UA76810C2 - Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок - Google Patents

Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок Download PDF

Info

Publication number
UA76810C2
UA76810C2 UA20040705610A UA2004705610A UA76810C2 UA 76810 C2 UA76810 C2 UA 76810C2 UA 20040705610 A UA20040705610 A UA 20040705610A UA 2004705610 A UA2004705610 A UA 2004705610A UA 76810 C2 UA76810 C2 UA 76810C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
triazolo
oxo
trifluoromethyl
fluoro
Prior art date
Application number
UA20040705610A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Уілльям Г. Бош
Елейн Ліверсідж
Сухас Д. Шелукар
Карен К. Томпсон
Original Assignee
Мерк Енд Ко., Інк.
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23331619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA76810(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Енд Ко., Інк., Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Енд Ко., Інк.
Publication of UA76810C2 publication Critical patent/UA76810C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Фармацевтична композиція містить 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолін. Така композицію застосовують при лікуванні або для запобігання розладам, таким як психіатричні розлади, включаючи депресію і тривогу, запальні захворювання і блювання.

Description

Опис винаходу
Субстанція Р являє собою природний ундекапептид, що належить до сімейства пептидів тахікініну, останнє 2 назване таким чином через його скорочувальну швидку дію на позасудинну гладком'язову тканину. Тахікініни характеризуються збереженою послідовністю карбоксильних залишків. На додаток до 5Р, відомі тахікініни ссавців включають нейрокінін А і нейрокінін В. Сучасна номенклатура позначає рецептори субстанції Р, нейрокініну А і нейрокініну В, як нейрокінін-1 (МК-1), нейрокінін-2 (МК-2) і нейрокінін-3 (МК-3), відповідно.
Розглядаються докази застосовності антагоністів рецептора тахікініну при болі, головному болі, особливо 70 мігрені, хворобі Альцгеймера, розсіяному склерозі, послабленні синдрому відміни морфіну, серцево-судинних змінах, набряку, такому як набряк, викликаний температурним пошкодженням, хронічних запальних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит, астма/бронхіальній гіперреактивності і інших респіраторних захворюваннях, включаючи алергічний риніт, запальних захворюваннях шлунково-кишкового тракту, включаючи виразковий коліт і хворобу Крона, пошкодженні очей і запальних захворюваннях очей, проліферативній 12 вітреоретинопатії, синдромі подразненого кишечнику, порушеннях функції сечового міхура, включаючи цистит і гіперрефлексію детрузора сечового міхура.
Крім того, передбачають, що антагоністи рецептора тахікініну є ефективними при наступних розладах: тривога, депресія, дистимічні розлади, хронічні обструктивні захворювання дихальних шляхів, стани гіперчутливості, такі як дерматит при контакті з сумахом, що вкоріняється, вазоспастичні захворювання, такі як стенокардія і хвороба Рейно, фіброзні і колагенозні захворювання, такі як склеродермія і еозинофільний фасціольоз, симпатична рефлекторна дистрофія, така як лопатково-плечовий синдром, залежність, така як алкоголізм, пов'язані зі стресом соматичні розлади, невропатія, невралгія, розлади, пов'язані з імунною активацією або супресією, такими як системний червоний вовчак, офтальмологічні захворювання, такі як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт і подібні, і шкірні захворювання, такі як контактний дерматит, атопічний с 29 дерматит, кропивниця і інші екзематоїдні дерматити. Ге)
Проводилися спроби отримати антагоністи рецепторів субстанції Р і інших пептидів тахікініну з метою більш ефективного лікування різних станів і захворювань, згаданих вище. Зокрема, публікація РСТ МоМ/094/00440, публікація ЕРО Мо0577394, публікація РСТ Мо95/16679, патент США Мо5719147 і патент США Мо6096742 описують окремі морфолінові і тіоморфолінові сполуки, як антагоністи субстанції Р. Зокрема, сполука о 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо «- рфолін описана як вказана в заголовку сполука прикладу 75 патенту США Мо5719147.
Композиції в формі наночастинок, вперше описані в патенті США Мо5145684, являють собою частинки, що со складаються з слаборозчинних терапевтичних або діагностичних агентів, що мають адсорбований на їх поверхні «о незшитий поверхневий стабілізатор. Дане і більш пізні посилання не описують композиції в формі наночастинок, 3о що містять 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо- 1Н, в 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолін.
Даний винахід пов'язаний Кк! новими терапевтичними композиціями сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо « рфолін. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом є застосовними для лікування або запобігання З 50 розладам, при яких корисний антагоніст рецептора тахікініну, включаючи захворювання центральної нервової с системи, такі як психіатричні розлади, включаючи депресію і тривогу, запальні захворювання і блювання. Дані
Із» фармацевтичні композиції мають перевагу над іншими відомими фармацевтичними композиціями 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, основану на підвищеній пероральній біодоступності.
Даний винахід відноситься до нових терапевтичних композицій сполуки і 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо
Ге») рфолін і способу отримання таких фармацевтичних композицій.
Сполука бо 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо -к 70 рфолін має структуру: (42)
Ф) іме) 60 б5
СЕ,
Сну, 70 т. 4
Ко, 4
Що чн че г
Її о і є антагоністом рецептора тахікініну, що застосовується при лікуванні захворювань, при яких застосування 3о антагоніста рецептора тахікініну є корисним, включаючи захворювання центральної нервової системи, такі як -- психіатричні захворювання, включаючи депресію і тривогу, запальні захворювання, біль або мігрень, астму і блювання. со
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які використовують композиції в формі (Се) наночастинок сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо - рфолін. Композиції в формі наночастинок містять сполуку 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін і щонайменше один поверхневий стабілізатор, адсорбований на поверхні сполуки. « дю Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, що містять композицію в формі з наночастинок сполуки с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо ; з» рфоліну. Фармацевтична композиція містить сполуку 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін, щонайменше один поверхневий стабілізатор, адсорбований на поверхні лікарського засобу, і -1 15 фармацевтично прийнятний носій, а також будь-які бажані допоміжні речовини.
Заявники несподівано виявили, що суспензія, дисперсія або тверда лікарська композиція (о) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)уметилмо бо рфоліну, що має розмір частинок менший ніж близько 100Онм, і поверхневого стабілізатора (наприклад, гідроксипропілцелюлози) істотно поліпшує біодоступність сполуки. - 70 Даний винахід відноситься до композиції в формі наночастинок (тобто "наночастинок", що містить сполуку о 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін, або його фармацевтично прийнятну сіль, де на поверхні сполуки адсорбований поверхневий стабілізатор в кількості, достатній для підтримки середнього ефективного розміру частинок менше ніж близько 100О0нм, переважно, менше ніж близько 400нм, більш переважно менше ніж близько 25О0нм і найбільш переважно, менше ніж близько 1О0О0нм. На сполуку, що має адсорбований на її поверхні поверхневий
ГФ) стабілізатор, для підтримки середнього ефективного розміру частинок менше ніж близько 100О0нм (переважно, 7 менше ніж близько 400нм, більш переважно, менше ніж близько 25Онм і найбільш переважно, менше ніж 1ООнм), також посилаються в даному описі, як на активний інгредієнт "наночастинок" або "частинок лікарського засобу у вигляді наночастинок". 60 В одному варіанті втілення винаходу він є композицією в формі наночастинок, де поверхневий стабілізатор вибирають з НРС, НРМС, НРО-5І. або НРСО-Ї.
В іншому аспекті винаходу наночастинки мають щонайменше один додатковий поверхневий стабілізатор, адсорбований на поверхні активного інгредієнта.
Даний винахід також відноситься до твердої дозованої композиції в формі наночастинок, що містить розчинні 62 наночастинки.
Також винахід відноситься до фармацевтичної дисперсії, що містить рідке дисперсійне середовище і описані вище наночастинки, дисперговані в ньому. Терміни "дисперсія" або "суспензія" є синонімічними і застосовуються взаємозамінно в даному описі і відносяться до композиції, в якій наночастинки активного інгредієнта залишаються суспендованими нерозчиненими в рідині, такій як вода.
Даний винахід, крім того, відноситься до способів отримання композиції в формі наночастинок сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін, що має щонайменше один поверхневий стабілізатор, адсорбований на поверхні сполуки. Такі способи включають контактування сполуки у 2()АИ -(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)дметилмо рфоліну з, щонайменше одним поверхневим стабілізатором протягом часу і за умов, достатніх для отримання композиції наночастинок/поверхневого стабілізатора. Поверхневі стабілізатори можуть бути приведені в контакт із сполукою до, під час або після зменшення розміру сполуки.
Крім того, даний винахід відноситься до способів лікування, що включають введення потребуючому пацієнту /5 Терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом.
Композиції в формі наночастинок згідно з даним винаходом містять сполуку 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін, що має щонайменше один поверхневий стабілізатор, адсорбований на його поверхні. Композиції в формі наночастинок мають середній ефективний розмір частинок менший ніж близько 200О0нм. Переважно, середній ефективний розмір частинок складає менше ніж близько 1500нм, менше ніж близько 1000Онм, менше ніж близько 8О0Онм, менше ніж близько ббОнм, менше ніж близько 5Х0Онм, менше ніж близько 400нм, менше ніж близько З0Онм, менше ніж близько 250нм, менше ніж близько 100нм, або менше ніж близько 5Онм. Поверхневі стабілізатори, що застосовуються в даному описі, фізично адсорбуються на поверхні сполуки, але хімічно не реагують з лікарським засобом або самі з собою. Окремо адсорбовані молекули поверхневого стабілізатора є по с ов суті вільними від міжмолекулярних поперечних зв'язків.
Даний винахід також включає композиції в формі наночастинок, що мають, щонайменше, один поверхневий і) стабілізатор, адсорбований на їх поверхні, що утворюють композиції разом з одним або більше нетоксичними фізіологічно прийнятними носіями, допоміжними лікарськими речовинами або розчинниками, які всі разом називаються носіями. Композиції можуть бути створені для парентеральної ін'єкції, перорального введення в о зо твердій або рідкій формі, ректального або місцевого введення, введення в формі аерозолю і подібного.
Наночастинки згідно Кк! винаходом містять сполуку - 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо со рфолін. Сполука існує у вигляді застарілої кристалічної фази або у вигляді аморфної фази. Кристалічна фаза відрізняється від некристалічної або аморфної фази, яку одержують внаслідок різних методик осадження. ісе)
Вважають, що застосовні поверхневі стабілізатори, які відомі в області техніки і описані, наприклад, в ї- патенті США Мо5145684, включають ті, які фізично прилипають до поверхні активного агента, але не зв'язуються з ними хімічно або не взаємодіють з активним агентом. Поверхневий стабілізатор адсорбований на поверхні сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(3)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо « вфоліну в кількості, достатній для підтримки середнього ефективного розміру частинок активного агента менше пе) с ніж близько 200Онм. Крім того, окремо адсорбовані молекули поверхневого стабілізатора є по суті вільними від міжмолекулярних поперечних зв'язків. Два або більше поверхневих стабілізатори можуть застосовуватися в ;» композиціях і способах винаходу.
Відповідні поверхневі стабілізатори можуть переважно бути вибрані з відомих органічних і неорганічних фармацевтичних допоміжних речовин. Такі допоміжні речовини включають різні полімери, низькомолекулярні -І олігомери, натуральні продукти і поверхнево-активні речовини. Переважні поверхневі стабілізатори включають неіонні і іонні поверхнево-активні речовини.
Ме, Приклади представників поверхневих стабілізаторів включають желатин, казеїн, лецитин (фосфатид), о декстран, аравійську камедь, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, бензалконій хлорид, стеарат кальцію, Моностеарат гліцерину, кетостеариловий спирт, кетомакроголевий емульгуючий віск, складні ефіри сорбіту, - поліоксіетиленалкілові ефіри (наприклад, прості ефіри макроголу, такі як кетомакрогол 1000), похідні о поліоксіегиленрицинової олії, складні ефіри поліоксіетгиленсорбіту і жирних кислот (наприклад, комерційно доступні Тмеепбт, такі як наприклад, Тмееп 200 і Глуееп 809 (ІСІ Зресіаійу Спетіса!в5)); поліетиленгліколі (наприклад, Староулах 35505 і 934 (Опіоп Сагріде)), старати поліоксіетилену, колоїдний діоксид кремнію, дв фосфати, додецилсульфат натрію, кальційкарбоксиметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, фталат
Ф) гідроксипропілметилцелюлози, некристалічна целюлоза, алюмосилікат магнію, триетаноламін, полівініловий ка спирт (ПВС), полівінілліролідон (ПВП), полімер 4-(1,1,3,З-тетраметилбутил)уфенолу з етиленоксидом (і формальдегідом (також відомий як тилоксапол, суперіон і тритон), полоксамери (наприклад, Ріпгопісв Е68О і во Е1О8Ф, які є блок-співполімерами етиленоксиду і пропіленоксиду); полоксаміни (наприклад, Теїгопіс 908 Ф, також відомий як Роіохатіпе 908 24, який є тетрафункціональним блок-співполімером, отриманим при послідовному доданні пропіленоксиду і етиленоксиду до етилендіаміну (ВАЗЕ Уууапдоце Согрогайоп, Рагзіррапу,
М.9.)); Тейїопіс 15088 (Т-1508) (ВАБЕ УУуапдоце Согрогайоп), діалкілові ефіри натрієвої сульфоянтарної кислоти (наприклад, Аегозо! ОТФ, який є діоктиловим ефіром натрієвої сульфоянтарної кислоти (Атегісап 65 Суапатіа)), діоктилсульфосукцинат натрію (ДОСН (0055)), докузат натрію (Авзпіапа Спет. Со., Соїштбрив, ОН);
ВБиропої! РФ, який являє собою лаурилсульфат натрію (ЮиРоп); Ттйоп Х-200 Ф, який являє собою сульфонат алкіларилового поліефіру (Копт апа Нааз); Сгодеавіаз Е-1102), який являє собою суміш стеарату сахарози і дистеарату сахарози (Сгода Іпс.); п-ізононілфеноксиполі(гліцидол), також відомий як Оїїп-ІО(С (8 або Зипасіапі 10-59 (Оп Спетісаї!в, Зіатіога, СТ); Стодевіаз 51 -409 (Сгода, Іпс.); ії ЗАЗОНСО, який являє собою С 18Н37СНо (СОМ (Сназ)-СНаСНОН)((СНоОН)» (Еавітап Кодак Со.); деканоїл-М-метилглюкамід; н-децил-р-О-глюкопіранозид; н-децил-дД-О-мальтопіранозид; н-додецил-р-ЮО-глюкопіранозид; н-додецил-Д-ЮО-мальтозид; гептаноїл-М-метилглюкамід; н-гептил-Д-О-глюкопіранозид; н-гептил-р-ЮО-тіоглюкозид; н-гексил-Д-О-глюкопіранозид; нонаноїл-М-метилглюкамід; н-ноїл-ВД-О-глюкопіранозид; октаноїл-М-метилглюкамід; н-октил-Д-О-глюкопіранозид; октил-Д-О-тіоглюкопіранозид; і подібні.
Більшість з цих поверхневих стабілізаторів є відомими фармацевтичними допоміжними речовинами і описані в деталях в Напароок ої РНагтасеціїса! Ехсіріепіз, опублікованої спільно Американською Фармацевтичною
Асоціацією і Фармацевтичним Товариством Великобританії (Те РНагптасеціїсаІ Ргезв, 1986), спеціально включеною у вигляді посилання. Поверхневі стабілізатори є комерційно доступними і/або можуть бути отримані за допомогою методик, відомих в галузі техніки.
Наночастинки згідно з винаходом містять дискретну фазу активного інгредієнта з поверхневим стабілізатором, адсорбованим на його поверхні. Було виявлено, що поверхневий стабілізатор фізично адгезується на активному інгредієнті (прилипає), але не зв'язується хімічно або не реагує хімічно з лікарським засобом. Таке хімічне зв'язування або взаємодія є небажаним, оскільки воно може призводити до порушення функції лікарського засобу. Поверхневий стабілізатор адсорбований на поверхні активного інгредієнта в кількості, достатній для підтримки середнього ефективного розміру частинок менше ніж близько 100Онм і більш переважно, менше ніж близько 400Онм і найбільш переважно, менше ніж близько 250нм. Більше того окремо адсорбовані молекули поверхневого стабілізатора є по суті вільними від міжмолекулярних поперечних зв'язків.
В одному аспекті даного винаходу поверхневий стабілізатор вибирають з гідроксипропілцделюлози (ГПЦ),яка СМ є ефіром целюлози, ГПЦ дуже низької в'язкості (ГПЦ-СН), ГПЦ низької в'язкості (ГПЦ-Н) і о гідроксипропілметилцелюлози (ГІПМЦ). Переважні поверхневі стабілізатори включають, але не обмежені гідроксипропілцделюлозу (ГПУ), гпПпЦц-СН, ГгпПЦ-Н, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу або гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМІЦ) Їдив., наприклад, Кетіпдіоп'з стор.1304-1308). Переважно ГПЦ, ГПЦ-СН, ГПЦ-Н або ГПМЦ застосовують як поверхневі стабілізатори; ГПЦ-СН («в») є особливо переважним у вигляді поверхневого стабілізатора. «-
Відносна кількість сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо г) рфолін і одного або більше поверхневих стабілізаторів може широко варіюватися. Оптимальна кількість «со поверхневих стабілізаторів може залежати, наприклад, від гідрофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ), температури плавлення і розчинності у воді поверхневого стабілізатора, і поверхневого натягнення водних розчинів і - стабілізатора, і інш.
В іншому варіанті втілення винаходу забезпечують спосіб отримання описаних вище частинок лікарського засобу в формі наночастинок. Спосіб включає диспергування активного інгредієнта в рідкому дисперсійному « середовищі і застосування механічних засобів в присутності подрібнюючого середовища для зменшення середнього розміру частинок активного інгредієнта до середнього ефективного розміру частинок менше ніж т с близько 100Онм, більш переважно, менше ніж близько 40Онм і найбільш переважно менше ніж близько 25Онм. ч Частинки лікарського засобу можуть бути зменшені в розмірі в присутності поверхневого стабілізатора, або ни частинки лікарського засобу можуть бути піддані контактуванню з поверхневим стабілізатором після стирання.
В іншому варіанті втілення винаходу забезпечують спосіб отримання фармацевтичної композиції, що містить наночастинки, в формі таблетки. У такому способі наночастинки пресують в таблетки. Таблетки звичайно також - містять щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій. б Інший варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції в формі наночастинок, де дисперсію поверхневого стабілізатора і сполуки со 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо щ-8У 20 рфолін в формі наночастинок, висушують розпилювальним сушінням або покривають напиленням на твердий носій, такий як кульки целюлози або цукру або на інший фармацевтичний допоміжний засіб. (зе) При більш точному ілюструванні, винахід являє собою спосіб отримання композиції в формі наночастинок, що включає: (а) диспергування сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо
Ге! рфолін в рідкому дисперсійному середовищі, (Б) вологе подрібнення сполуки в присутності твердого подрібнювального середовища, що має середній де розмір частинок менший ніж близько Змм, і поверхневого стабілізатора для зменшення розміру частинок активного інгредієнта до ефективного середнього розміру частинок менше ніж 100Онм (переважно, менше ніж 60 близько 40Онм і більш переважно, менше ніж близько 25Онм), і (с) виділення одержаної композиції в формі наночастинок з подрібнювального середовища.
Наступний варіант втілення винаходу відноситься до композиції в формі наночастинок, отриманої таким способом.
У наступних прикладах даний винахід являє собою спосіб отримання композиції в формі наночастинок, що 65 включає: (а) диспергування сполуки
2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін в рідкому дисперсійному середовищі, (Б) вологе подрібнення сполуки в присутності твердого подрібнювального середовища, що має середній розмір частинок менший ніж близько Змм для отримання дисперсійного середовища, (с) контактування дисперсійного середовища, що містить подрібнений активний інгредієнт з поверхневим стабілізатором за допомогою змішування поверхневого стабілізатора з дисперсійним середовищем для отримання частинок, що мають середній ефективний розмір частинок менший ніж близько 1000нм (переважно менше ніж близько 40Онм і більш переважно, менше ніж близько 25Онм), і 70 (4) виділення одержаної композиції в формі наночастинок з подрібнювального середовища.
Наступний варіант втілення винаходу відноситься до композиції в формі наночастинок, отриманої таким способом.
Даний винахід також відноситься до способу отримання фармацевтичної композиції 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо 7/5 Вфоліну, який включає: отримання суспензії в формі наночастинок 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну і поверхневого стабілізатора, такого як гідроксипропілцелюлоза; додання редиспергувального допоміжного засобу, такого як сахароза; покриття напиленням суспензії твердої основи, такої як целюлоза для отримання кульок, покритих оболонкою; змазування кульок, покритих оболонкою, мастильним агентом, таким як лаурилсульфат натрію; необов'язково, інкапсулювання отриманого продукту в тверді желатинові капсули.
Наступний варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, отриманої таким способом. сч
При подальшому ілюструванні винахід являє собою спосіб отримання фармацевтичної дисперсії, який включає змішування (суспендування) композиції в формі наночастинок, описаній вище, в рідкому дисперсійному і) середовищі.
Згідно з більш точними прикладами, винахід являє собою фармацевтичну дисперсію, отриману шляхом змішування (суспендування) композиції в формі наночастинок в рідкому дисперсійному середовищі. о зо Додатковим прикладом винаходу є фармацевтична композиція, отримана будь-яким способом з описаних вище. --
Як застосовується в даному описі, розмір частинок визначається на основі маси середнього розміру со частинок, виміряної за звичайними методиками вимірювання розміру частинок, добре відомими фахівцеві в даній області техніки. Такі методики включають, наприклад, фракціонування осадженням області потоку, ре) спектроскопію фотонної кореляції, розсіяння світла і дискове центрифугування. ї- "Ефективний середній розмір частинок менший ніж близько 100Онм" означає, що, щонайменше, 5095 частинок 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну мають середній розмір частинок менший ніж близько 1000нм при вимірюванні вищезгаданими методиками. Переважно, щонайменше, 7095 частинок мають середній розмір частинок менше ніж ефективний « середній, тобто близько 1000нм, більш переважно, щонайменше, близько 9090 частинок мають середній розмір ств) с частинок менше ніж ефективний середній. У переважних варіантах втілення винаходу, ефективний середній розмір частинок складає менше ніж близько 800нм, менше ніж близько б0Онм, менше ніж близько 50О0нм, менше з ніж близько 400нм, менше ніж близько З0Онм, менше ніж близько 250нм, менше ніж близько 100нм або менше ніж близько 5Онм.
Терміни "дисперсія" і "суспензія" є синонімічними і взаємозамінно застосовуються в даному описі і -І відносяться до композиції, де частинки інгредієнта залишаються суспендованими, нерозчиненими в рідині, такій як вода. ме) Терміни "пацієнт" і "суб'єкт, в даному описі, відносяться до тварини, переважно ссавця, найбільш
Го! переважно, людини (такої як дорослий, включаючи літню людину, таку як літній чоловік або літня жінка), яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. - Термін "терапевтично ефективна кількість, як застосовується в даному описі, означає кількість активної о сполуки або фармацевтичного агента, який викликає біологічну або медичну відповідь в тканині, системі, тварині або у людини, яка спостерігається дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, що включає полегшення симптомів захворювання яке лікують.
Термін "фармацевтично прийнятний" застосовується в даному описі відносно таких сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які є, в рамках обгрунтованої медичної думки, відповідними для застосування (Ф) в контакті з тканинами людей і тварин, без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді або інших ка проблем або ускладнень, і відповідними раціональному співвідношенню користі/ризику.
Як застосовується в даному описі, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних, де бо початкова сполука модифікується шляхом утворення її кислих і основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежені, мінеральними або органічними кислими солями основних залишків, таких як аміни; лужними або органічними солями кислих залишків, таких як карбонові кислоти; і подібними. Фармацевтично прийнятні солі включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі початкової сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі 65 звичайні нетоксичні солі включають отримані з неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна і подібні; і солі, отримані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова,
янтарна, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, памоїнова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глютамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізетіонова і подібні.
Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані з початкової сполуки, яка містить основний або кислотний компонент, шляхом звичайних хімічних методів. Звичайно такі солі можуть бути отримані шляхом взаємодії вільних кислих або основних форм даних сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обох; звичайно є переважним безводне середовище, таке як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Відповідні солі можна знайти, 70 наприклад, в |Кетіпдіоп'з Ріагтасеціїса! Зсіепсев, 177 ед., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазюоп, РА, 1985, р.1418).
Способи отримання сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін повністю описані, наприклад, в патентах США МоМо 5719147, 6096742, 6255545, 6297376, 6350915, 6407255 і 6469164.
Що стосується фармацевтичних композицій сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін, описаних в галузі техніки, фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом проявляють несподівані властивості, такі як підвищена пероральна біодоступність або абсорбція і/або, відносно розчинності у воді, стабільності, легкості отримання і/або метаболізування.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть застосовуватися в формі фармацевтичного препарату, наприклад, в твердій, напівтвердій або рідкій формі, який містить одну або більше сполук згідно з даним винаходом як активний інгредієнт, в суміші з органічним або неорганічним носієм або допоміжною сполукою, відповідною для зовнішнього, ентерального або парентерального застосування. Активний інгредієнт може бути змішаний, наприклад, із звичайними нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями для с таблеток, драже, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій, і будь-яких інших форм, придатних для застосування. Носіями, які можуть бути використані, є вода, глюкоза, лактоза, аравійська камедь, желатин, і) маніт, крохмалева паста, трисилікат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, кератин, колоїдний діоксид кремнію, картопляний крохмаль, сечовина і інші носії, придатні для застосування в промисловому отриманні, в твердій, напівтвердій або рідкій формі, і в доданні можуть застосовуватися допоміжні, стабілізуючі, загущуючі і ав! фарбувальні речовини і віддушки. Активну цільову сполуку включають в фармацевтичну композицію в кількості, достатній для отримання бажаного ефекту відносно процесу або стану захворювання. -
У класифікації винахід являє собою фармацевтичну дисперсію, де рідке дисперсійне середовище вибирають о з води, соняшникової олії, етанолу, т-бутанолу, гексану або гліколю. Переважно рідким дисперсійним середовищем є вода. і-й
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть містити один або більше зв'язуючих агентів, - наповнювачів, мастильних агентів, суспендуючих агентів, підсолоджувачів, смакових речовин, консервантів, буферів, зволожувальних агентів, розпушувачів, шипучих агентів і інших допоміжних речовин. Такі допоміжні речовини відомі в галузі техніки. «
Поверхневий стабілізатор також може застосовуватися в зв'язку з одним або більше іншими поверхневими стабілізаторами. Відповідні додаткові поверхневі стабілізатори можуть переважно бути вибрані з відомих й с органічних і неорганічних фармацевтичних допоміжних речовин. Такі допоміжні речовини включають різні ц полімери, низькомолекулярні олігомери, природні продукти і поверхнево-активні речовини. Переважні додаткові "» поверхневі стабілізатори включають неїіонні і аніонні поверхнево-активні речовини. Типові приклади допоміжних речовин включають желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), аравійську камедь, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, бензалконій хлорид, стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, кетостироловий спирт, -І кетомакроголевий емульгуючий віск, складні ефіри сорбіту, алкілові ефіри поліоксіетилену, наприклад, простий ефір макроголу, такий як кетомакрогол 1000, поліоксіетиленові похідні рицинової олії, поліоксіетиленовий ефір б сорбіту і жирної кислоти, наприклад, комерційно доступні Тмееп, поліетиленгліколі, стеарати поліоксіетилену, (ее) колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, кальційкарбоксиметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, - некристалічна целюлоза, алюмосилікат магнію, триетаноламін, полівініловий спирт і полівінілпіролідон (ПВП). о Більшість з названих допоміжних речовин детально описані в НапароокК ої РНаптасешііса! Ехсіріепів, опублікованої спільно Американською Фармацевтичною Асоціацією і Фармацевтичним Товариством
Великобританії (Те РНагптасеціїса! Ргезз, 1986). Поверхневі стабілізатори є комерційно доступними і/або
Можуть бути отримані методиками, відомими в галузі техніки.
Особливо переважні поверхневі стабілізатори, які можуть застосовуватися в зв'язку з поверхневим іФ) стабілізатором, включають полівінілпіролідон, Рішгопіс Е68Ф і Е108Ф), які є блок-співполімерами етиленоксиду і ко пропіленоксиду, Теїгопіс 9082), який є тетрафункціональним блок-співполімером, отриманим при послідовному доданні етиленоксиду і пропіленоксиду до етилендіаміну, декстран, лецитин, Аегозої ОТО, який є діоктиловим бо ефіром натрійсульфоянтарної кислоти, доступним від Атегісап Суапатіа, діоктиловий сульфосукцинат натрію,
ВБиропо! РФ, який є лаурилсульфатом натрію, доступним від ЮиРопі, Тійоп Х-200 9), який є алкілариловим поліефіром сульфонатом, доступним від Копт апа Нааз, Ту"ееп 809), який є поліоксіегиленовим ефіром сорбіту і жирної кислоти, доступним від ІСІ Зресіайу СпетісаІз і Сагрожах 33509 і 9346), які є гліколями поліетилену, доступними від Опіоп Сагріае. 65 Прикладами наповнювачів є моногідрат лактози, безводна лактоза і різні крохмалі; прикладами зв'язуючих агентів є різні целюлози і зшитий полівінілпіролідон, мікрокристалічна целюлоза, така як АмісеІФ РН101 і Амісе(є
РНІО02 мікрокристалічна целюлоза і силікатована мікрокристалічна целюлоза (СМКЦ (5МСС)). Приклади твердої основи, які можуть бути основою для висушеної розпилювальним сушінням або покритої напиленням композиції в формі наночастинок, включають кульки целюлози, такі як кульки мікрокристалічної целюлози, кульки крохмалю,
Кульки цукру, кульки цукру і крохмалю, кульки лактози або інших фармацевтичних допоміжних речовин, які добре відомі в галузі техніки.
Відповідними мастильними агентами, включаючи агенти, які діють на сипкість процесуального порошку, є лаурилсульфат, колоїдний діоксид кремнію, такий як Аегові! Ф200, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію і силікагель. 70 Прикладами підсолоджувачів є будь-які натуральні або штучні підсолоджувачі, такі як сахароза, ксиліт, сахарин натрію, цикламат, аспартам і асульфам. Прикладами смакових агентів є Мадпазжееке (торгова марка
МАРСО), смак жувальної гумки і фруктові смаки і подібні. Прикладами консервантів є сорбат калію, метилпарабен, пропілпарабен, бензойна кислота і її солі, інші складні ефіри парагідроксибензойної кислоти, такі як бутилпарабен, спирти, такі як етиловий або бензиловий спирт, фенольні сполуки, такі як фенол, або /5 Четвертинні сполуки, такий як бензалконій хлорид.
Відповідні розріджувачі включають фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, двохосновний фосфат кальцію, сахариди і/або суміші будь-яких вищезазначених. Приклади розріджувачів включають мікрокристалічну целюлозу, таку як Амісе 9 РНІ1І01 і Амісекю РН1І02; лактозу, таку як моногідрат лактози, безводну лактозу і РІНагтаюзе?ОсСі21; двохосновний фосфат кальцію, такий як ЕтсотргезвФ); маніт; крохмаль; сорбіт; сахарозу; і глюкозу.
Відповідні розпушувачі включають злегка зшитий полівінілпіролідон, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, маїсовий крохмаль і модифікований крохмаль, натрійкроскармелозу, крос-повідон, натрій крохмаль гліколят і їх суміші. Прикладами шипучих агентів є шипучі пари, такі як органічна кислота і карбонат або бікарбонат. Відповідні органічні кислоти включають, наприклад, лимонну, винну, яблучну, фумарову, адипінову, сч ов яНнТтарну і альгінову кислоти і ангідриди, і кислі солі. Відповідні карбонати і бікарбонати включають, наприклад, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, карбонат магнію, карбонат і) гліциннатрію, І-лізин-карбонат і аргінін-карбонат. Як альтернатива, може бути присутнім тільки бікарбонатно-натрієвий компонент шипучої пари.
Композиції в формі наночастинок можуть бути отримані із застосуванням, наприклад методик подрібнення о зо або осадження. Приклади характерних способів отримання композицій в формі наночастинок описані в патентах
США МоМо 5145684 і 5862999. -
Частинки лікарського препарату в формі наночастинок згідно з даним винаходом можуть бути отримані оз спочатку шляхом диспергування сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо ісе) рфолін в рідкому дисперсійному середовищі з подальшим застосуванням механічних засобів в присутності ї- подрібнювального середовища для зменшення розміру частинок активного інгредієнта до ефективного середнього розміру частинок менше ніж близько 1000нм, переважно менше ніж близько 40Онм, і більш переважно, менше ніж близько 250нм. Частинки лікарського засобу можуть бути зменшені в розмірі в присутності поверхневого стабілізатора або частинки лікарського засобу можуть бути піддані контакту з поверхневим « стабілізатором після стирання. з с Подрібнення сполуки . 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо и?» рфолін для отримання дисперсії в формі наночастинок включає диспергування частинок сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо
Вфолін в рідкому дисперсійному середовищі з подальшим застосуванням механічних засобів в присутності -І подрібнювального середовища для зменшення розміру частинок сполуки до бажаного ефективного середнього розміру частинки. Частинки сполуки можуть бути зменшені в розмірі в присутності, щонайменше, одного
Ме. поверхневого стабілізатора. Як альтернатива, частинки сполуки можуть бути піддані контакту з одним або
Го! більше поверхневими стабілізаторами після стирання. Інші сполуки, такі як розріджувач, можуть бути додані до
Композиції - 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо о рфоліну/поверхневого стабілізатора в процесі зменшення розміру. Дисперсії можна отримувати безперервно або порціями. Отримана дисперсія в формі наночастинок може бути використана в твердих або рідких лікарських формах, таких як лікарські форми регульованого вивільнення, швидкотанучі тверді лікарські форми, аерозольні композиції, таблетки, капсули і інш.
Іншим способом отримання бажаної композиції в формі наночастинок є мікроосадження (мікропреципітація).
Ф) Вона являє собою спосіб отримання стабільних дисперсій сполуки /2-(К)-(1-(К)-(3,5- ка біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфоліну в присутності одного або більше поверхневих стабілізаторів і однієї або більше колоїдних поверхнево-активних бо речовин, що посилюють стабільність, вільних від будь-яких слідів токсичних розчинників або розчинених домішок важких металів. Такий спосіб включає, наприклад, (1) розчинення сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін у відповідному розчиннику; (2) додання композиції по стадії (1) до розчину, що містить, щонайменше, один поверхневий стабілізатор для утворення чистого розчину; і (3) осадження композиції по пункту (2) з 65 / Використанням відповідного нерозчинника. За даним способом може йти видалення будь-якої утвореної солі, якщо присутня, шляхом діалізу або діафільтрації і концентрування дисперсії звичайними способами. Отримана дисперсія наночастинок може використовуватися в твердих або рідких лікарських формах.
Загальна методика для отримання наночастинок лікарського засобу згідно з винаходом викладена нижче.
Активний інгредієнт отримують комерційно або отримують за допомогою методик, відомих в галузі техніки в звичайній сирій формі. Є переважним, але не обов'язковим, щоб розмір частинок вибраного лікарського засобу був менше ніж близько 100мкм, як визначають ситовим аналізом. Якщо розмір сирих частинок лікарського засобу більший, ніж близько 100мкм, тоді є переважним, щоб розмір частинок лікарського засобу був зменшений в розмірі до менше ніж близько 100мкм із застосуванням звичайних подрібнювальних способів, таких як повітряний струмінь або фрагментувальне подрібнення, до зменшення частинок лікарського засобу до субмікронного 7/0 розміру частинок.
Сирі частинки лікарського засобу потім можуть бути додані до рідкого середовища, в якому лікарський засіб є по суті нерозчинним, для утворення преміксу. Концентрація лікарського засобу в рідкому середовищі може варіюватися від близько 0,1 до близько 6095, але переважно складає від близько 5 до близько 3095 (мас./мас.). Є переважним, але не обов'язковим, щоб поверхневий стабілізатор був присутнім в преміксі. Концентрація /5 поверхневого стабілізатора може варіюватися від близько 0,1 до близько 9095, але переважно складає від близько 1 до близько 7595 і більш переважно від близько 20 до близько бОмас.95 від загальної об'єднаної маси активного інгредієнта і поверхневого стабілізатора. Уявна в'язкість суспензії преміксу переважно складає менше ніж близько 1000 сантипуаз.
Премікс можна використати безпосередньо шляхом використання механічних засобів для зменшення 2о середнього розміру частинок в дисперсії до менше ніж близько 1000нм, переважно, менше ніж близько 40Онм, більш переважно, менше ніж близько 25О0нм і найбільш переважно, менше ніж близько 100нм. Є переважним, щоб премікс використали безпосередньо, коли для стирання застосовують кульовий млин. Як альтернатива, активний інгредієнт і необов'язково поверхневий стабілізатор, може бути диспергований в рідкому середовищі із застосуванням відповідного перемішування, такого як валковий млин або міксер типу Сомев, доти, поки не буде с об спостерігатися гомогенна дисперсія. У гомогенній дисперсії неозброєним оком не видно великі агломерати. Є переважним, щоб премікс зазнавав такої стадії диспергування перед подрібненням, коли для стирання і) застосовують млин з рециркулювальним середовищем.
Механічним засобом, що застосовується для зменшення розміру частинок активного інгредієнта, може бути дисперсійний млин. Відповідні дисперсійні млини включають, але не обмежені, кульовим млином, млином о
Зо тонкого помелу, вібраційним млином і млином із середовищем, такі як піщаний млин або кульовий млин. Млин із середовищем є переважним внаслідок відносно більш короткого часу подрібнення, необхідного для отримання - бажаного зменшення розміру частинок. Для подрібнення в середовищі, уявна в'язкість преміксу переважно со складає від близько 100 до близько 1000 сантипуаз. Для кульового подрібнення, уявна в'язкість преміксу переважно складає від близько 1 до близько 100 сантипуаз. Такі діапазони сприяють досягненню оптимального ре) балансу між ефективною фрагментацією частинок і ерозією середовища. ї-
Час стирання може широко варіюватися і залежить головним чином від окремих механічних засобів і вибраних умов обробки. Для кульових млинів, може бути потрібен час обробки до п'яти днів або більше. При застосуванні високозсувного млина із середовищем, час обробки менше ніж 1 день (час утримання від однієї хвилини до декількох годин) забезпечує бажані результати. «
Частинки лікарського засобу повинні бути зменшені в розмірі при температурі, яка істотно не руйнує з с активний інгредієнт. Температура обробки менша ніж близько 30-40 є звичайно переважною. За бажанням, й обладнання для обробки може бути охолоджене за допомогою звичайного охолоджувального обладнання. "» Звичайно, способи згідно з винаходом можуть звичайно проводитися при умовах температури навколишнього середовища і при тиску при обробці, який є безпечним і ефективним для процесу подрібнення. Наприклад, тиск навколишнього середовища при обробці є типовим для кульових млинів, млинів тонкого помелу і вібраційних -І млинів. Регуляція температури, наприклад, за допомогою обшивки або занурення млинової камери в крижану воду, визначається винаходом.
Ф З даним винаходом тиск обробки становить від близько тфунт/дюйм (0,07кг/см?) до близько ЗХОфунт/дюйм? (ее) (3,5кг/см 2). Тиск обробки звичайно знаходиться в діапазоні від близько 10фунт/дюйм? до близько 2офунт/дюйм . -л 20 Поверхневий стабілізатор, якщо не присутній в преміксі, повинен бути доданий до дисперсії після стирання в кількості, як описано для преміксу вище. Згодом дисперсія може бути змішана шляхом, наприклад, енергійного с2 перемішування. Необов'язково, дисперсія може зазнавати стадії обробки ультразвуком із застосуванням, наприклад, джерела енергії ультразвуку. При такому способі джерело ультразвукової енергії може, наприклад, вивільняти ультразвукову енергію, що має частоту від близько 20 до близько 80кГц протягом часу від близько 1 до близько 120 секунд. о Після завершення стирання, подрібнювальне середовище відділяють від подрібненого продукту в формі частинок і застосуванням звичайних методик розділення, таких як шляхом фільтрації, просіювання через сито і ко подібних. Поверхневий стабілізатор додають до подрібненого продукту в формі наночастинок до або після відділення подрібненого продукту від подрібнювального середовища. бо У переважному способі подрібнення частинки отримують безперервно. У такому безперервному способі суспензію активного інгредієнта/ловерхневого стабілізатора і необов'язково, додаткового поверхневого стабілізатора, безперервно подають в млинову камеру, активний інгредієнт безперервно контактує з подрібнювальним середовищем, поки в камері зменшується розмір частинок активного інгредієнта, і активний інгредієнт безперервно видаляють з млинової камери. Поверхневий стабілізатор, один або в суміші з одним або 65 більше додатковими поверхневими стабілізаторами, також може безперервно додаватися в камеру із середовищем, разом з активним інгредієнтом, або може бути доданий до активного інгредієнта, який видаляють з камери після подрібнення.
Отримана дисперсія згідно з даним винаходом є стабільною і містить рідке дисперсійне середовище, описане вище. Дисперсія поверхневого стабілізатора і активного інгредієнта в формі наночастинок може бути висушена Возпилювальним сушінням, нанесена покриттям напиленням на тверду основу, таку як кульки целюлози або кульки цукру або інші фармацевтичні допоміжні речовини із застосуванням методик, добре відомих в галузі техніки.
Подрібнювальне середовище для стадії зменшення розміру частинок може бути вибрано з твердого середовища, яке переважно є за формою сферичним або у вигляді частинок, і яке має середній розмір частинок 70 менший ніж близько Змм і, більш переважно, менше ніж близько їмм. Таке середовище може забезпечити бажаний розмір частинок лікарського засобу згідно з винаходом з більш коротким часом обробки і дає менший знос подрібнювального обладнання. Вважають, що вибір речовини для подрібнювального середовища не є критичним. Було виявлено, що оксид цирконію, такий як 9595 2гО, стабілізований ітрієм і 9695 20, стабілізований магнієм, силікат цирконію і скляне подрібнювальне середовище забезпечують частинки, що /5 мають прийнятні мінімальні рівні забруднення при отриманні фармацевтичних композицій. Інші середовища, такі як нержавіюча сталь, титан і окисел алюмінію також можуть застосовуватися. Переважні подрібнювальні середовища мають щільність більшу ніж близько Зг/см3.
Подрібнювальні середовища можуть містити частинки, переважно сферичні за формою, такі як кульки, що складаються головним чином з полімерної смоли. Як альтернатива, подрібнювальне середовище може містити частинки, що мають серцевину з покриттям з полімерної гуми на ній. Середовище може мати розмір від близько 0,1 до близько Змм. Для дрібного подрібнення, частинки переважно мають розмір від близько 0,2 до близько 2МмМ і більш переважно, від близько 0,25 до близько 1мм.
Полімерна смола може мати щільність від близько 0,8 до близько 3,Ог/см3. Смоли більш високої щільності є переважними, оскільки такі смоли можуть забезпечувати більш ефективне зменшення розміру частинок. с
Взагалі, полімерні смоли, відповідні для використання в даному винаході, є хімічно і фізично інертними, о практично вільними від металів, розчинника і мономерів і від достатньої твердості і крихкості так, що це дозволяє їм уникнути розщеплення і роздушування під час подрібнення. Відповідні полімерні смоли включають, але не обмежені зшитими полістиролами, такими як полістирол, зшитий з дивінілбензолом, співполімерами стиролу, полікарбонатами, поліацеталями, такими як Оеїгіп Ф, полімерами і співполімерами вінілхлориду, «3 поліуретанами, поліамідами, полі(тетрафторетиленами), такими як ТеПйопо і інші фторполімери, поліетиленами високої щільності, поліпропіленами, простими і складними ефірами целюлози, таким як ацетат целюлози, -- полігідроксиметакрилатом, полігідроксіетилакрилатом, полімерами, що містять силікон, такими як полісилоксани, (ее) і подібними. Полімер також може бути біорозкладальним. Приклади біорозкладальних полімерів включають, але не обмежені полі(лактидними), полі(гліколідними) співполімерами лактидів і гліколідів, поліангідридами, шо полі(гідроксіетилметакрилатом), полі(імінокарбонатами), полі(М-ацилгідроксипроліновими) складними ефірами, їче полі(М-пальмітоїлгідроксипроліновими) складними ефірами, співполімерами етилену-вінілацетату, полі(ортоефірами), полі(капролактонами) і полі(фосфазенами). Для біорозкладальних полімерів забруднення отриманої композиції середовищем саме по собі може вигідно метаболізуватися іп мімо в біологічно прийнятні « продукти, які можуть бути виділені тілом.
Подрібнювальне середовище відділяють від подрібненого активного інгредієнта в формі частинок з - с використанням звичайних методик відділення у повторному процесі, такому як фільтрація, просіювання через а сітчастий фільтр або сито і подібні. Також можна застосовувати інші методики розділення, такі як ,» центрифугування.
Як застосовується в даному описі, розмір частинок визначають на основі середнього розміру частинок, що вимірюється за звичайними методиками, добре відомими фахівцеві в галузі техніки, такими як фракціонування -і осадженням поля течії, спектроскопія фотонної кореляції або дискове центрифугування. Коли як спосіб б визначення розміру частинок використовується спектроскопія фотонної кореляції (СФК (РС5)), середній діаметр частинок являє собою 7-середній діаметр частинок, відомий фахівцеві в галузі техніки. Під "середнім (ее) ефективним розміром частинок менше ніж 100Онм" мають на увазі, що щонайменше 9095 частинок по масі мають ши 20 розмір частинок менший ніж близько 1000нм, при вимірюванні вищезазначеними методиками. У переважному варіанті втілення винаходу, ефективний середній розмір частинок складає менше ніж близько 40Онм, більш 62 переважно менше ніж близько 250нм і в ще більш переважному варіанті втілення винаходу, ефективний середній розмір частинок складає менше ніж близько 100нм. Є переважним, щоб, щонайменше, 9595 і більш переважно, щонайменше, 9995 частинок мали розмір частинок менший ніж ефективний середній, наприклад, 1О00Онм. В особливо переважному варіанті втілення винаходу, практично всі частинки мають розмір менший ніж близько 40Онм, в більш переважних варіантах втілення винаходу, практично всі частинки мають розмір менший о ніж близько 25Онм і в найбільш переважному варіанті втілення винаходу, практично всі частинки мають розмір іме) менший ніж близько 10Онм.
Прикладом способу отримання активних інгредієнтів в формі наночастинок в таблетованій композиції 60 включає: (1) застосування способу, описаного нижче для отримання висушених в розпилювальній сушарці наночастинок бажаного активного інгредієнта; (2) просіювання через сітчастий фільтр висушених в розпилювальній сушарці наночастинок для отримання однакових частинок розміром меншим ніж близько 20меш; (3) змішування наночастинок активного інгредієнта з допоміжними речовинами для утворення таблеток; (4) пресування однакових частинок в таблетки з використанням таблетувального апарату; і (5) нанесення покриття у 65 вигляді плівки на таблетки.
Процес розпилювального сушіння застосовують для отримання "проміжного" порошку наночастинок, що йде за процесом подрібнення, який застосовується для перетворення активного інгредієнта в наночастинки. У прикладі процесу розпилювального сушіння, високосуху речовину наносуспензії активного інгредієнта і поверхневий стабілізатор подають в розпилювач із застосуванням перистальтичного насоса і розпилюють в дрібні краплі. Розпилена рідина контактує з гарячим повітрям в сушильній камері, що призводить до випаровування рідини з крапель. Отриманий аерозоль пропускають через циклонний вловлювач, де порошок відділяється і збирається. Альтернативи розпилювальному сушінню включають гранулювання псевдозрідженого шару, сухе гранулювання розпиленої сухої речовини, ротогранулювання, гранулювання псевдозріджений шар/розпилювальне сушіння, екструзія і сферонізація. 70 При завершенні процесу розпилювального сушіння, зібраний висушений в розпилювальній сушарці проміжний продукт містить наночастинки активного інгредієнта, суспендовані в твердій полімерній матриці поверхневого стабілізатора. Вміст вологи в проміжному продукті регулюють робочими умовами процесу розпилювального сушіння. Характеристики порошку наночастинок є критичними для утворення сипучого порошку, який може бути змішаний з іншими допоміжними речовинами, придатними для таблетованої 7/5 Композиції, що безпосередньо пресується.
Таблетки можуть бути отримані із застосуванням безпосереднього процесу пресування таблеток або із застосуванням процесу роликового пресування. У прикладі процесу безпосереднього пресування розпилювально висушений проміжний продукт і стабілізатор просівають через сито і просіяну речовину перемішують. Бажані допоміжні речовини просівають і додають в змішувач. По завершенні змішування, вміст 2о Змішувача може бути вивантажений в контейнер для вмісту як тари і пресування серцевини таблеток може бути завершене на таблетувальному пресі. Змішана речовина може бути вміщена в бункерний завантажувальний пристрій і під високим тиском вміщена в порожнині штампування із застосуванням автоматичного завантажувального (заповнювального) пристрою. Умови роботи таблетувального преса можуть бути встановлені для відповідності технічним вимогам до товщини, твердості і маси. По завершенні процедури пресування на сч Сберцевину таблеток може наноситися плівкове покриття із застосуванням, наприклад, машини Месіог-Ргешпа
Ні-Соаіеа. о
У прикладі процесу роликового пресування, що йде за процесом подрібнення середовища, суспензія лікарського засобу в формі наночастинок може бути висушена розпилювальним сушінням для утворення проміжного продукту. Розпилювальна сушарка може бути виконана в прямотечійній конфігурації із о зо застосуванням роторної форсунки і наносуспензія може подаватися в роторний розпилювач із застосуванням перистальтичного насоса. Прийнятний висушений в розпилювальній сушарці продукт має вміст вологи, який не (87 перевищує 1,095 (мас/мас). со
Процедура сухого гранулювання може застосовуватися для отримання таблеток, що містять активний інгредієнт. Необхідні кількості активного інгредієнта/поверхневого стабілізатора, висушеного в розпилювальній ісе) сушарці проміжного продукту і відповідних допоміжних речовин можуть бути просіяні і змішані. Змішану речовину ї- потім пресують із застосуванням, наприклад, ролерного ущільнювача. Потім пресована речовина може бути гранульована. Після гранулювання додаткові допоміжні речовини можуть бути просіяні і змішані з гранулюванням. Потім змішані речовини можуть бути спресовані в таблетки із застосуванням таблетувального преса з подальшим покриттям оболонкою. «
Загалом фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить сполуку 2-(К)-(1-(К)-(3,5- з с біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)дметилморфолін, що має розмір частинок менший ніж близько 100Онм, і поверхневий стабілізатор в твердій композиції. У переважному ; » варіанті втілення винаходу, фармацевтична композиція містить сполуку 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо Вфолін, що має розмір частинок менший ніж близько 100Онм, поверхневий стабілізатор, редиспергуючий агент, -І тверду основу і мастильний агент.
В одному варіанті втілення даного винаходу фармацевтична композиція містить сполуку
Ме, 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо
Го! рфолін, що має розмір частинок менший ніж близько 400нм, поверхневий стабілізатор, редиспергуючий агент, тверду основу і, необов'язково, мастильний агент. - У переважному варіанті втілення даного винаходу фармацевтична композиція містить сполуку о 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін, що має розмір частинок менший ніж близько 4О0Онм, поверхневий стабілізатор, яким є гідроксипропілцелюлоза, редиспергуючий агент, яким є сахароза, тверду основу, якою є кульки целюлози і, в необов'язково, мастильний агент, яким є лаурилсульфат натрію.
У конкретних варіантах втіленнях даного винаходу фармацевтична композиція може містити сполуку
Ф) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо ка рфолін з рівнем дози, який вибирають з: 25мг, 40мг, вОмг, 125мг, 150мг, 16Омг і 250мг.
Концентрація одного або більше поверхневих стабілізаторів може варіюватися від близько 0,01 до близько во 9090, від близько 1 до близько 7595, від близько 10 до близько 6095 або від близько 10 до близько Зімас.95, на основі загальної об'єднаної сухої ваги лікарської речовини і поверхневого стабілізатора. Концентрація сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н, 41Н-1,2,4-триазоло)метилморфоліну може варіюватися від близько 99,9995 до близько 1095, від близько 9995 до близько 25905, від близько 9095 до близько 4095, або від близько 9095 до близько 7095мас, на основі загальної 65 об'єднаної сухої ваги сполуки, поверхневого стабілізатора і інших допоміжних речовин.
Поверхневий стабілізатор переважно присутній в кількості від близько 0,1 до близько 1Омг на квадратний метр площі активного інгредієнта, або в кількості від близько 0,1 до близько 9095 і більш переважно від близько 5 до близько 5Омас.9о від загальної маси сухої частинки. Як альтернатива, поверхневий стабілізатор присутній в кількості близько 1-20мас.9о, переважно близько 2-15мас.9о і більш переважно близько 3-1Омас.9о.
Тверда основа присутня в кількості близько 0-9Омас.9о, переважно близько 5-8Омас.9о, і більш переважно близько 5-6бОмас.95. Переважні тверді основи включають, але не обмежені цукром, крохмалем і целюлозою, такою як мікрокристалічна целюлоза, особливо кульки мікрокристалічної целюлози.
Редиспергуючий агент присутній в кількості близько 0-5Омас.9о, переважно близько 10-5Омас.9в5, і більш переважно близько 10-4Омас.9о. Переважні редиспергуючі агенти включають, але не обмежені цукром, таким як 7/0 глюкоза, маніт, лактоза, декстроза, ксиліт або сахароза, особливо сахароза.
Мастильний агент присутній в кількості близько 0-5мас.95, переважно близько 0-2мас.бо і більш переважно близько 0-Імас.956. Переважні мастильні агенти включають, але не обмежені лаурилсульфатом, колоїдним діоксидом кремнію, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, стеаратом кальцію і силікагелем, особливо лаурилсульфатом натрію.
У переважному варіанті втілення фармацевтична композиція містить від близько 0,1 до близько 9УОмас.9о сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, що має розмір частинок менший ніж близько 100Онм, і від близько 0,1 до 5Омас.9о поверхневого стабілізатора.
В одному варіанті втілення даного винаходу фармацевтична композиція містить сполуку 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін, що має розмір частинок менший ніж близько 400нм, поверхневий стабілізатор, редиспергуючий агент, тверду основу і мастильний агент.
Варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять близько 5-6Омас.9о с дв 2 -(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)дметилмо рфоліну, що має розмір частинок менший ніж близько 100Онм; близько 1-20мас.95 поверхневого стабілізатора; і) близько 0-5Омас.95 редиспергуючого агента; близько 0-9Омас.95 твердої основи; і близько 0-5мас.9о мастильного агента, де сума всіх інгредієнтів становить 100905.
Наступний варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять близько о зо 295-50мас.то 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо -- рфоліну, що має розмір частинок менший ніж близько 100Онм; близько 5-15мас.9о поверхневого стабілізатора; со близько 0-5Омас.95 редиспергуючого агента; близько 10-5О0мас.9о твердої основи; і близько 0-5мас.9о мастильного агента, де сума всіх інгредієнтів становить 100905. со
Ще один варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять близько ї- 5-60мас.Уо 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, що має розмір частинок менший ніж близько 100Онм; близько 1-20мас.9о гідроксипропілцелюлози; близько 10-5О0мас.95 сахарози; близько 5-8Омас.9о мікрокристалічної целюлози; і близько 0-5мас.9о « лаурилсульфату натрію; де сума всіх інгредієнтів становить 10095. шщ с Наступний варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять близько 10-5Омас.Уо ; » 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, що має розмір частинок менший ніж близько 100Онм; близько 2-15мас.9о гідроксипропілцелюлози; близько 10-5О0мас.95 сахарози; близько 5-6бОмас.9о5 мікрокристалічної целюлози; і близько 0-2мас.9о -І лаурилсульфату натрію; де сума всіх інгредієнтів становить 100905.
Інший варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять близько 20мас.9о
Ме, 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо
Го) рфоліну; близько 4мас.бо гідроксипропілделюлози; близько 2Омас.бо сахарози; близько 55мас.9о Мікрокристалічної целюлози; і близько 0-Тмас.9о лаурилсульфату натрію. - Наступний варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять близько о 30-45мас.о 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну; близько 5-10мас.9о гідроксипропілделюлози; близько 30-45мас.о сахарози; близько 15-20мас.9о дв Мікрокристалічної целюлози; і близько 0-0,5мас.9о лаурилсульфату натрію.
Ще один варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять близько З7мас.Уо
Ф) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо ка рфоліну; близько 7,5мас.бо гідроксипропілделюлози; близько З7мас.о сахарози; близько 18,2мас.9о мікрокристалічної целюлози; і близько 0,Змас.9о лаурилсульфату натрію. во Інший варіант втілення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять близько З37мас.оо 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну; близько 7,4мас.бо гідроксипропілделюлози; близько З7мас.бо сахарози; близько 18мас.9о мікрокристалічної целюлози; і близько 0,1мас.9о лаурилсульфату натрію; і близько 0,2мас.9о мікроіонізованого лаурилсульфату натрію. 65 Конкретний варіант втілення винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить близько 8Омг 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну; близько 1бмг гідроксипропілделюлози; близько 8Омг сахарози; близько ЗОмг кульок мікрокристалічної целюлози; і близько О,5мг лаурилсульфату натрію.
Конкретний варіант втілення винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить близько 125мМг 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну; близько 25мг гідроксипропілцелюлози; близько 125мг сахарози; близько бімг кульок мікрокристалічної целюлози; і близько 1,1мг лаурилсульфату натрію.
Конкретний варіант втілення винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить близько 160мг 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо 7/0 вфоліну; близько З2мг гідроксипропілцелюлози; близько 16б0мг сахарози; близько 78мг кульок мікрокристалічної целюлози; і близько мг лаурил сульфату натрію.
Приклади наведені тільки з метою подальшої ілюстрації, і необхідно розуміти, що винахід не обмежується конкретними умовами або деталями даних прикладів. У всьому об'ємі опису будь-яке і всі посилання на доступні документи, включаючи патент США, включені спеціально у вигляді посилання. Також розкриті приклади /5 винаходу по отриманню і застосуванню композицій, описаних в даному описі.
Спосіб отримання композицій в формі наночастинок 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(8)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну звичайно включає отримання суспензії, попереднє подрібнення, подрібнення в середовищі, отримання дисперсії оболонки, покриття оболонкою в колонці У/игв(ег, просіювання, змішування і інкапсулювання. 20 Конкретний процес отримання являє собою наступне: (а) отримання препарату суспензії шляхом диспергування сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну і гідроксипропілделюлози-СН у воді, (Б) попереднє подрібнення суспензії з водою і лаурилсульфатом натрію, сч 25 (с) подрібнення в середовищі, (4) додання води і сахарози для отримання дисперсії оболонки, (8) (е) фільтрація, (0) змішування, (9) покриття оболонкою кульок мікрокристалічної целюлози в Ууигв(ег, о зо (Р) просіювання, () перемішування з доданням мікронізованого лаурилсульфату натрію, -- (Ї) розділення речовини, і со (КЮ) інкапсулювання в капсули.
Спосіб, описаний в даному описі, може застосовуватися фахівцем в галузі техніки для отримання композиції ісе) зв В формі наночастинок з різним рівнем доз М 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну (наприклад, 25мг, 4Омг, 5Омг, вОмг, 10Омг, 125мг, 15О0мг, 16Омг, 25Омг і інш.) « ю З - ї» еурилсульфет ятю МЕ 11110114 0300 ояв ово - Мронізований лаурилсульфат натію 00092100000045 00570050 (Маса наповненої капсули 11111111 2иБеЮ | заля яв (22) оо Суспензію З5кг (29мас.9о) частинок лікарського засобу 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо - рфолін отримують у водному розчині гідроксипропілделюлози-СН в 150л резервуарі із захисним кожухом, о забезпеченому турбіною з нахилом лопатей 452. Суміш нагрівають до приблизно 702С і заздалегідь подрібнюють при такій температурі за допомогою струминного млина Ікамогке для отримання частинок, що мають середній розмір менший ніж бОмкм і ДОО менше ніж 150мкм. Заздалегідь подрібнену суспензію охолоджують до приблизно 59С. Водний розчин лаурилсульфату натрію (ЛСОН) додають до заздалегідь подрібненої суспензії. Потім суспендований сухий залишок мікронізують з використанням Ол млина, наповненого полістироловим
Ф) середовищем, для отримання колоїдної дисперсії, що складається з приблизно в середньому 138нм частинок. ка Отриману колоїдну дисперсію потім вивантажують і зберігають при 520.
Водний розчин сахарози отримують з використанням турбінного імпелера з нахилом лопатей 452 в бол 60 резервуарі.
Кількість розчину сахарози, яка забезпечує теоретичне співвідношення по масі 1:11 сахарози і 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, змішують з колоїдною дисперсією з використанням змішувача Гідпіліп з турбіною з нахилом лопатей 459 в двох барабанах з нержавіючої сталі для отримання 20мас.9о колоїдної дисперсії лікарського засобу для б5 покриття оболонкою. Дисперсії для покриття оболонкою отримують з використанням двох подрібнених порцій (стадії 1-5), які потім фільтрують через проточний ЗОмкм поліпропіленовий фільтр. Стадію фільтрування проводять для видалення будь-яких потенційно подрібнених середовищ, що утворюються під час стадії подрібнення в середовищі. Потім дисперсії оболонки з двох подрібнених порцій змішують в 347л резервуарі із застосуванням змішувача Гідпіпіп з З-лопатевим весловим гвинтом для отримання однорідної колоїдної дисперсії для покриття оболонкою.
Дисперсію для покриття оболонкою розпилюють на кульки з субстрату мікрокристалічної целюлози (целфери) з формуванням цільової маси 45О0мас.95 із застосуванням 24-дюймової сіай УМигвіег колонки для покриття оболонкою. Кульки лікарського засобу, покриті оболонкою, просівають через номінальне 8б4мкм і 1532мкм сито для просіювання із застосуванням ЗО-дюймового сітчастого фільтра Зм"есо для видалення утворюваного пилу 7/0 («864мкм) і агрегатів (х1532мкм), відповідно, які можуть утворюватися під час процесу покриття оболонкою.
Кульки лікарського засобу, покриті оболонкою, між приблизно 86б4мкм і приблизно 1532мкм, змішують з подрібненим в струминному млині з лаурилсульфатом натрію використовуючи З00л змішувач Вопйіе. Змішані кульки, покриті оболонкою, із змішувача виділяють в групи або підгрупи за бажанням.
Підгрупами змішаних кульок наповнюють тверді желатинові капсули до цільової ваги для отримання капсул з /5 дозою 125мг. Цільова наповнена вага основана на аналізі вимірювань. Інкапсулювання проводять із застосуванням пристрою для заповнення капсул Возсп ОКЕ 1500, забезпеченого лінією подачі кульок і 10мм дозуючою камерою, встановленою на розмір капсули Я1. Лікарські форми 25мг, 4Омг, 5Омг, вОмг, 10Омг, 15Омг, 16Омг і 250мг отримують подібним чином, але з використанням різного розміру і наповненої ваги капсули.
Отримання і попереднє подрібнення суспензії: Вміщують 77,61кг води ОР при кімнатній температурі в 150л 2о резервуар. При обертанні турбіни з нахилом лопатей 452 приблизно при 175об./хв. повільно додають 7,00Окг гідроксипропілделюлози-СН (ГПЦ-СН) в резервуар. Забезпечують, щоб на поверхні рідини підтримувалися завихрення під час додання ГПЦ-СН шляхом збільшення швидкості мішалки при необхідності. Продовжують перемішування протягом 90 хвилин після додання ГПЦ-СН для забезпечення розчинення ГПЦ-СН у воді. При обертанні турбіни з нахилом лопатей 4595 при приблизно 200об./хв., повільно додають З5,00кг су 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну в резервуар. Забезпечують, щоб на поверхні рідини підтримувалися завихрення під час додання і) сполуки шляхом збільшення швидкості мішалки при необхідності. Перемішують суспензію протягом 30 хвилин при швидкості приблизно 200об./хв. Починають попереднє подрібнення суспензії шляхом пропущення суспензії через млин Ікажогке для попереднього подрібнення. Вимірюють розмір частинок лікарського засобу під час о попереднього подрібнення. Починають охолоджувати суспензію до 590. Швидкість перемішування підтримується для забезпечення того, щоб поверхня рідини не утворювала завихрень, при цьому забезпечують адекватне -- перемішування в резервуарі (тобто рух рідини біля стінки резервуара). (се)
Після того, як суспензія досягає менше ніж 30 С, попереднє подрібнення зупиняють. Отримують розчин лаурилсульфату натрію (ЛОН) вміщуючи 948,5г води ОР при кімнатній температурі в контейнер з нержавіючої ї-о сталі зі змішувачем Гідпіпіп, що обертається при швидкості приблизно 400об./хв. Повільно додають 135,55 ЛСНу воду, що перемішується ОБР, і перемішують протягом 15 хвилин. Повільно додають розчин ЛСОН до 5 С суспензії в резервуарі з мішалкою резервуара, що обертається при швидкості приблизно 200об./хв., і перемішують протягом 15 хвилин. «
Подрібнення в середовищі: Забезпечують, щоб вміщений фільтр млина був забезпечений 150мкм ситом.
Додають 5,б0кг (приблизно 87,596 завантаження середовища) полімерного середовища в млин. Починають ші с подрібнення в середовищі шляхом циркулювання суспензії через млин і початку обертання мішалки млина ч» ІМ2-10. Проводять подрібнення зі значеннями швидкості потоку, лінійними відносинами швидкості потоку " суспензії, швидкостями мішалки млина і лінійними відносинами швидкості мішалки млина головним чином як описано нижче. Підтримують суспензію/дисперсію в резервуарі при 59С і швидкості мішалки 200об./хв. під час початкового запуску подрібнення в середовищі. Параметри подрібнення в середовищі: -І
Ф
Заювеня| 11100001 со 1 виднстьтотжузятюення ля 11111111 03
ЩЕ С вемсаловюня ли 00000003 с 7 лняне відношення шеидехст потоку запуску лів: 02 777 лнійне відношення швидкості потоку стійкого стану, піжв/в 02 0 Пояовийобем юдження 11111110 сло 7 швадкст мішалки алусют ов 11 Боолвою. є. 001111 (Проміжна швидкість мішалки об/хв, 00000000 500300 7 (лнневдношеннямшелит овлае 11 сивою т стен 00000 1 видсть тот спвююстну ля. 11111 ою во 0 (бстаточна швидксте мішалки обжв 1 Б0олвоо 1111 Лінійне відношення мішалки б, об/хвихв, 100) омзоо
Вимірюють розмір частинок лікарського засобу під час подрібнення в середовищі. Цільовим розподілом розміру частинок є середнє з усередненого трьох різних зразків менше ніж 138нм, середнє кожного з трьох бо зразків, менше ніж 144нм, середнє ДОО трьох зразків менше ніж 21бнм, ДОО кожного з трьох зразків менше ніж 228нм. Зупиняють подрібнення в середовищі (шляхом вимкнення обертання мішалки млина і циркуляції дисперсії) тільки після підтвердження зменшення розміру частинок до вищезгаданого цільового розподілу.
Розділяють колоїдну дисперсію в два барабани з нержавіючої сталі, закупорюють барабани і зберігають їх при
Розчин сахарози і колоїдна дисперсія для покриття оболонкою: Для кожної порції колоїдної дисперсії, кількість сахарози і води ОБР, необхідна для отримання розчину сахарози, залежить від дослідження і кількості колоїдної дисперсії, подрібнення, що отримується в процесі. Цільова концентрація лікарського засобу в дисперсії для покриття оболонкою становить 20мас.9о з теоретичним масовим співвідношенням сахарози до 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо 70 рфоліну 1:1. Визначення кількості сахарози і води О5Р, необхідної для отримання розчину сахарози (для кожної порції) основане на: Лікарський засіб (кг) в порції - (колоїдна дисперсія в кг)(оцінка лікарського засобу в мг лікарського засобу/мг дисперсії); Сахароза (кг), що потрібна, для кожної порції - кількість лікарського засобу вище; Дисперсія, що теоретично отримується для покриття оболонкою (кг) - (5)"кількість лікарського засобу вище; Вода (кг) для отримання розчину сахарози - теоретична дисперсія для покриття оболонкою - 75 зібрана колоїдна дисперсія - необхідна сахароза; Теоретичний розчин сахарози (кг) - сахароза т вода. Оскільки кожна порція колоїдної дисперсії може бути розділена в барабани, розчин сахарози, необхідний для кожного барабана оснований на фактичній колоїдній дисперсії, присутній в кожному барабані (як описано вище). Крім того, отримують надлишок розчину сахарози для кожного барабана.
Вміщують певну кількість води О5Р в бОл резервуар. При обертанні турбіни з нахилом лопатей 452 і швидкістю приблизно 75об./хв., повільно додають певну кількість сахарози в бОл резервуар. Продовжують перемішування протягом 90 хвилин після додання сахарози для забезпечення розчинення сахарози у воді.
Виймають барабан з колоїдною дисперсією з холодильного зберігання. Починають перемішування колоїдної дисперсії із застосуванням змішувача І ідпіліп. Зливають кількість розчину сахарози, необхідну для колоїдної дисперсії в контейнер з нержавіючої сталі. Виливають даний розчин сахарози повільно в барабан при СМ безперервному перемішуванні і перемішують протягом 60 хвилин. Переносять дисперсію для покриття о оболонкою з барабана в інший нержавіючий барабан через проточний приблизно 5фут? ЗОмкм поліпропіленовий капсульний фільтр. Закупорюють барабан, що містить відфільтровану дисперсію для покриття оболонкою, і зберігають при 52С до використання для покриття оболонкою.
Покриття оболонкою в колонці МУигвіег: У вакуумі завантажують 23,бкг кульок або целфер в 24-дюймову о колонку для покриття оболонкою, забезпечену основними платами В 250, 1,5 мм насадкою Зспіїск, 100 «-- комірковим ситом на основних платах, 69-комірковим випускним фільтром, високошвидкісною втулкою, вставною виступаючою частиною, 40мм розділювальною прокладкою і двома 14 датчиками в кільці. Починають нагрівання (2,0) целфер при швидкості вхідного потоку повітря 9005сіт (фут З/м), при температурі 802С і точці роси при 122С. Ге)
Підтримують розпилювальний потік повітря при Бвсіт (фут З/м) протягом періоду нагрівання. Починають м покриття оболонкою розпиленням з швидкістю потоку повітря 258сіт (фут З/м), коли температура підкладки перевищує 702С. Підтримують вхідну швидкість потоку повітря між 500 і 25008всіт (фут З/м) і профілями інтенсивності розпилення між 200 і 900г/хв. протягом періоду покриття оболонкою. Зупиняють розпилення, коли відповідна дисперсія для покриття оболонкою розпилена. Зменшують потік розпилювача до Бвсіт (фут З/м) і « 70 висушують покриті оболонкою кульки протягом 5 хвилин із застосуванням вхідного технологічного потоку при - с 80гС, 9008сіт (футЗ/м) і точкою роси 122С. Після 5 хвилин висушування починають охолоджування шляхом "» зменшення температури швидкості потоку технологічного повітря до 25 С. Зупиняють потік повітря, коли " температура підкладки досягає менше ніж 45 2С. Вивантажують покриті оболонкою кульки в тканинний (текстильний) барабан, облицьований подвійними поліетиленовими оболонками.
Просіювання: Встановлюють З0-дюймовий просіювальний змішувач Зулесо з ситом 864мкм під ситом це. 1532мкм. При вібрації змішувача вручну насипають всі покриті оболонкою кульки повільно на сито 1532мкм.
Ге») Збирають покриті оболонкою кульки менше ніж 86б4мкм, між 8б4мкм і 1532мкм і більше 1532мкм окремо в тканинні (текстильні) барабани, облицьовані подвійними поліетиленовими оболонками. Закупорюють барабан і со зберігають до подальшої обробки. -шо 70 Змішування: Завантажують покриті оболонкою кульки (між 8б4мкм і 1532мкм) в ЗО00Ол змішувач Вопіег.
Просівають 26б0г мікронізованого/перемеленого в струминному млині лаурилсульфату натрію (ЛОСН) через сито з м 60 комірками на поверхню покритих оболонкою кульок в змішувачі. (ЛОН мікронізований для мінімізації його відділення від покритих оболонкою кульок). Змішують покриті оболонкою кульки з мікронізованим лаурилсульфатом натрію шляхом обертання змішувача при швидкості 6 об./хв. протягом 15 хвилин. Розділяють 22 змішані кульки на шість підгруп по 41,5Бкг, 27,Окг, 22,Окг, 13,5кг, 13,Окг, і залишок (приблизно 13,Окг) в
Ф! шість текстильних (тканинних) барабанів, облицьованих подвійними поліетиленовими оболонками. Зберігають змішані кульки до подальшої обробки. о Інкапсулювання: Встановлюють інкапсулятор Возсп ОКЕ 1500 із завантажувальним пристроєм кульок і 10мМмм дозувальною камерою для певного розміру капсули. Встановлюють швидкість інкапсулятора на 75 пунктів на 60 хвилину. Завантажують капсули у лійку для капсул. Завантажують змішані кульки у лійку завантажувального пристрою. Визначають цільову наповнену вагу на основі оцінки змішаних покритих оболонкою кульок і цільової ваги наповненої капсули. Починають інкапсулювання після установки об'єму камери для досягнення цільової ваги наповненої капсули при швидкості інкапсулятора 75 пунктів на хвилину. Підтримують цільову вагу наповненої капсули в рамках вищезазначених верхніх і нижніх меж. Якщо необхідно, встановлюють об'єм камери бо для підтримки бажаної цільової ваги. Розвантажують наповнені капсули в текстильні (тканинні) барабани,
облицьовані подвійними поліетиленовими оболонками. Зберігають продукт в капсулах до того, як їх використовують для упаковки.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть вводитися людям і тваринам будь-яким фармацевтично прийнятним способом, таким як пероральний, легеневий, ректальний, парентеральний (внутрішньовенно, внутрішньом'язово, або підшкірно), інтрацистернальний, інтравагінальний, інтраперитонеальний, місцевий (порошки, мазі або краплі) або у вигляді защічного або назального спрея.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, композицію в формі наночастинок змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними таблетувальними інгредієнтами, такими як кукурудзяний 7/0 крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, фосфат дикальцію або камеді, і іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад водою, для утворення твердої заздалегідь створеної композиції, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з даним винаходом або її нетоксичну фармацевтично прийнятну сіль. Відносно таких заздалегідь створених композицій, як гомогенних, це означає, що активний інгредієнт диспергований рівномірно по всій композиції так, щоб композиція могла бути легко поділена на /5 однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Таку тверду заздалегідь створену композицію потім поділяють на стандартні лікарські форми типу, описаного вище, що містять від 0,1 до близько 500мг активного інгредієнта згідно з даним винаходом. Таблетки або пілюлі нової композиції можуть бути покриті оболонкою або іншим чином перетворені для отримання лікарської форми, що має перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішній дозований і зовнішній дозований
Компоненти, останній в формі оболонки першого. Два компоненти можуть бути розділені кишково-розчинним шаром, який служить для запобігання розкладанню в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту пройти інтактним в дванадцятипалу кишку або мати відстрочене вивільнення. Безліч речовин може бути використано для таких кишкових шарів або оболонок, такі речовини включають деяку кількість полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовинами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. с
Для лікування клінічних станів і захворювань, згаданих вище, композиції згідно з даним винаходом можуть бути введені перорально, місцево, парентерально, шляхом інгаляції спрея або ректально в стандартних і) лікарських формах, що містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини і розчинники. Термін "парентеральний", який застосовується в даному описі, включає методики підшкірних ін'єкцій, внутрішньовенних, внутрішньом'язових, інтрастернальних ін'єкцій або інфузій. о зо Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом є застосовними в запобіганні і лікуванні широкої множини клінічних станів у суб'єкта, які характеризуються наявністю надлишку активності тахікініну, зокрема, -- субстанції Р. Так, наприклад, надлишок активності тахікініну і зокрема субстанції Р, залучений у множину со захворювань центральної нервової системи. Такі розлади включають розлади настрою, такі як депресія або особливо, депресивні розлади, наприклад, один епізод або рецидивні великі депресивні розлади і дистимічні ре) з5 рОЗЛОДИ, або біполярні розлади, наприклад, біполярний розлад І, біполярний розлад І! і циклотимічний розлад; ча тривожні розлади, такі як панічний розлад з або без агорафобії, агорафобія без історії панічного розладу, конкретні фобії, наприклад, конкретні фобії тварин, соціальні фобії, обсесивно-компульсивні розлади, стресові розлади, включаючи посттравматичний стресовий розлад і розлад гострого стресу, і генералізовані тривожні розлади; шизофренія і інші психотичні розлади, наприклад, шизофреноподібні розлади, шизоафективні розлади, « маревні розлади, короткочасні психотичні розлади, розділені психотичні розлади і психотичні розлади 3 ета») с ілюзіями або галюцинаціями; делірий, деменція і амнестичні і інші когнітивні або нейродегенеративні розлади, . такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, деменція типу Альцгеймера, судинна деменція і інші деменції, и?» наприклад, через ВІЛ-інфекцію, травму голови, хвороби Паркінсона, хвороби Гентінгтона, хвороби Піка, хвороби
Крейтцфельда-Якоба або через множинну етіологію; хвороба Паркінсона і інші екстрапірамідні рухові розлади, такі як лікарсько-індуковані рухові розлади, наприклад, індукований нейролептиками паркінсонізм, -І нейролептичний злоякісний синдром, нейролептик-індукована гостра дистонія, нейролептик-індукована гостра акатизія, нейролептик-індукована пізня дискінезія і лікарсько-індукований постуральний тремор; пов'язані з
Ме, речовинами розлади, що розвиваються Через прийом алкоголю, амфетамінів (або амфетаміноподібних
Го! речовин), кофеїну, марихуани, кокаїну, галюциногенів, інгаляційних речовин і аерозольних газів-витискувачів, нікотину, опіоїдів, похідних фенілгліцидину, седативних, снотворних і анксіолітиків, такі пов'язані з - речовинами розлади включають залежність і зловживання, інтоксикацію, припинення прийому, інтоксикаційний о делірий, делірий при припиненні прийому, персистентну деменцію, психотичні розлади, розлади настрою, тривожні розлади, сексуальну дисфункцію і розлади сну; епілепсію; синдром Дауна; демієлінізуючі захворювання, такі як РС і БАС і інші нейропатологічні розлади, такі як периферична нейропатія, наприклад, діабетична і індукована хіміотерапією нейропатія, і постгерпетична невралгія, невралгія трійникового нерва, сегментарна або міжреберна невралгія і інші невралгії; і судинні захворювання головного мозку Через гостре (Ф, або хронічне цереброваскулярне пошкодження, таке як інфаркт головного мозку, субарахноїдальний крововилив ка або набряк головного мозку.
Активність тахікініну і зокрема субстанції Р також залучена в ноцицепцію і біль. Отже, композиції згідно бо З даним винаходом є корисними в запобіганні або лікуванні захворювань і станів, при яких переважає біль, включаючи пошкодження м'яких тканин і периферичні, такі як гостра травма, біль в хребті, міофасціальний больовий синдром, головний біль, біль при епізіотомії і опіках; глибокий і вісцеральний біль, такий як біль в серці, біль в м'язах, біль в оці, щелепно-лицьовий біль, наприклад, зубний біль, біль в животі, гінекологічний біль, наприклад, дисменорея і родовий біль; біль, пов'язаний з пошкодженням нервів і корінців, б5 такий як біль, пов'язаний з периферичними нервовими розладами, наприклад, ущемлення нерва і відрив плечового сплетіння, ампутація, периферичні нейропатії, тригемінальна невралгія, атиповий лицьовий біль,
пошкодження нервових корінців і арахноїдит; біль, пов'язаний з карциномою, що часто визначається як раковий біль; біль в центральній нервовій системі, такий як біль через пошкодження спинного мозку або стовбура головного мозку; біль в попереку; ішіас; анкілозуючий спондиліт, подагра; і біль в шрамі.
Антагоністи тахікініну і зокрема субстанції Р також можуть бути корисними при лікуванні респіраторних захворювань, особливо таких, які пов'язані з надмірною секрецією слизу, таких як хронічні обструктивні захворювання дихальних шляхів, бронхопневмонія, хронічний бронхіт, кистозний фіброз і астма, респіраторний дистрес-синдром дорослих і бронхоспазм; запальні захворювання, такі як запальні захворювання кишечнику, псоріаз, фіброзит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, свербіж і опіки; алергії, такі як екзема і риніт; /о розлади гіперчутливості, такі як дерматит при контакті з сумахом що вкоріняється, офтальмологічні захворювання, такі як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт і подібні; офтальмологічні стани, пов'язані з проліферацією клітин, такі як проліферативна вітреоретинопатія; шкірні захворювання, такі як контактний дерматит, атонічний дерматит, кропивниця і інші екземоподібні дерматити.
Антагоністи тахікініну і зокрема субстанції Р також можуть бути корисними при лікуванні новоутворень, /5 Включаючи пухлини молочної залози, нейрогангліобластоми і дрібноклітинні карциноми, такі як дрібноклітинний рак легенів.
Антагоністи тахікініну і зокрема субстанції Р також можуть бути корисними при лікуванні шлунково-кишкових (ШК) розладів, включаючи запальні розлади і захворювання ШК тракту, такі як гастрит, гастродуоденальні виразки, карциноми шлунка, лімфоми шлунка, розлади, пов'язані з нейрональним контролем внутрішніх органів, 2о Виразковий коліт, хвороба Крона, синдром подразненого кишечнику і блювання, включаючи гостре, відкладене або передчасне блювання, таке як блювання, індуковане хіміотерапією, опроміненням, токсинами, вірусними або бактерійними інфекціями, вагітністю, вестибулярними розладами, наприклад, морською хворобою, вертиго, запамороченням і хворобою Меньєра, хірургічним втручанням, мігренню, коливаннями внутрішньочерепного тиску, шлунково-стравоходною рефлюксною хворобою, надлишковим вживанням їжі або напоїв, гострим с
Дб ЖИВОТОМ, відрижкою або регургітацією, печією, наприклад, епізодичною, нічною або індукованою прийомом їжі о печією і диспепсією.
Антагоністи тахікініну і зокрема субстанції Р також можуть бути корисними при лікуванні множини інших станів, включаючи пов'язані зі стресом соматичні розлади; симпатичну рефлекторну дистрофію, таку як лопатково-плечовий синдром; несприятливі імунологічний реакції, такі як відторгнення трансплантованих тканин о зо і розпади, пов'язані з імунним посиленням або пригніченням, такі як системний червоний вовчак; просочення плазми, що виникає при хіміотерапії цитокінами, розлади функції сечового міхура, такі як цистит, -- гіперрефлексія детрузора сечового міхура і нетримання сечі; фіброзуючі і колагенові захворювання, такі як со склеродермія і еезинофільний фасціольоз; розлади кровотоку, викликані вазодилатуючими або вазоспастичними захворюваннями, такими як стенокардія, судинний головний біль, мігрень і хвороба Рейно; і біль або ре) з5 Ноцицепція, що відноситься до або пов'язана з будь-якими вищезазначеними станами, особливо, передача болю (МУ при мігрені.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом також є цінними при лікуванні комбінацій вищезгаданих станів, зокрема, при лікуванні об'єднаного післяопераційного болю і післяопераційної нудоти і блювання.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом є особливо застосовними при лікуванні блювання, «
Включаючи гостре, відкладене і передчасне блювання, таке як блювання, індуковане хіміотерапією, з с опроміненням, токсинами, вагітністю, вестибулярними розладами, морською хворобою, хірургічним втручанням, мігренню і коливаннями внутрішньочерепного тиску. Особливо, фармацевтичні композиції згідно з даним ;» винаходом є корисними при лікуванні блювання, індукованого антинеопластичними (цитотоксичними агентами), включаючи такі, що звичайно застосовуються в хіміотерапії раку, і блювання, індукованого іншими фармакологічними агентами, наприклад, роліпрамом. -І Приклади таких хіміотерапевтичних агентів включають алкілуючі агенти, наприклад, сполуки етиленіміну, алкіловані сульфонати і інші сполуки з алкілуючою дією, такі як нітрозосечовина, цисплатин і дакарбазин; ме) мітотичні інгібітори, наприклад, алкалоїди Вінка і похідні подофілотоксину; і цитотоксичні антибіотики.
Го! Хіміотерапевтичні агенти, що звичайно застосовуються, включають цисплатин, дакарбазин (ОТІС), диктиноміцин, 5р мехлоретамін, стрептозоцин, циклофосфамід, кармустин (ВСМО), ломустин (ССМО), доксорубіцин (адріаміцин), - даунорубіцин, прокарбазин, мітоміцин, цитарабін, етопозид, метотрексат, 5-фторурацил, вінбластин, вінкристин, о блеоміцин і хлорамбуцил.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом також є корисними при лікуванні блювання, індукованого променевою терапією, такою як при лікуванні раку; і при лікуванні післяопераційної нудоти і блювання. 5Б Необхідно брати до уваги ту, що сполуки згідно з даним винаходом можуть бути присутніми разом з іншими терапевтичними агентами, у вигляді об'єднаного препарату для одночасного, роздільного або послідовного (Ф, застосування для полегшення блювання або постопераційної нудоти і блювання. ка Наступний аспект даного винаходу включає сполуки згідно з даним винаходом в комбінації з антагоністами 5-НТз, такими як ондансетрон, гранісетрон або тропісетрон, або іншими протиблювотними лікарськими бо препаратами, наприклад, антагоністами допаміну, такими як метоклопрамід або домперидон, або агоністами рецептора САВАв, такими як баклофен. Додатково фармацевтична композиція згідно з даним винаходом, окремо або в комбінації з одним або більше протиблювотними терапевтичними агентами, можуть бути введені в комбінації з протизапальними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, триамцинолону ацетонід, флунізолід, будесонід або іншими. Дексаметазон (Оесаадгоптм) є особливо переважним. 65 Крім того, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може бути введена в комбінації з хіміотерапевтичним агентом, таким як алкілуючий агент, антиметаболіт, мітотичний інгібітор або цитотоксичний антибіотик, як описано вище. Взагалі, доступні в цей час лікарські форми відомих терапевтичних агентів є прийнятними для застосування в таких композиціях.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом також є особливо корисними при лікуванні болю або ноцицепції і/або запалення і розладів, пов'язаних з цим, такими як, наприклад, нейропатія, така як діабетична і нейропатія, індукована хіміотерапією, постгерпетична і інші невраліїї, астма, остеоартрит, ревматоїдний артрит і головний біль, включаючи мігрень, гострий або хронічний головний біль натягнення, кластерний головний біль, скронево-щелепний біль і біль у верхньощелепних пазухах.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом є також особливо застосовними при лікуванні депресії, /0 Включаючи депресивні розлади, наприклад, один епізод або рецидивні великі депресивні розлади, і дистимічні розлади, депресивний невроз і невротичну депресію; меланхолійної депресії, включаючи анорексію, втрату ваги, порушення сну і ранній ранковий підйом, і психомоторну загальмованість; атипової депресії (або реактивної депресії) включаючи підвищений апетит, підвищену сонливість, психомоторне збудження або роздратованість, тривогу і фобії; сезонних афективних розладів; або біполярних розладів або маніакально-депресивних, /5 наприклад, таких як біполярний розлад І, біполярний розлад І! і циклотимічний розлад.
Наступний аспект даного винаходу включає застосування фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для досягнення хронобіологічного (зміщення фаз циркадного ритму) ефекту і полегшення розладів циркадного ритму у пацієнта. Даний винахід, крім того, відноситься до застосування фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для блокування ефектів зміщення фаз світла у пацієнта.
Даний винахід, крім того, відноситься до застосування фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для посилення або поліпшення якості сну, зокрема, шляхом збільшення ефективності сну і відновлення здатності сну, також як і для запобігання і лікування розладів сну і порушень сну у пацієнта.
У переважному варіанті втілення даний винахід забезпечує спосіб для випередження по фазі або затримки по фазі в циркадному ритмі у суб'єкта, який включає введення пацієнту відповідної кількості фармацевтичної сч ов Композиції згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід, крім того, відноситься до застосування фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом (8) або її фармацевтично прийнятної солі для посилення або поліпшення якості сну, також як і для запобігання і лікування розладів сну і порушень сну у пацієнта. Зокрема, даний винахід відноситься до способу посилення або поліпшення якості сну шляхом збільшення ефективності сну і відновлення здатності сну. Крім того, даний о зо винахід забезпечує спосіб для запобігання і лікування розладів сну і порушень сну у пацієнта, який включає введення фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Даний -- винахід є застосовним для лікування розладів сну, включаючи Розлади Початку і Підтримки Сну (інсомнії) со ("рІМ5"), яка може виникати через психофізіологічні причини, як наслідок психіатричних розладів (що особливо відносяться до тривоги), від застосування і зловживання лікарських засобів і алкоголю (особливо під час ре)
Зз5 припинення прийому), ОІМ5 з появою у дитинстві, нічний міоклонус і синдром неспокійних ніг, і неконкретні ї- порушення БС (КЕМ), що спостерігається при старінні, включаючи безсоння і фіброміалгію.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути введені пацієнтам (тваринам або людям), потребуючим такого лікування, в дозах, які забезпечують оптимальну фармацевтичну ефективність. Необхідно брати до уваги, що доза, необхідна для використання в будь-якому окремому застосуванні, варіюється в « залежності від стану пацієнта, не тільки від окремої фармацевтичної композиції або вибраної композиції але пт») с також від шляху введення, природи стану, який лікують, віку Її стану пацієнта, супутнього лікування або спеціальних дієт, яких дотримується пацієнт, і інших чинників, які відомі фахівцеві в галузі техніки, з з відповідною дозою, зрештою, яка є вибором лікаря.
У лікуванні станів, пов'язаних з надлишком тахікінінів, відповідний рівень доз складає від близько 0,001 45. ДО БОмг/кг на день, зокрема близько 0,01 до близько 25мг/кг, наприклад, від близько 0,05 до близько 1Омг/кг -І на день.
Наприклад, при лікуванні станів, які включають нейротрансмісію відчуття болю, відповідний рівень доз ме) складає від близько 0,001 до близько 25мг/кг на день, переважно від близько 0,005 до 1Омг/кг на день, і
Го! особливо від близько 0,005 до близько 5мг/кг на день. Фармацевтичні композиції можуть бути введені в режимі 1-4 рази на день, переважно один або три рази на день. - При лікуванні блювання відповідний рівень доз складає від близько 0,001 до 10Омг/кг на день, переважно від о близько 0,005 до Ббмг/кг на день, і особливо від близько 0,01 до Змг/кг на день. Наприклад, фармацевтичні композиції можуть бути введені в режимі 1-4 рази на день, переважно один або два рази на день з рівнем дози 25мг, 4Омг, вОмг, 10Омг, 125мг, 15Омг, 1бОмг, 25Омг і інш.
При лікуванні психотичних розладів відповідний рівень доз складає від близько 0,001 до 1Омг/кг на день, переважно від близько 0,005 до 5мг/кг на день, і особливо від 0,01 до близько Змг/кг на день. Фармацевтичні (Ф) композиції можуть бути введені в режимі 1-4 рази на день, переважно один або два рази на день. Наприклад, ка фармацевтичні композиції можуть бути введені в режимі 1-4 рази на день, переважно один або два рази на день з рівнем дози 25мг, 4Омг, вОмг, 10Омг, 125мг, 15О0мг, 16Омг, 25Омг і інш. во Даний винахід, крім того, відноситься до фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для застосування в терапії. У відповідності до наступного або альтернативного аспекту, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для застосування у виробництві лікарського препарату для лікування психологічних розладів, пов'язаних з надлишком тахікінінів, особливо субстанції Р. Даний винахід також відноситься до способу лікування або запобігання психологічним розладам, пов'язаним з 65 надлишком тахікінінів, особливо субстанції Р, даний спосіб включає введення пацієнту, потребуючому цього, кількості фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом, яка зменшує тахікінін.
У відповідності до наступного аспекту даного винаходу, може бути бажаним лікування будь-яких вищезгаданих станів комбінацією фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом і одного або більше інших фармакологічно активних агентів, відповідних для лікування специфічного стану. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом і інший фармацевтично активний агент(и) можуть бути введені пацієнту одночасно, послідовно або в комбінації. Наприклад, дана фармацевтична композиція може використовуватися безпосередньо в комбінації з іншим активним агентом(ами), або вона може вводитися до, одночасно або після введення іншого активного агента(ов). Взагалі, в цей час доступні лікарські форми відомих терапевтичних агентів для застосування в таких комбінаціях є застосовними. 70 Наприклад, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може бути присутньою разом з іншим терапевтичним агентом у вигляді об'єднаного препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування для полегшення блювання. Такі об'єднані препарати можуть бути, наприклад, в формі здвоєної упаковки. Переважна комбінація включає фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом з хіміотерапевтичним агентом, таким як алкілуючий агент, антиметаболіт, мітотичний інгібітор, або цитотоксичний /5 антибіотик, як описано вище.
Для запобігання або лікування блювання, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може додатково містити інші протиблювотні агенти, особливо антагоністи рецептора 5НТ», такі як ондансетрон, гранісетрон, тропісетрон і затисетрон, або агоністи рецептору САВАд, таких як баклофен. Також для запобігання або лікування мігрені фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може, крім того, містити інші агенти, що застосовуються при мігрені, такі як ерготаміни або агоністи 5НТ., особливо суматриптан.
Необхідно брати до уваги, що для лікування або запобігання мігрені, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може, крім того, містити протизапальний або знеболюючий агент, такий як агоніст опіатних рецепторів, інгібітор ліпоксигенази, такий як інгібітор 5-ліпоксигенази, інгібітор циклооксигенази, такий як інгібітор циклооксигенази-2, інгібітор інтерлейкіну, такий як інгібітор інтерлейкіну 1, антагоніст НМДА, с ов інгібітор оксиду азоту або інгібітор синтезу оксиду азоту, нестероїдний протизапальний агент або протизапальний агент, що пригнічує цитокіни, наприклад, з фармацевтичною композицією, такою як і) ацетамінофен, аспірин, кодеїн, фентаніл, ібупрофен, індометацин, кеторолак, морфін, напроксен, фенацетин, піроксикам, стероїдні знеболювальні, суфентаніл, сунліндак, тенідап і подібні. Подібним чином, поточні фармацевтичні композиції можуть, крім того, містити болезаспокійливі; стимулятори, такі як кофеїн, антагоніст о зо Н2, симетикон, гідроксид алюмінію або магнію; протинабряковий засіб, такий як фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдофедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ксилометазолін, пропілгекседрин або -ї"7 леводезоксиефедрин; протикашльові, такі як кодеїн, сгідрокодон, караміфен, карбетапентан або со декстраметорфан; діуретик; і седативні або неседативні антигістамінні.
У наступному або альтернативному аспекті даного винаходу, пропонується продукт, що містить ісе) з5 фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом і анальгетик, у вигляді об'єднаного препарату для ча одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні або запобіганні болю або ноцицегпції.
Необхідно брати до уваги, що для лікування депресії або тривоги фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може, крім того, містити інші антидепресанти або протитривожні агенти.
Відповідні класи антидепресантів включають інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, селективні « інгібітори зворотного захоплення серотоніну (ІЗ3С (З5КІ)), інгібітори моноаміноксидази (МАО (МАОЇ)), з с зворотні інгібітори моноаміноксидази (ЗІМАО (КІМА)), інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (ІЗЗСН (БМК), антагоністи кортикотропін-рилізинг фактора (КРФ), ;» антагоністи о-адренорецептора і атипові антидепресанти. Відповідні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну включають третинні амінні трициклічні і вторинні амінні трициклічні похідні. Відповідні приклади третинних амінних трициклічних похідних включають: амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін і -І триміпрамін, і їх фармацевтично прийнятні солі. Відповідні приклади вторинних амінних трициклічних похідних включають: амоксапін, дезипрамін, мапротилін, нортриптилін і протриптилін і їх фармацевтично прийнятні солі.
Ф Відповідні селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну включають: флуоксетин, флувоксамін, (оо) пароксетин, сетралін і їх фармацевтично прийнятні солі. Відповідні інгібітори моноаміноксидази включають: шу 20 ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромін і селегилін і їх фармацевтично прийнятні солі. Відповідні зворотні інгібітори міноаміноксидази включають: моклобемід і його фармацевтично прийнятні солі. Відповідні інгібітори с зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну для застосування в даному винаході включають: венлафаксин і його фармацевтично прийнятні солі. Відповідні атипові антидепресанти включають: бупропіон, літій, нефазодон, тразодон і вілоксазин, і їх фармацевтично прийнятні солі. Відповідні класи протитривожних агентів включають бензодіазепіни і агоністи або антагоністи 5-НТ/д, особливо часткові агоністи 5-НТд і антагоністи кортикотропін вивільняючого фактора (КРФ). Відповідні бензодіазепіни включають: альпразолам,
Ф, хлордіазепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам і празепам і їх ко фармацевтично прийнятні солі. Відповідні агоністи або антагоністи рецептора 5-НТ /д включають, зокрема, часткові агоністи рецептора 5-НТ.А буспірон, флезиноксан, гепірон і іпсапірон і їх фармацевтично прийнятні солі. во Отже, в наступному аспекті даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, що містить композицію в формі наночастинок згідно з даним винаходом і антидепресант або протитривожний агент, разом з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним носієм або допоміжною речовиною.
У наступному або альтернативному аспекті даного винаходу пропонується продукт, що містить композицію в формі наночастинок згідно з даним винаходом і антидепресант або протитривожний агент у вигляді об'єднаного 65 препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування для лікування або запобігання депресії і/або тривозі.
Необхідно брати до уваги, що для лікування або запобігання харчовим розладам, включаючи ожиріння, нервову булімію і компульсивні харчові розлади, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може, крім того, містити інші аноректичні агенти.
Необхідно брати до уваги, що коли застосовують будь-яку комбінацію, описану в даному описі, фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом і інший активний агент(и) вводять пацієнту в межах визначеного періоду часу. Фармацевтичні композиції можуть бути в тому ж самому фармацевтично прийнятному носії і, отже, вводитися одночасно. Вони можуть бути в окремих фармацевтичних носіях, таких як звичайні пероральні лікарські форми, які приймають одночасно. Термін "комбінація" також відноситься до випадку, коли 7/0 фармацевтичні композиції представлені в окремих лікарських формах і вводяться послідовно. Отже, у вигляді прикладу, один активний компонент може вводитися у вигляді таблетки і потім, в межах визначеного періоду часу, другий активний компонент може вводитися як у вигляді пероральної лікарської форми, такої як таблетка, так і у вигляді швидкорозчинної пероральної лікарської форми. "Визначений період часу" означає період часу, який не перевищує близько 1 години. Таким чином, наприклад, якщо перший активний компонент вводять у /5 Вигляді таблетки, потім протягом однієї години, другий активний компонент повинен бути введений як в такій же лікарській формі, так і в іншій лікарській формі, яка забезпечує ефективну доставку лікарського засобу.
У той час як винахід був описаний і проїілюстрований посиланнями на певні окремі варіанти його втілення, фахівець в галузі техніки може брати до уваги, що різні адаптації, зміни, модифікації, заміни, виключення або додання методик і протоколів можуть бути зроблені в межах даного винаходу.

Claims (15)

Формула винаходу
1. Композиція у формі наночастинок, що містить сполуку сч 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м орфолін або її фармацевтично прийнятну сіль, де вказана сполука має адсорбований на її поверхні щонайменше (о) один поверхневий стабілізатор в кількості, достатній для підтримки ефективного розміру частинок, меншого ніж близько 1000 нм.
2. Композиція за п. 1, де наночастинки є ефективного середнього розміру, що менший ніж близько 400 нм. о зо
3. Композиція за п. 2, де наночастинки є ефективного середнього розміру, що менший ніж близько 250 нм.
4. Композиція за п. 71, де поверхневий стабілізатор вибрано з гідроксипропілцделюлози, «- гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози дуже низької в'язкості, гідроксипропілцелюлози низької со в'язкості, полівінілпіролідону, блок-співполімерів етиленоксиду і пропіленоксиду, сульфосукцинату діоктилнатрію і лаурилсульфату натрію. |се)
5. Композиція за п. З, де поверхневим стабілізатором є гідроксипропілцелюлоза дуже низької в'язкості або чн лаурилсульфат натрію.
6. Фармацевтична композиція, що містить композицію у формі наночастинок за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
7. Фармацевтична композиція за п. б, що містить композицію в формі наночастинок за п. 1, одержану « 70 Возпилювальним сушінням або розпиленням покриття на тверду основу. ш-в с
8. Фармацевтична композиція за п. 7, де тверду основу вибрано з кульок мікрокристалічної целюлози, кульок цукру-крохмалю і кульок лактози. ; т
9. Фармацевтична композиція, що містить близько 5-60 мас. до 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м орфоліну, що має розмір частинок, менший ніж близько 1000 нм; близько 1-20 мас. 95 поверхневого -1 стабілізатора; до 50 мас. 95 редиспергувального агента; до 90 мас. 95 твердої основи.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, що містить сполуку (22) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м оо орфолін, що має розмір частинок, менший ніж близько 400 нм.
11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка додатково містить до 5 мас. 96 змащувального агента. -
12. Фармацевтична композиція за п. 171, яка містить близько 25-50 мас. 90 оз 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м орфоліну, що має розмір частинок, менший ніж близько 1000 нм; близько 5-15 мас. 95 поверхневого стабілізатора; до 50 мас. 95 редиспергувального агента; близько 10-50 мас. 95 твердої основи та до 5 мас. 95 Змащувального агента.
13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить близько 5-60 мас. 905 (Ф) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м ГІ орфоліну, що має розмір частинок, менший ніж близько 1000 нм; близько 1-20 мас. 95 гідроксипропілцелюлози; близько 10-50 мас. 95 сахарози; близько 5-80 мас. 9о мікрокристалічної целюлози та до 5 мас. 95 лаурилсульфату во натрію.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка містить близько 10-50 мас. 90 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м орфоліну, що має розмір частинок, менший ніж близько 1000 нм; близько 2-15 мас. 95 гідроксипропілцелюлози; близько 10-50 мас. 95 сахарози; близько 5-60 мас. 9о мікрокристалічної целюлози та до 2 мас. 95 лаурилсульфату 65 натрію.
15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка містить близько 30-45 мас. 90
2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м орфоліну; близько 5-10 мас. 905 гідроксипропілцелюлози; близько 30-45 мас. 95 сахарози; близько 15-20 мас. 90 мікрокристалічної целюлози та до 5 мас. 96 лаурилсульфату натрію. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «в) «- с (Се)
м. ші с ;» -І (22) (ее) - 50 (42) Ф) іме) 60 б5
UA20040705610A 2001-12-10 2002-09-12 Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок UA76810C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34004001P 2001-12-10 2001-12-10
PCT/US2002/041655 WO2003049718A1 (en) 2001-12-10 2002-12-09 Pharmaceutical nanoparticulate composition of a tachykinin receptor antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76810C2 true UA76810C2 (uk) 2006-09-15

Family

ID=23331619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040705610A UA76810C2 (uk) 2001-12-10 2002-09-12 Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок

Country Status (38)

Country Link
US (1) US8258132B2 (uk)
EP (1) EP1455756B2 (uk)
JP (1) JP4532114B2 (uk)
KR (1) KR20040063991A (uk)
CN (1) CN100352443C (uk)
AR (1) AR037713A1 (uk)
AT (1) ATE400254T1 (uk)
AU (1) AU2002360824B8 (uk)
BR (1) BRPI0214786B8 (uk)
CA (1) CA2469315C (uk)
CO (1) CO5590887A2 (uk)
CY (1) CY1108354T1 (uk)
DE (1) DE60227556D1 (uk)
DK (1) DK1455756T4 (uk)
DO (1) DOP2002000542A (uk)
EA (1) EA007332B1 (uk)
EC (1) ECSP045144A (uk)
ES (1) ES2307820T5 (uk)
GE (1) GEP20063875B (uk)
HR (1) HRP20040532B1 (uk)
HU (1) HU230736B1 (uk)
IL (3) IL162296A0 (uk)
IS (1) IS2991B (uk)
JO (1) JO3060B1 (uk)
ME (1) ME00450B (uk)
MX (1) MXPA04005563A (uk)
MY (1) MY155911A (uk)
NO (1) NO336943B1 (uk)
NZ (1) NZ534009A (uk)
PE (1) PE20030641A1 (uk)
PL (1) PL211243B6 (uk)
PT (1) PT1455756E (uk)
RS (1) RS52280B (uk)
SI (1) SI1455756T2 (uk)
TW (1) TWI249403B (uk)
UA (1) UA76810C2 (uk)
WO (1) WO2003049718A1 (uk)
ZA (1) ZA200404012B (uk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100356871C (zh) * 2002-02-22 2007-12-26 味之素株式会社 氨基酸粉末及其制备方法
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
JP2008530134A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子ベンゾジアゼピンのエアロゾル製剤および注射用製剤
WO2007016582A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous aprepitant coprecipitates
MX2008006888A (es) 2005-11-28 2008-09-30 Marinus Pharmaceuticals Formulas y metodos para la manufactura y uso de la ganaxolona.
WO2007088483A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pahrmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
EP2034952A4 (en) * 2006-06-16 2011-08-17 Reddys Lab Ltd Dr APREPITANT COMPOSITIONS
WO2008026216A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Process for purification of aprepitant
AU2007325628A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
EP1970057A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-17 Sandoz AG Process for the preparation of stable pharmaceutical compositions of 2-(R) - (1-(R)-(3, 5- bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-(5-oxo-1H, 4H-1, 2, 4-triazolo) methylmorpholine (aprepitant)
US20100151035A1 (en) * 2007-03-13 2010-06-17 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs
US20110009362A1 (en) * 2008-02-27 2011-01-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof
WO2009116081A2 (en) * 2008-03-03 2009-09-24 Msn Laboratories Limited An improved process for the preparation of aprepitant
CA2748409C (en) * 2008-12-30 2016-03-08 Farhad Farshi Pharmaceutical formulations of olmesartan
CN102458253B (zh) * 2009-05-15 2014-12-10 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 使用热成像仪控制制造过程
HUP1000325A2 (en) * 2010-06-18 2012-01-30 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Nanostructured aprepitant compositions and process for their preparation
AU2013235491A1 (en) * 2012-03-22 2014-09-11 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles
SG11201408679XA (en) 2012-06-26 2015-01-29 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
CN105307642A (zh) 2013-06-20 2016-02-03 格兰马克药品股份有限公司 包含trpa1拮抗剂的纳米颗粒制剂
KR20160104612A (ko) 2013-07-26 2016-09-05 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조성물
CN104367551B (zh) * 2013-08-15 2017-06-13 上海星泰医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法
WO2015054429A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Innopharma, Inc Aprepitant oral liquid formulations
EP2893919B1 (en) 2014-01-09 2017-07-12 Sanofi Formulation of aprepitant with enhanced solubility
DE102014004512A1 (de) * 2014-03-28 2015-10-01 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bereich Universitätsmedizin Anorganisch-organische Hybridverbindung
EP3517104A1 (en) 2014-08-01 2019-07-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nanoparticulate formulation comprising a mpges-1 inhibitor
KR101492572B1 (ko) * 2015-01-14 2015-02-11 주식회사 대웅제약 신규 약학 조성물
US10780099B2 (en) 2015-10-16 2020-09-22 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
GR1009002B (el) * 2016-03-22 2017-03-31 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP2019524816A (ja) 2016-08-11 2019-09-05 オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＯｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． てんかん性障害の処置のための方法および組成物
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
GR1009209B (el) * 2016-11-17 2018-02-05 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN106377517A (zh) * 2016-11-25 2017-02-08 遵义医学院 银杏内酯‑pvp纳米粒及其制备方法
CN107260705A (zh) * 2017-06-08 2017-10-20 武汉励合生物医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦纳米胶囊的制备方法
EP3658123A4 (en) 2017-07-24 2021-04-28 Acryspharm LLC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH A HIGH DRUG LOAD
JP2019073445A (ja) * 2017-10-12 2019-05-16 日本化薬株式会社 アプレピタントを有効成分とする医薬組成物
CN108066745A (zh) * 2017-12-26 2018-05-25 兆科药业（广州）有限公司 一种环孢素眼凝胶的处理工艺
EP3735222A1 (en) 2018-02-20 2020-11-11 FTF Pharma Private Limited Liquid compositions of aprepitant
EP3773559A4 (en) * 2018-03-28 2021-12-22 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate TREATMENT AND PREVENTION OF ALPHA HERPESVIRUS INFECTIONS
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN110478316A (zh) * 2019-02-27 2019-11-22 江西中医药大学 一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用
WO2021026124A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
CA3158280A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Alex Aimetti Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
EP3915546A1 (de) 2020-05-25 2021-12-01 Leon-Nanodrugs GmbH Verwendung von säure als lösungsmittel für präzipitationen
CN116077462B (zh) * 2022-12-01 2025-05-16 北京诺康达医药科技股份有限公司 阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂
WO2025085662A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Vanderbilt University Compounds for tocolytic use

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5096742A (en) 1990-01-09 1992-03-17 Hoechst Celanese Corporation High temperature, high humidity stabilization process for optical information storage media containing polycarbonate substrates
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) † 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5591456A (en) † 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
EP0912173A1 (en) * 1996-06-26 1999-05-06 Warner-Lambert Company Use of a tachykinin antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of emesis
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
ZA985765B (en) † 1997-07-02 1999-08-04 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist.
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
BR9913201A (pt) † 1998-08-25 2001-05-08 Novartis Ag Uso de antagonista da substância p para o tratamento da sìndrome da fadiga crÈnica e/ou fibromialgia e uso de antagonistas do recptor de nk-1 para tratamento da sìndrome da fadiga crÈnica
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
WO2000076948A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-one
US6255545B1 (en) 1999-06-11 2001-07-03 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)-bromobenzene
US20070179367A1 (en) * 2000-05-02 2007-08-02 Ruchti Timothy L Method and Apparatus for Noninvasively Estimating a Property of an Animal Body Analyte from Spectral Data
US7801591B1 (en) * 2000-05-30 2010-09-21 Vladimir Shusterman Digital healthcare information management
EP1292583A4 (en) 2000-06-08 2004-02-25 Merck & Co Inc METHOD FOR PRODUCING (2R, 2-ALPHA-R) -4-BENZYL-2- 1- (3,5-BIS (TRIFLUOROMETHYL) PHENYL) ETHOXY] -1,4-OXAZIN-3-ON
US7778680B2 (en) * 2003-08-01 2010-08-17 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400794A1 (ru) 2004-10-28
BRPI0214786B1 (pt) 2018-11-27
JP2005516003A (ja) 2005-06-02
EP1455756B2 (en) 2015-09-23
NO336943B1 (no) 2015-11-30
AU2002360824B2 (en) 2008-05-08
CA2469315C (en) 2008-12-02
GEP20063875B (en) 2006-07-10
DOP2002000542A (es) 2003-07-15
AU2002360824B8 (en) 2008-05-22
CO5590887A2 (es) 2005-12-30
ECSP045144A (es) 2004-07-23
HRP20040532B1 (en) 2012-09-30
PL211243B1 (pl) 2012-04-30
IL162296A (en) 2013-11-28
EP1455756B1 (en) 2008-07-09
PT1455756E (pt) 2008-10-16
AR037713A1 (es) 2004-12-01
IL162296A0 (en) 2005-11-20
IS7276A (is) 2004-05-21
PL211243B6 (pl) 2023-01-23
KR20040063991A (ko) 2004-07-15
HUP0402596A3 (en) 2011-05-30
MY155911A (en) 2015-12-15
DK1455756T3 (da) 2008-11-17
SI1455756T1 (sl) 2008-12-31
AU2002360824A1 (en) 2003-06-23
IS2991B (is) 2017-12-15
PE20030641A1 (es) 2003-07-23
ES2307820T5 (es) 2016-01-13
CA2469315A1 (en) 2003-06-19
ES2307820T3 (es) 2008-12-01
MXPA04005563A (es) 2004-12-06
HU230736B1 (hu) 2018-01-29
TW200301125A (en) 2003-07-01
JO3060B1 (ar) 2017-03-15
BRPI0214786B8 (pt) 2021-05-25
NO20042905L (no) 2004-09-10
WO2003049718A1 (en) 2003-06-19
RS52280B (sr) 2012-10-31
HK1078017A1 (zh) 2006-03-03
EP1455756A1 (en) 2004-09-15
PL369887A1 (en) 2005-05-02
IL201658A0 (en) 2011-08-01
ZA200404012B (en) 2005-10-26
RS50404A (sr) 2007-04-10
NZ534009A (en) 2006-03-31
BR0214786A (pt) 2004-11-09
HRP20040532A2 (en) 2004-10-31
SI1455756T2 (sl) 2016-01-29
DK1455756T4 (en) 2016-01-04
JP4532114B2 (ja) 2010-08-25
CN1617712A (zh) 2005-05-18
HUP0402596A2 (hu) 2005-03-29
ME00450B (me) 2011-10-10
CN100352443C (zh) 2007-12-05
US20040214746A1 (en) 2004-10-28
DE60227556D1 (de) 2008-08-21
ATE400254T1 (de) 2008-07-15
CY1108354T1 (el) 2012-05-23
US8258132B2 (en) 2012-09-04
TWI249403B (en) 2006-02-21
EA007332B1 (ru) 2006-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76810C2 (uk) Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
TWI263507B (en) Cilostazol preparation
JP2016065086A (ja) アピキサバン製剤
CN1633281A (zh) 口内崩解的伐地考昔组合物
MXPA04007857A (es) Composicion farmaceutica que comprende n-((1-butil -4-piperidinil) metil)-3, 4-dihidro-2h -(1, 3)oxazino (3, 2-a)indol -10-carboxamida o sal de la misma, y procedimiento para la misma que comprende granulacion en seco.
TWI380829B (zh) 具有改良的生物可利用率之普侖斯特（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）固態分散物組成物及製備該固態分散物之方法
JP2011246478A (ja) テルカゲパントカリウムの固形投与製剤
EP2417973B1 (en) Sustained release composition containing tetrahydropyrido [4, 3-b]indole derivative
HK1078017B (en) Pharmaceutical nanoparticulate composition of a tachykinin receptor antagonist
CN1813728A (zh) 包有肠溶薄膜衣的奥美拉唑锌口服固体制剂、口服半固体制剂及其制备方法
WO2025075624A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising maralixibat and uses thereof
KR20240004942A (ko) 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드헤미숙시네이트의 맛 차폐된 조성물 및 그를 포함하는 경구 붕해 정제
CN1602187A (zh) 通过喷雾干燥法制备的口内崩解的伐地考昔组合物