JPH07504568A

JPH07504568A - ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質としてのテトラリン誘導体

Info

Publication number: JPH07504568A
Application number: JP5515528A
Authority: JP
Inventors: 後藤　俊男; 柴田　敏裕; 奥原　正国; 憲俊坂本; 洋畑中; 茂弘高瀬; 智子佐藤
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1992-03-04
Filing date: 1993-03-03
Publication date: 1995-05-25
Also published as: EP0629184A1; WO1993017991A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＨＭＧ　−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質としてのテトラリン誘導体技術分野この発明は、医薬として有用な新規テトラリン誘導体およびそれらの医薬として許容される塩に関するものである。

発明の開示本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）に対して阻害作用を有する新規テトラリン誘導体およびそれらの医薬として許容される塩、それらの製造法、それらを含　・有する医薬組成物ならびに高コレステロール血症および高リボ蛋白血症の状態およびそれらに関連した状態を治療する方法に関する。

従って、この発明の一目的は、ＨＭＧ　−ＣｏＡレダクターゼの活性を阻害し、それゆえ血清コレステロールレベルおよび血中脂質レベルを低下させうるテトラリン誘導体およびそれらの医薬として許容される塩を提供することである。

この発明の他の一目的は、該テトラリン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。

れらの塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。

この発明のさらに一つの目的は、該テトラリン誘導体およびそれらの塩の医薬としての用途ならびにヒトまたは動物における高コレステロール血症状態、高リボ蛋白血症状態およびこれらに関連した状態を治療する方法を提供することである。

血中コレステロールおよび血中脂質のレベルが高い状態は、動脈硬化症発症と関連する状態である。）ＩＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が血漿コレステロール、とくに低比重リボ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ’Ｊのレベルを低下きせるのに有効なことは、よく知られている。ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることが冠性心疾患からの保護につながることは、今日、すでに確認されている。

該テトラリン誘導体およびそれらの塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、かくしてコレステロールの生合成を阻害する。それらは血中コレステロール濃度を低下させる。従って、それらは、高コレステロール血症および高リボ蛋白血症の状態（たとえば動脈硬化）およびそれらに関連した状Ｉｌ！（たとえば狭心症、心筋梗塞、脳血管閉塞、動脈瘤、末梢血管疾患、反復性膵炎、黄色腫）の治療に有用である。

該テトラリン誘導体は、次の一般式（Ｉ）によって表わすことができる：ここに、Ｒ４は水素またはアセチルであり、Ｒ３はカルボキシであり、Ｒ１はヒドロキシであるか、またはＲ３とＲ１とがラクトンを形成していてもよい。

該テトラリン誘導体およびそれらの塩のうち、Ｒ１がアセチルであり、！１Ｆ１４９１９Ａ物質および！ＩＦ１４９１９Ｂ物質と称する化合物は、醗酵法によって製造できる。ＷＦ１４９１９Ａ物質と＋１１Ｆ１４９１９Ｂ物質とを、簡略に、１ｌｌＦ１４９１９物質類と呼ぶこととする。醗酵は、無胞子不完全菌類（アゴノマイセテスＡｇｏｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）株Ｎｏ、　１４９１９などのＷＦ１４９１９物質類生産株物質−生産株養培地中で、実施できる。

ＷＦ１４９１９物質類の生産は、本明細書中に説明の目的のためにのみ記載した特定の微生物の使用に限定されるものではないことを、了解されたい。この発明は、自然変異株ならびにＸ線照射、紫外線照射、Ｎ−メチル−Ｎ。

−ニトロ−Ｎ−ニトロングアニジン、２−アミノプリンなどによる処理などの慣用的手段によって該記載微生物から産生できる人工変異株を含めて、ｌ１ｌＦ１４９１９物質類を生産しうる任意の変異株の使用をも包含するものである。

無胞子不完全菌類Ｎｏ、　１４９１９株の詳細は、次の通りである。

生産株Ｎｏ、　１４９１９の特性真菌株Ｎｏ、　１４９１９は、もともとは、千葉県清澄山で採集された土壌標本から単離されたものである。この微生物は、種々の培地上できわめて速かに生育し、縁の臼い暗灰色のコロニーを形成した。１か月の間に、この菌株はテレオモルフもアナモルアも形成しなかった。分化した菌糸構造（たとえば菌核、パルビル、厚膜胞子、クランプ結合）も認められなかった。これらの特性は、Ｎｏ。

１４９１９株が無胞子菌（マイセリア・ステリリアＭｙｃｅｌｉａＳｔｅｒｉｌｉａ）　（不完全糸状画調、）１イホマイセテスＨｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅｓ）　 ”に分類されることを示して１１な。その菌学的特性は、次の通りであった。

種々の寒天培地での培養特性を表１にまとめた。麦芽エキス寒天上の培養物は、広く散開して生育し、２５℃で２週間後には直径７．５ｃｍ以上に達した。このコロニーの表面は、平坦で、木綿様であり、暗灰色で、縁は黄色がかった白色であった。裏面は、緑色を帯びた灰色で、縁は黄色がかった白色であった。分生子構造は認められなかった。ジャガイモデキストロース寒天上のコロニーは、広く散開して生育し、同条件下で直径６．５〜７　、０ｃｍに達した。表面は平坦で、フェルト様であり、淡灰色ないし黒色で、縁は白かった。裏面は黒色で、中心は黄色がかった白色であった。分生子構造は生じなかった。

栄養菌糸は、表面が滑らかで、隔膜があり、透明で、分岐していた。菌糸細胞は、円柱状で、直径１．５〜５．０μｍであった。

この菌株に胞子を形成させるべく、いくつかの試験を試みた：（１）コーンミール寒天平板に付着させた平らな蒸気滅菌葉片への接種（松島の方法）、（２）培養物片の滅菌水への投入など。しかし、結果として、Ｎｏ、　１４９１９株の特徴的な形態形成を観察することができなかった。

Ｎｏ、　１４９１９株は、９〜３３℃の温度範囲で生育でき、至適生育温度は２４〜２７℃であった。これらの温度データは、ジャガイモデキストロース寒天（日永！８りでめたものである。

上記の特性から、該生産株を、無胞子不完全菌類Ｎｏ。

１４９１９株と名付けた。そして、それを、工業技術院微生物工業技術研究所（現生命工学工業技術研究所；茨城県つくば市東１丁目１−３）に、ＦＥＲＭ　ＢＰ−３７５２として寄託した（寄託日：　１９９２年２月１７日）。

表１．　Ｎｏ、１４９１９株の培養特性培地　培養特性麦芽エキス　Ｇ：広く散開、〉７゜５ｃｍ寒天（ブラ　Ｓ二円形、平坦、木綿様、分生子構造スケリー　を形成せず、暗灰色（ＩＦＩ）、１９１５）　縁は黄色がかった白色（３Ａ２）Ｒ：緑色を帯びた灰色（３０Ｆ２）、縁は黄色がかった白色（３Ａ２）ジャガイモ　Ｇ：広く散開、６．５−７．０ｃｍデキストロ　Ｓ二円形、平坦、フェルト様、分生子−ス寒天　構造の形成なし、淡灰色（Ｉ　Ｂ　１　）（ディフコ　ないし黒色、縁は白色（ＩＡＩ）００１３）　Ｒ：黒色、中心で黄色がかった白色（４Ａ２）チャペック　Ｇ：速やか、４．０−４．５ｃｍ溶液寒天　Ｓ　円形ないし不規則形、平坦、隆（レイバー　起、フェルト様、分生子構造の形とトム１９４９）　成なし、黄色がかった灰色（４Ｂ２）、縁は白色（ＩＡＩ）Ｒ：暗褐色（６Ｆ４）、コロニー周縁では褐色がかった橙色（６Ｃ５）サブローデキ　Ｇ：広く散開、〉７．５ｃ＋ａストロース　Ｓ：隆起、フェルト様、分生子構造の寒天　形成なし、褐色がかった灰色（ディフコ　（６Ｃ２）、中心で黄色がかった０１９０）　灰色（４Ａ２）、褐色の滲出液および褐色の可溶性色素を生産Ｒ：暗褐色（６Ｆ４）オートミール　Ｇ：広く散開、〉７．５ｃｍ寒天　Ｓ：フェルト様、分生子構造の形成な（ディフコ　し、暗灰色（ＩＦＩ）ないし黒色０５５２）　Ｒ：褐色がかった灰色（５Ｅ２）、中心で橙灰色（５Ｂ４）エマーソ＞　Ｇ：広く散開、６．０〜６．５ｃｍＹｐＳｓ寒天　Ｓ：円形、平坦、フェルト様、分生子（ディフコ　構造の形成なし、黒色、縁は白色０７３９）　（Ｉ　Ａ　１　）Ｒ：黄色がかった白色（３Ａ２）コーンミー　Ｇ：広く散開、５．５〜６．　Ｏｃ＋。

ル寒天　Ｓ二円形、隆起、本綿様、分生子構造（ディフコ　の形成なし、黄色がかった白色０３８６）　（４Ａ　２　’）　、部分的に暗灰色（ＩＦＩ）Ｒ：黄色がかった白色（４Ａ２）、部分的に暗灰色（ＩＦＩ）本ＭＹ２０寒天　Ｇ：広く散開、＞　７．５ｃｍ５二円形、隆起、むら毛状、分生子構造の形成なし、黄色がかった白色（４Ａ２）、部分的に中間の灰色（ＩＥＩ）Ｒ：薄い黄色（４Ａ５）略号二Ｇ：生育、コロニー寸法は直径を測定Ｓ：コロニー表面Ｒ：裏面零ＭＹ２０寒天：水１１当り、ペプトン５ｇ、酵母エキス３ｇ、麦芽エキス３ｇ、グルコース２００　ｇおよび寒天０ｇこれらの特性は、２５℃で１４日間のインキュベーションののちに観察したものである０色の記述は、メシューエン（Ｍｅｔｈｕｅｎ）ハンドブック・オブ・カラーＩ】に基いて行った。

参照文献：１）Ｇ−Ｌ・バロン（Ｂａｒｒｏｎ）　：土壌からの不完全糸状画調の諸属（Ｔｈｅ　Ｇｅｎｅｒａ　ｏｆ　）Ｉｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅｓ　ｆｒｏｍ　５ｏｉｌ）、ウィリアムス・アンド・ウィルキンス社、バルチモア、１９６８年。

２）Ａ−コーネラップ（Ｋｏｒｎｅｒｕｐ）とＪ−Ｈ−ワンシャー（Ｗａｎｓｃｈｅｒ）　：メシューエン・ハンドブック・オブ・カラー（第３版）　、５２５頁、メシューエン、ロンドン、１９７８年。

ＷＦ１４９１９物質類の生産ｆｌＦ１４９１９物質類は、資化性の炭素源および窒素源を含有する栄養培地中で、好気的条件下に（たとえば振盪培養、深部培養など）、ＷＦ１４９１９物質類生産株を培養するとき、生産される。

栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコース、スクロース、デンプン、フルクトース、グリセリンなどの炭水化物などである。

好ましい窒素源は、酵母エキス、ペプトン、グルテン末、綿実粉、大豆粉、コーンスチープリカー、乾燥酵母、小麦麦芽などならびにアンモニウム塩類（たとえば硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、燐酸アンモニウムなど）、尿素などの無機および有機窒素化合物などである。

炭素源および窒素源は、組合せて用いるのが有利であるが、それらを純粋な形で使用する必要はなく、微量の成長因子および相当量の無機栄＊＊を含有する純度の劣る材料も使用に適する。

所望により、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、沃化ナトリウム、沃化カリウム、マグネシウム塩類、銅塩類、亜鉛塩類、コバルト塩類などの無機塩類を培地に添加してもよい。

必要ならば、とくに培地が著しく泡立つときには、流動パラフィン、脂肪油、植物油、鉱油、シリコーンなどの消泡剤などを加えることができる。

培養混合物の撹拌および通気は、プロペラなどの機械的撹拌装置による撹拌、ファーメンタ−の回転または振盪などの種々の方法で実施できる。

醗酵は、通常、約１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃の間の温度で、約５０〜１５０時間実施するが、醗酵条件および規模に応じて時間を変えてもよい。

醗酵が完了すると、培養液を、生物活性物質の回収、精製に慣用されている種々の操作、たとえば適当な溶媒または何種類かの溶媒の混合物による抽出、クロマトグラフィーもしくは適当な溶媒または溶媒混合物からの再結晶に付して、ＷＦ１４９１９物質を回収する。

１１１Ｆ１４９１９Ａ物質は、酸性物質であるので、その塩に変換することができる。ＷＦ１４９１９Ａ物質の塩は、ＷＦ１４９１９Ａ物質の回収、精製の間またはそののちに、常法によって製造できる。

ＷＦ１４９１９Ａ物質の好適な塩は、医薬として許容しうる慣用の塩であって、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、とリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などが含まれる。

ＷＦ１４９１９Ａ物質は、次の物理化学的性質を有する：外観：無色針状品分子式’　Ｃｓ＋Ｈｔ＊Ｏ− 元素分析：　Ｃ−＋ＨｍａＯ＋としての計算値：Ｃ６７，００，Ｈ７，５０（％）実測値：　Ｃ６６，８０，Ｈ７，６３（％）分子量：　３７６．４６［ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　３９９　（Ｍ＋Ｎａ）”］融点：１３６〜１３７ ℃ 比旋光度：　ＩＱ　１０　（２３℃）：＋２０”（メタノール中Ｃ＝０．６８）紫外吸収スペクトル：λ１１．（メタノール）：２１０．２４０．２８０　ｎｍ溶解性：可溶：メタノール、酢酸エチル、アセトン不溶：水呈色反応：陽性：硫酸第二セリウム反応、沃素蒸気反応陰性：ニンヒドリン反応、モーリッシュ反応、塩化第二鉄反応薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　：高速液体クロマトグラフィー（ＩＩＰＬｃ）　＋条件；移動相：６０％含水アセトニトリル−０，１％燐酸カラム：　ＹＭＣ−＾Ｍ−３０３°　（Ｓ−５，１２０人ＯＤＳ、４．６ｍｍ　ＩＤＸ２５０ｍｍｍ）流速：　１．Ｏｍｌ／分検出：　ｔｌＶ（２１０ｎｗ）保持時間：５．６９分１＠商標、ＹＭＣ社赤外吸収スペクトル：ｙ　、、、（ＫＢｒ）　’　３３００．２９５０．１７１０．１６７０．１４４０．１３８０゜１２７０、１２５０．１０９０．９８０　ｃｍ−’’Ｈ核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）δＨ７，０８（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．９３　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．４５　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ−１６）１ｚ）、　６．０３　（ＩＨ，ｍ）、　５．６２　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ−１６および６．５）１ｚ）、　４．４０　（ＩＨ，ｍ）、　４．２３　（ＩＨ。

ｍ）、　２．８４　（ＩＨ，ｍ）、　２．５５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１５，５および５Ｈｚ）、　’２．４６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１５．５および８Ｈｚ）、　２．３０　（１）１゜ｍ）、　２．２３　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　２．０８− １．９７　（２１（、ｍ）、　２．０１（３Ｈ，ｓ）、　１．８３−１．６９　（２）１．ｍ）、　１．４２　（１）１．ｍ）、　１．０３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５１（ｚ）　（図１参照）Ｉｎｃ核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ）ＩＺ、ＣＤ！ＯＤ）δＣ１７５，３（ｓ）、　１７２．３　（ｓ）、　１３９．５　（ｓ）、　１３９．２　（ｄ）。

１３７．０　（ｓ）、　１３４．８　（ｓ）、　１３２．１　（ｓ）、　１３１．３　（ｄ）。

１２８．８　（ｄ）、　１２８．０　（ｄ）、　７１．８　（ｄ）、　７０．３　（ｄ）、　６７．７（ｄ）、　４４．６　（ｔ）、　４３．２　（ｔ）、　３９．２　（Ｌ）、　３８．６　（ｔ）。

２５．１　（ｄ）、　２２．１　（ｑ）、　２１．５　（Ｑ）、　２０．８　（Ｑ）　（図２参照）本質：酸性物質以上の物理的化学的性質から、ＷＦ１４９］、９Ａ物質は次の化学式をもつと推定される。

（７−（８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−シメチルー１−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）ＷＦ１４９１９　Ｂ物質は、次の物理化学的性質を有する：外観：無色粉末分子式’　Ｃｍ＋Ｈ＋ｓＯ＋分子量：　３５８．４４［ＦＡＢ−ＭＳ　：　０１／Ｚ　３８１　（Ｍ＋Ｎａ）”］融点：１６７〜１６８℃ 比旋光度＝（α１０　（２３℃）ニー１６°（メタノール中Ｃ＝０．４）紫外吸収スペクトル：λ□バメタノール）：２１０、２４０．２８０　ｎｍ溶解性：可溶：メタノール、酢酸エチル、アセトン不溶二本呈色反応：陽性：硫酸第二セリウム反応、沃素蒸気反応陰性：ニンヒドリン反応、モーリッシュ反応、塩化第二鉄反応薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　：固定相　展開溶媒　Ｒｆ値シリカゲル　クロロホルム：メタノール：　０．５７６０Ｆｇｇ４゜　酢酸（１００：　１０：　１、ｖ／ｖ）ヘキサンニア七トン　０．５７零Ｅ・メルク社製高速液体クロマトグラフィー（ｌ（ＰＬＣ）　：条件：移動相：６０％含水アセトニトリル−０，１％燐酸カラム：　ＹＭＣ−ＡＭ−３０３°（Ｓ−５，１２０人ＯＤＳ、４．６ｍｍ　ＩＤＸ２５０ｍｍ）流速：　１．０ｍｌ／分検出：　ＵＶ　（２１０ｎｍ）保持時間：８．７０分０１商標：　ＹＭＣ社赤外吸収スペクトルニ ν、、、（ＫＢｒ）　：　３３００．２９６０．１７３０．　１７２０．　１３７０．　１２５０゜１２４０．　１０９０．　１０５０．　９６０　ｃｍ−’ＩＨ核磁気共鳴スペクトル：（４００Ｍｌ（Ｚ、ＣＤＣ１ｍ−ＣＤｌ０Ｄ　（Ｃ１）］δＨ７，１３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．９９　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

６．５８　（１）１．ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　５．９９　（ＩＨ，ａ＋）、　５．７１　（１１（。

、ｄｄ、Ｊ−１６および５Ｈｚ）、　５．３７　（ＩＨ，ｍ）、　４．３７　（ＩＨ，ｍ）。

２．８８　（ＩＨ，ｍ）、　２．７９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８および５１（ｚ）、　２．６５（ＩＨ，ｍ）、　２．３４　（ＩＨ，ｏ＋）、　２．２６　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　２．１５−１．９１（４Ｈ，ｍ）、　２．０２　（３Ｈ，ｓ）、　１．４８　（ＩＨ，ｍ）、　１．０７　（３）１．ｄ。

Ｊ−６，５Ｈ２）　（図３参照）＋”ｃ核磁気共鳴スペクトル：［１００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ５Ｃ１，−ＣＤ、０Ｄ（１：　１）　］δＣ１７２，１（Ｓ）、　１７１．５　（Ｓ）、　１３８．１　（８）、　１３６．４　（Ｓ）。

１３４．２　（ｓ）、　１３３．５　（ｄ）、　１３１．４　（ｓ）、　１３０．９　（ｄ）。

１２９．０　（ｄ）、　１２８．６　（ｄ）、　７６．４　（ｄ）、　６９．４　（ｄ）、　６２．３（ｄ）、　３８．８　（ｔ）、　３８．６　（ｔ）、　３８．０　（ｔ）、　３５．８　（ｔ）。

２４．４　（ｄ）、　２２．０　（ｑ）、　２ｔ、５　（ｑ）、　ｚｏ、ａ　（ｑ）　Ｃ図４参照）本質：中性物質以上の物理的化学的性質から、ＷＦ１４９１９Ｂ物質は次の化学式をもつと推定される。

（５−［２−（８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ジメチ７レー１−ナフチル）ビニル］−３−ヒドロキシー５−ペンタノ＋７ド）１’ １Ｆ１４９１９Ａ物質およヒＷＦ１４９１９Ｂ　ｖＩｊ質（よ、そレソれソ１１らの対応する脱アシル体（それぞれＦＲ１５２４１５物質およびＦＲ１５２４１６物質と称する）へと導くことができる。

ＦＲ１５２４１５物質は、ＷＦ１４９１９Ａ物質から、慣用のイヒ学的脱アセチルによって得ることができる。

こうして得られるＦＲ１５２４１５物質１！、次の物理イし学的性質を有する：外観：白色粉末分子式：　Ｃ１ｅｌ（ｔｓｏｓ分子量：　３３４．４２［ＦＡＢ−ＭＳ　：　ＩＩＩＨｚ　３５７　（Ｍ＋Ｎａ）”］融点：９９〜１０１℃ 比旋光度：ｔαｌｏ　（２５℃）　：　＋８６．６°（メタノール中Ｃ露０１５）紫外吸収スペクトル：λ、６．（メタノール）：２２０．２４０．２８０　ｎｍ溶解性：可溶：メタノール、酢酸エチル、アセトン僅かに可溶：水呈色反応＝陽性：硫酸第二セリウム反応、沃素蒸気反応陰性：二ンヒドリン反応、モーリ・ンシュ反応、塩化第二鉄反応薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　ニジリカゲル　クロロホルム：メタノール：　０．１３６０Ｆ＊＋４”　酢酸（１００：１０：１、ｖ／ｖ）ＨＰＴＬＣアセトニトリル：水：燐酸　０．５７ＲＰ−１８（６００：　４００：　１、ｖ／ｖ）０Ｅ・メルク社製高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）　：条件：移動相：６０％含水アセトニトリル−〇、１％燐酸カラム：　ＹＭＣ−ＡＭ−３０３°”（Ｓ−５，１２０人ＯＤＳ、４．６ｍｍ　ＩＤＸ２５０ｍｍ）流速：　１．Ｏｍｌ／分検出：　ＵＶ　（２１０ｎｍ）保持時間１．５０分 ■商標ｎ　ＹＭＣ社赤外吸収スペクトル：ｖ　、、、（ＫＢｒ）　：　３４４９．３２８６．２９４６．２９２２．１７０２．１４４１゜１２４９、１１７０．１０８４．１０５２．９６７　ｃｍ−’’ Ｈ核磁気共鳴スペクトル：（４００ＭＨｚ、ＣＤｍ０Ｄ）δＨ７，０３（１８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　５．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７および１６）１ｚ）、　４．９６（１）１．ｔ、Ｊ＝３）１ｚ）、　４．４８　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２５　（Ｉｔ（、＋＋）。

２．８３　（１）１．ｍ）、　２．５４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５および１５Ｈｚ）、　２．４７（１）１．　ｄｄ、　Ｊ−８および１５Ｈｚ）、　２．２２−２．３２　（ＩＨ，ａ）。

２．２７　（３Ｈ，ｓ）、　２．１２〜２．２５　（ＩＨ，ｍ）、１．９８　（１）１．ａ＋）。

１．８６　（ＩＨ，ｍ）、　１．７７　（１）１．ｍ）、　１．４１　（１）１．ｍ）、　１．０７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　（図５参照）■Ｃ核磁気共鳴スペクトル：（１００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）δＣ１７５，４（ｓ）、　１３９．２　（ｓ）、　１３８．６　（ｄ）、　１３５．９　（ｓ）。

１３５．９　（ｓ）、　１３４．５　（ｓ）、　１３０．６　（ｄ）、　１２９．１　（ｄ）。

１２８．７　（ｄ）、　７２．３　（ｄ）、　６７．４　（ｄ）、　６５．９　（ｄ）、　４５．０（ｔ）、　４３．４　（ｔ）、　４２．１　（ｔ）、　３９．６　（ｔ）、　２４．２　（ｄ）。

２２．４　（Ｑ）、　２１．１　（Ｑ）　（図６参照）本質：酸性物質以上の物理的化学的性質から、また、ＦＲ１５２４１５物質は１’１Ｆ１４９１９Ａ物質がら導きうることがら、ＦＲ１５２４１５物質は次の化学式をもつと推定される。

（３，５−ジヒドロキシ−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−シメチルー１−ナフチル）−６−ヘプテン酸）ＦＲ１５２４１６物質は、ＦＲ１５２４１５物質から、常法によるラクトン化によって得ることができる。

こうして得られるＦＲ１５２４１６物質は、次の物理化学的性質を有する。

外観：無色針状晶　、分子式：　Ｃ＋＝Ｈ００＋分子量：　３１６．４０［ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　３３９　（Ｍ＋Ｎａ）”］融点：１４４〜１４６ ℃ 比旋光度’　（６ｌｏ　（２６℃）　：　＋１０７．６°（メタノール中Ｃ＝０．５）紫外吸収スペクトル：λ１．１（メタノール）：２１８、　２４０．２８０　ｎｍ溶解性：可溶：メタノール、酢酸エチル、アセトン不溶：水呈色反応：陽性：硫酸第二セリウム反応、沃素蒸気反応陰性：ニンヒドリン反応、モーリッシュ反応、塩化第二鉄反応薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）固定相　展開溶媒　Ｒｆ値シリカゲル　クロロホルム：メタノール：　０．３８６０Ｆｌ１４＠　酢酸（１００：　１０：　１、ｖ／ｖ））ＩＰＴＬＣアセトニトリル：水：燐酸　０．５１ＲＰ−１８（６００：　４００　：　１、ｖ／ｖ）ｌｌＥ・メルク社製高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）　：条件：移動相：６０％含水アセトニトリル−０，１％燐酸カラム：　ＹＭＣ−ＡＭ−３０３”（Ｓ　−５，１２０人ＯＤＳ、　４．６ａ＋ｍ　ＩＤＸ２５０ｍｍ）流速：　１．０ｍ１７分検出：　ＵＶ（２１０ｎｍ）保持時間：４．５４分１′商標ｎ　ＹＭＣ社赤外吸収スペクトル：ｖ　、、、（ＫＢｒ）　：　３５０１．３３３１．２９４３．２９０４．１７０８．１４４３゜１３７Ｂ、　１２６０．１２４０．１１６２．１０８８．１０６９゜１０３８、　９６２　ｃｍ−’ １Ｈ核磁気共鳴スペクトル：［４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｉ　ｌδＨ７，０４（Ｉｔ（、ｄ、Ｊ−８１１ｚ）、　６．８９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　６．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　５．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，１６Ｈｚ）、　５．２６（ＩＬｍ）、　４．６９　（１）１．＋ｎ）、　４．１９　（１）１．ｍ）、　２．７７　（Ｈｌ、ｍ）。

２．７２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５および１７．５Ｈｚ）、　２．４６　（ＩＬｍ）。

２．２３　（３ｔ（、ｓ）、　２．２３−２．１０　（２Ｈ，＋ｎ）、　２．００−１．８４　（３Ｈ。

ｍ）、　１．３２　（ＬＨ，ｍ）、　１．０１　（３）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　（図７参照）”Ｃ核磁気共鳴スペクトル：ｆｌｏＯＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ　］　δＣ１７０，０（ｓ）、　１３６．５　（ｓ）、　１３５．８　（ｓ）、　１３４．１　（ｓ）。

１３３．１　（ｄ）、　１３２．５　（ｓ）、　１２９．０　（ｄ）、　１２８．８　（ｄ）。

１２７．４　（ｄ）、　７６．５　（ｄ）、　６３．４　（ｄ）、　６１．３　（ｄ）、　４０．７（ｔ）、　３８．６　（ｔ）、　３８．０　（ｔ）、　３５．８　（ｔ）、　２２．２　（ｄ）。

２１．９　（Ｑ）、　２０．５　（Ｑ）　（図８参照）本質：中性物質以上の物理的化学的性質から、また、ＦＲ１５２４１６物質はＦＲ１５２４１５物質から導きうることから、ＦＲ１５２４１６物質は次の化学式をもつと推定される。

（３−ヒドロキシ−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−シメチルー１−ナフチル）ビニル］−５−ペンタノリド）該テトラリン誘導体およびそれらの塩は、酵素ＨＭＧ　−ＣｏＡレダクターゼの強力な阻害剤であり、コレステロールの生合成を阻害できる。それゆえ、それらは、血清コレステロールレベルおよび血中脂質レベルを低下させることができ、高脂血症およびアテローム性動脈硬化の治療に有用である。

該テトラリン誘導体の有用性を示すために、ＷＦ１４９１９物質類のＨＭＧ　− ＣｏＡレダクターゼ阻害活性およびコレステロール生合成阻害活性に関する試験データを以下に示す。

試験Ｉ　ＨｅｐＧ２細胞におけるコレステロール合成の阻害方法：ＨｅｐＧ２細胞（ＨＢ８０６５、ヒト肝癌細胞系）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから人手する。

ＨｅｐＧ２細胞におけるコレステロール合成を、ブラウンらの方法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２５３巻１１２１〜１１２８頁、１９７８年）を若干改良した方法に従って、測定する。ＨｅｐＧ２細胞を、ピルビン酸塩（１ｍＭ）、ペニシリンＧ（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００単位／ｍ１）および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加した非必須アミノ酸含有イーグルの改変最小必須培地の入ったフラスコ中で、加湿インキュベーター（５％Ｃｏ、）内で３７℃で培養する。第０日に、細胞（３Ｘ１０’個／ウェル）を３５ｍｍ　６ウエルのプラスチック培養皿に接種する（　２　ｍｌ／ウェル）。第４日に、培地を、ＦＢＳの代りに１０％のヒトリボ蛋白不合血清を含有する新鮮培地１ｍｌと交換し、細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２μ ｌに溶解させたＷＦ１４９１９Ａ物質（またはＷＦ１４９１９Ｂ物質もしくはＦＲ１５２４１５物質）とともに、３７℃で２時間ブレインキュベートする。対照培養には、ＤＭＳＯ（２μｌ）を加える。つぎに、培地に、１ｍＭ［１−１４Ｃ］酢酸ナトリウム塩（３７ＭＢｑ／ミリモル、デュポン／　ＮＥＮリサーチプロダクツ）を加え、３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を、燐酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）　（１）＋（７，４）で洗い、つぎに、１５％水酸化カリウム水溶液１ｍｌに溶解させる。各細胞溶解産物溶液に、１５％水酸化カリウムの９５％エタノール溶液１ｍｌを加え、試料を７５℃で１時聞けん化する。不けん化脂質を石油エーテル２ｍｌで２回抽出し、蒸発乾固させ、ジエチルエーテル１００μｍに再懸濁させ、シリカゲルプレートで、ベンゼン／酢酸エチル（９：１、ｖ／ｖ）含有溶媒系を用いての薄層クロマトグラフィーに付す。標品コレステロールに対応するスポットを掻き取ってバイアルに入れ、液体シンチレーションカウンター（トライカーブ１５００、パラカード・インストルメント・カンパニー）を用いて、放射能を計数する。

ＷＦ１４９１９Ａ物質　１．ＯＸ　１０−’ＭＷＦ１４９１９Ｂ物質　５．９Ｘ　１０−”ＭＦＲ１５２４１５物質　１．３Ｘ　１０−’Ｍ試験２　界面活性剤可溶化ＨｅｐＧ２細胞抽出液中の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ　−ＣｏＡレダクターゼ）活性の阻害方法：１４ＭＧ　−ＣｏＡレダクターゼ活性は、ブラウンらの方法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２４９巻７８９〜７９６頁、１９７４年）に従って、その記載通りにして、測定する。１０％のＦＢＳを添加した上記の培地２５ｍ１を入れた７５ｃｍ　’のフラスコに、１（ｅｐＧ２細胞（２Ｘ　ＩＱ’ 個）を植え、４日間インキュベートする。細胞を冷ＰＢＳで３回洗い、ポリスマンで掻き取る。遠心分ｇｔ（５ＯＯＸｇ、４℃で５分間）後、得られた細胞ペレットを冷凍し、用量まで一８０℃で保存する。０．１Ｍ燐酸カリウム、ｐＨ７，４，５ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．２ＭＫＣｌおよび０．２５％エマルゲン４０９Ｐ　（花王）を含有する緩衝液４００μｍに該ペレットを懸濁させて、柚胞抽出液を調製する。３７℃で１０分間のインキュベーションののち、懸濁液を、１２，０ＯＯＸ　ｇ、４℃で１５分間遠心分離する。上澄みのアリコート（蛋白質２５μ ｇ）を、０．１Ｍ燐酸カリウム、ｐ＋＋７．４．２０ｍＭグルコース−６−燐酸、２．５ｍＭ　ＮＡＤＰ、４ｍＭ　ジチオスレイトール、０．５単位のグルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼおよび４０７１ＭＤＬ３−ヒドロキシ−３−メチル［３−”Ｃ］グルタリル補酵素Ａ　（１０４１０４Ｏ／ミリモル、デュポン／ＮＥＮリサーチプロダクツ）を含有する最終体積５０μｌ中、３７℃で２時間インキュベートする。ＷＦ１４９１９Ａ物質（またはＦＲ１５２４１５物質）をＤＭＳｏ　１μｌに溶解させて、アッセイ混合物に加える。ＤＭＳＯ（１μｌ）を含有する反応混合物を対照とする。アッセイ混合物に２Ｎ塩酸１０μｌを加えて反応を停止させる。混合物をさらに３７℃で１５分間インキュベートして、メバロン酸をラクトン化させる。生じり［１１Ｃ］メバロノラクトンを、トルエン／エタノール（１：　１．　ｖ／ｖ）からなる溶媒系を用いてのシリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィーによって、単離する。標品メバノロラクトンに対応するスポットを掻き取って、バイアルに入れ、液体シンチレーションカウンターで計測する。

結果：ＷＦ１４９１９Ａ物質　９．５Ｘ　１０−”ＭＦＲ１５２４１５物質　２．３Ｘ１０−”　Ｍ医療目的での投与には、該テトラリン誘導体またはそれらの塩を、経口投与、非経口投与および外用（局所適用）に適した固体もしくは液体の有機もしくは無機賦形剤などの製薬上許容される担体との混合物として該物質を活性成分として含有する慣用の医薬製剤の形で使用する。

該医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤などの固体形態であっても、液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤、リモナーデ剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤などの液状であってもよい。

上記製剤には、必要に応じて、補助物質、安定剤、湿潤剤、その地学用の添加剤、たとえばラクトース、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸などを配合できる。

テトラリン誘導体の用量は、患者の年令、状態、疾患の種類などによって異なり、またそれらに依存するかもしれないが、一般には、１日当り、患者当り、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間の量を投与すればよい。高コレステロール血症および高リポ蛋白血症の状態およびそれらに関連した状態の処置に、平均１回量約０．１ｍｇ、１　ｆｆ１ｇ、１０Ｂ、　２０ｍｇ、　３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２００ｍｇ、２５０ｍｇのテトラリン誘導体を使用してもよい。

以下の実施例は、この発明をより詳細に説明するために示すものである。

実施例１（１）　ｆｉ＋！酵ニスクロース４％、綿実粉２％、乾燥酵母１％、ペプトン１％、Ｋｌ（、Ｐｏ、１％、トウ４−ン８０　０．１％およびＣａＣＯ５Ｏ，２％を含有する水性種培地（６０ａ＋　１　）を、２５ｏ１三角フラスコに注入し、１２０℃で３０分間滅菌する。斜面培養からの無胞子不完全菌類（アゴノマイセテス）株Ｎｏ、　１４９１９の１白金耳をフラスコに接種する。フラスコを、回転振盪機（２２０ｒｐｍ、行程５．１ｃｍ）上で、２５℃で４日間振盪し、つぎに、１５個の５００ｍ１三角フラスコの各々に入れた同じ無菌種培地１６０１に２％の割合で移す。これらのフラスコを、回転振盪機（２２０ｒｐｍ、行程５．１ｃｍ）上で、２５℃ で３日間振盪する。得られた種培養を、グルコース０．５％、グリセリン０．５％、可溶性デンプン４％、乾燥酵母０．５％、コーンスチーブリ力−０，５％、ジャガイモ蛋白１．５％、アデカノールＬＧ−１０９（消泡剤、旭電化）０．０５％およびシリコーンＫＭ−７０（消泡剤、信越化学）０．０５％からなる、２０１ジャーファーメンタ−中の滅菌生産培地（ｐＨ６，５）　２０１に接種する。２０’Ｃで４日間、２０１／分の通気と３０Ｏｒｐｍでの撹拌のもとに、醗酵を実施する。

醗酵液中での活性化合物の産生を、その酵素阻害活性の測定およびＨＰＬＣ分析によりモニターする。

（２）単離：培養液（７０１）をアセトン７０１で、間欠的混合下に、抽出する。珪藻土を用いてアセトン抽出液を濾過し、水１１０１を加え、Ｉ　Ｎ−ＨＣｌ″ｃｐＨを３．５ニ調整する。混合物を、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成）のカラム（Ｌｏｔ）に通す。カラムを３０％アセトン水溶液で洗い、６０％アセトン水溶液で溶出する。この溶出液（３０１）を減圧下に濃縮して水溶液とし、Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨでｐｔｎｏ、ｏに調整し、等体積の酢酸エチルで処理する。酢酸エチル画分を棄て、残った水溶液をｌＮ−ＨＣｌでｐ）１２．　Ｏに調整し、等体積の酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を減圧下に濃縮して、油状の残留物を得る。これをそれの２倍の重量の酸性シリカゲル（シリカ−ＣＣ−４スベツシヤル、マリンクロット社）と混合し、この混合物をジクロロメタンでスラリー状とする。溶媒を蒸発させたのち、得られた乾燥粉体を、ジクロロメタンを用いて充填した同じ酸性シリカゲル（６４０ｍ　ｌ　）によるカラムクロマトグラフィーに付す。カラムを、ジクロロメタン（３゜２１）およびジクロロメタン−メタノール混合物（１００：１．３．２１；５０：１．３．２１　ｉ　２５：　１　、３．２１　；　１０：　１．３．２１）テ展開する。目的化合物含有画分を集め、減圧下に濃縮して、油状残留物を得る。これを、０．１％の燐酸を含有する５０％アセトニトリル水溶液に溶解させ、同じ溶媒系で充填したＹＭＣゲル（ＯＤＳ −ＡＭ　１２０−５５０、ＹＭＣ社）でのカラム（３００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、同じ溶媒系で展開する。目的化合物含有画分を集め、蒸発させて、残留水溶液を得る。この溶液をＩ　Ｎ　−ＮａＯＨでｐＨ４，０に調整し、等体積の酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を減圧下に濃縮して、黄色がかった油状物を得る。この油状物を３０％アセトニトリル水溶液に溶解させ、０．１％燐酸含有３０％アセトニトリル水溶液を用いて充填したＹＭＣゲル（ＯＤＳ−ＡＭ　１２０−５５０．　ＹＭＣ社）のカラム（３５０ｍｌ）にかける。０．１％燐酸含有３０％アセトニトリル水溶液でカラムを洗ったのち、０．１％燐酸含有４０％アセトニトリル水溶液でＷＦ１４９１９Ａ物質を、０．１％燐酸含有５０％アセトニトリル水溶液でＷＦ１４９１９Ｂ物質を、それぞれ溶出する。

それぞれの目的化合物は、ＭＭＣブレバックカラム（Ｄ−ＯＤＳ−５，８５１２０人、３０ｍｍ　ＩＤＸ　２５０ｍｍ、　ＹＭＣ社）と０．１％燐酸含有５０％アセトニトリル水溶液とを用いる高速液体クロマトグラフィーにより最終的に単離する。結果として、１ｔｌＦ１４９１９Ａ物質７．９ｍｇとＷＦ１４９１９Ｂ物質５．５ｍｇとを、無色結晶として得る。

実施例２（１）　ａ酵ニスクロース４％、綿実粉２％、乾燥酵母１％、ペプトン１％、Ｋ１−１．Ｐｏ、１％、トウィーン８０　０．１％およびＣａＣ０，０，２％を含有する水性種培地（６０ａ＋）を、２５０ｍ１三角フラスコに注入し、１２０ｔで３０分間滅菌する。無胞子不完全菌類（アゴノマイセテス）株Ｎｏ、　１４９１９の１白金耳を斜面培養からフラスコへ接種する。フラスコを、回転振盪機（２２０ｒｐｍ、行程５．１ｃｍ）上で、２５℃で４日間振盪し、つぎに、２０個の５００ｍ１三角フラスコの各々に入れた同じ無菌種培地１６０ｍ１へ２％の割合で移す。それらのフラスコを、回転振盪機（２２０ｒｐｆｆｌ、行１１５．１ｃｍ）上で、２５℃で３日間振盪する。得られた種培養を、グルコース０．５％、グリセ、リン０．５％、可溶性デンプン４％、乾燥酵母０．５％、コーンスチーブリ力−０，５％、バレイショ蛋白１．５％、アデカノールＬＧ−１０９（消泡剤、旭電化）０．０’１％およびシリコーンＫＭ−７０（消泡剤、信越化学）０．０５％からなる、２００１ジャーファーメンタ−中の滅菌生産培地１５０１に接種する。１５０１／分の通気、２００ｒｐｍでの撹拌のもとに、２５℃で３日間、醗酵を実施する。

醗酵液中の活性化合物の産生は、その酵素阻害活性の測定およびＨＰＬＣ分析によりモニターする。

（２）単離：培養液（１５５１）を、アセトン１４０１で、間欠的混合下に、抽出する。珪藻土を用いてアセトン抽出液を濾過し、水２６５１を加える。混合物を、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成）のカラム（３０１）に通す。カラムを３０％アセトン水溶液および４０％アセトン水溶液で洗い、つぎに、６０％アセトン水溶液で溶出する。溶出液（４３１）に水３７１を加え、ダイヤイオン５Ｐ−２０７（三菱化成）のカラム（４１）に通す。０．１％燐酸含有３０％アセトニトリル水溶液および０．１％燐酸含有３５％アセトニトリル水溶液で洗ったのち、活性画分を、０．１％燐酸含有４０％アセトニトリル水溶液および０．１％燐酸含有４５％アセトニトリル水溶液で溶出する。溶出液（２２，５１）に等体積の水を加え、ＹＭＣゲル（００５−ＡＭ　１２０−　Ｓ　５Ｇ、ＹＭＣ社）のカラム（４１）に付す。カラムを、０．１％燐酸含有３５％アセトニトリル水溶液および０．１％燐酸含有４０％アセトニトリル水溶液で展開する。活性画分（１１１）を合せ、減圧下に濃縮して、水溶液とし、Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨで＄）Ｈ４，０に調整し、等体積の酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧下に濃縮して、ＷＦ１４９１９Ａ物質（２，８ｇ）を無色結晶の形で得る。

実施例３ＷＦ１４９１９Ａ物質（２００ｍｇ）を蒸留水（１１）に懸濁させ、室温で４５時間撹拌する。インキュベーション後、この水溶液を、０．１％燐酸含有３０％アセトニトリル水溶液を用いて充填したＹＭＣブレパック００５−　ＡＭ　（Ｓ　−５，１２０人、２０ｍ＋ｎ　ＩＤＸ　２５０ｍｍ、　ＹＭＣ社）の分取ＨＰＬＣカラムにかけ、０．１％燐酸含有３０％アセトニトリル水溶液で展開する。

活性画分（１１６＋ｎｌ）を合せ、Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨでｐＨ５，０に調整し、減圧下に濃縮して、水溶液とする。濃縮液をｐＨ４，０に調整し、等体積の酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧下に濃縮して、ＦＦ１１５２４１５物質（８２，７ｍｇ）を白色粉末の形で得る。

実施例４ＦＲ１５２４１５物質（２３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、撹拌下、０ ℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｆｆ１ｇ）と１−エチル−３− （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ）とを順次加える。溶液を、室温で５時間撹拌する。この溶液を蒸発させて、残留物を得る。これを酢酸エチルで溶解させる。

有機層を水、０．０ＩＮ塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗い、乾燥する。溶媒を蒸発させ、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、ＦＲ１５２４１６物質（１５３ｍｇ）を得る。

図面の簡単な説明図１は１ｌＩＦ１４９１９Ａ物質の　１Ｈ核磁気共鳴スペクトル図である。

図２はＷＦ１４９１９Ａ物質のＩＣ核磁気共鳴スペクトル図である。

図３はＷＦ１４９１９Ｂ物質の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル図である。

図４はＷＦ１４９１９Ｂ物質の１１０核磁気共鳴スペクトル図である。

図５はＦＲ１５２４１５物質の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル図である。

図６はＦＲ１５２４１５物質の”Ｃ核磁気共鳴スペクトル図である。

図７はＦＲ１５２４１６物質の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル図である。

図８はＦＲ１５２４１６物質の１８Ｃ核磁気共鳴スペクトル図である。

特表千７−５０４５６８　（１２）フロントベージの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ６９／３０　９２７９−４ＨＣＯ７Ｄ　３０９／３０　Ｄ　９３６０−４ＣＣ１２Ｎ　１／２０　Ａ　８８２８−４Ｂ９／９９　９１５２−４ＢＣ１２Ｐ　１７１０６　７４３２−４Ｂ／／（Ｃ１２Ｎ　１／２０Ｃ１２Ｒ１：０１）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ，ＵＳＩ（７２）発明者　高瀬　成仏茨城県石岡市総社ｌ−１２−１０（７２）発明者　佐藤　智子茨城系つくば市吾妻４−１２−１−１１３−２０３

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式（Ｉ）を有するテトラリン誘導体またはその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素またはアセチルを表わし、Ｒ２はカルボキシ、Ｒ３はヒドロキシであるか、またはＲ２とＲ３とがラクトンを形成していてもよい）２．ＷＦ１４９１９物質類生産性菌株を栄養培地中で培養し、ＷＦ１４９１９物質類またはその塩を回収することを特徴とする、ＷＦ１４９１９物質類またはその塩の製造法。３．無胞子不完全菌類（アゴノマイセテス）株Ｎｏ．１４９１９の生物学的に純粋な菌株。４．ＷＦ１４９１９物質類またはそれらの塩を含有する医薬組成物。５．ヒトまたは動物における高コレステロール血症および高リポ蛋白血症の状態およびそれらに関連した状態の医療処置または予防のための薬剤の製造に、請求項１の化合物を使用すること。６．請求項１のテトラリン誘導体またはその塩をヒトまたは動物に投与することを特徴とする、高コレステロール血症および高リポ蛋白血症の状態およびそれらに関連した状態を治療または予防する方法。７．医薬として使用するための請求項１の化合物。