JPH07500110A - 経口的ドラッグデリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経口的ドラッグデリバリ−システム 分　野 本発明は弱電解質の経口的薬物送達に関する。とくに、本発明は薬物放出を周囲 のｐＨ，浸透圧およびイオン強度に依存することなく、広範囲にわたって変化さ せうる、複数の成分を有する医薬製品について記載する。

背　景 臨床に用いられるほとんどの薬物は、弱塩基、弱酸またはこれらの塩である。こ れらのｐＨ依存性の溶解度および解離のために、弱塩基および弱酸はｐＨ依存性 の薬物溶出速度（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　「！ｔｅ）を有している。化合物が イオン化されていない状態では溶解性が乏しく、イオン化された状態でははるか に高い溶解性を有するばあい、・実質的な溶出速度の変化量は経口的薬物送達に おいて問題となるかもしれない。ｐＨは消化管の異なる部分においてかなり変化 する（２と７のあいだ）。したがって溶出速度は製剤（ｄｏｌＢｅ　ｌｏ＋ｍ　 ）が消化管を通過するあいだでも変化しうる。

ｐＨは摂食に相関して種々の時間において個人の胃内でも変化しつる。また、製 剤の消化管の通過は個人間でも（ｉ＋ｒｆｅｒｉｎｄｉｙｉｄｕａｌ　）個人内 でも（ｉｎｔ＋ｘｉｎｄｉｖｉｄｏａｌ　）かなり変化がある。前記の理由によ って、弱電解質はその吸収速度および結果的にその治療活性において溶出速）度 によって制御された変化を示しうる。

薬物送達におけるｐＨ依存性の変化の問題を克服する試みは、浸透圧ポンプおよ びバッファー処理した（　ｂｕｌｌｅｒｅｄ）錠剤の開発を包含する（ＤＥ　２ ４１４８６８およびテオイベス　エフ（Ｔｈｅｅｕｖｅｓ　Ｆ、）　、ジャーナ ル　オンファーマシューティカル　サイエンス（１，Ｐｈ＊＋層、　Ｓｃｉ、） ６４：１９８７　、＋９７５）　、浸透圧デバイス（ｏｓｍｏｌｉｃ　ｄｅｔｉ ｃｔ）は、高い内部浸透性（ｏｓｍｏｔｉｅｉｌｙ）を有するデバイスに周囲か ら水が浸透圧で流入することにもとづくものである。水の流入により孔（ｏ＋１ １ｉｅｅ　）を通って製剤から薬物溶液が押し出される（　ｐＩｌｓｈ）。浸透 圧デバイスからの薬物の放出はかなりの期間一定であり、周囲のｐＨに依存しな い。これらのデバイスの不都合な点は、デバイスは製造するのがかなり複雑であ り、水に対して高い溶解度を有する薬物しか使用できないということである。さ ・らに浸透圧ポンプは、消化管の壁に粘着して重大な局所的炎症をひきおこすこ とが知られている。

バッファー処理した錠剤（ＤＥ　２４１４８６８）では、溶出中に錠剤の微環境 の（ｍｉｃｒｏｅｎｖｉ＋ｏｎｍｅｎＮＩ）　ｐ　Ｈを、薬物溶出の観点からよ り好ましく調節できるように、薬物の）結晶および固体状バッファーを一緒に混 合する。これらの製剤において薬物放出は微環境のｐＨにより制御される。薬物 のイオン化度（および溶解度）がバッファーで増加するとき、その溶出速度は増 加する（ＤＥ　２４１４８６８）。

しかしながら、薬物結晶の表面の微環境のｐｔｉはバルクｉ　（ｂｕｌｋ）のｐ Ｈおよびバルクのバッファーと直接関係があるということは覚えておくべきであ る。その結果、それは周囲のバルクのｐＨにより影響をうける。

１９弱酸または弱塩基の薬物の経皮薬物製剤における貯蔵に関する問題を克服す るための試みが、ＵＳ特許４７１１９２４に記載されている。この特許には、活 性な状態が酸もしくは塩基である治療剤が、製剤の貯蔵のあいだは不活性な状態 、好ましくは該治療剤を含有するリザーバ（ｒｅｓｅｔマｏｉｔ　）から移動で きない塩、で存在するという経皮システム（Ｉｒａｎｓｄｅｒｍｘｌ　５７ｓｌ ｅｆｆｌ）が記載されている。経皮製剤はさらに、貯蔵中鎖水物の状態で存在す る、活性化剤、酸または塩基を含有している。経皮製剤を皮膚におくと、人の身 体からの水分がシステムへ拡散し、）活性化剤を対応する酸または塩基の溶液に 変換する。さらに塩の状態の治療剤を対応する遊離酸もしくは遊離塩基に変換す る。

前記のＵＳ特許は薬物放出の初期の活性化だけしか示していない。システムから の薬物放出の速度を制御する方法は明らかにされていなかった。いかなる類似の 現象が経口製剤においておこりうることもおこりうるであろうことも示唆すらさ れていない。

本発明は、イオン化されていない治療活性な状態で存在しうる治療剤の経口的送 達のための放出制御デバイスであって、 イオン化された状態の治療剤からなるリザーバであって、イオン化されていない 物質には浸透性であり、イオン化された物質には非浸透性である壁を有するリザ ーバ、および 水の吸収によってバッファーに変換される固体物質であって、水を吸収したとき に、イオン化されていない状態の治療剤がリザーバの壁を通過して浸透する速度 を決定するｐＨを有している固体物質 からなるデバイスを提供するものである。

ここに記載したデバイスからのイオン化されていない治療剤の放出は、デバイス の設計（ｄｅｓｉｇｎ）および組成にのみ依存し、周囲の溶出媒体（ｄｉｓｓｏ ｌａ口ｏｎ　ｍｅｄｉｕｍ）の性質には依存しない。リザーバの壁は、イオン化 された物質には非浸透性で、イオン化されていない物質には浸透性である半透膜 として作用する。本デバイスを用いると、初期の放出のバースト（ｂｕｒｓｔ　 ）の強さを制御することおよび完全なバーストを避けることができる。記載した デバイスは、半透膜の組成を変えることなく初期のラグ（Ｉｚｇ）もしくはバー ストののち、安定した状態の薬物放出を広範囲にわたって制御することができる 。

この膜の組成を変更もしくは一部変更することは放出挙動を変化させる可能性を さらに提供する。

第１図はリザーバが１つのコアからなる、本発明の実施態様を示している。

第２図はリザーバが複数の個々のコアからなる、本発明の一実施態様を示してい る。

第３図はリザーバが複数の個々のコアからなる、本発明のさらなる実施態様を示 している。

第４図は薬物の放出速度に関するコアのｐＨの影響を示している。

第５図は放出速度に関する種々のバッファーの影響を示している。

第６図は、デバイスの調整前に種々のｐＨで膜をインキュベートすることの、放 出速度に関する影響を示している。

第７図はデバイスが種々のｐＨの溶出媒体中に配置されているときにデバイスに 吸収された水の量を示している。

第８図は種々のｐＨでの溶出媒体中のデバイスからの薬物放出速度を示している 。

・　第９図はデバイス内のりザーバのｐＨはデバイスの周囲の溶出媒体のｐＨに よは本質的に影響を受けないままであることを示している。

第１０図は溶出媒体のイオン強度が放出速度にどのように影響するかを示してい る。

第１１図は溶出媒体の浸透圧が放出速度にどのように影響するかを示している。

第１２図は種々のｐＨのバッファー溶液へのプロプラノロール塩酸塩の溶解度を 示している。

第１３図は種々のｐＨの溶液へのプロプラノロールの溶出速度を示している。

第１４図はシリコーンポリマーに取り込まれた（ｅｎｔｒａｐｐｅｄ　）チモロ ールマレイン酸塩のマイクロスフェアを示している。

第１５図は２重量％のチモロールを含有する（　ｌｏｇｄｅｄ）マイクロスフェ アからのチモロールの放出を示している。

第１６図は２０重量％のチモロールを含有するマイクロスフェアからのチモロー ルの放出を示している。

本デバイスは、水を吸収してバッファーに変換される固体物質（以下、バッファ ー前駆物質という）を含有する薬物リザーバからなる。このバッファーは半透膜 とともに薬物の放出速度を制御するものである。リザーバは、１つの大きな（ｍ ａｃ＋ｏ＋ｃｏｐｉｃ　）コアで構成されていてもよく、膜で取り巻かれている （第１図）。あるいは、薬物および適切なバッファー前駆物質をそれぞれ含有す る多数の小さなコアがあってもよい。これらの小さなコアはポリマーマトリック ス中にあってもよ（（第２図）、またはマイクロスフェアもしくはマイクロカプ セル中に）あってもよく、それぞれのマイクロスフェアは１つもしくはそれより 多くのコアを含有している（第３図）。マイクロスフェアは、たとえばゼラチン カプセルに入れて、投与することもできる。

大きなコアもしくは個々の小さなコアはそれぞれ、貯−蔵中固体状の状態（ｓｏ ｌｉｄ−ｓｌｘｌｅ　ｆｏｒｍ）　（塩、弱酸もしくは弱塩基）である薬物を含 有している。本デバイスは屑々の薬物の放出制御に用いることができる。薬物は イオン化された状態で、および治療活性なイオン化されていない状態で存在しつ るだろう。とくに、イオン化され・ていない状態がリザーバの壁において充分な 浸透性を有するならば、デバイスは、イオン化された状態で存在しうるいかなる 酸性もしくは塩基性の薬物とともに用いることもできる。このシステムを用いて 送達されうる治療化合物には、β−アドレナリン受容体ブロッキング剤、鎮痛薬 、抗不整脈薬、抗菌性剤、抗痙禦薬、抗うっ薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、 抗精神病薬、抗潰瘍薬物、気管支拡張薬、利尿薬、低血糖症薬、副交感神経作用 薬、交感神経作用薬および血管拡張薬が包含される。この薬物は充分に高い水溶 性を有していないので、本デバイスは持続した時間にわたる薬物の投与、または ほかの方法たとえば浸透圧デバイスを用いてその放出速度を制御するのが困難な 薬物の投与に、とりわけ有用である。

コアは、薬物の放出に影響しない賦形剤（マｅｈｉｃｌｅ　）（たとえば、シラ スティック接着剤または薬物が入っているほかの半固体の賦形剤）を含有するこ ともできる。

１つもしくはそれ以上のほかの適切な補助物質が存在してもよい。

コアは、コアへの水の進入によって薬物の放出速度を引き起こしおよび制御する 、ｐＨ調整バッファーを形成するバッファー前駆物質をも含有している。放出制 御緩衝剤は、デバイスが消化管に入ったのち水がコアに入ってくるときに、コア のｐＨに影響する。緩衝剤には、リン酸の一塩基性塩、二塩基性塩および三塩基 性塩、トリスバッファー、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、ホウ 酸塩、クエン酸塩、硝酸塩などが包含されうる。デバイスのコア中でえられるｐ Ｈが緩衝剤によって上がるとき、コアのイオン化されていない弱塩基の薬物のフ ラクションは増加し、膜を通過する薬物の浸透は増加する（第４図）。弱酸のば あいには、その反対が正しい：バッファーのｐＨが下がると、デバイスのコアか ら薬物が膜を通って浸透することが促進される。この放出制御技術は、イオン化 されていない状態が速度制御膜に適当な浸透性を有する、すべての弱酸および弱 塩基に適用できる。

デバイスの速度制限膜は適度な半浸透膜である。これは、膜がイオン化された塩 をデバイスのコアから膜を通って浸透させず、および溶出媒体からバッファーを デバイスのコアへ浸透させない、ということを意味する。しかしながら、この膜 はデバイスのコアに対して水を適当に浸透させ、イオン化されていない塩基もし くは酸をコアから膜を通って浸透させる。イオン化された薬物および補助物質、 たとえばバッファーはデバイスから拡散しない。デバイスのコアのｐＨ１および ひき続（薬物のイオン化度は、どれだけの薬物がコアから速度制限膜に分配する （ｐｘｒｔｉｌｉｏｎ　）かを決定する。

このように、このデバイスはイオン化された薬物とイオン化されていない薬物と を区別する分配制御システムである。膜の半透性は、溶出媒体中のいかなる緩衝 物質もデバイスの内部のコアへ浸透することをきわめて困難にする。その結果、 デバイスのコアのｐＨは外部のｐＨのいかなる大きな変動にも関係なくほとんど 一定に保たれる。

好都合なことには、膜はポリマーで構成されている。

速度制限膜を形成するのに適したポリマーは疎水性もしくは親水性であり、ポリ マー鏡開に充分な自由体積を有しており、このため、好ましくは徐々に水を拡散 させ、しかしより大きい含有された種類（ｌｘｒｇｅｒ　ｃｈｉｄｅｄｓｐｅｃ ｉｅｓ　）は拡散させない。たとえば、エラストマータイプのポリマーはこれら の基準を満たす。適切なポリマーとしては、シリコーン、ポリイソブチレン、ポ リヒドロキシエチルメタクリレート、シリコーン−ポリエチレンオキサイド共重 合体、スチレン−ブタジェン共重合体などが包含される。速度制限膜は溶媒キャ スティング（＋ｏｌｖｅ＋ｕ　ｃａｓｔｉｎｇ　）　、圧縮成形、乳化加硫（ｅ ｍｕｌｓｉｏｎマｎｌｅｇｎ目ｘｔｉｏｎ）　、乳化重合および懸濁重合、なら びにほかの既知の方法により製造することができる。

膜を通過する水の流入速度は、より親水性の膜を用いることによって、あるいは 膜に親水性補助物質（たとえば、マンニトール、ポリエチレングリコール、グリ セロール、シュクロース、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）を加えることに よって促進することができる。また、親水性薬物の放出速度は、速度制限膜をよ り親水性にすることによって増大させることもできる。反対に、膜を通過する水 の流入速度は、より疎水性の膜を用いることによって、あるいは膜に疎水性補助 物質を加えることによって減速する（ｄｅｃｅｌｅ目ｆｅｄ　）ことができる。

塩の状態では薬物は貯蔵中膜に浸透しないが、遊離塩基もしくは遊離酸として保 存のあいだ速度制限膜を飽和するかもしれない。摂取後は、少量の水が膜を通過 してデバイスのコアに浸透し、薬物およびバッファー前駆物質の一部分を溶解さ せる。溶解した薬物のイオン化されていない部分は、速度制限膜を通過して浸透 する。初期の段階では、薬物放出速度は膜中の薬物濃度が定常状態の水準に達す るまで、徐々に増加する。その結果、定常な薬物放出速度の前に時間の遅延が観 察される（第５図）。

遊離酸もしくは遊離塩基のばあい、保存中の膜の飽和によって投与時に放出され る薬物の初期のバーストが生しる。初期の急速な放出ののち、膜における定常状 態が達成され、薬物放出はコアのｐＨ制御によってそののち決定される。

バーストの規模または薬物放出における遅延はまた、速度制限膜に前もって含有 させておくこと（ｐ＋ｅｌｏａｄｉｎｇ）により加減することができる。含有さ せておくことは薬物溶液中でポリマー膜をインキュベートすることによって行な うことができる。えられる膜の薬物濃度は薬物のポリマー／溶液分配係数によっ て、および溶液の薬物濃度によって決定される。インキュベーション溶液のｐＨ １温度および薬物濃度を変えることによって、膜内の薬物の種々の含有水準かえ られる。

インキュベーションの方法によってポリマーにおいて達成されうる最大の薬物の 濃度は、ポリマー内での薬物の溶解度によって決定される。

デバイスは、まず１または複数のコアを製造して、それを膜に接触させて配置す ることによって製造できる。

薬物および１または複数の補助物質は均一な粉末混合物として単に混合すること 、または噴霧乾燥すること、または−緒に凍結乾燥させること、およびデバイス のコアとして適切な方法を用いて配置することができる。１または複数のコアは ポリマー膜のあいだに閉じ込めて（ｅｎｃａｐｒｏｌａｊｃｄ）もよく、もしく はポリマー中に分散させてもよい。マトリックスおよび膜は典型的には平板もし くは形づくられた（　５ｈｓｐｅｄ）シートの形状であり、たとえば圧縮成形ま たは溶媒キャスティングによって製造されうる。分散システム（１７ｓｌｅｍｓ 　）は懸濁重合もしくは乳化重合またはフィルムコーティング方法によっテ製造 されうる。

膜として作用するリザーバの壁は、好ましくはリザーバの中身と直接接触してい る。膜はリザーバを全体的にまたはごく部分的に包囲してもよい。好都合にはリ ザーバは膜で実質的に完全に包囲されている。しかし、１つの大きなコアのばあ い、リザーバの一部を非浸透性物質で包囲することが好ましいこともありうる。

以下の実施例は本発明を説明するものである。

実施例 １．１つのコアのデバイス シラスティック（登録商標）Ｑ７−４８４ＯＡ／Ｂメディカルグレード　リキッ ド　シリコーン　ラバー（ＭｅｄｉｃｉｌＧ＋ｓｄｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　５ｉｌｉ ｃｏｎｅ　Ｒｎｂｂｅ＋）　（ダウ　ケミカル　コーニング（Ｄｏｔ　Ｃｔｅａ ＋１ｃｘｌ　ＣｏＣｏ１ｎ１ｎ社、ミドランド（Ｍｉｄｌｘｎｄ）、　Ｍｌ、ア メリカ）を、膜の製造に用いた。これは同じ割合で混合された、半固体の成分Ａ およびＢで構成されている。６０℃１時間の圧縮によって、混合物を白金触媒付 加（ハイドロシリル化）反応によって加硫（架橋）する。膜の厚さは１５０μｍ であった。固体のプロプラノロール塩酸塩（２ｍｇ）を、ｐＨ調整添加剤（種々 の割合のリン酸ナトリウム／リン酸二ナトリウム、トリスバッファー）　（２ｍ ｇ）とともにもしくはなしで、シリコーン膜の切片上に配置する。別のシリコー ン膜を、薬物および、もしあれば補助物質が２つの膜の内部に閉じ込められるよ うに、先に記した膜上に付着させた。ｐＨ調整剤は、５．８から８．２５まで変 化する種々のコアのｐＨをそれぞれ有するデバイスを製造するのに用いられる。

）　デバイスからのプロプラノロールの放出は、サイド−バイ−サイド（５ｉｄ ｅ−ｂ７−ｓｉｄｅ）拡散セルにおいてデバイスの片側からリン酸バッファー中 でｐＨ７，４にてインビトロで調べた。露出した薬物放出表面は０．７ｃｍ２で あった。放出されたプロプラノロールは逆相ＨＰＬＣを用いて２５４　ｎｍで分 析した。また同様のデバイスを２４．４８および７２時間リン酸バッファーに浸 し、デバイスのコアのｐＨを微小電極を用いて調べた。

各デバイスのコアのｐＨは試験時間中実質的に一定のままであった。第４図は各 デバイスからのプロプラノロールの放出速度がコアのｐＨにどのように依存して いるかを示している。放出速度の範囲は最も遅い放出速度と最も速い放出速度と のあいだで７００倍（ｆｏｌｄ）である。

第５図は、各デバイスから放出されたプロプラノロールの量が、種々のバッファ ーを含有するデバイスについて時間によってどのように変化するかを示している 。第５図からコアのｐＨとプロプラノロールの放出とのあいだに直接的な関係が あるということが明らかである。第５図に示される範囲において、いかなる所望 のプロプラノロールの放出速度も、デバイスのコアにおけるバッファー補助物質 の適切な組み合わせを選ぶことによって達成しうる。その範囲は、コアのバッフ ァー、膜の厚さおよび膜の表面積を変化させることによって変化しうる。

膜の断片をデバイスの製造前にプロプラノロール塩酸塩の溶液中でｐＨ７，４も しくはｐＨ９，０にてインキュベートするばあい、一様な薬物放出の前の初期の ラグタイムを避けることができる。かかるインキュベーションによる薬物放出へ の影響が第６図に示されている。

＋ｂ＋　溶出媒体の影響 シリコーンリザーバデバイスを前記のように製造し、調べた。２ｍｇのプロプラ ノロール塩酸塩およびリン酸二ナトリウムをデバイスに用いた。ｐＨ１イオン強 度および溶出媒体の重量モル浸透圧濃度の薬物放出に対する影響を、４つの異な るｐＨ（１，６，４，６，７，３，９，４）、浸透圧（１３８，２９５，５５０ または９５０　ｍＯｓｍ）および種々のイオン強度（０，１５Ｍまたは０．３０ Ｍ）のバッファー溶液において調べた。ＨＣＩおよびＫＣＩからなるｐ　Ｈ１， ６のバッファー溶液、Ｉ）８４．６の酢酸（０，１Ｍ）および酢酸ナトリウム（ ０，１Ｍ）　、ならびにｐＨ７，３のバッファーはリン酸ナトリウムおよびリン 酸二ナトリウムの混合物であった。ｐＨ９，４のバッファー溶液を、０．１Ｍ炭 炭酸ナナトリウムら０．３ＭＨＣｌで溶液のｐＨを調整して作成した。溶液のイ オン強度は塩化ナトリウムで調整した。溶出媒体の浸透圧（ｍＯｓｍ）はシュク ロースで調整し、浸透圧計（オスモスタット（Ｏｓｍｏ窓１１１１０Ｍ−６０２ ０、第一科学、京都、日本）で測定した。。

バッファー溶液へのプロプラノロール塩酸塩の３４℃での溶解度は、溶媒中のプ ロプラノロール塩酸塩懸濁液を振とうすることにより調べた。平衡化ののち、飽 和溶液を濾過し、濾液中のプロプラノロールの濃度を前記のようにＨＰＬＣで分 析した。バッファー溶液（ｐ　Ｈ１，６゜４．６，７，３または９．４．５５０ 　ｍｏｓｍ、μ＝０．３）中のプロニージョン　テスター（Ｓｏｌａｘ旧５ｓｏ ｌｌｉｏｎ　Ｔｅ５ｔｅｒ）（ＡＴ６、ソタツクス（Ｓｏｔｘｘｌ　、スイス） において回転円板法（「ｏｔａｔｉｎｇ　ｄｉｓｃ　ｍｅｔｈｏｄ）によって３ ４℃にて調べた。試験のために、１５０　ｍｇのプロプラノロール塩酸塩円板を 直径１３ｍａ＋のパンチで水圧プレスしてえた。圧縮圧は約１０３ＭＰａであり 、その圧力を１０分間保持した。試験において円板の回転速度は１００　ｒｐｍ であり、溶出媒体の体積は７５０　ｍｌであった。あらかじめ決めた間隔で溶出 媒体中のプロプラノロールの濃度をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて測定した。溶出速度 は時間のプロットに対する溶出累積量の直線部分の傾きとして計算した。各実験 は５回くり返した。

試験中にデバイスのコアに吸収された水の平均の量は６〜ｌＯμｌであり、溶出 媒体のｐＨにより影響は受けなかった。これは第７図かられかる。デバイスのコ アに吸収された水の量は薬物およびリン酸を溶解させるのに充分であった。この ことはデバイスからのプロプラノロールの放出として見られた。種々の溶出媒体 のｐＨについての薬物放出速度が、第８図にグラフで表わされている。

放出速度は実際周囲のｐＨによって影響を受けないということがわかる。同様に 製剤の内部のｐＨは、たとえ溶出媒体のｐＨがｐＨ１，６からｐＨ９，４に変わ っても、最小限度に（すなわち、０．６ユニツト）しか影響をうけなかった。種 々の溶出媒体のｐＨにおける内部のｐＨの値を第９図に示す。

内部のｐＨは、リン酸の緩衝効果およびシリコーン壁のバリヤー特性のため、周 囲のｐＨにきわめて非依存性であった。シリコーン壁は溶出媒体からデバイスへ のバッファーの自由な拡散を妨げるのと同様に、デバイスからのバッファーの自 由な拡散を妨げる。

ｐＨ４，６およびｐＨ７，３での０．１５から０．３までの溶出媒体のイオン強 度における変化は、デバイスへの水の吸収に影響しなかった。ｐＨ４，６での試 験終了時のコア内の水の量は、μ＝０．１５およびμ＝０．３で、それぞれ７． ４±０．８　μ！および７．４±０．６μｌであった。ｐ　Ｈ７、３での対応す る値は８．５±０，５μｍおよび７．４±０．５μｍであった。また、放出曲線 （ｐ＋ｏｆｉｌｅ　）およびシリコーンリザーバデバイスからのプロプラノロー ルの放出速度は溶出媒体のイオン強度に依存しなかった（第１０図）。

溶出媒体の浸透圧の１３８　ｍ０５ｍから９５０ｍ０１１１１への増加（ｐＨ７ ，３、μ＝ＯＪ）は、デバイスのコアのｐＨ（６，８〜７．８）または試験中に デバイスに吸収された水の量（７〜８μｌ）に影響しなかった。シリコーン膜を 通過する浸透圧の勾配によりデバイスのコアへ水が流入・する。溶出媒体におけ る９５０　ｍ０ｓａ＋の浸透圧でさえ、デバイスへの水の吸収は妨げられなかっ た。溶出媒体の浸透圧がｐＨ４，６で２９５　ｍｏｓｍから９６０１１１ａｓｓ まで、ｐＨ７，４で１３８　ｍ０ｓｉから９５０　ｍ０５ｍまでの範囲であった とき、デバイスからのプロプラノロールの放出速度は実質的に一定のままであっ た（第１１図）。

調べたバッファー溶液において、プロプラノロール塩酸塩の溶解度はｐ　Ｈ７、 ３（９４ｍｇ／　ｉｆ）において最大であった（第１２図）。溶出媒体のｐＨが １．６から７．３まで上昇するとき、プロプラノロールの溶出速度は増加した。

速度はｐ　Ｈ７、３およびｐＨ９，４では同等であった（第１３シリコーンマイ クロスフエアにおいて、チモロールマレイン酸塩をモデル薬物として用い、リン 酸ナトリウムおよびトリスバッファーを放出制御補助物質として用いた。噴霧乾 燥した薬物および補助物質は粉末混合物として単に混合するか、または−緒に噴 霧乾燥させた。シリコーンマイクロスフェアを製造するためには、薬物（２〜２ ０重量％）および、もしあれば、ｐＨ調整剤（０〜１０重量％）を、シリコーン エラストマー（アミン耐性ダウコーニングＸ７−３０１２　（ａｍｉｎｅ　＋ｅ ｓｉｓｌｘｎｌ　Ｄｏｔ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｘ７−３０１２＋　）と混合し、硬 化剤を加えた。硬化剤１部をポリマー１０部中に混合する。Ｘ７−３０１２エラ ストマーの加硫は白金触媒付加（ハイドロシリル化）反応にもとづいている。薬 物−ポリマー混合物２ｇをオーバーへッドスターラーを用いて１９０　ｒｐｍ　 、　２２℃にて流動パラフィン３５ｇに分散させた。温度は１時間で５０℃まで 上昇させた。３時間後加熱を停止し、混合物を徐々にもとの２２℃まで冷却した 。５時間で完全に硬化を行なった。微粒子は濾過によってパラフィンから分離し 、ｎ−ヘキサンで洗浄して室温で乾燥させた。マイクロスフェアの平均粒子径は ＋５０±５０μｍ（平均±ＳＤ）であり（第１４図）、チモロールマレイン酸塩 の取り込み係数（ｅｎｌｒｘｐｍｅｌｅ１１ｉｃｉｅｎｅマ）は６０〜７５％で あった。シリコーンマイクロスフェアからのチモロールの放出は、回転ボトル法 （【ｏｔｔｉｎｇ　ｂａｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ）　（ＮＦ　ＸＩＶ）を用いてｐ Ｈ７，４のリン酸バッファー中で３７℃にて調べた。溶出媒体の体積は３１であ り、マイクロスフェアの量は１００　ｔａｌであった。放出されたチモロールは 逆相ＨＰＬＣを用いて２９４　ｎｍで分析した。

シリコーンマイクロスフェアからのチモロールの放出と経過時間の平方根とのあ いだに直線関係が存在する。

２重量％および２０重量％の薬物を含有させたシリコーンマイクロスフェアから のチモロールの放出は、１時間後でそれぞれ２７μｇおよび５２０μｇであった （第１５図および第１６図）。２重量％のチモロールを含有するマイクロスフェ アに１重量％のリン酸二ナトリウムを添加することは放出速度に影響しない（第 １５図）。チモロールおよびリン酸二ナトリウムを一緒に噴霧乾燥したとき、チ モロールの放出速度は１時間後に１８７μｇまで増加した。

１重量％のトリス（第１５図）または１０重量％のトリス（第１６図）について 、チモロール（２重量％または２０重量％）は、ｐｔ−を調整剤のないばあいよ り２倍も速く放出された。

ＦＩＧ、　１ａ ＦＩＧ、　ｌｂ ＦＩＧ。２ ｐＨ ０スＯｔ４０　６０　Ｊｉｏ　ｔｏｏ　ｌ二電〕時間（ｈ） ＦＩＧ、　５ Ｅ−３０ＩＸ　（ＴＬＴ：）−！／％）β窮甲騨ＨｄＣＤ服Ｍ ８−’ＨＯＴＸ（圓−１７％）β■甲専Ｇ−：１０ＴＸ（画一■／％）圓酊甲専 （凹／２■）訳旌嬉 （％）１１’？　枦 轄會の範囲 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）５、　それぞれのマイクロスフ ェアもしくはマイクロカプセルが複数のコアを含有している請求の範囲第４項記 載のデバイス。

６、　リザーバの壁としてのエラストマータイプのポリマーマトリックスおよび 、該マトリックス中に含有されている、治療剤および固体物質をそれぞれ含有し ている複数の個々のコアからなる請求の範囲第３項記載のデバイス。

７、　エラストマータイプのポリマーが、シリコーン、ポリイソブチレン、ポリ ヒドロキシエチルメタクリレート、シリコーン−ポリエチレンオキサイド共重合 体およびスチレン−ブタジェン共重合体からなる群より選ばれる前の請求の範囲 のずれかに記載のデバイス。

８、　イオン化されていない状態の治療剤の浸透性に影響する適切なリザーバの 壁を選択することによって、所望の浸透速度をさらに調整する前の請求の範囲の いずれかに記載のデバイス。

９、　固体物質およびイオン化された状態の治療剤を接触させる前のリザーバの 壁が、治療剤に浸しておく、前の請求の範囲のいずれかに記載のデバイス。

ＩＱ、治療剤および固体物質のリザーバを製造し、これをリザーバの壁に接触さ せて配置することからなる前の請求の範囲のいずれかに記載のデバイスの製造法 。

田静膣審１１ｇ台 ＰＣＴ／Ｆｌ　９２１００２７４ フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、　Ａ Ｕ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、　Ｐ Ｌ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＵＳ（７２）発明者　スチーネン、マルヤ　リーラタフイ ンランド共和国、７１８００　シーリンイエルビ、リーサンチェ　２　べ−７ （７２）発明者　パローネン、チモ　ペラテリフィンランド共和国、　７０６２ ０　クオピオ、サースタモイセンカツ　１８　アー　５

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．イオン化されていない治療活性な状態で存在しうる治療剤の経口的送達のた めの放出制御デバイスであって、 イオン化された状態の治療剤からなるリザーバであって、イオン化されていない 物質には浸透性であり、イオン化された物質には非浸透性である壁を有するリザ ーバ、および 水の吸収によってバッファーに変換される固体物質であって、水を吸収したとき に、イオン化されていない状態の治療剤がリザーバの壁を通過して浸透する速度 を決定するｐＨを有している固体物質 からなるデバイス。
2. ２．リザーバが、治療剤および前記固体物質を含有している１つの大きなコアか らなる請求の範囲第１項記載のデバイス。
3. ３．リザーバが、それぞれ治療剤および前記固体物質を含有している複数の個々 のコアからなる請求の範囲第１項記載のデバイス。
4. ４．それぞれ、治療剤および前記固体物質を含有している少なくとも１つのコア からなるマイクロスフェアもしくはマイクロカプセルからなる請求の範囲第３項 記載のデバイス。
5. ５．それぞれのマイクロスフェアもしくはマイクロカプセルが複数のコアを含有 している請求の範囲第４項記載のデバイス。
6. ６．リザーバの壁としてのポリマーマトリックスおよび、該マトリックス中に含 有されている、治療剤および固体物質をそれぞれ含有している複数の個々のコア からなる請求の範囲第３項記載のデバイス。
7. ７．イオン化されていない状態の治療剤の浸透性に影響する適切なリザーバの壁 を選択することによって、所望の浸透速度をさらに調整する前の請求の範囲のい ずれかに記載のデバイス。
8. ８．リザーバの壁が、壁を通って水を拡散させ、しかしより大きい含有せしめた 種類は拡散させない、ポリマ−鎖間の充分な自由体積を有する親水性ポリマーで ある請求の範囲第７項記載のデバイス。
9. ９．固体物質およびイオン化された状態の治療剤を接触させる前のリザーバの壁 が、治療剤に浸しておく、前の請求の範囲のいずれかに記載のデバイス。
10. １０．治療剤および固体物質のリザーバを製造し、これをリザーバの壁に接触さ せて配置することからなる前の請求の範囲のいずれかに記載のデバイスの製造法 。