbonyl-
2",3"-O-cyclohexyliden-3'-O-tosylribostamycin-
1,6-carbamat
1,77 g 5'-O-Acetyl-tri-N-benzyloxycarbonyl-2",3"-O-cyclohexylidenribostamycin
wurden in wasserfreiem Pyridin gelöst; zu der Lösung wurden 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid
gegeben. Die Mischung ließ man über Nacht bei 37°C stehen. Danach wurde das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand wurde durch "iäiilpnrhrnmatmjrarihip unter Verwendung von SiIikagel
und Benzol-Äthylacetat (1 : 1) als Eluierungsmitte! gereinigt. Man erhielt eine feste Substanz. 1,55 g (76%);
(*) + 13° (c = 1,7 in Chloroform).
Gewichtsanalyse für C57H«,N402oS
Berechnet: C 59,06; H 5,74; N 4,83; S 2,77%;
gefunden: C 5930; H 5,78; N 4,72; S 2,66%.
gefunden: C 5930; H 5,78; N 4,72; S 2,66%.
(b)5"-0-Acetyl-tri-N-benzyloxycarbonyl-
2".3"-O-cyclohexyIiden-3"-O-(O-nitrobenzol-
suifonyl)- ribostamycin- 1,6-carbamat
Durch Ersatz des p-Toluolsulfonylchlorids durch
2-Nitrobenzo!sulfonylchlorid in dem vorstehend beschriebenen Verfahren von Beispiel 1 (a) erhielt man
die Titelverbindung in 55%iger Ausbeute. F.: 114 - 116° C, (α) ζ + 6,5° (c = 23 in Chloroform).
Gewichtsanalyse für C5feH63N5O22S
Berechnet: C 56,51; H 534; N 5,88; S 2,69%;
gefunden: C 563; H 5,40; N 5,75; S 2,88%.
gefunden: C 563; H 5,40; N 5,75; S 2,88%.
(c)5"-O-Acetyl-tri-N-benzyloxycarbonyl-
2"3"-O-cyclohexyliden-3'-jodribostamycin-
i,6-carbamat
035 g des Produktes von Beispiel 1 (b) wurden in
20 ml Dimethylformamid gelöst; zu der Lösung wurden
9,5 g Natriumjodid gegeben. Danach wurde die Mischung 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit einer großen Volumenmenge
Chloroform versetzt und die danach vorliegende Lösung wurde filtriert und mit Salzlösung gewaschen.
Die Lösungsmittel wurde aus der Chloroformlösung abdestilliert, so daß ein fester Rückstand zurückblieb,
welcher durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Benzol-Äthylacetat (1:1) als
Eluat gereinigt wurde. Ausbeute 0,49 g (55%); (Λ) '.' 4-4,6° (c = 2,7 in Chloroform).
Gewichtsanalyse für CwHhN4OuJ
Berechnet: C 53,86; H 5,34; N 5,03; J 11,38%;
gefunden: C 54,23; H 5,49; N 5,02; J 11,05%.
gefunden: C 54,23; H 5,49; N 5,02; J 11,05%.
Die in Beispiel (a) erhaltene Verbindung wurde wie vorstehend beschrieben behandelt und ergab die
(d) 5"-O-Acetyl-tri-N-benzyloxycarbonyl-
2",3"-0-cyclohexyliden-3'-chlorribostamycin-
1,6-carbamat
r, 1,0 g des Produktes von Beispiel 1 (b) wurden in 25 ml
Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 10 g Lithiumchlorid versetzt und die danach vorliegende
Mischung wurde 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 (c) beschrie-
J1) ben behandelt; man erhielt auf diese Weise 0,45 g der
gewünschten Verbindung, (α) "4-4,3° (c = 1 in Chloroform).
Gewichtsanalyse für C50HwN4OuCl
,-, Berechnet: C 58.67; H 5,81; N 5,47; Cl 3,47%;
gefunden: C 58,59; H 5,72; N 5,30; Cl 3,34%.
,-, Berechnet: C 58.67; H 5,81; N 5,47; Cl 3,47%;
gefunden: C 58,59; H 5,72; N 5,30; Cl 3,34%.
(e)5"-0-Acetyl-tri-N-benzyloxycarbonyl-2",3"-O-cyclohexyliden-3'-deoxyribostamycini»
1,6-carbamat
310 me des Produktes von Beispiel 1 (c) wurden in 9 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wurde mit 50 mg
Triethylamin versetzt. Die erhaltene Mischung wurde (-, mit Wasserstoffgas unter Druck über Raney-Nickel
reduziert und danach in üblicher Weise aufgearbeitet. Ausbeute 170 mg (62%); (α)ί?+5° (c = 1 in
Chloroform); F.: 97 -99° C.
Gewichtsanalyse für C5
Berechnet: C 60,72; H 6,11; N 5,66%;
gefunden: C 6035; H 6,20; N 5,52%.
gefunden: C 6035; H 6,20; N 5,52%.
(f)3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2"3"-O-cyclohexyliden-3'-deoxyribostamycin
1,56 mg des Produktes von Beispiel 1 (e) wurden in 3 ml Dioxan gelöst; die Lösung wurde mit 2,4 ml 0,2 η
wässeriger Bariumhydroxidlösung versetzt; die entstandene Mischung wurde 1 Stunde auf 6O0C erhitzt
Anschließend wurde gasförmiges Kohlendioxid in die Mischung geblasen. Der entstandene Niederschlag
wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert; man erhielt auf diese Weise eine feste Substanz in
einer Ausbeute von 151mg; (oc)'!: +12° (c = 1 in
Chloroform).
(g)3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-
l-N-^SJ-y-benzyloxycarbonylamino^-hydroxy-
butyryl)-2",3"-0-cyclohexyliden-3'-deoxy-
ribostamycin
370 mg des festen Produktes von Beispiel 1 (f) wurden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden
40 mg Triethylamin gegeben und die Mischung wurde mit Eis gekUnlt. Anschließend wurden 0,17 g des
N-Hydroxy-succinimidesters von (S)->>-Benzyl-oxycarbonylamino-a-hydroxybuttersäure
zugesetzt; die entstandene Mischung ließ man unter Eiskühlung 1 Stunde stehen. Danach wurde die Lösung unter
vermindertem Druck eingeengt und der verbleibende Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung
wurde filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der gewonnene Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von .1SiIiICaPeI um! Chlorofnrm-Isonropylalkohol
(10:1 Volumenteile) als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute 202mg (43%); (α):" +2,5° (c = 1 in
Chloroform); F.: 102- 1060C.
Gewichtsanalyse für CsqHyjNsOiq
Berechnet: C 61,29; H 6,36; N 6,06;
gefunden: C 61,11; H 6.39; N 6,33%.
Berechnet: C 61,29; H 6,36; N 6,06;
gefunden: C 61,11; H 6.39; N 6,33%.
(h) 1-N-( (")-y-Amino-«-hydroxybutyryl)-3'-deoxyribostamycin;
3'-Deoxybutirosin B)
-, 178 mg des Produktes von Beispiel 1 (g) wurden in 4,3 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wurde mit 1,4 ml
Wasser versetzt und die entstandene Mischung wurde mit Palladium-Schwarz als Katalysator reduziert. Die
Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter
in vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die danach vorliegende feste Substanz wurde in 1 η
Chlorwasserstoffsäure gelöst und bei 600C 1 Stunde zur Reaktion gebracht (zur Entfernung der Cyclohexylidengruppe).
Das danach vorliegende Rohprodukt wurde
r, chromatographisch gereinigt, wobei zum Eluieren wässeriges Ammoniak an einer Kolonne mil
CM-Sephadex ® C-25 verwendet wurde; die Konzentration des Ammoniaks in dem Eluierungsmittel wurde
allmählich von 0 auf 0.4 η erhöht. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt,
vereinigt und eingeengt. Ausbeute 34 mg (37%); (λ) ? +27° (c= 2 in Wasser).
Gewichtsanalyse fürC2iH4iNiOii · H^COj
Berechnet: C 43.92; H 7,20; N 11,64%;
gefunden: C 43,44; H 7,26; N 11.45%.
gefunden: C 43,44; H 7,26; N 11.45%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von l-N-talpha-Hydroxy-omega-aminoacyll-O'-desoxy-ribostamycinen der allgemeinen FormelH, NNH,NH-C-CH-(CH2In-NH, O OHOHHOOHin der η eine Zahl vor. 1 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter WeiseA) ein Schutzgruppen aufweisendes Ribostamycin- 1,6-carbamat der allgemeinen Formel IINHZNHC=Oin der Z eine übliche Urethan-Aminoschutzgruppe,CR1R2eine übliche Schutzgruppe für vicinale Hydroxygruppen und R3 eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeuten, mit einem Sulfonsäure-halogenid oder -anhydrid der allgemeinen FormelR5 SO2-X(III)in der R5 Cr bis C^-Alkyl, Benzyl, p-Tolyl, o-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl oder 2-Naphthyl und X ein Halogenatom oder eine -OSO2R5-Gruppe bedeuten, umsetzt,
B) den gemäß Verfahrensstufe A) erhaltenen 3'-O-Sulfonsäureester der allgemeinen Formel IVNHZmit Natriumjodid, Kaliumiodid, Lithiumbromid oder Lithiumchlorid umsetzt,C) die gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene 3'-]od-, 3'-Brom- oder 3'-Chlor-Verbindung reduziert und anschließend mit einem basischen Reagenz hydrolysiert,D) das gemäß Verfahrensstufe C) erhaltene, Schutzgruppen aufweisende Ribostamycin der allgemeinen Formel VCH2NHZ WHZNH2in welcher R3' ein Wasserstoffatom ist oder dieselbe Bedeutung hat wie R3, mit einer alpha-Hydroxy-omega-aminocarbonsäure der allgemeinen Formel VI oder VIIR7/
HOOC—CHOH—(CH2Jn-N (VI)
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