ES2672993T3 - Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales - Google Patents

Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales Download PDF

Info

Publication number
ES2672993T3
ES2672993T3 ES16791778.0T ES16791778T ES2672993T3 ES 2672993 T3 ES2672993 T3 ES 2672993T3 ES 16791778 T ES16791778 T ES 16791778T ES 2672993 T3 ES2672993 T3 ES 2672993T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pva
pharmaceutical composition
composition according
crystals
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16791778.0T
Other languages
English (en)
Inventor
James A. Helliwell
Amanda MALONE
Rafi CHAPANIAN
Richard Liggins
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eupraxia Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Eupraxia Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eupraxia Pharmaceuticals Inc filed Critical Eupraxia Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2672993T3 publication Critical patent/ES2672993T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics

Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende: una pluralidad de micropartículas, incluyendo cada una: (1) uno o más cristales de un agente anestésico local; y (2) un recubrimiento de alcohol polivinílico (PVA) que encapsula completamente dicho uno o más cristales, en donde el recubrimiento de PVA está hidrolizado al menos al 85% y constituye el 1-30% en peso de la micropartícula, y en donde dicho uno o más cristales del agente anestésico local constituye el 70-99% en peso de la micropartícula y cada una tiene una dimensión en un intervalo de 35-500 μm.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales
Antecedentes
Campo técnico
La presente descripción hace referencia a formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales y a métodos de utilización de los mismos para la gestión del dolor, en particular, del dolor postoperatorio.
Descripción de la técnica relacionada
El dolor postoperatorio está asociado con diversas complicaciones y puede ser prolongado. Los pacientes habitualmente experimentan dolor agudo inmediatamente después de la cirugía, y dolor de moderado a severo durante las primeras 24 horas después del alta. A partir de entonces, aunque el dolor disminuye con el tiempo, generalmente permanece lo suficientemente severo para interferir con las actividades diarias y la curación durante varios días después de la cirugía.
Convencionalmente, el dolor postoperatorio puede ser gestionado por agentes opioides. Los agentes opioides producen analgesia interactuando con los receptores opioides en el sistema nervioso central. Sin embargo, los opioides incluso en dosis bajas pueden producir efectos adversos significativos, tales como la depresión respiratoria, somnolencia y sedación.
A diferencia de los opioides, los anestésicos locales se unen directamente y de forma reversible a la parte intracelular de los canales de sodio situados en la membrana plasmática de las células nerviosas. La analgesia se produce debido a que la reducción del influjo de iones evita la propagación de impulsos a lo largo del nervio. El grado de bloqueo nervioso se rige por la frecuencia con la que los canales de sodio se abren y se exponen al fármaco. Habitualmente, cuanto más pequeñas, las fibras nerviosas que transmiten el dolor son más sensibles a los anestésicos locales que las fibras nerviosas más grandes que median el tacto y la presión.
En el periodo postoperatorio inmediato, puede lograrse una analgesia temporal por infiltración de un anestésico local en el sitio de la cirugía al cerrar, o por inyección del anestésico local en la fascia superficial del nervio apropiada o en la zona del entorno. Sin embargo, los anestésicos locales tienen actividad analgésica durante una duración mucho más corta que la duración del dolor postoperatorio. Por tanto, los pacientes pueden experimentar dolor irruptivo que necesita el uso de fuertes analgésicos parenterales tales como los opioides.
Extender la duración del analgésico local puede ser efectivo a la hora de gestionar el dolor postoperatorio a la vez que reduce o elimina la necesidad de opioides. Por ejemplo, una inyección de una dosis única de una formulación de liberación sostenida de bupivacaína (EXPAREL®) según consta logra un control del dolor postoperatorio de hasta 72 horas, aproximadamente 10 veces más tiempo que la duración de la acción de la bupivacaína convencional (7 horas o menos). En particular, el EXPAREL® proporciona la liberación sostenida de clorhidrato de bupivacaína desde un sistema de administración de fármacos liposomal multivesicular. El sistema de administración de fármacos liposomal (DepoFoam®) incluye partículas esféricas microscópicas compuestas de cientos de cámaras acuosas no concéntricas que encapsulan el fármaco. Cada cámara se encuentra separada de sus cámaras vecinas por una membrana bicapa lipídica. Una vez administrada, la estructura liposomal se erosiona progresivamente, lo que permite que el fármaco sea liberado durante un periodo de tiempo prolongado.
Sin embargo, debido a que las membranas formadas por bicapas lipídicas son dinámicas, pueden ser desestabilizadas por una multitud de factores incluyendo el pH, la temperatura, una elevada carga de fármaco y similar. Dicha desestabilización puede interrumpir los perfiles de liberación deseados causando fugas o una liberación rápida del fármaco encapsulado. Más aún, el sistema de administración liposomal se encuentra a menudo limitado en la elección de fármacos, ya que únicamente los fármacos solubles en agua son adecuados para ser encapsulados en las cámaras acuosas. B. Rabinow et al. (2015) Inflammation 38(1): 40-60, describe una micro- suspensión cristalina de ropivacaína para administración intraarticular. Por consiguiente, existe una necesidad médica de buscar sistemas de administración alternativos para lograr la liberación sostenida de anestésicos locales.
Breve compendio
Se describen en la presente memoria formulaciones farmacéuticas, formas de dosificación inyectables y método de utilización de las mismas para tratar o gestionar el dolor, en particular, dolor postoperatorio. De forma más específica, la presente descripción proporciona micropartículas, tal como se define en la reivindicación 1, donde cada partícula incluye un agente anestésico local cristalino completamente encapsulado en un recubrimiento de alcohol polivinílico (PVA). El recubrimiento de PVA permanece sustancialmente intacto durante el periodo de administración, mientras el agente anestésico local se libera por difusión a través del recubrimiento de PVA. La velocidad y duración de la liberación se controlan por la estructura del PVA (incluyendo el peso molecular, nivel de hidrólisis y cristalinidad), el proceso de curación del recubrimiento de PVA, y el grosor del recubrimiento de PVA, entre otros parámetros.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Por tanto, una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende: una pluralidad de micropartículas, donde cada micropartícula incluye: (1) uno o más cristales de un agente anestésico local; y (2) un recubrimiento de alcohol polivinílico (PVA) que encapsula completamente dicho uno o más cristales, en donde el recubrimiento de PVA está hidrolizado al menos al 85% y constituye el 1-30 % en peso de la micropartícula, y en donde dicho uno o más cristales del agente anestésico constituye el 70-99% en peso de la micropartícula y cada uno tiene al menos una dimensión en un intervalo de 35-500 |jm.
En una realización adicional, el agente anestésico local es un fármaco de tipo aminoamida, en particular, ropivacaína.
En realizaciones adicionales, el fármaco de tipo aminoamida o ropivacaína se encuentra en forma de base libre.
En realizaciones adicionales, el agente anestésico local comprende más de un cristal unidos por un agente terapéuticamente inactivo.
En diversas realizaciones, el recubrimiento de PVA tiene un peso molecular (Mn) de 2-200 kDa y está hidrolizado al menos al 85%. En otras realizaciones, el recubrimiento de pVa tiene un peso molecular (Mn) de 140-190 kDa y está hidrolizado al menos al 99%.
En una realización específica, el recubrimiento de PVA es curado térmicamente y se reticula físicamente en condiciones tales como curado a 100-135°C durante 2-8 horas.
En otras realizaciones, el recubrimiento de PVA se reticula químicamente en presencia de un agente de reticulación.
En realizaciones más específicas, el recubrimiento de PVA comprende menos de 5% en peso del agente de reticulación.
De forma ventajosa, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria muestra una velocidad de disolución del agente anestésico local al menos 5 veces menor, o al menos 7 veces menor, o al menos 10 veces menor que la velocidad de disolución de un agente anestésico local no recubierto en el mismo medio de disolución.
Una realización adicional proporciona la composición según se ha descrito en la presente memoria para su uso en la gestión del dolor postoperatorio el sitio de la herida de un paciente en necesidad de la misma, que comprende ya sea administrando por infusión al sitio de la herida una cantidad terapéuticamente efectiva del agente anestésico local recubierto según se describe en la presente memoria o inyectando el agente anestésico local recubierto en una fascia superficial del nervio apropiada o en la zona del entorno.
Breve descripción de las diversas vistas de los dibujos
Las siguientes figuras exponen realizaciones en las que números de referencia similares indican partes similares. Las realizaciones se ilustran a modo de ejemplo y no a modo de limitación en todas las figuras anexas en donde:
La Figura 1A muestra los comportamientos de disolución de la ropivacaína comercial de cristales más finos, y ropivacaína recristalizada de mayor tamaño.
La Figura 1B muestra la distribución del tamaño de partícula del polvo fino de ropivacaína comercial.
La Figura 1C muestra la distribución del tamaño de partícula de cristales recristalizados de ropivacaína tamizada.
La Figura 2 muestra la disolución intrínseca de la ropivacaína no recubierta en comparación con la ropivacaína recubierta con membrana de PVA.
La Figura 3 muestra la velocidad de difusión durante las primeras 5 horas para las membranas de PVA (146-186 kDa, hidrolizadas al 87%) a diversos grados de reticulación.
La Figura 4 muestra la velocidad de difusión durante las primeras 5 horas para las membranas de PVA (146-186 kDa, hidrolizadas al 99%) a diversos grados de reticulación.
La Figura 5 muestra la velocidad de difusión durante las primeras 5 horas para las membranas de PVA (20220 kDa, hidrolizadas al 87%) a diversos grados de reticulación.
La Figura 6 muestra la velocidad de disolución de la ropivacaína de micropartículas recubiertas afectada por el contenido (p. ej., el grosor) del recubrimiento de PVA (curado térmicamente).
La Figura 7 muestra las imágenes de microscopio electrónico de barrido o SEM (por sus siglas en inglés) de partículas no recubiertas (A y B) y partículas recubiertas (C y D) por PVA.
Las Figuras 8A y 8B muestran que la disolución ralentizada de los cristales de ropivacaína recubierta fue proporcional a la cantidad del recubrimiento de PVA.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La Figura 9 muestra las curvas DSC del PVA comercial, membrana de PVA y membrana de PVA curada.
La Figura 10 muestra los espectros FTIR de la membrana de PVA (no curada) y la membrana de PVA curada térmicamente.
Descripción detallada
Se describen en la presente memoria unas composiciones farmacéuticas, formas de dosificación inyectables y un método de utilización de las mismas para el tratamiento o la gestión del dolor, en particular, dolor postoperatorio. De manera más específica, la presente descripción proporciona micropartículas inyectables, según se define en la reivindicación 1, donde cada partícula incluye un agente anestésico local cristalino completamente encapsulado en un recubrimiento de alcohol polivinílico (PVA). El recubrimiento de PVA permanece intacto durante el periodo de administración, mientras el anestésico local se libera por difusión a través del recubrimiento de PVA. La velocidad y la duración de la liberación se controlan por el proceso de curado del recubrimiento de PVA y el grosor del recubrimiento de PVA, entre otros parámetros.
Tal como se discute en mayor detalle en la presente memoria, las micropartículas inyectables se caracterizan por una elevada carga del fármaco, una distribución del tamaño reducida y un perfil de liberación regular, sostenida durante un determinado periodo dentro de un tejido blando (p. ej., el sitio de la herida después de la cirugía), o por vía subcutánea, o dentro de un compartimiento corporal o una fascia superficial del nervio o el área alrededor de una fascia superficial del nervio. En particular, para la gestión del dolor postoperatorio, la liberación regular puede tener lugar durante un periodo de 72 horas, o más preferiblemente de 96 horas.
El mecanismo de administración de liberación regular y sostenida se basa en la disolución. Sin pretender estar limitado por ningún mecanismo de acción específico, se ha observado que cuando el fármaco cristalino recubierto con membrana de PVA semipermeable se inyecta en el tejido, un fluido (agua) del tejido se difunde a través del recubrimiento polimérico y disuelve parcialmente el núcleo del fármaco cristalino. Como resultado, se forma una solución saturada del fármaco en el interior del recubrimiento polimérico, que permanece intacta a lo largo del periodo de liberación. Debido a que existen esencialmente condiciones de impregnación en el fluido en el que las micropartículas se inyectan y residen, se crea un gradiente de concentración que continuamente conduce el fármaco hacia el exterior de las micropartículas y hacia el interior del fluido que le rodea. Siempre que quede algo del núcleo del fármaco restante para mantener una solución saturada dentro de la cubierta polimérica, se obtiene una liberación regular del fármaco de las micropartículas recubiertas. El mecanismo de liberación se describe en PCT/US2014/031502, publicada como WO 2014/153541.
Micropartículas
Las micropartículas de la morfología del núcleo/cubierta descritas en la presente memoria son construidas para mostrar un perfil de liberación sostenida especialmente adecuado para la administración prolongada, altamente localizada de un agente anestésico local, en particular, un agente anestésico local de tipo aminoamida, que se encuentra en forma de cristales recubiertos con alcohol polivinílico (PVA).
De forma más específica, cada micropartícula cargada con fármaco incluye (1) uno o más cristales de un agente anestésico local; y (2) un recubrimiento de alcohol polivinílico (PVA) que encapsula completamente dicho uno o más cristales, en donde el recubrimiento de PVA está hidrolizado al menos al 85% y constituye el 1-30% en peso de la micropartícula, y en donde dicho uno o más cristales del agente anestésico local constituye el 70-99% en peso de la micropartícula y cada una tiene al menos una dimensión en un intervalo de 35-500 pm.
Agente anestésico local ("Fármaco")
Son adecuados dos clases de agentes anestésicos locales: anestésicos locales de tipo aminoamida y aminoéster.
Los agentes anestésicos locales de tipo aminoamida incluyen, sin limitación, ropivacaína, articaína, bupivacaína (levobupivacaína), dibucaína, etidocaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, y trimecaína. En una realización particularmente preferida el agente anestésico local es ropivacaína.
Los agentes anestésicos locales de tipo aminoéster incluyen, sin limitación, benzocaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína (Larocaína), piperocaína, propoxicaína, procaína (Novocaína), proparacaína, y petracaína (Ametocaína).
Se observa que los cristales de mayor tamaño de un compuesto farmacéutico tienen una velocidad de disolución menor que la forma amorfa o los cristales finos del mismo fármaco, lo que da como resultado una vida media mayor de la disolución y una ráfaga inicial menor. Los cristales de mayor tamaño de los agentes anestésicos locales pueden prepararse por recristalización de polvos amorfos o cristales finos pequeños del fármaco (que son las formas comerciales habituales).
La Figura 1A muestra los comportamientos de disolución de la ropivacaína comercial según se recibe (en forma de polvos finos) y la ropivacaína recristalizada. Tal como se muestra, la velocidad de disolución de los cristales de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mayor tamaño de ropivacaína recristalizada se reduce aproximadamente 10 veces en comparación con la ropivacaína comercial.
La recristalización produce cristales de dimensiones grandes, lo que posibilita redimensionar los cristales del fármaco en dimensiones sustancialmente uniformes. Por ejemplo, los cristales finos de ropivacaína (en un intervalo de 100 |jm o menor) pueden ser recristalizados (p. ej., por evaporación lenta) para producir cristales grandes con dimensiones en un intervalo de milímetros. Los cristales de mayor tamaño pueden ser redimensionados (reducidos en tamaño) y tamizados antes del recubrimiento. La Figura 1B muestra la distribución del tamaño de los polvos finos de ropivacaína comercial. En comparación, la Figura 1C muestra la distribución del tamaño de los cristales de ropivacaína recristalizada después de redimensionarlos y tamizarlos. Tal como se muestra, los cristales recristalizados no solamente son más grandes, pueden también tener una distribución del tamaño de partícula más reducida que el polvo fino comercial.
Los cristales del fármaco que son recristalizados, redimensionados y tamizados permiten un mejor control para proporcionar cristales del fármaco de tamaño o formas uniformes. En determinadas realizaciones, los cristales del fármaco tienen al menos dos dimensiones que son sustancialmente iguales en tamaños, proporcionando una relación de aspecto (es decir, longitud/diámetro) de 1.
El agente anestésico local comprende por tanto uno o más cristales del fármaco recristalizados que tienen al menos una dimensión (p.ej., la dimensión más larga) en el intervalo de 35-500 jm, y más habitualmente en el intervalo de 75-300 jm, o más habitualmente, en el intervalo de 50-200 jm. En diversas realizaciones, los cristales tienen al menos una dimensión en el intervalo de 35-200 jm, o 75-200 jm, o 100-300 jm, o 100-200 jm, o 200-300 jm, o 200-400 jm. Los cristales de mayor tamaño (p. ej., > 200 jm) pueden ser recubiertos individualmente; mientras que uno o más cristales de menor tamaño pueden unirse en forma de agregados o agrupaciones de cristales antes del recubrimiento. Cuando se encuentran en forma de agregados, los cristales del fármaco pueden ser unidos o adheridos entre sí por un agente farmacéuticamente inactivo que se utiliza como un adhesivo.
En diversas realizaciones, al menos 90%, o al menos 95% o al menos 98%, o 100% de la totalidad del peso del fármaco cristalino es el agente anestésico local. La carga del fármaco, es decir, el contenido de agente anestésico local puro de todo el peso de la micropartícula, es a su vez aproximadamente el 70-99% en peso.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los agentes anestésicos locales de tipo aminoamida se encuentran habitualmente en forma de base libre, la cual tiene una solubilidad menor en un medio acuoso que su forma de sal (p. ej., sal HCI). La baja solubilidad (p. ej., menos de 1 mg/ml) permite una rápida formación de una solución saturada dentro del recubrimiento o cubierta de PVA. La tabla 1 muestra la solubilidad de ropivacaína en diversos medios acuosos que incluyen un tampón de PBS (pH 7,4), dodecilsulfato de sodio (SDS), o albúmina de suero bovino (BSA).
Tabla 1
Soluciones acuosas
Solubilidad de ropivacaína (jg/ml)
PBS
254 ± 13
PBS + 0,05% SDS
254 ± 14
PBS + 0,1% SDS
306 ± 18
PBS + 0,2% SDS
350 ± 12
PBS + 68 mg/ml BSA
792 ±111
Debido a que el recubrimiento de PVA requiere curado a temperatura elevada (p. ej., aproximadamente 125°C), los agentes anestésicos locales deberían ser termoestables, al menos a las temperaturas de curado. Por ejemplo, la ropivacaína (comercial o recristalizada) tiene un pico Tm de aproximadamente 148-149°C y se muestra regular por debajo de la temperatura de fusión.
Recubrimiento /Membrana de PVA
Uno o más cristales del agente anestésico local (p. ej., ropivacaína recristalizada) están recubiertas con alcohol polivinílico (PVA). El PVA es un polímero soluble en agua que forma películas fácilmente por encima de cierto peso molecular. El recubrimiento de pVa encapsula completamente los cristales.
El recubrimiento de PVA, también denominado membrana de PVA, es permeable al agua y permite la formación de una solución saturada del agente anestésico local encapsulado. El agente anestésico local disuelto a continuación se difunde hacia el exterior del recubrimiento de PVA de forma sostenida y regular hasta que la solución saturada ya no pueda mantenerse más (es decir, el agente anestésico local se agote). Para la gestión del dolor postoperatorio, el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
periodo de liberación sostenida y regular dura habitualmente de 72 a 96 horas, o de 72 a 120 horas (3-5 días) después de la administración o tras la cirugía.
La permeabilidad del recubrimiento de PVA es determinada por múltiples factores, incluyendo el peso molecular, el grado de hidrólisis, el grado de cristalinidad, el grado de reticulación y el grosor del recubrimiento. Sin pretender estar sujetos a ninguna teoría, se cree que a medida que el PVA aumenta de volumen y se disuelve progresivamente en un medio líquido, la permeabilidad aumenta y tiene lugar la difusión del fármaco.
El PVA adecuado tiene un peso molecular (Mn) en el intervalo de 20-220 kDa, o más preferiblemente 140-190 kDa. En diversas realizaciones, el PVA tiene un peso molecular (Mn) en el intervalo de 146-187 kDa. En otras realizaciones, el PVA tiene un peso molecular (Mn) en el intervalo de 90-120 kDa.
Los polímeros de PVA comerciales se obtienen generalmente a partir de acetato de polivinilo por hidrólisis (es decir, convirtiendo el acetato a hidroxi). Por tanto, los polímeros de PVA se encuentran disponibles a diferentes grados de hidrólisis.
El grado de hidrólisis ejerce influye en la cristalinidad del recubrimiento de PVA debido a que los grupos hidroxilo pueden formar enlaces de hidrógeno entre cadenas de PVA, orientándolos de este modo de forma ordenada. Por tanto, un contenido más elevado de un grupo hidroxilo (es decir, un grado elevado de hidrólisis) se asocia habitualmente con un mayor grado de cristalinidad. Una mayor cristalinidad hace que la membrana de PVA se disuelva de forma más lenta, lo que da como resultado una difusión más lenta del fármaco encapsulado. Por tanto, tal como se utiliza en la presente memoria, el PVA está hidrolizado al menos al 85%, o al menos al 87%, o preferiblemente al menos al 98% o hidrolizado al menos al 99%.
Para lograr la permeabilidad deseada, el recubrimiento de PVA puede ser adicionalmente curado térmicamente (físicamente reticulado), reticulado químicamente o ambas cosas.
El grado de cristalinidad del recubrimiento de PVA puede ser controlado por curado térmico a una temperatura determinada durante un periodo de tiempo determinado, siempre que la temperatura de curado se encuentre por debajo de la temperatura de fusión del agente anestésico local cristalino. En diversas realizaciones, la temperatura adecuada de curado puede estar en un intervalo de 100-135°C durante 2-8 horas. En determinadas realizaciones, la temperatura de curado se encuentra en el intervalo de 120-135°C durante 4-8 horas. En una realización preferida, el recubrimiento de PVA se cura a 125°C durante 6 horas. Como resultado del curado térmico, las cadenas de PVA pueden ser reticuladas físicamente.
El grado de permeabilidad (disolubilidad) del recubrimiento de PVA puede también ser controlado por reticulación química entre grupos hidroxilo. El enlace covalente adicional dentro de la estructura polimérica impide la disociación de las cadenas poliméricas, de ese modo ralentizando o evitando la disolución del PVA. Entre los reticulantes adecuados se incluyen ácidos orgánicos polipróticos (es decir, ácidos que tienen dos o más grupos carboxílicos). En diversas realizaciones, el reticulante puede ser ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido glucónico y similares. En una realización preferida, el reticulante es ácido cítrico, que tiene tres grupos de ácido carboxílico. En diversas realizaciones, la reticulación tiene lugar incorporando un reticulante en la solución de PVA previamente al recubrimiento. Habitualmente, la cantidad de reticulante requerido depende del nivel de hidrólisis del PVA. Para PVA altamente hidrolizado (87% o superior) tal como se utiliza en la presente memoria, se emplea menos del 20%, o menos del 12%, o menos del 8% del reticulante.
El grado de cristalinidad puede medirse por entalpía de fusión. Un grado mayor de cristalinidad está asociado con una mayor entalpía de fusión y una temperatura de transición vítrea más elevada. La Tabla 2 muestra los efectos de los grados de hidrólisis, curado térmico y reticulación en la cristalinidad de las películas de PVA (todo los PVA tienen un Mn =146-186 kDa, datos obtenidos del primer ciclo de calentamiento).
Tabla 2
Grado de Hidrólisis
Curado Ácido Cítrico (%) Fusión (Tm) Degradación (Td)
Aparición (°C)
Pico (°C) Entalpía (J/g) Aparición (°C) Pico (°C) Entalpía (J/g)
99%
según se recibió 0 209,69 222,05 55,2 243,93 261,40 501
5
10
15
20
25
Tabla 2 (continuación)
Grado de Hidrólisis
Curado Ácido Cítrico (%) Fusión (Tm) Degradación (Td)
Inicio (°C)
Pico (°C) Entalpía (J/g) Inicio (°C) Pico (°C) Entalpía (J/g)
99%
125°C/6h 0 215,09 223,63 48,43 228,86 259,18 228,86
99%
4 209,82 216,68 50,77 272,64 303,53 542,6
99%
8 183,00 200,24 47,45 271,79 302,8 451,6
99%
12 179,00 199,48 24,55 299,34 312,12 227,4
87%
según se recibió 0 176,42 189,52 25,45 Fuera de rango
87%
125°C/6h 4 161,1 174,95 13,05 269,76 309,24 134,9
87%
8 144,81 158,81 22,46 279,09 317,77 139,6
87%
12 142,83 160,09 24,43 283,04 318,32 70,94
Tal como se muestra, para PVA altamente hidrolizado (> 99%), la exposición a un reticulante no aumenta sino que podría reducir la cristalinidad. Se cree que la reticulación química por un reticulante tal como el ácido cítrico puede haber interrumpido el enlace de hidrógeno que se encuentra presente de forma natural en las cadenas de PVA altamente hidrolizadas, lo que da como resultado un grado reducido de cristalinidad.
El recubrimiento de PVA debería permanecer sustancialmente intacto durante el periodo de liberación sostenida, aunque el aumento de volumen (debido a la hidratación) o la menor/parcial disolución tendrá lugar probablemente de forma concurrente con la liberación del fármaco. El PVA es soluble al agua debido al elevado contenido de grupos hidroxilo. Sin embargo, el PVA altamente hidrolizado o el PVA reticulado presentan velocidades de disolución más lentas debido a su estructura sumamente ordenada o a los enlaces covalentes intrínsecos adicionales, respectivamente. Por tanto, mientras que los recubrimientos de PVA hidrolizados al 87% (a continuación del curado a 130°C durante 6,5 horas) pueden disolverse en agua en un día, los recubrimientos de PVA hidrolizados al 87% expuestos a ácido cítrico al 6% y curados bajo condiciones similares permanecen intactos durante un periodo de hasta 158 días.
En comparación con la reticulación química, la reticulación física por calentamiento y curado puede resultar ventajosa. Formando puntos de reticulación física (p. ej., creando enlaces de hidrógeno adicionales) sin interrumpir los enlaces de hidrógeno alineados de forma natural en las cadenas de PVA altamente hidrolizadas, una membrana de PVA reticulada físicamente puede ser optimizada para proporcionar los grados deseados de reticulación y cristalinidad.
La Tabla 3 muestra el análisis de la DSC del PVA comercial, la membrana de PVA y la membrana de PVA tratada con calor (curada a 125°C durante 6 horas, datos obtenidos del segundo ciclo de calentamiento). Todos los PVA estaban hidrolizados al 99% con un peso molecular de 146-186 kDa. Tal como se muestra, la membrana de PVA curada fue reticulada físicamente con poca o ninguna pérdida de cristalinidad según queda evidenciado por únicamente ligeros cambios en sus puntos de fusión.
Tabla 3
Transición vítrea (Tg, °C) Punto de fusión al inicio Pico del punto de fusión Entalpía de fusión
(°C) (Tm, °C) (A, J/g)
PVA
76,80 218,09 225,68 51,26
Membrana de PVA
71,81 213,48 224,23 48,41
Membrana de PVA curada
74,41 212,57 222,20 47,71
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Métodos de formación de micropartículas
Los métodos de formación de recubrimientos poliméricos sobre partículas son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, entre las técnicas estándar se incluyen técnicas de evaporación/extracción de disolvente, técnicas de secado en agua (véase, p. eje. la Patente de EE.UU. N° 4,994,281), técnicas de separación de la fase orgánica (véase, p. ej., la Patente de EE.UU. N° 5,639,480), técnicas de secado por pulverización (véase, p. ej., la Patente de EE.UU. N° 5,651,990), técnicas por suspensión de aire, y técnicas de recubrimiento por inmersión.
Habitualmente, se prepara una solución de PVA en agua (1-15%) y se aplica como recubrimiento por pulverización sobre los cristales del fármaco, a continuación de la recristalización y el dimensionamiento. Uno o más cristales pueden encontrarse sustancialmente incluido en el interior de una membrana continua de PVA (aunque no se requiere una cobertura del 100%). Cuando se requiere la reticulación (p. ej., PVA hidrolizado a menos del 99%), el reticulante puede disolverse en la solución de PVA previamente al recubrimiento.
Las partículas recubiertas están sujetas a curado térmico a una temperatura de aproximadamente 100-135°C durante 2-8 horas.
El recubrimiento de PVA constituye habitualmente aproximadamente el 1-20%, más habitualmente, aproximadamente el 1-10% del peso total de la micropartícula. El contenido del PVA puede ser comprobado por cuantificación con RMN comparando determinadas áreas de pico seleccionadas (p. ej., 3,7-4,0 ppm) con una cantidad estandarizada de PVA.
En diversas realizaciones, el grosor del recubrimiento de PVA puede estar en el intervalo de 5-60 pm, o en el intervalo de 10-30 pm. El grosor puede medirse directamente en imágenes de SEM. Por ejemplo, para partículas de ropivacaína recubierta, se muestra que 10% de PVA (en peso) es de menos de 15 pm de grosor. El grosor del recubrimiento de PVA puede ser controlado por la concentración de la solución de PVA para recubrimiento y el número de recubrimientos. Los recubrimientos de mayor grosor dan como resultado unas difusiones más lentas.
Debido a que el recubrimiento de PVA es delgado en comparación con el fármaco cristalino encapsulado, las micropartículas formadas adquieren sustancialmente las formas y tamaños de los cristales encapsulados. Por tanto, en diversas realizaciones, las micropartículas (cuando se tiene en cuenta el grosor del recubrimiento) tienen al menos una dimensión (p. ej., la más larga) de 35-500 pm, o más habitualmente, 75-300 pm. En determinadas realizaciones, las partículas recubiertas tienen la misma relación de aspecto que los cristales del fármaco encapsulados. Las micropartículas de estos tamaños son lo suficientemente grandes para una carga útil grande del agente anestésico local, pero lo suficientemente pequeña para ser inyectada a través de una aguja.
Características de disolución in vitro
El perfil de liberación sostenida in vivo se puede correlacionar con las características de disolución in vitro de las micropartículas, que a su vez se determinan por, entre otros factores, la solubilidad de los agentes anestésicos locales, y la permeabilidad del recubrimiento de PVA.
Es importante reconocer que los modelos de disolución están diseñados para proporcionar una aproximación de la disolución en comparación con la liberación in vivo. El documento PCT/US2014/031502 muestra métodos para cuantificar las características de disolución in vitro en el contexto de un fármaco corticosteroide, dichos métodos que pueden también extenderse a cuantificar las características de disolución de las micropartículas descritas en la presente memoria.
Las características de disolución pueden medirse como el porcentaje de disolución a lo largo del tiempo, y representarse gráficamente como un perfil de disolución. Un perfil de disolución lineal tiene una velocidad de disolución constante, según se representa por el gradiente del perfil lineal. La velocidad de disolución constante está asociada con la liberación de orden cero, es decir, la velocidad de liberación es independiente de la cantidad de fármaco encapsulado en el recubrimiento de PVA. Además de proporcionar cuantitativamente la cantidad de disolución como una función del tiempo, la curvatura del perfil muestra cualitativamente el alcance de la ráfaga inicial. Por ejemplo, una subida brusca en la curvatura indica una liberación (en ráfaga) inicial más rápida cuando se compara con una subida más suave.
A menos que se especifique de otro modo, el sistema de disolución utilizado para medir la vida media de disolución de las micropartículas es el de la USP Tipo II (paletas). Es importante reconocer que los modelos de disolución están diseñados para proporcionar una aproximación de la disolución en comparación con una liberación in vivo. El documento PCT/US2014/031502 muestra métodos para cuantificar las características de disolución in vitro en el contexto de un fármaco corticosteroide, dichos métodos que pueden también extenderse a cuantificar las características de disolución de las micropartículas descritas en la presente memoria.
Un modelo de disolución habitual utilizado en la presente memoria es el aparato I de la USP. Un aparato habitual de poca capacidad tiene una cuba de 150 ml. Otros parámetros incluyen por ejemplo, 25-200 rpm, 37°C y SDS/PBS al 0,1%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En comparación con el fármaco no recubierto, las partículas recubiertas ralentizan la velocidad de disolución del agente anestésico local. Las velocidades de disolución de los cristales del fármaco recubiertos se relacionan directamente con la permeabilidad del recubrimiento de PVA, lo que a su vez se determina por el grosor, peso molecular, grados de reticulación, grados de cristalinidad etc. de los recubrimientos de PVA. Por tanto, en determinadas realizaciones, las características de disolución del recubrimiento de los cristales del fármaco pueden definirse por la reducción de la velocidad de disolución de los cristales del fármaco recubiertos, en comparación con la velocidad de disolución de los mismos cristales del fármaco pero no recubierto, según se mide en el mismo medio de disolución. En diversas realizaciones, las micropartículas recubiertas muestran una velocidad de disolución reducida en al menos 10 veces en comparación con la velocidad de disolución de los cristales del fármaco no recubierto de las mismas dimensiones en el mismo medio de disolución. En otras realizaciones, la reducción en la velocidad de disolución puede ser de 8 veces, 7 veces, 6 veces, 5 veces, 4 veces o 3 veces en comparación con los cristales del fármaco no recubierto.
La reducción en la velocidad de disolución puede ser modulada ajustando los grados de reticulación (física o química), grosor, cristalinidad de la membrana de PVA. La velocidad de disolución se puede crear para el periodo de liberación in vivo. En diversas realizaciones, las micropartículas recubiertas pueden realizar una liberación sostenida local de 3-5 días.
La Figura 2 muestra la disolución intrínseca de ropivacaína, que es mucho más rápida que la de ropivacaína recubierta con una membrana de PVA (Mn=20-200 kDa, hidrolizado al 87%, reticulado utilizando ácido cítrico al 12% y curado a 125°C durante 6 horas).
La Figura 6 (véase también el Ejemplo 7) muestra que, en comparación con la velocidad de disolución de los cristales de ropivacaína no recubiertos, los cristales de ropivacaína recubiertos tienen velocidades de disolución muy reducidas. Más específicamente, para PVA al 1% (hidrolizado al 99% y MW=146-187 kDa), la disminución en la velocidad de disolución es de aproximadamente 3.5 veces; mientras que para partículas con recubrimientos de mayor grosor (PVA al 9%), la disminución es de aproximadamente 6,5 veces.
Características de difusión in vitro
Cuando se administran las micropartículas recubiertas a un paciente, el agua del tejido circundante penetra a través de la membrana de PVA, formando una solución saturada del fármaco encapsulado dentro de la membrana. En una liberación de orden cero o pseudo-cero, el fármaco disuelto se difunde a través de la membrana de PVA de forma sostenida y regular.
El comportamiento de difusión del fármaco encapsulado in vivo puede predecirse en base al coeficiente de difusión medido en un sistema de difusión de celdas de Franz. En particular, el coeficiente de difusión (D) puede cuantificarse de acuerdo con la Ecuación 1:
L*J Ec. (1)
AC
donde:
D: Coeficiente de difusión (cm2/s)
L: grosor de membrana (cm)
J: flujo: (|jgxcm'2xs'1) = gradiente (jg/ml/h) Xvolumen (9,8 ml) (3600 s/h XA cm2)
A: área de superficie de la celda de Franz (0,650 cm2)
AC: gradiente de concentración de ropivacaína (jg/ml o jg/cm3) = 339,98 jg/ml (concentración de fluido del receptor medida) - 0 jg/ml (concentración de donadores calculada)
La Tabla 4 resume la difusión a través de cuatro polímeros preparados como membranas que utilizan un intervalo de condiciones de curado (temperatura/tiempo), condiciones de reticulación (con varias cantidades de ácido cítrico). La Tabla 3 también compara los valores en términos de múltiplos de los cambios (disminuciones) en el coeficiente de difusión de ropivacaína, en relación al tampón sin membrana alguna.
Tabla 4
% Hidrólisis
PVA Mn. (kDa) Parámetros de reticulación Propiedades de película polimérica Múltiplos disminución en D
%
Temp. (°C) Tiempo (h) Aumento de volumen (%) D (cm2/s)
87
146-186 4 125 6 292 2.32E-07 21
87
146-186 12 125 6 122 2.90E-07 17
87
146-186 4 125 6 318 2.64E-07 19
87
146-186 12 125 6 162 3.85E-07 13
87
146-186 8 125 6 168 2.30E-07 22
87
146-186 8 125 6 167 2.93E-07 17
87
20-220 4 125 6 449 1.94E-07 26
87
20-220 4 125 6 509 2.23E-07 22
87
20-220 8 125 6 255 2.20E-07 23
87
20-220 8 125 6 230 3.01E-07 17
87
20-220 12 125 6 273 4.30E-07 12
87
20-220 12 125 6 285 5.43E-07 9
87
20-220 20 125 6 203 6.26E-07 8
87
20-220 20 125 6 233 3.64E-07 14
87
20-220 30 125 6 148 4.88E-07 10
87
20-220 30 125 6 139 2.82E-07 18
>99
90 8 125 6 183 1.68E-07 30
>99
90 8 125 6 186 1.99E-07 25
>99
90 12 125 6 235 3.59E-07 14
>99
90 12 125 6 245 3.41E-07 15
>99
90 20 125 6 137 2.38E-07 21
>99
90 20 125 6 134 2.01E-07 25
>99
146-186 0 125 6 59 9.09E-08 55
>99
146-186 0 125 6 41 9.21E-08 54
>99
146-186 0 129 3 81 1.47E-07 34
>99
146-186 0 140 6 87 1.33E-07 37
>99
146-186 0 140 6 56 1.19E-07 42
>99
146-186 4 125 6 135 2.40E-07 21
>99
146-186 4 125 6 129 2.15E-07 23
>99
146-186 4 140 6 106 1.97E-07 25
>99
146-186 4 140 6 113 1.44E-07 34
>99
146-186 8 125 6 142 2.02E-07 25
>99
146-186 8 125 6 178 1.91E-07 26
>99
146-186 12 125 6 94 2.41E-07 21
>99
146-186 12 125 6 105 2.18E-07 23
Tal como se muestra en la Tabla 4, las membranas de PVA de 146-186 kDa y con hidrólisis de >99% (después del curado térmico y reticulación física) tuvieron el mayor impacto en la difusión, causando una disminución de 50 veces 5 en el coeficiente de difusión en comparación con la difusión de la ropivacaína en PBS (4,97 x 10"6).
Composiciones farmacéuticas
La presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de micropartículas cargadas con el fármaco, en donde cada micropartícula cargada con el fármaco incluye (1) uno o más cristales de un agente anestésico local; y (2) un recubrimiento de alcohol polivinílico (PVA) que encapsula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
completamente dicho uno o más cristales, en donde el recubrimiento de PVA está hidrolizado al menos al 85% y constituye el 1-30% en peso de la micropartícula, y en donde dicho uno o más cristales del agente anestésico local es el 70-99% en peso de la micropartícula y cada una tiene al menos una dimensión en un rango de 35-500 |jm.
En una realización adicional, la composición farmacéutica además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la pluralidad de micropartículas se suspende. Se prefiere que las micropartículas del agente terapéutico se mezclan con el vehículo inmediatamente antes de la inyección, así que no hay tiempo para que el agente anestésico local se disuelva en el vehículo y no hay ninguna, o sustancialmente ninguna ráfaga inicial previamente a la inyección.
Forma de dosificación unitaria
Una forma de dosificación unitaria es una composición farmacéutica (incluyendo todas las realizaciones según se ha descrito anteriormente) que tiene una cantidad predeterminada de micropartículas cargadas con el fármaco que, después de una única inyección, proporciona la liberación sostenida del agente anestésico local durante un periodo específico.
Para el dolor postoperatorio, la cantidad de micropartículas en una dosis unitaria depende de diversos factores incluyendo el sitio quirúrgico y el volumen requerido para cubrir o rellenar el área. En diversas realizaciones, la forma de dosificación unitaria comprende 100-3000 mg del agente anestésico local. En otras realizaciones, la forma de dosificación unitaria comprende 500-2000 mg del agente terapéutico. Por ejemplo, en una cirugía de tejidos blandos (hemorroidectomía), podría administrarse aproximadamente 1600 mg del agente anestésico local constituido en un volumen de 3ml. En un modelo ortopédico (bunionectomía), podría administrarse una dosis de aproximadamente 600 mg en 8 ml. Otros factores incluyen el peso corporal y la edad del paciente, la severidad del dolor, o el riesgo de efectos secundarios potenciales considerando el estado de salud general de la persona a ser tratada.
De forma ventajosa, debido a que las micropartículas cargadas con el fármaco descritas en la presente memoria pueden realizar una liberación regular con poca ráfaga inicial, la carga inicial del fármaco en la forma de dosificación unitaria puede diseñarse racionalmente de acuerdo con el periodo de liberación sostenida. En diversas realizaciones, el periodo de liberación sostenida es de 72 horas a 96 horas.
En diversas realizaciones, la forma de dosificación unitaria puede ser una jeringuilla rellena previamente con la cantidad apropiada de las micropartículas. Inmediatamente antes de la infusión, puede cargarse un vehículo en la jeringuilla para reconstituir las micropartículas. De forma ventajosa, debido a la carencia de la ráfaga inicial, cualquier disolución del fármaco en el vehículo durante el tiempo de manipulación habitual en la preparación de una inyección es insignificante. En contraste, muchas formulaciones de liberación sostenida cargadas con el fármaco pueden saturar el vehículo durante el tiempo de manipulación debido a una ráfaga inicial.
Métodos de utilización y vías de administración
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación descritas en la presente memoria pueden ser utilizadas para su administración por vía subcutánea, bloqueo nervioso periférico, vía intratecal, epidural o intraperitoneal.
Las composiciones farmacéuticas son particularmente adecuadas para ser inyectadas en un compartimiento corporal para la liberación sostenida altamente localizada de un agente anestésico local. El compartimiento corporal contiene habitualmente tejido blando y/o fluido dentro de una envoltura o semi-envoltura. La inyección se dirige al tejido blando o al fluido, en el que se liberan las micropartículas cargadas con el fármaco. Cuando se necesita, la inyección puede ser guiada por un sistema de imagen tal como un dispositivo de ultrasonidos o de rayos X.
Una realización proporciona la composición descrita en la presente memoria para su uso en un método para reducir o gestionar el dolor, p. ej., debido al dolor de una cirugía, administrando una forma de dosificación inyectable al sitio de la herida en el cuerpo antes de su cierre. De forma ventajosa, la liberación es sumamente localizada dentro del tejido local o el medio fluido del sitio de la herida para asegurar un nivel terapéutico local de acción prolongada, mientras que se mantiene un nivel sistémico bajo o no detectable del fármaco.
En una realización adicional, antes de la infusión, el método incluye administrar un agente anestésico local de actuación rápida tal como la lidocaína o ropivacaína no recubierta, que puede ser administrado para proporcionar un alivio inmediato del dolor.
Otra realización proporciona la composición descrita en la presente memoria para su uso en un método para reducir o gestionar el dolor, p. ej., debido al dolor de una cirugía, administrando una forma de dosificación inyectable a una fascia superficial del nervio o en el área que rodea una fascia superficial del nervio. De forma ventajosa, la liberación es sumamente localizada en el nervio en particular para asegurar un nivel terapéutico local de acción prolongada, mientras que se mantiene un nivel sistémico bajo o no detectable del fármaco.
Ejemplos:
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)
Recristalización de ropivacaína
La ropivacaina comercial contenía una parte significativa de partículas finas (~ 50%). Se cree que la presencia de 5 partículas muy pequeñas es responsable para la rápida disolución inicial de partículas de ropivacaína (Figura 1A). Para superar este problema, la ropivacaína fue recristalizada y redimensionada utilizando tamices estándar.
La ropivacaína fue recristalizada enfriando una solución caliente saturada de ropivacaína, preparada en metanol, 2- propanol o una mezcla de ambos a temperatura ambiente (enfriamiento natural). Los cristales se separaron por filtración al vacío. Se obtuvieron cristales grandes de hasta 2000 pm.
10 Un proceso de recristalización específico implicó la evaporación lenta de una solución de metanol sub-saturada de ropivacaína. De forma más específica, se disolvió 20g de ropivacaína en 165 ml de metanol a temperatura ambiente bajo agitación; y la solución se dejó evaporar lentamente durante 5-7 días. El proceso produjo cristales de ropivacaína grandes de varios milímetros de longitud.
Los cristales grandes fueron redimensionados por molienda húmeda utilizando un mortero y mano en una solución 15 adecuada tal como 50/50 de metanol/agua, y se pasaron a través de un tamiz estándar haciendo entrar un chorro de una solución adecuada tal como metanol/agua en una relación 50:50. Se utilizaron tamices con un intervalo de tamaño de malla: 106, 212, 250 y 300 pm. La Figura 1C muestra la distribución del tamaño de partícula de cristales de ropivacaína formados después de la recristalización (evaporación lenta), molienda húmeda y tamizado húmedo.
La Tabla 5 resume los tamaños de partícula de los cristales de ropivacaína obtenidos a partir de diferentes procesos 20 de recristalización (incluyendo diferentes sistemas de disolvente). Se presentan también cristales de ropivacaína comercial a modo de comparación.
Tabla 5
Disolvente de cristalización
Fracción de tamizado Tamaño mediano (pm) d(50%)
Comercial
No tamizado 41,9
Metanol
250-300 pm 243,1
Metanol (evaporación lenta)
106-300 pm 193,0
Metanol/2-propanol
106-212 240,1
Comercial (tamizado)
>212 pm 369,0
Las partículas más grandes recristalizadas pueden tener cristales más pequeños/más finos adheridos a la superficie. 25 Para retirar estos cristales más finos, las partículas recristalizadas se suspendieron en una solución de PVA, y se lavaron con agua. De forma alternativa, los cristales finos pueden ser retirados lavándolos con una mezcla de metanol y agua durante el proceso de tamizado húmedo.
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
Cuantificación de ropivacaína en solución
30 Un sistema UPLC de Waters equipado con un detector PDA (siglas en inglés para matriz de fotodiodos), se utilizó para aislar y cuantificar ropivacaína en soluciones tampón. La separación se realizó por cromatografía de fase inversa utilizando una columna Waters BEH C18 de dimensiones 2,1 x 50 mm y 1,7 pm de tamaño de partícula. Una fase móvil acuosa de acetato de amonio 10 mM ajustada a un pH 10 combinada con acetonitrilo se utilizó como gradiente para retener y eluir Ropivacaína. Se utilizó una longitud de onda de detección de 206 nm para una 35 respuesta óptima.
El método se evaluó sobre un intervalo de 0,5 - 50 pg/ml de ropivacaína en agua y acetonitrilo (ACN) en una relación 50/50 y en SDS al 0,1% en PBS, utilizando volúmenes de inyección de 10 pl (bucle completo). El límite inferior de cuantificación fue 0,5 pg/ml tanto en sistemas de disolvente con una precisión asociada dentro del 2% de RSD (siglas en inglés para desviación estándar relativa), como una precisión media (porcentaje de desviación del valor 40 teórico) del 1%. La curva de calibración mostraba cierta pérdida de linealidad (saturación) en el límite superior (50 pg/mL) pero un ajuste lineal con 1/x da como resultado una excelente exactitud y precisión en el intervalo inferior. Los experimentos actuales se realizan sobre un intervalo de 0,5 - 25 pg/ml para evitar los efectos de saturación.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 3 (ejemplo de referencia)
Disolución de ropivacaína
Antes de evaluar la disolución intrínseca de ropivacaína, se evaluó la cinética de disolución de cristales en suspensión utilizando un aparato USP I ya sea con cubas de disolución grandes (1 l de capacidad, llenas hasta 500 ml) o pequeñas (150 ml). La velocidad de agitación fue de 50 rpm en el método con recipiente grande y 100 rpm en el método con recipiente pequeño y la temperatura fue de 37°C. El medio fue PBS con SDS al 0,1%. La ropivacaína comercial se disolvió rápidamente con más de 60% del material disuelto en 30 minutos. Una muestra de 17 mg que se disolvía en el recipiente grande, se estabilizó en 4 horas, aunque solo se tuvo en cuenta aproximadamente 80% de la ropivacaína añadida al experimento.
En contraste, la ropivacaína recristalizada a partir de metanol no mostró la misma fase rápida, mostrando en lugar de ello una disolución gradual durante las primeras 6 horas, representando el 60% del material. Se consideró aproximadamente 100-120% del compuesto en este ensayo. El análisis de regresión demuestra que la disolución en el aparato con recipiente pequeño fue esencialmente lineal después de una “fase rápida” de disolución en los primeros 30 minutos. Los valores de ordenada en el origen de la regresión son representativos de la magnitud de la “fase rápida”, que fue 25x mayor para la muestra comercial en comparación con la muestra recristalizada. Véase también la Figura 1A.
Ejemplo 4
Difusión de cristales de ropivacaína a través de membranas de PVA
La difusión de ropivacaína a través de membranas de PVA se midió utilizando un sistema de celdas de difusión de Franz. El sistema incluye una cámara donadora superior que contiene un fluido donador, que se sella con parafilm durante el experimento; y una cámara receptora inferior que contiene un fluido receptor (9,8 ml de PBS pH 7,3). El fluido donador se preparó en un único lote para su uso en todos los experimentos de difusión, y consistía en PBS pH 7,3. Se preparó por agitación de excedente de ropivacaína sólida en el medio durante 3 días, y se filtró para retirar los sólidos con un filtro de 0,22 pm. El contenido sometido a ensayo fue 339,98 pg/ml.
La velocidad de aparición de ropivacaína en el fluido receptor de las celdas de Franz (el gradiente de la concentración contra el gráfico del tiempo de los datos multiplicada por el volumen de la celda receptora, 9,8 ml), y el grosor de la membrana medido (después de la hidratación), se utilizaron para calcular el coeficiente de difusión de la ropivacaína a través de la membrana, utilizando la fórmula para la ley de Fick (Ecuación 1).
La concentración de ropivacaína en la cámara receptora (inferior) se midió en diferentes puntos de tiempo, y el coeficiente de difusión se determinó a partir de la ley de Fick de difusión. Las concentraciones medidas se convirtieron al transporte total del fármaco (pg) multiplicando el volumen del fluido receptor (9,8 ml para todos los experimentos). Las Figuras 3-5 muestran la velocidad de difusión para las primeras 5 horas para tres membranas de PVA a diversos grados de reticulación inducida por diversas cantidades de ácido cítrico. Todas las tres membranas de PVA mostraron una velocidad lineal de difusión de la ropivacaína. En particular, la Figura 3 muestra la velocidad de difusión para el PVA (146-186 kDa, hidrolizado al 87%). La Figura 4 muestra la velocidad de difusión para el PVA (146-186 kDa, hidrolizado al 99%). La Figura 5 muestra la velocidad de difusión para el PVA (20-220 kDa, hidrolizado al 87%).
Ejemplo 5
Recubrimiento de cristales de ropivacaína
Se recubrieron cristales por recubrimiento por pulverización preparando en primer lugar una solución de PVA, incluyendo si se necesitara, un agente de reticulación. Uno o más cristales de la ropivacaína recristalizada se recubrieron y se visualizaron por SEM para determinar que se había completado el recubrimiento. Los cristales de mayor tamaño pueden ser recubiertos individualmente; sin embargo, más de un cristal podría ser encapsulado en el interior del recubrimiento.
La Figura 7 muestra las imágenes de SEM de partículas no recubiertas (A y B) y partículas recubiertas (C y D) por PVA (90 kDa, hidrólisis al 99%) que contienen ácido cítrico al 8%, a continuación del tratamiento con calor a 125°C durante 6 horas. Tal como se muestra, el recubrimiento parecía completo (cualitativamente) con los cristales recubiertos con una aparición continua y estriada. El recubrimiento además aparecía ser más delgado y adaptable. No hubo distorsión de la forma del cristal subyacente (p. ej., los bordes y discontinuidades aparecían bien definidas a pesar del recubrimiento).
Ejemplo 6
Análisis de RMN para determinar el contenido de PVA
Se utilizó un análisis de RMN para determinar las cantidades de PVA en las micropartículas realizando una calibración con las muestras de cantidades conocidas de PVA. Se generó una curva estándar para cuantificar la
5
10
15
20
25
30
35
40
cantidad de PVA en una muestra que contiene PVA y ropivacaína identificando regiones no superpuestas de los espectros de RMN de protones de los dos componentes (se seleccionó el pico entre 3,7-4,0 ppm), y la integración del pico seleccionado en soluciones que contenían una cantidad estándar de PVA. El área de pico dependiente de la concentración proporcionó una relación lineal en un intervalo de 4-20% p/v de concentración de PVA en solución (R2 = 0,999).
Ejemplo 7
Análisis de disolución de micropartículas
La disolución de micropartículas se ralentizó después del recubrimiento de PVA, en comparación con cristales no recubiertos, y el efecto fue proporcional a la cantidad de recubrimiento de PVA.
La Figura 6 muestra la disolución de ropivacaína afectada por el contenido (p. ej., el grosor) del recubrimiento de PVA. Tal como se muestra, para el recubrimiento de PVA altamente hidrolizado (Mn=146-187 kDa, hidrólisis al 99%), un contenido de PVA mayor (9%) ralentiza notablemente la difusión de ropivacaína en comparación con las partículas de un contenido inferior de PVA o partículas no recubiertas. En particular, las partículas recubiertas con PVA al 9% mostraron una velocidad de disolución (%/h) que fue aproximadamente 7 veces más lenta que la de las partículas no recubiertas.
Tal como se muestra en la Figura 8A, todas las micropartículas mostraron una velocidad de disolución lineal durante al menos 6 horas. Las micropartículas recubiertas con PVA al 9% y sin reticulación presentaron una velocidad de disolución constante durante 29 horas. Se observó una reducción en 10 veces de la velocidad de disolución (gradientes del perfil de disolución lineal, véase también la Figura 8B), en comparación con los cristales no recubiertos y micropartículas recubiertas al 1%.
También se muestra en la Figura 8B, para PVA altamente hidrolizado (99%) en un contenido del 1%, una reticulación química suave (ácido cítrico al 4%) aparecido para causar una reducción en la velocidad de disolución en comparación con partículas recubiertas curadas térmicamente (ácido cítrico al 0%), lo que sugiere que los enlaces covalentes adicionales formados por los reticulantes redujeron la disociación de las cadenas poliméricas y la permeabilidad de la membrana. Sin embargo, un incremento en la reticulación química (ácido cítrico al 8%) generó un incremento en la velocidad de disolución, lo que sugiere que el aumento de la reticulación química podría haber bajado la cristalinidad de la membrana de PVA, que a su vez aumentó la permeabilidad de la membrana. La Figura 8B muestra que el PVA al 9% térmicamente curado o reticulación físicamente (0% ácido cítrico) al 9% PVA (una membrana más gruesa) presentó la velocidad más baja de la disolución.
Ejemplo 8
Reticulación física de la membrana de PVA
Las membranas de PVA curadas térmicamente fueron reticuladas físicamente sin ser químicamente alteradas. Las membranas de PVA (hidrolizada al 99%, MW=146-186 kDa) fueron curadas a 125 °C durante 6 horas.
La Figura 9 muestra las curvas DSC (obtenidas del segundo ciclo de calentamiento) de la membrana de PVA, la membrana de PVA curada y el PVA comercial. Tal como se muestra (véase también la Tabla 3), la membrana de PVA curada térmicamente, reticulada físicamente mostró una temperatura de transición vítrea, y punto de fusión similar a la membrana de PVA sin curar o PVA comercial.
La Figura 10 muestra el espectro FTIR de la membrana de PVA y de PVA curada. No se observó ninguna formación de nuevos grupos funcionales en el análisis de FTIR.
La ausencia de enlaces químicos recién formados en la membrana de PVA curada también fue confirmada por el espectro de RMN.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica, que comprende:
    una pluralidad de micropartículas, incluyendo cada una:
    (1) uno o más cristales de un agente anestésico local; y
    (2) un recubrimiento de alcohol polivinílico (PVA) que encapsula completamente dicho uno o más cristales, en donde el recubrimiento de PVA está hidrolizado al menos al 85% y constituye el 1-30% en peso de la micropartícula, y en donde dicho uno o más cristales del agente anestésico local constituye el 70-99% en peso de la micropartícula y cada una tiene una dimensión en un intervalo de 35-500 |jm.
  2. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el recubrimiento de PVA está hidrolizado al menos al 99%.
  3. 3. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el recubrimiento de PVA se reticula.
  4. 4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el recubrimiento de PVA se cura térmicamente y se reticula físicamente.
  5. 5. La composición farmacéutica según la reivindicación, 4 en donde el curado térmico tiene lugar a 100-135 °C durante 2-8 horas.
  6. 6. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el recubrimiento de PVA se reticula químicamente en presencia de un reticulante.
  7. 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el recubrimiento de PVA comprende menos del 5% en peso del reticulante.
  8. 8. La composición farmacéutica según la reivindicación 6 o 7, en donde el reticulante es ácido cítrico.
  9. 9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el recubrimiento de PVA tiene un peso molecular de 2-200 kDa, o preferiblemente 140-190 kDa.
  10. 10. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el local tiene una velocidad de disolución de al menos 5 veces, o 7 veces, o 10 veces más lenta anestésico local cuando no está recubierto en un mismo medio de disolución.
  11. 11. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el local es un fármaco de tipo aminoamida.
  12. 12. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el local comprende más de un cristal enlazado por un agente terapéuticamente inactivo.
  13. 13. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el local es ropivacaína.
  14. 14. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en la gestión del dolor postoperatorio en un sitio de herida.
  15. 15. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en donde el agente anestésico local es liberado de forma sostenida durante 3-5 días tras la cirugía.
    agente anestésico que la del agente
    agente anestésico
    agente anestésico
    agente anestésico
ES16791778.0T 2015-10-27 2016-10-27 Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales Active ES2672993T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562247159P 2015-10-27 2015-10-27
US201562247159P 2015-10-27
PCT/US2016/059141 WO2017075232A1 (en) 2015-10-27 2016-10-27 Sustained release formulations of local anesthetics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2672993T3 true ES2672993T3 (es) 2018-06-19

Family

ID=57249923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16791778.0T Active ES2672993T3 (es) 2015-10-27 2016-10-27 Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11351124B2 (es)
EP (1) EP3206672B1 (es)
JP (1) JP2018531951A (es)
KR (1) KR20180069055A (es)
CN (1) CN108289857A (es)
AU (1) AU2016343952A1 (es)
BR (1) BR112018008415A2 (es)
CA (1) CA3003159A1 (es)
CL (1) CL2018001098A1 (es)
DK (1) DK3206672T3 (es)
ES (1) ES2672993T3 (es)
IL (1) IL258852A (es)
MX (1) MX2018005035A (es)
PL (1) PL3206672T3 (es)
PT (1) PT3206672T (es)
RU (1) RU2018119121A (es)
SG (1) SG11201803156TA (es)
TR (1) TR201808237T4 (es)
TW (1) TW201720427A (es)
WO (1) WO2017075232A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
PL3206672T3 (pl) * 2015-10-27 2018-09-28 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu środków znieczulających miejscowo
CA3078555A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
CN114040752A (zh) * 2019-04-10 2022-02-11 优普顺药物公司 制备期望的粒度分布和形态的药物晶体的方法

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2515898A (en) 1947-09-15 1950-07-18 Lilly Co Eli Procaine penicillin and therapeutic compositions
US2627491A (en) 1950-07-15 1953-02-03 Wyeth Corp Penicillin salts of substituted alkylene diamines
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3867519A (en) 1972-04-27 1975-02-18 Alza Corp Bioerodible drug delivery device
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
DE2805106A1 (de) * 1978-02-07 1979-08-16 Hoechst Ag Mikrokapseln aus polyvinylalkohol mit fluessigem, wasserunloeslichem fuellgut und verfahren zu deren herstellung
IT1205604B (it) 1981-06-23 1989-03-23 Pierrel Spa Procedimento per la eliminazione totale o parziale di acido aspartico e acido glutammico da idrolisati proteici e micele di amminoacidi con conseguete ottenimento di miscele di aminoacidi ad alto valore nutrizionale
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
GB2128984B (en) 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4542025A (en) 1982-07-29 1985-09-17 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4757128A (en) 1986-08-01 1988-07-12 Massachusetts Institute Of Technology High molecular weight polyanhydride and preparation thereof
US4888176A (en) 1984-05-21 1989-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
US4623588A (en) 1984-02-06 1986-11-18 Biotek, Inc. Controlled release composite core coated microparticles
JPS61191609U (es) 1985-05-20 1986-11-28
US4940727A (en) 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5116870A (en) 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4789724A (en) 1986-10-17 1988-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of anhydride copolymers
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5310572A (en) 1987-02-03 1994-05-10 Dow Corning Corporation Process for forming a coated active agent-containing article
US4904646A (en) 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5091378A (en) 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US5017716A (en) 1987-05-22 1991-05-21 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4857311A (en) 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4997837A (en) 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4906624A (en) 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4929620A (en) 1987-12-10 1990-05-29 Warner-Lambert Company 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5001144A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4900754A (en) 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US4994494A (en) 1987-12-21 1991-02-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5001128A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4939143A (en) 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4946864A (en) 1988-02-01 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5021453A (en) 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
DE68914495T2 (de) 1988-03-02 1994-10-27 Merck & Co Inc Antihypercholesterolemisches Mittel.
US4920109A (en) 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections
US5271946A (en) 1988-04-20 1993-12-21 Asta Pharma Aktiengesellschaft Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5166171A (en) 1988-05-13 1992-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia
US4963538A (en) 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
US4897402A (en) 1988-06-29 1990-01-30 Merck & Co., Inc. 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors
IT1226726B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
DE3832570A1 (de) 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US4906657A (en) 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4957940A (en) 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4950675A (en) 1988-12-21 1990-08-21 Warner-Lambert Company Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4923861A (en) 1989-02-07 1990-05-08 Warner-Lambert Company 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5130306A (en) 1989-03-13 1992-07-14 Merck & Co., Inc. 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
US5132312A (en) 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4970231A (en) 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4992429A (en) 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5098931A (en) 1989-08-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US4946860A (en) 1989-11-03 1990-08-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
IT1237793B (it) 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5025000A (en) 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5133947A (en) 1990-03-02 1992-07-28 Occidental Chemical Corporation Hydrous trivalent chromium oxide/carbon particles and method of making the same
US5084287A (en) 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5091185A (en) 1990-06-20 1992-02-25 Monsanto Company Coated veterinary implants
US5112857A (en) 1990-09-04 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Hmg-coa reductase inhibitor metabolites
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
US5654009A (en) 1991-03-25 1997-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Delayed action preparation
US5256689A (en) 1991-05-10 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5135935A (en) 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5250435A (en) 1991-06-04 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I)
US5202327A (en) 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
DE69223601T2 (de) * 1991-08-19 1998-06-18 Eastman Kodak Co Photografisches papier mit geringer sauerstoffdurchlässigkeit
DE69220317T2 (de) 1991-10-01 1997-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5260332A (en) 1992-02-07 1993-11-09 Merci & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5262435A (en) 1992-02-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5286895A (en) 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5302604A (en) 1992-03-09 1994-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
US5369125A (en) 1992-07-17 1994-11-29 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5283256A (en) 1992-07-22 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5922340A (en) 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5618563A (en) 1992-09-10 1997-04-08 Children's Medical Center Corporation Biodegradable polymer matrices for sustained delivery of local anesthetic agents
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
US5317031A (en) 1992-10-19 1994-05-31 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
KR100201352B1 (ko) 1995-03-16 1999-06-15 성재갑 단일주사 백신 제형
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US6046187A (en) 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
JP2001501207A (ja) 1996-09-24 2001-01-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー コーティングされた粒子製剤
US6326020B1 (en) 1997-05-16 2001-12-04 Children's Medical Center Corporation Local anesthetic formulations
US6544646B2 (en) 2000-04-27 2003-04-08 Verion Inc. Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof
WO2002028370A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Jagotec Ag Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight
FR2816411B1 (fr) 2000-11-03 2003-07-04 Inst Nat Sante Rech Med Moyens de detection de la transformation pathologique de la proteine app et leurs applications
US20020169162A1 (en) 2000-11-03 2002-11-14 Smith Thomas J. Device and method for treating conditions of a joint
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
WO2002058670A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Euroceltique S.A. Local anesthetic, and method of use
WO2003000156A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
DE10140597A1 (de) * 2001-08-18 2003-03-06 Kuraray Specialities Europe Teilvernetzter Polyvinylalkohol
CA2510320C (en) * 2002-12-20 2012-10-09 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
AU2003299982B2 (en) * 2002-12-20 2010-04-29 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US20040208833A1 (en) 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20040191326A1 (en) 2003-03-31 2004-09-30 Reo Joseph P. Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles
US7063862B2 (en) 2003-06-03 2006-06-20 Biokey, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating
US8110284B2 (en) 2003-07-31 2012-02-07 Sol-Gel Technologies Ltd. Microcapsules loaded with active ingredients and a method for their preparation
JP2007533634A (ja) 2003-09-30 2007-11-22 アキュスフィア， インコーポレイテッド 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
RU2262355C1 (ru) 2004-02-09 2005-10-20 Уракова Наталья Александровна Способ лечения артрита методом внутрисуставной инъекции суспензии лекарственных средств
CN1679515A (zh) * 2004-04-06 2005-10-12 孙永海 镇痛药物缓释高分子微球及制备方法
US20090082321A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Allergan, Inc. Steroid containing drug delivery systems
PL2077830T3 (pl) 2006-10-17 2013-04-30 Lithera Inc Sposoby, kompozycje i formulacje do leczenia orbitopatii tarczycowej
SE0700404L (sv) 2007-02-19 2008-08-20 Xylophane Ab Polymerfilm eller -beläggning innefattande hemicellulosa
WO2008119033A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Eurand, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20080317805A1 (en) 2007-06-19 2008-12-25 Mckay William F Locally administrated low doses of corticosteroids
ES2529746T3 (es) 2007-06-25 2015-02-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Microesferas con una estructura de núcleo/cáscara
US8846068B2 (en) 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
MX2011000405A (es) 2008-07-18 2011-03-04 Prosonix Ltd Proceso para mejorar la cristalinidad.
WO2010017265A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Calosyn Pharma Injectable extended release compositions and methods of treating arthritis using same
JP2010111592A (ja) 2008-11-04 2010-05-20 Aska Pharmaceutical Co Ltd プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤
US20110081420A1 (en) 2009-10-07 2011-04-07 Zyga Technology, Inc. Method of forming prolonged-release injectable steroids
EP2515864A4 (en) 2009-12-23 2013-09-11 Psivida Inc DELAYED RELEASE DELIVERY DEVICES
KR101423237B1 (ko) 2010-05-04 2014-07-30 주식회사 삼양바이오팜 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
UA111162C2 (uk) 2010-08-04 2016-04-11 Флекшен Терап'Ютікс, Інк. Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю
CN102070895B (zh) 2010-11-17 2013-03-27 无锡中科光远生物材料有限公司 一种核壳结构微胶囊及其制备方法
JP6083936B2 (ja) 2011-03-11 2017-02-22 大阪ガスケミカル株式会社 徐放性粒子の製造方法
US20130122085A1 (en) 2011-11-03 2013-05-16 Gtx, Inc. Pharmaceutical compositions of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2013130619A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 O-Ray Pharma, Inc. Solid drug implants for intracochlear delivery of therapeutics for the treatment of otic disorders
NZ700875A (en) 2012-05-03 2017-03-31 Kala Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
JP6360040B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 粘液浸透性被覆粒子、組成物、医薬組成物、医薬製剤、及びそれらの形成方法
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
AU2014235854B2 (en) * 2013-03-21 2019-04-11 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
EP3193847A4 (en) 2014-09-19 2018-06-06 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Injectable microparticles for hyper-localized release of therapeutic agents
PL3206672T3 (pl) * 2015-10-27 2018-09-28 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu środków znieczulających miejscowo
WO2018026877A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018119121A3 (es) 2020-03-10
BR112018008415A2 (pt) 2018-10-30
PT3206672T (pt) 2018-06-20
KR20180069055A (ko) 2018-06-22
CA3003159A1 (en) 2017-05-04
IL258852A (en) 2018-06-28
US20180311173A1 (en) 2018-11-01
US11351124B2 (en) 2022-06-07
SG11201803156TA (en) 2018-05-30
WO2017075232A1 (en) 2017-05-04
AU2016343952A1 (en) 2018-05-10
TR201808237T4 (tr) 2018-07-23
US20230089355A1 (en) 2023-03-23
EP3206672B1 (en) 2018-03-14
CL2018001098A1 (es) 2018-06-15
CN108289857A (zh) 2018-07-17
RU2018119121A (ru) 2019-11-28
PL3206672T3 (pl) 2018-09-28
EP3206672A1 (en) 2017-08-23
DK3206672T3 (en) 2018-06-18
TW201720427A (zh) 2017-06-16
MX2018005035A (es) 2018-09-06
JP2018531951A (ja) 2018-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2672993T3 (es) Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales
ES2665999T3 (es) Dispositivo polimérico implantable para la liberación sostenida de buprenorfina
Zhang et al. Precision-guided long-acting analgesia by Gel-immobilized bupivacaine-loaded microsphere
ES2287695T3 (es) Granisetron transdermico.
KR102098980B1 (ko) 오피오이드 제형
PT2029121E (pt) Sistema terapêutico transdérmico compreendendo partículas de princípio activo e possuindo um fluxo acrescido de princípio activo
FR2581314A1 (fr) Dispositif medical pour l'administration transdermique de medicaments fortement ionises insolubles dans les corps gras
CN104144702B (zh) 药物递送系统
CA2999509A1 (en) Crystalline salts of naloxone and naltrexone
PT1638535E (pt) Implantes subcutâneos com libertação inicial de princípio activo limitada e subsequente sua libertação extensiva com variação linear
TW200812652A (en) Adhesive preparation
WO2016049266A1 (en) 4:3 naltrexone: 5-methyl-2-furaldehyde cocrystal
CN107028915B (zh) 含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂
JPH07500110A (ja) 経口的ドラッグデリバリーシステム
Natarajan Formulation and Evaluation of Repaclinide Transdermal Patch
Panchacharam Formulation and Evaluation of Repaclinide Transdermal Patch for an Anti Diabetic Activities