ES2233003T3 - Preparacion de particulas de principios activos farmaceuticos. - Google Patents
Preparacion de particulas de principios activos farmaceuticos.Info
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Abstract
La presente invención proporciona un núcleo de celulosa predominantemente microcristalina sobre cuyo núcleo se recurre un medicamento activo mediante una solución de recubrimiento. Las partículas recubiertas tienen una distribución de tamaño de partícula más estrecho que el de los granos recubiertos proporcionados con otros procedimientos. Opcionalmente se puede dar un recubrimiento final de un recubrimiento polimérico farmacéuticamente aceptable para conseguir sabores o controlar la liberación, y protección de las partículas de recubiertas del medicamento.
Description
Preparación de partículas de principios activos
farmacéuticos.
Esta invención se refiere a la solución
estratificada de fármaco farmacéuticamente activo en un núcleo
predominantemente de celulosa microcristalina.
En la técnica farmacéutica se sabe bien como
aplicar un material farmacéuticamente activo a un núcleo liso,
esférico. Típicamente, el proceso implica la aplicación del
ingrediente farmacéuticamente activo a una solución, suspensión, o
recubrimiento en polvo del núcleo esférico.
Por ejemplo, Jones, D. M., en el capítulo
titulado, Solution and Suspensión Layering,
Pharmaceutical Pelletization Technology, describe la
estratificación de una solución de fármaco sobre el material de
siembra, generalmente un cristal basto o desigual, en recipientes
de recubrimiento o en un equipo de lecho fluidizado. El capítulo
observa que se puede usar el proceso Wurster para el recubrimiento
y estratificación sobre sustratos tan pequeños como 100
micrómetros, y pueden aplicarse capas recubiertas del 100 al 150%
del peso del lote de partida. El autor observa también que un
aglutinante es opcional, aunque recomendable, cuando se aplica un
fármaco desde una
solución.
solución.
A pesar de los contenidos de la técnica
antecedente, es muy deseable aplicar un material farmacéuticamente
activo mediante una solución de recubrimiento que no requiere una
etapa de granulación diferente para aumentar el tamaño del núcleo
del sustrato antes del recubrimiento.
La presente invención se refiere a una partícula
que comprende un núcleo de siembra compuesto predominantemente por
celulosa microcristalina, que tiene un tamaño medio de partícula de
aproximadamente 180 \mum, al que se añade un ingrediente
farmacéuticamente activo en solución sobre la celulosa
microcristalina mediante recubrimiento por pulverización. El núcleo
de siembra y el material farmacéuticamente activo se recubren
después con un polímero adecuado. El diámetro medio de partícula de
la partícula recubierta final que contiene el ingrediente
farmacéuticamente activo y el polímero es de 325 \mum o menor, lo
que le hace menor que las partícula tradiciona-
les.
les.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un producto farmacéutico que comprende partículas como
se define en las reivindicaciones adjuntas 1 a 5 y un método para
preparar un producto farmacéutico que comprende partículas
farmacéuticamente activas como se define en las reivindicaciones
adjuntas 6 a 11.
La Figura 1 es una fotomicrografía de la celulosa
microcristalina preferida.
La Figura 2 es una fotomicrografía de la celulosa
microcristalina descrita en la Figura 1 estratificada con un
ingrediente farmacéuticamente activo.
La Figura 3 es una fotomicrografía de las
partículas de la invención con un recubrimiento polimérico.
La Figura 4a y la Figura 4b son fotomicrografías
de materiales de celulosa microcristalina disponibles en el
mercado.
El núcleo de siembra de la presente invención es
predominantemente celulosa microcristalina. Por predominantemente,
se entiende que el núcleo de siembra es mayor del 90 por ciento en
peso, preferiblemente mayor del 95 por ciento en peso y en una
realización más preferida el núcleo de siembra es totalmente
celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina es
excepcionalmente muy adecuada como sustrato para recubrimiento de
película debido a sus características superficiales, la abundancia
de grupos hidroxilo libres que mejoran la adhesión de la película,
y su insolubilidad que ayuda en el procesado. La fuente preferida
de celulosa microcristalina es Avicel PH 200 disponible en FMC Corp.
La celulosa microcristalina preferida tiene una superficie porosa
rugosa, una forma no esférica, un diámetro de partícula medio de
160 a 220 \mum y una distribución estrecha del tamaño de
partícula (desviación típica de 75 a 200 \mum), con más del 50%,
y preferiblemente más del 60 por ciento de las partículas entre 177
y 300 \mum. Avicel PH200 tiene un tamaño de partícula nominal de
aproximadamente 180 \mum con una baja proporción de finos, menor
del 25% en peso de partículas menores de 125 \mum.
Además, la celulosa microcristalina debería tener
densidad aparente derivada de aproximadamente 0,40 a
aproximadamente 0,45 gramos/centímetro cúbico.
Otra característica clave de la celulosa
microcristalina es la forma irregular de la superficie de la
celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina tiene
características superficiales irregulares, véase la Figura 1. La
morfología irregular de la superficie proporciona porosidad y
permite aplicar el ingrediente farmacéuticamente activo a la
superficie y adherirlo o que quede retenido sobre la superficie, en
la Figura 2 se observa clorhidrato de pseudoefedrina, bromhidrato
de dextrometorfan, y maleato de clorfeniramina estratificados sobre
la superficie de la celulosa microcristalina, véase el Ejemplo 1 a
continuación. Sorprendentemente se ha descubierto que la morfología
irregular de la superficie de la celulosa microcristalina
proporciona una mejor superficie para estratificar el material
farmacéuticamente activo que otros productos de celulosa
microcristalina comercializados para este propósito, que tienen una
superficie mucho más lisa y un mayor grado de esfericidad, véanse
las Figuras 4a y 4b, Celphere 203 y 102 (FMC Corp.), descritos en
las Figuras 4a y 4b respectivamente.
Una mayor porosidad superficial de la celulosa
microcristalina permite estratificar o adsorber el material
farmacéuticamente activo con un efecto mínimo sobre la fluidez. Un
mejor flujo conduce a una mejor homogeneidad de la mezcla y
uniformidad del contenido del comprimido, que son aspectos críticos
para la calidad del proceso y el producto. Los productos disponibles
en el mercado tales como Celphere 203 y 102 (FMC Corp.), son
partículas regulares, esféricas, que tienen una relación entre las
dimensiones de aproximadamente 1, lo que les hace carecer de las
características superficiales deseadas.
Hasta ahora se había creído ampliamente que las
partículas lisas esféricas eran los mejores sustratos para
recubrimiento. Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.384.130,
5.505.983, describen las desventajas de usar esferas de azúcar,
especialmente para procesos de estratificación acuosos, ya que se
disuelven fácilmente en agua conduciendo a la aglomeración, y
proporcionando una partícula recubierta mucho más quebradiza sujeta
a fractura. La fractura del recubrimiento de la partícula
compromete su funcionalidad, ya se use con el propósito de
liberación controlada o para enmascarar el sabor. Generalmente, los
sustratos usados para recubrimiento de partículas se preparan por
granulación con rotor u otros procesos de aglomeración para
conseguir un tamaño de partícula medio de al menos 250 \mum. El
tamaño de sustrato que puede recubrirse exitosamente sin la
aglomeración no deseada de partículas anteriormente había estado
limitado por el tamaño de las gotas que podían obtenerse con las
pistolas pulverizadoras de atomización disponibles. Las mejoras en
la tecnología de las pistolas de pulverización han conducido a
menores tamaños de gota, permitiendo el recubrimiento exitoso de
sustratos más pequeños.
Otro beneficio de la celulosa microcristalina
preferida es la distribución estrecha del tamaño de partícula
relacionada con la celulosa microcristalina y las partículas que
contienen el material farmacéuticamente activo. La desviación
típica del tamaño de partícula es un término entendido en la
técnica, véase Lachman L., Lieberman H., Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets (V2), Dekker Inc, NY, 1981, páginas
185-202, y es una medida de la homogeneidad de las
partículas con respecto al tamaño de partícula. La presente
invención emplea celulosas microcristalinas con una desviación
típica del tamaño de partícula de 75 a 200 \mum, preferiblemente
de 80 a 150; y más preferiblemente de 85 a 95 \mum.
La solución estratificada del material
farmacéuticamente activo requiere que el material farmacéuticamente
activo se disuelva en primer lugar en un disolvente y se pulverice
después sobre la superficie de la celulosa microcristalina.
Preferiblemente el disolvente es agua, sin embargo, pueden emplearse
otros disolventes farmacéuticamente aceptables incluyendo, aunque
sin limitación, metanol, acetona y mezclas de los mismos. La
selección del disolvente se basa en el material farmacéuticamente
activo que se va a estratificar sobre el núcleo de la
partícula.
El material farmacéuticamente activo que se va a
aplicar al núcleo de celulosa microcristalina no es crítico siempre
y cuando se disuelva en el disolvente. El uso de materiales
farmacéuticamente activos provistos en una suspensión o una
dispersión se incluye también en el alcance de la invención con la
condición de que se empleen agentes de suspensión o emulsionantes
farmacéuticamente aceptables. El ingrediente farmacéuticamente
activo debe ser soluble en un disolvente aceptable de manera que
pueda aplicarse al núcleo de la partícula. Los ingredientes activos
incluyen productos farmacéutico, minerales, vitaminas y otros
nutracéuticos. Los productos farmacéuticos adecuados incluyen aunque
sin limitación analgésicos, descongestionantes, expectorantes,
antitusivos, antihistaminas, agentes gastrointestinales,
diuréticos, broncodilatadores, agentes inductores del sueño y
mezclas de los mismos. Los ingredientes farmacéuticamente activos
preferidos para solución estratificada incluyen pseudoefedrina,
fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfan, difenhidramina,
doxilamina, loperamida, mezclas de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ingredientes
farmacéuticamente activos preferidos para la suspensión
estratificada incluyen acetaminofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno,
naproxeno, aspirina, famotidina, loperamida, ranitidina,
cimetidina, astemizol, terfenadina, carboxilato de terfenadina,
loratadina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El porcentaje en peso del ingrediente
farmacéuticamente activo en la solución está típicamente en el
intervalo del 5 al 75, preferiblemente del 40 al 60 y más
preferiblemente del 45 al 56 por ciento en peso en la solución. La
solución se pulveriza sobre la superficie de la celulosa
microcristalina, preferiblemente usando un rotor o recubrimiento
Wurster. Estos procesos así como otros métodos adecuados son
conocidos en la técnica.
La cantidad de fármaco activo que se va a
estratificar sobre las partículas de sustrato se determina por la
dosis deseada en el producto acabado.
Si el ingrediente activo tiene un sabor
desagradable, o si se desea la liberación controlada, la partícula
que contiene el ingrediente activo puede recubrirse con un sistema
polimérico, mezcla 70/30 de acetato de celulosa y EUDRAGIT E 100
(véase la Figura 3). El ingrediente activo puede recubrirse con
recubrimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos en
las Patentes de Estados Unidos Nº 4.851.226, 5.075.114, 5.489.436.
El recubrimiento puede proporcionar la liberación inmediata o
sostenida del ingrediente activo.
Las composiciones de recubrimiento adecuadas,
incluyen aunque sin limitación los recubrimientos proporcionados en
la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La partícula final comprende un núcleo de
partícula inactivo, estando el fármaco farmacéuticamente activo
estratificado sobre el núcleo y el recubrimiento polimérico
opcional. El fármaco activo cargado en la celulosa microcristalina
está típicamente presente a un nivel del 10 al 75 por ciento en
peso, preferiblemente del 25 al 60 por ciento en peso y más
preferiblemente del 30 al 50 por ciento en peso del peso de la
partícula recubierta estratificada con el fármaco final.
La presente invención es una mejora respecto a la
técnica antecedente en que la distribución del tamaño de partícula
de las partículas recubiertas es más estrecha que la de las
partículas fabricadas anteriormente. La distribución más estrecha
del tamaño de partícula es un resultado del material de partida
preferido y de la ausencia de una etapa de aglomeración para formar
el núcleo antes de estratificar el fármaco sobre las partículas. La
técnica antecedente describe la granulación o aglomeración del
núcleo inactivo de las partículas que después se estratifican con
el fármaco y se recubren. Esto da como resultado una distribución
más amplia del tamaño de partícula, lo que proporciona una textura
granulosa en la boca. La presente invención proporciona una
partícula más pequeña con una distribución más estrecha del tamaño
de partícula, que da como resultado una textura/sensación en la
boca menos granulosa.
La distribución del tamaño de partícula del
fármaco estratificado es más estrecha que para otros procesos,
variando dicha desviación típica de 30 a 175 \mum, más
preferiblemente de 65 a 120, y más preferiblemente aún de 75 a 100
\mum.
Como las partículas finales también son más
pequeñas que las descritas anteriormente, y hay un recubrimiento
polimérico cubriendo los materiales farmacéuticamente activos, las
partículas tienen un recubrimiento plástico que es difícil de
fracturar. Este recubrimiento proporciona un sabor agradable que
les hace particularmente adecuadas para un comprimido
masticable.
Otra ventaja es la eliminación de la etapa de
granulación en el método de fabricación. Estos beneficios se
consiguen sin los problemas de aglomeración y flujo encontrados
anteriormente. Otra ventaja se debe a que se evita la etapa de
granulación, la distribución de tamaño de las partículas es más
estrecha que con los métodos tradicionales. Esto proporciona
características de flujo mejoradas y evita los finos, que
provocarían la aglomeración no deseada durante el proceso u
obturación del equipo de proceso. Una distribución de tamaño
estrecha del sustrato para estratificación del fármaco u otro
recubrimiento polimérico también es una ventaja de procesado,
reduciendo la aglomeración debida a la adherencia de las partículas
pequeñas a las partículas más grandes.
Otra ventaja de la presente invención es la
flexibilidad del proceso. La presente invención puede usarse para
aplicar recubrimientos que pueden incluir recubrimientos entéricos
de liberación prolongada, liberación con el tiempo y similares.
Además de la celulosa microcristalina en el
núcleo, pueden añadirse al núcleo excipientes adicionales,
incluyendo aunque sin limitación lactosa, almidones, manitol y
similares. Típicamente los excipientes suponen menos de
aproximadamente el 10 por ciento en peso del producto final. La
inclusión de estos excipientes no es preferida, ya que tienden a
aumentar la distribución del tamaño de partícula del producto
recubierto.
Una vez formadas las partículas recubiertas, las
partículas se combinan después con excipientes bien conocidos en la
técnica, y se comprimen para proporcionar una cápsula o
comprimido.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar adicionalmente la invención reivindicada. A menos que se
indique lo contrario, todas las partes son partes en peso.
Este ejemplo proporciona una formulación y un
proceso para preparar una partícula recubierta con fármaco que es
adecuada para usarla como sustrato para el recubrimiento adicional
de la partícula con cualquier polímero o combinaciones poliméricas.
En este ejemplo, la partícula contiene tres ingredientes activos.
Las partículas con un solo ingrediente activo pueden prepararse
mediante un método similar. A menos que se indique otra cosa, todas
las partes se entienden como partes en peso.
Se preparó una solución acuosa, que contenía los
siguientes ingredientes (peso total 3,03 kg):
| Clorhidrato de Pseudoefedrina | 15 partes |
| Bromhidrato de Dextrometorfan | 5 partes |
| Maleato de Clorfeniramina | 1 parte |
| Polivinilpirrolidona (K29/32) | 2,27 partes |
| Agua Purificada | 22,8 partes |
La celulosa microcristalina (Avicel 200, 3,47 kg)
se cargó en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado (Glatt
Modelo GPCG 5/9). Después, la celulosa microcristalina se fluidizó
mediante un flujo de aire a una temperatura de entrada de 46ºC. La
solución estratificada que contiene el fármaco se pulverizó después
sobre las partículas fluidizadas de celulosa microcristalina a una
velocidad de 65 gramos/min hasta que se obtuvieron partículas de
celulosa microcristalina recubiertas que contenían aproximadamente
un 31% en peso del recubrimiento que contenía el fármaco.
Media: 213 \mum, Desviación típica: 191
\mum
Media: 293 \mum, Desviación típica: 160
\mum
Se descubrió que las partículas estratificadas
con el fármaco en este ejemplo tenían potencias de fármaco del
23,6% de clorhidrato de pseudoefedrina, 6,72% de bromhidrato de
dextrometorfan, y 1,36% de maleato de clorfeniramina.
Este ejemplo proporciona una formulación y un
proceso para preparar una partícula recubierta con fármaco que es
adecuada para usarla como sustrato para el recubrimiento adicional
de la partícula con cualquier polímero o combinaciones poliméricas.
En este ejemplo, la partícula contiene clorhidrato de
pseudoefedrina como ingrediente activo, con polivinilpirrolidona
como aglutinante.
Se preparó una solución acuosa, que contenía los
siguientes ingredientes (peso total 3,62 kg):
| Clorhidrato de Pseudoefedrina | 55,3% |
| Polivinilpirrolidona (K29/32) | 1,1% |
| Agua Purificada | 43,6% |
Se cargó celulosa microcristalina (Avicel 200,
1,96 kg) en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado Rotor
(pulverización tangencial) (Glatt Modelo GPCG 5/9). La celulosa
microcristalina se fluidizó después mediante un flujo de aire a una
temperatura de entrada de 36ºC. La solución estratificada que
contiene el fármaco se pulverizó después sobre las partículas
fluidizadas de celulosa microcristalina a una velocidad de 80
gramos/min hasta que se obtuvieron partículas de celulosa
microcristalina recubiertas que contenían aproximadamente un 50% en
peso del recubrimiento que contenía el fármaco.
Media: 238 \mum, Desviación típica: 77
\mum
Este ejemplo proporciona una formulación y
proceso para el recubrimiento adicional de las partículas
estratificadas con el fármaco del ejemplo 2 con polímero para
enmascarar el sabor. En este ejemplo, el sistema polimérico para
enmascarar el sabor era una combinación de acetato de celulosa y
Eudragit E-100. Las partículas recubiertas con
sabor enmascarado pueden prepararse mediante un método similar,
usando otros sistemas poliméricos.
Se preparó una solución, que contenía Acetato de
Celulosa 398-10 (Eastman Chemical) y Eudragit
E-100 (Rohm Pharma) a un nivel del 12% de sólidos en
acetona (peso total 10,7 kg). La proporción de acetato de celulosa
a Eudragit E-100 era de 95:5.
Se cargó una porción (3,0 kg) de las partículas
estratificadas con el fármaco producidas en el Ejemplo 2 en un
aparato recubrimiento de lecho fluidizado de tipo rotor
(pulverización tangencial) (Glatt Modelo GPCG 5/9). Las partículas
estratificadas con el fármaco se fluidizaron después mediante un
flujo de aire a una temperatura de entrada de 36ºC. La solución de
recubrimiento polimérico se pulverizó después sobre las partículas
fluidizadas a una velocidad de 40 gramos/min hasta que se
obtuvieron partículas recubiertas que contenían aproximadamente un
30% en peso del recubrimiento polimérico.
Media: 283 \mum, Desviación típica: 84
\mum
Este ejemplo proporciona una formulación y un
proceso para preparar una partícula recubierta con fármaco que es
adecuada para usarla como sustrato para el recubrimiento adicional
de la partícula con cualquier polímero o combinaciones poliméricas.
En este ejemplo, la partícula contiene difenhidramina como
ingrediente activo, sin aglutinante añadido.
Se preparó una solución acuosa, que contenía los
siguientes ingredientes (peso total 3,58 kg):
| Difenhidramina | 56% |
| Agua Purificada | 44% |
Se cargó celulosa microcristalina (Avicel 200,
2,0 kg) en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado Rotor
(pulverización tangencial) (Glatt Modelo GPCG 5/9). La celulosa
microcristalina se fluidizó después mediante un flujo de aire a una
temperatura de entrada de 38ºC. La solución estratificada que
contiene el fármaco se pulverizó después sobre las partículas
fluidizadas de celulosa microcristalina a una velocidad de 30
gramos/minutos hasta que se obtuvieron partículas de celulosa
microcristalina recubiertas que contenían aproximadamente 50% en
peso del recubrimiento que contenía el fármaco.
Media: 302 \mum, Desviación típica: 94
\mum
El análisis de flujo demostró que este material
seguía fluyendo libremente después de 4 días a 40ºC/75% HR. (plato
abierto).
Este ejemplo proporciona una formulación y
proceso para el recubrimiento adicional de las partículas
estratificadas con el fármaco del ejemplo 4 con polímero para
enmascarar el sabor. En este ejemplo, el sistema polimérico para
enmascarar el sabor es una combinación de acetato de celulosa y
Eudragit E-100. Las partículas recubiertas con
sabor enmascarado pueden prepararse mediante un método similar,
usando otros sistemas poliméricos.
Se preparó una solución, que contenía Acetato de
Celulosa 398-10 y Eudragit E-100 a
un nivel del 12% de sólidos en Acetona (peso total 10,7 kg). La
proporción de acetato de celulosa a Eudragit E-100
era de 95:5.
Se cargó una porción (3,0 kg) de las partículas
estratificadas con el fármaco producidas en el ejemplo 2 en un
aparato de recubrimiento de lecho fluidizado Rotor (pulverización
tangencial) (Glatt Modelo GPCG 5/9). Las partículas estratificadas
con el fármaco se fluidizaron después mediante un flujo de aire a
una temperatura de entrada de 36ºC. La solución de recubrimiento
polimérico se pulverizó después sobre las partículas fluidizadas a
una velocidad de 35 gramos/min hasta que se obtuvieron partículas
recubiertas que contenían aproximadamente un 30% en peso del
recubrimiento polimérico.
Media: 309 \mum, Desviación típica: 91
\mum
Se combinaron partículas recubiertas con
difenhidramina con sabor enmascarado, y partículas recubiertas con
clorhidrato de pseudoefedrina con sabor enmascarado, preparadas de
la manera descrita anteriormente, con partículas de acetaminofeno
con sabor enmascarado (preparadas de acuerdo con los métodos
descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.851.226) y los
siguientes ingredientes inactivos para producir comprimidos
masticables, usando el proceso descrito a continuación:
\newpage
| Material | Cantidad (mg/comprimido) |
| CA/Acetaminofeno Recubierto con PVP (potencia 89%) | 90,91 |
| CA/Clorhidrato de Pseudoefedrina Recubierto con E100 (potencia 35%) | 21,43 |
| CA/Clorhidrato de Difenhidramina Recubierto con E100 (potencia 35%) | 17,86 |
| Manitol USP (Granular) | 284,56 |
| Celulosa Microcristalina NF | 36,0 |
| Aspartamo NF | 9,6 |
| Aromatizante | 14,6 |
| Colorante (lacas) | 0,24 |
| Estearato de Magnesio NF | 4,8 |
| Peso del Comprimido | 480 |
a. Todos los ingredientes excepto el estearato de
magnesio se combinaron en un mezclador PK, y se mezclaron durante
25 minutos. El estearato de magnesio se llevó al mezclador y se
continuó mezclando durante 5 minutos más.
b. Los comprimidos se comprimieron con las
siguientes especificaciones en una Manesty Betapress usando una
herramienta de borde redondo y caras planas biseladas de 13/32
pulgadas (\sim1 cm) de diámetro:
| Diana | |
| Peso (mg: media de 10) | 480 |
| Espesor (mm: media de 5) | 4,8 |
| Dureza: (kp: media de 5) | 6,0 |
| Friabilidad (% de pérdida: 20 comprimidos) | < 1,0 |
Los comprimidos resultantes tenían buenas
características de sabor un amargor mínimo.
Ejemplo comparativo
1
Este ejemplo proporciona una formulación y un
proceso para difenhidramina estratificada sobre Celphere 203 (FMC
Corp.) un producto disponible en el mercado comercializado como
sustrato ideal sustrato para estratificación de fármaco y
recubrimiento de partícula.
A.) Se preparó una solución acuosa, que contenía
los siguientes ingredientes (peso total 2,68 kg):
| Difenhidramina | 56% |
| Agua Purificada | 44% |
Se cargó celulosa microcristalina (Celphere 203,
1,5 kg) en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado Rotor
(pulverización tangencial) (Glatt Modelo GPCG 5/9). La celulosa
microcristalina se fluidizó después mediante un flujo de aire a una
temperatura de entrada de 34ºC. La solución estratificada que
contiene el fármaco se pulverizó después sobre las partículas de
celulosa microcristalina fluidizada a una velocidad de 20
gramos/min hasta que se obtuvieron partículas de celulosa
microcristalina recubiertas que contenían aproximadamente un 50% en
peso del recubrimiento que contenía el fármaco.
El análisis de flujo demostró que este material
se hacía pegajoso y no seguía fluyendo libremente después de 4 días
a 40ºC/75% de humedad relativa (plato abierto).
B.) Las partículas estratificadas con el fármaco
se recubrieron adicionalmente con polímero para enmascarar el
sabor. En este ejemplo, el sistema polimérico para enmascarar el
sabor es una combinación de acetato de celulosa y Eudragit
E-100. Se preparó una solución, que contenía Acetato
de Celulosa 398-10 y Eudragit E-100
a un nivel del 12% de sólidos en Acetona (peso total 3,3 kg). La
proporción de acetato de celulosa a Eudragit E-100
era de 70:30.
Se cargó una porción (1,0 kg) de las partículas
estratificadas con el fármaco producidas en la parte A en un
aparato de recubrimiento de lecho fluidizado Rotor (pulverización
tangencial) (Glatt Modelo GPCG 5/9). Las partículas estratificadas
con el fármaco se fluidizaron después mediante un flujo de aire a
una temperatura de entrada de 32ºC. La solución de recubrimiento
polimérico se pulverizó después sobre las partículas fluidizadas a
una velocidad de 20 gramos/min hasta que se obtuvieron partículas
recubiertas que contenían aproximadamente un 30% en peso del
recubrimiento polimérico.
Media: 373 \mum, Desviación típica: 84
\mum
Media: 399 \mum, Desviación típica: 83
\mum
Ejemplo comparativo
2
Se usaron gránulos de lactosa con aglutinante
Metocel E5 (Dow) como sustrato para estratificar clorhidrato de
pseudoefedrina y bromhidrato de dextrometorfan, recubriendo después
con CA:E100 a un nivel del 60%. Los comprimidos resultares eran
granulosos (debido al gran tamaño de partícula) y se disolvían
lentamente (debido a un nivel de recubrimiento del 60%).
Ejemplo comparativo
3
Se granularon juntos en un rotor Avicel PH101
(FMC Corp.) con clorhidrato de pseudoefedrina, bromhidrato de
dextrometorfan, y maleato de clorfeniramina. El producto resultante
tenía un diámetro medio de 51 \mum con una desviación típica de
270 \mum. Se observó visualmente un alto grado de aglomeración y
un alto grado de partículas finas.
Ejemplo comparativo
4
Se intentó el recubrimiento directo de las
partículas activas individuales (psedoefedrina y difenhidramina),
aunque no se prosiguió debido a una aglomeración excesiva y un mal
enmascarado del sabor.
Ejemplo comparativo
5
Se intentó granular juntas aminas (pseudoefedrina
y difenhidramina) con acetaminofeno en polvo usando agua o una
solución aglutinante de hidroxipropilmetilcelulosa, aunque no se
prosiguió debido a la formación de una mezcla eutéctica entre la
difenhidramina y los otros ingredientes. Los estudios de adsorción
de humedad sugirieron que pseudoefedrina y difenhidramina
experimentan una interacción en estado sólido a humedades relativas
>75% que da como resultado la formación de un material
licuable.
Claims (11)
1. Un producto farmacéutico que comprende
partículas que comprenden:
un núcleo central mayor del 90 por ciento en peso
de celulosa microcristalina que tiene un tamaño medio de partícula
de 160 a 220 \mum con una desviación típica del tamaño de
partícula de 75 a 200 \mum de forma no esférica y que tiene una
superficie de morfología irregular; y
un material farmacéuticamente activo que recubre
el núcleo central de celulosa microcristalina;
donde la partícula recubierta es del 40 al 75 por
ciento en peso de celulosa microcristalina;
el ingrediente farmacéuticamente activo es del 25
al 60 por ciento en peso; y un tamaño de partícula de 200 a 325
\mum y una desviación típica del tamaño de partícula de 30 a 175
\mum.
2. El producto farmacéutico de la reivindicación
1 en el que el núcleo central es mayor del 95 por ciento en peso de
celulosa microcristalina.
3. El producto farmacéutico de la reivindicación
1 en el que los materiales farmacéuticamente activos incluyen
pseudoefedrina y difenhidramina.
4. El producto farmacéutico de la reivindicación
1 que adicionalmente contiene un recubrimiento polimérico sobre el
ingrediente farmacéutico activo.
5. El producto farmacéutico de la reivindicación
4 en el que el recubrimiento polimérico se selecciona entre el
grupo compuesto por metacrilato de metilaminoetilo, ésteres de
ácido metacrílico, acetato de celulosa y polivinilpirrolidona.
6. Un método para fabricar un producto
farmacéutico que comprende partículas farmacéuticamente activas que
comprende:
proporcionar un núcleo central mayor del 90 por
ciento en peso de celulosa microcristalina que tiene un tamaño
medio de partícula de 160 a 220 \mum con una desviación típica
del tamaño de partícula de 75 a 200 \mum de forma no esférica y
que tiene una superficie de morfología irregular; y
recubrir dicha celulosa microcristalina con un
ingrediente farmacéuticamente activo;
donde la partícula recubierta es del 40 al 75 por
ciento en peso de celulosa microcristalina; el ingrediente
farmacéuticamente activo es del 25 al 60 por ciento en peso; y un
tamaño de partícula de 200 a 325 \mum y una desviación típica del
tamaño de partícula de 30 a 175 \mum;
donde el recubrimiento de la celulosa
microcristalina se realiza en ausencia de una etapa de
granulación.
7. El método de la reivindicación 6 en el que los
materiales farmacéuticamente activos son pseudoefedrina y
difenhidramina.
8. El método de la reivindicación 6 en el que los
materiales farmacéuticamente activos se depositan sobre el núcleo
mediante un proceso de estratificación en solución.
9. El método de la reivindicación 6 en el que se
aplica un recubrimiento polimérico sobre el material
farmacéuticamente activo.
10. El método de la reivindicación 9 en el que el
recubrimiento polimérico se selecciona entre el grupo compuesto por
metacrilato de metilaminoetilo, ésteres de ácido metacrílicos y/o
acetato de celulosa y polivinilpirrolidona.
11. El método de la reivindicación 8 en el que
las partículas recubiertas y los excipientes se comprimen para
formar comprimidos.
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