DE3006216C2 - Monacolin K, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Monacolin K, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

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DE3006216C2 DE3006216A DE3006216A DE3006216C2 DE 3006216 C2 DE3006216 C2 DE 3006216C2 DE 3006216 A DE3006216 A DE 3006216A DE 3006216 A DE3006216 A DE 3006216A DE 3006216 C2 DE3006216 C2 DE 3006216C2
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Description

I.Wachstum
Man nimmt an, daß ein hoher Blutcholesterinspiegel einer der Hauptgründe für Herzerkrankungen ist, wie Herzinfarkt oder Arteriosklerose. Aus diesem Grund wurde ein beträchtlicher Forschungsaufwand unternommen, um physiologisch geeignete Substanzen aufzufinden, die zum Inhibieren der Biosynthese von Cholesterin befähigt sind und somit den Blutcholesterinspiegel erniedrigen können. Eine solche Verbindung ist ML-236. die in der GB-PS 14 53 425 beschrieben ist Diese Verbindung ML-236 wird durch Züchtung von Mikroorganismen des Genus Penicillium hergestellt
Es konnte nun gefunden werden, daß Pilze des Genus Monascus, nämlich Monascus ruber Stamm 1005 (FERM 4822) ein antihypercholesterinämisches Mittel bilden, welches wesentlich bessere Aktivität besitzt, als die Substanz ML-236. Diese Verbindung wird als Monacolin K bezeichnet
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verbindung Monacolin K der folgenden Formel
HO
Der Stamm zeigt rasches Wachstum auf Kartoffelstärke-Glucose-Agarmedium bei 25° C und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Inocula-
tion 6 bis 6,5 cm. Die Kolonie ist flach und entwickelt wicklung von Lufthyphen ist gering; dis; Lufthypher. sind weiß und meist wollartig. Auf der Basalschicht der Hyphen bilden sich zahlreiche Kleistothezien, die sich bei der Reifung rötlichbraun fcrben. Jowohl die Oberfläche als auch die Unterseite der Kolonie sind braun bis rötlichbraun gefärbt
Das Wachstum auf Agarmedium nach Sabouraud bei 25° C ist sehr rasch und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Inoculation 6 bis 6,5 cm.
Die Oberfläche der Kolonie ist sehr flach und Basalhyphen und Lufthyphen entwickeln sich besser als auf Kartoffel-GIucose-Agarmedium. Die Kleistothezien-Zahlen sind sehr gering. Die Oberfläche der Kolonie hat rötlichgelbe bis rötlichbraune Färbung und die Unter-
Seite ist rötlichbraun bis dunkelbraun.
Das Wachstum uuf Hafermehl-Agar bei 25° C ist langsarr und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Inoculation 13 bis 2 cm. Die Kolonie ist flach. Sowohl die Entwicklung von Lufthyphen als auch die
Bildung von Kleistothezien sind sehr schlecht. Die Oberfläche und die Rückseite der Kolonie haben dunkelrote bis rötlichbraune Färbung.
Das Wachstum auf Agarmedium nach Czapek bei 250C ist sehr langsam und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Inoculation 1,6 bis 1.8 cm.
Die Wachstumsraten auf jedem der vorstehend angegebenen Medien bei 37°C sind im wesentlichen gleich den Wachstumsraten bei 25° C
2. Morphologische Eigenschaften
Die Kleistothezien steid kugelig und haben einen Durchmesser von 30 bis 60 μπι. Ihre Wände sind dünn
und membranartig, ihre Stiele haben Scheidewände und Jedes Kleistothezium besteht aus einer Hyphe mit einem Durchmesser von 3,5 bis 4,5 μπι und einer Länge von 15 bis 80 μπι. Der Ascus besteht aus 8 Sporen und ist nahezu kugelförmig und verschwindend klein. Die Ascosporen sind farblos und eiförmig oder ellipsoid, haben eine Größe von 4 bis 5x4 bis 7 μπι und glatte Oberflächen. Die Konidien sind farblos und kugelig oder birnenförmig, haben eine Größe von 6 bis 9 χ 6 bis Π μπι; ihre Basis ist abgestumpft und ihre Wände sind relativ dick und glatL Die Konidien sind basipetal in der Art von Meristem-Arthrosporen verbunden. Der Konidienträger ist wie eine vegetative Hyphe und ist verzweigt oder unverzweigt wobei die Konidien am oberen Ende ausgebildet sind. Die Mycelien sind farblos und verzweigt und haben Scheidewände; die meisten davon besitzen einen Durchmesser von 3 bis 5 μια
Auf Bssis der vorstehend angegebenen, beobachteten Eigenschaften wurde dieser Mikroorganismus als Stamm von Monascus ruber van Tieghem identifiziert
Ober die mikrobiologischen Eigenschaften von Monascus ruber wurde in folgenden Veröffent'ichungen berichtet:
Takada, Transactions of the Micological Socie*y of Japan, 9,125-130 (i959) (Materials for the Fungus Flora of Japan [7JJ, und va ι Tieghem, Bull. Soc. Botan. France, 31,227(1884).
Die Bildung von Asiosporen durch den Stamm wurde von CoIe et al in the Canadian Journal of Botany, 46,987 aus kann erforderlichenfalls eine geringe Menge eines Schwermetall (einer Schwermetallverbindung) zugefügt werden.
DiEr Mikroorganismus wird unter aeroben Bedingungen gezüchtet, wobei auf den Fachgebiet an sich gut bekiinnte Züchtungsmethoden angewendet werden, beispielsweise in einer Festkultur, Schüttelkultur oder Kultur unter Belüften und Rühren. Der Mikroorganismus wächst innerhalb eines breiten Temperaturbereiches vor 7 bis 400C; speziell für die Bildung von Monacolin K liegt jedoch die stärker bevorzugte Züchtungitemperatur innerhalb des Bereiches von 20° C bis 35° C
Während der Züchtung des Mikroorganismus kann die Bildung von Monacolin K überwacht werden, indem Proben aus dem Kulturmedium entnommen werden und die physiologische Aktivität von Monacolin K in dem Kulturmedium mit Hilfe des nachstehend beschriebenen Tests gemessen wird.
Die Züchtung kann dann fortgesetzt werden, bis im Kulturmedium eine wesentliche Anreicherung von Monacolin K erreicht worden ist, wonach Monacolin K mit Hilfe jeder beliebigen Kombination von Isoliermethoden, die unter Berücksichtigung seiner physikalischen und chemischen Eigenschaften gewählt werden, aus dem Kulturmedium isoliert und gewonnen werden kann. S .· können beispielsweise beliebige oder alle der nachstehend erläuterten Isoliermethoden angewendet werden: Extraktion der Flüssigkeit aus der Kulturbrühe mit Hilfe eines hydrophilen Lösungsmittels (beispiels-
10
15
(1968), »Conodium Ontogeny in hyphomycetes. The im- 30 weise Diäthyläther, Äthylacetat, Chloroform oder Benperfect state of Monascus ruber and its meristem zol); Extraktion des Organismus mit einem hydrophilen arthrospores«, beschrieben. Lösungsmittel (wie Aceton oder einem Alkohol); Kon-
Monacolin K kann durch Züchten des Mikroorganis- zentrieren; Lösen in einem stärker polaren Lösungsmitmus in einer Kulturbrühe unter aeroben Bedingungen tel (beispielsweise Aceton oder einem Alkohol); Entferhergestellt werden, wobei die gleichen Verfahrenswei- 35 nen von Verunreinigungen mit einem weniger polaren sen und Techniken angewendet werden, wie sie auf die- Lösungsmittel (wie Petroläther oder Hexan); Gelfiltrasem Fachgebiet zur Züchtung von Pilzen und anderen tion durch eine mit einem Material, wie Sephadex® geMikroorganismen gut bekannt sind, füllte Kolonne; Absorptionschromatographie unter So kann beispielsweise der Monacolin K bildende Mi- Verwendung von Aktivkohle oder Silicagel und ähnlikroorgamsnv's zuerst auf einem geeigneten Medium 40 ehe Methoden. Durch Verwendung einer geeigneten gezüchtet werden und der so gebildete Mikroorganis- Kombination dieser Verfahrensweisen kann das ge-
mus kann dann gewonnen und in ein anderes Kulturme- ~
dium eingeimpft und dort gezüchtet werden, um das gewünschte Monacolin K zu bilden. Dabei können das zur Vermehrung des Mikroorganismus verwendete Kulturmedi'im und das zur Bildung von Monacolin K verwendete Kulturmedium gleich oder verschieden sein.
Zur Züchtung der Pilze kann jedes beliebige auf dem Fachgebiet wohlbekannt Kulturmedium verwendet 50 werden, vorausgesetzt, daß es die erforderlichen Nährstoffe enthält, insbesondere eine assimilierbare Kohlenstoffqueüe und eine assimilierbare Stickstoffquelle, wie wohlbekannt ist. Zu Beispielen für geeignete Quellen für assimilierbaren Kohlenstoff gehören Glucose, Maltose, Dextrin, Stärke, Lactose, Saccharose und Glycerin. Unter diesen Kohlenstoffquellen werden Glucose, Glycerin und Stärke für die Bildung von Monacolin K besonders bevorzugt.
Zu Beispielen für geeignete Quellen für assimilierbaren Stickstoff gehören Peptone, Fleischextrakt, Hefe, Hefeextrakt, Sojabohnenmehl, Erdnußmehl, Maisquellwünschte Monacolin K in Form einer reinen Substanz aus der Kulturbrühe isoliert werden.
Es wurde gefunden, daß Monacolin K folgende Eigenschaften besitzt:
Farbe und Form:
Farblose Kristalle.
Schmelzpunkt:
157° C bis 159° C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse:
C 7ί,56% Η 8,85%
O 19,59%
Molekulargewicht:
404 (bestimmt durch Massenspektrometrie).
Molekularfoirrsl:
C24H36O5.
flüssigkeit, Reiskleie und anorganische Stickstoffquellen. Unter diesen Stickstoffquellen wird Pepton besonders bevorzugt.
Bei der Produktion von Monacolin K kann dem Kulturmedium erforderlichenfalls ein anorganisches Salz und/oder ein Metallsalz zugesetzt werden. Darüber hin-
65
6. Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol): Wie in F i g. 1 der Zeichnungen gezeigt; Maxima bei 232,238 und 246 mu,
7. Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr): Wie in F i g. 2 der Zeichnungen gezeigt.
8. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Protonenspektrum bei 60 MHz):
Wie in Fig.3 der Zeichnungen gezeigt; gemessen in Deuterochloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard.
9. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (13C):
Wie in Fig.4 der Zeichnungen gezeigt; gemessen in Deuteromethanol.
10
10. Löslichkeit:
Löslich in niederen Alkoholen (beispielsweise Methanol, Äthanol und Propanol), Aceton, Chloroform, Äthylacetat und Benzol.
Unlöslich in Peiroläther und Hexan.
11. Spezifische Drehung:
[a$ + 307,6 (C-I. Methanol).
12. Dünnschichtchromatographie: Rf 0,47 (Kieselgel 60F254Silicagel, entwickelt mit Hilfe eines Gemisches aus Methylenchlorid und Aceton im Volumenverhältnis 4:1; Nachweis als Ultraviolettstrahlung absorbierender Flecken, mit 50%iger [Voiumen/Volumen] Schwefelsäure [beim Erhitzen entwickelt sich eine blaßrote bis rötlichbraune Färbung] oder mit Iod).
Die Verbindung ist neutral und unlöslich in neutralen oder sauren wäßrigen Medien. Sie wird durch Behändlung mit Alkalien in eine saure Substanz übergeführt und kann dann in Wasser gelöst werden. Diese saure Substanz kann mit Äthylacetat oder Chloroform bei einem sauren pH-Wert extrahiert werden und geht beim Verdampfen des Lösungsmittels wieder in Monacolin K über.
Die physiologische Aktivität von Monaco™ K. kann quantitativ mit Hilfe des nachstehenden In vivo-Tests nachgewiesen und bestimmt werden:
40
In vivo-Test an Kaninchen
In diesem Test wird die Fähigkeit von Monacolin K zur Erniedrigung des Cholesterinspiegels im Blut von Kaninchen gemessen. Die Versuchstiere sollten ein Gewicht von 2,5 bis 3,0 kg haben. Unmittelbar vor Beginn des Tests wird Blut aus der Ohrvene jedes Kaninchens entnommen und der Cholesterinspiegel im Blutserum wird mit Hilfe einer konventionellen Methode gemessen. Eine vorbestimmte Menge von Monacolin K wird dann während 1 bis 3 Tagen fortgesetzt oral verabreicht und der Cholesterinspiegel des Blutserums wird nach der Verabreichung gemessen. Die Wirkung von Monacolin K oder des Monacolin K enthaltenden Kulturmediums kann quantitativ aus den Cholesterinwerten bestimmt werden, die vor und nach der Verabreichung von Monacolin K bestimmt werden.
Die Wirkung von Monacolin K, den Blut- und Lebercholesterinspiegel zu erniedrigen, wurde vor. der Anmelderin in verschiedenen In vivo-Tests gezeigt
Erniedrigung des Blutcholesterinspiegels
bei Ratten
Ais Versuchstiere wurden Ratten des W'istar Imamichi-Stammes verwendet, die jeweils ein Körpergewicht von etwa 300 g hatten. Die Tests wurden an Gruppen von jeweils 5 Tieren durchgeführt Jedem Tier wurde durch intravenöse Injektion Triton® WR-1339 (Handelsname für ein Material, das für die Erhöhung des Blutcholesterinspiegels bekannt ist) in einer Dosis Von 400 mg/kg verabreicht, während gleichzeitig intraperitoneal Monacolin K in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wurde. 14 Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung wurden die Ratten durch Verbluten getötet, und das Blut wurde gewonnen und der Cholesterinspiegel mit Hilfe üblicher Methoden bestimmt. Dabei wurde festgestellt, daß der Blutcholesterinspiegel gegenüber einer Kontrollgruppe von Tieren, denen nur Triton® WR-1339 verabreicht worden war, um 23,9% erniedrigt wurde.
Erniedrigung des Blutcholesterinspiegels
bei Kaninchen
Die verwendeten Versuchstiere waren Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,7 bis 2,9 kg. Jedem Kaninchen wurde während 5 Tagen fortgesetzt zweimal täglich (am Morgen und am Abend) oral 1 mg/kg Monacolin K verabreicht. Vor der Verabreichung und am dritten und fünften Tag nach der Verabreichung wurde Blut aus der Ohrvene entnommen, und der Cholesterinspiegel im Blutserum wurde bestimmt. Dabei wurde festgestellt, daS der Cholesterinspiegel 3 Tage nach der Verabreichung von Monacolin K 15% und 5 Tage nach der Verabreichung von Monacolin K 29% betrug und damit niedriger war als der Spiegel vor der Verabreichung von Monacolin K.
Zusätzlich zu seinem wertvollen inhibierenden Effekt auf die Biosynthese von Cholesterin hat Monacolin IC eine sehr geringe Toxizität So beträgt die akute orale Toxizität (LD50) von Monacolin K bei der Maus 1 g/kg Körpergewicht oder mehr.
Monacolin K kann oral oder parenteral in Form von Kapsein, Tabletten, injizierbaren Zubereitungen oder beliebigen anderen bekannten Präparaten verabreicht werden; gewöhnlich wird jedoch die orale Verabreichung bevorzugt
Die Dosis schwankt in Abhängigkeit von dem Alter und Körpergewicht des Patienten und dem Schweregrad der Erkrankung; im allgemeinen beträgt jedoch die Tagesdosis für einen Erwachsenen etwa 0,5 bis 50 mg und wird entweder in einer einzigen Dosis oder in zwei oder drei Teildosen verabreicht. Im Hinblick auf die geringe Toxizität der Verbindung können jedoch erforderlichenfalls auch höhere Dosen angewendet werden.
Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel näher erläutert
Beispiel
Monascus ruber Stamm 1005 wurde in ein flüssiges Kulturmedium eingeimpft, das 6% (Gewicht/Volumen) Glucose, 2,5% (Gewicht/Volumen) Pepton, 0,5% (Gewicht/Volumen) Maisquellflüssigkeit und 0,5% (Gewicht/Volumen) Ammoniumchlorid enthielt Die Züchtung wurde 10 Tage lang unter aeroben Bedingungen bei einer Temperatur von 28° C durchgeführt Das erhaltene Filtrat (5 Liter) der Kulturbrühe wurde durch Zugabe von 6 η Chlofwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und dann mit dem gleichen Volumen Äthylacetat extrahiert Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von dem Extrakt verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Benzol gelöst Unlösliche Bestandteile wurde abfiltriert
Das Filtrat wurde zweimal mit je 100 ml einer 5prozentigen (Gewicht/Volumen) wäßrigen Lösung von Natriurnbicarbonat gewaschen. Dann wurden dem gewaschenen Filtrat 100 ml einer 0,2 η wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 5 Raumtemperatur gerührt. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie bestätigt worden war, daß die Ben?olschicht frei von Monacolin K war, wurde die wäiirige Schicht abgetrennt. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde dann durch Zugabe von 6 η Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, und die resultierende Lösung wurde zweimal extrahiert, wozu jeweils 100 ml Äthylacetat verwendet wurden. Der Extrakt wurde unter vermindertem Drück zur Trockene eingedampft, wobei 260 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses öl wurde in Benzol gelöst und kristallisieren gelassen. Dann wurde es aus einer wäßrigen Lösung von Aceton umkristallisiert, wobei 87 mg Monacolin K in Form von farblosen Nadeln mit den vorstehend beschriebenen Eigenschaften erhalten wurden.
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen
25
30
35
40
45
50
55
60

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Monacolin K der Formel I
    HO
    und durch Behandlung der Verbindung (I) mit Alkalien und Ansäuern erhältliche Säure.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise Monascus ruber Stamm 1005 (FERM 4822) in einem geeigneten Kulturmedium bei 7 bis 400C aerob züchtet und die Verbindung gemäß Anspruch 1 aus dem Kulturmedium gewinnt
  3. 3. Arzneimittel mit antihypercholesterämischer und antihyperlipämischer Wirkung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger bzw. ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel und gegebenenfalls übliche Zusätze.
    und die durch Behandlung der Verbindung (I) mit Alkalien und Ansäuern erhältliche Säure.
    Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Monacolin K. das darin besteht, daß man jeweils in an sich bekannter Weise Monascus ruber Stamm 1005 (FERM 4822) in einem geeigneten Kulturmedium bei 7 bis 400C aerob züchtet und die Verbindung (I) aus dem Kulturmedium gewinnt Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Arzneimittel mit antihypercholesterämischer und antihyperlipämischer Wirkung, welches die Verbindung (I) oder die angegebene Säure und einen pharmazeutisch geeigneten Träger bzw. ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel und gegebenenfalls übliche Zusätze, enthält
    Monascus ruber Stamm 1005 (FERM 4822) ist ein neu isolierter Mikroorganismus, der die nachstehend angegebenen mikrobiologischen Eigenschaften besitzt Er wurde aus in Thailand hergestellten Nahrungsmitteln
    isoliert und am 16. Februar 1979 unter der Hinterlcgungs· Nf. FERm 4822 beim Fermentation Research institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, hinterlegt und unter der Hinterlegungsnummer FERM BP-682 in die internationale Hinterlegungsstelle überführt Unter der Hinterlegungsnummer NRRL 12073 wurde er bei dem Agricultural Research Service, Northern Research Laboratory, USA, hinterlegt
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
JPS5621594A (en) * 1979-07-27 1981-02-28 Sankyo Co Ltd Mb-530b carboxylic acid metal salt and its preparation
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
PT72394B (en) * 1980-02-04 1982-09-06 Merck & Co Inc Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics
JPH0692381B2 (ja) * 1980-03-31 1994-11-16 三共株式会社 Ｍｂ−５３０ａ誘導体
JPS56142236A (en) 1980-04-08 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Ml-236a and mb-530a derivative
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5835144A (ja) * 1981-08-27 1983-03-01 Sankyo Co Ltd Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法
US4782084A (en) * 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
CA2062023A1 (en) 1992-02-10 1993-08-11 Jagroop S. Dahiya Novel fungal strains and use thereof in antibiotic production
JPH07504568A (ja) * 1992-03-04 1995-05-25 藤沢薬品工業株式会社 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質としてのテトラリン誘導体
ZA933359B (en) 1992-05-15 1993-12-08 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol biosynthesis inhibition, their preparation and use
HU210867B (en) * 1992-11-04 1995-10-30 Biogal Gyogyszergyar Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium
US6812007B1 (en) * 1992-11-04 2004-11-02 Keri Vilmos Process for the isolation and purification of mevinolin
SI9300303A (en) * 1993-06-08 1994-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for isolation of hypolipemic effective substance
US5409820A (en) * 1993-08-06 1995-04-25 Apotex, Inc. Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii
US7238348B2 (en) 1996-09-30 2007-07-03 Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products
US6046022A (en) 1996-09-30 2000-04-04 Peking University Methods and compositions employing red rice fermentation products
UA73074C2 (en) 1998-03-20 2005-06-15 Method of controlled fermentation for production of lovastatin as hydroxy-acid
CZ20022779A3 (cs) 2000-02-24 2003-02-12 Biogal Gyogyszergyar Rt. Způsob purifikace fermentačního bujónu
WO2001066538A1 (en) 2000-03-03 2001-09-13 Biogal Gyogyszergyar Rt. A process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
KR20010095780A (ko) * 2000-04-12 2001-11-07 나가오카 마사시 배아 홍국
IN192861B (de) 2000-06-30 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
ATE356554T1 (de) * 2001-02-09 2007-04-15 Unilever Nv Nahrungsmittel enthaltend sojaprotein und statin
KR100379075B1 (en) 2002-03-07 2003-04-08 Jinis Biopharmaceuticals Co Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom
KR20020093147A (ko) * 2002-05-30 2002-12-13 지니스생명공학 주식회사 성인병 예방 및 치료 보조제
KR100710500B1 (ko) 2005-05-18 2007-04-24 고려대학교 산학협력단 홍국균을 이용한 모나콜린 ｋ 생산방법
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
EP2327682A1 (de) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Verwendung von amphiphilen Verbindungen zur gesteuerten Kristallisation von Statinen und Statin Zwischenprodukte.
RO128803A0 (ro) 2012-10-12 2013-09-30 Ion Gigel Fulga Compoziţie pentru tratamentul sau prevenirea dislipidemiilor
CN110331151A (zh) * 2019-04-11 2019-10-15 北京工商大学 紫色红曲菌mokH基因过表达菌株的构建方法
CN111297938A (zh) * 2020-03-11 2020-06-19 北京康立生医药技术开发有限公司 一种辅助降血脂组合物中洛伐他汀的检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1453425A (en) 1974-06-07 1976-10-20 Sankyo Co 2-oxo-tetrahydropyran derivatives and fermentative process for producing the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
IL60219A (en) * 1979-06-15 1985-05-31 Merck & Co Inc Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1453425A (en) 1974-06-07 1976-10-20 Sankyo Co 2-oxo-tetrahydropyran derivatives and fermentative process for producing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5925599B2 (ja) 1984-06-19
PH15145A (en) 1982-08-24
AU5567380A (en) 1980-08-28
KR830002801B1 (ko) 1983-12-16
DK73080A (da) 1980-08-21
ATA92980A (de) 1983-07-15
PL222120A1 (de) 1980-10-20
IE49743B1 (en) 1985-12-11
NO153974C (no) 1986-06-25
SE8001339L (sv) 1980-08-21
FI800506A (fi) 1980-08-21
SE453301B (sv) 1988-01-25
ZA80962B (en) 1981-03-25
DE3006216A1 (de) 1980-09-04
IT8067262A0 (it) 1980-02-20
ES8103171A1 (es) 1981-02-16
PL124304B1 (en) 1983-01-31
GB2046737A (en) 1980-11-19
SG6784G (en) 1985-02-08
CH645890A5 (de) 1984-10-31
IT1175260B (it) 1987-07-01
NL8001041A (nl) 1980-08-22
FR2449685B1 (fr) 1985-06-28
NO800451L (no) 1980-08-21
NL191540B (nl) 1995-05-01
AT373915B (de) 1984-03-12
DK21889A (da) 1989-01-18
GB2046737B (en) 1983-01-12
NO153974B (no) 1986-03-17
DK149095C (da) 1986-06-16
DK21889D0 (da) 1989-01-18
ES488796A0 (es) 1981-02-16
CA1129794A (en) 1982-08-17
DK149095B (da) 1986-01-20
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SU969702A1 (ru) 1982-10-30
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FI66427B (fi) 1984-06-29
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AU532626B2 (en) 1983-10-06
NL191540C (nl) 1995-09-04

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