FI66427B - Foerfarande foer framstaellning av en ny som laekemedel anvaendbar foerening monacolin k - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny som laekemedel anvaendbar foerening monacolin k Download PDFInfo
- Publication number
- FI66427B FI66427B FI800506A FI800506A FI66427B FI 66427 B FI66427 B FI 66427B FI 800506 A FI800506 A FI 800506A FI 800506 A FI800506 A FI 800506A FI 66427 B FI66427 B FI 66427B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- monacolin
- culture
- culture medium
- som
- foerfarande foer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
55r*l M imKUULUTUS|ULKAI*U
m 0 ) utlAggningsskrift 6 6427 : (51) KwJKLflmjCL C 12 P 17/06, C 07 D 309/30 SUOMI—FINLAND pi) η*^^-***~~»*α* 800506 20.02.80 ' ' (23) ANcMfMv·—GtWglMtadaf 20.02.80 (41) TMmMUmW—MtvkoffmM· 21.08.80
FatanttU jt nklrtwHwHHw PM«ife.och raglfntyralww ^ 12¾¾ 29-06.8^ (32)(33)(31) *rr***r·«*·»-··«»* phohm 20.02.79 Japani-JapaniJP) 17856/79 (71) Sankyo Company Limited, 1-6, 3-chome, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokyo, Japani-Japan(Jp) (72) Akira Endo, Tokyo, Japani-Japan(JP) (7*0 Forssdn & Salomaa Oy
(5*0 Menetelmä uuden, lääkeaineena käyttökelpoisen yhdisteen Monacolin K valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en ny som läkemedel användbar förening Monacolin K
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden yhdisteen valmistamiseksi, joka yhdiste on antihyperkolesteroleemisesti aktiivinen ja jolle on annettu nimeksi Monacolin K.
Yhdisteen Monacolin K kaava on:
Ch3 2 66427
Menetelmässä viljellään Monacolla K:ta tuottavaa mikro-organismia Monacus ruber 1005 FERM 4822 aerobisissa olosuhteissa viljelyväliaineessa, joka sisältää assimiloituvan hiililähteen ja typpilähteen ja otetaan talteen viljelyväliaineeseen kertynyt Monacolin K.
Korkeat veren kolesterolitasot on havaittu erääksi sydäntautien, kuten sydäninfarktin tai arterioskleroosin pääaiheuttajaksi. Tästä syystä on suoritettu huomattavia tutkimuksia, joiden tavoitteena on ollut löytää fysiologisesti käyttökelpoinen aine, joka pystyy estämään kolesterolibiosynteesin ja siten alentamaan veren kolesterolitasoja. Eräs tällainen yhdiste on ML-236, jota on kuvattu GB-patenttijulkaisussa n:o 1,453,425. ML-236 valmistetaan viljelemällä sukuun Penicillium kuuluvaa mikro-organismia.
Tutkittaessa sukuun Monascus kuuluvia sieniä on havaittu, että nämä, etenkin Monascus ruber-laji 1005 (FERM 4822), tuottaa antihyperkolesteroleemista ainetta, jolla on olennaisesti parempi vaikutus kuin aineella ML-236. Tämän aineen nimeksi on annettu Monacolin K.
Monascus ruber-kanta 1005 (FERM 4822) on hiljattain eristetty mikro-organismi, jolla on seuraavassa esitetyt mikrobiologiset ominaisuudet. Se eristettiin Thaimaasta valmistetuista elintarvikkeista ja talletettiin 16.02.1979 numerolla FERM 4822 Japanissa (Fermentation Research Institute, Agency of International Trade and Industry) ja numerolla NRRL 12073 USA:ssa (Agricultural Research Service, Northern Regional Research Laboratory).
1. Kasvu
Kasvu peruna-glukoosi-agar-väliaineessa 25°C:n lämpötilassa on nopea ja pesäkkeen läpimitta saavuttaa 6 - 6,5 cm 10 päivän kuluttua siirrostuksesta. Pesäke on tasainen ja suhteellisen ohut pohjakerros muodostuu hyyfeistä. Ilmahyyfien muodostuminen on heikkoa. Ilmahyyfit ovat valkoisia ja useimmat niistä ovat untuvaisia. Useita kleistoteekioita muodostuu hyyfin tyvikerrok-seen ja ne muuttuvat punertavan ruskeiksi kehittyneinä. Sekä pesäkkeen pinta että kääntöpuoli ovat väriltään ruskeista punertavan ruskeisiin.
3 66427
Kasvu Sabourad-agar-väliaineessa 25°C:n lämpötilassa on erittäin nopeaa ja pesäkkeen läpimitta saavuttaa 6 - 6,5 cm 10 päivän kuluttua siirrostuksesta. Pesäkkeen pinta on erittäin tasainen ja tyvihyyfit ja ilmahyyfit kehittyvät paremmin kuin peruna-glukoosi-agar-väliaineessa. Kleistoteekiomäärät ovat hyvin vähäiset. Pesäkkeen pinta on väriltään keltaisesta punertavan ruskeaan ja kääntöpuoli on punertavan ruskeasta tumman ruskeaan.
Kasvu Gzapek-agar-väliaineessa 25°C:n lämpötilassa on erittäin hidasta ja pesäkkeen läpimitta saavuttaa 1,6 - 1, 8 cm 10 päivän kuluttua siirrostuksesta.
Kasvunopeudet kussakin yllä mainitussa väliaineessa ovat 37°C:n lämpötilassa olennaisesti samat kuin 25°C:n lämpötilassakin.
2. Morfologiset ominaisuudet
Kleistoteekiot ovat pallomaisia ja läpimitaltaan 30 - 60 mikronia. Niiden seinämät ovat ohuet ja kalvomaiset. Niiden varsissa on väliseinäiset seinämät ja kukin muodostuu hyyfistä, jonka läpimitta on 3,5 - 4,5 mikronia ja pituus 15 - 80 mikronia. Askus muodostuu 8 itiöstä ja on lähes pallomainen ja tuskin huomattava. Askositlöt ovat värittömiä ja munamaisia tai ellipsoideja. Niiden koko on4-5x4-7 mikronia ja niiden pinnat ovat sileitä. Konidiat ovat värittömiä ja pallomaisia tai päärynämäisiä. Niiden koko on 6 - 9 x 6 - 11 mikronia. Niiden tyvet ovat typistettyjä ja niiden seinämät suhteellisen paksuja ja sileitä. Konidiat ovat yhdistyneet latvasta tyveen meristeemlatro-itiön tyyppisesti. Konidiofori on vegetatiivisen hyyfin kaltainen ja se on haarautunut tai haarautumaton. Konidia on muodostunut latvaan. Huovastot ovat värittömiä ja haarautuneita ja niissä on väliseinäiset seinämät. Useimmat niistä ovat läpimitaltaan 3-5 mikronia.
Perustuen yllä olevien ominaisuuksien havaintoihin tämä mikro-organismi tunnistettiin kuuluvaksi lajiin Monascus ruber van Tleghem.
Monascus ruber-lajin mikrobiologisia ominaisuuksia on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: Takada, Transactions of the Micrological Society of Japan, 9^ 125 - 130 (1969) £*Materials for the Fungus Flora of Japan (7)^7; ja * 66427 van Tieghem, Bull. Soc. Botan. France, 31, 227 (1884). Lajin askospori-sukupolvea ovat kuvanneet Cole et ai julkaisussa Canadian Journal of Botany, 46, 987 (1968), "Conidium Ontogeny in hyphomycetes. The imperfect state of Monascus ruber and its meristem arthrospores".
Monacolin K voidaan valmistaa viljelemällä valittua mikro-organismia viljely-liemessä aerobisissa olosuhteissa käyttämällä samoja menetelmiä, jotka tunnetaan tekniikan tasolla sienten ja muiden mikro-organismien viljelyssä. Esimerkiksi Monacolin K:ta tuottavaa mikro-organismia voidaan ensin viljellä sopivassa väliaineessa ja sitten tuotetut mikro-organismit voidaan kerätä ja siirrostaa toiseen väliaineeseen ja viljellä toisessa väliaineessa halutun Monacolin K:n valmistamiseksi. Viljelyväliaineet, joita käytetään mikro-organismin viljelyyn ja Monacolin K:n valmistamiseen, voivat olla samoja tai erilaisia.
Mitä tahansa tekniikan tasolla sienten viljelyyn käytettyä viljelyväli-ainetta voidaan käyttää, edellyttäen, että se sisältää, kuten hyvin tunnettua, tarpeelliset ravintoaineet, etenkin assimiloituvan hiililähteen ja assimiloituvan typpilähteen. Esimerkkejä sopivista assimiloituvan hiilen lähteistä ovat glukoosi, maltoosi, dekstriini, tärkkelys, laktoosi, sakkaroosi ja glyseriini. Näistä aineista pidetään parhaimpana Monacolin K:n valmistamiseksi etenkin glukoosia, glyseriiniä ja tärkkelystä. Esimerkkejä sopivista assimiloituvan typen lähteistä ovat peptoni, lihauute, hiiva, hiivauute, soijapapujauho, pähkinäjauho, maissinllotusvesi, riisilese ja epäorgaaniset typpilähteet. Näistä typpilähteistä parhaimpana pidetään etenkin peptonia. Kun valmistetaan Monacolin K:ta, voidaan lisätä epäorgaaninen ja/tai metallisuola tarvittaessa viljelyväliaineeseen. Edelleen, mikäli tarpeellista, voidaan lisätä myös pienehkö määrä raskasmetallia.
Mikro-organismia viljellään parhaiten aerobisissa olosuhteissa käyttämällä tekniikan tasolla tunnettuja viljelymenetelmiä, kuten esimerkiksi kiinteää viljelyä, täryviljelyä tai ilmastuksella ja sekoituksella tapahtuvaa viljelyä. Mikro-organismi kasvaa laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi 7 - 40°C:n lämpötilassa, mutta etenkin Monacolin K:n valmistamiseksi parhaimpana pidetty viljelylämpötila on 20 - 35°C.
5 66427
Mikro-organismien viljelyn aikana Monacolin K:n valmistusta voidaan tarkkailla ottamalla kokeita viljelyväliaineesta ja mittaamalla Monacolin K:n fysiologinen aktiivisuus viljelyväliaineessa seuraavassa esitetyn testin avulla. Viljelyä voidaan jatkaa, kunnes on saavutettu Monacolin K:n olennainen akku-mulaatio viljelyväliaineessa, jolloin Monacolin K voidaan eristää ja ottaa talteen viljelyliemestä millä tahansa eristysmenetelmien yhdistelmällä, jotka menetelmät valitaan ottaen huomioon niiden fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet. Esimerkiksi voidaan käyttää mitä tahansa tai kaikkia seuraavista eristysmenetelmistä: nesteen uuttaminen viljelyliemestä hydrofiilisen liuottimen avulla (esimerkiksi dietyylieetteri, etyyliasetaatti, kloroformi tai bentseeni), organismin uuttaminen hydrofiilisen liuottimen avulla (kuten asetoni tai alkoholi), konsentrointi, liuottaminen polaarisemmalla liuottimena (esim. asetoni tai alkoholi), epäpuhtauksien poistaminen vähemmän polaarisella liuottimella (kuten petrolieetteri tai heksaani), geelisuodatus esim. Sephadex-pylvään läpi (Sephadex on kaupallinen nimi aineelle, jota valmistaa Pharmacia, Co., Ltd., USA), absorptiokromatografia aktiivihiilellä tai silikageelillä jne. Käyttämällä sopivaa näiden menetelmien yhdistelmää haluttu Monacolin K voidaan eristää viljelyväliaineesta puhtaana aineena.
Todettiin seuraavat Monacolin K:n ominaisuudet: 1. Väri ja muoto: värittömiä kiteitä.
2. Sulamispiste: 157 - 159°C (hajaantumisella).
3. Alkuaineanalyysi: C, 71,56 %; H, 8,85 %, 0 19,59 %.
4. Molekyylipaino: 404 (massaspektrometrialla).
5. Molekyylikaava: C24H36°5* 6. UV-absorptiospektri (metanoli): kuten nähdään oheisten piirustusten kuvioissa 1 maksimit ovat kohdissa 232, 238 ja 246 inp, 7. Infrapuna-absorptiospektri (KBr): esitetty kuviossa 2.
6 66427 8. NMR-spektri (60 MHz protoni): esitetty kuviossa 3, deuteroidussa kloroformissa, kun käytetään tetrametyylisilaania sisäisenä normina.
13 9. NMR-spektri ( C): esitetty kuviossa 4, deuteroidussa metanolissa.
10. Liuokoisuus: liukeneva alempiin alkoholeihin (esim. metanoli, etanoli propanoli), asetoniub, kloroformiin, etyyliasetaatiin ja bentseeniln.
11. Ominaiskiertokyky:[d0 ^ “ +307,6 (c=l, metanoli).
12. Ohutkerroskromatografia: Rf = 0,47 [n:o 5715 Kieselgel 60F silikageeli (Merck & Co., Ltd.) kehitettiin tilavuussuhteessa 4:1 metyleenikloridin ja asetonin seoksesta, havaittavissa UV-säteilyä absorboivana kappaleena, 50 % v/v rikkihappoa (vaalean punaisesta punertavan ruskeaan oleva väri kehittyy kuumennettaessa) tai jodin kanssal7.
Yhdiste on neutraali ja liukenematon neutraaleissa tai happamissa vesipitoisissa väliaineissa. Se muutetaan happameksi aineeksi käsittelemällä sitä alkalilla ja se voidaan sitten liuottaa veteen. Tämä hapan aine voidaan uuttaa etyyliasetaatilla tai kloroformilla hapon pH-arvossa ja se muuttuu Monacolin K:ksi haihdutettaessa liuotin.
Monacolln K:n fysiologinen aktiivisuus voidaan analysoida ja määrittää kvantitatiivisesti seuraavalla in vivo-testillä.
Kaniineilla suoritettu in vivo-testi Tässä testissä mitattiin Monacolin K:n kyky alentaa kaniinin veren kolesterolitasoja. Käytettyjen eläinten paino oli 2,5 - 3,0 kg. Välittömästi ennen testin alkua otettiin verta kunkin kaniinin korvan laskimosta ja mitattiin veriseerumin kolesterolitaso tavanomaisten menetelmien avulla. Ennalta määrätty määrä Monacolin K:ta annettiin sitten suun kautta keskeytymättä 1-5 päivää ja kolesterolitaso veren seerumissa mitattiin Monacolin K:n antamisen jälkeen. Monacolin K:n tai Monacolin K:ta sisältävän viljelyväli-aineen tehokkuus voidaan määrittää kvantitatiivisesti kolesteroliarvoista, jotka on saatu ennen Monacolin K:n antamista tai sen jälkeen.
7 66427
Monacolin K:n kykyä alentaa veren ja maksan kolesteroliarvoja on esitetty useissa in vivo-testeissä.
Rottien veren kolesterolitasojen aleneminen
Eläminä käytettiin Wistar Imamichi-rotuun kuuluvia rottia, jotka painoivat n. 300 g. Testit suoritettiin rottien ryhmillä ja kukin ryhmä käsitti 5 eläintä. Kuhunkin eläimeen ruiskutettiin laskimon sisäisesti 400 mg/kg Triton WR-1339 nimistä ainetta (kaupallinen nimitys aineelle, jonka tiedetään lisäävän veren kolesterolitasoa), samalla kun annettiin intraperitoneaalisesti 10 mg/kg Monacolin K:ta. 14 tuntia intraperitoneaallsen annostuksen jälkeen rotista otettiin verta ja veren kolesterolitaso määritettyyn tavanomaisten menetelmien avulla. Tuloksena havaittiin, että veren kolesterolitasot olivat alentuneet 23,9 %:lla verrattuna eläinten kontrolliryhmään, jolle oli annettu yksistään Triton WR-1339 nimistä ainetta.
Kaniinien veren kolesterolitasojen aleneminen Käytetyt testieläimet olivat painoltaan 2,7 - 2,9 kg. Kullekin kaniinille annettiin suun kautta 1 mg/kg Monacolin K:ta kahdesti päivässä (aamuin ja illoin) keskeytymättä viiden päivän ajan. Ennen annostuksen aloittamista ja 3 ja 5 päivää annostuksen jälkeen otettiin verta korvan laskimosta ja määritettiin veren seerumin kolesterolitasot. Tuloksena havaittiin, että kolesterolitasot olivat 3 ja 5 päivää Monacolin K:n annostuksen jälkeen vastaavasti 15 % ja 29 % alhaisemmat kuin ennen Monacolin K:n antamista.
Arvokkaan kolesterolibiosynteesiä ehkäisevän vaikutuksena lisäksi Monacolin K:11a on hyvin alhainen toksisuus. Siten Monacolin K:n akuutti oraalinen toksisuus (LD,.q) hiiressä on 1 g/kg eläimen painosta tai enemmän.
Monacolin K voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti kapseleiden, tablettien, ruiskeiden tai minkä muun tunnetun lääkemuodon muodossa, vaikkakin normaalisti pidetään suun kautta tapahtuvaa annostusta parhaimpana. Annostus valhtelee riippuen potilaan iästä ja ruumiin painosta sekä tilan vakavuudesta, mutta yleensä päivittäinen annos täysikasvuisella on 0,5 - 50 mg joko yksittäisannoksena tai 2 tai 3 jaettuna annoksena. Kuiten- 8 66427 kin yhdisteen alhaisen toksisuuden johdosta voidaan käyttää tarvittaessa myös suurempia annoksia.
Keksintö on esitetty seuraavassa esimerkissä.
Esimerkki
Monascus ruber-kanta 1005 siirrostettiin nestemäiseen viljelyväliaineeseen, joka sisälsi 6 % w/v ammoniumkloridia. Viljelyä jatkettiin aerobisissa olosuhteissa 28°C:n lämpötilassa 10 päivää. Syntynyt viljelyliemen suodate (5 litraa) asetettiin pH-arvoon 3 lisäämällä siihen 6N suolahappoa ja sitten se uutettiin yhtä suurella määrällä etyyliasetaattia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa uutteesta ja syntynyt tähde liuotettiin 100 ml:aan bentseeniä. Liukenematon osa suodatettiin pois.
Suodate pestiin kahdesti, kulloinkin 100 ml:lla 5 % w/v vesipitoista natrium-bikarbonaattiluosta. 100 ml 0,2N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta lisättiin sitten pestyyn suodatteeseen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen, kun oli varmistettu Monacolin K:n häviäminen bentseenikerrok-sesta ohutkerroskromatografiällä, vesipitoinen kerros erotettiin. Vesipitoisen kerroksen pH-arvo saatettiin sitten arvoon 3 lisäämällä siihen 6N suolahappoa ja syntynyt liuos uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Uute haihdutettiin kuivaksi alipaineessa, jolloin saatiin 260 mg öljyä. Tämä öljy liuotettiin bentseenissä ja sen annettiin kiteytyä ja sitten se kiteytettiin uudestaan vesipitoisesta asetoniliuoksesta, jolloin saatiin 87 mg värittömiä Monacolin K:n kiteitä, joilla oli edellä kuvatut ominaisuudet.
*
Claims (3)
1. Menetelmä uuden, lääkeaineena käyttökelpoisen yhdisteen Monacolin K, jonka rakenne on: Η°ν/ν° I ° i CHi h,c. 1 1 I 3
3 VVN ch, XXX ^ valmistamiseksi, tunnettu siitä, että viljellään Monacolin K:ta tuottavaa mikro-organismia Monascus ruber 1005 (FERM 4822; NRRL 12073) aerobisissa olosuhteissa viljelyväliaineessa, joka sisältää assimiloituvan hiililähteen ja assimiloituvan typpilähteen ja otetaan talteen viljelyväli-aineeseen kertynyt Monacolin K.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että viljely suoritetaan 7 - 40°C:n lämpötilassa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 20 - 35°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1785679 | 1979-02-20 | ||
| JP54017856A JPS5925599B2 (ja) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800506A FI800506A (fi) | 1980-08-21 |
| FI66427B true FI66427B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66427C FI66427C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=11955290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800506A FI66427C (fi) | 1979-02-20 | 1980-02-20 | Foerfarande foer framstaellning av en ny som laekemedel anvaendbar foerening monacolin k |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5925599B2 (fi) |
| KR (1) | KR830002801B1 (fi) |
| AT (1) | AT373915B (fi) |
| AU (1) | AU532626B2 (fi) |
| BE (1) | BE881825A (fi) |
| CA (1) | CA1129794A (fi) |
| CH (1) | CH645890A5 (fi) |
| DD (1) | DD154494A5 (fi) |
| DE (2) | DE3006216C2 (fi) |
| DK (2) | DK149095C (fi) |
| ES (1) | ES8103171A1 (fi) |
| FI (1) | FI66427C (fi) |
| FR (1) | FR2449685B1 (fi) |
| GB (1) | GB2046737B (fi) |
| HU (1) | HU182069B (fi) |
| IE (1) | IE49743B1 (fi) |
| IT (1) | IT1175260B (fi) |
| MX (1) | MX6314E (fi) |
| NL (1) | NL191540C (fi) |
| NO (1) | NO153974C (fi) |
| NZ (1) | NZ192919A (fi) |
| PH (1) | PH15145A (fi) |
| PL (1) | PL124304B1 (fi) |
| SE (1) | SE453301B (fi) |
| SG (1) | SG6784G (fi) |
| SU (2) | SU1158048A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA80962B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| JPS5621594A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-28 | Sankyo Co Ltd | Mb-530b carboxylic acid metal salt and its preparation |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| JPH0692381B2 (ja) * | 1980-03-31 | 1994-11-16 | 三共株式会社 | Ｍｂ−５３０ａ誘導体 |
| JPS56142236A (en) | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| MX7065E (es) * | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| JPS5835144A (ja) * | 1981-08-27 | 1983-03-01 | Sankyo Co Ltd | Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法 |
| US4782084A (en) * | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4997848A (en) | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| CA2062023A1 (en) | 1992-02-10 | 1993-08-11 | Jagroop S. Dahiya | Novel fungal strains and use thereof in antibiotic production |
| EP0629184A1 (en) * | 1992-03-04 | 1994-12-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
| NZ247617A (en) | 1992-05-15 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Octahydronaphthalene oxime derivatives and pharmaceutical compositions |
| HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
| US6812007B1 (en) * | 1992-11-04 | 2004-11-02 | Keri Vilmos | Process for the isolation and purification of mevinolin |
| SI9300303A (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
| US5409820A (en) * | 1993-08-06 | 1995-04-25 | Apotex, Inc. | Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii |
| US7238348B2 (en) | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| US6046022A (en) | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| IL132822A0 (en) | 1998-03-20 | 2001-03-19 | Biogal Gyogyszergyar | Metabolic controlled fermentation procedure for the manufacture of lovastatin hydroxy acid |
| YU63602A (sh) | 2000-02-24 | 2006-01-16 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Postupak za prečišćavanje fermentacionog bujona |
| US6521762B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-02-18 | BIOGAL Gyógyszergyar RT. | Process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities |
| KR20010095780A (ko) * | 2000-04-12 | 2001-11-07 | 나가오카 마사시 | 배아 홍국 |
| IN192861B (fi) | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP1357807B1 (en) | 2001-02-09 | 2007-03-14 | Unilever N.V. | Food product comprising soy protein and statins |
| KR100379075B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| KR20020093147A (ko) * | 2002-05-30 | 2002-12-13 | 지니스생명공학 주식회사 | 성인병 예방 및 치료 보조제 |
| KR100710500B1 (ko) | 2005-05-18 | 2007-04-24 | 고려대학교 산학협력단 | 홍국균을 이용한 모나콜린 ｋ 생산방법 |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| RO128803A0 (ro) | 2012-10-12 | 2013-09-30 | Ion Gigel Fulga | Compoziţie pentru tratamentul sau prevenirea dislipidemiilor |
| CN110331151A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-10-15 | 北京工商大学 | 紫色红曲菌mokH基因过表达菌株的构建方法 |
| CN111297938A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-19 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种辅助降血脂组合物中洛伐他汀的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (fi) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
| AU535944B2 (en) * | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
-
1979
- 1979-02-20 JP JP54017856A patent/JPS5925599B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-02-19 IE IE321/80A patent/IE49743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 CA CA345,983A patent/CA1129794A/en not_active Expired
- 1980-02-19 KR KR1019800000654A patent/KR830002801B1/ko active
- 1980-02-19 AU AU55673/80A patent/AU532626B2/en not_active Expired
- 1980-02-20 DE DE3006216A patent/DE3006216C2/de not_active Expired
- 1980-02-20 PL PL1980222120A patent/PL124304B1/pl unknown
- 1980-02-20 BE BE0/199476A patent/BE881825A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 HU HU80397A patent/HU182069B/hu unknown
- 1980-02-20 DD DD80219159A patent/DD154494A5/de unknown
- 1980-02-20 ES ES488796A patent/ES8103171A1/es not_active Expired
- 1980-02-20 GB GB8005748A patent/GB2046737B/en not_active Expired
- 1980-02-20 SU SU802887300A patent/SU1158048A3/ru active
- 1980-02-20 FI FI800506A patent/FI66427C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 NZ NZ192919A patent/NZ192919A/en unknown
- 1980-02-20 CH CH136680A patent/CH645890A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 MX MX808652U patent/MX6314E/es unknown
- 1980-02-20 IT IT67262/80A patent/IT1175260B/it active
- 1980-02-20 DE DE3051175A patent/DE3051175C2/de not_active Expired
- 1980-02-20 AT AT0092980A patent/AT373915B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DK DK73080A patent/DK149095C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 SE SE8001339A patent/SE453301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 FR FR8003662A patent/FR2449685B1/fr not_active Expired
- 1980-02-20 ZA ZA00800962A patent/ZA80962B/xx unknown
- 1980-02-20 NO NO800451A patent/NO153974C/no unknown
- 1980-02-20 PH PH23668A patent/PH15145A/en unknown
- 1980-02-20 NL NL8001041A patent/NL191540C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-09-12 SU SU802977031A patent/SU969702A1/ru active
-
1984
- 1984-01-24 SG SG67/84A patent/SG6784G/en unknown
-
1989
- 1989-01-18 DK DK021889A patent/DK21889D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66427B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny som laekemedel anvaendbar foerening monacolin k | |
| FI67231C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hypokolesteremisk foerening | |
| CA1129795A (en) | Preparation of monacolin k | |
| AU656028B2 (en) | Antifungal agent | |
| US5756472A (en) | Antifungal agent obtained from hormonema | |
| EP0396378B1 (en) | Antifungal agent | |
| US5276055A (en) | Antibiotic agents | |
| JP3026864B2 (ja) | 新規セスキテルペン誘導体 | |
| NL8204904A (nl) | Dihydro- en tetrahydromonacolin l, metaalzouten en alkylesters daarvan, alsmede werkwijze voor het bereiden ervan. | |
| CA2244142C (en) | Antifungal compound from hormonema sp. | |
| US5304485A (en) | Antibiotic producing microorganism | |
| US5426038A (en) | Process for production of an antibiotic compound with Zalerion arboricola | |
| US4902781A (en) | Novel tripetide derivatives | |
| US5441987A (en) | Antifungal agent | |
| EP0371762A2 (en) | New platelet activating factor antagonists, named "the phomactins", their preparation and use | |
| JPS6113798B2 (fi) | ||
| GB2265147A (en) | Antibiotic eicosenoic acids | |
| JP2815166B2 (ja) | 新規抗生物質ｍｋ１６８８物質ならびにその製造法 | |
| JPH0676434B2 (ja) | 新規抗生物質ｐｆ１０３２物質ならびにその製造法 | |
| JPH1129561A (ja) | 新規化合物ａｍ６１０５及びその製法 | |
| JPH0532656A (ja) | デカリン系化合物 | |
| DK165990B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyren af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k eller salte deraf | |
| JPH04368378A (ja) | フサリウム種からの新規代謝産物アジスタチン類、その製造方法およびその使用 | |
| JPH06157419A (ja) | 化合物ｐｓ−９９０ | |
| JPH10139771A (ja) | 新規化合物ａｍ６９２７及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |