BG61205B2 - Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им - Google Patents
Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG61205B2 BG61205B2 BG96109A BG9610992A BG61205B2 BG 61205 B2 BG61205 B2 BG 61205B2 BG 96109 A BG96109 A BG 96109A BG 9610992 A BG9610992 A BG 9610992A BG 61205 B2 BG61205 B2 BG 61205B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- medium
- flask
- culture
- msd
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
- C12R2001/66—Aspergillus
Abstract
Вещества, изолирани след култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към рода аsреrgillus, в културална среда, съдържаща съединение, обозначено като м803, което има следната лактонова структуракакто и свободната хидроксикиселинна форма на това съединение, като заедно със солите и естерите на киселинната форма съединенията образуват клас от високоактивни хипохолестеринови и хиполипемични медикаменти.
Description
Изобретението се отнася до хипохолестеринови продукти от култивирането на микрофунги /микромицети/ от рода Aspergillus, по-специално до съединение с формула
и до съответната свободна хидроксикиселина
както и до нейните фармацевтично приемливи соли и незаместени или заместени нисши алкилови естери, в които заместителят може да бъде фенил, диметиламино или ацетиламино. Изобретението се отнася още до метод за култивиране на микрофунги и изолиране от средата на хипохолестериново съединение с горната структура. Тези нови съединения имат отлична способност да инхибират холестериновия биосинтез и са полезни срещу хиперхолестеремия и хиперлипемия.
ПРЕДШЕСТВАЩО НИВО НА ТЕХНИКАТА
Поради възможната връзка между високия кръвен холестерин и атеросклерозата са положени много усилия, за да се намерят начини и средства, които да снижат холестерина в тялото на бозайниците. Един от тези начини е да се инхибира способността на тялото /организма/ да синтезира холестерин при бозайниците.
Напоследък Endo и др. описаха /патенти на САЩ №№ 4049495 и 3983140/ ферментационен продукт, получен чрез култивиране на микроорганизъм от рода Penicillium и изолиран от средата. Те го наричат ML 236В и определят структурата му заедно със структурата на две сродни съединения-236А и 236С. Структурата на споменатото съединение под името компактни е определена и от A.G.Brown и др., J.Chem.Soc. /Perkin I/ 1165/1975/. Установено е, че това съединение е силен инхибитор на холестериновия биосинтез ин виво.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Сега неочаквано се установи, че при култивирането на много различен микроорганизъм, микрофунга от рода Aspergillus, се получава ново вещество, което също е много силен инхибитор на холестериновия биосинтез у бозайниците и включва главно новото съединение MSD 803 с горната структура, съпътствано само от следи от други съединения, като никое от тях не е това, изолирано от Endo и др. Новото съединение съгласно изобретението вероятно не се образува при ферментацията, описана от Endo. Новото съединение MSD 803 е много по-силен инхибитор на холестериновия синтез ин виво от съединението ML 236В, описано от Endo.
Съединенията съгласно изобретението са много полезни като антихиперхолестеринови агенти за лечение на атеросклероза, хиперлипемия и други подобни заболявания при хората. Те могат да се прилагат орално или парентерално под формата на капсули, таблетки или инжекции, или на други подобни формулировки. Предпочита се оралното приложение. Дозите могат да варират в зависимост от възрастта, остротата на заболяването, телесното тегло и други особености на заболелите, но дневната доза за възрастни е от около 2 mg до 2000 mg /за предпочитане от 10 до 100 mg/, разпределена на три или четири приема. При необходимост се предпочитат по-високи дози.
Съединенията съгласно изобретението имат и фунгицидно действие. Например, те могат да се използват за контролиране на щамове от Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeorus u Hilminthosporium cynodnotis. В тези случай на употреба те се смесват с подходящи формулиращи агенти, пудри, емулгатори или разредители като воден разтвор на етанол и с тези формулировки се напръскват или напрашават растенията, които подлежат на защита.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на съединенията съгласно изобретението, който включва култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към рода Aspergillus, и извличане на съединенията от култивираната хранителна среда. Въз основа на таксономични изследвания този Aspergillus, изолиран и идентифициран като неописан досега микроорганизъм, е обозначен като MF-4833 в колекцията на клетъчни култури на Merck u Co. и неговата култура е постоянно депозирана в АТСС /American Type Culture Collection/ и е означена с пореден /каталожен/ АТСС №20541. Друга извадка от подобен организъм, обозначена като MF-4845 в колекцията на клетъчни култури на Merck, също така е депозирана и има каталожен номер в АТСС 20542. Последният организъм е този, който дава по-добър добив. Въпреки че използването само на тези микроорганизми е описано във връзка с метода съгласно изобретението, други микроорганизми от рода Aspergillus, включително мутанти на горните, също са способни да продуцират MSD 803 и тяхното използване се има пред вид при осъществяване на метода съгласно изобретението.
Установено е, че морфологичните характеристики на микроорганизмите MF-4833 и MF-4845 са тези, присъщи на рода Aspergillus. Като се използва критерий, определен в стандартен справочник “Manual of the Aspergili”, издание 1945 г, и чрез сравнение с известни видове се определя, че двата щама са Aspergillus terreus.
Култивирането на тези организми, за да се получи MSD 803, се осъществява във водна среда като тази, която се използва за получаване на други ферментационни продукти. Тя съдържа източници на въглерод, азот и неорганични соли, усвояеми от микроорганизма.
Обикновено въглеводороди като захари, например глюкоза, фруктоза, малтоза, захароза, ксилоза, манит и други подобни, както и нишестета като зърнени култури, например овес, ориз, царевично нишесте, царевично брашно и други подобни, могат да се използват самостоятелно или в комбинация като източници на усвояем въглерод в хранителната среда. Точното количество на източника на въглехидрати в средата зависи до известна степен от останалите ингредиенти в нея, но обик новено това количество варира между 1 и 6 % по отношение теглото на средата. Тези източници на въглерод могат да се използват самостоятелно или няколко такива въглеродни източника могат да се комбинират в средата. Обикновено много белтъчни вещества могат да се използват като източници на азот във ферментационния процес. Подходящи източници на азот например са дрождеви хидролизати, първични дрожди, соево брашно, брашно от памучни семена, казеинови хидролизати, царевичен извлек, барда или доматена паста и други. Източниците на азот, самостоятелно или в комбинация, се използват в количество от около 0,2 до 6 % тегл. от водната среда.
Между неорганичните соли, които могат да бъдат включени в хранителната среда, са обичайните соли, способни да осигурят натриеви, калиеви, амониеви, калциеви, фосфатни, сулфатни, хлоридни, карбонатни и други подобни йони. В хранителната среда се включват микроелементи като кобалт, желязо, магнезий и манган.
Хранителните среди, описани в примерите, са само илюстрация на голямото разнообразие от среди, които могат да се използват, и не ограничават избора на такава среда. Поспециално, като източници на въглерод в хранителната среда, която продуцира MSD 803, се използват декстроза, декстрин, овесено брашно (чукано или мляно), меласа, цитрат, соево масло, глицерин, малцов екстракт, масло от черен дроб на риби, нишесте, етанол, натриев аскорбат и течна фракция от свинска мас. Като източници на азот са включени: пептонизирано мляко, автолизирани дрожди /дрождев автолизат/, дрожди RNA, доматена паста, казеин, първични дрожди, фъстъчено брашно, барда, царевичен извлек, соево брашно, царевично брашно, NZ амин, говежди бульон, аспаргин, брашно от памучни семена и амониев сулфат. Основните йонни компоненти са калциев карбонат, КН2РО4, MgSO4.7H2O u NaCl, като се съдържат и незначителни количества от СоС12.2Н2О и следи от Fe, Μη, Mo, В u Cu.
Ферментацията се провежда при температура от 20 до 37°С, като оптимални резултати се получават при температура от 22 до 30°С. Подходящото pH на хранителната среда, за да се развият микроорганизмите от Aspergillus и да се продуцира MSD 803, е от 6,0 до 8,0.
Независимо от това, че новото съединение се получава както чрез повърхностно, така и чрез дълбочинно култивиране, се предпочита ферментацията да протече при условията на дълбочинно култивиране. Удобно е фермен- 5 тацията да се проведе в лабораторни условия чрез инокулиране на подходяща хранителна среда с бактерии от Aspergillus и след пренасяне в производствена среда се оставя тя да продължи при постоянна температура, около 28°С, 10 върху клатачка в продължение на няколко дни.
Ферментацията се инициира в стерилна колба, съдържаща културална среда, и преминава през един или повече етапи на развитие на културата. Хранителната среда за всеки от 15 етапите на развитие на културата може да бъде каквато и да е подходяща комбинация от източници на въглерод и азот. Колбата за посявка се разклаща в камера с постоянна температура, около 28°С, в продължение на 2 20 дни или до задоволително прорастване и част от получената култура се използва за инокулиране или на хранителна среда за втори етап на развитие на спорите или на производствената среда. Когато се използва култура от меж- 25 динен стадий, тя се развива в основни линии по същия начин, т.е. част от съдържанието на колбата, съдържаща култура от последния стадий на развитие, се използва, за да инокулира производствената среда. Инокулираните кол- 30 би се разклащат при постоянна температура в продължение на няколко дни и в края на инкубационния период тяхното съдържание се центрофугира или филтрува.
В промишлени условия се предпочита 35 ферментацията да се проведе в подходящи ферментатори, снабдени с бъркалки и с приспособления за аериране на ферментационната среда. Съгласно този метод хранителната среда се приготвя във ферментатора и се етери- 40 лизира чрез загряване при температури до около 120°С. След охлаждане стерилизираната среда се инокулира с предварително прораснала производствена култура и се дава възможност ферментацията да продължи, например от 3 45 до 5 дни, като междувременно хранителната среда се разбърква и/или аерира и температурата се поддържа около 28°С. Този метод за получаване на MCD 803 е особено подходящ за получаване на големи количества. 50
Съединението се изолира удобно от ферментационната среда под формата на лактон.
Независимо от това, MSD 803 присъства във ферментационната среда, главно като хидроксикарбоксилат /отворен лактон/. Възможно е да се изолират тази форма и нейните соли. Алтернативно, лактоновата форма може да се хидролизира с основа, например натриева, при което се получават съответните соли като натриеви. При използване на основа, съдържаща фармацевтично приемливи катиони, се създава възможност да се получат солите на тези катиони. Внимателното подкиселяване на солите води до получаване на хидроксикиселина. И обратно - хидроксикиселината може да се превърне в лактон при кисело pH. Отварянето на лактона при условия на катализа с метанол, етанол, пропанол или бутанол, или с фенил, диметиламино или ацетиламино дава съответните естери, които са обект на изобретението.
Физико-химичните свойства на MSD 803 в лактоновата му форма са следните:
1. Точка на топене | 170-171°С |
2. Молекулно тегло /масов спектър/ | 404 |
3. Формула | СЛ°5 |
/установено чрез масова спектрометрия/ | 404,2555 |
изчислено | 404,2563 |
4. УВ спектър | |
/в ацетонитрил/: | максимуми 230.5 nm с Е % 505,7 237.5 nm с Е % 576,6 |
246 nm с Е % 395,2
5.,3С ЯМР химични отмествания. Спектърът е записан в CDCL3, разтвор /20,1 mg в 0,35 ml/. Химичните отмествания са дадени по отношение на вътрешен индикатор - тетраметилсилан, при 0 ppm; при експерименталните условия сигналът на разтворителя /СОСЦ/ се появява групиран при 70,0 ppm. Според масово спектралните данни се наблюдават 24 въглеродни атома, техните химични отмествания са: 11,5, 13,6, 16,0, 22,6, 24,1, 26,6, 27,2, 30,5, 32,8, 35,9, 36,4, 37,1, 38,4, 41,3, 62,4, 67,8, 76,4, 128,4, 129,7, 131,7, 133,2, 170,8 и 177,2 ppm.
6.Ή ЯМР спектър. Спектърът е записан в CDCL3, разтвор и химичните отмества ния са показани на фиг.1 в ppm, по отношение на вътрешен индикатор тетраметилсилан, при 0 ppm.
7. ИЧ спектър. Инфрачервеният спектър е записан, като проба от веществото е пресувана с КВг във формата на таблетка. Той е показан на фиг.2.
8. Оптично въртене. Специфичното оптично въртене 1а1о и=320.7о е определено върху разтвор на 5.30 mg/ml CH3CN. Тази стойност е получена чрез измерване на дължината на вълната при натрий-Б-линията.
Въз основа на тези и други данни се счита, че структурата на веществото при голяма степен на вероятност е следната
Изобретението се пояснява със следващите примери.
Примери за изпълнение на изобретението.
Пример 1. А. Ферментация
Ампула с лиофилизирана култура MF4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в Ерленмайерова колба от 250 ml /колба за посявка/, която съдържа приблизително 20 ml от среда А, която има следния състав:
Среда А
царевичен извлек | 10 g |
доматена паста | 80 g |
овесено брашно | 20 g |
глюкоза | 20 g |
смес от микроелементи №2 | 20 g |
дестилирана вода | 1000 ml |
pH 6,8 с NaOH | |
Смес от микроелементи №2 | |
FeSO4.7H2O | 1000 mg |
MnSO4.4H2O | 1000 mg |
CuC12.2H2O | 25 mg |
СаС12.2Н2О | 100 mg |
н3во3 | 56 mg |
/NH4/6Mo7O24.4H2O | 19 mg |
ZnSO4.7H2O | 200 mg |
дестилирана дейонизирана вода | 1000 mg |
Инокулираната колба се инкубира в продължение на 48 h при температура 28Г,С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Две двулитрови Ерленмайерови колби, всяка съдържаща 500 ml от среда Б, се инокулират поотделно с по 10 ml за колба от културата от колбата за посявка. Средата Б има следния състав:
Среда Б | |
доматена паста | 20 g |
първични дрожди | 10 g |
CPC нишесте | 20 g |
СоС12.6Н2О | 5 g |
дестилирана вода | 1000 ml |
pH 7.2-7.4 с NaOH |
Двете инокулирани колби се инкубират в продължение на 96 h при 28°С. Една колба се инкубира без разбъркване. Другата се инкубира върху клатачка със 150 o6./min/5,08 cm амплитуда/. След 96 h съдържанието на всяка колба се изважда за изолиране на продукта.
Б. Изолиране
Цялата хранителна среда се центрофугира в продължение на 20-30 min. Твърдото вещество се отделя за екстракция. Супернатантната течност /рН 6-8/ се зарежда в бутилка от 950 ml и се добавят 150 ml смола ХА-2. Като се използва автоматичен екстрактор, който работи по предварително зададен режим, сместа се разбърква в продължение на 2 h. Изтощената хранителна среда се декантира с помощта на сифон и се изхвърля. Смолата се промива двукратно с 200 ml дейонизирана вода и промивните течности се изхвърлят. Тогава се добавя порция от 300 ml смесен разтворител-изопропанол-етилацетат-дихлорметан 2545-30. Сместа се разбърква два часа. Суспензията разтворител-смола се филтрува върху Бюхнерова фуния или синтерувана стъклена фуния и смолата се изхвърля. Филтруваното твърдо вещество от хранителната среда се разбърква със 100 ml ацетон в продължение на 30 min. След това сместа се центрофугира и супернатантната течност се декантира. Събраните филтрати се концентрират до 15 ml.
В. Изследване
Филтратите се изследват като инхибитори на HMG-CoA редуктаза по метода, описан от Beg Stonik/1977 FEBS Letters 80 123-129/, като се използват ензими, получени както е описано от Kleinsek и др./1977 Proc. Nat.Acad
Sci.74, 1431 до 1435/. Позитивният тест /над 90 % инхибиране при 20 pg/ml-ICJ0 за 2,3 pg/ml/ показва присъствие на много силен инхибитор на стериновия синтез, действащ на ниво HMGСоА редуктаза.
Пример 2. А. Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp. MF-4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/№1/, съдържаща 40 ml от среда В, която има следния състав начина, описан в пример 1 /В/, и дава следните резултати:
Екстракт
5 | Обем /ml/ | Общо съдържание на твърдо вещество /mg/ | Общо единици активност |
1820 | 1133 | 1,496,695 | |
10 | 3350 | 787 | 314,900 |
2100 | 13,15 | 1,144,067 |
Среда В | |
царевичен извлек | 5 g |
доматена паста | 40 g |
овесено брашно | 10 g |
глюкоза | 10 g |
смес от микроелементи №2 | 10 g |
дестилирана вода | 1000 ml |
pH 6,8 с NaOH
Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 h при 28“С върху клатачка с 200 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Други осем Ерленмайерови колби /колби за посявка №2/ от 250 ml, всяка съдържаща 40 ml от среда В, се инокулират с по 2 ml на колба от прерасналата култура от колба за посявка №1. Тези осем колби №2 се инкубират в продължение на 24 h при температура 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Двадесет двулитрови Ерленмайерови колби, съдържащи по 500 ml от среда Б, се инокулират с 14 ml на колба от събраните култури от осемте колби №2. Тези двадесет колби се инкубират при температура 28°С с разбъркване, в продължение на 11 дни. След 11 дни инкубиране съдържанието на двадесетте колби се събира.
Б. 10,2 1 от общата хранителна среда с рН=6,0 се смесват във Варингов смесител, за да се разруши гъстата мицелна маса, центрофугират се и бистрата супернатанта се декантира. След филтруване десетте литра филтрат се екстрахират с 3 1 етилацетат, като се получават 1820 ml бистър екстракт. Втора екстракция с 3 1 етилацетат дава 3350 ml бистър /чист/ екстракт. Твърдата част от хранителната среда се екстрахира при разбъркване в продължение на 1 h с 2 1 метанол, след което се филтрува и се получават 2100 ml филтрат.
Проби от тези екстракти се сушат и се дават за анализ, който се осъществява по
В. Филтруване на гел
Всички проби от първите два екстракта в пример 2 /Б/ се събират, разтварят се в метанол и се филтруват, за да се отделят неразтворимите твърди вещества. 30 ml от филтрата се пропускат през колона за филтруване на гел /2,5 cm, 200 cm, 980 ml/ с пълнеж от Sephadex LH-20 и пробата се фракционира /разделя/ в зависимост от размера на молекулите, като се използва метанол като разтворител. С индекс на рефракция и УВ-спектър с водещи пикове се идентифицират най-големите фракции с помощта на биоанализ.
Общо съдържание на | Общо единици |
твърдо вещество /mg/ | активност |
Фракция 1-89 | 106,271 |
Фракция 2-278 | 1,099,680 |
Фракция 3-779 | 210,357 |
Г. Разделяне и пречистване
Проба от посочената фракция 2 се филтрува отново през слой от Waters Bondapak C18/Porasil В с тегло 1 g и се елуира с 5 обема метанол. Метаноловият елуат се концентрира до 0,5 ml. Тази проба се хроматографира върху колона от Waters цС18 /3,9 mm х 30 cm/ с метанол:0,05М амониев фосфат, pH 2,9 75:25/ като проявяващ разтворител. Фракциите се сканират върху Бекманов спектрофотометър и тези, които показват абсорбционни максимуми при 236 nm, с рамена при 229 nm и 245 nm, се събират и концентрират при понижено налягане. pH на концентрата се регулира до 6,5 с 2М калиев хидроокис и активните компоненти се екстрахират с етилацетат. Органичният слой се суши и остатъкът се разтваря в 0,3 ml метанол. Метаноловият разт6 лизително 5,0 ml/ от тази колба се използва за инокулиране на епруветка с полегат агар, съдържаща среда Д. Среда Д има следния вор се хроматографира, както е описано погоре, и рециркулира. Фракциите, съдържащи по-рано елуиращият компонент, се събират, концентрират се до воден разтвор и се екстрахират с хлороформ. Хлороформовият остатък се разтваря в метанол и разтворителят се изпарява под азот. Получават се 3,5 mg сух продукт, който се идентифицира като отворен лактон. Фракциите, съдържащи втория компонент, се събират и се екстрахират с хлороформ, както е описано по-горе. Получават се 0,87 mg сух продукт, който се идентифицира като лактон.
Пробите се изпращат за биоанализ.
Пример 3. Най-добрият метод за ферментация на MF-4833
Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp.MF-4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в 250 милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 48 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Две 250-милилитрови Ерленмайерови колби, всяка съдържаща по 40 ml от среда Г, се инокулират с 2 ml на колба от прораснала култура от колбата за посявка. Среда Г има следния състав:
Среда Г лактоза 20g барда /джибри/ 15g автолизирани дрожди 5g дестилирана вода 1000 ml pH 7,0 с NaOH
Тези две инокулирани колби се инкубират в продължение на 96 h при температура 28°С върху клатачка със 150 o6./min/5,08 cm амплитуда/. След 96 h инкубиране съдържанието на тези две колби се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общият добив в тези колби е 1450-2000 единици/ml.
Пример 4. Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp. MF-4845 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в Ерленмайерова колба /колба за посявка №1/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 до 48 h при температура 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Порция /приб състав:
Среда Д дрождев екстракт 4g малцов екстракт 10g декстроза 4g агар 20g дестилирана вода 1000 ml pH 7,0 с NaOH
Инокулираната епруветка с полегат агар се инкубира в продължение на 11 дни при стайна температура. След това се съхранява при 60°С в продължение на 3-4 месеца. Порция от съдържанието на този полегат агар се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка №2/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Шест Ерленмайерови колби, всяка от по 250 ml /колби за посявка №3/, съдържащи по 40 ml от среда В, се инокулират с 2 ml на колба от прорасналата култура от колба за посявка №2. Тези 6 колби се инкубират в продължение на 48 h при 28°С върху клатачка с 220 об./min/ 5,08 cm амплитуда/. Други шест Ерленмайерови колби с обем 2 1, съдържащи по 500 ml от среда Е, се инокулират със съдържанието на колба за посявка №3. Среда Е има следния състав:
Среда Е
царевичен извлек | 15 g |
СРС нишесте | 20 g |
царевично брашно | 1 g |
соево брашно | 4 g |
глюкоза | 5 g |
соево масло | 2,5 g |
/nh4/2so4 | 4 g |
кн2ро4 | 0,3 g |
СаСО3 | 6 g |
дестилирана вода | 1000 |
pH 6,7 с NaOH |
Инокулираните колби се инкубират в продължение на 11 дни без разбъркване, при температура 28°С. След 11 дни хранителната среда се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общата производител7 ност /добив/ в тези колби е 1231 единици/ml.
Пример 5. Най-добър метод за ферментация с MF-4845
Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus, MF-4845, се отваря асептично и съ- 5 държанието й се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 30 h при температура 28°С върху клатачка с 220 об./min/ 10 5,08 cm амплитуда/. Друга Ерленмайерова колба от 250 ml, съдържаща 40 ml от среда Ж, се инокулира с 2 ml от прорасналата култура от колбата за посявка. Среда Ж има следния състав: 15
Състав Ж
декстроза | 45 g |
пептонизирано мляко | 24 g |
автолизирани дрожди | 2,5 g |
полигликол Р2000 | 2,5 ml |
дестилирана вода | 1000 ml |
pH 7,0 с NaOH |
Тази инокулирана колба се инкубира 120 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 ^5 cm амплитуда/. След 120 h инкубиране съдържанието на колбата се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общата производителност в колбата е 21,500 единици/ml.
Пример 6. 30
35 | |
5 g | |
40 g | |
40 g | |
10 g | |
10 ml | 40 |
1000 ml |
А. Ферментация с MF-4833 в по-големи количества /в производствени условия/. Средата, която се използва във всеки етап на ферментацията съдържа: царевичен извлек доматена паста овесено брашно глюкоза разтвор на микроелементи дестилирана вода pH 6,8 с NaOH
Разтворът на микроелементи съдържа: FeSO4.7H2O 1 g
MnSO4.4H2O 1 g 45
CuC12.2H2O | 25 mg |
CaCl2 | 100 mg |
H3BO4 | 56 mg |
/NH4/6Mo7O24.4H2O | 19 mg |
ZnSO4.7H2O | 200 mg |
дестилирана вода | 1000 ml |
Всички среди се проверяват за стерилност преди да бъдат инокулирани с микроорганизми.
Ерленмайерова колба от 250 ml се зарежда с 40 ml от средата и със съдържанието на една ампула с лиофилизиран организъм MF-4833. След това се разклаща на ротационна клатачка с 220 об./min. Нови колби се зареждат с 40 ml среда и с по 1 ml от съдържанието на първата колба и се разклащат допълнително още 24 h при температура 28°С. Двулитрова колба се зарежда с 400 ml среда и 10 ml от ферментационна смес за втори етап на развитие, след което се разклаща в продължение на 24 h при 28°С.
Ферментационен съд /ферментатор/ от неръждаема стомана с обем 756 1 се зарежда с 501 1 от среда, съдържаща:
лактоза барда /джибри/ автолизирани дрожди полигликол Р2000 pH 7,0.
% тегл./об.
1,5 % тегл./об.
0,5 % тегл./об.
0,25 % тегл./об.
Провежда се стерилизация в продължение на 15 min при 121°С. Добавя се 1 1 от културата от третия стадий на развитие по-горе и сместа се инкубира при 130 об./min при 28°С в продължение на 96 h, като се подава поток от въздух 0,28 m3/min.
Б. Изолиране на MSD 803.
Към цялата хранителна среда /415,8 1 от нея/ от културата MF-4833, описана погоре, се прибавят около 17 kg спомагателно филтърно вещество-силициев двуокис и сместа се филтрува през 46-сантиметрова филтърпреса. pH на избистрения филтрат се променя от 6,6 на 4,0 чрез внимателно добавяне на 450 ml концентрирана солна киселина. След това филтратът се екстрахира чрез разбъркване с около една трета от обема /137 1/ етилацетат. След разделяне горният слой разтворител се отделя и водната фаза се екстрахира отново с етилацетат /144 1/ по същия начин. След разделяне двата екстракта се събират и се промиват чрез разбъркване с около 45,4 J вода. След разделянето етилацетатният разтвор се концентрира под вакуум при температура под 30°С първоначално в казан с разбъркване и след това в ротационен вакуумизпарител, до остатъчен обем малко по-малко от 3,78 1.
Приблизително 3800 ml от концентрирания етилацетатен разтвор от горната екстракция се концентрират допълнително в ротационен изпарител /40°С баня, с въздушно охлаждане 10 mm/ до получаване на сироп, след което се концентрира още два пъти след добавяне на около 1 1 метиленхлорид на две порции, за да се освободи сиропът от полярния разтворител. Накрая се получават около 300 ml масло, което съдържа около 250 g твърдо вещество, определено чрез сухото му тегло, което се допълва до около 750 ml със смес етилацетатметиленхлорид /30/ 70; об./об./. 200 g силикагел се добавят, размесват се, като се получава суспензия. Тази суспензия се нанася на слой от най-горната част на колона с пълнеж с размери 14 х 36 cm, която предварително е запълнена с 2,5 kg от същия силикагел в обем от 7,5 1 под формата на суспензия в същата система от разтворители. Проявяването със същия разтворител продължава, докато се отведат 3 1 от напускащото вещество като първа фракция.
След това започва проявяване с етилацетат-метиленхлорид /50/50; об./об./ и се отвеждат 800 ml фракции. След като се отделят 12 фракции, започва елуиране със 100 % етилацетат. А след отделянето на още седем фракции започва елуиране със 100 % ацетон. Фракции от 4 до 24 включително се изследват за биоактивност в тест за преценяване способността им да инхибират HMG-CoA редуктаза, така както е описано в пример 1. Най-висока активност се установява за фракция 8. Тя се концентрира до масло за по-нататъшно пречистване; сухото й тегло е 9,0 g.
Фракция 8, отделена от колоната със силикагел, се обработва с 50 ml метиленхлорид и се филтрува и изсушената утайка от филтърпресата тежи 4,9 g. Филтратът се пропуска в колона с вътрешен диаметър 5,1 cm и с дължина 1 т, запълнена със Sephadex LH-20, набъбнал декстранов гел /Pharmacia/ и калибрирана с метиленхлорид и колоната се елуира с метиленхлорид при скорост 15 ml/min. MSD 803 се елуира в обемите на колоната между 0,64 и 0,81. Разтворителят се отделя от този пик, като оставя бледокафяв остатък, който тежи приблизително 0,290 g. 213 mg от този остатък се поемат от 1,5 ml CH2C12-CH3CN /6535/ и се пропускат през предварително запълнена и калибрирана колона със силикагел /ЕМ LOBAR размер В/. Следва елуиране с CH2C12-CH3CN /65-35/ при скорост 5 ml/min. След изпаряване на разтворителя от пика, при който се отмиват между 235 и 360 ml от елуата, остават 121 mg кристален продукт с т.т. 155160°С. Високоефективна тънкослойна хроматография на това вещество върху EM RP 18 аналитична колона с обратна фаза /Е.Merck HIBAR II, кат.№906046/, като се използва смес от 0,05 М натриев фосфат, pH 3,0-ацетонитрил /45-55/ като елуент при скорост 2 ml/ min, показва характерен УВ абсорбционен пик при 11 min време на елуиране.
mg от това вещество се прекристализират от 0,6 ml абсолютен етанол, след това още веднъж от 0,4 ml от същия разтворител и се получават след сушене в продължение на една нощ в ексикатор с Р2О3 40 mg бели зърнести кристали. Аналитична високоефективна тънкослойна хроматография върху системата, описана по-горе, дава единичен добре изразен пик при 11 min време на елуиране. След понататъшна кристализация се получава вещество с т.т.170-171°С.
Продуктът е идентифициран спектрално и с други анализи като лактонна форма на MSD 803. Това вещество в тест ин витро по отношение на HMG-CoA редуктаза /съгласно пример 1/ дава за 1С50 стойност от 0,01 pg/ml.
Пример 7. Соли на MSD 803.
Към разтвор на 40 mg от продукта от пример 6 в 2 ml етанол се добавя 1 ml воден разтвор на NaOH/lO* mol; 1 еквивалент/. След като престои 1 h при стайна температура сместа се суши до сухо във вакуум и се получава натриевата сол на свободната киселинна форма на М 803.
По подобен начин се получава калиевата сол, при което се използва 1 еквивалент калиев хидроокис или калциевата сол, като се използва половин еквивалент СаО. Могат да се получат и други фармацевтично приемливи соли по този начин, като се използват еквивалентни количества от подходящи основи.
Пример 8. Получаване на свободна хидроксикиселина на MSD 803
Натриевата сол, получена в пример 7, се разтваря отново в 2 ml смес етанол-вода /1:1/ и се прибавят 10 ml 0,1Ν солна киселина и отделената хидроксикиселина се екстрахира с етилацетат. Последният се промива с вода, суши се и се отделя във вакуум с баня, чиято
Claims (1)
- Патентни претенцииВещества, изолирани след култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към родаAspergillus, в културална среда, съдържаща съединение, обозначено като MSD 803, което има следната лактонова структура температура не надхвърля 30°С. Хидроксикиселинното производно бавно се превръща отново в лактон при стоене.Пример 9. Към разтвор на 4 mg от продукта, получен съгласно пример 6, в 1 ml 5 абсолютен етанол се прибавят 0,1 ml 0,1 М натриев етилат в абсолютен етанол. Този разтвор се оставя да престои при стайна температура в продължение на 1 h, след което се разрежда с вода и се екстрахира двукратно с вода. След 10 това етилацетатът се суши над безводен натриев сулфат и се отделя във вакуум, като се получава етиловият естер на MSD 803.По подобен начин, като се използват еквивалентни количества от метанол, пропанол, 15 бутанол, изобутанол, трет.-бутанол, амилов алкохол, изоамилов алкохол, 2-диметиламиноетанол, бензилов алкохол, фенетанол, 2-ацетамидоетанол и други такива, се получават съответните естери, 20 както и свободната хидроксикиселинна форма на това съединение, като заедно със солите и естерите на киселинната форма тези съединения образуват клас от високоактивни хипохолестеринови и хиполипемични медикаменти.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/048,946 US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1979-06-15 | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61205B2 true BG61205B2 (bg) | 1997-02-28 |
Family
ID=21957296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG96109A BG61205B2 (bg) | 1979-06-15 | 1992-03-19 | Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4231938A (bg) |
JP (2) | JPS5816875B2 (bg) |
KR (1) | KR830002438B1 (bg) |
BG (1) | BG61205B2 (bg) |
NO (1) | NO1994002I1 (bg) |
ZA (1) | ZA803545B (bg) |
Families Citing this family (474)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4294846A (en) * | 1979-09-21 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation |
US4293496A (en) * | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4351844A (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-28 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation |
US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
AU548996B2 (en) | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
JPH0692381B2 (ja) * | 1980-03-31 | 1994-11-16 | 三共株式会社 | Mb−530a誘導体 |
JPS56150037A (en) * | 1980-04-22 | 1981-11-20 | Sankyo Co Ltd | Hydronaphthalene compound |
US4420491A (en) * | 1980-05-28 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4432996A (en) * | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
US4343814A (en) * | 1980-11-17 | 1982-08-10 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products |
JPS57144279A (en) * | 1981-03-02 | 1982-09-06 | Sankyo Co Ltd | Dihydro ml-236b and dihydro mb-530b and derivative thereof |
US4376863A (en) * | 1981-08-21 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products |
US4387242A (en) * | 1981-08-21 | 1983-06-07 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
US4503072A (en) * | 1982-12-22 | 1985-03-05 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4582915A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
US4584389A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
US5208258A (en) * | 1985-10-11 | 1993-05-04 | The Regents Of The University Of California | Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof |
US4950775A (en) * | 1985-10-11 | 1990-08-21 | University Of California | Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof |
US4738982A (en) * | 1986-04-28 | 1988-04-19 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
USRE36481E (en) * | 1986-06-23 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
US4940727A (en) * | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
JPS6334525U (bg) * | 1986-08-26 | 1988-03-05 | ||
US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
US4845237A (en) * | 1987-04-15 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors |
US4719229A (en) * | 1987-05-13 | 1988-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic agents |
US4782084A (en) * | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
DE3739882A1 (de) * | 1987-11-25 | 1989-06-08 | Bayer Ag | Substituierte hydroxylamine |
US5595734A (en) * | 1988-04-06 | 1997-01-21 | Alfacell Corporation | Compositions comprising ONCONASE (tm) and lovastatin |
US5075327A (en) * | 1988-08-10 | 1991-12-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
JPH0251582A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-21 | Kyokado Eng Co Ltd | 地盤注入用薬液 |
AU628862B2 (en) * | 1988-10-03 | 1992-09-24 | Glaxo Group Limited | Substituted n-vinyl imidazole derivatives |
US5073568A (en) * | 1988-11-14 | 1991-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
US5200549A (en) * | 1988-11-14 | 1993-04-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
US5021451A (en) * | 1988-11-14 | 1991-06-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Method for inhibiting hyperproliferative diseases |
US5376383A (en) * | 1988-11-21 | 1994-12-27 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels |
US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
AU618158B2 (en) * | 1989-01-07 | 1991-12-12 | Bayer Aktiengesellschaft | New substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines |
US5166364A (en) * | 1989-02-27 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
JPH02229630A (ja) * | 1989-03-01 | 1990-09-12 | Kyodo Kumiai F I T | 金型 |
JPH02148727U (bg) * | 1989-04-27 | 1990-12-18 | ||
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
US5001148A (en) * | 1989-06-07 | 1991-03-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives |
US5145959A (en) * | 1989-07-18 | 1992-09-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US4970221A (en) * | 1989-07-28 | 1990-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
DE3929507A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Bayer Ag | Substituierte amino-pyridine |
US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
US5173487A (en) * | 1989-11-13 | 1992-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives |
US5264455A (en) * | 1990-07-06 | 1993-11-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives |
US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
US5151365A (en) * | 1991-03-18 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Culture of Asperigillus versicolor and mutants thereof |
US5250435A (en) * | 1991-06-04 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I) |
US5364948A (en) * | 1991-08-02 | 1994-11-15 | Merck & Co., Inc. | Biologically active compounds isolated from aerobic fermentation of Trichoderma viride |
EP0526936A3 (en) * | 1991-08-02 | 1993-05-05 | Merck & Co. Inc. | Cholesterol-lowering agents |
US5286746A (en) * | 1991-12-20 | 1994-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives |
HU208997B (en) * | 1992-06-17 | 1994-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Microbiological method for producing mevinoline |
JP3233476B2 (ja) * | 1992-10-22 | 2001-11-26 | 社団法人北里研究所 | Fo−1289物質およびその製造法 |
DE4243279A1 (de) | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
DE4244029A1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-30 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyridine |
US6190894B1 (en) | 1993-03-19 | 2001-02-20 | The Regents Of The University Of California | Method and compositions for disrupting the epithelial barrier function |
SI9300303A (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
US5409820A (en) * | 1993-08-06 | 1995-04-25 | Apotex, Inc. | Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii |
JPH09504436A (ja) * | 1993-11-02 | 1997-05-06 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トリオールポリケチドシンターゼをコードするdna |
WO1995013063A1 (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION |
US5730992A (en) * | 1994-09-13 | 1998-03-24 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development, Ltd. | Compositions for the treatment of skin disorders |
US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
IL110943A (en) * | 1994-09-13 | 1997-02-18 | Univ Ramot | Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US20110196039A9 (en) * | 1994-10-05 | 2011-08-11 | Kaesemeyer Wayne H | Controlled release arginine formulations |
US5674488A (en) * | 1994-10-07 | 1997-10-07 | Reich; John J. | Method for prevention and treatment of hyperchlolesterolemia by in vivo hydrogenation of cholesterol |
US5616595A (en) * | 1995-06-07 | 1997-04-01 | Abbott Laboratories | Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth |
WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5763653A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
CA2260872A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Elaine Sophie Elizabeth Stokes | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
US7238348B2 (en) * | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
US6046022A (en) * | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
UA56197C2 (uk) * | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
US5763646A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid |
US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
EP0966462B1 (en) | 1997-02-13 | 2003-06-11 | AstraZeneca AB | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
EP1690945A3 (en) * | 1997-02-20 | 2009-06-03 | DSM IP Assets B.V. | Fermentative production of valuable compounds on an industrial scale using chemically defined media |
EP0877089A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-11 | Gist-Brocades B.V. | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process |
GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
KR100234976B1 (ko) * | 1997-08-01 | 1999-12-15 | 김충환 | 세룰레닌 및 엘-메치오닌 유사체에 동시 내성을 갖는 아스퍼질 러스속 미생물 및 그를 이용한 메비놀린산의 제조방법 |
GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
US6177121B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-01-23 | Purdue Research Foundation | Composition and method for producing low cholesterol eggs |
US6147109A (en) * | 1997-10-14 | 2000-11-14 | The General Hospital Corporation | Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors |
US6083497A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
US20080275104A1 (en) * | 1997-11-25 | 2008-11-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
US20040029962A1 (en) * | 1997-12-12 | 2004-02-12 | Chih-Ming Chen | HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation |
US8679534B2 (en) * | 1997-12-12 | 2014-03-25 | Andrx Labs, Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
US6180597B1 (en) | 1998-03-19 | 2001-01-30 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors |
EP1088333A4 (en) | 1998-06-24 | 2005-08-10 | Merck & Co Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR CONNECTING OSTEOPROSIS |
US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
US6423751B1 (en) | 1998-07-14 | 2002-07-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
US5985907A (en) * | 1998-08-12 | 1999-11-16 | Health Research, Inc. | Method for inhibiting growth of methanogens |
WO2000015229A1 (en) | 1998-09-17 | 2000-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION |
US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
SI20072A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
IL143197A0 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-21 | Rtp Pharma Inc | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
US6391583B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of producing antihypercholesterolemic agents |
NZ512535A (en) | 1998-12-23 | 2003-12-19 | G | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
EA005815B1 (ru) | 1998-12-23 | 2005-06-30 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний |
DK1140185T3 (da) | 1998-12-23 | 2003-09-29 | Searle Llc | Kombinationer af cholesterylestertransferhæmmere og galdesyre kompleksdannende forbindelser til hjertekar indikationer |
EA200100704A1 (ru) * | 1998-12-23 | 2002-02-28 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация для применения по сердечно-сосудистым показаниям |
PT1140189E (pt) | 1998-12-23 | 2003-09-30 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores do transporte do acido biliar ileal e de derivados do acido fibrico para indicacoes cardiovasculares |
ES2201822T3 (es) * | 1998-12-23 | 2004-03-16 | G.D. Searle Llc | Combinaciones de inhibididores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares. |
EA004231B1 (ru) * | 1998-12-23 | 2004-02-26 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Сочетание ингибиторов белка, переносящего эфир холестерила, и производных фибриновой кислоты для сердечно-сосудистых показаний |
US6462091B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications |
US6323021B1 (en) | 1999-01-15 | 2001-11-27 | Industrial Technology Research Institute | Mutant strain of penicillium citrinum and use thereof for preparation of compactin |
GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
CA2382549C (en) * | 1999-08-30 | 2005-03-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
EP1216037A2 (en) * | 1999-09-21 | 2002-06-26 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents |
US6372462B2 (en) | 1999-10-15 | 2002-04-16 | Medmyco Ltd. | Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms |
EP1228057A2 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-07 | Merck & Co., Inc. | Lactonization process |
KR100342789B1 (ko) | 1999-10-29 | 2002-07-04 | 김용규 | 니스타틴에 내성을 갖는 아스퍼질러스속 미생물 및 그를 이용한 트리올 헵타노익산의 제조방법 |
WO2001056596A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Children's Hospital Research Foundation | Use of lysosomal acid lipase for treating atherosclerosis and related diseases |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
AU2001247331A1 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-24 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
DE10030375A1 (de) * | 2000-06-21 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL |
IN192861B (bg) | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
CA2420844A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-02-28 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
IL155194A0 (en) * | 2000-10-05 | 2003-11-23 | Biogal Pharmaceutical Co Ltd | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
US6534540B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-03-18 | George Kindness | Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor |
US20030162829A1 (en) * | 2000-10-06 | 2003-08-28 | George Kindness | Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor |
US20040087597A1 (en) * | 2000-10-12 | 2004-05-06 | Masaki Kitahara | Preventives and remedies for complications of diabetes |
JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
JO2390B1 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
JP2004536047A (ja) | 2001-04-11 | 2004-12-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病処置用c−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 |
EP1379259A1 (en) * | 2001-04-18 | 2004-01-14 | Genzyme Corporation | Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines |
WO2002096416A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Store operated calcium influx inhibitors and methods of use |
US20040092565A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-05-13 | George Kindness | Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin |
US20040077625A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-22 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake |
KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
US7238671B2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
NZ531788A (en) * | 2001-10-18 | 2008-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
BR0213501A (pt) * | 2001-11-02 | 2004-08-24 | Searle Llc | Compostos de benzotiepina mono- e di-fluorada como inibidores de transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical (asbt) e captação de taurocolato |
US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
IL161741A0 (en) * | 2001-11-09 | 2005-11-20 | Atherogenics Inc | Methods of reversing and preventingcardiovascular pathologies |
US6984645B2 (en) * | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
US6831102B2 (en) * | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
WO2003059884A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of lxr |
WO2003060078A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Heterocyclic modulators of nuclear receptors |
US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
WO2003061604A2 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
JP2005528392A (ja) | 2002-04-12 | 2005-09-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
AU2003226051A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
AU2003225305A1 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
EP2336359B1 (en) | 2002-05-09 | 2016-04-20 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | 1L1RL-1 as a cardiovascular disease marker |
KR101069781B1 (ko) * | 2002-05-14 | 2011-10-05 | 프라샌트 인베스트먼츠, 엘엘씨 | 전송 신호를 생성하는 방법 |
US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
WO2003103632A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
US20050182106A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine |
JP2006506464A (ja) * | 2002-07-23 | 2006-02-23 | ニュートリノヴァ ニュートリション スペシャリティーズ アンド フード イングリーディエンツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 食事性繊維およびコレステロール低下物質で造られたコレステロール低下剤 |
US20050182036A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor |
US20050187204A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-08-25 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for lowering blood lipid level |
UA79300C2 (en) * | 2002-08-12 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion |
US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
AU2003282983A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
MXPA05004290A (es) * | 2002-10-24 | 2005-11-23 | Enos Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de l-arginina de liberacion sostenida, y metodos para su fabricacion y uso. |
US7098235B2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
MXPA05005813A (es) | 2002-12-20 | 2005-12-12 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de la cetp y un inhibidor de la hmg-coa reductasa. |
US20070218139A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-09-20 | Smith Thomas J | High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations |
US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
DE10261067A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure |
DE10261061A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit |
JP2006516620A (ja) * | 2003-01-24 | 2006-07-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド |
TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
US7557143B2 (en) * | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
CA2524134C (en) * | 2003-04-28 | 2017-07-04 | Sankyo Company Limited | Adiponectin production enhancer |
EP1618893A4 (en) * | 2003-04-28 | 2009-08-12 | Sankyo Co | MEANS FOR INCREASING SUGAR CAPACITY |
US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
WO2004113291A2 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms xiv, lxxiii,lxxix, lxxx and lxxxvii, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
US7368468B2 (en) * | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
US20050043272A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for hydrophobic drug delivery |
US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
CA2535359A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
EP1510208A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
WO2005023778A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
US20050053664A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
US20050171207A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-08-04 | Myriad Genetics, Incorporated | Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders |
EP1675619A4 (en) * | 2003-09-29 | 2010-10-06 | Palmetto Pharmaceuticals Llc | EXTENDED RELEASE ARGININE FORMULATIONS, METHODS OF MAKING, AND USES |
US8227434B1 (en) | 2003-11-04 | 2012-07-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Materials and methods for treating oncological disorders |
CA2543596A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Jj Pharma, Inc. | Hdl-boosting combination therapy complexes |
WO2005047297A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7767828B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7317109B2 (en) * | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
BRPI0416639A (pt) | 2003-11-19 | 2007-01-16 | Metabasis Therapeutics Inc | tiromiméticos contendo fósforo |
TW200526596A (en) * | 2003-11-24 | 2005-08-16 | Teva Pharma | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
US8415364B2 (en) * | 2003-11-26 | 2013-04-09 | Duke University | Method of preventing or treating glaucoma |
KR100887264B1 (ko) * | 2003-12-02 | 2009-03-06 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 로수바스타틴의 특성화를 위한 기준 표준물 |
US20070099891A1 (en) * | 2003-12-17 | 2007-05-03 | Kouichi Kino | Medicinal compositions and combinations |
US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
WO2005063728A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
US20070161700A1 (en) * | 2004-12-28 | 2007-07-12 | Kowa Company, Ltd. | Inhibitor for the formation of y-secretase complex |
US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
EP1563837A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent |
WO2005079314A2 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods used to treat acne and candida |
JP4728226B2 (ja) * | 2004-02-25 | 2011-07-20 | 興和株式会社 | Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
JP4711952B2 (ja) * | 2004-02-25 | 2011-06-29 | 興和株式会社 | Racタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
KR20060129082A (ko) | 2004-03-05 | 2006-12-14 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과연관된 질환 또는 질병의 치료 방법 |
US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
EP1734819A1 (en) * | 2004-03-19 | 2006-12-27 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for targeting metastatic tumors using multivalent ligand-linked carbohydrate polymers |
WO2005095374A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives |
KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | HMG-CoA 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
EP1748761A4 (en) * | 2004-05-27 | 2011-10-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | REGULATED AND LOCALIZED ABSORPTION OF STATINS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT TO OBTAIN HIGH BLOOD RATE OF STATINS |
US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
US7145040B2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
US20070021346A1 (en) * | 2005-05-26 | 2007-01-25 | Ewing William R | N-terminally modified GLP-1 receptor modulators |
US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
WO2006017292A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
US7179916B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin |
US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
KR100637762B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-10-23 | 주식회사 지니스 | 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법 |
US20110217412A1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-09-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co. | Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same |
EP1773128A2 (en) * | 2004-08-02 | 2007-04-18 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins |
JP2008516890A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-05-22 | トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法 |
KR20070038553A (ko) * | 2004-08-06 | 2007-04-10 | 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 | 신규한 스타틴 약제학적 조성물 및 관련된 치료방법 |
US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
US20060058261A1 (en) * | 2004-09-15 | 2006-03-16 | Andre Aube | Chitin derivatives for hyperlipidemia |
AR051446A1 (es) * | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
DK1809759T3 (da) | 2004-10-06 | 2014-01-06 | Brigham & Womens Hospital | Relevans af opnåede niveauer af markører for systemisk inflammation efter behandling |
US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
CA2584740A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Cargill, Incorporated | Meat systems |
WO2006046593A1 (ja) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 2以上の置換基を有するベンゼン化合物 |
CA2588215A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Controlled absorption of statins in the intestine |
NZ555316A (en) | 2004-12-09 | 2009-08-28 | Merck & Co Inc | Estrogen receptor modulators |
MX2007006279A (es) * | 2004-12-15 | 2007-06-14 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema de produccion de endotelina endogena, e inhibidores de hmg coa-reductasa. |
US7635699B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7589088B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7314882B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
WO2006076597A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7220859B2 (en) | 2005-01-12 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US20060160850A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
ES2319461T3 (es) * | 2005-02-10 | 2009-05-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht. |
US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
TWI353981B (en) | 2005-02-22 | 2011-12-11 | Teva Pharma | Preparation of rosuvastatin |
US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
US20070293535A1 (en) * | 2005-02-24 | 2007-12-20 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame |
DK1855674T3 (da) | 2005-03-02 | 2014-10-20 | Merck Sharp & Dohme | Sammensætning til hæmning af cathepsin k |
EP1863449A2 (en) * | 2005-03-28 | 2007-12-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Controlled absorption of statins in the intestine |
EP2527337A1 (en) | 2005-04-14 | 2012-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7825139B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
EP1896074A4 (en) * | 2005-05-25 | 2009-04-22 | Liponex Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF CORONARY ARTERY DISEASE |
EP1982711A1 (en) | 2005-05-31 | 2008-10-22 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comprsing nebivolol |
TW200726765A (en) * | 2005-06-17 | 2007-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
WO2007002563A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Exelixis, Inc. | Imidazole based lxr modulators |
US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
BRPI0614485A2 (pt) * | 2005-07-28 | 2011-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | tetrahidro-1h-pirido [4, 3, b] indóis substituìdos como agonistas e antagonistas receptores de serotonina |
WO2007019373A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment |
EP1805148A2 (en) * | 2005-08-16 | 2007-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
TWI387592B (zh) | 2005-08-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法 |
US20070048351A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
WO2007035395A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation | Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors |
US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
DE102005049293A1 (de) * | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure |
US20080253985A1 (en) * | 2005-10-18 | 2008-10-16 | Wisler Gerald L | Compositions for Lowering Serum Cholesterol and/or Triglycerides |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US8618115B2 (en) | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
EP1943215A2 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Brystol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
EP1981849A1 (en) * | 2005-12-29 | 2008-10-22 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Heterocyclic compounds |
EP1976873A2 (en) * | 2006-01-11 | 2008-10-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
CA2569776A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-17 | Kos Life Sciences, Inc. | Low flush niacin formulation |
US20090069275A1 (en) * | 2006-02-17 | 2009-03-12 | Rocca Jose G | Low flush niacin formulation |
US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
MX2008013427A (es) | 2006-04-19 | 2008-11-04 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r. |
US20070269503A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | James Walter Burgess | Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof |
WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
EP2030025A2 (en) | 2006-06-07 | 2009-03-04 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
EP2033646A4 (en) | 2006-06-29 | 2009-11-18 | Kowa Co | PROPHYLACTIC AND / OR THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS |
US20080044326A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-02-21 | Esencia Co., Ltd. | Sterilizer for baby products |
US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
WO2008026702A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Kyushu University, National University Corporation | Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle |
WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20100055173A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-04 | Adel Penhasi | Release of statins in the intestine |
US20080118572A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-22 | Harold Richard Hellstrom | Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
EP2089355A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof |
WO2008079398A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor |
WO2008084261A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
ES2319029B1 (es) * | 2007-02-09 | 2010-02-10 | Universidad De Almeria | Proceso para la produccion en continuo de lovastatina. |
BRPI0808523A2 (pt) | 2007-03-01 | 2014-08-19 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Inibidores de pim cinase e métodos de seu uso |
MX2009009126A (es) * | 2007-03-01 | 2009-10-28 | Concourse Health Sciences Llc | Isomeros de niacinato de inositol y usos de los mismos. |
US20080227846A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
US20080249141A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
AP2009005026A0 (en) * | 2007-04-09 | 2009-12-31 | Scidose Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
WO2008124122A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
JP2010524953A (ja) | 2007-04-17 | 2010-07-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 縮合ヘテロ環11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤 |
TW200849035A (en) | 2007-04-18 | 2008-12-16 | Tethys Bioscience Inc | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
KR101530393B1 (ko) | 2007-04-27 | 2015-06-19 | 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 | 폐질환 치료약 |
JP2010528023A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Sglt2阻害剤の結晶構造およびその製造方法 |
CA2685967A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-21 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use |
EP2581081A3 (en) | 2007-06-01 | 2013-07-31 | The Trustees Of Princeton University | Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways |
DE102007028407A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028320A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028319A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
EP2170076B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
CN101808995A (zh) * | 2007-07-27 | 2010-08-18 | 百时美施贵宝公司 | 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法 |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
JP5465177B2 (ja) * | 2007-09-20 | 2014-04-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 |
EP2209780B1 (en) | 2007-11-01 | 2014-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof |
WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
PT2222636E (pt) | 2007-12-21 | 2013-07-16 | Ligand Pharm Inc | Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações |
ME03529B (me) | 2008-01-11 | 2020-04-20 | Reata Pharmaceuticals Inc | Sintetički triterpenoidi i metode njihove upotrebe u tretmanu bolesti |
WO2009148709A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-12-10 | University Of Utah Research Foundation | Pharmacological targeting of vascular malformations |
US8420114B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
US9072727B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
US8557273B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
ES2330184B1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-05 | Neuron Biopharma, S.A. | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. |
EP2138178A1 (en) | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
JP2012522015A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Dpp−iv阻害剤を用いて主要有害心血管事象を予防する方法 |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
US8470805B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
PE20120797A1 (es) | 2009-05-28 | 2012-07-08 | Exelisis Patent Company Llc | Derivados de 1-[(3'-fluoro-4'-hidroximetil-5'-metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-bencil-4-[(1-hidroxi-1-metil)etil]-1h-imidazol como moduladores de lxr |
CN102480966B (zh) | 2009-06-12 | 2015-09-16 | 达娜-法勃肿瘤研究所公司 | 融合的杂环化合物及其用途 |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
BR112012008004A2 (pt) | 2009-10-09 | 2016-03-29 | Irm Llc | compostos e composições como moduladores da atividade de gpr119 |
NZ599343A (en) | 2009-10-14 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
CA2780938A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduced mass metformin formulations |
US8871264B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-10-28 | Astrazeneca Ab | Immediate release tablet formulations |
RU2583920C2 (ru) | 2009-11-13 | 2016-05-10 | Астразенека Аб | Композиция двухслойной таблетки |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
US20130115622A1 (en) | 2009-12-14 | 2013-05-09 | Kyoto University | Pharmaceutical composition for prevention and treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
CA2784807C (en) | 2009-12-29 | 2021-12-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
US20110190807A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
AU2011227643A1 (en) | 2010-03-16 | 2012-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Indazole compounds and their uses |
KR20130040851A (ko) | 2010-03-31 | 2013-04-24 | 더 호스피탈 포 식 칠드런 | 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용 |
WO2011127341A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
CN102971313A (zh) | 2010-04-14 | 2013-03-13 | 百时美施贵宝公司 | 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法 |
US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
JP2013528172A (ja) | 2010-05-21 | 2013-07-08 | ファイザー・インク | 2−フェニルベンゾイルアミド |
WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
EP2590634B1 (en) | 2010-07-09 | 2016-03-09 | BHV Pharma, Inc. | Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
RU2624045C2 (ru) | 2010-08-17 | 2017-06-30 | Сирна Терапьютикс,Инк | ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
WO2012046772A1 (ja) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | 国立大学法人東京大学 | リンパ浮腫予防治療剤 |
WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Sildenafil-同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
AU2012212992B2 (en) | 2011-01-31 | 2015-11-26 | Zydus Lifesciences Limited | Treatment for lipodystrophy |
WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
CA2828343A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | The Scripps Research Institute | Edn3-like peptides and uses thereof |
TW201242953A (en) | 2011-03-25 | 2012-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole prodrug LXR modulators |
US20140045832A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
US9382239B2 (en) | 2011-11-17 | 2016-07-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK) |
EP2597092A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Sterling Biotech Limited | A process for purification of lovastatin |
CA2865796A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Trustees Of Tufts College | Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses |
JP6224624B2 (ja) | 2012-02-02 | 2017-11-01 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | 涙膜安定性における改善 |
EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
WO2013167669A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof |
US9265772B2 (en) | 2012-05-11 | 2016-02-23 | Reset Therapeutics, Inc. | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
WO2014022195A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Tavakoli Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
CN102875505B (zh) * | 2012-08-02 | 2015-08-05 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种美伐他汀的提取精制工艺 |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
US9486503B2 (en) | 2012-10-04 | 2016-11-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicinal agent for suppressing malignant tumor metastasis |
EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
PL2925735T3 (pl) | 2012-11-20 | 2019-08-30 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 1 |
PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
EP2968275B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Lxr modulators |
AU2014235854B2 (en) | 2013-03-21 | 2019-04-11 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
RU2618628C1 (ru) | 2013-04-17 | 2017-05-05 | Пфайзер Инк. | Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
MX346943B (es) | 2013-04-22 | 2017-04-06 | Cadila Healthcare Ltd | Una nueva composición para esteatosis hepática no alcohólica (nafld). |
WO2014195967A2 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-11 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities |
EP2810644A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
TW201636015A (zh) | 2013-07-05 | 2016-10-16 | 卡地拉保健有限公司 | 協同性組成物 |
IN2013MU02470A (bg) | 2013-07-25 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2015033357A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Cadila Healthcare Limited | An improved process for the preparation of pyrrole derivatives |
WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
EP3055314B1 (en) | 2013-10-08 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US10047070B2 (en) | 2013-10-18 | 2018-08-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
WO2015058126A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
JP6536871B2 (ja) | 2013-12-02 | 2019-07-03 | 国立大学法人京都大学 | Fgfr3病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法 |
EP3613418A1 (en) | 2014-01-17 | 2020-02-26 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
US10822411B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-11-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
AU2015371251B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
ES2941387T3 (es) | 2015-02-27 | 2023-05-22 | Univ Leland Stanford Junior | Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis |
WO2016160617A2 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
WO2016161085A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof |
WO2016168492A1 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Hur Soojung Claire | Electrode array for vortex-assisted electroporation |
WO2016176656A2 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | President And Fellows Of Harvard College | Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders |
EP3307728A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-07-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS |
US11142507B2 (en) | 2015-09-09 | 2021-10-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
WO2017064635A2 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Cadila Healthcare Limited | Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof |
ES2672993T3 (es) | 2015-10-27 | 2018-06-19 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales |
WO2018104916A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Cadila Healthcare Limited | Treatment for primary biliary cholangitis |
CN110198705A (zh) | 2017-01-23 | 2019-09-03 | 同和药品株式会社 | 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂 |
US20200345701A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-11-05 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Use of statins in overcoming resistance to beta-lactam antibiotics in bacterial species synthetizing isoprenoids using the mevalonate synthetic pathway |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
EP3824912A4 (en) | 2018-07-19 | 2022-04-20 | Kyoto University | PLATEFORM CARTILAGE DERIVED FROM PLURIPOTENTS STEM CELLS AND METHODS FOR PRODUCTION OF PLATEFORM CARTILAGE |
EA202190226A1 (ru) | 2018-07-19 | 2021-06-16 | Астразенека Аб | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
BR112021004839A2 (pt) | 2018-09-26 | 2021-06-08 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese |
WO2020130147A1 (ja) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | 国立大学法人京都大学 | ルブリシン局在軟骨様組織、その製造方法及びそれを含む関節軟骨損傷治療用組成物 |
EA202191892A1 (ru) | 2019-01-18 | 2022-02-24 | Астразенека Аб | Ингибиторы pcsk9 и способы их применения |
MA56036A (fr) | 2019-05-27 | 2022-04-06 | Immatics Us Inc | Vecteurs viraux et leur utilisation dans une thérapie cellulaire adoptive |
KR20220123229A (ko) | 2019-12-17 | 2022-09-06 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | Prmt5 억제제 |
EP4108260A4 (en) | 2020-02-21 | 2024-03-06 | Jsr Corp | COMPOSITION FOR RELIEF PULMONARY HYPERTENSION, METHOD FOR PREDICTING THE PROGNOSIS OF PULMONARY HYPERTENSION, METHOD FOR AIDING IN DETERMINING THE SEVERITY OF PULMONARY HYPERTENSION, AND METHOD FOR AIDING IN THE DIAGNOSIS OF PULMONARY HYPERTENSION |
DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
WO2022022865A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離cd8+選擇t細胞的方法 |
WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4049495A (en) * | 1974-06-07 | 1977-09-20 | Sankyo Company Limited | Physiologically active substances and fermentative process for producing the same |
JPS5612114B2 (bg) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
DE2748825C2 (de) * | 1976-11-02 | 1986-11-27 | Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie |
JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンkおよびその製造法 |
-
1979
- 1979-06-15 US US06/048,946 patent/US4231938A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-13 ZA ZA00803545A patent/ZA803545B/xx unknown
- 1980-06-14 KR KR1019800002337A patent/KR830002438B1/ko active
- 1980-06-16 JP JP55081281A patent/JPS5816875B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-03-10 JP JP57037870A patent/JPS57163374A/ja active Granted
-
1992
- 1992-03-19 BG BG96109A patent/BG61205B2/bg unknown
-
1994
- 1994-07-01 NO NO1994002C patent/NO1994002I1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4231938A (en) | 1980-11-04 |
JPS568689A (en) | 1981-01-29 |
NO1994002I1 (no) | 1994-07-01 |
ZA803545B (en) | 1982-01-27 |
KR830002438B1 (ko) | 1983-10-26 |
KR830002876A (ko) | 1983-05-31 |
JPS6366306B2 (bg) | 1988-12-20 |
JPS57163374A (en) | 1982-10-07 |
JPS5816875B2 (ja) | 1983-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61205B2 (bg) | Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им | |
US4294926A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
US5026554A (en) | Method of inhibiting fungal growth using squalene synthetase inhibitors | |
US4319039A (en) | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product | |
US4342767A (en) | Hypocholesteremic fermentation products | |
CA1161380A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
KR100333017B1 (ko) | 폴리사이클릭구충제,이의제조방법,이의제조용균주및이를포함하는조성물 | |
US4294846A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation | |
US5055487A (en) | Novel anti-fungal compounds | |
US5102907A (en) | Novel squalene synthetase inhibitors | |
US5053425A (en) | Novel anti-fungal compounds | |
AU640756B2 (en) | 2,8-dioxabicyclo(3,2,1)octane derivatives,their production from cultures of MF 5447 and MF 5466 and their use as anti hyper cholesterolemics | |
JPH023623A (ja) | 抗高コレステロール血症剤 | |
US5132320A (en) | Squalene synthetase inhibitors | |
EP0475706A1 (en) | Novel squalene synthetase inhibitors | |
US5254727A (en) | Acyclic tricarboxylic acid compounds | |
US5801172A (en) | Antifungal agent from sporomiella minimoides | |
JP5619001B2 (ja) | ストレプトスピロール誘導体 | |
CA2543629A1 (en) | 2-phenyl-benzofuran derivatives, method for the production thereof and their use | |
US5270332A (en) | Cholesteral lowering agents | |
US5091413A (en) | Antibiotic agent | |
US6365571B1 (en) | FGF inhibitor, angiogenesis inhibitor and antitumor agent containing complestatin or its derivative as effective ingredient | |
US7148254B2 (en) | 2-Phenylbenzofuran derivatives, a process for preparing them, and their use | |
SU1253432A3 (ru) | Способ получени оксикислот или их лактонов | |
EP0629184A1 (en) | TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |