DE2524574B2 - 5-(p-Hydroxy benzyl)-picolinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie ihre Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die biologisch wirksame Substanz 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Isolierung sowie deren Verwendung.

5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure hat die folgende Struktur

COOH

Die Erfindung umfaßt 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure und ihre Salze in Form von verdünnten Lösungen, Rohkonzentraten, Rohfeststoffen, gereinigten Feststoffen und in reiner kristalliner Form.

Im Rahmen der erfindungsgemäßen Forschungsarbeiten über die Gewinnung neuer biologisch wirksamer Substanzen mikrobiologischer Herkunft wurde festgestellt, daß eine neue, die enzymatische Aktivität von Dopamin-j3-hydroxylase unterdrückende: und eine hypotensive Wirkung aufweisende biologische Substanz mit der Bezeichnung 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure in einem flüssigen Nährboden eines Mikroorganismus der Gattung Paecilomyces gebildet wird. Der typische, diese Säure produzierende Stamm wurde im Rahmen der Erfindung aus Humus isoliert und Paecilomyces sp. AF. 2562 genannt. Dieser Stamm wurde am Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, unter der Registernummer 2355 hinterlegt. Derselbe Pilz wurde später am American Type Culture Collection unter der Registernummer ATCC 20 463 hinterlegt.

Paecilomyces sp. AF 2562 hat die folgenden mikrobiologischen Eigenschaften:

(I) Züchtungseigenschaften in verschiedenen Medien
(27°C, zwei Wochen) und Morphologie

1) Malz-Nährboden:

-. Gutes Wachstum; weißes bis hellbraunes baum-

wpllähnliches Mycel; Rückseite hellbraun; Farbe im Medium: hellbraun.

2) Kartoffelglucose-Nährboden:

Gutes Wachstum; weißes bis hellbraunes baumwol-Ki !ähnliches Mycel; Rückseite hellbraun; Farbe im

Medium: gelb.

3) Czapek-Nährboden:

Gutes Wachstum; das Zentrum der Kolonie ist weiß bis hellorangefarbig und baumwollähnlich, ii und der periphere Teil breitet sich dünn aus;

Rückseite braun; Farbe im Medium: hellgelb.

4) Sabouraud-Nährboden:

Gutes Wachstum; weißes bis schwachbraunes baiimwoJlähnJiches MyceJ; Rückseite braun-runze-JO lig; Farbe im Medium: gelblich-braun.

5) Holzmehl-Nährboden:

Ziemlich schwaches Wachstum; weiße Mycelien, die sicn auf der Oberfläche des Nährbodens relativ spärlich erstrecken; Rückseite hellgelb; Farbe im 2". Medium: hellgelb.

6) YpS-Nährboden:

Gutes Wachstum; weißes bis hellbraunes baumwollähnliches Mycel; Rückseite braun-runzelig; Farbe im Medium: gelblichbraun.

Bei allen vorgenannten Nährböden ist die Sporenbildung gut, Luft-Mycelien entwickeln sich gut, und unregelmäßige Verzweigungen sind zu beobachten. Conidiophoren erwachsen aus Luft-Mycelien oder υ vegetativen Mycelien. Ein bis fünf lange Phialiden (lObis μ), welche sich zur Spitze hin allmählich verjüngen, sind häufig quirlständig angeordnet.

Phialosporen ragen aus der Spitze der Phialiden heraus und liegen mit ihren Breitseiten und unregelmä-•li) ßig versetzt aufeinander unter Bildung von langen Ketten. Manchmal versammeln sie sich zu Kugeln. Sie sind zylindrisch mit runden Enden, 3 bis 5 μ lang und 1,5 bis 2 μ breit und unseptiert.

⁴"i (II) Phys'ologische Eigenschaften

1) Wachstumsbedingungen:

pH-Wert: Wachstum bei einem pH-Wert von 2 bis 12, optimaler pH-Wertbereich 5 bis 6.
Temperatur: Wachstum bei 10 bis 35°C, optimaler Temperaturbereich zwischen 20 und 27°C.

2) Anwendung von Kohlenstoffquellen:

3% der nachstehend bezeichneten Kohlenstoffquellen wurden zu einem 0,5% Polypepton und jj 0,1% Hefeextrakt enthaltenden flüssigen Nährboden zugesetzt, und die Kultur wurde bei 27° C geschüttelt, wobei das folgende Zellenwachstum erreicht wurde:

ho Glucose: + +

Galactose: 4- +

Mannose: + +

Fructose: + +

Sucrose: + +
b". Maltose: -I- +

Lactose: + -r

Dextrin: -I- +

Lösliche Stärke: + +

Glycerin: + +

Sorbitol: +

Cellulose: +

Inulin: +

Sojabohnenöl: + + -,

Weinsäure: ±

Citronensäure: ±

Bernsteinsäure: ±

Fumarsäure: ±

Anmerkungen: Ki

+ + = gutes Wachstum.
+ = mäßiges Wachstum
± = spärliches Wachstum.

Wird dieser Stamm auf der Grundlage der vorstehen- i--, den Beobachtungen gemäß H. L. B a r η e 11, »Illustrated Genera of Imperfect Fungi«, 3. Ausgabe, 1972, und gemäß G. L. Barron, »The Genera of Hyphomycetes from Soil«, untersucht, so wird deutlich, daß dieser Stamm zur Gattung Paecilomyces gehört. Deshalb wurde er »Peacilomyces sp. AF 2562« genannt.

Der vorstehend bezeichnete Stamm ist ein typisches Beispiel für einen Mikroorganismus, wie er erfindungsgemäß verwendet werden kann. Alle der Gattung Paecilomyces angehörende und zur Bildung von 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure befähigte Stämme können erfindungsgemäß eingesetzt werden. Es wurde festgestellt, daß einige künstliche Mutanten, gebildet durch Bestrahlen dieser Stämme mit Ultraviolettstrah len oder durch Behandeln mit einem chemischen jo Mutagen, wie Nitrosoguanidin, und natürlich auftretende Mutanten dieser Stämme ebenfalls zur Bildung dieser Säure befähigt sind, so daß auch diese Mutanten erfindungsgemäß verwendet werden können.

Für die Gewinnung der Säure gemäß der Erfindung r, werden beliebige, der Gattung Paecilomyces angehörende und 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure bildende Stämme nach bekannten Methoden zum Züchten von Mikroorganismen gezüchtet. Erfindungsgemäß kann sowohl eine flüssige als auch eine feste Züchtungsmethode angewendet werden. Bei der flüssigen Methode kann die Züchtung stationär oder unter Schütteln oder Belüften durchgeführt werden. Im allgemeinen wird in einem flüssigen Medium die Schüttelmethode oder die Belüftungsmethode angewendet.

Bei dem Verfahren der Erfindung können zahlreiche Medien angewendet werden, die für die Züchtung von Mikroorganismen üblich sind. Insbesondere können als Kohlenstoffquellen beispielsweise Saccharide, wie Glucose, Galactose, Fructose, Mannose, Lactose, Melibiose, w Dextrin, Stärke, Glycerin und Sorbitol, und pflanzliche und tierische Öle und Fette, wie Sojabohnenül und Schmalz, eingesetzt werden. Als Stickstoffquelle können beispielsweise Hefeextrakt, Fleischextrakt, Sojabohnenpulver, Baumwollsamenpulver, Getreideeinweichflüssigkeit, Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, Tyrosin und Phenylalanin, die Salze dieser Aminosäuren, Harnstoff, Ammoniumsalze und Nitrate verwendet werden. Außerdem können wahlweise anorganische Salze der Phosphorsäure von Magnesium, Calcium, Natrium, Kalium, Eisen oder Mangan und winzige Mengen an Vitaminen zugesetzt werden. Weiterhin können wahlweise die Zellen von Mikroorganismen, wie Hefe, und von Pflanzen und Tieren oder Extrakte davon zugesetzt werden. Es ist möglich, die b5 Ausbeute an dem gewünschten Produkt zu erhöhen, indem man dem Nährboden Zimtsäure, p-Hydroxyzimtsäure, eine halogenierte Zimtsäure, Cinnamylalkohol oder ein einfaches Derivat davon, wie ein Salz oder einen Ester, zusetzt. Selbstverständlich können diese oder Zi'satzstoffe auch während der Zucht zugesetzt werden.

Die Züchtungsbedingungen, wie der pH-Wert des Nährbodens, die Züchtungstemperatur und die Züchtungsdauer, können wahlweise innerhalb von Bereichen liegen, wie sie für das gewünschte Produkt günstig sind. Die Züchtung wird vorzugsweise bei 20 bis 30¹¹C während 2 bis 10 Tagen bei einem pH-Wert von 3 bis 7 durchgeführt.

Wenn die Züchtung in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt wird, wird 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure gebildet und in dem Nährboden angesammelt. Diese Substanz kann sowohl aus dem Nährbodenfiltrat als aus den Mycelien gewonnen werden.

Bei Verwendung eines flüssigen Nährbodens liegt die gewünschte Substanz hauptsächlich in dem flüssigen Anteil des Nährbodens vor. Deshalb wird in diesem Fail nach Beendigung der Züchtung der flüssige Anteil vom Nährboden abgetrennt. Dies kann leicht durch Filtration unter Verwendung einer Filterhilfe, wie Kieselgur, geschehen. Die gewünschte Substanz kann aus dem Filtrat dadurch isoliert werden, daß man in geeigneter Weise übliche Mittel zum Trennen und Reinigen von organischen Substanzen aus Nährböden vereinigt, wie Adsorption-Desorption unter Verwendung eines Ionenaustauschharzes, organische Lösungsmittelextraktion und Adsorptionschromatographie. Insbesondere wird das aus dem Nährboden abgetrennte Filtrat oder die die gewünschte Substanz enthaltende Flüssigkeit durch eine Säule geschickt, die mit einem stark sauren Kationaustauschharz oder einem basischen Anionaustauschharz beschickt ist, wobei die gewünschte Substanz an diesem Ionenaustauschharz adsorbiert wird. Die gewünschte Substanz wird dann mit der Lösung einer Säure, eines Alkali oder eines Salzes eluiert. Das von dem Nährboden abgetrennte Filtrat oder die die gewünschte Substanz enthaltende wäßrige Lösung wird angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Butanol, extrahiert, wodurch die gewünschte Substanz in die organische Lösungsmittelschicht übergeht. Wenn dieses organische Lösungsmittel abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt wird, kann die gewünschte Substanz im Rohzustand erhalten werden.

Dieses Rohprodukt kann gereinigt werden, indem es in einer Säure adsorbiert wird, die mit einem Adsorptionsmittel, wie Tonerde oder Silicagel, gefüllt ist, und danach mit Benzol, Chloroform, Äthylacetat, Methanol oder verdünntem wäßrigem Ammoniak oder einem geeigneten Gemisch davon entwickelt werden. Wird der die gewünschte Substanz enthaltende Ablauf unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat an einem kühlen Ort stehengelassen, so wird die gewünschte Substanz in Form von hellgelben Rohkristallenerhalten.

Diese Rohkristalle werden aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, umkristallisiert, wobei farblose Kristalle der gewünschten 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure erhalten werden.

Die erfindungsgemäß erhaltene Phenopicolinsäure hat die folgenden physikalischchemischen Eigenschaften:

Reine 5-(p-Hydroxybenzyl-picolinsäure in Form von farblosen Kristallen hat einen Schmelzpunkt von 222 bis 226° C.

Die Substanz enthält Kohlenstoff, Wasserstoff,

Stickstoff und Sauerstoff, wobei die Elementaranalyse folgende Ergebnisse lieferte:

C 68,06%, H 5,13%, N 6,20%.

Aus den Ergebnissen des Massenspektrums des methylierten Produktes wurde ein Molekulargewicht von 229 ermittelt. Folglich hat die Substanz die Summenformel C13H11O3N.

Das Ultraviolettabsorptionsspektrum der Substanz zeigt Fig. 1. Ein Maximum ist in 1 n-HCI bei 271 ιτιμ (ε, 11,1 · ΙΟ³) zu beobachten, und bei etwa 277 ιημ und 300 ιημ sind in 1 n-NaOH zwar keine Maxima, aber Schultern zu beobachten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum der Substanz, das unter Verwendung von Kaliumbromid-Tabletten ermittelt wurde, ist in F i g. 2 dargestellt. Absorptionen sind bei 3030, 1655, 1590, 1515, 1440, !385, 1305, 1280, 1245, 1230,1220,1175,1120,825 und 800 cm - > zu beobachten.

Die Substanz ist nicht optisch aktiv.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum der Substanz ist in F i g. 3 dargestellt. Es wurde an einer Lösung in Deutero-Methanol erstellt, wobei das rechte Ende der oberen Kurve mit dem linken Ende der unteren Kurve verbunden ist.

Die Substanz ist löslich in Methanol und Wasser, schwach löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform und unlöslich in Benzol und n-Hexan.

Was die Farbreaktionen angeht, so entfärbt die Substanz Kaliumpermanganat und ergibt eine positive Ninhydrinreaktion, Millon-Reaktion und Eisen(ll)-sulfaireaktion (l%ige essigsaure Lösung).

Die wäßrige Lösung der Substanz ist farblos und reagiert sauer.

Aus den vorstehenden physikalischchemischen Eigenschaften konnte sichergestellt werden, daß 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure eine neue biologisch wirksame Substanz mit der Struktur

HO -<

-CH₁

-COOH

Die biologische Wirksamkeit der Substanz besteht darin, daß sie die Dopamin-jS-hydroxylase des Nebennierenrindenmarks bei Rindern stark unterdrückt.

Wird die Intensität dieser Inhibition gemäß der Methode von Nagatsu et. al. (vgl. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 17, 2377 [1969]) gemessen, so wird festgestellt, daß die Konzentration zur 50%igen Inhibition 8,9 · 10-" g/ml (3,9 · 10-3 M) beträgt. Diese Inhibition ist nicht so gut wie die von Tyramin, aber durchaus vergleichbar mil der von Ascorbinsäure; der Inhibitionskoeffizient beträgt 5 · 10-⁹M.

Die hypotensive Wirkung der 5-(p-Hydroxybenzyl)-pieolinsäure wurde im Experiment an spontan hypertcnsiven Ratten beobachtet. Wurden 50 mg/kg 5-(p-Hydroxybcnzyl)-picolinsäurc peroral verabreicht, so betrug die ßluldrucksenkung 1, 3 und 5 Stunden nach der Verabreichung 21, 16 bzw. 23%. Die akute Toxizität (I.D50) der Substanz beträgt nach intraperiloncaler Injektion bei Mäusen vom dd-Stamm 354 mg/kg.

Beispiel 1

Piiccilomyccs sp. AF 2562 wurde drei Wochen lang iuif einer Czapck-Nährbodcn-Schrägfläche gezüchtet. 50 500-ml-Schüttelkolben wurden mit jeweils 100 ml eines Nährbodens (pH-Wert 6,6) beschickt, der 3% filiikose, 0,5% Polypcplon und 0,1 "/0 Hefeextrakt enthielt, und 15 Minuten lang bei 120⁰C sterilisiert. Einer dieser Kolben wurde mit von dem Schrägflächcn-Nährboden entnommenen Mycelien geimpft, und die Kultur wurde zwei Tage lang bei 30⁰C geschüttelt. Die übrigen 49 Kolben wurden jeweils aseptisch mit 1 ml des restlichen flüssigen Nährbodens geimpft und 7 Tage lang bei 30°C geschüttelt. Die Nährbodenkulturen der Kolben wurden vereinigt und zum Entfernen der Mycelien filtriert, wobei 4,4 I Filtrat erhalten wurden. Dieses wurde durch eine Säule vom Η-Typ geschickt. Das Ionenaustauschharz wurde ausreichend mit Wasser gewaschen, wonach die gewünschte Substanz mit 1-n wäßrigem Ammoniak eluiert wurde. Die so erhaltene aktive Fraktion (1,7 1) wurde unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat wurde in 100 ml Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit der gleichen Menge Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatschichten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und unter Entfernung des Methanols auf 2 g Silicagel aufgetragen. Dieses Silicagcl wurde auf 300 ml einer mit Chloroform gefüllten Silicagelsäule gehäufelt, und 1,51 Chloroform wurden zum Auswaschen durch die Säule geschickt. Danach wurde mit Chloroform/Methanol (19 :1) entwickelt.

Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und auf eine mit Methanol gefüllte neutrale Tonerdesäule (200 ml) gegeben. 500 ml Methanol wurden zum ausreichenden Auswaschen durch die Säule geschickt, wonach mit Methanol/4-n wäßrigem Ammoniak (4:1) entwickelt wurde. Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in 30 ml Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit gleichen Mengen Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatschichten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei schwach gelbliche bis weiße Kristalle erhalten wurden. Diese Rohkristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 4 mg 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.

Beispiel 2

10 Fcrmentierungsbehälter aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von je 30 1 wurden mit jeweils 201 Nährboden, enthaltend 0,5% Polypepton, 0,1% Hefeextrakt und 0,05% eines Entschäumungsmittels beschickt, und das Medium wurde 30 Minuten lang bei 120⁰C sterilisiert. Nach dem Abkühlen wurde jeder Fermcntierungsbehälier mit jeweils zwei Proben eines flüssigen Nährbodens geimpft, die durch Schütteln auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten wurden. Es wurde unter Rühren mit 250 Drehungen pro Minute unter Einleiten von Luft in einer Menge von 25 Vol.-%, bezogen auf den Nährboden, pro Minute gezüchtet. Je nach Notwendigkeil wurde ein Entschiiumungsmillel zugesetzt. Die Züchtung währte drei Tage, wonach der flüssige Nährboden zum Entfernen der Mycelien abfiltriert wurde. Dann wurden 1601 Filtrat durch eine 10-l-Säulc vom Η-Typ gegeben, ausreichend mit 401 Wasser gewaschen, und die gewünschte Substanz wurde mit 1-n wäßrigem Ammoniak eluiert. 601 der aktiven Fraktion wurden gesammelt, der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt, und die Flüssigkeit wurde

dreimal mit dem halben Volumen Äthylacetat extrahiert.

Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und durch eine mit Methanol gefüllte 1-1-Tonerdesäule gegeben. Die Säule wurde mit 5 1 eines Gemisches aus Methanol und 4-n wäßrigem Ammoniak (9 :1) gewaschen, und die gewünschte Substanz wurde mit Methanol/4-n wäßrigem Ammoniak(4 : l)entwickelt. .|o

Die aktive Fraktion wurde eingeengt und in 300 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 9,5 eingesteljt, und die Lösung wurde mit einer gleichen Menge Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde verworfen, der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 2,0 eingestellt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit einer gleichen Menge Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und unter Entfernung des Methanols auf 20 g Silicagel geschichtet. Dieses Silicagel wurde auf eine mit Chloroform gefüllte 1-1-Silicagelsäule gehäufelt, und 3 I Chloroform wurden hindurchgeschickt. Dann wurde mit Chloroform/Methanol(19 : l)entwickelt.

Die aktiven Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei schwach gelbliche bis weiße Kristalle erhalten wurden. Diese Rohkristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei etwa 200 mg 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure in jo Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.

Versuchsbericht

Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure I wurde im Vergleich mit der von Fusarinsäure Il untersucht, die ein bekanntes Antibiotikum mit sowohl in ihrer chemischen Struktur wie in ihrer pharmakologischen Wirksamkeit ähnlichen Eigenschaften wie die anmeldungsgemäße Verbindung ist.

1. Die Inhibitionswirkung gegenüber Dopamin-j3-hydroxylase, erhalten aus Medulla-Rindernebennierenrindenmark in vitro, wurde unter Verwendung von verschiedenen Konzentrationen an I und II untersucht, wobei die Konzentrationen ermittelt wurden, die eine 50%ige Inhibition herbeiführen(ICso, in mol/1):

Verbindung

IC₅₀

20

3,9 ■ 10"⁸M
7,6 · 10-⁸M

Daraus geht hervor, daß die Inhibitionswirkung von 1 nahezu doppelt so groß war wie die der bekannten Verbindung II.

2. I bzw. II wurden peroral (50 mg/kg) an Gruppen von spontan hypertensiven männlichen Ratten gegeben. Jede Gruppe bestand aus 5 Tieren. Nach der Verabreichung wurden 6 Stunden lang der Blutdruck der Ratten an ihren Schwänzen gemessen. Es wurden dabei folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung Gemessener Blutdruck (in mm Hg)
0 Std. 1 Std.

3Std.

6 Std.*)

219 + 8
202 ±10

162+5 (-26%)
173±13(-14,4%)

*) Jeweils Std. nach Vereinbarung.

161 ±7 (-26,5%)
174±4 (-13,8%)

168 + 8 (-23,3%)
177 ±4 (-12,3%)

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die 3. Die akuten Toxizitäten (LD50) von I und II wurden

hypotensive Wirksamkeit von I sehr viel besser ist als 45 an Mäusen (ddY-Stamm) durch intraperitoneale Injek-

die von II. Außerdem zeigt sich deutlich, daß die tion untersucht. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Langzeitwirkung von I besser ist als die von II.

Verbindung LD₅o(mg/kg)

I
Il

354(316-396)
80(71-90)

Dies zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung I wesentlich weniger toxisch ist als die bekannte Verbindung II.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

1. Patentansprüche:
   1.5-(p-Hydroxybenzyl)picolinsäure der Formel

   HO

   CH,

   COOH

   und ihre Salze.
2. 2. Verfahren zur Gewinnung von 5-(p-Hydroxybenzyl)-picol:nsäure, dadurch gekennzeichnet, daß Paecilomyces sp. AF 2562 (ATCC 20463) oder ein diese Säure erzeugender, der Gattung Paecilomyces angehörender Stamm in an sich bekannter Weise unter aerobischer; Bedingungen in einem Nährboden gezüchtet wird, der eine oder mehrere assimilierbare Kohlenstoffquellen und erne oder mehrere assimilierbare Stickstoflquellen enthält, und daß die so gebildete Säure ebenfalls in an sich bekannter Weise aus dem Nährboden isoliert wird.
3. 3. Verwendung der 5-(p-Hydroxybenzyl)-picolinsäure als ein die Dopamin-ß-hydroxylase unterdrükkenden und hypotensiven Wirkstoff.