SE453301B - Antihyperkolesterolemiskt medel, monakolin k, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande detsamma - Google Patents

Antihyperkolesterolemiskt medel, monakolin k, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande detsamma

Info

Publication number
SE453301B
SE453301B SE8001339A SE8001339A SE453301B SE 453301 B SE453301 B SE 453301B SE 8001339 A SE8001339 A SE 8001339A SE 8001339 A SE8001339 A SE 8001339A SE 453301 B SE453301 B SE 453301B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
monacoline
monacolin
pharmaceutical composition
microorganism
antihypercolesterolemic
Prior art date
Application number
SE8001339A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8001339L (sv
Inventor
A Endo
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of SE8001339L publication Critical patent/SE8001339L/sv
Publication of SE453301B publication Critical patent/SE453301B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145Fungal isolates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12RINDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645Fungi ; Processes using fungi

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

55 453 301 2 Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för fram- ställning av ett antihyperkolestrolemiskt medel benämnt monakolin K, vilket förfarande omfattar odling av en monakolin K-alstrande mikroorganism av släktet Monascus i ett därför avsett odlingsmedi- um.
Föreliggande uppfinning avser likväl vidare en farmaceutisk komposition, som omfattar monakolin K i blandning med en farmaceu- tiskt godtagbar bärare eller ett farmaceutiskt godtagbart spädnings- medel.
Höga kolesterolhalter i blodet är erkända såsom varande en av huvudorsakerna till kardiopati, såsom hjärtinfarkt eller arterio- skleros. Såsom resultat har átskillig forskning företagits med av- sikt att hämma kolesterolbiosyntesen och sålunda minska kolesterol- halterna i blodet. En sådan förening är ML-236, som är föremål för den brittiska patentskriften l 455 425. ML-236 alstras genom att od- la mikroorganismer av släktet Penícillium.
Vid undersökning av svampar av släktet Monascus visade det sig, att dessa, speciellt Monascus ruber stam 1005 (FERM 4822), alstrade ett antihyperkolesteroiemiskt medel med väsentligt bätt- re aktivitet ün den för ML-236. Detta medel benämndes monakolin K.
Alla mikroorganismer av släktet Monascus, som är i stånd att alstra monakolin K,kan användas i förfarandet enligt föreliggande uppfinning. Speciellt användbara är stammar av Monascus ruber, speciellt Monascus ruber stam 1005 (FERM 4822 Monascus ruber stam l005 (FERM 4822) är en nyligen isolerad mikroorganism med följande mikrobiologiska egenskaper. Den isole- rades frän födoämnen, som alstrats i Thailand,och deponerades den l 16 februari 1979 under tillträdesnumret FERM 4822 i Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan och under tillträdesnumret NRRL 12075 i the Agricultural Research Service, Northern Regional Research Laboratory, USA. 1. Tillväxt Å Tillväxten på ett potatis-glukos-agar-medium vid 25 OC är É snabb och diametern av kolonien uppnår 6 - 6,5 cm 10 dagar efter ympningen. kolonien är plan och ett relativt tunt grundskikt av hyfer utvecklas. Utveckling av lufthyfer är dålig; lufthyferna är vita och de flesta av dem är ulliga. Många cleistothecia bildas på grundskiktet av hyfer och blir rödaktigt bruna vid mognad. Både 40 ° 453 301 ytan och baksidan av kolonien är brun till rödaktigt brun i färg.
Tillväxten på Sabourauds agarmedium vid 25 OC är mycket snabb och koloniens diameter uppnår 6-6,5 cm 10 dagar efter ympningen.
Koloniens yta är mycket plan, och grundhyfer och lufthyfer ut- vecklas bättre än på potatis-glukos-agar-medlet. Antalet cleisto- thecia är mycket få. Koloniens yta är rödaktigt gul till rödak- tigt brun i färg och baksidan är rödaktigt brun till mörkt brun.
OC är långsam och kolo- _ Tillväxten på havremjölsagar vid 25 niens diameter uppnår 1,5 - 2 cm 10 dagar efter ympningen. Kolo- nien är plan. Utveckling av lufthyfer och bildning av cleisto- thecia är båda mycket dåliga. Både ytan och baksidan av kolonien är mörkt röda till rödaktigt bruna i färg.
Tillväxten på Czapeks agarmedium vid 25 OC är mycket långsam och koloniens diameter uppnår 1,6 - 1,8 cm lO dagar efter ympningen.
Tillväxthastigheterna pa vardera av ovanstående medier vid 37 OC är väsentligen lika med de vid 25 OC. 2- Morfologiska egenskaper Cleistothecia är sfäriska och 30 - 60 um i iiameter: deras väggar är tunna och membranlika; deras stjälkar har skiljeväggar och består vardera av en hyf med diametern 5,5 4,5 um och längden lå - 80 um. Sporsäcken består av S sporer och är nästan sfärisk och försvinnande liten. Askosporerna är färgïösa och äggformiga eller ellipïoída. De har en storlek av 4-5 x 4-7 um och deras ytor är jäm- na. Konidierna är färglösa och sfäriska eller pyramidformiga; deras storlek är 6 - 9 x 6 - ll um, deras baser är stympade och deras väg- gar relativt tjocka och jämna. Konidierna är förenade basipetalt såsom en typ av mcristem atrospor. Konidioforen är lik en vegetativ hyf och är grenad eller ogrenad; konidierna bildas vid toppen. Myce- lierna är färglösa och grenade och har skiljeväggar; de flesta av dem har en diameter av 3-5 um.
Grundat på observationerna av dessa. kännetecken som rappor- terats ovan, identifierades denna mikroorganísm såsom en stam av Monascus ruber van Tieghem.
Nikrobiologiska egenskaper av Nonascus ruber har rapporterats i följande litteratur: Takada, Transactions of the Micological So- ciety of Japan, 2, 125-150 (1969) (Materials for the Fungus Flora of Japan (7)) och van Tieghem, Bull. Soc. Botan. France, ål, 327 (1884). Askosporalstring av stammen har rapporterats av Cole et al i the Canadian Journal of Botany, gg, 987 (1963), "C0flídíUm Ontogeny in hyphomycetes. The imperfect state of Monascus ruber /Ä _ zs 40 453 301 A and its meristem arthrospores." Fastän användningen av Monascus ruber stam 1005 härefter sär- skilt är exemplifierad, kommer det inses, att vilka stammar som helst av släktet Monascus omfattande varieteter och mutanter, som är i stånd att alstra monakolín K kan användas i förfarandet en- ligt föreliggande uppfinning.
Monakolin K kan alstras genom att odla den valda mikroorga- nismen i en odlingslösning under aeroba förhållanden under använd- ning av samma förfaranden som är välkända för fackmannen vid od- ling av svamp och andra mikroorganismer. Exempelvis kan den monako- lín K-alstrande mikroorganismen först odlas på ett lämpligt medium och sedan kan de alstrade mikroorganísmerna uppsamlas och inympas och odlas på ett annat odlíngsmedium för att alstra önskat monako- lin K; odlingsmedlet, som användes för mångfaldigande av mikroor- ganismen och för alstring av monakolín K kan vara lika eller olika.
Varje odlíngsmedium välkänt för fackmannen för odling av svamp kan användas förutsatt att det innehåller, som är välkänt, de nöd- vändiga näringsmaterialen, speciellt en assimilerbar kolkälla och en assimilerbar kvävekälla. Exempel på lämpliga källor med assimilerbart kol är glukos, maltos, dextrin, stärkelse, laktos, sackaros och glycerol. Av dessa källor är glukos, glycerol och stärkelse speci- ellt lämpliga för alstring av monakolín K. Exempel på lämpliga källor av assimilerbart kväve är pepton, köttextrakt, jäst, jäst- extrakt, sojabönmjöl, jordnötsmjöl, majsstöpvatten, riskli och o- organiska kvävekällor. Av dessa kvävekällor är pepton speciellt lämpligt. När man alstrar monakolín K kan ett oorganískt salt och/ eller ett metallsalt, om så är nödvändigt,sättas till odlingsmediet.
Dessutom kan om_såenfonhas en mindre mängd av en tungmetall även tillsättas.
Mikroorganismen odlas lämpligen under aeroba förhållande un- der användning av odlingsmetoder välkända för fackmannen, t ex odling i fast fas, skakodling eller odling under luftning och omröring. Mikroorganismen kommer att gro över ett brett tempera- turomráde, t ex fràn 7 till 40 OC, men speciellt för alstring av monakolín K ligger den mera lämpliga odlingstemperaturen inom om- rade: från zo :iii ss °c.
Under odling av míkroorganismen kan alstringen av monakolín k' registreras genom provtagning av odlingsmediet och mätning av den fysiologiska verkan av monakolín K i odlingsmediet genom testet, som beskrives härefter. Odling kan sedan fortsättas, till en vä- sentlig ackumulering av monakolín K har uppnåtts i odlingsmediet, 453 501 vid vilken tidpunkt monakolin K kan isoleras och utvinnas från od- lingslösningen genom vilken lämplig kombination av valda ísolerings- metoder som helst med hänsyn till dess fysikaliska och kemiska egen- skaper. Exempelvis kan vilken som helst eller alla av följande iso- leringsmetoder användas: extraktion av vätskan från odlingslösningen med ett hydrofilt lösningsmedel (t ex díetyleter, etylacetat, klo- roform eller bensen); extraktion av organismen med ett hydrofílt lösningsmedel (såsom aceton eller en alkohol); koncentrering: upp- lösning i ett mer polârt lösningsmedel (t ex aceton eller en al- ï0 kohol); borttagande aviïüormfingarmed ett mindre polärt lösningsme- del (såsom petroleumetcr eller hexan); gelfiltrering genom en ko- lonn av ett material såsom Sephadex® (ett olösligt hydrofilt ämne som framställts genom tvärbindning av dextran och som är tillgängligt från Pharmacia, Co. Ltd, USAJ; absorptiv kromatografi med aktivt kol eller silikagel; osv. Genom att använda en lämplig kombination av dessa metoder, kan önskat monakolín K isoleras från odlingsbul- jongen såsom en ren substans.
Monakolin K har visat sig ha följande egenskaper: l. Färg och form: Färglösa kristaller 2. Smältpunkt: 157-159°C (med sönderdelning) 3. Elementaranalysz C, 71,56 %; H, 8,85 %; 0, 19,59 %. 4. Molekylvikt: 404 (genom masspektrometri) . Molekylformelz C H O 24 36 5' 6. Ultraviolett absorptionsspektrum (metanol): Såsom visas i figur 1 i vidföljande ritningar med maxima vid 232, 238 och 246 nm. 7. lnfrarött absorptionsspektrum (KBr): Såsom visas i figur 2 i vidföljande ritningar. 8. Kärmagnetiskt resonansspektrum (60 MHz proton): Såsom visas i figur 3 i vidföljande ritningar i denaturerad kloroform under användning av tetrametylsilan såsom inre standard. 9. Kärnmagnetiskt resonansspektrum (13C): Såsom visas i figur 4 i vidföljande ritningar i denaturerad 40 metanol.
. Löslíghetz Löslig i lågalkoholer (t ex metanol, etanol och propnnol), 40 453 301 aceton, kloroform, etylacetat och bensen.
Olöslig i petroleumeter och hexan. ll. Specifík vridning: (al äs = + 307,6 (c = l, metanol)._ 12. Tunnskiktskromatografi Rf = O,47(Nr. S715 Kiselgel 60F254 silikagel (Merck & Co., Ltd) framkallad av en 4:1 i volym blandning av metylenklorid och ace- ton, püvisbar såsom en ultraviolett strâlningsabsorberande mas- sa, 50 % volym/volym svavelsyra (en blekt röd till rödaktigt brun färg framkallas vid upphettning) eller med jod).
Föreningen är neutral och är olöslig i neutralt och surt vat- tenhaltigt medium. Den omvandlas till en sur substans vid behand- ling med ett alkali och kan sedan upplösas i vatten. Denna sura substans kan extraheras med etylacetat eller klorofom vid surt pH-värde och kommer att återgå till monakolin K vid indunstníng av lösningsmedlet.
Den fysiologiskaveflænravnnnakolin K kan prövas och bestämmas kvantitativt genom följande in vivo försök.
In vivo försök med kaniner I detta försök mätes förmågan av monakolin K att minska kole- sterolhalterna i kaninblod. De använda djuren skall väga från 2,5 tíll3ß1qLOmedäbart innan början av försöket uppsamlas blod från venen i ett öra hos varje kanin och kolesterolhalten i blod- serumet mätes med en konventionell metod. En förutbestämd kvan- titet av monakolin K administreras sedan oralt kontinuerligt i 1 till 5 dagar och kolesterolhalten i blodserumet efter administre- ring mätes. Styrkan av monakolin K eller det monakolin K - inne- hållande odlingsmediet kan bestämmas kvantitativt från kolesterol värdena, som erhålles innan och efter administrering av monakolin K.
Förmågan av monakolin K att sänka kolesterolhalterna i blod och lever har visats genom olika in vivo-försök.
Reduktion av kolesterolhalterna i blod hos råttor._ Använda djur var råttor av Wistar Imamichi-stammen, vardera med en kroppsvikt på ca 300 g. Försöken utfördes pà grupper av råttor, varje grupp bestående av 5 djur. Varje djur injicerades intravenöst med 400 mg/kg Triton-WR-l359® (ett material känt att öka kolesterolhalten i blod), under samtidig administrering intra- peritonealt av 10 mg/kg monakolin K. 14 timmar efter intraperito- ,_~ ___* s ra-.fw ~_.-..,.___, UI UI 40 7 _ , _ __ 453 301 neal administrering dodades ráttorna genom förblödning och blodet uppsamlades och dess kolesterolhalt bestämdes på konventionellt blodet hade reducerats med 23,9 % jämfört med en kontrollgrupp av djur, sätt. Såsom resultat fastställdes att kolesterolhalterna i till vilken Triton WR-l339® ensamt hade administrerats.
Reduktion av kolesterolhalterna i blod hos kaniner.
Använda försöksdjur var kaniner med en kroppsvikt från 2,? kg till 2,9 kg. Varje kanin gavs oralt l mg/kg monakolin K två gånger varje dag (morgon och kväll) kontinuerligt i 5 dagar. Innan admi- nístreríngen och 3 till 5 dagar efter administreringen uppsamla- des blod från en Såsom ven i örat och kolesterolhalterna i blodserumet bestämdes. ett resultat visade det sig att kolesterolhalter- och 5 dagar efter administreringen av monakolin K var 15 29 % lagre än halten innan administreringen av monako- na 3 respektive lin K.
Förutom dess värdefulla hammande verkan på hiosyntesen av kolesterol har monakolin K en mycket lag toxicitet. Sålunda är den akuta orala toxiciteten (LDSU) av monakolin K för mus l g/kg kropps- vikt eller mera.
Monakolin K kan administreras oralt eller parenteralt i form av en kapsel, tablett, injicerbart preparat eller vilken annan känd beredning som helst, fastän man normalt föredrar att administrera den oralt. Dosen kommer att variera, beroende pa patientens ålder och kroppsvikt och tillstândets allvar men i allmänhet skulle den dagliga dosen för en vuxen vara fran 0,5 till 50 mg, antingen som en enda dos eller 2 eller 3 delade doser. Med hänsyn till förening- ens laga toxicitet kan emellertid högre doser användas, om sz behövs.
Föreliggande uppfinning belyses ytterligare med följande inte begränsande exempel.
Exempel Monascus ruber stam 1005 ympades pa ett vatskeformigt od- lingsmedium, som innehöll 6 % vikt/volym glukos, % vikt/volym pepton, 0,5 $ vikt/volym majsstöpvätska och 0,5 $ vikt/volym ammo- níumklorid. Odling fortsattes under aeroba förhållanden vid en V av 28 OC i 10 dagar. Erhallet filtrat (5 liter) av od- 3 genom tillsats , , _,5 temperatur lingslösningen reglerades till ett pH-värde av av 6 N saltsyra och extraherades sedan med en lika volym av etyl- acetat. Lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck från ex- traktet och erhållen återstod löstes i 100 ml bensen. Olösliga ma- 40 453 301 terial avfiltrcrades.
Filtratet tvättades sedan tvâ gånger, var gång med 100 ml av en 5 % vikt/volym vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat. 100 ml av en 0,2 N vattenhaltig lösning av natriumhydroxid sattes sedan till det tvättade filtratet och blandningen omrördes vid rumstem- peratur. Efter bestämning av försvinnandet av monakolin K från ben- senskíktet genom tunnskiktskromatografí, separerades det vatten- haltiga skiktet_ pH-värdet hos det vattenhaltiga skiktet reglera- des sedan till 5 genom tillsats HVÖN saltsyra och erhàllen lösning extraherades två gånger, var gång med 100 ml etylacetat. Extraktet indunstades till torrhet under reducerat tryck för att ge 260 mg av en olja. Denna olja löstes i bensen och tilläts kristallisera och omkristalliserades sedan frán_en vattenhaltig acetonlösníng för att ge S7 mg färglösa nålar av monakolin K med tidigare be- skrivna egenskaper.

Claims (5)

9 453 301 Patentkrav
1. Förening till awvärdning som ett antihyperkolesterolemiskt medel och ett antihypnrlipemiskt medel, kännetecknad därav, att den utgöres av monakolin K med formeln eller denna förening i form av den fria syran eller ett salt därav.
2. Förfarande för framställning av ett antihyperkolesterolemiskt medel betecknat monakolin K med formaln Ä? 7 8\ I i 3 . ° \ \/\\ 5 f] kännetecknat därav, att en monakolin K-alstrande mikroorganism av släktet Monascus odlas i ett lämpligt näringsmedium inne- hållande åtminstone en assimilerbar kolkälla och en assimiler- bar kvävekälla. 10
3. är en stam av Monascus ruber. Förfarande enligt krav 2, kännetecknat av att mikroorganismen
4. Förfarande enligt någon av kraven 2-3, kännetecknat därav, att odlingen utföres vid en temperatur från 7 till 4OOC. 5. Förfarande enligt krav 4, kännetecknat därav, att temperaturen är från 20 till 3s°c.
5. Farmaceutisk komposition, som omfattar en aktiv beståndsdel i blandning med en farmaceutiskt godtagbar bärare eller ett farmaceutiskt godtagbart spädningsmedel, kännetecknad därav, att den aktiva beståndsdelen är monakolin K med formeln
SE8001339A 1979-02-20 1980-02-20 Antihyperkolesterolemiskt medel, monakolin k, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande detsamma SE453301B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP54017856A JPS5925599B2 (ja) 1979-02-20 1979-02-20 新生理活性物質モナコリンkおよびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8001339L SE8001339L (sv) 1980-08-21
SE453301B true SE453301B (sv) 1988-01-25

Family

ID=11955290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8001339A SE453301B (sv) 1979-02-20 1980-02-20 Antihyperkolesterolemiskt medel, monakolin k, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande detsamma

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5925599B2 (sv)
KR (1) KR830002801B1 (sv)
AT (1) AT373915B (sv)
AU (1) AU532626B2 (sv)
BE (1) BE881825A (sv)
CA (1) CA1129794A (sv)
CH (1) CH645890A5 (sv)
DD (1) DD154494A5 (sv)
DE (2) DE3006216C2 (sv)
DK (2) DK149095C (sv)
ES (1) ES8103171A1 (sv)
FI (1) FI66427C (sv)
FR (1) FR2449685B1 (sv)
GB (1) GB2046737B (sv)
HU (1) HU182069B (sv)
IE (1) IE49743B1 (sv)
IT (1) IT1175260B (sv)
MX (1) MX6314E (sv)
NL (1) NL191540C (sv)
NO (1) NO153974C (sv)
NZ (1) NZ192919A (sv)
PH (1) PH15145A (sv)
PL (1) PL124304B1 (sv)
SE (1) SE453301B (sv)
SG (1) SG6784G (sv)
SU (2) SU1158048A3 (sv)
ZA (1) ZA80962B (sv)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
JPS5621594A (en) * 1979-07-27 1981-02-28 Sankyo Co Ltd Mb-530b carboxylic acid metal salt and its preparation
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
PT72394B (en) * 1980-02-04 1982-09-06 Merck & Co Inc Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics
JPH0692381B2 (ja) * 1980-03-31 1994-11-16 三共株式会社 Mb−530a誘導体
JPS56142236A (en) 1980-04-08 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Ml-236a and mb-530a derivative
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5835144A (ja) * 1981-08-27 1983-03-01 Sankyo Co Ltd Mb−530b誘導体およびその製造法
US4782084A (en) * 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4997848A (en) 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
CA2062023A1 (en) 1992-02-10 1993-08-11 Jagroop S. Dahiya Novel fungal strains and use thereof in antibiotic production
EP0629184A1 (en) * 1992-03-04 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
NZ247617A (en) 1992-05-15 1995-07-26 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives and pharmaceutical compositions
HU210867B (en) * 1992-11-04 1995-10-30 Biogal Gyogyszergyar Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium
US6812007B1 (en) * 1992-11-04 2004-11-02 Keri Vilmos Process for the isolation and purification of mevinolin
SI9300303A (en) * 1993-06-08 1994-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for isolation of hypolipemic effective substance
US5409820A (en) * 1993-08-06 1995-04-25 Apotex, Inc. Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii
US7238348B2 (en) 1996-09-30 2007-07-03 Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products
US6046022A (en) 1996-09-30 2000-04-04 Peking University Methods and compositions employing red rice fermentation products
IL132822A0 (en) 1998-03-20 2001-03-19 Biogal Gyogyszergyar Metabolic controlled fermentation procedure for the manufacture of lovastatin hydroxy acid
YU63602A (sh) 2000-02-24 2006-01-16 Biogal Gyogyszergyar Rt. Postupak za prečišćavanje fermentacionog bujona
US6521762B2 (en) 2000-03-03 2003-02-18 BIOGAL Gyógyszergyar RT. Process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
KR20010095780A (ko) * 2000-04-12 2001-11-07 나가오카 마사시 배아 홍국
IN192861B (sv) 2000-06-30 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
EP1357807B1 (en) 2001-02-09 2007-03-14 Unilever N.V. Food product comprising soy protein and statins
KR100379075B1 (en) 2002-03-07 2003-04-08 Jinis Biopharmaceuticals Co Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom
KR20020093147A (ko) * 2002-05-30 2002-12-13 지니스생명공학 주식회사 성인병 예방 및 치료 보조제
KR100710500B1 (ko) 2005-05-18 2007-04-24 고려대학교 산학협력단 홍국균을 이용한 모나콜린 k 생산방법
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
RO128803A0 (ro) 2012-10-12 2013-09-30 Ion Gigel Fulga Compoziţie pentru tratamentul sau prevenirea dislipidemiilor
CN110331151A (zh) * 2019-04-11 2019-10-15 北京工商大学 紫色红曲菌mokH基因过表达菌株的构建方法
CN111297938A (zh) * 2020-03-11 2020-06-19 北京康立生医药技术开发有限公司 一种辅助降血脂组合物中洛伐他汀的检测方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (sv) * 1974-06-07 1981-03-18
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
AU535944B2 (en) * 1979-06-15 1984-04-12 Merck & Co., Inc. Hypocholestermic fermentation products from aspergillus

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5925599B2 (ja) 1984-06-19
IE49743B1 (en) 1985-12-11
FI66427C (fi) 1984-10-10
FR2449685A1 (fr) 1980-09-19
AT373915B (de) 1984-03-12
SE8001339L (sv) 1980-08-21
GB2046737B (en) 1983-01-12
NZ192919A (en) 1984-07-06
FR2449685B1 (fr) 1985-06-28
CH645890A5 (de) 1984-10-31
IT8067262A0 (it) 1980-02-20
NL191540C (nl) 1995-09-04
ES488796A0 (es) 1981-02-16
PL222120A1 (sv) 1980-10-20
NL191540B (nl) 1995-05-01
IT1175260B (it) 1987-07-01
DE3051175C2 (sv) 1989-12-21
SU1158048A3 (ru) 1985-05-23
NO800451L (no) 1980-08-21
JPS55111790A (en) 1980-08-28
GB2046737A (en) 1980-11-19
AU5567380A (en) 1980-08-28
ES8103171A1 (es) 1981-02-16
DK149095B (da) 1986-01-20
ATA92980A (de) 1983-07-15
DK21889A (da) 1989-01-18
DK21889D0 (da) 1989-01-18
PL124304B1 (en) 1983-01-31
DD154494A5 (de) 1982-03-24
HU182069B (en) 1983-12-28
KR830002030A (ko) 1983-05-21
IE800321L (en) 1980-08-20
DE3006216A1 (de) 1980-09-04
ZA80962B (en) 1981-03-25
SG6784G (en) 1985-02-08
KR830002801B1 (ko) 1983-12-16
NO153974C (no) 1986-06-25
DK73080A (da) 1980-08-21
NL8001041A (nl) 1980-08-22
NO153974B (no) 1986-03-17
DE3006216C2 (de) 1985-10-31
PH15145A (en) 1982-08-24
DK149095C (da) 1986-06-16
FI66427B (fi) 1984-06-29
BE881825A (fr) 1980-08-20
CA1129794A (en) 1982-08-17
AU532626B2 (en) 1983-10-06
FI800506A (fi) 1980-08-21
MX6314E (es) 1985-04-01
SU969702A1 (ru) 1982-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453301B (sv) Antihyperkolesterolemiskt medel, monakolin k, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande detsamma
KR830002329B1 (ko) 모나콜린 k의 제조방법
US5756472A (en) Antifungal agent obtained from hormonema
JPH0368570A (ja) 抗真菌薬
JP2768829B2 (ja) 抗生物質
NL8204904A (nl) Dihydro- en tetrahydromonacolin l, metaalzouten en alkylesters daarvan, alsmede werkwijze voor het bereiden ervan.
JP3026864B2 (ja) 新規セスキテルペン誘導体
CA2244142C (en) Antifungal compound from hormonema sp.
US5304485A (en) Antibiotic producing microorganism
JPH01110653A (ja) 抗真菌性発酵産生物及びその組成物
US4902781A (en) Novel tripetide derivatives
US5166217A (en) Antifungal agents
GB2105706A (en) A-32724 antibiotics and process for production thereof
US5712151A (en) Antifungal agent
US5702929A (en) Antifungal agent
JPS6113798B2 (sv)
US3170837A (en) Method of obtaining antibiotic and product
DK165990B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyren af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k eller salte deraf
JPH0532656A (ja) デカリン系化合物
JPH0585998A (ja) 新規化合物ca39‐aおよびca39‐b、ならびにその使用および製造
JPH05155876A (ja) 新規抗生物質Mer−AF1032A 及びMer−AF1032B
JPH04224559A (ja) 血管新生阻害物質 fr−901448 およびfr−901449
JPH0586085A (ja) 新規化合物トラキスプ酸
GB2306474A (en) Antifungal agent
JPS6210998B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8001339-4

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8001339-4

Format of ref document f/p: F