DE3247175A1

DE3247175A1 - Dihydro- und tetrahydromonacolin l, ihre metallsalze und alkylester sowie verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number: DE3247175A1
Application number: DE19823247175
Authority: DE
Inventors: Akira Tokyo Endo
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-21
Publication date: 1983-07-07
Also published as: FR2518546A1; SE8207306L; IT8249711A0; SE8207306D0; NL8204904A; GB2111989B; DK568882A; BE895445A; GB2111989A; AU9133682A

Description

Dihydro- und Tetrahydromonacolin L, ihre Metallsalze und Älkylester sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft eine neue, physiologisch ak-tive Substanz mit einer Cholesterin reduzierenden Aktivität; sie betrifft insbesondere die neuen physiologisch aktiven Substanzen Dihydro- und Tetrahydro-lmonacolin L der allgemeinen Formel

20

25

(i)

CH.

30 35

worin X für -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- steht, mit einer Cholesterin reduzierenden Aktivität sowie ihre Metallcarboxylatsalze und Alkylcarboxylatester der allgemeinen Formel

:ooy

,0H

(II)

worin Ϋ steht für Ί/η M (worin M ein metallisches Element und η eine Atomvalenz des metallischen Elements bedeuten) oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein Arzneimittel für die Behandlung der Hyperlipämie, das diese Substanzen als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthält.

Die Hyperlipämie,. insbesondere die Hypercholesterinämie, ist bekanntlich einer der wichtigen Faktoren bei Herzerkrankungen, wie z.B. dem Myocardinfarkt, und der Arteriosklerose. Es wurden daher umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um aus mikrobiellen Produkten neue physiologisch aktive Substanzen mit einer Cholesterin reduzierenden (herabsetzenden) Aktivität zu finden. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde aus dem Kulturmedium eines Stammes der Fungi die aktive Substanz Dihydromonacolin L gefunden.

I^m Tierversuch wurde unter Verwendung von Ratten gefunden, daß die erfindungsgemäße Substanz wirksam ist als Cholesterin reduzierendes (verringerndes) Agens. Bei der Prüfung der physikalisch-chemischen Eigenschaften dieser Substanz wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäßen

25 Substanzen neue Substanzen darstellen.

Dihydromonacolin L wird dargestellt durch die oben angegebene allgemeine Formel (I), worin X -CH=CH- bedeutet, und durch die folgende Formel: "" ·

30 ,

(III)

O Λ Ι

Es wurden nun weitere Untersuchungen durchgeführt, wobei gefunden wurde, daß Tetrahydromonacolin L der-Formel

(IV)

das dargestellt werden kann durch die oben angegebene allgemeine Formel (I), worin X -CH₂-CH₂- bedeutet, einen ähnlichen Effekt ergibt und daß Metallcarboxylatsalze und Alkylcarboxylatester von Dihydro- und Tetrahydro-hydromonacolin L ebenfalls ausgezeichnete, neue, physiologisch aktive Substanzen mit einer ähnlichen Cholesterin reduzierenden (verringernden) Aktivität wie DihydromonacolinL darstellen, und darauf beruht die vorliegende Erfindung.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue physiologisch aktive Substanzen mit einer Cholesterin reduzierenden (vermindernden) Aktivität sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Arzneimittel zur Behandlung der Hyperlipämie zu entwickeln, das eine neue physiologisch aktive Substanz mit einer Cholesterin reduzierenden (vermindernden) Aktivität als Wirkstoff (wirksamen Bestandteil)

_on enthält. Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachfolgenden Beschreibung in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen hervor. Dabei zeigen:

Fig. 1 ein Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) von Dihydromonacolin L und

Fig. 2 und 3 ein NMR-Spektrum (CDCl₃) bzw. ein Massenanalysenspektrum von' Dihydromonacolin L.

Das erfindungsgemäße Dihydromonacolin L der allgemeinen Formel

(III)

■ kann hergestellt werden durch Kultivieren von Mikroorganismen, einer Art von Fungi, insbesondere Mikroorganismen, die zum Genus Monascus gehören, und Abtrennen von dem Kulturmedium. "

Bei den erfindungsgemäß verwendeten Mikroorganismen handelt es sich um die Dihydromonacolin L bildenden Stämme, die zum Genus Monascus gehören, und der Stamm, der erfindungsgemäß als besonders wirksam angesehen wird, ist beispielsweise Monascus ruber Nr. 1005, der aus in Tailand hergestellten Nahrungsmitteln isoliert wurde und unter der Hinterlegungsnummer FERM-P 4822 im Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministery of International Trade and Industry, Japan, sowie unter der Hinterlegungsnummer ATCC 20657 in der American Type Culture Collection, USA, hinterlegt wurde.

Es braucht nicht erwähnt zu werden, daß nicht nur Varianten-,sondern auch Mutantenstämme der Mikroorganismen, die zum Genus Monascus gehören und die von dem Obengenannten verschieden sind, verwendet werden können, wenn sie die Fähigkeit haben, Dihydromonacolin L zu bilden.

. "

Die bakteriologischen Eigenschaften dieses Dihydromonacolin L bildenden Mikroorganismus sind folgende!

1 1. Wachstum

Das Wachstum auf. einem Kartoffel-Glucose-Agar-Medium bei 25°C ist schnell und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Inokulation 5 bis 6 cm. Die Kolonie ist flach und es entwickelt sich eine verhältnismäßig dünne Basalschicht von Hyphen. Die Entwicklung von Lufthyphen ist gering; die Lufthyphen sind weiß und die meisten von ihnen sind vollständig. Auf der Basalschicht aus den Hyphen bilden sich viele Cleistothecien und sie werden bei der Reifung rötlich-braun. Sowohl die Oberfläche als auch die Rückseite der Kolonie haben eine braune bis rötlich-braune Farbe. - · .

Das Wachstum auf einem Sabouraud-Agar-Medium bei 25 C ist sehr schnell und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Inokulation 6 bis 6/5 cm. Die Oberfläche der Kolonie ist sehr flach bzw. glatt und die Basalhyphen und Lufthyphen entwickeln sich besser als auf dem Kartoffel-Glucose-Agar-Medium. Die Anzahl der Cleistothecien 20ist sehr gering. Die Oberfläche der Kolonie hat eine rötlich-gelbe bis rötlich-braune Farbe und die Rückseite ist rötlich-braun bis dunkelbraun.

Das Wachstum auf einem Hafermehlagar bei 25 C ist sehr lang-₂₅sam und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Inokulation 1,5 bis 2 cm. Die Kolonie ist flach bzw. glatt. Sowohl die Entwicklung von Lufthyphen als auch die Bildung von.Cleistothecien ist sehr gering. Sowohl die Oberfläche als auch die Rückseite der Kolonie haben eine _oridunkelrote bis rötlich-braune Farbe.

Das Wachstum auf einem Czapek-Agar-Medium bei 25°C ist sehr langsam und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Inokulation 1,6 bis 1/8 cm.

Die Wachstumsraten auf jedem der obengenannten Medien

bei 37°C sind im wesentlichen gleich denjenigen bei 25⁰C.

¹ 2« Morphologische Eigenschaften

Die Cleistothecien sind kugelförmig und haben einen Durchmesser von 30 bis 60 pm; ihre Wände sind dünn und membranartig; ihre.Stiele (Träger) weisen Trennungswände auf und jeder besteht aus einer Hyphe mit einem Durchmesser von 3,5 bis 4,5 um und einer Länge von 15 bis 80 um. Der Ascus besteht aus 8 Sporen und ist nahezu kugelförmig und evaneszierend* Die Ascosporen sind eiförmig oder ellipsenförmig; sie haben eine Größe von 4 bis 5x4 bis um und ihre Oberflächen sind glatt. Die Konidien sind farblos und kugelförmig oder birnenförmig; ihre Größe beträgt 6 bis 9x6 bis 11 um; ihre Basen sind abgeflacht (stumpfformig) und ihre Wände sind verhältnismäßig dick und glatt. Die Konidien sind an der Basis miteinander verbunden. Der Konidienträger ähnelt einer vegetativen Hyphe und ist verzweigt oder unverzweigt; die Konidien befinden sich an der Spitze. Die Mycele sind verzweigt und haben Trennungswände; die. meisten von ihnen haben einen Durch-

20 messer von 3 bis 5 um.

Aufgrund der Beobachtung seiner obengenannten Eigenschaften wurde dieser Mikroorganismus identifiziert als Monascus fuber-Stamm van Tieghem.

Die mikrobiologischen Eigenschaften von Monascus ruber sind in folgenden Literaturstellen beschrieben: van Tieghem, "Bull. Soc. Botan. France", 3j_, 227 (1884); CoIe et al, "The Canadian Journal of Botany" ,'4_6_, 987 (1968) , und

Takada, "Transactions of the Micological Society of Japan", ±, 128 (1969) .

Dihydromonacolin L wird hergestellt durch aerobes Kultivieren des Dihydromonacolin L bildenden Stammes in einem Nährmedium unter Anwendung des bekannten Verfahrens als Kultivierungsverfahren für Fungi. So wird beispielsweise der Dihydromonä^olin L bildende Mikroorganismus in Serie

kultiviert auf einem Medium, das 2 % lösliche Stärke, 1 % Glucose, 2 % Pepton und 2 % Agar enthält. Zur Gewinnung von Dihydromonacolin L werden die auf diesem Agarmedium gewachsenen Zellkörper direkt auf das Produktionsmedium in-

5 okuliert und kultiviert. Außerdem werden die auf dem Produktionsmedium gewachsenen Zellkörper auf einem neuen Produktionsmedium kultiviert, wobei Dihydromonacolin L gebildet · werden kann/

Der Dihydromonacolin L bildende Mikroorganismus wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 7 bis 4O°C wachsen gelassen, in der Regel wird jedoch Dihydromonacolin L vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 35°C gebildet. Für die Kultivierung des zum Genus Monascus gehörenden

■^5Dihydromonacolin L bildenden Mikroorganismus können alle Nährstoffquellen, die für die Kultivierung von !Funai und anderen Mikroorganismen bekannt sind, verwendet werden. So können beispielsweise als Kohlenstoffquelle Glucose, Maltose, Dextrin, Stärke, Lactose, Saccharose, Glycerin

2o^un<3 dgl. verwendet werden. Unter diesen Kohlenstoff quellen sind Glucose und Stärke besonders vorteilhafte Kohlenstoffquellen für die Bildung von Dihydromonacolin L.

Alle Stickstoff quellen, die bekannt sind für das Wachstum ocder Mikroorganismen, die zum Genus Monascus oder anderen gehören., können für die Bildung von Dihydromonacolin L verwendet werden. So können beispielsweise Pepton, Fleischextrakt, Hefe, Hefeextrakt, Sojabohnenmehl, Erdnußmehl, Maisquellwasser, Reiskleie und anorganische Stickstoffquel_or.len und dgl. verwendet werden. Für die Bildung von Dihydromonacolin L durch Kultivierung des Dihydromonacolin L bildenden Mikroorganismus werden erforderlichenfalls ein anorganisches Salz und ein Metallsalz zugegeben. Erforderlichenfalls kann auch eine Spurenmenge eines Schwermetalls zugegeben werden.

Dihydromonacolin L wird erhalten durch aerobes Kultivieren des Dihydromonacolin L bildenden Mikroorganismus und es

können die üblicherweise angewendeten aeroben Kultivierungsverfahren, wie z.B. die Feststoffkultivierung/ die Schüttelkultivierung und die Kultivierung unter Belüftung und Rührung, angewendet werden. Wenn während der Kultivierung

5 oder Sterilisierung des Mediums die Schaumbildung vermieden werden muß, können Antischaumbildner, wie z.B. Siliconöl, oberflächenaktive Agentien und dgl., verwendet werden. Eine Temperatur von 20 bis 35°C ist für die Kultivierung bevorzugt. Die Kultivierung wird fortgesetzt, bis sich das Dihydromonacolin L beträchtlich angereichert hat, und in der Regel wird sie 4 bis 17 Stunden lang durchgeführt. '

Die Extraktion der erfindungsgemäßen Substanz aus dem

kultivierten Material kann unter Anwendung einer geeigneten Kombination einer Vielzahl von Verfahren auf. der Basis der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanz, die hier angegeben wurden, durchgeführt werden. Das heißt, diese Verfahren umfassen die Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Äthylacetat, Chloroform, Benzol und dgl.; die Auflösung in einem Lösungsmittel mit einer großen Polarität, wie Aceton, Alkohol und dgl.; die Entfernung von Verunreinigungen unter Verwendung von Petroläther, Hexan und ähnlichen mit einer geringen Polarität; die Gelfiltration unter Verwendung einer Cephadex-Kolonne; die Adsorptionschromatographie unter Verwendung von Aktivkohle, Silicagel und dgl. Die erfindungsgemäße Substanz wird aus dem Kulturmedium in Form-einer homogenen Substanz isoliert unter Verwendung einer geeigneten Kombination dieser Mög-

30 lichkeiten.

■ ' Konkret können die erfindungsgemäßen Substanzen aus dem Kulturmedium isoliert werden durch Kombinieren der folgenden Stufen: Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat gg und dgl., aus dem Kulturmedium; Eindampfen des Extrakts zur Trockne; Auflösen des Extrakts in einem organischen Lösungsmittel, wie· Benzol und dgl.; Extrahieren mit einer wäßrigen AlkaliL/droxidlösung; Ansäuern der wäßrigen Lösung

durch Zugabe einer Säure und Extrahieren der Lösung mit einem organischen Lösungsmittel/ wie Äthylacetat; Eindampfen des Extrakts zur Trockne; Auflösen des Extrakts in Benzol; Entfernen der gebildeten Kristalle durch Eindampfen der Lösung zur Trockne; Auflösen des getrockneten Produkts in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, und schließlich Reinigen des Rohprodukts durch gewöhnliche Kolonnenchromatographie unter Bildung eines gereinigten Produkts.
10

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Dihydromonacolin L werden nachstehend näher beschrieben.

__ Dihydromonacolon L der oben· angegebenen allgemeinen Formel (III) ist ein weißes kristallines Pulver und löslich in Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol und dgl.; Aceton, Chloroform, Äthylacetat, Benzol und dgl. Es ist unlöslich in Hexan, Petroläther und dgl. Diese Substanz ist neutral und sowohl in neutralem als auch in saurem Wasser nicht löslich. Die Lactonstruktur erfährt eine Ringöffnung durch die übliche Verseifung mit Alkali und sie wird in eine wasserlösliche saure Substanz umgewandelt. Diese saure Substanz wird mit einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Chloroform und dgl., im sauren pH-Wertbereich extrahiert und durch Eindampfen zur Trockne wieder in Dihydromonacolin L umgewandelt.

Die Elementaranalyse von Dihydromonacolin L ergibt folgende Werte:
C 74,50 %; H 9,85 %; 0 15,05 %.

Es hat ein Molekulargewicht (MG) von 306 und die Summenformel C₁₉H₃₀O₃.

Die Fig. 1, 2 und 3 der beiliegenden Zeichnungen zeigen das Infrarotabsorptionsspektrum bzw. das NMR-Spektrum bzw. das Massenänalysenspektrum dieser Substanz.

Die Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel (hergestellt von der Firma Merck & Co., Nr. 5715,

Kieselgel U 6O-F254) ergibt einen einzelnen Fleck bei einem Rf-Wert von 0,48/ wenn Hexan/Aceton (1:1) als.Entwick-. lungslösungsmittel verwendet wird. Dieser Fleck kann mit einem Schwefelsäurespray (rötlich-braun gefärbt unter

5· schwachem Erhitzen) und mit Jod nachgewiesen werden.

Bei dem Tetrahydromonacolin L der oben angegebenen allgemeinen Formel (IV) handelt es sich um eine weiße kristalline Substanz, die in niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl., und anderen Lösungsmitteln, wie Aceton, Chloroform, Äthylacetat, Benzol und dgl., löslich, jedoch in Hexan, Petröläther und dgl. unlöslich ist. Diese Substanz ist neutral und in Wasser unlöslich, sie kann jedoch durch Ringöffnung der Lactonstruktur durch die

~15 übliche Alkalibehandlung leicht in eine wasserlösliche saure Substanz umgewandelt werden.

Die Elementaranalyse von Tetrahydromonacolin L ergab folgende Werte:
20 C 74,03; H 10,39; 0 15,58 %.

Es hat ein Molekulargewicht (MG) von 308 und seine Summenformel ist ^c

. Tetrahydromonacolin L kann hergestellt werden durch Auflösen von Monacolin L oder Dihydromonacolin L der oben angegebenen allgemeinen Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, Äthylacetat und dgl.., und Hydrieren der gelösten Verbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Platinoxid, Palladium-Kohle QQ und dgl. Die Hydrierung wird bei einer Temperatur von 10 bis 60°C, vorzugsweise 15 bis 40 C, durchgeführt und sie ist in der Regel innerhalb von 10 bis 24 Stunden beendet. Die Menge des Katalysators beträgt in der Regel 1 bis 60 6ew.-%, vorzugsweise 2 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gege wicht von Monacolin L oder Dihydromonacolin L.

.Das als ein Ausgangsmaterial verwendete Monacolin L ist eine bekannte Verbindung und kann hergestellt werden durch

Isolieren aus dem Kulturmedium von Monascus ruber Nr. 1005 (PERM P-Nr. 4822) , wie in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (KOKAI) Nr. 57798/81 beschrieben.

Nachstehend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) näher erläutert.

Bei den Metallcarboxylatsalzen von Dihydro- und Tetrahydromonacolin L handelt es sich um die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natrium-, Kaliumsalze und dgl.; die Erdalkalimetallsalze, beispielsweise die Calcium-, Magnesiumsalze und dgl.; das Aluminiumsalz; das Eisensalz; das Zinksalz; das Kupfersalz; das Nickelsalz; und das Kobaltsalz oder dgl. Unter ihnen sind die Alkalimetallsalze, die Erdalkalimetallsalze und das Aluminiumsalz bevorzugt, besonders bevorzugt sind das Natriumsalz, das Calciumsalz und das Aluminiumsalz.

Als Beispiele für Alkylcarboxylatester können genannt werden der Methylester, der Äthylester, der n-Propylester, der Isopropylester, der n-Butylester, der n-Hexylester und dgl.

Repräsentative Beispiele für diese Verbindungen sind fol-

1. Dihydromonacolin L-natriumcärboxylatsalz

2. Tetrahydromonacolin L-n.atriumcarboxylatsalz

3. Dihydromonacolin L-Calciumcarboxylatsalz

«Ρ 4. Tetrahydromonacolin L-Palciumcarboxylatsalz

5.. Tetrahydromonacolin L-aiuminiumcarboxylatsalz

6. Dihydromonacolin L-methylcarboxylatester

7. Tetrahydromonacolin L-m.ethylcarboxylatester

8. Tetrahydromonacolin L-äthylcarboxylatester.

Diese Verbindungen werden wie folgt synthetisiert:

Bei dem Tetrahydromonacolin L-^lkylcarboxylatester handelt

• · · β

es sich um eine Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und sie wird erhalten durch katalytisches -₅ Reduzieren des Carboxylatesters des entsprechenden Monacolins L oder Dihydromonacolins L der allgemeinen Formel

COOR . OH .

k <^VI>

worin im Falle des Monacolin L für eine Doppelbin-

dung und im Falle des Dihydromonacolin L für .eine Einfachbindung steht und worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,
in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol,

wie Methanol, Äthanol und dgl.; in Tetrahydrofuran, Äthyl-30

acetat und dgl., in Gegenwart eines Katalysators, wie

Platinoxid, Palladium-Kohle und dgl. Die Reduktion wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von TO bis 60°C, vorzugsweise 15 bis 4O⁰C, durchgeführt. Der Katalysator wird in der Regel in einer Menge von T bis 60 35

Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Carboxylatesters von Monacolin L oder Dihydromonacolin L,verwendet.

• a · · ·» "■ . ·« ** ι · »« ,**»■» It »» ««ι» ti it at «

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Der Carboxylatester kann auch erhalten werden· durch Umsetzung des Tetrahydromonacolins L mit einem Alkohol (ROH, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat), der dem gewünschten Ester entspricht.

Der Alkylcarboxylatester von Dihydromonacolin L wird in der Regel erhalten durch Umsetzung von Dihydromonacolin L mit einem Alkohol, der dem gewünschten Ester entspricht. In der obigen Reaktion wird als Katalysator eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.; ein Borfluorid; ein saures Ionenaustauscherharz und dgl. , und als Lösungsmittel ein Alkohol der gleichen Art oder Benzol, Chloroform, Äther und dgl., das an der Reaktion nicht teilnimmt, verwendet.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Monacolin L-aikylcarboxylatester und Dihydromonacolin L-a.lkylcarboxylatester kann hergestellt werden durch Umsetzung von Monacolin L oder Dihydromonacolin L mit einem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol.

Die Metallcarboxylatsalze von Dihydro- und Tetrahydromonacolin L werden dargestellt durch die allgemeine Formel

(VII)

worin X, M und η jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und sie werden wie folgt synthetisiert:

Sie werden erhalten durch Auflösen von Dihydro- oder Tetrahydromonacolin L der allgemeinen Formel

(D

worin X für -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- steht, · in einem Lösungsmittel/ wie Methanol, Äthanol, Aceton und dgl., und Umsetzen dieser Verbindung mit einem Metallhydroxid der allgemeinen Formel

M(OH)_n . (VIII)

worin M für ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und dgl.; für ein Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium und dglo,° ²^ oder für ein Metallelement, wie Aluminium, Eisen, zink, Kupfer, Nickel, Kobalt und dgl.? und η für eine Atomvalenz dieses metallischen Elements stehen. Das Metallhydroxid wird in der Regel in Form einer wäßrigen Lösung verwendet.

Die physiologische Aktivität von Dihydromonacolin L, Tetrahydromonacolin L und Derivaten davon gemäß der vorliegenden Erfindung kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden, bei dem die Blutcholesterin-reduzierende bzw« -vermindernde Aktivität bei Ratten bestimmt wird.

Triton ®WR-1339 /4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenolpolymer mit Formaldehyd und Oxiran, ein oberflächenaktive^ Mittel, hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co., USA/ mit einer Blutcholesterin erhöhenden Aktivität wird einer Gruppe von 5 Ratten intravenös in einer Dosierung von 400 mg/kg verabreicht und gleichzeitig wird eine bestimmte Menge jed^r Verbindung oral verabreicht. Die Ratten werden bis zum Tod nach 14 Stunden ausbluten gelassen und

* ΰ α a * w *

das Blutcholesterin wird nach dem konventionellen Verfahren bestimmt (behandelte Gruppe).

Andererseits werden Ratten, denen nur Triton ^WR-1339 intravenös verabreicht worden ist, auf ähnliche Weise behandelt zur Bestimmung des Blutcholesterins (Kontrollgruppe) .

Der Effekt von Dihydromonacolin L kann quantitativ bestimmt werden durch Vergleich der Cholesteringehalte in beiden Gruppen. Die Serumcholesterin-vermindernde Aktivität, die wirksame Dosis und die Toxizität sind nachstehend angegeben.

_1P- 1.) Serumcholesterin-vermindernde Aktivität ίο «c

A) Triton ^ WR-1339 wurde intravenös an Ratten verabreicht in einer Menge von 400 mg/kg und gleichzeitig wurden Dihydromonacrolin L, Tetrahydromonacrolin L oder ein Derivat davon oral verabreicht (in Form einer wäßrigen Lösung oder. O₀ wäßrigen Suspension). Die Ratten wurden bis zum Tod nach 14 Stunden ausbluten gelassen und das Blutcholesterin wurde nach dem konventionellen Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I

Serumcholesterin-veritiindernde Aktivität bei Ratten

Verbindung	Dosierung (mg/kg)	Prozentsatz der Se- rümcholesterin-Ver- minderung (%)
Dihydromonacolin L	20 100	23,4 30,6
Tetrahydromonacolin L	5 '20	21 29
Tetrahydromonacolin-L- me thy!ester	5 .20	19 31
Tetrahydromonacolin- L-natriumsalz	■ .5 20	20 29

B) Triton ^WR-1339 wurde intravenös an Ratten verabreicht 2Q in einer Menge von 400 mg/kg und gleichzeitig wurden jeweils Monacolin L, Dihydromonacolin L, Tetrahydromonacolin L oder Derivate davon oral in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht (in Form einer wäßrigen Lösung oder wäßrigen Suspension). Ferner wurde jede der obengenannten Verbindungen nach 8 Stunden oral verabreicht in einer Dosis von 10 mg/kg ' (so daß die Gesamtdosis 20 mg/kg betrug). Die Ratten wurden dann bis zum Tod nach 12 Stunden ausbluten gelassen (20 Stunden nach Verabreichung von TritorPWR-1339) und das Serumcholesterin wurde nach dem konventionellen

_n Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden 30

Tabelle II-angegeben.

Tabelle II

Verbindungen	Monacolin L	Prozentsatz der Serum- cholesterin-Verminderung (%)
Dihydromonacolin L-natriumsalz	18,%
Dihydromonacolin L-methylester	31,3
Tetrahydromonacolin L-natriumsalz	34,1
Tetrahydromonacolin L-methylester	34,2
38,0

Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete· Cholesterinvermindernde Aktivität aufweisen und daß insbesondere der Dihydromonacolin L-m.ethylester, das Tetrahydromonacolin L und die Derivate davon einen ausgezeichneten Effekt er-

20 geben.

2.) Akute TOxizität

Die akute Toxizität wurde bestimmt durch orale und intraperitoneale Verabreichung einer wäßrigen Lösung oder
Suspension von Dihydromonacolin L, Tetrahydromonacolin L
und Derivaten davon. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III

akute Toxizität	' Verbindung	Versuchs tier	Art der Verabrei chung	LD₅₀ (mg/kg)
Dihydromonacolin L	Maus	Oral	>l,0.00
Tetrahydromonacolxn L	Ratte	Intraperitoneal	>500
Tetrahydromonacolxn L- methy1-ester	Maus	Oral	>l,000
	Ratte	Intraperitoneal.	>500
Maus	Oral ,	>2,000
Ratte	Intraperitoneal	>500
	Oral	>2,000
	Intraperitoneal.	>500
Oral	>2,000
Intraperitoneal	>500
Oral	>2,000
Intraperitoneal	>500

Tabelle III - Fortsetzung

	Maus	Oral	>2,000
Tetrahydromonacolin L ~- natriumsalz	Ratte	Intraperitoneal	>500
		Oral	>2,000
Intraperitoneal	>500

Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß Dihydromonaco-• . lin L, Tetrahydromonacolin L und Derivate davon eine sehr niedrige Toxizität aufweisen.

• 5 Wie oben angegeben, weisen Dihydromonacolin L, Tetrahydromonacolin L und die Derivate davon eine blutcholesterinreduzierende Aktivität auf und sie können als Pharmazeutika, beispielsweise als antihyperlipämisches Agens und antiatherosKLerotisches Agens,verwendet werden.

10 .

Diese Verbindungen werden durch intravenöse Injektion oder oral und dergleichen verabreicht. Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht, den Symptomen, dem Verabreichungsweg und dergleichen, und in der Regel wird Dihydromonacolin L an Erwachsene in einer Dosis von 10 bis 2000 mg, vorzugsweise von 50 bis 300 mg, pro Tag in 1 bis 3 Einzeldosen verabreicht und Tetrahydromonacolin L sowie die Derivate davon werden in einer Dosis von 5 bis 3000 mg, vorzugsweise von 10 bis 300 mg, pro Tag iⁿ 1 bis 3 Einzeldosen verabreicht. Erforderlichenfalls kann jedoch auch eine andere Dosierung angewendet werden.

Dihydromonacolin L, Tetrahydromonacolin L und die Derivate ■ davon können auf beliebige und übliche Weise analog zu anderen_}die Lipämie herabsetzenden Agentien, wie z. B. CIo-.' fibrate oder Simfibrate, zu der Verabreichungsform verarbeitet werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher auch eine Präparatzusammensetzung, die mindestens eine der Komponenten Dihydromonacolin L, Tetrahydromonacolin L und der Derivate davon enthält, die als Pharmazeutika für Menschen geeignet sind. Solche Zusammensetzungen (Präparate) können auf übliche Weise hergestellt werden durch Verwendung eines beliebigen und erforderlichen pharmazeutischen Trägers oder Hilfsstoffes.

Diese Zusammensetzung wird zweckmäßig angeboten in einer für die Absorbtion durch die Gastrointestinalorgane geeigneten Form. Tabletten und Kapseln für die orale Verabrei-

chung sind geeignete Einheitsdosierungsformen und sie können übliche Hilfsstoffe, wie z. B. Bindemittel, wie Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon; Hilfsstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel (Schmiermittel) , wie 2. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglycol oder Siliciumdioxid; Abbaumittel, wie z. B. Kartoffel- : stärke oder zulässige Netzmittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach dem auf diesem Gebiet üblichen Verfahren beschichtet (überzogen) werden. Das flüssige Präparat für die orale Verwendung kann in Form einer wässrigen oder öligen Suspension, Lösung, Sirup, Elixier und dergleichen vorliegen oder es kann sich handeln um ein trockenes Produkt, das vor seiner Verwendung in Wasser oder anderen geeigneten Vehicula.' wieder aufgelöst werden kann. Diese flüssigen Präparate können üblicherweise, verwendete Zusätze, wie z. B. Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydriertes Speisefett; Emulgiermittel, wie Lecithin, Sobitanmonooleat oder Gummiarabikum; nicht-wässrige Vehicula , wie z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglycol oder Äthylalkohol; Konservierungsmittel, wie Methyl-p-hydroxybenzoat,

25 Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure,enthalten.

Eine injizierbare Zusammensetzung liegt vor in Form einer Einheitsdosierungsampulle oder eines Behälters für Mehrfachdosen zusammen mit einem zugesetzten Konservierungsmittel. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer Suspension, Lösung, einer Emulsion in einem öligen oder wässrigen Vehiculum vorliegen und sie kann ein vorgeschriebenes Agens/ wie z. B. ein Suspendiermittel, einen Stabilisator und/oder ein Dispergiermittel,enthalten. Andererseits kann der aktive Bestandteil (Wirkstoff) ein Pulver sein, das vor der Verwendung in einem geeigneten Vehiculum,

• . * · et

beispielsweise in pyrogenfreiem und sterilisiertem Wasser, wieder aufgelöst werden kann.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Prä-■ 5 parate-Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Monascus ruberNr.·1005 (FERM-P 4822, ATCC 20657) wurde in ein flüssiges Medium inokuliert, das 3 % Glucose, 1 % Pepton, 3 % entfettetes Sojabohnenpulver,·7 % Glycerin, 0,2 % Natriumnitrat und 0,1 % Magnesiumsulfatheptahydrat (MgSO-* 7H₂O) enthielt, und bei 28⁰C 10 Tage lang aerob kultiviert.

Dem dabei erhaltenen kultivierten Filtrat (50 1) wurde 6 η Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 3 zu bringen, und dann wurde das Filtrat mit einer' gleichen Menge Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in 1 1 Benzol gelöst und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zweimal mit 500 ml einer 5 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Anschließend wurde der Benzollösung 1 1 einer 0,2 η Natriumhydroxidlösung zugesetzt und die dabei erhaltene Mischung ■ wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässrige Schicht wurde' abgetrennt, nachdem das Verschwinden von Dihydromonacolin L aus der Benzolschicht durch Dünnschichtchromatographie bestätigt worden war. Diese wässrige Schicht wurde mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 gebracht und zweimal mit 1 1 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingeengt, wobei man 3,1 g eines öligen Materials erhielt. Dieses ölige Material wurde in Benzol gelöst und einer Kristallisation unterworfen zur Ausfällung von Monacolin K, das gleichzeitig gebildet wurde.

Die Mutterlauge, aus der Kristalle entfernt wurden, wurde , getrocknet und dann in Benzol gelöst und an einer mit 80 g Silikagel (Wakogel C-200) gefüllten Kolonne adsorbiert.

. 1 Die Kolonne wurde nacheinander mit 400 ml Dichlormethan, . 5 1 einer Mischung aus Dichlormethan und Äthylacetat (9:1) und 7 1· einer Mischung aus Dichlormethan und Äthylacetat

: (8:2) entwickelt. Eine Fraktion, die Dihydromonacolin L enthielt (eine Fraktion, die beim Aufsprühen von Schwefelsäure einen braunen Fleck ergab und beim Erhitzen auf 120⁰C einen Rf-Wert von 0,45 ergab bei der Entwicklung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel Nr. 5715, Kieselgel ® 60 F₃₅₄ (hergestellt von der Firma Merck & Co.), Lösungsmittel: CHLCl^Aceton = 9:1), wurde in Benzol gelöst und an einer mit 40 g Silikagel (Wakogel C-200) gefüllten Kolonne adsorbiert und nacheinander mit 250 ml Hexan und 4 1 einer Mischung aus Hexan und Aceton (9:1) entwickelt. Eine Dihydromonacolin L enthaltende Fraktion wurde getrocknet und in 60ml Benzol gelöst und zweimal mit 30 ml einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Die Benzollösung wurde dann entwässert und zur Trockne eingeengt, wobei man 30 mg eines weißen Pulvers erhielt. Dieses weiße Pulver wurde einer Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie unterworfen (Kolonne vom Silikagel-ODS-Typ, entwickelt mit einem Lösungsmittel aus einer Acetonitril-0,1 % Phosphorsäure-Lösung, 1:1), wobei man eine Dihydromonacolin L-Fraktion erhielt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 18 mg Dihydromonacolin L in Form eines kristallinen weißen Pulvers. Elementaranalyse für C₁₉H₃₀O₃ (MG = 306)

	2	ber.:	C-	74	,50 %;	H	9	,85 %
	gef.:	C.	74	,63 %;	H	9	,79 %.
Beispiel

100 mg Monacolin L wurden in 5 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Lösung wurden 5 mg Platinoxid zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 15 h lang mit Wasserstoff hydriert.

Ι Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das dabei erhalten Produkt wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert, wobei man 63 mg weiße Kristalle von Tetrahydromonacolin L erhielt.

5 Elementaranaylse für C₁₉H₃₂O₃ (MG = 308)

I ber.: C 74,03 %; H- 10,39 %

j gef.: C, 74,13 %; H 10,42 %

! Ultraviolettabsorptionsspektrum (MeOH); 10 . terminale Absorption

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): ^3500, 1730 cm" . Schmelzpunkt (F): 101 - 105⁰C

Beispiel 3

60 mg des bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erhaltenen

. Dihydromonacolin L wurden in 5 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 5 mg Platinoxid zugegeben. Danach wurde das Verfahren des Beispiels 2 wiederholt, wobei man 33 mg weiße Kristalle von Tetrahydromonacolin L erhielt.
Elementaranalyse (MG =308)

gef.: C. 74,11 %; H.. 10,44 % Ultraviolettabsorptionsspektrum:

25 .terminale.Absorption

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): ^3500, 1730 cm

Beispiel 4

200 mg Monacolin L-methylcarboxylatester wurden in 30 ml Methanol gelöst und es wurden 10 mg Platinoxid als Katalysator zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde - auf übliche Weise katalytisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators wurde der eingeengte Rückstand durch Silikagelchromatographie gereinigt (Benzol/Äthylacetat-9:1 und 8:2-Gemisch), wobei man 195 mg Tetrahydromonacolin L-methylester in Form einer öligen Substanz

j erhielt.

Elementaranalyse für C_0nH₀^O. (MG = 340) ^J 20 36 4

ber.: C 70,59 %,· H· 10,59 % gef.: C 70,60 %; H 10,61 % Ultraviolettabsorptionsspektrum (Methanol):

terminale Absorption Infrarotabsorptionsspektrum: -3200, 1740, 1730 cm" .

Beispiel 5

120 mg Tetrahydromonacolin L wurden in 5 ml Benzol gelöst und es wurden 0,4 ml einer 0,1 η Natriumhydroxidlösung zügegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 h lang ₁₅ bei 40⁰C gerührt. Eine wässrige Schicht wurde von der Mischung abgetrennt und dreimal mit 2 ml Benzol gewaschen und dann gefriergetrocknet, wobei man 104 mg Tetrahydromonacolin L-natriumsalz in Form eines weißen Pulvers erhielt,
on Elementaranalyse:

• ber.: C- 65,52 %; H 9,48 % gef.: C 65,98 I,· H 9,61 % Ultraviolettabsorptionsspektrum (H„O):

'terminaleA bsorption

₂₅ Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): 3420, 2930, 1720, , - 1650 cm"¹.

Bei Wiederholung des Verfahrens dieses Beispiels unter Verwendung von Dihydromonacolin L anstelle von Tetrahydro-QQ monacolin L erhielt man das Dihydromonacolin L-natriumsalz. Elementaranalyse:

ber.: C- 65,87 %; H 9,02 % gef.: C 66,16 %; H 9,14 % Ultraviolettabsorptionsspektrum (H₃O): ₃₅- terminale Absorption

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): 3420, 2930, 1720 und

1650 cm"¹.

* m ψ « * m Φ λ

• * · » β η

Bei Verwendung von Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid .. anstelle von Natriumhydroxid in dem obigen Beispiel erhielt man das Calciumsalz bzw. das Magnesiumsalz.

5 Beispiel 6

Synthese von Dihydromonacolin-L-methylcarboxylatester ;

90 mg Dihydromonacolin L wurden in 10 ml Methanol gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 200 mg eines sauren Ionenaustauscherharzes (Dowex ^ 50, Η-Typ) zugegeben und die Mischung wurde'3. h lang bei 60 bis 70⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Harz durch Filtrieren aus der Mischung entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen/ und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 10 g eines Silikagels (Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Äthylacetat-9:1 und 8:2-*Gemisch) / wobei man 63 mg • 20 Dihydromonacolin L-methylcarboxylatester in Form einer öligen Substanz erhielt.
Elementaranalyse:

ber.: C. 70,97 %; H 10,12 % gef.: C. 71,37 %; H 10,83 % 25 Ultraviolettabsorptionsspektrum (Η,Ο): ; ·· ' terminale A bsorption

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): a/3100, 1740, 1725 cm

Präparatbeispiel 1 '

30 Kapseln für die orale Verabreichung:

Tetrahydromonacolin L 250 mg

^! Lactose 75 mg

Ma.gnesiumstearat 15 mg

Insgesamt 340 mg

Das Pulver der obigen Rezeptur wurde durchgemischt und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) durchlaufen gelassen und dann wurden 340 mg des Pulvers in eine Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt zur Herstellung

5 des Kapselpräparats.

Bezugsbeispiel Synthese von Monacolin L-methy!carboxylatester

1g Monacolin L wurde in 15 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung wurden2 g eines sauren Ionenaustauscherharzes (Dowex ®50 W, H⁺-Typ, getrocknete Form) zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde erhitzt und 3 h lang bei 60 bis 7O⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde

15 das Harz durch Filtrieren aus der Mischung entfernt,

das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung * von 10 g Silikagel gereinigt (Entwicklungslösungsmittel:

Benzol/Äthylacetat-9:1 und 8:2-Gemisch), wobei man 650 mg Monacolin L-methy!carboxylatester in Form einer öligen Substanz erhielt.
Elementaranalyse:

ber.: C- 71,39 %; H 9,59 %

25 gef.: C. 71,44 %; H 9,68 %

UlträviolettabsorptionsSpektrum (H-O):

terminale Absorption
Infrarotabsorptionsspektrum:: 3400,^3100, 1710 cm" .

Claims

T 53

Anmelder : Akira ENDO, 3-2-19, Miyamae, Suginami-ku, Tokyo/Japan

P a tentans pr üche

1·/ Dihydro- und Tetrahydromonacolin L, g e k e η η zeichnet durch die allgemeine Formel

CH

worin X für -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- steht, sowie

Metallcarboxylatsalz und Alky!carboxylatester von Dihydro- und Tetrahydromonacolin L der allgemeinen Formel

(ID

worin Y steht füi 1/n M (worin M ein metallisches Element

β · * • β

und η eine Atomvalenz des metallischen Elements bedeuten) oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat.
2. Dihydromonacolin L der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), worin X -CH=CH- bedeutet, gekennzeichnet durch die Formel

V-

(III)
3. Tetrahydromonacolin L mit der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), worin X -CH₂-CH₂" bedeutet, gekennzeichnet durch die Formel
4. Metallcarboxylatsalz von Dihydro- und Tetrahydromonacolin L nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Carboxyiatsalz um das Natrium-, Calcium- oder Aluminiumsalz handelt.
5. . Methylcarboxylatester von Dihydro- und Tetrahydromonacolin L nach Anspruch 1.

-3-
6. Verfahren zur Herstellung von Dihydromonacolin L der

Formel . ·

HO.

(III)

dadurch gekennzeichnet, daß man einen Dihydromonacolin L bildenden Mikroorganismus/ der zum Genus Monascus gehört, auf einem Nährmedium kultiviert und das gebildete Dihydromonacolin L isoliert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dihydromonacolin L bildenden Mikroorganismus, der zum Genus Monascus gehört, Monascus ruber verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei· Monascus ruber um.Monascus ruber Nr. 1005 (FERM-P 4822, ATCC 20657) handelt.
9. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydromonacolin L der nachstehend angegebenen Formel (IV) oder eines Alkylcarboxylatesters davon der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (V):

(IV)

·* α ft.·« · w ν*

• t> * · mom

-4-

(V)

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,' dadurch gekennzeichnet, daß man Monacolin L oder Dihydromonacolin L oder einen Alkylcarboxylatester davon

-— in einem organischen Lösungsmittel katalytisch reduziert. 15
10. Verfahren zur Herstellung eines Metallcarboxylatsalzes oder eines Alkylcarboxylatesters von Dihydro- oder Tetrahydromonacolin L der allgemeinen Formel

(VII) 25

HO . CH₃ CH₃, •\
COOY X S^^ I

worin Y steht für 1/n M (worin M ein metallisches Element

und η eine Atomvalenz des metallischen Elements bedeuten) oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und worin X steht für -CH=CH- oder -CH₀-CH₀-, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydro- oder Tetrahydromonacolin L der

allgemeinen Formel
35

-5-

(D

worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einem organischen Lösungsmittel löst und die gelöste

Verbindung mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 15

Kohlenstoffatomen oder einem Metallhydroxid der allgemeinen Formel

M(OH)_n (VIII)

worin M und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
11. Arzneimittel zur Behandlung der Hyperlipämie, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis enthält.
12. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 11 zur Behandlung■der Hyperlipämie, wobei man mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer wirk-

QQ samen Dosis an Menschen verabreicht.