DE3041130A1 - Antibiotisch wirksames macrolid - Google Patents
Antibiotisch wirksames macrolidInfo
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft neue antibiotisch wirksame Macrolide,
die Derivate des Mycoplanecins darstellen.
Die erfindungsgemäßen antibiotisch wirksamen Macrolide
sind Verbindungen der nachstehenden Formel (I)
ph ¥ CH3 Vv /CH3
CH-3 J\/J J\/J
I J CH CH
CH7 ι CH3 I
A ^H3 CH2 1 (CH2I2
I (i)
CH-CH3
I 3 I
0 CH-CH
1 l"3 I CH3
2 I O
CH2 CH
HnC CHn
worin R eine N- (oc-Hydroxybutyryl) -N-methylvalylgruppe, d.h
eine Gruppe der Formel
CH3^ ^CH3
CH
CH1-CH9-CH-CO-H-Ch-CO-3 2( ,
OH CH3 130020/0837
oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Mycoplanecin ist Gegenstand der deutschen Patentanmeldung
P 29 21 085 und besitzt eine Struktur der vorstehend angegebenen Formel (I)/ wobei jedoch, anders als bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen, in Mycoplanecin R eine N-(a-Ketobutyryl)-N-methylvalylgruppe,
d.h. eine Gruppe der Formel
CH
CHo -CHo-CO-CO-H-CH-CO-
J L ι
CH3
darstellt.
Wie in der deutschen Patentanmeldung P 29 21 085 beschrieben wird, besitzt Mycoplanecin wertvolle antibiotische Wirkung
gegen zahlreiche Mikroorganismen, insbesondere jedoch gegen Mikroorganismen des Genus Mycobacterium. Mycoplanecin hat
außerdem ziemlich niedere Toxizität und ist infolgedessen von beträchtlichem Wert für die Chemotherapie. Es wurde
nun gefunden, daß die biologische Verfügbarkeit von Mycoplanecin bei der Verabreichung an Tiere oder Menschen auf den
üblichen Wegen noch verbesserungswürdig ist, wodurch der therapeutische Wert von Macoplanecin in gewissem Maß eingeschränkt
wird. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Derivate von Mycoplanecin zur Verfügung zu stellen, welche
die gesamte oder praktisch die gesamte Aktivität des Mycoplanecin beibehalten, die jedoch verbesserte Resorption bei
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der Verabreichung an Tiere oder Menschen zeigen.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise festgestellt,
daß die Modifizierung oder der Ersatz der N-(a-Ketobutyryl) N-methylvalylgruppe
des Mycoplanecins zu Verbindungen mit verbesserter biologischer Verfügbarkeit führt, die darüber
hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Mycoplanecin-Derivaten darstellen.
Zur Vereinfachung werden die durch die Formel (II) dargestellten beiden Verbindungen nachstehend als Verbindung (II!
CH1 H1C
1 H1
CH3
~Lf13 N-CHo
CH-CH^ ΓΗ ι ν
CH-N-Oc -j— N
CH2
130020/0837
worin R' eine N-(α-Hydroxybutyryl)-N-methylvaIy!gruppe
bedeutet, und Verbindung (III)
H,C CH 3
CH
CH
f CH
CH3
CH-CH'
CH I
CH2
CH
H3C'
"CH-
CH
(CH2I2
N-CH,
CH-CH
OC
CH3
CH.
(III)
bezeichnet.
Für Verbindung (II) sind die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften kennzeichnend:
1. Farbe und Zustand
farblose Nadeln
2. Schmelzpunkt :
bis 182°C
3. spezifische Drehung : [α] -69,1° (c = 1,02, Chloroform)
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4. Elementaranalyse : C 60,74 %; H 8,84 %; N 11,46 %
5. empirische Formel : C61H104N10°13
6. Molekulargewicht : 1184
7. Ultraviolett-Absorptionsspektrum :
In Methanol : nur Endabsorption
8. Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) :
\) : 1760, 1670 - 1640 cm"1
max
max
9. Löslichkeit : Löslich in Methanol, Aceton, Äthyl
acetat, Chloroform und Benzol Unlöslich in Wasser und Hexan
10. Dünnschichtchromatographie :
Durchgeführt auf Silicagel-Platte Nr. 5715 (Produkt der Merck und Co., Inc.) einer Dicke von 0,25 mm.
Entwicklung mit Äthylacetat, Rf-Wert = 0,10 Entwicklung mit Äthylacetat/Methanol-Gemisch im Volumverhältnis
10 : 1, Rf-Wert = 0,27.
Die Verbindung (III) kann durch die nachstehenden physikalischen und chemischen Eigenschaften charakterisiert werden :
1. Farbe und Zustand : weißes amorphes Pulver
2. Schmelzpunkt : 140 bis 1500C
25
3. spezifische Drehung : [0^n ~57,7° (c = 0,78, Chloro-
D form)
4. Elementaranalyse : ' C 61,54 %; H 8,93 %; N 12,51 %
530020/0837
5. empirische Formel : CmHß7N9^10
6. Molekulargewicht : 985
7. Ultraviolett-Absorptionsspektrum : In Methanol : nur Endabsorption
8. Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) :
V : 1760, 1670 - 1640 cm"1
max
max
9. Löslichkeit : Löslich in Methanol, Aceton, Äthyl
acetat und Chloroform.
Unlöslich in Wasser, Benzol und Hexan
10. DünnSchichtchromatographie :
Als Absorptionsmittel wurde eine Silicagel-Platte Nr. 5715
(Produkt der Merck und Co., Inc.) einer Dicke von 0,25 mm verwendet. Entwickelt wurde mit einem Gemisch aus Chloroform,
Methanol und Ammoniumhydroxid im Volumverhältnis 90 : 10:1; der Rf-Wert betrug 0,2
Die Verbindungen (II) und (III) zeigen starke antibakterielle Aktivität gegen zahlreiche infektiöse Mikroorganismen, speziell
jedoch gegen Mikroorganismen des Genus Mycobacterium und ganz besonders gegen Mycobacterium tuberculosis, Varietät H37Rv.
Diese Verbindungen können daher wertvoll zur Behandlung von Tuberkulose sein.
Die inhibierenden Mindestkonzentrationen (MIC) der Verbindungen (II) und (III) gegen verschiedene Mikroorganismen
des Genus Mycobacterium sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Sie wurden bestimmt, indem der Mikroorganismus 7 Tage lang
Ϊ30020/0837
30A1130
(im Fall von Mycobacterium smegmatis) oder 42 Tage (im Fall
der anderen Mikroorganismen) bei 370C auf einem flüssigen
Dubos-Medium imkubiert wurde.
Test-Organismus | Verbindung (II) |
Verbindung (III) |
6, | 25 |
MIC | MIC | |||
• Mycobacterium smegmatis | ug/ml | ug/ml | 12 | ,5 |
ÄTCC 607 | 0,05 | 3,13 - | ||
Mycobacterium tuberculo sis |
25 | |||
i H37RV j |
0,625 | 6,25 - | ||
j Mycobacterium intracellu- lare |
||||
IFM 2073 | 2,5 | 12,5 - | ||
Die Verbindung (II) kann durch Reduktion von Mycoplanecin hergestellt werden. Als Reduktionsmittel kann ein beliebiges
Mittel angewendet werden, welches zur Reduktion der Carbonylgruppe in der N- (ot-Ketobutyryl) -N-methylvalyl-Seitenkette
zu einer Hydroxygruppe befähigt ist, vorausgesetzt, daß das Reduktionsmittel und/oder die Bedingungen, unter denen
die Reduktion durchgeführt wird, so sind, daß andere Teile des Mycoplanecin-Moleküls nicht angegriffen werden. Zu geeigneten
Reduktionsmitteln gehören beispielsweise Natriumborhydrid, Lithium-aluminiumhydrid oder NaBH3CN. Gemäß einer an-
(30020/083 7
deren Ausführungsform kann Mycoplanecin mit gasförmigem Wasserstoff
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators (wie Platinoxid) in einem organischen oder wässrig-organischen
Lösungsmittel behandelt werden.
Die Verbindung (II) leitet sich ebenfalls von Mycoplanecin ab und wird aus diesem durch Behandlung mit reduzierenden
Enzymen, die durch Mikroorganismen oder Tiere gebildet werden, erhalten.
Die Verbindung (III) kann durch die Hydrolyse der Verbindung (II) oder von Mycoplanecin hergestellt werden. Die Hydrolyse
kann unter Verwendung von organischen oder anorganischen Säuren in einem organischen Lösungsmittel oder in einem
wässrig-organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders gute Ergebnisse werden durch die Hydrolyse dieser
Verbindungen mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise
in einer Konzentration von 3 bis 5 n, bei Raumtemperatur, vorzugsweise während einer Dauer von 3 bis 5 Stunden, erzielt.
Jedoch kann auch jede andere übliche Hydrolysemethode angewendet werden, die zur Entfernung einer Acylgruppe von einem
Stickstoffatom befähigt ist.
Die gewünschte Verbindung der Formel (II) oder (III), die nach der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt wurde, kann
aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von üblichen Methoden, insbesondere durch Chromatographie oder Kristallisation, isoliert
werden. Die Chromatographie kann unter Anwendung verschiedener Träger entweder einzeln oder in Kombination vorgenommen werden
und kann erforderlichenfalls wiederholte Male durchgeführt werden.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher verdeutlicht. In Beispiel 1 wird die Herstellung von Mycoplanecin
beschrieben.
130020/0837
In einen 500 ml-Sakaguchi-Kolben vnirden 100 ml eines Impfkulturmediums
gegeben, welches einen pH-Wert von 7,0 vor der Sterilisation hatte. Dieses Medium hatte folgende
Zusammensetzung (die Prozentangaben sind Gewicht/Volumen-Prozent) :
Glucose | 1 % |
Glycerin | 1 % |
Hafermehl | 0,5 |
Saccharose | 1 % |
Soj abohnenmehl | 2 % |
Casaminosäure | 0,5 |
Preßhefe | 1 % |
Calciumcarbonat | 0,1 |
In dieses Medium wurde eine Kultur von Actinoplanes Stamm 41042 ( hinterlegt unter der Hinterlegungsnummer FERM-4504
bei dem Technical Research Institute of the Microbial Industry, Agency of Industrial Science and Technology,
Ministry of International Trade and Industry, Japan, eingeimpft. Dieser Stamm ist ausführlicher in Patentanmeldung P 29 21 085 beschrieben.
Dann wurde eine Schüttelkultur während 96 Stunden bei 280C durchgeführt. Die erhaltene Kulturbrühe wurde in
5 ml-Anteile unterteilt und jeder Anteil wurde in ein Produktionsmedium
eingeimpft, welches sich in einem Sakaguchi-Kolben befand. Jeder Kolben enthielt 100 ml des Produktionsmediums, das vor der Sterilisation einen pH-Wert von 7,0
hatte und das folgende Zusammensetzung (Prozentangaben beziehen sich auf Gewicht/Volumen) aufwies :
130020/0837
Glycerin | 0 | ,5 I |
Saccharose | 2 | % |
Soj abohnenmehl | 1 | % |
Preßhefe | 1 | % |
Maisquellflüssig | 0 | ,5 % |
keit | ||
CoCIv . 6H2 0 | 0 | ,001 |
Dann wurde die Schüttelkultur während 96 Stunden bei 280C
durchgeführt. Die erhaltenen Kulturbrühen wurden kombiniert.
In 4 1 der kombinierten Kulturbrühen (pH 7,2) wurde Celite 545 (Warenzeichen für ein Filterhilfsmittel der Johns Manville
Product Corporation, U.S.A.) in einer Menge entsprechend 5 % (Gewicht/Volumen) gegeben und die Brühe wurde filtriert,
um die Flüssigkeit von dem Mycel enthaltenden Filterkuchen abzutrennen. Das Filtrat wurde mit 2 1 Äthylacetat extrahiert,
um das darin enthaltene Mycoplanecin zu gewinnen, während der Mycelkuchen mit 2 1 20 % (Volumen/Volumen) Wasser enthaltendem
Aceton extrahiert wurde. Das Aceton des dabei erhaltenen Extrakts wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wurde mit 2 1 Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte auf dem Filtra.t und auf dem Mycelkuchen
wurden kombiniert, wobei 4 1 der kombinierten Extrakte erhalten wurden.
Die kombinierten Extrakte wurden zweimal gewaschen, jedes Mal mit einem Liter einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Die gewaschenen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Verdampfen
unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,07 g einer öligen Substanz erhalten wurden.
130020/0 837
Diese ölige Substanz wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst und dann an einer mit 20 g Silicagel gefüllten
Säule adsorbiert, die vorher mit Chloroform behandelt worden war. Die Säule wurde dann mit Chloroform gewaschen und Verunreinigungen
wurden mit Hilfe eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1 : 1 und anschließend
mit reinem Äthylacetat eluiert. Das gewünschte Mycoplanecin wurde danach mit einem Mischlösungsmittel eluiert, welches
95 Volum-% Äthylacetat und 5 Volum-% Methanol enthielt.
Ein Liter einer aktiven Fraktion wurde aus den eluierten Fraktionen abgetrennt und durch Eindampfen unter vermindertem
Druck konzentriert, wobei 130 mg eines weißen Pulvers erhalten wurden.
110 mg dieseo weißen Pulvers wurden in einem kleinen Volumen
Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung wurde in eine 220 ml-Säule gegossen, die Sephadex LH-20 (erhältlich von
der Pharmacia Co., Ltd., Schweden) enthielt und die mit Chloroform gefüllt worden war. Die Elution wurde dann mit
Chloroform durchgeführt. Die so gewonnenen aktiven Fraktionen wurden durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert,
wobei 90 mg Mycoplanecin in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden. Dieses gereinigte Produkt zeigte in der Silicagel-Dünnschichtchromatographie
einen einzigen Flecken mit Jod, Schwefelsäure und Kalxumpermanganat.
Zu einer Lösung von 20 g Mycoplanecin in 200 ml Methanol wurden unter Eiskühlung 1,5 g Natriumborhydrid gegeben, wonach
das Gemisch eine Stunde gerührt wurde. Nach Beendigung dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und zu dem Rückstand
500 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wurde dann zweimal
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gewaschen, wozu jedes Mal 500 ml einer gesättigten wässrigen
Natriumchloridlösung verwendet wurden. Das gewaschene Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann
durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 22 g einer öligen Substanz erhalten wurden. Diese ölige Substanz
wurde in 30 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Dabei schieden sich 7,2 g der gewünschten
Verbindung (II) in Form von farblosen Nadeln ab (Ausbeute 36 %) .
5 g der Verbindung (II) wurden in 15 ml einer 4,5 η methanolischen
Lösung von Chlorwasserstoff gelöst und die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gerührt.
Nach Ende dieser Dauer wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, um Chlorwasserstoff zu entfernen. Der gebildete Rückstand
wurde in 10 ml Chloroform gelöst und danach an einer 90 g Silicagel enthaltenden Säule adsorbiert, die vorher mit
Chloroform behandelt worden war. Die Säule wurde dann mit 200 ml Chloroform gewaschen und mit Hilfe einer Mischlösung,
die 95 Volum-% Chloroform und 5 Volum-% Methanol enthielt, fraktioniert eluiert. Das Eluat wurde in 15 ml-Anteilen
aufgefangen. Die gewünschte Verbindung (III) war in der 17. bis 24. Fraktion enthalten. Diese Fraktionen wurden
kombiniert und durch Eindampfen konzentriert, wobei 3,85 g (Ausbeute 92,6 %) der gewünschten Verbindung (III) erhalten
wurden.
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200 mg Mycoplanecin wurden in 3 ml einer 0,5 η methanolischen
Lösung von Chlorwasserstoff gelöst und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur (25°C) 4 Stunden lang gerührt. Nach
Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch
Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert, um Chlorwasserstoff zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in
gleicher Weise wie in Beispiel 3 gereinigt, wobei 12 mg der gewünschten Verbindung (III) erhalten wurden.
Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert, um Chlorwasserstoff zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in
gleicher Weise wie in Beispiel 3 gereinigt, wobei 12 mg der gewünschten Verbindung (III) erhalten wurden.
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Claims (7)
1. Antibiotisch wirksames Macrolid, gekennzeich net durch eine Struktur der Formel (I) :
130020/0837
rn HoC CH1 H1C CH
LH3 J «ν /J J \ /
CH2 fH CH3 ίΗ
CH3 CH2 JL (CH2I7
CO-N-CH-CO-NH-CH-CO-N—LC0
CH-CH
OC-CHo-NH-OC-CH-N-OC-i—N OC
2I ! '
CH2
worin R ein Wasserstoffatom oder eine N-(α-Hydroxybutyryl)-N-methylvaly!gruppe
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung eines antibiotisch wirksamen Macrolids der Formel (II)
130020/0837
ΓΗ HoC CHo H1C CH,
PM ?H ^H
ϊΗ2
Ri_H —L-CO-N-CH-CQ-NH-CH-CO-N
J CH3 (id O CH-CH^
CH3
OC-CH9-NH-Oc-CH-N-OC-T-N OC
CH2
H3L CH3
in der R' eine N-(α-Hydroxybutyryl)-N-methylvalylgruppe
bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man Mycoplanecin reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reduktion mit Hilfe von Natriumborhydrid, Lithium-aluminiumhydrid, NaBH3CN oder gasförmigem Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
4. Verfahren zur Herstellung eines antibiotisch wirksamen Macrolids der Formel (III)
130020/0837
CH3 ¥χ /CH3 H3 V1
CH3 «2 r>
j
HH-^-CO-N-nH-rO-NH-CH-CO-N—LcO-NH-tH-CO
CH-CH3 H-CH3
CH3 NCH3 (in)
OC-CH2-NH-Oc-CH-N-OC-I—Κ—OC
CH2
ΗΓ ΓΗ
dadurch gekennzeichnet, daß man Mycoplanecin oder die vorstehend definierte Verbindung der Formel (II)
hydrolysiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet
,daß man die Hydrolyse mit Hilfe einer Säure in einem organischen oder wässrig-organischen Lösungsmittel durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Säure 3 bis 5n Chlorwasserstoffsäure verwendet.
7. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend einen Wirkstoff und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder Zusatzstoff,
dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch geeignetes
Salz vorliegt.
130020/0837
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