NL8001041A - Anti-hypercholesteremisch middel, monacolin k, en de bereiding daarvan. - Google Patents
Anti-hypercholesteremisch middel, monacolin k, en de bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001041A NL8001041A NL8001041A NL8001041A NL8001041A NL 8001041 A NL8001041 A NL 8001041A NL 8001041 A NL8001041 A NL 8001041A NL 8001041 A NL8001041 A NL 8001041A NL 8001041 A NL8001041 A NL 8001041A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- monacolin
- hypercholesteremic
- strain
- agent
- cultivation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Description
803048/vdy/ea i.
t
Aanvraagster; Sankyo Company £td, te Tokio, Japan.
Korte aanduiding: Anti-hypercholesteremi sch middel, monacolin K, en de bereiding daarvan.
Door Aanvraagster wordt als uitvinder genoemd: Akira Endo
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding met anti-hypercholesteremische werking, waaraan de naam Monacolin E is gegeven, Monacolin £ kan verkregen worden door kweken van verschillende micro-organismen van het geslacht Monascus.
5 De uitvinding heeft derhalve betrekking op een verbinding,
Monacolin Z, met formule 1 van het formuleblad.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een Monacolin £ genaamd anti-hypercholestere-misch middel door kweken van een Monacolin £ vormend micro-organisme 10 van het geslacht Monascus in een kweekmedium.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat Monacolin £ in kombinatie met een farmacologisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel bevat.
Set is bekend, dat een hoog cholesterolgehalte in bloed 13 een van de voornaamste oorzaken is van hartaandoeningen, zoals een hartinfarct of arteriosclerose. Zn verband hiermede zijn aanzienlijke onderzoekingen verricht om fysiologisch aanvaardbare stoffen te vinden, die in staat zijn om de biosynthese van cholesterol te remmen en aldus het cholesterolgehalte in bloed te verlagen. Een derge-20 lijke verbinding is ML·-236, die beschreven is in het Britse octrooi-schrift 1.433.423 en verkregen wordt door kweken van micro-organismen van het geslacht PenxciIlium.
Bij bestudering van schimmels van het geslacht Monascus werd gevonden dat deze, in het bijzonder de stam Monascus ruber 23 1003 (PERM 4822) een anti-hypercholesteremisch middel met een aan zienlijk grotere werkzaamheid dan ML-236 produceerde. Dit middel werd Monacolin £ genoemd.
Alle micro-organismen van het geslacht Monascus, die in staat zijn om Monacolin £ te vormen, kunnen volgens de werkwijze der 30 uitvinding toegepast worden. In het bijzonder geschikt zijn stammen van Monascus ruber, in het bijzonder Monasous ruber stam 1003 (PERM 4822).
800 1 0 41 - 2 -
Monascus ruber stam 1005 (FEfiM 4022) is een nieuwe geïsoleerd micro-organisme met de hierna vermelde microbiologische eigenschappen.
Het micro-organisae is geïsoleerd uit in Thailand geprodu-5 ceerde voedingsmiddelen en op 16 februari 1979 onder no. 4822 bij het fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan en onder no. NRRL 12075 bij de Agricultural Research Service, northern Regional Research Laboratory, ÏÏ.S.A. gedeponeerd.
10 1· §roei * Re groei op een aardappe1-glucose-agar-medium bij 25°C is snel en de diameter van de kolonie bereikt 10 dagen na de enting een vaarde van 6-6,5 cm0 Re kolonie is vlak en er ontwikkelt zich een betrekkelijk dunne basislaag van hyphen» Re ontwikkeling van lucht-15 hyphen is gering. Re lucht-hyphen zijn wit en de meeste ervan kroezen l. 7ele cleistothecen worden gevormd tot de basislaag van de hyphen en worden bij rijping rood-bruin. Zowel het oppervlak als de achterzijde van de kolonie zijn bruin tot rood-bruin van kleur.
Re groei op een agar-agarmedium van Sabourand bij 25°C is 20 zeer snel en de diameter van de kolonie bereikt 10 dagen na de enting een waarde van 6-6,5 ca. Het oppervlak van de kolonie is zeer vlak en de basale hyphen en lucht-hyphen ontwikkelen zich beter dan op een aardappel-glucose-agar-agaxmedium. Het aantal oleistothecen is gering,, Het oppervlak van de kolonie is roodachtig-geel tot roodachtig-bruin 25 en de achterzijde roodachtig-bruin tot donkerbofoin van kleur.
Re groei op havezmeel-agar-agar bij 25°C is langzaam en de diameter van de kolonie bereikt 10 dagen na de enting een waarde van 1,5-2 cm· Re kolonie is vlak. Zowel de ontwikkeling van lucht-hyphen als de vorming van cleistothecen is zeer geringe Zowel het op-50 pervlak als de achterzijde van de kolonie zijn donkerrood tot roodachtig-bruin van kleur.
Re groei op een agar-agarmedium van Czapek bij 25°C is zeer langzaam en de diameter van de kolonie bereikt 10 dagen na de enting een waarde van 1,6-1,8 cm· 55 _ Se groeisnelheden op elk van de bovengenoemde media bij 10010 41 - 3 - * 37°C zijn in hoofdzaak gelijk aan die hij 25°c.
2« Morfologache_eigenschagpea
De cleistothecen zijn bolvormig en bezitten een diameter van 30-60 micron· Hun wanden zijn dun en membraanvoxmig, hun stengel: 5 hebben septale wanden en elk bevat een hyphe met een diameter van 3,5-4» 5 micron en een lengte van 13-80 micron· De ascus bestaat uit 8 sporen en is vrijwel bolvoxmig en verdwijnend· De ascosporen zijn kleurloos en eivormig of ellipsoldevoxmig, ze bezitten een afmeting van 4-5 x 4-7 micron en hun oppervlakken zijn glad· De conidiën zijn 10 kleurloos en bolvormig of pyriform, hun afmeting bedraagt 6-9 x 6-11 micron, hun bases zijn afgeknot en hun wanden betrekke lijk dik en glad· De conidiën zijn nabij hun bases met elkaar verbonden als een soort meristeem arthrospoor. Het conidiofoor lijkt op een vegetatieve hyphe en is vertakt of niet vertakt, waarbij de conidiën op de top 15 gevormd zijn. De mycelia zijn kleurloos en vertakt en hebben septale wanden· De meeste van hen bezitten een diameter van 3-3 micron·
Op basis van de bovengenoemde eigenschappen werd dit micro-organisme geïdentificeed als een stam van Monascus ruber van Tieghem.
20 Microbiologische eigenschappen van Monascus ruber zijn vermeld in de onderstaande literatuur:
Takada, Transactions of the Micological Society of Japan, 9, 123-130 (1969) [Materials for the Fungus Flora of Japan. (7)J» en van Tieghem, Buil· Soc. Botan· France, 31, 227 (1884)· De ascosporen-vorming van 23 de stam is gerapporteerd door Cole et al in Canadian Journal of
Botany, 46, 987 (1968), "Conidium Ontogeny in hyphomycetea.The imperfect state of Monascus rubber and its meristem arthrospores"·
Hoewel het gebruik van Monascus ruber stam 1003 hierna in het bijzonder is toegelicht, kunnen vanzelfsprekend alle stammen van 30 het geslacht, Monascus met inbegrip van variëteiten en mutanten, die • in staat zijn om Monacolin £ te produceren, bij de werkwijze der uitvinding toegepast worden·
Monacolin £ kan gevormd worden door kweken van het gekozen micro-organisme in een kweekmedium onder aërobe omstandigheden onder 35 -toepassing van dezelfde methoden als die, welke algemeen bekend zijn 800 1 0 41 -4 -
Jt voor het kweken van schimmels en andere mioro-organismen· Bijvoorbeeld kan het Monacolin X-vormende micro-organisme eerst gekweekt worden op een geschikt medina, waarna de gevormde micro-organisaen verzameld, geënt en gekweekt worden op een ander kweekmedium ter vor-5 aing van het gewenste Monacolin X· De voor de vermenigvuldiging van het micro-organisme en voor de vorming van Monacolin X toegepaste kweekmedia kunnen hetzelfde of verschillend zijn·
Sik bekend kweekmedium voor het kweken van schimmels kan worden toegepast, mits het zoals bekend de nodige voedingsbestandde-10 len, in het bijzonder een assimileerbarestiketofbron bevat. Voorbeelden van geschikte bronnen voor assimileerbare koolstof zijn glucose, maltose, dextrine, zetmeel, lactose, saccharose en glycerine· Van de· ze bronnen wordt aan glucose, glycerine en zetmeel bijzondere voorkeur gegeven voor de bereiding van Monacolin X· Voorbeelden van ge-13 schikte bronnen voor assimileerbare stikstof zijn pepton, vleesex- tract, gist, gistextraot, sojabonenmeel, aardnotenmeel, maisweekvloei-stof, rijstzemelen en anorganische stik stof bronnen. Van deze stikstof bronnen wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan pepton·
Bij de vorming van Monacolin X kan indien noodzakelijk een anorganisch 20 zout en/of een metaalzout aan het k weekmedium toe gevoegd worden· Vooi ts kan, indien noodzakelijk, eveneens een geringe hoeveelheid van een zwaar metaal toegevoegd worden·
Het mioro-organisme wordt bijvoorkeur gekweekt onder aërole omstandigheden onder toepassing van bekende kweekmethoden, bijvoor- ' 25' beeld een vaste kweek, een schudkweek of kweken onder beluchting en roeren· Het micro-organisme groeit in een groot temperatuursgebied, bijvoorbeeld van 7-40°G, doch in het bijzonder voor de vorming van Monacolin £ bedraagt de bij voorkeur toegepaste kweek temperatuur 20-30°C.
30 Tijdens het kweken van het micro-organisme kan de vorming van Monacolin X nagegaan worden door monsters van het kweekmedium te nemen en de fysiologische werkzaamheid van Monacolin X in het kweek-medium door de hierna beschreven proeven te bepalen0 Het kweken kan dan voortgezet worden tot een aanzienlijke opeenhoping van Monacolin 35 -X in het kweekmediua is bereikt, waarna het Monacolin X geïsoleerd ex 800 1 0 41 i _ 5 _ tilt de kweekvloeistof gewonnen kan worden met behulp van elke'geschikte kombinatie van isolatiemethoden, rekening houdend met de fysische-en chemische eigenschappen. Bijvoorbeeld kunnen een of meer van de volgende isolatiemethoden toegepast worden: extraktie van de 5 vloeistof uit de kweek met een hydrofiel oplosmiddel» bijvoorbeeld diethylether, ethylacetaat, chloroform of benzeen, extraktie van het organisme met een hydrofiel oplosmiddel zoals aceton of een alkohol, concentratie, oplossen in een meer polair oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of een alkohol, verwijdering van verontreinigingen met een 10 minder polair oplosmiddel zoals petroleumether of hexaan, gel-filtra-tie door een kolom of een materiaal zoals Sephadex (in de handel verkrijgbaar produkt van Pharmacia, Co· ltd·, U.S.A.), absorptie-chromatografie met aktieve kool of silicagel en dergelijke· Boor toepassing van een geschikte kambinatie van deze methoden kan het ge-15 wenste Monacolin K als een zuivere stof uit de kweek geïsoleerd worden.
Tan Monacolin K werden de volgende eigenschappen gevonden. Eigenschappen 1. Kleur en vorm: kleurloze kristallen.
20 2. Smeltpunt: 157-159°G (°ader ontleding).
5« Elementair-analyse: C 71,56$, H 8,85$, 0 19,59$· 4. Molecuulge wicht: 404 (volgens mass aspectr ome trie) .
5. Moleouulformule: C2^ 6. Ultraviolet absorptiespectrum (methanol): 25 Zoals weergegeven in fig. 1 van de bijgaande tekeningen met maxima bij 252, 258 en 246 ΐΒμ.
7« infrarood absorptie spectrum (£3r):
Zoals weergegeven in fig. 2 van de bijgaande tekeningen.
8. Magnetisch keraspin-resonantiespectrum (60 ΜΞζ proton): 50 Zoals weergegeven in fig. 5 van de bijgaande tekeningen in gedeutereerde chloroform onder toepassing van tetramethylsilaan als interne standaard· 9* Magnetisch kemspin-resonantiespectrum (15q) i
Zoals weergegeven in fig. 4 van de bijgaande tekeningen 35 in gedeutereerde methanol.
80 0 1 0 41 - 6 - 10. Oplosbaarheid: Oplosbaar in lagere alkoholen, bijvoorbeeld metha-nol, ethanol en propanol, ace ton, chloroform, ethylaoetaat en benzeer..
Onoplosbaar in pe troleume ther en hexaan.
11. Specifieke rotatie: [ccj^ - + 507»6 (e«1, methanol).
5 12. Dunne-laag-chromatografie:
Bf 0,47 Lh°« 57^5 Kieselgel silioagel (Merck & Cc·,
Ltd·), ontwikkeld met een mengsel van methyleenchlorlde en aceton in een volume verhouding van 4*1» waarneembaar als een ultraviolette straling-absorberende vlek, 50$ (v/v) zwavelzuur (er ontwikkelt zich 10 een lichtrode tot rood-bruine kleur bij verhitting) of met jodium]·
De verbinding is neutraal en onoplosbaar in neutrale of zure waterige media. De verbinding wordt omgezet in een zure stof bij behandeling met een base en kan dan opgelost worden in water. Deze zure stof kan geëxtraheerd worden met ethylaoetaat of chloroform bij 15 een zure pH en verandert weer in Monacolin £ bij verdampen van het oplosmiddel.
De fysiologische werkzaamheid van Monacolin £ kan kwantitatief onderzocht en bepaald worden door de volgende proef in vivo. Proef in ^viyo met. konijnen.
20 Dij deze proef wordt het vermogen van Monacolin £ om het cholesterolgehalte in het bloed van konijnen te verlagen bepaald.
De toegepaste dieren moeten een gewicht van 2,5-5,0 kg bezitten. Onmiddellijk voor de aanvang van de proef wordt bloed verzameld uit de ader in een oor van elk konijn en wordt het cholesterolgehalte in 25 het bloedserum volgens een gebruikelijke methode bepaald. Sen voorafbepaalde hoeveelheid Monacolin £ wordt dan ononderbroken gedurende 1 tot 5 dagen oraal toegediend en het cholesterolgehalte in het bloedserum na de toediening bepaald. De werkzaamheid van het Monacoli i £ of Monacolin £-bevattende kweekmedium kan kwantitatief bepaald wor-30 den uit de voor en na toediening van Monacolin £ verkregen choleste-rol-waardeno
Het vermogen van Monacolin £ óm het cholesterolgehalte in bloed en lever te verlagen is aangetoond met verschillende proeven in vivo.
55 Terlaging van het cholesterolgehalte in bloed bij ratten.
80 0 1 0 41 - 7 - *
Be toegepaste dieren waren ratten van de stam Vistar Imamichi met een lichaamsgewicht van ongeveer 300 g, Se proeven werden uitgevoerd op groepen van elk 5 ratten. Bij elk dier werd intraveneus 400 mg/kg Triton WR-1339 (een handelsprodukt, waarvan bekend 5 is dat het het cholesterolgehalte in bloed verhoogt) gelnjekteerd, terwijl tegelijkertijd intraperitoneaal 10 mg/kg Monacolin £ werd toegediend· 14 Uur na intraperitoneale toediening werden de ratten gedood door aderlating en werd het bloed verzameld en de cholesterol·’ gehalten met behulp van gebruikelijke middelen bepaald. Hierbij werd 10 gevonden, dat het cholesterolgehalte in het bloed met 23,90% was ver·· laagd in vergelijking met een groep dieren, waaraan alleen Triton WR-1339 was tpegediend,
Yerlaging van het_oholesterolgehalte in bloed bij konijnen.
Se toegepaste proefdieren waren konijnen met een lichaams·' 13 gewicht van 2,7 tot 2,9 kg. Aan elk konijn werd gedurende 3 dagen tweemaal per dag (s‘morgens en s'avonds) oraal 1 mg/kg Monacolin £ toegediend· YóÓr de toediening en op de derde en vijfde dag na de toediening werd bloed verzameld uit een ader in het oor en het cholesterolgehalte in het hloedserum bepaald. Hierbij werd gevonden, da-20 het cholesterolgehalte op de derde en de vijfde dag na de toediening van Monacolin £ respektievelijk 13 en 29% lager was dan het cholesterolgehalte vóör de toediening van Monacolin E,
Haast de waardevelle remmende werking op de biosynthese van cholesterol bezit Monacolin E een zeer geringe giftigheid.
23 Bijvoorbeeld bedraagt de acute orale giftigheid (liS^Q) van Monacolin E bij muizen 1 g/kg lichaamsgewicht of meer,
Monacolin E kan oraal of parenteraal toegediend worden in de vorm van capsules, tabletten, injeküepreparaten of elke andere bekende vorm, hoewel gewoonlijk de voorkeur wordt gegeven aan orale 30 toediening. Se dosis varieert afhankelijk van de leeftijd en het lichaamsgewicht van de patient en de ernst van de toestand, doch in het algemeen bedraagt de dagelijkse dosis voor een volwassene van 0,3 tot 30 mg, als een enkele dosis of in twee of drie verdeelde doses. In verband met de geringe giftigheid van de verbinding kunnen 35 Lachter desgewenst hogere doses toegeuast worden»_ 800 1 0 41 _ 8 __ é
De uitvinding zal nader toegelicht worden door het hierna volgende, niet-be perkende voorbeeld·
Voorbeeld.
Ken ent Monascua ruber 1005 op een vloeibaar kweekmedium, 5 dat 656 (gewicht/volume) glucose, 2,5$ (gewicht/volume) pepton, 0,5$ (gewicht/volume) maisueekvloeistof en 0,5$ (gewioht/volume) ammonium-chloride bevato Hen kweekt gedurende 10 dagen onder aërobe omstandigheden bij een temperatuur van 28°C· Hen regelt het verkregen filtraal (5 liter) van de kweek op een pH van 5 door toevoeging van 65 zout· 10 zuur en extraheert vervolgens met een gelijk volume ethylacetaat. Hen dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit het extract af en lost het verkregen residu op in 100 ml benzeen· Hen filtreert de onoplosbare stoffen af.
Hen wast het filtraat tweemaal met 100 ml van een 5$'s 15 (gewicht/volume) waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Hen voegt 100 ml 0,25 waterige natriumhydroxyde-oplossing aan het gewassen filtraat toe en roert het mengsel bij kamertemperatuur· Hadat het verdwijnen van Monacolin K uit de benzeenlaag door dunne-laag-chromato-grafie is bevestigd, scheidt men de waterige laag af· Men regelt de 20 pH van de waterige laag dan op 3 door toevoeging van 62Γ zoutzuur en extraheert de verkregen oplossing tweemaal met 100 ml ethylacetaat·
Hen dampt het extract onder verminderde druk in tot droog, waarbij men 260 mg van een olie verkrijgt· Hen lost deze olie op in benzeen en laat uitkristalliseren· Hen herkristalliseert in een waterige aces 25 ton-oplossing, waarbij men 87 mg kleurloze naaldjes van Honacolin S met de eerder beschreven eigenschappen verkrijgto -Conclusies- @90 1 0 41
Claims (1)
- -9 - > 1* Als antihypercholesteremisch en antihyperlipemisch middel bruikbare verbinding, met het kenmerk, dat deze formule 1 van het formuleblad bezit» 5 2« Werkwijze voor de bereiding van een als Monacolin K aangeduid antihypercholesteremisch middel, met het kenmerk, dat men een Monacolin K-vormend micro-organisme van het geslacht Monasous kweekt in een geschikt kweekmedium» 3# Werkvij ze volgens conclusie 2, met het ken-10 merk, dat het micro-organisoe een stam van Monasous ruber is» 4« Werkwijze volgens conclusie 3, i e t het ken» merk, dat de toegepaste stam Monasous ruber stam 1003 is» 5«, Werkwijze volgens conclusie 2-4» met het kenmerk, dat men het kweken uitvoert bij een temperatuur van 7-40°Co 15 6· Werkwijze volgens conclusie 5» ® θ t het ken merk, dat men het kweken uitvoert bij een temperatuur van 20-35°C< 7·* Farmaceutisch preparaat, dat een aktief bestanddeel vermengd met een farmacologisch aanvaardbare drager of verdunningsmic -del bevat, met het kenmerk, dat het aktieve bestanddeel 20 bestaat uit Monacolin K* 800 1 0 41
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54017856A JPS5925599B2 (ja) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
| JP1785679 | 1979-02-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001041A true NL8001041A (nl) | 1980-08-22 |
| NL191540B NL191540B (nl) | 1995-05-01 |
| NL191540C NL191540C (nl) | 1995-09-04 |
Family
ID=11955290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001041A NL191540C (nl) | 1979-02-20 | 1980-02-20 | Verbinding met antihypercholesteremische werkzaamheid, alsmede farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5925599B2 (nl) |
| KR (1) | KR830002801B1 (nl) |
| AT (1) | AT373915B (nl) |
| AU (1) | AU532626B2 (nl) |
| BE (1) | BE881825A (nl) |
| CA (1) | CA1129794A (nl) |
| CH (1) | CH645890A5 (nl) |
| DD (1) | DD154494A5 (nl) |
| DE (2) | DE3051175C2 (nl) |
| DK (2) | DK149095C (nl) |
| ES (1) | ES488796A0 (nl) |
| FI (1) | FI66427C (nl) |
| FR (1) | FR2449685B1 (nl) |
| GB (1) | GB2046737B (nl) |
| HU (1) | HU182069B (nl) |
| IE (1) | IE49743B1 (nl) |
| IT (1) | IT1175260B (nl) |
| MX (1) | MX6314E (nl) |
| NL (1) | NL191540C (nl) |
| NO (1) | NO153974C (nl) |
| NZ (1) | NZ192919A (nl) |
| PH (1) | PH15145A (nl) |
| PL (1) | PL124304B1 (nl) |
| SE (1) | SE453301B (nl) |
| SG (1) | SG6784G (nl) |
| SU (2) | SU1158048A3 (nl) |
| ZA (1) | ZA80962B (nl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| JPS5621594A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-28 | Sankyo Co Ltd | Mb-530b carboxylic acid metal salt and its preparation |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| JPH0692381B2 (ja) * | 1980-03-31 | 1994-11-16 | 三共株式会社 | Ｍｂ−５３０ａ誘導体 |
| JPS56142236A (en) | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| MX7065E (es) * | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| JPS5835144A (ja) * | 1981-08-27 | 1983-03-01 | Sankyo Co Ltd | Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法 |
| US4782084A (en) * | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4997848A (en) * | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| CA2062023A1 (en) | 1992-02-10 | 1993-08-11 | Jagroop S. Dahiya | Novel fungal strains and use thereof in antibiotic production |
| JPH07504568A (ja) * | 1992-03-04 | 1995-05-25 | 藤沢薬品工業株式会社 | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質としてのテトラリン誘導体 |
| ZA933359B (en) | 1992-05-15 | 1993-12-08 | Sankyo Co | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol biosynthesis inhibition, their preparation and use |
| HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
| US6812007B1 (en) * | 1992-11-04 | 2004-11-02 | Keri Vilmos | Process for the isolation and purification of mevinolin |
| SI9300303A (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
| US5409820A (en) * | 1993-08-06 | 1995-04-25 | Apotex, Inc. | Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii |
| US7238348B2 (en) | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| US6046022A (en) | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| UA73074C2 (en) | 1998-03-20 | 2005-06-15 | Method of controlled fermentation for production of lovastatin as hydroxy-acid | |
| CZ20022779A3 (cs) | 2000-02-24 | 2003-02-12 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Způsob purifikace fermentačního bujónu |
| WO2001066538A1 (en) | 2000-03-03 | 2001-09-13 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | A process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities |
| KR20010095780A (ko) * | 2000-04-12 | 2001-11-07 | 나가오카 마사시 | 배아 홍국 |
| IN192861B (nl) | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| ATE356554T1 (de) * | 2001-02-09 | 2007-04-15 | Unilever Nv | Nahrungsmittel enthaltend sojaprotein und statin |
| KR100379075B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| KR20020093147A (ko) * | 2002-05-30 | 2002-12-13 | 지니스생명공학 주식회사 | 성인병 예방 및 치료 보조제 |
| KR100710500B1 (ko) | 2005-05-18 | 2007-04-24 | 고려대학교 산학협력단 | 홍국균을 이용한 모나콜린 ｋ 생산방법 |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| RO128803A0 (ro) | 2012-10-12 | 2013-09-30 | Ion Gigel Fulga | Compoziţie pentru tratamentul sau prevenirea dislipidemiilor |
| CN110331151A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-10-15 | 北京工商大学 | 紫色红曲菌mokH基因过表达菌株的构建方法 |
| CN111297938A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-19 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种辅助降血脂组合物中洛伐他汀的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (nl) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
| IL60219A (en) * | 1979-06-15 | 1985-05-31 | Merck & Co Inc | Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-02-20 JP JP54017856A patent/JPS5925599B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-02-19 KR KR1019800000654A patent/KR830002801B1/ko active
- 1980-02-19 CA CA345,983A patent/CA1129794A/en not_active Expired
- 1980-02-19 IE IE321/80A patent/IE49743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 AU AU55673/80A patent/AU532626B2/en not_active Expired
- 1980-02-20 DE DE3051175A patent/DE3051175C2/de not_active Expired
- 1980-02-20 NO NO800451A patent/NO153974C/no unknown
- 1980-02-20 MX MX808652U patent/MX6314E/es unknown
- 1980-02-20 DK DK73080A patent/DK149095C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 SU SU802887300A patent/SU1158048A3/ru active
- 1980-02-20 PH PH23668A patent/PH15145A/en unknown
- 1980-02-20 ES ES488796A patent/ES488796A0/es active Granted
- 1980-02-20 FI FI800506A patent/FI66427C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DD DD80219159A patent/DD154494A5/de unknown
- 1980-02-20 IT IT67262/80A patent/IT1175260B/it active
- 1980-02-20 HU HU80397A patent/HU182069B/hu unknown
- 1980-02-20 BE BE0/199476A patent/BE881825A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 NZ NZ192919A patent/NZ192919A/en unknown
- 1980-02-20 FR FR8003662A patent/FR2449685B1/fr not_active Expired
- 1980-02-20 PL PL1980222120A patent/PL124304B1/pl unknown
- 1980-02-20 SE SE8001339A patent/SE453301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 AT AT0092980A patent/AT373915B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 GB GB8005748A patent/GB2046737B/en not_active Expired
- 1980-02-20 DE DE3006216A patent/DE3006216C2/de not_active Expired
- 1980-02-20 CH CH136680A patent/CH645890A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 NL NL8001041A patent/NL191540C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 ZA ZA00800962A patent/ZA80962B/xx unknown
- 1980-09-12 SU SU802977031A patent/SU969702A1/ru active
-
1984
- 1984-01-24 SG SG67/84A patent/SG6784G/en unknown
-
1989
- 1989-01-18 DK DK021889A patent/DK21889D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8001041A (nl) | Anti-hypercholesteremisch middel, monacolin k, en de bereiding daarvan. | |
| JP3557212B2 (ja) | 多環式駆虫薬、その製造のための方法及び菌株、並びにその用途 | |
| KR830002329B1 (ko) | 모나콜린 k의 제조방법 | |
| CA1046439A (en) | Physiologically active substances from penicillium citrinum | |
| JPH01163180A (ja) | 抗真菌発酵生産物の処理 | |
| EP0311193B1 (en) | Antifungal fermentation product | |
| NO156210B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av monacolin k derivater. | |
| FR2478096A1 (fr) | Lactones physiologiquement actives presentant des proprietes immunopotentialisatrices et anti-inflammatoires, leur procede de production et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO1998056755A1 (fr) | Substances physiologiquement actives tkr2449, leur procede de preparation et micro-organisme | |
| JP3067869B2 (ja) | 抗生物質 | |
| FR2518546A1 (fr) | Dihydro- et tetrahydromonacolines l, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP3026864B2 (ja) | 新規セスキテルペン誘導体 | |
| JPH03141290A (ja) | 抗腫瘍抗生物質ｂｍｙ―４１３３９ | |
| JP3341773B2 (ja) | 抗生物質ｔｋｒ１９１２−ｉ、ｔｋｒ１９１２−ｉｉ及びそれらの製造方法 | |
| JPH01110653A (ja) | 抗真菌性発酵産生物及びその組成物 | |
| JP2000504563A (ja) | 抗真菌剤 | |
| US5712151A (en) | Antifungal agent | |
| JPH07277971A (ja) | 抗腫瘍剤、ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤、ヘプテリジン酸クロロヒドリンの生産菌及びその製造方法 | |
| JP2928626B2 (ja) | 血小板活性化因子拮抗物質フォマクチンｂ | |
| JPH0525190A (ja) | 新規薬理活性物質クリソスポリン及びその製造法 | |
| JPH07316145A (ja) | 新規な６−オキサビシクロ［３．２．０ヘプタンのスピロ誘導体、抗腫瘍剤、ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤、該誘導体の生産菌及びその製造方法 | |
| JPH04224559A (ja) | 血管新生阻害物質 ｆｒ−９０１４４８ およびｆｒ−９０１４４９ | |
| BE884518A (fr) | Nouveaux derives de la monacoline k, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0394868A1 (en) | New antibiotics NK372135, process for the production thereof and use thereof | |
| JPH0434522B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000220 |