JPS61238721A - 活性物質の放出がコントロ−ルされた単位投与形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性成分が調節的に放出される投与単位（ｄｏ
ｓａａｅ　Ｌｌｎｉｔ）に係る。

生物学的活性物質がヒト又は動物に経口投与又は非経口
投与されると、特に体内での薬剤の代謝が早いときこれ
ら薬剤の血中濃度のムラが生じ易い。

薬剤投与の直後には、薬剤の血中濃度は極めて炉時間で
増加するであろうが、薬剤の半減期の値次第では、多少
の時間の経過後に薬剤の血中濃度が漸減し、治療に有効
なレベル以Ｆになる。

従って、薬剤の血中の濃度を多少とも一定に維持するた
めに、従来は薬剤の経口投与又は非経口投与を毎日複数
回反復する必要があった。このような繁雑な投与は、患
者に不快を与えるだけでなく、医学的な見地からも明ら
かな欠点をもつ。即ち、繁雑な投与の結果、薬剤の血中
濃度が不必要に高くなるか又は薬剤の過剰投与が生じる
。

入院等により患者の自由を束縛することなくかなりの長
期間、例えば約１日から数カ月さらに　１〜２年間に亘
り多少とも恒常的な（薬剤）放出を行なうような被調節
放出システムに関する着想及び提案はすでに存在し文献
にも記載されている。

従来公知の被調節放出システムは、作用モードに基いて
いくつかの種類に大別することができ、例えば、拡散調
節システム、化学的調節システム及び浸透圧又は別の作
用力例えば膨潤力に基くシステムがある。

多くの被調節放出システムが、浸透圧、所謂浸透圧ポン
プを利用している。その１つの例を以下に説明する。デ
バイスは、半透膜で少なくとも部分的に包囲された’５
■撓性の包薬リザーバから成る。

可撓性リザーバと半透膜との間に飽和塩溶液が存在する
。水又はそれ以外の外部流体が半透膜から拡散すると、
リザーバに対する浸透圧勾配が生じ、薬剤はリザーバ内
の人工通路を介してデバイスから少量ずつ配給される。

浸透圧ポンプ配給システムの別の例として、薬剤と高度
に可溶な塩例えば炭酸水素カリウムとを内包したタブレ
ットコアから成るものがある。このタブレットコアが透
水膜で被覆されており、薬剤と塩とを通す通路が該膜に
設けられる。（例えば、米国特許第３．９１６．８９９
号参照）。作用力として主として膨潤を利用する薬剤配
給システムの１例が米国特許第４，２３５，２３６号に
記載されている。

７０年代の初頭にアルザ社（ＣＯｍＤａｎＶ　Ａ　ｌｚ
ａ　）は拡散に暴く放出システムをいくつか発表した。

これらのシステムは、薬剤を内包する固体ポリマーコア
又は液体コアから成り、薬剤放出速度を調節する材料か
ら成る外壁又は膜によってコアが包囲されている。膜は
拡散によって薬剤を通過せしめる。例えば、英国特許第
１，３３３，５７６号及び１．４１４，８１２号参照。

これらシステムの多くは、はぼゼロ次のｗＪ態（ｚｅｒ
ｏ　ｏｒｄｅｒ　ｋｉｎｅｔｉｃｓ　）で長期間に亘る
薬剤の除放を達成し得るが、システムの製造手順が複雑
であり、精巧な技術を要するため、比較的コスト高であ
る。

薬剤を多層皮膜でコートする」−ティング錠を用いると
、より簡単なシステムが得られる筈である。この種の薬
剤配給システムの有利な製法では、水溶性材料と水不溶
性ポリマーとの混合物によって薬剤コアのコーティング
を形成する。使用の際、水溶性材料が体液によって溶解
し、コーティング層中に微細多孔（小孔）を形成し、こ
こから薬剤が少量ずつ配給される。この種のコーティン
グ錠の例が米国特許第３．９３５．３２６号及び第４，
０６０，５９８号に記載されている。しかし乍ら実際は
、有機溶媒の使用及び／又は適当な分散液の製造に関し
て問題があるため、コーティングプロセスも予想された
程簡単ではない。更に従来のコーティング層の老化が早
いのでコーティング錠の有効使用期限が短い。

本発明は、活性物質をゼロ次カイネティックスで放出す
る単位投与形態にある配給系に係り、極めて簡単にかつ
かなり経済的に製造し得る。これらの投与単位は慣用手
段を用いて製造され特別な装置および／又は投資を必要
としない。

本発明の投与単位は、 （ａ）　　活性物質を含むコアと、 （ｂ）　　前記コアを内包または被覆し、少なくとも５
０％が微孔性（ｍ１ｃｒｏｐｏｒｏｕｓ）ポリマーであ
る合成熱可塑性ポリマー１種以上からなり、常用の圧縮
法で得られるコーティング層と、からなる。

コーティング層が少なくとも７５重母％の微孔性合成熱
可塑性樹脂からなることが好ましく、より好ましくは９
０−１００重量％である。

コーティング層の厚さは特別に限定されないが、コーテ
ィング層の厚さが厚いと通常活性物質がかなり遅れて放
出され始める。従って、特に本発明の供給系（ｄｅｌ　
１ｖｅｒｙ　５ｙｓｔｅｎ＋）を生物学的に活性な物質
をヒトまたは動物でコントロールよく放出するだめに使
用する場合には、コーティング層は出来る限り薄い方が
好ましい。経口投与するに適した本発明の好ましい薬剤
投与単位は、厚さ１００〜６００−１より好ましくは２
５０〜５００燐のコーティング層を有する。

本発明の比較的薄いコーティング層を小さな圧縮力でか
つ粒子を統合するために溶媒、結合剤。

外部からの熱あるいはその他の手段を用いることな（得
られることができることは、驚くべきことである。

本発明の配給系からの活性物質の放出開始時間は、コー
ティング層中の微孔性ポリマーの量を増減させたり、コ
ーティング層の厚さを増減させたり、および／又はコー
ティング層により親水性もしくはより疎水性の微孔性ポ
リマーを選択することにより調節され得る。

特にコーティング層に疎水性の微孔性ポリマーを使用し
た場合にはコーティング層に湿潤剤を包含させることに
より活性物質の放出を促進させることができる。

前記湿潤剤を湿潤剤、微孔性ポリマーおよび任意の他の
成分を均質に混合したブレンド物を圧縮してコーティン
グ層に包含させても、あるいは微孔性ポリマー内に存在
させてもよい。

本発明のフレーム構造中の湿潤剤は、表面張力あるいは
界面張力を低下させる能力に開運した有効性を有する化
合物であっても、あるいは水に十分溶解する化合物であ
ってもよい。本発明の薬剤配給系に使用される湿潤剤は
、当然のことながら治療上および薬学的に許容され得る
ものでなければならない。

本発明の非薬剤配給系で使用される湿潤剤としてはセッ
ケン、洗剤２表面活性剤や塩、糖などの如き水溶性化合
物が例示される。本発明の薬剤投与単位に使用されうる
湿潤剤としては、薬学的に許容されうる表面活性剤（例
えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチルアン
モニウムブロマイド、ボリンルベート等）、水溶性糖（
グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース
。

ショ糖等）、薬学的に許容されうる塩（ＮａＣｉリン酸
ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、グルコン酸ナト
リウム等）、アミノ酸を含めた水溶性酸例えばクエン酸
、グリシン、アラニン、グルタミン、リシン等、及び好
ましくは約３０００を超える分子量を有するポリエチレ
ングリコールの如き他の水溶性化合物が例示される。

（以下余白） 本発明の好ましい具体例において、水への溶解性が良好
である場合には浸潤剤は生物学的活性物質として使用さ
れる物質からも選択されうる。このような好ましい具体
例では、コーティング層中に浸潤剤として存在する活性
物質は例えば従来のコーティング錠におけるような初回
投与としての機能を有していないが、活性物質のゼロオ
ーダー放出の始まりを促進するだけである。

コーティング中の浸潤剤の量は特に臨界的ではないが、
コーティング層を介して外側からの小孔を更に形成する
ユχ力Ｎ必ｉは避けねばならない。

材料の比重によるが、一般に全コーティング物質の５〜
１０％以上であり、通常はさらに多い。それ故、浸潤剤
の量は全コーティング物質の約１０％未満、好ましくは
５％未満であらねばならない。

コーティング層中に必要とされるミクロポーラ２０〜９
５容母パーセントの全ボイドボリュームを有する粒子の
形の合成熱可塑性ポリマーである。

好ましい多孔性ポリマーの１つは小孔（ｐｏｒｅ）と孔
（ｃｅｌｌ）の構造を有しており、孔の平均直径は０．
１〜１００μｍであり、小孔の平均直径は孔のものより
小さい。非常に有用な多孔性ポリマーは３０〜９０容量
パーセント、より好ましくは６０〜９０容量パーセント
のボイドボリュームを有しる。

コーティング層に使用すべき多孔性であっても多孔性で
なくてもよい合成熱可塑性ポリマーはホモポリマー、コ
ポリマー又は種々のホモポリマー及び／又はコポリマー
の混合物の中から選択し得るが、それらは粒子の形であ
る。一般に好ましい合成熱可塑性ポリマーは 縮合ポリマー、例えばナイロン、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸及びそのコポリマー、 酸化ポリマー、例えばポリフェニレンオキサイド、及び
特に オレフィン性ポリマー、例えばポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリスチレン、ポリビニルクロリド、ポリメチ
ル−アクリレート、ポリメチルメタクリレート及びエチ
レン−アクリル酸コポリマー である。

コーティング層に使用すべき多孔性及び任意の多孔性で
ないポリマーの粒径は臨界的ではないが、一般に２５〜
２００μｍの間である。

多孔性ポリマーは上記した要件に適合するポリマーを製
造するいかなる従来の製法を用いても製造できる。好ま
しい多孔性ポリマーは、例えば米国特許第３，９６９．
４８３号及び第４．２４７゜４９８号明細書及び欧州特
許出願箱４４　、’　０５１号及び第４４．０５２号に
記載されている。非常に適するポリマーはアクレル（Ａ
ｃｃｕｒｅｌ　Ｐ、Ｐ、）という商標で市販されている
もので、ポリプロピレンを単に粉砕しても得られる。

本発明による配給系は活性物質を含有するコアを有し、
コアは活性物質に対するリザーバーとして働き、前記コ
ーティング層で包まれるか覆われている。

コアは活性物質の他に結合剤、充填剤、潤滑剤などの他
の成分を含有していてもよい。

しかしながら、活性物質は例えばマトリックス系の形で
又はポリマーに吸収された形で、好適ポリマー中に含ま
れていてもよい。この目的で有用なポリマーはコーティ
ング物質の成分として上記した多孔性又は多孔性ではな
い合成熱可塑性ポリマーから選択してもよく、多孔性ポ
リマーが好ましい。

好ましくは、活性物質と任意の他の成分とを従スク、粒
状体、球体、シートなど）にするために有効な圧力を混
合物にかけてコアが得られる。

同様の方法で、活性物質と多数のポリマー粒子とを合わ
せて乾燥した混合物とし、コアを所望の形状（錠剤、デ
ィスク、粒状体、球体、シートなど）にするための有効
圧力を混合物にかけることにより、活性物質がポリマー
（好ましくはミクロポーラスポリマー）に取り込まれた
コアが得られる。

コアの直径あるいはコア層の厚さは実質的に、所望時間
中にゼロオーダー放出を具現するのに必要な活性物質量
によって決定される。

本発明による供給システムからの放出はコアが活性物質
の飽和溶液を供給・維持できる限りゼロオーダー運動力
学に従って起る。

コーティング層の調製に必要な圧縮力は、慣用の固体投
与単位の調製に通常使用されるものと同より好ましくは
１００〜５００Ｋｇ／ｎ＋２の圧力を与えることによっ
て得られるであろう。

ル 実質的に７５ＯＮ９／ｍ２を超える圧力は微細孔ポリマ
ーを完全に破壊してしまい、これは当初の微細孔構造が
完全に消滅するということである。

本発明の好ましい実施態様においては、コア物質は、本
質的に活性物質及び任意の結合剤、充填剤及び潤滑剤の
混合物を圧縮して錠剤としたちのより成り、該錠剤は前
記に規定したコーティング物質で圧縮によりその表面を
コーティングされる。

これ等のコーティング錠剤は経口医薬投与単位としての
適用に至適なものである。

本発明の他の実施態様においては、コア物質は本質的に
活性物質及び任意の結合剤、充填剤及び潤滑剤の混合物
を圧縮して錠剤とし、その後所望のサイズの粒子に粉砕
するかあるいは所望のサイズの断片に押出したものであ
る。それ等の顆粒、粒子あるいは断片はその後前記に規
定したコーティング物質と混合し、ローリングマシーン
により圧縮し、コーティング粒子を生成するために容易
に粉砕可能な不均一フィルムとする。

これ等のコーティング粒子は、カプセルに充填され、胃
あるいは腸内での活性物質の局所的高濃度をさけなけれ
ばならないような場合に経口調製物として特に至適なも
のとなる。

本発明のもう１つの好ましい実施態様においては、コア
物質は、本質的に活性物質、合成熱可塑性微細孔ポリマ
ー及び任意に非多孔性ポリマー及び／又は結合剤の混合
物をローリングマシーンにより圧縮し、均一シート又は
フィルムにロール成形したものである。

前記に規定したコーティング物質はまた圧縮しローリン
グマシーンによりロール成形して薄いシート又はフィル
ムのコーティング物質とすることもできる。引き続きコ
ア物質シートの 一両面にコーティング物質シートを装着するか一片面に
コーティング物質シートを装着し、スジ面に不活性で活
性物質が全く損なわれないようにする閉鎖層を装着する
。

これらの２層あるいは３層系から至適投与単位を切断又
は打出しできる。この本発明の実施態様は、例えば、経
皮供給システムの製造に応用できる。

本発明に使用される活性物質は好ましくは室私において
固体である。活性物質はその用語のどのような意味にお
いても活性であり得、すなわち香辛料、香料、あるいは
殺虫剤のようなものであってもよい。しかしながら好ま
しくは、活性物質は生物学的活性物質（あるいは薬物）
であり、すなわち本発明は薬学上許容可能投与単位形態
の調製に使用されるのが最も好ましいということである
。

実施例１ コーティング錠 コリン・テオフィリネートとコロイド状二酸化ケイ素を
約１０分間混合し、その侵ステアリン酸マグネシウム（
潤滑剤）を混合しながら加えた。

該混合物を以下の組成を持つ約２６０１９の錠剤に圧縮
した。

錠剤： コリン　テオフィリネート　　９８．７５重量％コロイ
ド状二酸化ケイ素　　　　０．２５重量％ステアリン酸
マグネシウム　　　１゜００重通％上記の２６０ｑのコ
ア錠剤と７５％の空隙空間を持つ微小孔性ポリプロピレ
ン（アクシルｐ、　ｐ。

（Ａｃｃｕｒｅｌ　Ｐ、Ｐ、））を混ぜ、平均４５０μ
ｍの厚さのコーティング層をもち総重量が３６０■のコ
ーティング錠）に圧縮した（圧縮力は３００／（ｇ／ｃ
ｍ２　）。

この錠剤は経口投与後約４時間に亘り、一定速度で活性
物質を放出した。

１施例２ コーティング錠 実施例１で調製したものと同じコア錠剤、２６０ｔｔｑ
を以下の組成をもつブレンド物と混ぜた。

ブレンド物： 多孔性ポリ乳酸（ＰＬＡ）　　　　　　　　　４５重量
％（空隙空間６０％） 多孔性ポリプロピレン　　　　　　　４４重量％（空隙
空間７５％） ポリエチレングリコール　　　　　　１０ｍａ％（分子
量６０００） ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５重ｉ％コロイ
ド状二酸化ケイ素　　　　　０．５重量％その後、平均
４５０μｍの厚さのコーティング層をもち総重量が３６
０ＩＩｇのコーティング錠に圧縮した。圧縮力は２５０
１（ｇ／Ｃｍ２であった。（放出は第１図を参照）。

実施例３ マトリックス錠（比較の目的で） オクスブレノロール塩酸塩をエアロジルと混合しその後
、ポリプロピレングリコール６０００゜多孔性ポリプロ
ピレン（アクシルｐ、　ｐ、　）及びステアリン酸マグ
ネシウムを加えた。このブレンド物を造粒操作を行なわ
ずに錠剤に圧縮した。

このようにして調製されたマトリックス錠は以下の組成
を持つ。

オクスブレノロール塩酸塩　　　　　４５重量％ポリエ
チレングリコール６０００　　　５１１ｉ％多孔性ポリ
プロピレン　　　　　　　４９重量％（空隙空間７０−
７５％） コロイド状二酸化ケイ素　　　　　０．５重間％（エア
ロジル） ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５重量％各成分
は全てその粒子サイズが２００μｍ以下であった。得ら
れた錠剤の直径は１１．５ｔｍであり総重量は１７５１
１１９であった。

比較の目的でｍ製されたこの錠剤は投与後の最初の４時
間以内に活性物質の９０％を放出した。

実施例４ コーティングマトリックス錠 実施例３で得られた重１１７５Ｉ！ｇのマトリックス錠
を以下に示すものと混ぜた。

（１）２５％多孔性ポリ乳酸（ＰＬＡ）（空隙空間６０
％、粒子サイズ２００μｍ）と７５％多孔性ポリプロピ
レン（空隙空間７５％、粒子サイズ１００−２００μｍ
）のブレンド物： （２）５０％の前記（１）のポリプロピレンと５０％の
前記ポリ乳酸（ＰＬＡ）のブレンド物：及び（３）７５
％の前記（１）のポリ乳酸（ＰＬＡ）と２５％の前記（
１）のポリプロピレンのブレンド物：その後、平均３５
０μｍの厚さのコーティング層をもち、総重量が３２５
ηのコーティング錠に圧縮した。圧縮力は３００　Ｋ’
Ｊ／　ｃｍ２であった。

これら３つの型のコーティング錠の放出特性を第２図に
示した。

実施例５ コーティング剤Ａ： オクスブレノロール塩酸塩　　　　　１０重量％（≦２
００μ７７Ｌ） 多孔性ポリ乳酸（ＰＬＡ）　　　　　　　　５０重量％
（空隙空間３７％、 粒子サイズ≦２００μｍ） 多孔性ポリプロピレン　　　　　　　４０重ｆｆ１％（
空隙空間７０％、 粒子サイズ≦１００−２００μｍ） コーティング剤Ｂ： サッカロース（≦２００μ７７Ｌ）　　　　１０重伍％
多孔性ポリ乳酸　　　　　　　　　　５０重量％（空隙
空間３Ｆ１％、 粒子サイズ≦セ番会−２００μｍ） 多孔性ポリプロピレン　　　　　　　４０’重通％（空
隙空間７０％、 粒子サイズ１１１００−２００μＴｒＬ＞コーティング
剤Ｃ： 多孔性ポリ乳酸　　　　　　　　　　６０重泄％（空隙
空間３７％、 粒子サイズ≦２００μｍ） 多孔性ポリプロピレン　　　　　　　４０重母％（空隙
中ｌ０７０％、 粒子サイズ＠１００−２００μＴｒＬ＞各コーティング
剤（Ａ、Ｂ及びＣ）をブレンドして、実施例３で得られ
たマトリック錠（マトリックス錠オクスブレノロール）
のまわりに士−六徊シφ４キ２５０　Ｋｇ　／　Ｃｍ２
の圧縮力でゴ＝、ｈし平均３５０μｍの厚さのコーティ
ング層をもち総重量が３２５■のコーティングマトリッ
クス錠を得た（第３図参照）。

微小孔性ポリプロピレン（空隙空間７０％、粒子サイズ
１００００−２０Ｃ１をアルコール溶液中のラウリル硫
酸ナトリウムで真空不予処理し、乾燥し２００μｍの孔
をもつ篩にかけた。この微小孔性ポリマーは１，２又は
５％の界面活性剤を含んでいｂｏこのポリマーを実施例
３で得た２マトリックス錠のまわりに他の補助剤をこれ
以上加えずに２５０　Ｋ’Ｊ／　ｃｍ２で圧縮し総重量
３２５１１１Ｆのコーティングマトリックス錠を得た。

放出特性は第４図で示す。

参春委アンチピリン（粒子サイズ≦２００μｍ）を圧縮
して直径９＃Ｉ＃Ｉの錠剤を得た。該錠剤（１００％ア
ンチピリンの錠剤）は平均２５０ＷＩであった。

多孔性ポリプロピレン（粒子サイズ１００−２００μｍ
、空隙空間７５％）を上記のアンチピリンのコア錠剤の
まわりに圧縮し、総重量４５０ηでコーティング層の平
均の厚さが５００μｍであるコーティング錠を得た。圧
縮力は３５０／（ｇ／Ｃ１１２であった。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は、本発明によるコーティング錠の放出
特性を示すグラフである図中、ＰＬＡはポリ乳酸、ＡＣ
Ｃ，Ｐ、　Ｐ、はＡｃｃｕｒｅｌポリプロピレン、Ａｃ
ｃはＡＣＣｕｒｅｌを表わす。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）活性物質を含有するコア、及び（ｂ）前記
   コアを内包または被覆し、少なくとも５０％が微孔性ポ
   リマーである合成熱可塑性ポリマー１種以上からなり、
   常用圧縮法によって得られるコーティング層からなる単
   位投与形態にある実質的にゼロ次の放出系。
2. （２）前記コーティング層が少なくとも７５重量％でよ
   り好ましくは９０〜１００重量％の微孔性合成熱可塑性
   ポリマーからなり、その厚みが１００〜６００μｍより
   好ましくは２５０〜５００μｍで変わることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載の放出系。
3. （３）コーティング層が約７５０ｋｇ／ｃｍ＾２以下で
   好ましくは１００〜５００ｋｇ／ｃｍ＾２の圧縮力をか
   けることによって得られることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載の放出系。
4. （４）前記コーティング層が全コーティング材の１０重
   量％以下の量の湿潤剤を含有することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の放出系。
5. （５）コア中の活性物質もコーティング材中に用いた湿
   潤剤から選択されており、ただし活性物質は水に易溶性
   であることを特徴とする特許請求の範囲第４項に記載の
   放出系。
6. （６）合成熱可塑性微孔性ポリマーがポリエチレン、ポ
   リプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸
   とポリグリコール酸のコポリマー、およびこれらの混合
   物から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項〜第５項のいずれかに記載の放出系。
7. （７）活性物質が生物学的に活性な物質であることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の放出系。
8. （８）錠剤の形態にあることを特徴とする特許請求の範
   囲第７項に記載の薬剤放出系。
9. （９）カプセルに内包された多重コーティング粒子の形
   態にあることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載
   の薬剤放出系。