KR0137731B1 - 방출 지연성 투여형 약물 - Google Patents

방출 지연성 투여형 약물

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KR0137731B1
KR0137731B1 KR1019930703333A KR930703333A KR0137731B1 KR 0137731 B1 KR0137731 B1 KR 0137731B1 KR 1019930703333 A KR1019930703333 A KR 1019930703333A KR 930703333 A KR930703333 A KR 930703333A KR 0137731 B1 KR0137731 B1 KR 0137731B1
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KR1019930703333A
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자오 프랭크
에스(S). 엘(L). 윙 패트릭
티(T). 현 호아
맥체스니 캐씨
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에드워드 엘(L).멘델
알자 코오포레이션
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Abstract

약품(16) 치료가 필요한 환자에게 투여 형태(1)의 투여후에 투여 형태(10)로부터 약품(16)의 분비를 지연시키기 위한 수단(17)을 포함하는 투여 형태(10)가 공개된다.

Description

[발명의 명칭]
방출지연성 투여형 약물
[기술분야]
본 발명은 약물 방출의 지연에 유용한 새로운 투여형 약물(dosage form)에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 투여형 약물의 투여 후에 약물-비방출시간(약물 방출이 시작될 때까지의 0 시간)이 오는 투여형 약물에 관한 것이며, 이 투여형 약물은 더 나중의 시간에 지연 치료법을 위한 투여량의 약물을 방출하는 것이다. 이 약물은 시간 내내 조절된 속도로 약물-방출 시간 중에 방출된다. 본 발명은 또한 약물 방출의 개시를 지연시키고, 약물-비방출 시간 후에는 치료 효과를 위한 약물을 방출하는 투여형 약물을 투여하는 지연성 약물 치료법의 방법에 관한 것이기도 하다.
배경기술
치료상의 요구를 만족시킬 수 있는 약물을 나중의 시간에 이용할 수 있는 투여형의 약물이 절실히 요구되고 있다. 그와 같은 요구는 생체내의 24시간 주기의 또는 생체리듬의 생물학적 사이클 중에 제기될 수가 있고, 또는 나중의 시간, 이를테면 아침 시간 중에 치료 효과를 보기 위할 때 제기될 수가 있다. 예를 들면, 심근 경색증을 가진 많은 환자들은, 미국심장학저널(The American Journal of Cardiology), 제 62권, 제 635 - 637 페이지, (1988 년); 순환 (Circulation), 제 82 권, 제 897 - 902 페이지, 1990 년; 및 심장병 (Heart Disease), 제 2 권, 제 1234 -1235 페이지 (1988년) 에 보고되어 있는 바와 같이, 24 시간 중에서 오전 4:00 내지 오전 9:00 사이의 아침 시간에 아주 빈번한 생물학적 사이클의 분포를 보여주는 상기 증상의 임상적 발생 빈도를 나타낸다. 그러나, 아직까지 의료 분야에서 상기 중대한 시간 중에 사용되는 치료법을 제공하여 주는 약물 투여를 위한 투여형 약물이 없었다.
시간 내내 약물을 연속 방출하는 투여형 약물들은 선행 기술에 알려져 있는데, 이를테면 Cortese 와 Theeuwes의 미국 특허 제 4,327,725 호, 및 Wong, Barclay, Deters 와 Theeuwes의 미국 특허 제 4,612,008 호; 제 4,765,989 호; 그리고 제 4,783,337 호 등에 개시되어 있다. 이들 특허들에 개시된 투여형 약물들은 격실을 둘러싸는 반투과성 벽을 포함한다. 이 격실은 약물 제제, 및 이 약물 제제와 접촉하여, 투여형 약물로부터 약물 제제를 밀어내는 변위요소(變位要素)를 포함한다. 이들 투여형 약물은 반투과성 벽을 통하여 격실내로 들어오는 변위 요소를 접촉, 유인하여 공간을 차지하고 이에 의해 투여형 약물로부터 약물 제제가 밀려 나온다. 이들 투여형 약물은 계획한 용도에 맞게 성공적으로 작용하며, 방출시키기가 어려운 많은 약물들을 그 계획한 목적에 맞게 방출시킬 수가 있다. 그러나, 이들 투여형 약물들에 관련된 한계의 하나는 이들 투여형 약물에서는 약물 투여대상자에게 약물이 즉각 방출된다는 것이다. 즉, 이들 투여형 약물들은 장래의 치료상의 요구를 만족시킬 수 있는 약물의 지연 방출을 제공하지 못하고 있다.
상기한 바에 비추어 즉각 명백한 바와 같이, 약물의 방출을 지연시켜 약물- 비방출 시간을 제공한 다음에 투여량의 약물을 방출시킬 수가 있는 투여형 약물이 강력히 요구되고 있다. 약물-비방출 시간과 그 다음의 약물-방출 시간으로 구성되는 치료 프로그램을 실행할 수 있는 새로운, 유일무이한 투여형 약물이 만들어 진다면, 그와 같은 방출지연성의 투여형 약물은 실제적으로 사용될 수 있을 것이며, 또한 의료 분야에 가치있는 공헌을하는 것이기도 할 것임은 조제 분야의 당업자라면 잘 인식할 수 있을 것이다.
[발명의 목적]
따라서, 상기한 바를 고려하여, 본 발명의 직접적인 목적은 조제 분야의 예기치 않은 개선을 제공하는 그리고 선행 기술에 알려져 있는 불리함들을 실질적으로 극복하는 새로운, 유용한 투여형 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 이로운 약물의 방출을 지연시킬 수가 있는 투여형 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 투여형 약물로부터 약물의 방출을 지연시킨 다음에 투여량의 약물을 방출할 수가 있는 투여형 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 약물의 방출을 지연하여 주는 수단, 및 더 나중의 시간에 투여량의 약물을 방출하기 위한 수단을 포함하는 새로운 투여형 약물을 제공 하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 투여형 약물로부터 약물의 방출을 30분 내지 4. 5시간 지연시킬 수 있는 수단을 포함하는 새로운 투여형 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 종래의 투여형 정제의 제한된 기능을 극복하는 새로운 투여형 약물을 제공하는 것이며, 이 새로운 투여형 약물은 필요한 시간 동안의 약물-비방출 시간, 그 다음에는 원하는 치료 프로그램을 달성할 수 있는 시간이 요구되는 약물-방출 시간의 제공으로 구성되는 약물 프로그램을 실행할 수가 있다.
본 발명의 또 하나의 목적은 투여형 약물이 약물 투여대상자에게 투여된 지 적어도 2시간 후에 투여형 약물에 의해 방출되는, 그리고 이후 더 나중의 치료 효과를 위하여 방출되는, 약물의 투여량을 단일 투여형 약물내에 함유하는 투여형 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 약물-비방출 시간을 제공하기 위한 수단, 그리고 이후의 약물 투여량을 제공하기 위한 수단으로 구성된 약물 방출 장치의 형태로 제조된 새로운 투여형 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 생체내의 24시간 주기의 또는 생체 리듬의 생물학적 사이클 중에 발생할 수가 있는 요구를 만족시키기 위한, 또는 아침 시간 중에 약물을 제공하기 위한, 약물을 더 나중의 시간에 이용가능한 새로운 투여형 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 약물의 즉각 투여, 그 다음에 약물-비방출 시간 그리고 그 다음에는 약물-방출 시간으로 구성되는 치료프로그램을 제공하는 것이다.
본 발명의 그밖의 다른 목적, 특징 및 이점들은, 도면 및 첨부하는 특허청구범위와 함께, 하기 명세서로부터 조제 분야의 당업자에게는 더욱 분명하게 될 것이다.
[도면의 간단한 설명]
도면은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니며 본 발명의 여러 구현예를 기술하기 위한 것이고, 도면은 하기한 바와 같다:
제 1 도는 경구 투여용 및 위장으로의 약물 지연 방출용으로 디자인된 형태를 갖는, 본 발명에 의해 제공된 투여형 약물의 일반도다;
제 2 도는 투여형 약물의 구조를 묘사하기 위하여 제 1 도의 투여형 약물의 내부를 보여주는 도면이며, 여기서 투여형 약물의 벽은 투여형 약물로부터 약물의 방출을 지연시키기 위한 수단을 포함한 것이다;
제 3 도는, 투여형 약물의 내부 구조를 묘사하기 위하여, 제 1 도의 투여형 약물의 내부를 보여주는 도면이며, 여기서 투여형 약물은 약물 방출의 지연을 위한 내부층을 포함하고 있으며, 이 층은 투여형 약물의 저장실로부터의 약물의 방출을 지연하여 주는 약물 저장실로 둘러싸고 있다.
제 4 도는, 약물-비방출 시간과 그 다음에 치료 효과를 위한 약물-방출 시간이 오는, 즉각 투여한 양의 약물을 방출시키기 위한 외부 수단을 포함하는, 제 1 도의 투여형 약물의 내부를 보여주는 도면이다.
제 5 도는 농도가 증가하는 유체 응력에 대한 증합체의 점도 변화를 나타낸다.
도면 및 명세서에서, 관련된 도면에서 동일한 부분은 동일한 번호로 기재한다. 본 명세서 및 도면 설명에서 앞서 사용된 용어 및 구현예가 보다 더 상세히 설명될 것이다.
[도면의 상세한 설명]
이제 도면이 상세히 설명되는데, 도면은 본 발명에 의해 제공된 투여형 약물의 예를 나타내며, 이 예로만 제한되는 것이 아니고, 제 1도는 투여형 약물의 하나의 예를 나타내는 것이다. 제 1 도에서, 투여형 약물(10)은 제 1 도에 도시되지 않은 내부 구조를 둘러싸는 벽(12)을 포함하는 체부(11)로 구성되어 있는 것을 볼 수 있다. 투여형 약물(10)은 투여형 약물(10)의 외부와 내부를 연결하는 하나 이상의 출구(13)를 포함한다.
제 2 도에서는 제 1 도의 투여형 약물(10) 을 개방된 상태로 보여준다. 제 2 도에서 투여형 약물(10)은 통로(13)를 통하여 투여형 약물(10)의 외부와 연결되는, 내부 격실(14) 을 둘러싸고 형성하는 벽(12)이 있는 체부(11)를 포함한다. 벽(12)은 반투과성 조성물을 포함하며 이는 격실(14)로부터 약물(16)의 방출을 지연시키기 위한 벽 형성 수단(15)을 포함한다. 격실(14)은 약물(16)을 함유하는 약물 조성물(16) 및 약물(16)의 방출을 지연시키기 위한 중합체 수단(17)을 포함한다. 중합체 수단(17)은 그의 고분자량 및 고점도 때문에 수화 속도가 느리다. 내부 중합체 수단(17)이 느리게 수화되기 때문에 벽(12)을 통한 유체의 흡수가 느려지고, 수단(17)의 점도를 본질상 비분배성 상에서 분배성 상으로 변화시키게 됨으로써 약물 방출의 지연과 이후의 약물 방출 시간을 제공하게 된다. 중합체 수단(17)은 벽(12)내의 벽형성 중합체 조성물(15)과 연계하여 작용한다. 벽(12)내의 중합체 조성물(15)은 낮은 유체 수화 속도를 가지며 이는 더 나아가 유체를 중합체 수단(17)에 한정시킴에 의한 내부 중합체수단(17)에 의한 유체 흡수의 속도를 느리게 하고 따라서 그것의 점도상의 변화를 느리게 한다. 벽(12)내의 느린 수화 속도는 일반적으로 15분 내지 3시간이고 더욱 바람직하게는 15분 내지 2시간 이다. 내부 중합체 수단(17) 및 벽-중합체 조성물(15)의 연합 작용으로 적어도 2시간, 또는 그 이상의 약물 방출 지연 시간이 생긴다.
격실(14)은 또한 제 2 또는 삼투성 조성물(18)을 함유하는데 이는 통로(13)과는 떨어져 있으며 제 1 또는 약물(16)조성물과 접하여 있다. 제 2 조성물(18)은 구동력을 제공하며 이는 제 1 또는 약물(16)조성물과 함께 작용하여 투여형 약물(10)로부터 약물 방출 시간 중에 바람직한 치료량의 약물(16) 조성물이 방출되도록 한다. 제 2 조성물(18)은 대시 기호선(-)으로 표시되는 임의의 삼투제(19)를 포함하는데, 이것은 격실(14)속으로 흡수된 유체에 용해되고 외부유체에 대하여 반투과성 벽(12)을 가로지르는 삼투압 구배를 나타낸다. 또 다른 제조물에서의 삼투제는 삼투 중합체(20)와 혼합되어 있고, 이 삼투중합체(20)는 격실(14)속으로 들어오는 유체를 흡수하며 그것은 외부 유체에 대하여 반투과성벽(12)을 가로지르는 삼투압 구배를 나타낸다. 삼투중합체(20)및 삼투체(19)는 친수성의 물을 좋아하는 삼투 작용제들이고, 반투과성 막(12)을 통해 외부 유체를 흡수할 수 있는 능력 등의 삼투 특성을 갖는 것이다. 이들은 외부 유체에 대하여 반투과성 벽을 가로지르는 삼투압 구배를 나타내며, 이들은 공간 변위에 의해 약물 조성물을 출구(13)을 통해 밀어내기 위한 공간을 차지한다. 삼투제(19)는 격실(14)속으로 들어오는 외부 유체의 최적 최대 용량을 흡수하기 위하여 삼투중합체(20)와 혼합되는 것이 좋다. 흡수된 유체는 용량률의 최적화 및 제 2 조성물의 팽창에 유용하다.
제 3도는 본 발명에 의해 제공된 또 다른 제조물을 보여준다. 제 3 도는 체부(11), 벽(12)을 통하여 격실(14)내로 흡수되는 유체의 속도를 느리게 하기 위한 화학적 수단을 포함하는 벽(12), 격실(14)내의 약물(16), 격실(14)내의 중합체 점도 조절 수단(17) 및 제 2 조성물(18)을 포함하는 투여형 약물(10)을 묘사하며, 이 조성물(18)은 삼투제(19) 및 삼투 중합체(20)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함한다. 제 3도의 투여형 약물(10)은 약물(16) 조성물 및 삼투(18) 조성물을 둘러싸는 층(21)을 포함한다. 층(21)은 벽(12) 내부와 약물(16)조성물 및 삼투(18) 조성물 사이에 위치한다. 층(21)은 방수성을 갖는 중합체를 포함하며, 이는 격실(14)내로의 유체 흡수의 속도를 느리게 하거나 지연시킨다. 층(21)의 물리-화학적 작용으로 인해서 투여형 약물(10)로부터 약물(16)이 지연 방출되는 것이다.
제 4도는 본 발명에 의해 제공된 또 다른 제조물을 보여준다. 제 4 도에 있어서, 투여형 약물(10)은 약물-비방출 시간 이전에 약물(16)의 최초 펄스 투여를 위한 단위 투여량의 약물(16)을 포함하는 외부 막(22)을 포함한다. 최초 펄스는 약물(16)의 최초 투여이며 그 후에 약물-비방출 시간, 그후에 약물 방출 시간이 오게 된다. 외부 층(22)은 약 0.1 내지 99.9 중량%의 약물, 및 99.9 내지 0.1 중량%의 약제상 허용가능한 약물용 담체를 포함한다. 모든 막-형성 성분의 총 중량 백분율은 100 중량%다. 더욱 바람직한 구현예에서 약물(16)의 최초 펄스 투여량은 5 내지 75 중량%고 약제상 허용가능한 담체는 95 내지 25 중량%다. 담체는 약물을 벽(12)의 외부 표면에 코팅하기 위한 수단이다. 사용되는 유체 환경에서, 담체는 약물(16)을 방출하여 최초 또는 펄스 투여량의 약물을 제공한다. 막(22)은 0시간 초과, 보통 2.5 분 내지 1시간, 및 바람직하게는 수분 이상, 더욱 바람직하게는 5분, 내지 30분의 펄스 투여 시간 동안 최초 펄스 투여량을 방출한다.
제 1 도 내지 제 4 도의 투여형 약물(10)은 약물들의 치료 효과를 얻기 위한 목적상 약물의 방출에 사용될 수가 있다. 투여형 약물(10)은 약물을 사용 환경에 방출시키기에 적합한 다양한 모양, 크기 및 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 투여형 약물에는 경구, 구강, 설하, 자궁내, 질내, 항문 및 인공선 투여형 약물 등이 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 실시예에 따르면 투여형 약물의 격실내에 협동 관계로 서로 놓여진 제 1 조성물 및 다른 제 2 조성물을 가지는 투여형 약물(10)이 제조될 수가 있다는 것이 이제 밝혀졌다. 투여형 약물은 격실의 범위를 한정하는 벽을 포함한다. 벽은 이로운 약물, 삼투제, 삼투중합체 등에 악영향을 미치지 아니하는 물질을 포함한다. 벽은 투과성이며, 즉 벽은 물, 생물학적 유체 등의 외부 유체는 통과시키고, 약물, 삼투제, 삼투중합체 등은 실질적으로 통과시키지 않는다. 벽은 동물, 즉 호스트에 악영향을 미치지 않는 물질을 포함하며, 또는 투여형 약물을 구성하는 성분, 및 벽을 형성하기 위해 사용하는 선택적 반투과성 물질은 비부식성이고 유체에 불용성이다. 한 구현예에서 벽을 형성하기 위한 전형적인 물질은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르이다. 셀룰로오스 중합체는 안히드로글루코오스 단위상에 0 이상 내지 3의 치환도 (D.S.)를 갖는다. 치환도는 셀룰로오스 중합체를 구성하는 안히드로글루코오스 단위에 원래 존재하던, 치환기에 의해 치환된, 히드록실기의 평균 갯수를 의미한다. 대표적인 물질은 셀룰로오스 아실레이트, 및 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디-, 및 트리셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디-, 및 트리셀룰로오스 아로일레이트 등으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 포함한다. 중합체의 예는 1 까지의 D.S. 및 21% 까지의 아세틸함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 32 내지 39.8%의 아세틸 함량의 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2 의 D.S. 및 21 내지 35% 의 아세틸 함량의 셀룰로오스 아세테이트; 2 내지 3 의 D.S. 및 35 내지 44.8% 의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 등을 포함한다. 보다 특별한 셀룰로오스 중합체는 1.8 의 D.S. 및 39.2 내지 45%의 프로필 함량 및 2.8 내지 5.4%의 히드록실 함량을 갖는 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.8 내지 D.S., 13 내지 15% 의 아세틸 함량 및 34 내지 39%의 부티릴 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29%의 아세틸 함량, 17 내지 53%의 부티릴 함량 및 0.5내지 4.7%의 히드록실 함량의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2.9 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 트리아실레이트, 예컨대 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라우레이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리숙시네이트, 및 셀룰로오스 트리옥타노에이트; 2.2 내지 2.6의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 디아실레이트, 예컨대 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디펜타노에이트, 셀룰로오스 코에스테르, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트를 포함한다.
벽의 제조에 유용한 추가의 중합체는 40 내지 55%의 에톡시 함량의 다양한 에테르화도를 갖는 에틸 셀룰로오스, 아세트알데히드 디메틸셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테인트 메틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 디에틸 아미노아세테이트, 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화 풀리스티렌; 미국 특허 제 3,173,876 호; 제 3,276,586 호; 제 4,541,005 호; 제 3,451,006 호 및 제 3,546,142호에 기재된 바의 다가양이온 및 다가음이온의 공침전에 의해 형성된 반투과성 교차결합형의 선택성 중합체; Loeb 과 Sourirajin에 의해 미국 특허 제 3,133,132에 공개된 반투과성 중합체; 반투과성의 약한 교차결합형 폴리스티렌 유도체; 반투과성의 교차결합형 폴리(-소듐 스티렌 술포네이트);반투과성의 교차결합형 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로리드); 반투과성 벽의 유체 정역학 또는 삼투압의 기압당으로 표시되는 2.5 x 10-8내지 2.5 x 10-4(cm2/hr.atm)의 유체 투과도를 보여주는 반투과성 중합체를 포함한다. 중합체는 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 3,916,899 호; 및 제 4,160,020 호; 그리고 Handbook of Common Polymers, Scott, J.R.과 Roff, W.J.,(1971년), CRC출판부, 클리블렌드, 오하이오 출판의 본 발명분야에 알려져 있다.
물 또는 생물학적 유체와 같은 유체가 벽(12)을 통해 통과되는 것을 늦추거나 지연시키기 위한 벽(12)내에 존재하는 중합체 조성물(15)은 8,500 내지 1,000,000분자량을 나타내는 중합체를 포함하고 벽(12)내에 35 중량% 내지 55 중량%의 농도로 존재한다. 본 발명의 목적에 따라 사용할 수 있는 중합체 물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 페닐셀룰로오스, 벤질셀룰로오스, 베즈히드릴셀룰로오스, 디페닐메틸-셀룰로오스 및 트리틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 것으로 구성된다.
벽(12)의 외부 표면상에 존재하는, 약물 방출 관계에서 외부 약물(16)을 함유하기 위해 사용되는 담체 부재(22)는 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스, 히드록시펜틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된다. 담체(22)는, 존재하는 경우, 0.1 mm 내지 10mm 두께이며, 약물의 투여를 제공하기 위한 것이다.
반투과성 벽의 내부 표면과 약물(16) 조성물 및 푸시(18)조성물에 최초로 접촉하고 있는 층(21)은 0.1mm 내지 15mm두께의 층을 포함한다. 증(21)은 필수적이게도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시페닐셀룰로오스, 페닐셀룰로오스, 벤질셀룰로오스, 벤즈히드릴셀룰로오스, 디페닐메틸-셀룰로오스 및 트리틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 것을 포함한다. 층(21)을 포함하는 셀룰로오스 중합체는 벽(12)내에 존재하는 셀룰로오스 중합체(15)와 동일하거나 상이할 수 있다.
명세서 및 첨부 도면에서, 용어 약물(16)은 온혈 포유 동물, 인간 및 영장류; 조류; 가축, 경기용 및 농장 동물; 실험실 동물; 어류; 파충류 및 동물원 동물을 포함하는 동물에서 국소 또는 전신 효과를 생성시킬 수 있는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 여기서 사용되는 용어 생리학적은 일반적으로 정상 수준 또는 기능을 제공하기 위한 약물(16)의 투여를 나타낸다. 용어 약리학적은 일반적으로 호스트에 투여되는 약물량에 따른 변화를 나타낸다. Stedman's Medical Dictionary, (1966년), Williams와 Wilkins, 볼티모어, 메릴랜드 출판을 참조한다. 용어 24 시간 주기는 24시간 주기의 간격으로 재발생되는 생물학적 활성을 나타낸다. 여기서 사용되는 용어 약물 제제는 투여형 약물(10)로부터 약물(16)의 방출을 지연시키기 위한 수단과 혼합된 격실내의 약물을 의미한다. 방출될 수 있는 약물(16)은 제한없이 무기 및 유기 약물을 포함하며, 말초 신경, 아드레날린 수용기, 콜린 수용기, 신경계, 골격 근육, 심장맥관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경 주효체 연접 부위, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 식이성 및 방출계, 오타코이드계의 저해, 히스타민계의 저해에 작용하는 약물을 포함한다. 이들 수용기에 작용하기 위해 방출될 수 있는 활성 약물은 진경제 ,진통제, 항파킨슨증후군제, 항염증제, 칼슘길항체, 마취제, 항균제, 항말라리아제, 구충제, 항고혈압제, 항히스타민제, 해열제, 알파-아드레날린 작동체, 알파-차단항체, 생명파괴제, 살균제, 기관지 확장제, 베타-아드레날린 차단 약물, 피임제, 심장혈관약물, 칼슘 통로 저해제, 억제제, 진단제, 이뇨젠, 전해질, 최면제, 호르몬, 과당증제, 근육 수축제, 근육이완제, 안제, 정신 활력제, 부교감 신경 자극 흥분제, 진정제, 교감신경 흥분제, 정신 안정제, 요로약물, 질약물, 비타민, 비스테로이드 항염증 약물, 안지오텐신전환효소, 폴리펩티드 약물등을 포함한다.
투여형 약물(10)에 의해 분배될 수 있는 약물(16)은 니페디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 플루나리진, 니모디핀, 실티아젬, 니카르디핀, 노르베라파밀, 니트레디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 암로디핀, 신나리진 및 펜딜린과 같은 칼슘통로 차단제가 대표적이다. 투여형 약물(10)에 의해 또한 분배될 수 있는 약물(16)은 근본적으로 황이 없는 안지오텐신 전환효소, 술프히드릴기를 함유하는 안지오텐신 전환 효소 저해제, 선형 술피드를 함유하는 안지오텐신 전환효소, 고리형 술피드를 함유하는 안진오텐신 전환 효소 저해제, 메틸술포닐기를 함유하는 안지오텐신 전환 효소로 구성된 군에서 선택된 안지오텐신 전환 효소 저해제가 대표적이다. 안지오텐신 전환 효소 저해제의 대표적인 것은 보다 구체적으로는 라미프릴, 포시노프릴, 알티오프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 알라세프릴, 실라자프릴, 실라자프릴래트, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 스피라프릴, 렌티아프릴, 캡토프릴, 델라프릴, 알린다프릴, 인달라프릴, 및 퀴나프릴로 구성되는 군에서 선택되는 것이 대표적이다. 투여형 약물내의 유효 약물의 양은 일반적으로 개개의 투여형 약물이 예를 들면 25ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.0 g 또는 1.2 g을 함유하는 약 0.05 ng 내지 1.5 g 이상이다. 유익한 약물은 본 발명 분야의 Pharmaceutical Sciences, 제 14 판, Remington 편집, (1979 년), 마크 출판사, 이스턴, 필라델피아 출판; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, Falconer 등, (1974 - 1976 년) , Saunder 사, 필라델피아, 필라델피아 출판, Medicinal Chemistry, 제 3 판, 제 1 권 및 제 2권, Burger, Wiley-Interscience, 뉴욕 출판; 및 Physcian's Desk Reference, 제 38 판, (1984년), Medical Economics 사, 오델, 뉴저지 출판에 알려져 있다.
약물은 대전되지 않은 분자, 분자 착물, 약리학적으로 허용가능한 염, 예컨대 무기염, 유기염, 염산염, 취화수소산염, 황산염, 라우르산염, 팔미트산염, 인산염, 아질산염, 붕산염, 아세트산염, 말레산염, 주석산염, 올레산염 및 살리실산염 형태일 수 있다. 산성 약물로서는, 염 또는 금속, 아민 또는 유기 양이온; 예를 들면 4차 암모늄염을 사용할 수 있다. 에스테르, 에테르 및 아미드와 같은 약물의 유도체를 사용할 수 있으며, 대표적인 것으로는, 예를 들면 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알케녹시, 디저급알킬아미노 저급 알콕시 (예를 들면, 디메틸아미노에톡시), 아실아미노 저급 알콕시(예를 들면, 아세틸아미노에톡시), 아실옥시 저급 알콕시(예를 들면, 피발로일옥시에톡시), 아릴옥시(예를 들면 페녹시),아릴 저급 알콕시(예를 들면, 벤질옥시), 아미노, 저급 알킬 아미노, 디저급알킬 아미노, 히드록시아미노, 아릴 저급 알킬아미노(예를 들면, 벤질아미노), 또는 치환기가 메틸, 할로 또는 메톡시인 치환된 아릴옥시 또는 치환된 아릴 저급 알콕시이다.
약물(16)과 혼합되는 중합체 점도 조절 수단(17)은, 본 발명의 양식과 방법에 따르면, 지연 또는 약물-비방출 시간을 만들어 내는 데 유용하다. 중합체 수단(17)은, 유체 응력이 가하여지면, 약물 비방출의 지연 상태로부터 분배가능한 약물 방출의 상태로의 변화에 반응한다. 이 변화는 중합체 수단이 유체를 흡수하여 그의 점도가 증가되고, 즉 비유체가 반유체 또는 점성질의 분배성 유체로 변화되는 것을 수반한다. 이러한 변화에는 30 분 내지 4.5 시간, 더욱 바람직하게는 45 분 내지 3 시간이 소요되며 이에 의해 약물- 비방출의 지연 시간이 생길 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용가능한 중합체 수단의 대표적인 예는 250,000 내지 1,000,000분자량의 중합체이며 지연에서 분배성 상태로 일정한 시간에 걸쳐 변화시키기 위하여 유체를 흡수할 수 있는 기능을 갖는다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 제 1 조성물은 20 중량% 내지 50 중량%의 중합체 수단(17)을 포함한다. 물에서의 2 중량% 내지 9 중량% 농도의 중합체는 25℃에서 45 내지 10,000 cps(센티포이즈)의 점도를 나타낸다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 바람직한 구현예는250,000 내지 350,000의 분자량 및 25℃의 5%용액에 대하여 600 내지 1,200cps 점도 범위의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 수성 유체를 흡수하는 300,000 분자량을 포함하는 중합체에 대한 점도 범위를 첨부된 제 5 도에 나타낸다. 격실(14) 안쪽의 중합체 수단 (17)은 벽(12)내의 중합체(15)와 연계하여 작용한다. 중합체(15)는 격실(14) 속으로의 유체 흐름을 느리게 함으로써 중합체(17)로 흡수가능한 수성 또는 생물학적 유체의 용량을 제한하며, 이에 의해 부수적으로 중합체(17)에 의해 제공되는 지연 시간에 도움을 준다. 중합체(15) 및 중합체(17)은 함께 협력하여 투여형 약물(10)에 대하여 2 내지 4. 5 시간의 지연을 제공한다. 점도 측정은 Chemical Dictionary, 제 5 판, Grant, 제 621 페이지, (1987년), 맥그로힐사 출판; Encyclopedia of Chemistry, 제4판, 제822-826 페이지, (1984년), Van Nostrand Reinhold사 출판; 및 Pharmaceutical Sciences, Remington, 제 17 판, 제 330 -345 페이지, (1985년), 마크 출판사 출판에 기재된 방법에 따라서 행해질 수 있다.
약물(16) 및 중합체 수단(17)을 포함하는 약물 조성물은 경우에 따라 0 내지 20 중량%의 삼투제를 포함한다. 삼투제는 또한 삼투 유효 용질로서 공지되어 있으며, 투여형 약물(10)로 침투하는 유체에 가용성이며, 외부 유체에 대하여 반투과성 막(12)을 가로지르는 삼투압 구배를 나타낸다. 원(23)으로 제 2도에 보여지는 삼투제의 대표적인 예는 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 나트륨, 염화 리튬, 황산 칼륨, 황산 나트륨, 황산 리튬 및 황산 나트륨으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 포함한다. 약물 조성물은 제 2 도에 수직선으로 표시되는 임의의 결합제 (24)를 포함한다. 결합제(24)의 농도는 0 중량%내지 20 중량%보다 바람직하게는 0 중량% 내지 10 중량%이다. 약물 조성물을 코어 형성에 고정하기 위한 특정 결합제의 대표적인 예는 35,000내지 45,000, 통상적으로는 38,000 내지 40,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈이다. 약물 조성물은 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산과 같은 0 중량% 내지 3.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
삼투 조성물(18), 제 2 조성물은 삼투중합체(20)를 포함한다. 삼투중합체는 유체 흡수 특성을 나타낸다. 삼투중합체는 물 및 수성 유체와 상호 작용할 수 있으며 평형 상태로 팽윤 또는 팽창될 수 있는 친수성 중합체를 포함한다. 삼투중합체는 흡수된 유체의 상당한 양을 보유하는 능력을 나타낸다. 작용시, 약물 조성물 및 삼투조성물은 협동하여 약물(16)을 투여형 약물(10)로부터 방출한다. 작용시, 삼투조성물은 유체를 흡수하고 팽창하여 약물 조성물에 압력을 가한다. 삼투중합체는 고도로, 통상적으로 2 내지 50 배의 부피로 팽윤 또는 팽창된다. 삼투중합체의 대표적인 예는 분자량 20,000 내지 5,000,000의 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트); 분자량 약 10,000 내지 360,000의 폴리(비닐피롤리돈); 저아세테이트 함량 및 글리옥실, 포름알데히드, 글루타르알데히드와 약하게 교차결합되어 있으며 2,000 내지 30,000의 중합도를 갖는 폴리(비닐 알콜); 분자량 10,000 내지 7,800,000의 폴리(에틸렌 옥시드); 카르복시폴리메틸렌 또는 카르복시비닐 중합체로 공지되어 있는 산성 카르복시 중합체, 폴리알릴수크로오스와 약하게 교차결합되어 있는 아크릴산으로 구성되며, Carbopolⓡ이라는 상표로 시판되는 중합체, 소듐산성 카르복시비닐 히드로겔 및 포타슘 산성 카르복시비닐 히드로겔을 포함하는 분자량 200,000 내지 6,000,000의 산성 카르복시 중합체; Cyanamerⓡ 폴리아크릴아미드 등으로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 중합체의 대표적인 예는 본 발명 분야의 Handbook of Common Polymers, Scott 와 Roff, Chemical 사 출판, 클리블렌드, 오하이오; ACS Symposium Series, 제31호, Ratrer와 Hoffman, 제1-36페이지, (1976년), American Council Society 출판; 및 Recent Advances in Drug Delivery Systems, Schacht, 제 259 - 278 페이지, 플레넘 출판부, 뉴욕 출판에 공지되어 있다. 삼투 조성물에 존재하는 삼투중합체의 농도는 60 중량% 내지 85 중량%이다. 삼투 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택되고 9,000 내지 25,000의 분자량을 갖는 히드록시프로필알킬셀룰로오스를 2 중량% 내지 15 중량% 포함한다. 삼투 조성물은 경우에 따라서는 0.01 내지 3.5 중량%의 윤활제, 0.20 내지 2.0 중량%의 산화철, 및 15 내지 30 중량%의 삼투제를 포함한다. 삼투 조성물내 모든 성분이 총 중량은 100 중량%이다. 본 발명의 목적에 유용한 삼투적으로 유효한 삼투제는 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 소듐, 염화 리튬, 황산 포타슘, 황산 소듐, 탄산 소듐, 황산 리튬, 황산 소듐 등을 포함한다. 산투제는 통상적으로 입자, 분말, 과립 등으로 존재한다. 본 발명에 적절한 대기압, ATM으로 표현한 삼투제의 삼투압은 0 ATM 이상이며, 일반적으로 0 ATM 내지 500 ATM, 또는 그 이상이다. 삼투제의 삼투압은 순수한 물과 분석할 용액 사이의 증기압 차이를 측정하는 상업적으로 구입가능한 삼투계 내에서 증기 압력 비율을 삼투압 차이로 전환시키는 표준 열역학 원칙에 따라서 측정한다. 본 발명에 사용된 삼투계는 Knauer가 제조원이며 Utopia Instrument 사, 졸리엣, 일리노이가 판매원인 Model 1001-A Vapor Pressure Osmometer이다.
여기서 사용되는 용어 출구 수단(13)은 격실(14)로부터 약물을 방출하는데 적절한 수단 및 방법을 포함한다. 이 용어는 격실(14)과 통하기 위해 벽(12)을 지나가는 하나 이상의 통로 또는 유출구를 포함한다. 용어 하나 이상의 통로는 약물이 통과할 수 있는 구멍, 유출구, 보어, 미세구멍, 미세구멍 부재, 중공 섬유, 모세관 등을 포함한다. 이 용어는 또한 사용시 유체 환경내에서 벽(12)으로부터 부식되거나 용해되어 투여형 약물내에 하나 이상의 통로를 만드는 물질을 포함한다. 하나 이상의 통로 또는 다중 통로를 형성하기에 적절한 대표적인 물질은 벽내에 부식성의 폴리카르보네이트, 폴리(글리콜), 또는 폴리(락트)산 요소, 젤라틴 필라멘트, 유체 제거성 미세구멍 형성 폴리사카리드, 염 또는 옥시드 등과 같은 용해성 물질을 포함한다. 하나의 통로 또는 다수의 통로가 벽으로부터 소르비톨과 같은 물질을 용해함으로써 조절된 방출 미세구멍 통로가 생성됨으로써 형성 될 수 있다. 이 통로는 임의의 형태, 예컨대 구형, 삼각형, 타원형 등을 가질 수 있다. 투여형 약물은 투여형 약물의 단일 표면 이상의 표면에 간격을 두고 하나 이상의 통로를 갖도록 구성될 수 있다. 통로를 형성하기 위한 통로 및 장치는 미국 특허 제 3,916,899 호; 제 4,063,064 호; 및 제 4,088,864호에 공개되어 있다. 침출에 의해 형성된 조절된 크기의 미세구멍-통로는 미국 특허 제 4,200,098 호에 공개되어 있다.
투여형 약물(10)의 벽(12) 및 외부 막(22)은 공기 현탁 절차를 사용하는 기술로 형성될 수 있다. 이 기술은 공기 및 벽 형성 또는 외피 조성물의 흐름내의 지연된, 2개층 조성물을, 벽 또는 피복이 지연된 2 개층 조성물에 도포될 때까지 현탁 및 텀블링하는 것으로 구성된다. 공기 현탁 절차는 개별적으로 투여형 약물의 벽을 형성하는 데 적절하다. 공기 현탁 방법은 미국 특허 제 2,799,241 호; J.Am,Pharm. Assoc., 제 48권, 제 451 -459 페이지, (1959년); 및, 같은 저널, 제 49 권, 제 82 - 84 페이지, (1960년)에 기재되어 있다. 삼투계는 또한 벽 형성 조성물, 또는 이 조성물과 Wursterⓡ공기 현탁 코터로, 예를 들면 메틸렌 클로리드 메탄올 보조용매를 사용하여 코팅될 수 있다. Aeromaticⓡ공기 현탁 코터를 또한 조용매를 사용하면서 사용할 수 있다. 기타 코팅 기술, 예컨대 팬 코팅이 투여형 약물의 벽을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 팬 코팅 시스템내에서 벽(12) 형성, 또는 외부 막(22)은 조성물을 지연 조서울상에 연속적으로 분무하면서 회전 팬에 텀블링함으로써 침착된다. 상업적으로 구입가능하기 때문에 팬 코터가 사용된다. 중간 층 또는 외부 막이 투여형 약물의 제조시 프레스 코팅에 의해 도포될 수 있다. 최종적으로, 벽 또는 코팅된 투여형 약물은 강제 대기 오븐내에서 40℃에서 1 주일 동안, 또는 온도 및 습도가 40℃ 및 50% 상대 습도로 조절되는 오븐내에서 24 시간 건조되어서 용매가 제거된 투여형 약물이 수득된다. 일반적으로, 이들 방법에 의해 형성된 벽은 두께가 2 내지 20mi1, 바람직하게는 4 내지 10mi1 이다. 외부 코팅된 투여량(22) 박막은 일반적으로 0.5 내지 15mi1 의, 통상적으로 0.5 내지 7.5mi1 의 두께를 갖는다.
벽(12) 또는 막 (22)을 제조하는데 적절한 용매의 예는 벽, 박막 및 최종 투여 시스템에 나쁜 영향을 미치지 않는 불활성 무기 및 유기 용매를 포함한다. 용매는 광범위하게 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 고리지방족 용매, 방향족 헤테로고리형의, 수성 용매 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것을 포함한다.
본 발명의 투여형 약물(10)은 표준 기법에 의해 제조된 것이다. 예를 들면, 한 제조물에서, 출구 수단과 접하고 있는 제 1 층을 구성하는 기타 성분 및 유효 약물을 배합하고 고체 층으로 가압한다. 층은 층이 투여형 약물내에 차지하고 있는 영역의 내부 치수에 상응하는 크기를 가지며 이는 또한 이와 접촉하는 배열을 형성하기 위한 제 2 층에 상응하는 크기를 갖는다. 약물 및 기타 성분을 용매와 배합하고 볼 밀링, 캘린더링, 교반 또는 롤 밀링과 같은 통상적인 방법에 의해 고체 또는 반고체로 혼합한 다음에 미리 선택한 형태로 가압한다. 후에, 삼투중합체 조성물의 층을 유사한 방법으로 약물의 층과 접촉되도록 위치시킨다. 약물 제제 및 삼투중합체 층의 적층을 통상적인 2 개층 프레스 기법에 의해 실행할 수 있다. 두개의 접촉 층을 먼저 외측 벽(12)으로 코팅한다. 벽(12)의 외부 표면상의 약물 조성물은 프레스 코팅, 몰딩, 분무, 침지, 및 공기 현탁 기법에 의해 도포될 수 있다. 공기 현탁 및 공기 텀블링 방법은 현탁 및 텀블링시에 제 1 및 제 2 의 층이 벽 조벙물에 의해 둘러싸일 때까지 지연-형성 조성물을 함유하는 공기의 흐름내에서 제 1 및 제 2층을 가압, 접촉하는 것을 포함한다.
또 다른 제조물에서, 투여형 약물(10)은 습윤 과립화 기법에 의해 제조된다. 습윤 과립화 기법에서, 약물 및 제 1 층 또는 약물 조성물을 구성하는 성분을 변성무수 에탄올과 같은 유기 용매를 과립화 유체로서 사용하여 배합한다. 제 1 층 또는 약물 조성물을 형성하는 성분을 개별적으로 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시킨 다음에 혼합기내에서 완전히 혼합한다. 다음에, 제 1 층을 구성하는 기타 성분을 상기한 바와 같은 용매인 과립화 유체의 부분에 용해시킬 수 있다. 다음에, 제조된 습윤 배합물을 혼합기 내에서 계속적으로 혼합하면서 약물 배합물에 천천히 첨가한다. 과립화 유체를 습윤 배합물이 제조될 때까지 첨가하고, 이 습윤 배합물을 20 메쉬 스크린을 통하여 트레이상에 놓는다. 배합물을 강제 대기 오븐내에서 24℃ 내지 35℃에서 18 내지 24 시간 동안 건조 시킨다. 건조 과립을 20 메쉬체로 체질한다. 그후, 스테아르산 마그네슘을 약물 체질된 과립물에 첨가하고, 분쇄용 병내에 밀어넣고 병 분쇄기내에서 10분간 혼합한다. 조성물을 층으로, 예를 들면 Manestyⓡ프레스에서 가압한다. 프레스의 속도를 20 rpm으로, 최대 하증을 2 톤으로 고정한다. 제 1 층은 제 2 층을 형성하기 위한 조성물에 대하여 프레스하고 2개 층 정제를 Kilianⓡ건조 Coata 프레스로 공급하고 약물-비방출 피복으로 코팅한 후에 외부 벽 용매 코팅으로 피복한다.
격실-형성 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 제조 방법은 분말 성분을 유동층 과립기내에서 배합하는 것을 포함한다. 분말 성분을 과립기내에서 건조 배합한 후에, 유동화 기체, 예를 들면 물 중의 폴리(비닐피롤리돈)을 분말상에 분무한다. 코팅 분말을 과립기내에서 건조시킨다. 이 방법은 존재하는 모든 성분을 조립 유체를 첨가하면서 조립한다. 과립을 건조한 후에, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 V-혼합기를 사용하여 과립물내로 혼합한다. 과립을 상기한 바와 같은 방법으로 프레스한다.
[본 발명의 실시예의 기술]
다음의 실시예들은 단지 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 이들 실시예 및 그와 유사한 것은 본 발명의 명세서, 도면 및 첨부된 청구범위에 비추어 본 발명 분야의 당업자에게는 더욱 명백하게 되겠지만, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주하여서는 아니된다.
실시예 1
고혈압 및 협심증과 연관된 이른 아침의 혈압 상승과 같이하여 베라파밀을 방출하기 위하여 취침 시간에 투여형 약물을 투여하는, 베라파밀의 제어된 방출용 투여형 약물을 하기와 같이 제조한다: 먼저, 600g 의 베라파밀 피드로클로리드, 분자량 30,000의 305g의 폴리(에틸렌 옥시드), 및 40g 의 염화 나트륨 (분말)을 40 메쉬 스테인리스 스틸 스크린을 통하여 체질하고 분자량 38,000의 50g의 폴리 비닐피롤리돈과 15 분간 혼합기내에서 혼합하여 균질 혼합물을 제조한다. 과립화 유체인, 350ml 의 무수 에틸 알콜을 배합 성분에 천천히 첨가하여 습윤 물질을 제조한다. 습윤 물질을 약 25℃, 실온에서 16 시간 건조시킨다. 건조 과립을 16 메쉬 스테인리스 스틸 스크린을 통과시킨다. 다음에, 5g의 스테아르산 마그네슘을 8 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 체질된 과립을 혼합된 혼합물에 첨가하고 모든 성분을 혼합기내에서 2 분간 혼합한다. 이 방법으로 용기의 약물 층을 제공하기 위한 약물 조성물을 제공한다.
푸시 층을 제조하기 위해 고안된 삼투 조성물은 다음과 같다: 먼저, 분자량 7,000,000의 735g의 폴리에틸렌 옥시드, 200g의 염화 나트륨, 점도 5 cps의 50g 의 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 및 10g의 산화 적철을 40 메쉬 스크린을 통해 체질하고 15 분간 혼합하여 균질 혼합물을 만든다. 다음에, 700ml의 무수 에틸 알콜을 혼합시 습윤 과립물이 얻어질 때까지 혼합 성분에 점차적으로 첨가한다. 습윤 과립물을 수둥으로 20 메쉬 스크린을 통해 체질하고 25℃ 에서 16 시간 건조시킨다. 건조 과립을 16 메쉬 스크린을 통과시킨다. 그후, 80 메쉬 스크린을 통해 예비체질한 5g의 스테아르산 마그네슘을 과립에 첨가하고 혼합기에서 2분간 혼합한다. 다음에, 약물 조성물을 층으로 프레스하면 다음과 같은 것이 제공된다.
약물 조성물
성 분중 량(%)MG / 투여형 약물
베라파밀 HC1 60.0198.0
Po1yoxⓡN-750 30.5100.7
PVP K29-32 5.0 16.5
NaC1 4.0 13.2
스테아르산 Mg 0.5 1.7
삼투 조성물
성 분중 량(%)MG / 투여형 약물
Po1yoxⓡ-303 73.580.0
NaC1 20.022.0
HPMC E-5 5.0 5.5
Fe2O31.0 1.1
스테아르산 Mg 0.5 0.6
약어 Polyox N-750은 분자량 300,000의 폴리에틸렌 옥시드를, HPMC E-5는 분자량11,200의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를, Polyox-303은 분자량 7,000,000의 폴리에틸렌 옥시드를, PVP는 분자량 38,000의 폴리비닐피롤리돈을 나타낸다.
다음에, 55 중량%의 39.8% 아세틸 함량의 셀룰로오스 아세테이트, 40 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스 및 5 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 --3350을 포함하며 80% 아세톤 및 20% 메탄올에 용해시킨 벽형성 조성물을 2 개 층 코어 주위에 팬 코터를 사용하여 코팅한다. 투여형 약물 하나당 118mg중량의 벽을 도포하여 지연 방출 투여형 약물을 제공한다.
2개의 30mi1 유출구을 투여형 약물의 약물 조성물 측면에 드릴로 만든다. 투여형 약물은 시험관내에서 1.5시간의 약물-비방출 시간 후에 베라파밀 약물을 20 mg/hr의 조절된 방출 속도로 8시간 방출된다.
실시예 2
이 실시예에서는, 삼투 푸시 조성물이 다음과 같은 것을 제외하고는, 전술한 바의 제조 방법 및 조성물로 이 실시예에서 실시예 1 의 방법을 따른다.
삼투 조성물
성 분중 량(%)MG / 투여형 약물
Po1yoxⓡ-303 73.5147.0
Nac1 20.0 40.0
HPMC E-5 5.0 10.5
Fe2O31.0 2.1
스테아르산 Mg 0.5 1.0
세 개의 30mi1유출구를 투여형 약물의 측면의 약물상에 드릴로 만든다. 투여형 약물은 1 시간의 약물-비방출 시간 후에 40 mg/시간의 베라파밀을 5시간 동안 방출한다.
실시예 3
약 2 시간의 지연 후에 베라파밀로 대표되는 칼슘 통로 차단제의 조절된 연속 방출용의 삼투 투여형 약물을 다음과 같이 제조한다: 먼저, 5,400g의 베라파밀 히드로클로리드, 2,745g의 분자량 300,000의 폴리(에틸렌 옥시드), 225g의 분자량 38,500의 폴리비닐피롤리돈 및 360g의 염화 나트륨을 16 메쉬 스크린으로 통괴시킨다. 다음에, 체질한 부형제를 유동층 과립기로 30분간 도입하고 35℃로 예열한다. 2,588g의 증류수에 용해된 225g의 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 과립화 용액을 과립기내에서 유동화 분말상으로 분무한다. 그후에, 80 메쉬 스크린을 통해 예비체질한 45g의 스테아르산 마그네슘을 과립에 혼합기내에서 첨가하고 성분을 3분간 혼합한다.
삼투 푸시 조성물을 유사한 방법으로 제조한다. 조성물은 117,600g의 분자량 7,500,000의 폴리에틸렌 옥시드, 32,000g의 염화 나트륨, 3,200g의 분자량 11,200의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 1,600 g 의 산화철을 17 메쉬 스크린을 통해 체질한다. 다음에, 체질한 성분을 35℃로 예열된 유동층 과립기내로 도입한다. 55,200g의 증류수에 용해된 4,800g의 5 cps점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 과립화 유체를 유동화 성분상으로 분무한다.
다음에, 약물 조성물 및 푸시 조성물을 포함하는 2개 층 코어를 ManestyⓡTablet Press로 제조한다. 2 개 층 코어를 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필셀룰로오스 벽으로 둘러싸고 유출구를 벽에 실시예 1 에 기재된 바와 같이 드릴로 만든다. 투여형 약물은 2시간의 약물 지연 시간 후에 연장된 시간 동안 21mg/시간으로 방출한다.
실시예 4
상기 실시예에 기재된 방법 및 조건을 사용하나, 약물은 니페디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 플루나리진, 니모디핀, 딜티아젬, 니카르디핀, 니트레디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 암로디핀, 신나리진 및 펜딜린으로 구성된 군에서 선택된 칼슘 통로 차단제를 사용하여 방법을 반복한다.
실시예 5
상기 실시예에 기제된 방법 및 조건을 사용하나, 약물은 알라시프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 캡토프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도르필, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴 및 조페노프릴로 구성된 군에서 선택된 안지오텐신 전환 효소를 사용하여 방법을 반복한다.
실시예 6
상기 실시예에 따라서 제조된 투여형 약물이 제조되고, 이 투여형 약물은 용이한 경구 약물 투여를 위한 캐플릿(caplet) 형태를 구성하는 삼투 방출 장치이다.
실시예 7
본 실시예에서는 60 중량%의 아세틸 함량 39.8%의 셀룰로오스 아세테이트, 35 중량%의 분자량 38,000의 폴리비닐피롤리돈 및 5 중량% 의 폴리에틸렌 글리콜 3350을 포함하는 벽 조성물 (1)의 수화 속도를 60 중량%의 아세틸 함량 39.8%의 셀룰로오스 아세테이트, 35 중량%의 분자량 38,000의 히드록시프로피셀룰로오스 및 5 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 3350을 포함하는 벽 조성물(2)의 수화 속도와 비교한다. 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 조성물(1)은 빨리 수화되며 유체가 투여형 약물을 통과하는 반면에, 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 벽 조성물(2)는 매우 느리게 수화되며 유체가 투여형 약물로 통과하는 것을 2시간 동안 상당히 지연한다. 조성물 (2) 는 분자량 250,000 내지 350,000의 중합체를 포함하는 약물 조성물과 함께 사용할때 상승 효과를 갖는다. 저분자량의 중합체는 실질적으로 지연이 없으며, 본 발명에서 사용되는 중합체는 약물 방출상으로 전환되기에 앞서 장시간의 지연을 나타낸다.
실시예 8
본 실시예에서는, 상기와 같은 절차를 따르나 제조하면서 히드록시프로필셀룰로오스를 반투과성 벽의 내부와 제 1 의 또는 약물 조성물 및 제 2 의 또는 푸시 조성물 주위에 끼워놓는다. 삽입 층의 두께는 약 6mm이며 이는 제 1 및 제 2 조성물내로 유체가 흡수되는 속도를 지연시킨다. 층은 삽입 위치에 층을 프레스 코팅함으로써 건조 조성물로서 도포한다.
실시예 9
상기 실시예의 절차를 이 실시예에서도 반복하나 외측 표면에 베라파밀의 즉석 투여량이 코팅된 벽을 포함한다.
[본 발명을 실행하기 위한 방법]
본 발명의 바람직한 방법은 활성인 상과 보다 덜 활성인 상을 포함하는 24시간 주기로 환자에게 약물을 방출하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은; (A) 활성화일 때 약물을 방출하는 수단 및 보다 더 활성인 상일 때 약물-비방출 시간을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여형 약물을 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은; (B) 환자에게 유체 흐름이 벽으로 통과되는 것을 느리게 하기 위한 조성물을 포함하며, 내부 격실을 둘러싸고 형성하는 벽 (1) ; 투여형 약물로부터의 약물의 방출을 지연시키기 위한 수단을 포함하는 격실내의 약물 조성물 (2); 약물 조성물을 투여형 약물로부터 밀어내기 위한 격실내 푸시 조성물 (3) ; 투여형 약물로부터 약물을 방출하기 위한 투여형 약물의 유출구 (4)를 포함하는 투여형 약물을 투여하고 ; (B)벽을 가로질러서 생성된 삼투압 구배에 의해 결정된 속도로 벽을 통해 유체를 흡수함으로써, 약물 조성물을 분배성 조성물로 천천히 변화시키고 푸시 조성물은 유체를 흡수하여 투여형 약물로부터 분배성 약물 조성물을 밀어내고; (C) 약물-비방출 시간 후에 환자에게 약물을 방출하는 것으로 구성된다. 본 발명은 외부의 즉시 방출 약물 피복으로부터 약물을 방출함에 의한 약물의 즉시 투여도 제공한다. 이 방출 방식에서의 즉시 방출 후에 약물-비방출 시간이 뒤따르게 된다. 고혈압 및 협심증의 치료를 위한 본 발명의 방법은, 환자가 보다 덜 활동적일 때, 즉 휴식 또는 수면을 취하고 있을 때 약물-비방출 시간을 제공하고 기상시 또는 활동이 하루 중 최대인 일하는 시간에는 약물을 제공한다.
본 발명의 새로운 삼투성 투여형 약물은 시스템의 완전성과 특성을 동시에 유지하면서 사용 환경에서 방출하기 어려운 약물의 정확한 방출 속도 달성을 위한 이중의 방법을 사용한다. 바람직한 구현예에 적용하여 본원 발명의 특성 및 이점을 기술하였으나, 본 발명 조제 분야의 당업자라면 기술된 범위내에서의 각종 부분변형, 변경, 부가 및 생략이 본 발명의 주제를 벗어나지 않는 범위내에서 가능할 것이다.

Claims (6)

  1. 방출지연성의 투여형 약물로서, 상기 투여형 약물은 다음을 포함함을 특징으로 하는 방출지연성의 투여형 약물:
    (A) 용량 0.05ng 내지 1.5 g의 약물, 그리고 상기 투여형 약물에 들어가는 수성 유체의 존재시 느리게 수화되는 1,000,000까지의 분자량으로 이루어진 중합체를 포함하는 약물 조성물;
    (B) 7,800,000까지의 분자량을 갖는 삼투제 및 삼투중합체를 포함하는 푸시 조성물, 이때 푸시 조성물은 상기 투여형 약물 속에 들어오는 유체를 흡수하고, 이에 의해 팽창하여 상기 약물 조성물을 밀어냄;
    (C) 약물 조성물과 푸시 조성물을 둘러싸고 있는 벽, 이때 상기 벽은 유체의 통과에 대하여 투과허용적임;
    (D) 투여형 약물로부터 약물을 방출시키기 위한 벽의 출구;
    (E) 4,000,000까지의 분자량을 갖는 중합체를 포함하는 벽과 약물 조성물 사이에 개재된 층, 이때 층은 상기 투여형 약물로부터 약물의 방출을 30 분 내지 4.5 시간 지연시킴.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 칼슘 통로 차단제와 그것의 약제상 허용가능한 유도체들로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방출지연성의 투여형 약물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 니페디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 플루나리진, 니모디핀, 딜티아젬, 니카르디핀, 니트레디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 암로디핀, 신나리진, 및 펜딜린으로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방출지연성의 투여형 약물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 베라파밀과 그것의 약제상 허용가능한 염들로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방출지연성의 투여형 약물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 라미프릴, 포시노프릴, 알티오프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 알라세프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 스피라프릴, 렌티아프릴, 캡토프릴, 델라프릴, 올린다프릴, 인돌라프릴 및 퀴나프릴로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방출지연성의 투여형 약물.
  6. 제 1 항에 있어서, 유출구가 미세구멍-유출구임을 특징으로 하는 방출지연성의 투여형 약물.
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