DE2537028A1 - Antibioticum, ein verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als pflanzenschutzmittel - Google Patents

Antibioticum, ein verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als pflanzenschutzmittel

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Description

Bayer Aktiengesellschaft
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
Slr/bc 5^90 Leverkusen, Bayerwerk
1 9. AUG. IS75
Antibioticum, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung als Pflanzenschutzmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Antibioticum, ein mikrobiologisches Verfahren zu seiner Herstellung aus Streptomyceten-Stämmen sowie seine Verwendung als Pflanzenschutzmittel .
Es ist bereits bekannt geworden, daß Polyoxine als fungitoxische Mittel breite Anwendung im Pflanzenschutz gefunden haben. Ihr Nachteil besteht jedoch in einer Alkali-Labilität und weiterhin darin, daß sie nur als Gemische wechselnder Zusammensetzung vorkommen und somit schlecht exakt dosierbar und standardisierbar sind.
Es wurde nun gefunden, daß man das neue Antibioticum Nikkomycin durch aerobes Züchten von Mikroorganismen der Ordnung Actinomycetales, speziell der Familie Streptomycetaceae, insbesondere von Stämmen der Gattung
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ORIGINAL INSPECTED
Streptomyces, in wässrigem Nährmedium und durch anschließende Isolierung gewinnen kann.
Weiterhin wurde gefunden, daß das neue Antibioticum Nikkomycin eine starke fungizide Wirkung gegen phytopathogene Pilze aufweist.
Überraschenderweise besitzt das erfindungsgemäße Antibioticum eine wesentlich größere pH-Stabilität als die aus dem Stand der Technik bekannten Polyoxine. Es ist weiterhin als überraschend zu bezeichnen, daß sich das neue Antibioticum Nikkomycin praktisch als einheitliche Substanz gewinnen läßt, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß sich ähnlich wie bei den PoIyoxinen ein Gemisch chemisch ähnlicher Substanzen bei der Fermentation bilden müßte. Das erfindungsgemäße neue Antibioticum stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.
Der erfindungsgemäße Stoff wird durch submerse Kultur von geeigneten Mikroorganismen in geeigneten Nährlösungen unter geeigneten physikalischen Bedingungen erzeugt. Er wird aus der Kulturlösung oder gegebenenfalls aus dem Mycel durch Extraktion, Adsorption und Fällung abgetrennt und durch weitere geeignete Methoden angereichert.
Für das erfindungsgemäße Verfahren kann der neue Stamm Streptomyces tendae Ettlinger et al Tu 901 aus der Ordnung der Actinomycetales, Familie Streptomycetaceae, Gattung Streptomyces eingesetzt werden. Dieser Stamm wurde aus einer Bodenprobe von Nikko/Japan isoliert. Er wurde unter der Nr. CBS 354.75 beim Centraalbureau voor
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Schiiranelkultures, Baarn/Niederlande/ unter der Nr. ATCC 31160 bei der American Type Culture Collection, Rockville, Maryland/ USA und unter der Nr. FRI 3136 beim Fermentation Research Institute Osaka/Japan hinterlegt. Dieser Stamm gehört zur Gattung Streptomyces und ist durch folgende Eigenschaften gekennzeichnet:
a) Die Sporen sind ellipsoid. Sie haben die Größe von 0,4-0,6 x 1,2-1,4 Ax und eine glatte Oberfläche.
b) Die Farbe des Luftmycels ist zu Anfang kreideweiß, im ausgereiften Zustand aschgrau (cinereus).
c) Die Sporenketten sind monopodial verzweigt und in lockeren Schrauben und Schlingen angeordnet.
d) Auf Pepton-Eisen-Agar wurde bei 27°C ein schwarzes Pigment gebildet. Der Stamm ist chromogen.
Die zusammengefaßten Bestimmungsmerkmale identifizieren den Stamm Tu 901 als zur Art ütreptomyces tendae Ettlinger gehörend.
Für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Nikkomycin verwendet man Nährmedien, die die üblichen Kohlenstoff- und Stickstof fquellen und die notwendigen Salze enthalten. Als Kohlenstoff quelle können verwendet werden: Kohlenhydrate, insbesondere Polysaccharide, wie z.B. Stärke, Disaccharide wie z.B. Maltose und Rohrzucker, Monosaccharide, wie z.B. Glukose und Fruktose. Weiterhin können noch verwendet werden Zuckeralkohole, wie z. B. Mannit und Glycerin, außerdem auch natürlich vorkommende Gemische, wie z. B. Malzextrakt. Als Stickstoffquelle können die üblichen Stickstoffquellen Verwendung finden, so z. B. Eiweißstoffe, Eiweißhydrolysate, Aminosäuren, Ammonium-Ionen, Nitrate, natürlich vorkommende komplexe Stoffe, wie Peptone, Casein-Hydrolysate, "Cornsteep-liquor", Sojamehl, Fleischmehl, Fleischextrakt und geeignete Mischungen derselben.
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Als Hilfsstoffe werden im Nährmedium bevorzugt verwendet die Salze, ζ. B. Phosphate, Sulfate oder Chloride, des Magnesiums, Eisens, Zinks und Mangans. Die Konzentration dieser Stoffe kann in weiten Grenzen schwanken, zum Teil sind notwendige Konzentrationen in den oben genannten Kohlenstoff- oder Stickstoffquellen oder im verwendeten Wasser als Verunreinigungen enthalten.
Weiterhin können als Hilfsstoffe noch Antischaummittel der verschiedensten Art Verwendung finden, wie z. B. Sojaöl, Polyole oder Silikone. Zur Einhaltung eines gewünschten pH-Bereiches werden Puffer verwendet, und zwar vorwiegend anorganische Phosphate und Carbonate, aber auch organische Puffer.
Als wichtigstes Verdünnungsmittel für die Nährmedien ist Wasser zu nennen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemeinen unter aeroben Bedingungen gearbeitet; die Kultur kann gemäß üblichen Methoden, so z. B. unter Verwendung von Schüttelkulturen oder von belüfteten Fermenterkultüren, durchgeführt werden. Die Prozentverhältnxsse der Nährlösungsbestandteile können in weiten Bereichen schwanken, im allgemeinen machen die Kohlenstoffquellen 1 bis 1o %, vorzugsweise 2 bis 5 % aus, die Stickstoffquellen o,1 bis 4 %, vorzugsweise o,5 bis 2 % aus; die Salze liegen in üblichen Konzentrationen vor, vorzugsweise im Bereich zwischen o,o1 bis 1 Gewichtsprozent. Die Antischaummittel liegen in 0- bis 1-%iger Konzentration vor. Die zur Sterilisation angewandten Temperaturen liegen bei 1oo bis 14o°C, vorzugsweise bei 12o bis 13o°C.
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Die pH-Werte der wachsenden Kulturen liegen bei 5,5 bis 8, vorzugsweise bei 7 bis 7,5. Die Züchtungstemperatur kann zwischen 18 und 37°C, vorzugsweise bei 27 bis 3o C liegen. Es hat sich herausgestellt, daß die Menge des sich in der Kulturbrühe anreichernden Antibioticums im allgemeinen ihr Maximum etwa 1 bis 14, vorzugsweise etwa 3 bis 5 Tage nach Züchtungsbeginn erreicht. Der Endpunkt der Bebrütung wird mit Hilfe von biologischen Tests ermittelt, und zwar wird die Wirkung gegen Botrytis cinerea (Testverfahren nach R. Hütter et al, Arch. Mikrobiol. 5J_, 1-8 /.~1965_7 ) und Mucor hiemalis (Testverfahren nach Dissertation G. Kirst, Tübingen /~1971_7, ferner nach Kneifel et al, J. Antib. A 27, 2o - 27 Z~1974_7) ermittelt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann zur Aufarbeitung der Kulturlösungen zunächst eine Filtration durchgeführt werden, wobei das Mycel abgetrennt wird. Letzteres kann der Ionenaustausch-Chromatographie an geeigneten Austauschern unterworfen werden. Die Chromatographie kann in Form der Säulenchromatographie oder der präparativen Dünnschichtchromatographie durchgeführt werden. Als Adsorptionsmittel können alle üblichen (nicht sauren) anorganischen oder organischen Adsorptionsmittel eingesetzt werden, wie z.B. Aluminiumoxid, Kieselgel, Magnesiumsilikat, Aktivkohle, Cellulose, Cellulosederivate, Kunstharze wie Polyamide, Derivate von Polyamiden usw., z.B. acetyliertes Polyamid oder Dextrangele. Als Laufmittel bei der präparativen DünnschichtChromatographie können die verschiedensten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden, in welchen das erfindungsgemäße Antibioticum löslich ist. Anschließend kann eine Gel-Chromatographie und eine Reinisolierung an einer weiteren Säulemit anschließender Gefriertrocknung durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Antibioticum Nikkomycin ist neu. Es kann durch folgende Angaben charakterisiert werden:
a) Löslichkeit und Eigenschaften: Nikkomycin ist eine farblose, in Wasser und Pyridin sehr gut lösliche, in den sonstigen üblichen organischen Lösungsmitteln unlösliche Substanz. Es zeigt eine positive Reaktion mit Ninhydrin, Natriummetaperjodat-Benzidin und Kaliumpermanganat. Mit Eisen-(III)-chlorid erhält man eine Gelbfärbung.
b) Das UV-Spektrum und das IR-Spektrum liegen vor (vgl. die entsprechenden Darstellungen in Figuren 1 und 2) . In Figur 1 ist das UV-Spektrum von Nikkomycin, aufgenommen in (a) 1 η-Salzsäure und (b) in 0,1 η-Natronlauge, aufgetragen. Die Ordinate gibt die Extinktion, die Abszisse die Wellenlänge (nm-Einheiten) wieder. In Figur 2 ist das IR-Spektrum von Nikkomycin, aufgenommen in Kaliumbromid, angegeben. Die Ordinate zeigt die Durchlässigkeit in %, die Abszisse die Wellenzahl (cm ) bzw. Wellenlänge (lim-Einheiten) auf.
c) Mit Hilfe der Massenspektrometrie und des chemischen Abbaus durch saure Hydrolyse konnten Uracil, eine Amino-hexuronsäure und eine neue, einen Pyridinring enthaltende Aminosäure nachgewiesen werden.
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d) Papierelektrophoreae: Das Antibioticum ist amphoter. Um den pH-Wert von 6 ist die Wanderungsstrecke klein, hier dürfte somit der isoelektrische Punkt liegen. Das Verhalten des Nikkomycin bei der Elektrophorese zeigt die nachfolgende Tabelle, in welcher die Laufstrecken bei der Papierelektrophorese in Abhängigkeit von den pH-Werten des Puffersystems angegeben sind.
Puffer PH Zeit
(min)		 Laufstrecke
(mm)
Pyridin-Eisessig 3,9 60 - 12
Pyridin-Eisessig 6,1 60 - 1
Barbital 4^ 8,9 60 + 16
(Barbital ist 5,5-Diäthyl-Barbitursäure)
e) Dünnschichtchromatographie: Hierbei treten in allen verwendeten Fließmitteln, die Essigsäure enthalten, drei ninhydrin-positive Flecken auf, wobei jeweils nur ein Fleck mit der im Bioautogramm aktiven Substanz korrespondiert. Diese Tatsache konnte auf die Labilität des Antibioticums in essigsaurer Lösung zurückgeführt werden. In neutralen Fließmitteln zeigt sich jeweils nur ein ninhydrin-positiver Fleck.
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f) Als Strukturformel für Nikkomycin wird vorgeschlagen:
CH,
OOH
CH-CH-CH-CO-NH-CH OH
Die Elementaranalyse von Nikkomycin ergab folgende Werte: C 48,21; H 5,08; N 13,58; 0 31,58. Daraus errechnet
sich eine Elementar zusammensetzung von C ι Hf-NOp.
Kryoskopisch wurde das Molekulargewicht mit 404 bestimmt. Die hier vorgeschlagene Struktur für Nikkomycin entspricht jedoch dem Molekulargewicht von 495 und der Formel C2nH25N5°10 = ^C4H5N02^5* Die daraus errechnete Elementarzusammensetzung ergibt:
C 48,49 %; H 5,09 %; N 14,14 %-, 0 32,29 %.
g) Im Gegensatz zu den literaturbekannten Polyoxinen (vgl. J. Am. Chem. Soc. 91, 749o /""1961_7 ), welche dem
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tUkkuiiiycin am nächsten stehen, fehlt in. iMikkumycin der Azacyclobutan-Rest. Die heterocyclische Aminosäure ist in keinem der beschriebenen Polyorine enthalten.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff weist eine starke fungitoxische Wirkung auf. Er schädigt Kulturplanzen in den zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien notwendigen Konzentrationen nicht und hat eine geringe Warmblütertoxizität. Aus diesen Gründen ist er für den Gebrauch als Planzonschutzmittel zur Bekämpfung von Pilzen geeignet. Fungitoxische Mittel im Pflanzenschutz werden eingesetzt zur Bekämpfung von Plasmodiophoromycetes, Chytridiofflycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes, Deuteromycetes.
Besonders gute Wirkung zeigt der erfindungsgemäße Wirkstoff gegen Rosterkrankungen an verschiedenen Kulturpflanzen, wie Puccinia-Arten, Uromyces-Arten, Phragmidium mucronatum, Botrytis-Arten, vor allem Botrytis cinerea bei Wein, Erdbeeren und Gemüsekulturen, gegen Sclerotinia-Arten, gegen Echte Mehltaupilze, wie Erysiphe, und Sphaerotheca-Arten. Ferner kann der erfindungsgemäße Wirkstoff auch gegen Venturia-Arten, Alternaria-Arten, Pellicularia sasakii, Pyricularia oryzae und Cercosp.ora Arten eingesetzt werden. Außer der Behandlung der oberirdischen Pflanzenteile können mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff auch Krankheitserreger bekämpft werden, die
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die Pflanzen vom Boden her angreifen oder mit dem Saatgut übertragen werden.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Pasten und Granulate. Diese werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln, unter Druck stehenden verflüssigten Gasen und/ oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln und/oder schaumerzeugenden Mitteln. Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z. B. auch organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Als flüssige Lösungsmittel kommen im wesentlichen in Frage: stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, sowie Wasser;mit verflüssigten gasförmigen Streckmitteln oder Trägerstoffen sind solche Flüssigkeiten gemeint, welche bei normaler Temperatur und unter Normaldruck gasförmig sind, z.B. Aerosol-Treibgas; als feste Trägerstoffe: Natürliche Gesteinsmehle, wie Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide, Quarz, Attapulgit,
Montmorillonit und Diatomeenerde, und synthetische Gesteinsmehle, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikate; als Emulgier- und/oder schaumerzeugende Mittel: Nicht-ionogene und anionische Emulgatoren, wie Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, z. B. Alkylaryl-polyglycol-äther, Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfonate sowie Eiweißhydrolysate; als Dispergiermittel: Z. B. Lignin, Sulfitablaugen und Methylcellulose.
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Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gewichtsprozent Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 %.
Der Wirkstoff kann als solcher, in Form seiner Formulierungen oder in den daraus bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige Lösungen, emulgierbare Konzentrate, Emulsionen, Suspensionen, Spritzpulver, Pasten, lösliche Pulver, Stäubemittel und Granulate angewendet werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Verspritzen, Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen, Verräuchern, Vergasen, Gießen, Beizen oder Inkrustieren.
Die Wirkstoffkonzentration in den anwendungsfertigen Zubereitungen können in größeren Bereichen variiert werden. Im allgemeinen liegen sie zwischen 0,0001 und 10 %, vorzugsweise zwischen 0,001 und 0,1 %.
Bei der Saatgutbehandlung werden im allgemeinen Wirkstoffmengen von 0,1 bis 10 g je kg Saatgut, vorzugsweise 0,5 bis 5 g, benötigt. Zur Bodenbehandlung sind Wirkstoffmengen von 1 - 500 g je cbm Boden, vorzugsweise 10 - 200 g, erforderlich.
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Beispiel A
Sproßbehandlungs-Test / Getreiderost / protektiv (blattzerstörende Mykose)
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung nimmt man 975 Gewichtsteile Wasser und gibt 25 Gewichtsteile Dimethylformamid und 0,06 Gewichtsteile Emulgator (Alkyl-aryl-polyglykoläther) hinzu. Mit diesem Wasser, Dimethylformamid und Emulgator enthaltenden Gemisch wird der Wirkstoff bis zur gewünschten Endkonzentration verdünnt.
Zur Prüfung auf protektive Wirksamkeit inokuliert man einblättrige Weizenjungpflanzen der Sorte Michigan Amber mit einer Uredosporensuspension von Puccinia recondita in 0,1%igem Wasseragar. Nach Antrocknen der Sporensuspension besprüht man die Weizenpflanzen mit der Wirkstoffzubereitung taufeucht und stellt sie zur Inkubation für 24 Stunden bei etwa 2o°C und einer 100%igen Luftfeuchtigkeit in ein Gewächshaus.
Nach 10 Tagen Verweilzeit der Pflanzen bei einer Temperatur von 2o°C und einer Luftfeuchtigkeit von 8o bis 9o % wertet man den Besatz der Pflanzen mit Rostpusteln aus. Der Befallsgrad wird in Prozenten des Befalls der unbehandelten Kontrollpflanzen ausgedrückt. Dabei bedeutet 0 % keinen Befall und 100 % den gleichen Befallsgrad wie bei der unbehandelten Kontrolle. Der Wirkstoff ist umso wirksamer, je geringer der Rostbefall ist.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen in der Spritzbrühe und Befallsgrade gehen aus der nachfolgenden Tabelle A hervor:
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Tabelle A
Sproßbehandlungs-Test / Getreiderost / protektiv
Wirkstoff Wirkstoffkonzentration
in der Spritzbrühe in Gew.-0A
Befall in % der unbehandelten Kontrolle
unbehandelt 100
CO-NH
(bekannt) 0,0025
70
Polyoxin
(bekannt)
0,001 0
0,00025 20
0,0001 70
Nikkomycin
0,001 0
0,00025 15
0,0001 45
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Beispiel B
Botrytis-Test (Bohnen) / protektiv
Lösungsmittel: - Gewichtsteile
Dispergiermittel: - Gewichtsteile Wasser: 100 Gewichtsteile
Man vermischt die für die gewünschte Wirkstoffkonzentration in der Spritzflüssigkeit nötige Wirkstoffmenge mit der angegebenen Menge des Lösungsmittels und verdünnt das Konzentrat mit der angegebenen Menge Wasser, welches die genannten Zusätze enthält.
Mit der Spritzflüssigkeit bespritzt man Pflanzen von Vicia faba mit 2 bis 4 Blattpaaren bis zur Tropfnässe. Nach 24 Stunden werden je Pflanze 2 Blattpaare abgenommen und in je eine, mit feuchtem Fließpapier ausgelegte Petrischale gelegt. Danach werden Filterpapierscheibchen von 1 cm Durchmesser in eine wässrige Konidiensuspension von Botrytis cinerea getaucht und auf die Blätter ausgelegt. Die Schalen werden verschlossen. Nach einer Inkubationszeit von 48 Stunden und einer Inkubationstemperatur von 2o C werden die unter den Scheibchen sichtbaren Nekrosen nach Häufigkeit des Auftretens bonitiert. Die erhaltenen Boniturwerte werden auf Prozent Befall umgerechnet. 0 % bedeutet keinen Befall, 100 % bedeutet, daß die Pflanzen vollständig befallen sind.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentration und Ergebnisse gehen aus der nachfolgenden Tabelle B hervor:
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Tabelle B
Botrytis-Test (Bohnen) / protektiv
Wirkstoff Befall in % bei einer Wirk
stoffkonzentration von
0,0062 % 0,0031 %
Polyoxin (bekannt) 31
Nikkomycin 12
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Beispiel C
Uromyces-Test (Bohnenrost) / protektiv
Lösungsmittel: - Gewichtsteile
Emulgator: - Gewichtsteile
Wasser: 100 Gewichtsteile
Nan vermischt die für die gewünschte Wirkstoffkonzentration in der Spritzflüssigkeit notwendige Wirkstoffmenge mit der angegebenen Menge des Lösungsmittels und verdünnt das Konzentrat mit der angegebenen Menge Wasser, welches die genannten Zusätze enthält.
Mit der Spritzflüssigkeit bespritzt man die jungen Bohnenpflanzen, die sich im 2-Blattstadium befinden, bis zur Tropfnässe. Die Pflanzen verbleiben zum Abtrocknen 24 Stunden bei 2o bis 220C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 70 % im Gewächshaus. Anschließend werden sie mit einer wässrigen Uredosporensuspension des Bohnenrosterregers (Uromyces phaseoli) inokuliert und 24 Stunden lang in einer dunklen Feuchtkammer bei 2o bis 220C und 100 % relativer Luftfeuchtigkeit inkubiert.
Die Pflanzen werden dann unter intensiver Belichtung für 9 Tage bei 2o bis 22°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 7o bis 8o % im Gewächshaus aufgestellt.
10 Tage nach der Inokulation wird der Befall der Pflanzen in % der unbehandelten, jedoch ebenfalls inokulierten Kontrollpflanzen bestimmt.
0 % bedeutet keinen Befall, 100 % bedeutet, daß der Befall genau so hoch ist wie bei den Kontrollpflanzen.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Ergebnisse gehen aus der nachfolgenden Tabelle C hervor: Le A 16 546 - 16 -
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Tabelle C
Uromyces-Test / protektiv
Wirkstoff Befall in % des Befalls der
unbehandelten Kontrolle bei einer Wirkstoffkonzentration (in %) von
0.0031 %
_ 50
0 0
(bekannt)
Nikkomycin 31
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Herstellung von Nikkomycin
Die Nährlösung, in der der Produzentenstamm Streptomyces tendae TU 901 kultiviert wird, setzt sich aus 2 % Sojamehl, und 2 % Mannit zusammen; der pH wird vor dem Sterilisieren auf pH 7,5 eingestellt. 10x500-ml-Erlenmeyerkolben mit 1 seitlichen Einstich, die je 1oo ml Nährlösung enthalten, werden mit dem Produzentenstamm beimpft und 48 Stunden bei 270C auf einer rotierenden Schüttelmaschine bei 120 Umdrehungen/Minute inkubiert. Mit dieser Vorkultur wird ein 10 1-Fermenter ("New Brunswick"), der 10 1 Nährlösung enthält, beimpft, bei 220 Umdrehungen/Minute, 4 1 Luftzufuhr/ Minute und 27°C 48 Stunden inkubiert. Mit diesem Vorfermenter wird ein 100 1-Fermenter ("New Brunswick"), der 100 1 Nährlösung enthält, beimpft, bei 150 Umdrehungen/ Minute, 450 1 Luftzufuhr/Minute und 27°C 78 Stunden inkubiert.
Die Kultur wird unter Zugabe von 2 % Filterhilfsmittel (Hyphlo Supercel , Johns Mansville) mit einer Filterpresse zuerst über ein Vorklärfilter (C 15o, Schenk) und danach über ein Nachklärfilter (U 1000, Schenk) abgepreßt. Das klare Kulturfiltrat wird mit Essigsäure auf pH 4,0 angesäuert und auf eine mit Dowex 50 ¥ X 4 (R^ (50-100 mesh, Na+- Form) gefüllte Säule (100 χ 450 mm) aufgetragen. Die Fließgeschwindigkeit beträgt 10 l/Stunde. Es wird so lange mit entionisiertem Wasser gewaschen, bis die aus der Säule austretende Flüssigkeit völlig farblos ist. Das Antibioticum wird mit je 30 1 0,01 η-Ammoniak und 0,05 n-Ammoniak eluiert. Das biologisch aktive Eluat wird am Rotationsverdampfer vom Ammoniak befreit, mit Essigsäure auf pH 4,0 angesäuert und auf eine mit "Amberlite 252"^ (Na+-Form) gefüllte Säule (70 χ 900 mm) aufgetragen. Die Fließgeschwindigkeit beträgt 5 l/Stunde. Es wird so lange mit entionisiertem Wasser gewaschen, bis die aus der Säule
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austretende Flüssigkeit völlig farblos ist. Das Antibioticum wird mit 15 1 0,05 n-Ammoniak eluiert. Das biologisch aktive Eluat wird am Rotationsverdampfer vom Ammoniak befreit, auf ein kleines Volumen eingeengt (1 l), mit Essigsäure auf pH 4,0 angesäuert und auf eine mit SP-Sephadex C-25 gefüllt Säule (25 x 85o mm) aufgetragen. Die Fließgeschwindigkeit beträgt 100 ml/Stunde. Mit entionisiertem Wasser wird so lange gewaschen, bis im UV-Durchfluß-Detektor bei 28o nm (Uvicord II, LKB) keine Absorption mehr angezeigt wird. Mit 0,01 m-Pyridin-Acetat-Puffer (pH 4,7) werden Verunreinigungen und mit 0,02 m-Pyridin-Acetat-Puffer (pH 4,7) wird das Antibioticum eluiert. Die biologisch aktiven Fraktionen werden vereinigt, am Rotationsverdampfer vom Puffer befreit und auf ein sehr kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat (1o ml) wird auf eine mit Bio-Gel P 2 (200-400 mesh) gefüllte Säule (25 x 1500 mm) aufgetragen und mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Fließgeschwindigkeit beträgt 100 ml/Stunde. Zur Reinheitskontrolle wird mit einem UV-Durchfluß-Detektor bei 28o nm detektiert. Die biologisch aktiven Fraktionen werden vereinigt und in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert.
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Im obigen Herstellungsbeispiel werden, zum Teil mit Warenzeichenbezeichnung, Reagenzien, Hilfsmittel und technische Geräte folgender Firmen genannt:
a) Fermenter der Firma New Brunswick Scientific Corporation Inc., New Brunswick, New Jersey/USA
(R)
b) Hyphlo Supercel , Firma Johns , Mansville, CaI., USA
c) Filterpressen C 150 und U 1000 der Firma Schenk, Filterbau, Schwäbisch-Gmünd, BRD
(R)
d) Dowex , Warenzeichen der Firma Dow Chemical Co., Midland,
Michigan/USA
(R)
e) Amberlitev , Warenzeichen der Firma Rohm and Haas Co.,
Philadelphia, Pennsylvania/USA
(R)
f) SP-Sephadex , Warenzeichen der Firma Pharmacia Fine
Chemicals, Upsala/Schweden (R)
g) UvicordK ' II, i?irma LKB, Bromma, Schweden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    . Antibioticum Nikkoinycin, welches
    a) farblos ist, in Wasser und Pyridin sehr gut löslich ist, in sonstigen üblichen organischen Lösungsmitteln aber unlöslich ist, und welches eine positive Reaktion mit Ninhydrin, Natriunutietaperjodat-Benzidin und Kaliumpermanganat zeigt, und welches mit Eisen-(III)-chlorid eine Gelbfärbung ergibt;
    b) die in den Figuren 1 und 2 angegebenen UV- und IR-Spektren besitzt;
    c) bei chemischem Abbau Uracil, eine Amino-hexuronsäure
    und eine einen Pyridinring enthaltende Aminosäure ergibt;
    d) sich bei der Papierelektrophorese als amphotere Substanz erweist und einen isoelektrischen Punkt bei etwa pH 6 besitzt;
    e) aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff und Stickstoff besteht.
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    Antibioticum Nikkomycin gemäß Anspruch 1 mit folgender vorgeschlagener Formel
    HO ^.
    ^N ^ CH-CH-
    300H
    CH-CH-CH-CO-NH-CH
    OH NH0
    3. Verfahren zur Herstellung von Nikkomycin durch aerobes Züchten von Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, daß man Stämme der Ordnung Actinomycetales, der Familie Streptomycetaceae, insbesondere der Gattung Streptomyces, in wässrigem Nährmedium nach üblichen Methoden züchtet und das Nikkomycin anschließend isoliert.
    4. Fungizide Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Nikkomycin gemäß Anspruch 1.
    5. Verfahren zur Bekämpfung von Pilzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Nikkomycin gemäß Anspruch 1 auf Pilze oder ihren Lebensraum einwirken läßt.
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    6. Verwendung von Nikkomycin gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Pilzen.
    7. Verfahren zur Herstellung von fungiziden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Nikkomycin gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächen aktiven Mitteln vermischt.
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    Leerse ite
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