DE2524574C3 - 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie ihre Verwendung - Google Patents
5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie ihre VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die biologisch wirksame Substanz 5-(p-Hydroxybenzyl)-picoi.nsäure. ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie deren Verwendung.
5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure hat die folgende Struktur
40
HO
-COOH
N'
Die Erfindung umfaßt 5-(p-Hydroxybenzyl)-picoIin- 4Ί
iäure und ihre Salze in Form von verdünnten Lösungen, Rohkonzentraten, Rohfeststoffen, gereinigten Feststoffen
und in reiner kristalliner Form.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Forschungsarbeiten
über die Gewinnung neuer biologisch wirksamer >n Substanzen mikrobiologischer Herkunft wurde festgeitellt,
daß eine neue, die enzymatische Aktivität von Dopamin-ß-hydroxylase unterdrückende und eine hypotensive
Wirkung aufweisende biologische Substanz mit der Bezeichnung 5-(p-Hydroxybenzyl)-picoIinsäure in Yi
iinem flüssigen Nährboden eines Mikroorganismus der Gattung Paecilomyces gebildet wird. Der typische, diese
Säure produzierende Stamm wurde im Rahmen der Erfindung aus Humus isoliert und Paecilomyces sp. AF.
J562 genannt. Dieser Stamm wurde am Fermentation <,n Research Institute, Agency of Industrial Science and
Technology, Ministry of International Trade and Industry, unter der Registernummer 2355 hinterlegt.
Derselbe Pilz wurde später am American Type Culture
Collection unter der Registernummer ATCC 20 463 hinterlegt.
Paecilomyces sp. AF 2562 hat die folgenden mikrobiologischen Eigenschaften:
(!) Züchtungseigenschaften in verschiedenen Medien
(27° C, zwei Wochen) und Morphologie
(27° C, zwei Wochen) und Morphologie
1) Malz-Nährboden:
Gutes Wachstum; weißes bis hellbraunes baumwollähnliches Mycel; Rückseite hellbraun; Farbe im
Medium: hellbraun,
2) Kartoffelglucose-Nährboden:
Gutes Wachstum; weißes bis hellbraunes baumwollähnliches Mycel; Rückseite hellbraun; Farbe im
Medium: gelb.
3) Czapek-Nährboden:
Gutes Wachstum; das Zentrum der Kolonie ist weiß bis hellorangefarbig und baumwollähnlich,
und der periphere Teil breitet sich dünn aus; Rückseite braun; Farbe im Medium: hellgelb.
4) Sabouraud-Nährboden:
Gutes Wachstum; weißes bis schwaciibraunes baumwollähnliches Mycel; Rückseite braun-runzelig;
Farbe im Medium: gelblich-braun.
5) ! loIzmehl-Nährboden:
Ziemlich schwaches Wachstum; weiße Mycelien, die sich auf der Oberfläche des Nährbodens relativ
spärlich erstrecken; Rückseite hellgelb; Farbe im Medium: hellgelb.
6) YpS-Nährboden:
Gutes Wachstu.n; weißes bis hellbraunes baumwollähnliches
Mycel; Rückseite braun-runzelig; Farbe im Medium: gelblichbraun.
Bei allen vorgenannten Nährböden ist die Sporenbildung gut, Luft-Mycelien entwickeln sich gut, und
unregelmäßige Verzweigungen sind zu beobachten. Conidiophoren erwachsen aus Luft-Mycelien oder
vegetativen Mycelien. Ein bis fünf lange Phialiden (10 bis μ), weiche sich zur Spitze hin allmählich verjüngen,
sind häufig quirlständig angeordnet.
Phialosporen ragen aus der Spitze der Phialiden heraus und liegen mit ihren Breitsei;^n und unregelmäßig
versetzt aufeinander unter Bildung von langen Ketten. Manchmal versammeln sie sich zu Kugeln. Sie
sind zylindrisch mit runden Enden, 3 bis 5 μ lang und 1,5 bis 2 μ breit und unseptiert.
(II) Physiologische Eigenschaften
1) Wachstumsbedingungen:
pH-Wert: Wachstum bei einem pH-Wert von 2 bis 12. optimaler pH-Wertbereich 5 bis 6.
Temperatur: Wachstum bei 10 bis 35"C, optimaler Temperaturbereich zwischen 20 und 27°C.
Temperatur: Wachstum bei 10 bis 35"C, optimaler Temperaturbereich zwischen 20 und 27°C.
?) Anwendung von Kohlenstoffquellen:
3% der nachstehend bezeichneten Kohlenstoffquellen wurden /u einem 0,5% Polypepton und
0,1% Hefeextrakt enthüllenden flüssigen Nährboden zugesetzt, und die Kultur wurde bei 27"C
geschüttelt, wobei das folgende Zellenwachstum erreicht wurde:
Glucose: + +
Galactose; + +
Mannose: + +
Fructose: + +
Sucrose: 4- +
Maltose: + +
Lactose:+ +
Dextrin: + +
Lösliche Stärke: + +
Galactose; + +
Mannose: + +
Fructose: + +
Sucrose: 4- +
Maltose: + +
Lactose:+ +
Dextrin: + +
Lösliche Stärke: + +
Glycerin: + +
Sorbitol: +
Cellulose: +
Inulin: +
Sojabohnenöl: + + Weinsäure: ±
Citronensäure: ±
Bernsteinsäure: ±
Fuma, säure: ±
Anmerkungen:
+ + = gutes Wachstum.
+ = mäßiges Wachstum.
± = spärliches Wachstum.
+ = mäßiges Wachstum.
± = spärliches Wachstum.
Wird dieser Stamm auf der Grundlage der vorstehenden Beobachtungen gemäß H. L B a r η e 11, »Illustrated
Genera of Imperfect Fungi«, 3. Ausgabe, 1972, und gemäß G. L. Barron, »The Genera of Hyphomycetes
from Soil«, untersucht, so wird deutlich, daß dieser Stamm zur Gattung Paecilomyces gehört. Deshalb
wurde er »Peacilomyces sp. AF 2562« genannt
Der vorstehend bezeichnete Stamm ist ein typisches Beispiel für einen Mikroorganismus, wie er erfindungsgemäß
verwendet werden kann. Alle der Gattung Paecilomyces angehörende und zur Bildung von >ϊ
5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure befähigte Stämme können erfindungsgemäß eingesetzt werden. Es wurde
festgestellt, daß einige künstliche Mutanten, gebildet durch Bestrahlen dieser Stämme mit Ultravioiettstrahlen
oder durch Behandeln mit einem chemischen jo
Mutagen, wie Nitrosoguanidin. und natürlich auftretende Mutanten dieser Stämme ebenfalls zur Bildung dieser
Säure befähigt sind, so daß auch diese Mutanten erfindungsgemäß verwendet werden können.
Für die Gewinnung der Säure gemäß der Erfindung j-, werden beliebige, der Gattung Paecilomyces angehörende
und 5-(p-Hydroxyben7yl)-picolinsäure bildende Stämme nach bekannten Methoden zum Züchten von
Mikroorganismen gezüchtet. F.rfindungsgemäß kann sowohl eine flüssige als auch eine feste Züchtungsmethode
angewendet werden. Bei der flüssigen Methode kann die Züchtung stationär oder unter Schuttein oder
Belüften durchgeführt werden, im allgemeinen wird in einem flüssigen Medium die Schüttelmethode oder die
Belüftungsmethode angewendet. 4-,
Bei dem Verfahren der Erfindung können zahlreiche Medien angewendet werden, die für die Züchtung von
Mikroorganismen üblich sind. Insbesondere können als
Kohlenstoffquellen beispielsweise Saccharide, wie Glucose,
Galactose. Fructose. Mannose, L.actose, Melibiose. -,0
Dextrin. Starke, Glycerin und Sorbitol, und pflanzliche und tierische Öle und Fette, wie Sojabohnenöl und
Schmal/, eingesel/t werden Als Stickstoffquelle können
beispielsweise Hefe extrakt. Fleischextrakt, Sojabohnen
pulver, Baumwollsamenpulver. Getreideeinweichfliu- 5-,
sigkeit. Aminosäuren, wie Glutaminsäure. Asparagin
säure. Tyrosin und Phenylalanin, die Salze dieser Aminosäuren, Harnstoff. Aminoniumsal'.e und Nitrate
verwendet werden. Außerdem können wahlweise anorganische Salze der Phosphorsäure von Magnesium, to
Calcium, Natrium, Kalium, Eisen oder Mangan und winzige Mengen an Vitaminen zugesetzt werden.
Weiterhin können wahlweise die Zellen von Mikroorganismen(
wie Hefe, und von Pflanzen und Tieren oder Extrakte davon zugesetzt werden. Es ist möglich, die (,5
Ausbeule an dem gewünschten Produkt zu erhöhen, indem man dem Nährboden Zimtsäure, p-Hydroxyzimtsäure,
eine halogenierte Zimtsäure, Cinnamylalköhol oder ein einfaches Derivat davon, wie ein Salz oder
einen Ester, zusetzt. Selbstverständlich können diese oder Zusatzstoffe auch während der Zucht zugesetzt
werden.
Die Züchtungsbedingungen, wie der pH-Wert des Nährbodens, die Zuchtungstemperatur und die Züchtungsdauer,
können wahlweise innerhalb von Bereichen liegen, wie sie für das gewünschte Produkt günstig sind.
Die Züchtung wird vorzugsweise bei 20 bis 300C während 2 bis 10 Tagen bei einem pH-Wert von 3 bis 7
durchgeführt
Wenn die Züchtung in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt wird, wird 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure
gebildet und in dem Nährboden angesammelt. Diese Substanz kann sowohl aus dem Nährbodenfilti
at als aus den Mycelien gewonnen werden.
Bei Verwendung eines flüssigen Nährbodens liegt die gewünschte Substanz hauptsächlich in dem flüssigen
Anteil des Währbodens vor. Deshalb wird in diesem Fall
nach Beendigung der Züchtung der massige Anteil vom Nährboden abgetrennt. Dies kann leicht durch Filtration
unter Verwendung einer Filterhilfe, wie Kieselgur, geschehen. Die gewünschte Substanz kann aus dem
Filtrat dadurch isoliert werden, daß man in geeigneter
Weise jbliche Mittel zum Trennen und Reinigen von organischen Substanzen aus Nährböden vereinigt, wie
Adsorption-Desorption unter Verwendung emer !onenaustauschharzes,
organische Lösungsmittelextraktion und Adsorptionschromatographie. Insbesondere wird
das aus dem Nährboden abgetrennte Filtrat oder die die gewünschte Substanz enthaltende Flüssigkeit durch eine
Säule geschickt, die mit einem stark sauren Kationaustauschharz oder einem basischen Anionaustauschharz
beschickt ist. wobei die gewünschte Substanz an diesem Ionenaustauschharz adsorbiert wird. Die gewünschte
Substanz wird dann mit der Lösung einer Säure, eines
Alkali oder eines Salzes eluiert. Das von dem Nährboden abgetrennte Filtrat oder die die gewünschte
Substanz enthaltende wäßrige Lösung wird angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacttat
oder Butanol, extrahiert, wodurch die gewünschte Substanz in die organische Lösungsmittelschicht
übergeht. Wenn dieses organische Lösungsmittel abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt
wird, kann die gewünschte Substanz im Rohzustand erhalten werden.
Dieses Rohprodukt kann gereinigt werden, indem es
in einer Säure adsorbiert wird, die mit einem
Adsorptionsmittel, wie Tonerde oder Silicagel. gefülli
ist, und danach mi! Benzol. Chloroform, Äthylaceun. Methanol oder verdünntem wäßrigem Ammoniak ocW
einem geeigneten Gemisch davon entwickelt werden V'ird der die gewünschte Substanz enthaltende Ablauf
unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat an einem kühlen Ort stehengelassen, so wird die
gewünschte Substanz in Form von hellgelben Rohkristallen erhalten.
Diese Rohkristalle werden aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, umkristallisiert, wobei
farblose Kristalle der gewünschten 5-(p-Hydroxyben»
zyl)-picolinsäure erhalten werden.
Die erfindungsgemäß erhaltene Phenopicolinsäure hat die folgenden physikalischchemischen Eigenschaften:
Reine 5-(p-Hydroxybenzyl-picölinsäure in Form von
farblosen Kristallen hat einen Schmelzpunkt von 222 bis 2260C.
Die Substanz enthält Kohlenstoff, Wasserstoff,
Stickstoff und Sauerstoff, wobei die Elementaranalyse folgende Ergebnisse lieferte:
C 68,06%, H 5,13%, N 6,20%.
Aus den Ergebnissen des Massenspektrums des methylierteh Produktes wurde ein Molekulargewicht
von 229 ermittelt. Folglich hat die Substanz die Summenformel C13H11O3N.
Das Ultraviolettabsorptionsspektrum der Substanz zeigt Fig. 1. Ein Maximum ist in 1 n-HCI bei 271 ηιμ(ε, ίο
U1I · ΙΟ3) zu beobachten, und bei etwa 277 ηιμ und
300 ιτιμ sind in 1 n-NaOH zwar keine Maxima, aber
Schultern zu beobachten.
Das Infrarotabsorptionsspektrum der Substanz, das unter Verwendung von Kaliumbromid-Tabletten ermit-
-teil wurde, ist in Fig.2 dargestellt. Absorptionen sind
Bei 3030, 1655, 1590, 1515, 1440, 1385, 1305, 1280, 1245,
i 230,!220,!! 75,!! 20,825 und 800 cm ~' zu beobachten.
Die Substanz ist nicht optisch aktiv.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum der Substanz ist in F i g. 3 dargestellt. Es wurde an einer Lösung
in Deutero-Methanol erstellt, wobei das rechte Ende der oberen Kurve mit dem linken Ende der unteren Kurve
verbunden ist.
Die Substanz ist löslich in Methanol und Wasser, schwach löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform
lind unlöslich in Benzol und n-Hexan.
Was die Farbreaktionen angeht, so entfärbt die Substanz Kaltumpermanganat und ergibt eine positive
Ninhydrinreaktion, Millon-Reaktion und Eisen(ll)-sul-Tatreaktion
(1 %ige essigsaure Lösung).
Die wäßrige Lösung der Substanz ist farblos und reagiert sauer.
Aus den vorstehenden physikalischchemischen Eigenschaften konnte sichergestellt werden, daß 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure
eine neue biologisch wirksame Substanz mit der Struktur
HO
CH3
COOH
40
Die biologische Wirksamkeit der Substanz besteht darin, daß sie die Dopamin-0-hydroxylase des Nebennierenrindenmarks
bei Rindern stark unterdrückt.
Wird die Intensität dieser Inhibition gemäß der Methode von Nagatsu et. al. (vgl. Chemical and
Pharmaceutical Bulletin, 17, 2377 [1969]) gemessen, so
wird festgestellt, daß die Konzentration zur 50%igen Inhibition 8,9 · 10-9g/ml (3,9 · 10"3M) beträgt. Diese
Inhibition ist nicht so gut wie die von Tyramin, aber durchaus vergleichbar mit der von Ascorbinsäure; der
Inhibitionskoeffizient beträgt 5 - 10-9M.
Die hypotensive Wirkung der 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure
wurde im Experiment an spontan hypertensiven Ratten beobachtet. Wurden 50 mg/kg 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure
peroral verabreicht, so betrug die Blutdrucksenkung 1, 3 und 5 Stunden nach der Verabreichung 21, 16 bzw. 23%. Die akute Toxizität
(LD50) der Substanz beträgt nach intraperitonealer Injektion bei Mäusen vom dd-Stamm 354 mg/kg.
Paecilomyces sp. AF 2562 wurde drei Wochen lang auf einer Czapek-Nährboden-Schrägfläche gezüchtet
50 500-mI-SchüttelkoIben wurden mit jeweils 100 ml
eines Nährbodens (pH-Wert 6,6) beschickt der 3% Glukose, 0,5% Polypepton und 0,1% Hefeextrakt
enthielt, und 15 Minuten lang bei 120°C sterilisiert. Einer
dieser Kolben wurde mit von dem Schrägflächen-Nährboden entnommenen Mycelien geimpft, und die Kultur
wurde zwei Tage lang bei 30°C geschüttelt. Die übrigen
49 Kolben wurden jeweils aseptisch mit 1 ml des restlichen flüssigen Nährbodens geimpft und 7 Tage
lang bei 3O0C geschüttelt. Die Nährbodenkulturen der Kolben wurden vereinigt und zum Entfernen der
Mycelien filtriert, wobei 4,4 1 Filtrat erhalten wurden. Dieses wurde durch eine Säule vom Η-Typ geschickt.
Das Ionenaustauschharz wurde ausreichend mit Wasser gewaschen, wonach die gewünschte Substanz mit 1-n
wäßrigem Ammoniak eluiert wurde. Die so erhaltene aktive Fraktion (1,7 1) wurde unter vermindertem Druck
eingeengt, das Konzentrat wurde in 100 ml Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellt. Die
wäßrige Lösung wurde dreimal mit der gleichen Menge Athylarptat pvlrahiprt. und Hip Athylarp.tatsrhirhtpn
wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer kleinen
Menge Methanol gelöst und unter Entfernung des Methanols auf 2 g Silicagel aufgetragen. Dieses Silicagel
wurde auf 300 ml einer mit Chloroform gefüllten Silicagelsäule gehäufelt, und 1,5 1 Chloroform wurden
zum Auswaschen durch die Säule geschickt. Danach wurde mit Chloroform/Methanol (19 : 1) entwickelt.
Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer kleinen
Menge Methanol gelöst und auf eine mit Methanol gefüllte neutrale Tonerdesäule (200 ml) gegeben. 500 ml
Methanol wurden zum ausreichenden Auswaschen durch die Säule geschickt, wonach mit Methanol/4-n
wäßrigem Ammoniak (4:1) entwickelt wurde. Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in 30 ml Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde auf 2,0
eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit gleichen Mengen Äthylacetat extrahiert, und die
Äthylacetatschichlen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei schwach gelbliche
bis weiße Kristalle erhalten wurden. Diese Rohkristalle wurden aus Methanol umkristallisiert,
wobei 4 mg 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.
10 Fermentierungsbehälter aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von je 30 1 wurden mit jeweils
201 Nährboden, enthaltend 0,5% Polypepton, 0,!% Hefeextrakt und 0,05% eines Entschäumungsmittels
beschickt, und das Medium wurde 30 Minuten lang bei 120°C sterilisiert. Nach dem Abkühlen wurde jeder
Fermentierungsbehälter mit jeweils zwei Proben eines flüssigen Nährbodens geimpft, die durch Schütteln auf
die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten wurden. Es wurde unter Rühren mit 250 Drehungen pro Minute
unter Einleiten von Luft in einer Menge von 25 Vol.-%, bezogen auf den Nährboden, pro Minute gezüchtet Je
nach Notwendigkeit wurde ein Entschäumungsmittel zugesetzt. Die Züchtung währte drei Tage, wonach der
flüssige Nährboden zum Entfernen der Mycelien abfiltriert wurde. Dann wurden 160 1 Filtrat durch eine
10-I-SäuIe vom Η-Typ gegeben, ausreichend mit 401
Wasser gewaschen, und die gewünschte Substanz wurde mit 1-n wäßrigem Ammoniak eluiert 601 der aktiven
Fraktion wurden gesammelt der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt, und die Flüssigkeit wurde
dreimal mit dem halben Volumen Äthylacetal extrahiert.
Die Äthylacetalschichlen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde
in einer kleinen Menge Methanol gelöst und durch eine mit Methanol gefüllte 1-!-Tonerdesäule gegeben. Die
Säule wurde mit 5 1 eines Gemisches aus Methanol und 4-n wäßrigem Ammoniak (9:1) gewaschen, Und die
gewünschte Substanz wurde mit Methanol/4-n wäßrigem Ammoniak (4 : 1) entwickelt.
Die aktive Fraktion wurde eingeengt und in 300 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 9,5
eingestellt, und die Lösung wurde mit einer gleichen Menge Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wurde verworfen, der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 2,0 eingestellt, und die wäßrige Schicht wurde
dreimal mit einer gleichen Menge Äthylacetat extrahiert. Die Äthyiacetäischichten wurden vereinigt Und
Unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und
unter Entfernung des Methanols auf 20 g Silicagel geschichtet. Dieses Silicagel wurde auf eine mit
Chloroform gefüllte 1-l-Silicagelsäule gehäufelt, und 3 1
Chloroform wurden hindurchgeschickt. Dann wurde mit Chloroform/Methanol(19 : l)entwickelt.
Die aktiven Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei schwach gelbliche
bis weiße Kristalle erhalten wurden. Diese Rohkristalle wurden aus Methanol umkristallisiert,
wobei etwa 200 mg 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.
Versuchsbericht
Die pharmakölogische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure
1 wurde im Vergleich mit der von Fusarinsäurc Il untersucht, die ein bekanntes Antibiotikum mil sowohl
in ihrer cherriischen Struktur wie in ihrer pharmakologischen
Wirksamkeit ähnlichen Eigenschaften wie die anmeldungsgemäße Verbindung ist.
1. Die Inhibitionswirkung gegenüber Dopamin-/?-hydroxylase,
erhalten aus Medulla^Rindernebennierenrindenmark in vitro, wurde Unter Verwendung vöti
verschiedenen Konzentrationen an I und Il untersucht, wobei die Konzentrationen ermittelt wurden, die eine
50%ige Inhibition herbeiführen(IC5o, in mol/1):
Verbindung
IC50
3,9 · 10-8M
7,6 · ΙΟ-« Μ
7,6 · ΙΟ-« Μ
Daraus geht hervor, daß die Inhibitionswirkung von I nahezu doppelt so groß war wie die der bekannten
Verbindung M.
2. I bzw. Il wurden peroral (50 mg/kg) an Gruppen von spontan hypertensiven männlichen Ratten gegeben,
jede Gruppe bestand aus 5 Tieren. Nach der Verabreichung wurden 6 Stunden lang der Blutdruck
der Ratten an ihren Schwänzen gemessen. Es wurden dabei folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung Gemessener Blutdruck (in mm Hg)
0 Std. 1 Std.
0 Std. 1 Std.
3Std.
6 Std.*)
219±8
202+10
202+10
162 + 5 (-26%)
173 + 13 (-14,4%)
173 + 13 (-14,4%)
*) Jeweils Std. nach Vereinbarung.
161+7 (-26,5%)
174±4 (-13,8%)
174±4 (-13,8%)
168+8 (-23,3%)
177+4 (-12,3%)
177+4 (-12,3%)
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die 3. Die akuten Toxizitäten (LD50) von I und II wurden
hypotensive Wirksamkeit von I sehr viel besser ist als as an Mäusen (ddY-Stamm) durch inlraperitoneale Injek-
die von II. Außerdem zeigt sich deutlich, daß die tion untersucht. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Langzeitwirkung von I besser ist als die von II.
Langzeitwirkung von I besser ist als die von II.
Verbindung LD50 (mg/kg)
I
Π
Π
354(316-396)
80(71-90)
80(71-90)
Dies zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung I wesentlich weniger toxisch ist als die bekannte
Verbindung II.
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen
Claims (3)
- Patentansprüche:
1.5-(p-HydroxybenzyI)picolinsäure der FormelCOOHund ihre Salze. ίο - 2. Verfahren zur Gewinnung von 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß Paecilomyces sp. AF 2562 (ATCC 20 463) oder ein diese Säure erzeugender, der Gattung Paecilomyces angehörender Stamm in an sich bekannter Weise unter aerobischen Bedingungen in einem Nährboden gezüchtet wird, der eine oder mehrere assimilierbare Kohlenstoffquellen und eine oder mehrere assimilierbare Stickstoffquellen enthält, und dab die so gebildete Säure ebenfalls in an sich bekanntet· Weise aus dem Nährboden isoliert wird.
- 3. Verwendung der 5-(p-Hydroxybenzyl)-picoIinsäure als ein die Dopamin-j3-hydroxylase unterdrükkenden und hypotensiven Wirkstoff. 2 '■>
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752524574 DE2524574C3 (de) | 1975-06-03 | 1975-06-03 | 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie ihre Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752524574 DE2524574C3 (de) | 1975-06-03 | 1975-06-03 | 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie ihre Verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2524574A1 DE2524574A1 (de) | 1976-12-09 |
| DE2524574B2 DE2524574B2 (de) | 1978-04-20 |
| DE2524574C3 true DE2524574C3 (de) | 1979-01-11 |
Family
ID=5948130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752524574 Expired DE2524574C3 (de) | 1975-06-03 | 1975-06-03 | 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie ihre Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2524574C3 (de) |
-
1975
- 1975-06-03 DE DE19752524574 patent/DE2524574C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2524574A1 (de) | 1976-12-09 |
| DE2524574B2 (de) | 1978-04-20 |
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