MXPA04005563A - Composicion farmaceutica de un antagonista de receptores de taquicinina. - Google Patents

Composicion farmaceutica de un antagonista de receptores de taquicinina.

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Abstract

La presente invencion se ocupa de composiciones farmaceuticas novedosas del compuesto 2-R -(1- (R)- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) etoxi)-3 -(S)- (4-fluoro) fenil- 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)metilmorfolina; las composiciones farmaceuticas de esta invencion son utiles en el tratamiento o la prevencion de trastornos, tales como trastornos psiquiatricos, con inclusion de depresion y ansiedad, enfermedades inflamatorias y emesis.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA DE UN ANTAGONISTA DE RECEPTORES DE TAQUICININA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La sustancia P es un undecapéptido natural perteneciente a la familia de taquicininas de los péptidos, nombrándose estos últimos de este modo debido a su acción contráctil rápida sobre el tejido muscular liso extravascular. Las taquicininas se distinguen por una secuencia terminal carboxílica conservada. Además de la SP, las taquicininas de mamíferos conocidas incluyen neurocinina A y neurocinina B. La nomenclatura actual designa a los receptores para la sustancia P, neurocinina A y neurocinina B como neurocinina-1 (NK-1 ), neurocinina-2 (NK-2) y neurocinina-3 (NK-3), respectivamente. Se ha examinado la evidencia para la utilidad de los antagonistas de receptores de taquicinina en el dolor, cefaleas, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome carencial de morfina, cambios cardiovasculares, edema, como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias, entre otras la rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias intestinales con inclusión de colitis ulcerante y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares, vitreorretinopatía proliferante, síndrome de intestino irritable y trastornos de la función vesical, con inclusión de cistitis e hiperreflexia del detrusor vesical. Además se ha sugerido que los antagonistas de receptores de taquicinina son útiles en los siguientes trastornos: ansiedad, depresión, trastornos distímicos, enfermedad respiratoria obstructiva crónica, trastornos de hipersensibilidad como la hiedra venenosa, enfermedades vasospásticas como la angina y la enfermedad de Reynauld, enfermedades fibrosantes y del colágeno, como el esclerodermia y la fasciolosis eosinófila, distrofia simpática refleja, como el síndrome de hombro y mano, trastornos de la adicción, como el alcoholismo, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuropatía, neuralgia, trastorno relacionado con el fomento o la supresión del sistema inmune, como el lupus eritematoso sistémico, enfermedades oftálmicas como la conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares y enfermedades cutáneas como la dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides. Se ha tratado de proporcionar antagonistas para los receptores de sustancia P y otros péptidos taquicinínicos con el fin de tratar más eficazmente los diversos trastornos y enfermedades mencionados antes. En particular, la publicación PCT No. WO 94/00440, publicación EPO No. 0,577,394, publicación PCT No. WO 95/16679, patente de EE.UU. No. 5,719,147 y la patente de EE.UU. No. 6,096,742 divulgan ciertos compuestos morfolínicos y tiomorfolínicos como antagonistas de la sustancia P. En particular, el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- fluoroJfenil-^ÍS-ÍS-oxo-I H^H-l ^^-triazo metilmorfolina es divulgado como el compuesto del título del ejemplo 75 de la patente de EE.UU. No. 5,719,147. Las composiciones nanoparticuladas, descritas inicialmente en la patente de EE.UU. No. 5,145,684, son partículas que comprenden agentes terapéuticos o diagnósticos poco solubles, con un estabilizante de superficie sin vinculación cruzada, adsorbido sobre su superficie. Ésta y referencias posteriores no describen composiciones nanoparticuladas que comprenden 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(tnfluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se ocupa de composiciones farmacéuticas novedosas del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bís(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos que se benefician del uso de un antagonista de receptor de taquicinina, con inclusión de trastornos del sistema nervioso central, como trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión y ansiedad, enfermedades inflamatorias y emesis. Las ventajas de estas composiciones farmacéuticas sobre las otras composiciones farmacéuticas conocidas de 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina en cuanto a mayor biodisponíbilidad oral.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se ocupa de composiciones farmacéuticas novedosas del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina y del procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas. El compuesto 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina tiene la estructura: y es un antagonista de receptor de taquicinina útil en el tratamiento de trastornos que se benefician del uso de un antagonista de receptor de taquicinina, con inclusión de trastornos del sistema nervioso central como trastornos psiquiátricos, entre ellos, depresión y ansiedad, enfermedades inflamatorias, dolor o migraña y emesis. La presente invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que emplean composiciones nanoparticuladas del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b¡s(trifluorometil)fen¡l)etox¡)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfoiina. Las composiciones nanoparticuladas comprenden el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 l2,4-triazol)metilmorfolina y al menos un estabilizante superficial adsorbido a la superficie del compuesto. Otro aspecto de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden una composición nanoparticulada del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina. La composición farmacéutica comprende el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-tr¡azol)metilmorfolina, al menos un estabilizante superficial adsorbido a la superficie del fármaco y un agente portador farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente deseado. Los solicitantes hallaron imprevistamente, que una suspensión, dispersión o fórmula posológica sólida de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm y un estabilizante de superficie (por ejemplo, celulosa hidroxipropílica) mejora sustancialmente la biodisponibilidad del compuesto. La presente invención proporciona una composición nanoparticulada (es decir, "nanopartículas") que comprende el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo- 1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo el compuesto un estabilizante de superficie adsorbido en la superficie del mismo, en una cantidad suficiente para mantener un promedio efectivo de tamaño de partícula de menos de unos 1000 nm, preferiblemente, menos de unos 400 nm, más preferiblemente, menos de unos 250 nm y todavía más preferiblemente, menos de unos 100 nm. El compuesto que tiene el estabilizante de superficie adsorbido en la superficie del mismo para mantener un promedio efectivo de tamaño de partícula de menos de unos 1000 nm (preferiblemente, menos de unos 400 nm, más preferiblemente, menos de unos 250 nm y aún más preferiblemente, menos de unos 100 nm) también se menciona aquí como las "nanopartículas" del ingrediente activo o "partículas de droga nanoparticulada". En una modalidad de la invención está la composición nanoparticulada donde el estabilizante de superficie se selecciona entre CHP, CHP , CHP-viscosidad superbaja o CHP-viscosidad baja. En otro aspecto de la invención, las nanopartículas tienen al menos un estabilizante de superficie adicional adsorbido a la superficie del ingrediente activo. La presente invención proporciona también una composición nanoparticulada posológica sólida que comprende las nanopartículas de que se trata. La invención proporciona también una dispersión farmacéutica que comprende un medio de dispersión líquido y las nanopartículas descritas antes, dispersadas en el mismo. Los términos "dispersión" o "suspensión" son aquí sinónimos y se usan en forma intercambiable, refiriéndose a una fórmula en la cual las nanopartículas del ingrediente activo permanecen suspendidas sin disolverse en un líquido como el agua. La presente invención se ocupa además de los procedimientos para producir una composición nanoparticulada del compuesto 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fen¡l-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina, que tiene al menos un estabilizante de superficie adsorbido en la superficie del compuesto. Dichos procedimientos comprenden poner en contacto el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina con al menos un estabilizante de superficie por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición nanoparticulada/estabilizante de superficie. Los estabilizantes de superficie pueden ponerse en contacto con el compuesto antes, durante o después de la reducción de tamaño del compuesto. La presente invención se ocupa también de los métodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente que la necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Las composiciones nanoparticuladas de la presente invención comprenden el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina, que tiene al menos un estabilizante de superficie adsorbido en la superficie del mismo. Las composiciones nanoparticuladas tienen un promedio efectivo de tamaño de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm. Preferiblemente, el promedio efectivo de tamaño de la partícula es menor que aproximadamente 1500 nm, menor que aproximadamente 1000 nm, menor que aproximadamente 800 nm, menor que aproximadamente 600 nm, menor que aproximadamente 500 nm, menor que aproximadamente 400 nm, menor que aproximadamente 300 nm, menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 100 nm o menor que aproximadamente 50 nm. Los estabilizantes de superficie que son útiles en este documento, se adhieren físicamente a la superficie del compuesto, pero no reaccionan químicamente con el fármaco ni consigo mismos. Las moléculas del estabilizante de superficie adsorbidas individualmente, están esencialmente libres de vinculaciones intermoleculares cruzadas. La presente invención incluye también composiciones nanoparticuladas que tienen al menos un estabilizante de superficie adsorbido en la superficie del mismo, formuladas en composiciones conjuntamente con uno o más agentes portadores no tóxicos, fisiológicamente aceptables, coadyuvantes o vehículos, referidos colectivamente como agentes portadores. Las composiciones pueden formularse para inyección parenteral, administración oral en forma sólida o líquida, administración rectal o tópica, administración por aerosol y similares. Las nanopartículas de la invención comprenden el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina. El compuesto existe sea como una fase cristalina discreta o como una fase amorfa. La fase cristalina se diferencia de la no cristalina o amorfa, que es el resultado de técnicas de precipitación. Se considera que los estabilizantes de superficie útiles, que son conocidos en la técnica y se describen en la patente de EE.UU. No. 5,145,684, incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del agente activo pero que no se conjugan químicamente ni interactúan con el agente activo. El estabilizante de superficie es adsorbido en la superficie del compuesto 2-( )-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina, en una cantidad suficiente para mantener un promedio efectivo de tamaño de partícula de menos de unos 2000 nm para el agente activo. Además, las moléculas del estabilizante de superficie adsorbidas individualmente están esencialmente libres de vinculaciones intermoleculares cruzadas. En las composiciones y métodos de la invención se pueden emplear dos o más estabilizantes de superficie. Los estabilizantes de superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente a partir de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los estabilizantes de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos e iónicos. Los ejemplos representativos de estabilizantes de superficie incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrán, goma acacia, colesterol, goma tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres polioxietilén alquílicos (v.gr., éteres macrogólicos como el cetomacrogol 1000), derivados polioxietilénicos del aceite de ricino, ésteres polioxietilénicos de ácido graso de sorbitán (v.gr., los Tweens® disponibles comercialmente, tales como v.gr., Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); glicoles polietilénicos {v.gr., Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, celulosa carboximetílica cálcica, celulosa carboximetílica sódica, celulosa metílica, celulosa hidroxietílica, celulosa hidroxipropilica, celulosa hidroxipropilmetílica, ftalato de celulosa hidroxipropilmetílica, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (APV), polivinilpirrolidona (PVP), polímero de 4-(1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)fenol con óxido de etileno y formaldehido (conocido también como tiloxapol, superiona y tritón), poloxámeros [v.gr., Pluronic F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas {v.gr., Tetronic 908®, conocido también como Poloxamine 908®, que es un copolímero tetrafuncional en bloque, derivado de adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a la etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico de sodio (v.gr., Aerosol OT , que es un éster dioctílico del ácido sulfosuccínico de sodio (American Cyanamid)), sulfosuccinato de dioctil-sodio (SSDO), docusato sódico (Ashland Chem. Co., Columbus, OH); Duponol P®, que es un laurilsulfato de sodio (DuPont); Tritons X-200®, que es un sulfonato de poliéter alquilarílico (Rohm and Haas); Crodestas F-1 10®, que es una mezcla de estearato de sucrosa y diestearato de sucrosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli(glucidol), también conocido como Olin-IOG® o Agente tensioactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil-p-D-glucopiranósido; n-decil-p-D-maltopiranósido; n-dodecil-p-D-glucopiranósido; n-dodecil-p-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- -D-glucopiranósido; n-heptil- -D-tioglucósido; n-hexil-p-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil-ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranósido; octil- -D-tioglucopiranósido; y similares. La mayoría de estos estabilizantes de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos, que se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986), incorporado específicamente por referencia. Los estabilizantes de superficie están disponibles comercialmente y/o pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Las nanopartículas de la invención contienen una fase discreta de un ingrediente activo con el estabilizante de superficie adsorbido en la superficie del mismo. Se ha descubierto que el estabilizante de superficie se adhiere físicamente al ingrediente activo, pero no se conjuga ni reacciona químicamente con el fármaco. Tal conjugación o interacción química sería indeseable ya que podría alterar la función del medicamento. El estabilizante de superficie se adsorbe en la superficie del ingrediente activo en una cantidad suficiente para mantener un promedio efectivo de tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm y, preferiblemente, menor que aproximadamente 400 nm y, más preferiblemente, menor que aproximadamente 250 nm. Además, las moléculas del estabilizante de superficie adsorbidas individualmente están esencialmente libres de vinculaciones intermoleculares cruzadas. En un aspecto de la presente invención, el estabilizante de superficie se selecciona entre la celulosa hidroxipropílica (CHP), que es un éter de celulosa, la CHP de viscosidad superbaja (CHP-viscosidad superbaja), la CHP de viscosidad baja (CHP-viscosidad baja) y la celulosa hidroxipropilmetílica (CHPM). Los estabilizantes de superficie preferidos incluyen, entre otros, celulosa hidroxipropílica (CHP), CHP-viscosidad superbaja, CHP-viscosidad baja, metilcelulosa, celulosa hidroxietilica, celulosa carboximetílíca sódica o celulosa hidroxipropilmetílica (CHPM). (Ver, v.gr., Remington, páginas 1304-1308). Preferiblemente, la CHP, CHP-viscosidad superbaja, CHP-viscosidad baja o la CHPM se usan como estabilizantes de superficie. La CHP-viscosidad superbaja es especialmente preferida como el estabilizante de superficie. La cantidad relativa del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 l2,4-triazol)metilmorfolina y uno o más estabilizantes de superficie, puede variar ampliamente. La cantidad óptima de los estabilizantes de superficie puede depender, por ejemplo, del equilibrio hidrófilo lipófilo (EHL), el punto de fusión y la solubilidad en agua del estabilizante de superficie, así como de la tensión superficial de las soluciones acuosas del estabilizante, etc. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para preparar las partículas de fármaco nanoparticulado descrito antes. El método comprende la dispersión de un ingrediente activo en un medio de dispersión líquido y la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño medio de la partícula del ingrediente activo hasta un promedio efectivo de tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm, más preferiblemente, menor que aproximadamente 400 nm y, todavía más preferiblemente, menor que aproximadamente 250 nm. Las partículas de fármaco pueden reducirse de tamaño en presencia de un estabilizante de superficie o pueden ponerse en contacto con un estabilizante de superficie después de la reducción. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica nanoparticulada en forma de una tableta. En tal método, las nanopartículas se comprimen para formar tabletas las que, generalmente, comprenden también al menos un agente portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención se ocupa de una composición farmacéutica nanoparticulada donde la dispersión del estabilizante de superficie y el compuesto nanoparticulado 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(SH4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina se ha desecado por aspersión o ha sido revestido por aspersión sobre un soporte sólido, por ejemplo esferas de celulosa o de azúcar o sobre otro excipiente farmacéutico. Ilustrando más específicamente la invención se halla un procedimiento para producir una composición nanoparticulada que comprende: (a) dispersar el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina en un medio de dispersión líquido, (b) moler en húmedo el compuesto en presencia de un medio rígido de molienda, con un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 3 mm y un estabilizante de superficie celulósico para reducir el tamaño de la partícula del ingrediente activo a un promedio efectivo de tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm (preferiblemente, menos que unos 400 nm y, más preferiblemente, menor que aproximadamente 250 nm), y (c) aislar la composición nanoparticulada obtenida a partir de los medios de molienda. Una modalidad de la invención está dirigida a una composición nanoparticulada preparada mediante tal procedimiento. Para otro ejemplo de la invención, se presenta un procedimiento para producir una composición nanoparticulada que comprende: (a) dispersar el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina en un medio de dispersión líquido, (b) moler en húmedo el compuesto en presencia de medios rígidos de molienda con un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 3 mm para formar un medio de dispersión, (c) poner en contacto el medio de dispersión que comprende el ingrediente activo molido con un estabilizante de superficie celulósico, mezclando el estabilizante de superficie con el medio de dispersión para formar partículas con un promedio efectivo de tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm (preferiblemente, menos que unos 400 nm y, más preferiblemente, menos que unos 250 nm), y (d) aislar la composición nanoparticulada obtenida de los medios de molienda. Una modalidad de la invención está dirigida a una composición nanoparticulada preparada mediante tal procedimiento. La presente invención se ocupa también de un procedimiento para la preparación de una fórmula farmacéutica de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina, que comprende: preparar una suspensión nanoparticulada de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-tríazol)metilmorfolina y un estabilizante de superficie tal como celulosa hidroxipropílica; añadir una ayuda para la redispersión, tal como la sucrosa; revestir por aspersión la suspensión sobre un soporte sólido, por ejemplo, esferas de celulosa, para formar esferas revestidas; lubricar las esferas revestidas con un lubricante como el laurilsulfato de sodio; encapsular optativamente el producto obtenido en cápsulas de gelatina dura. Una modalidad de la invención está dirigida a una composición nanoparticulada preparada mediante tal procedimiento. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para obtener una dispersión farmacéutica que comprende mezclar (suspender) la composición nanoparticulada descrita antes, en un medio de dispersión líquido. Un ejemplo más específico de la invención es una dispersión farmacéutica formada mezclando (suspendiendo) la composición nanoparticulada en un medio de dispersión líquido. Otro ejemplo más de la invención es una fórmula farmacéutica obtenida por cualquiera de los procedimientos descritos antes. Como se usa en este documento, el tamaño de la partícula es determinado sobre la base del tamaño de partícula de peso medio, medido usando técnicas convencionales para medir tamaños de partículas, que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento de flujo del campo de sedimentación, espectroscopia de correlación fotónica, dispersión de la luz y centrifugación por disco. Por "un promedio efectivo de tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm" se intenta expresar que al menos el 50% de las partículas de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromet¡l)fen¡l)etox¡)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina tengan un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 1000 nm cuando se miden usando las técnicas mencionadas. Preferiblemente, al menos el 70% de las partículas tienen un tamaño medio de partícula de menos que el promedio efectivo, es decir, unos 1000 nm, más preferiblemente, al menos un 90% de las partículas tienen un tamaño medio de partícula de menos que el promedio efectivo. En modalidades preferidas, el promedio efectivo de tamaño de partícula es menor que aproximadamente 800 nm, menor que aproximadamente 600 nm, menor que aproximadamente 500 nm, menor que aproximadamente 400 nm, menor que aproximadamente 300 nm, menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 100 nm o menor que aproximadamente 50 nm. Los términos "dispersión" y "suspensión" son sinónimos y se usan en forma intercambiable en este documento refiriéndose a una fórmula donde las partículas del ingrediente permanecen suspendidas sin disolverse en un líquido, por ejemplo, agua. El término "paciente" o "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano (tal como un adulto, con inclusión de un adulto anciano, por ejemplo un hombre anciano o una mujer anciana) que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, significa la cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que evoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano, que el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico desea, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad que se está tratando. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas posológicas que, dentro de los límites del juicio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin un exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acorde con una proporción razonable de beneficios/riesgos. Como se usa en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados donde el compuesto madre es modificado formando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto madre formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como el acético, propiónico, succínico, glucólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir del compuesto madre que contiene una porción básica o ácida, usando métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse mediante reacción de las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos, con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente se prefieren los medios no acuosos, como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las sales adecuadas se encuentran, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. edición, ack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418. Los métodos para preparar el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina se describen claramente por ejemplo, en las patentes de EE.UU. NO. 5,719,147, 6,096,742, 6,255,545, 6,297,376, 6,350,915, 6,407,255 y 6,469,164. Con respecto a las composiciones farmacéuticas del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina, divulgadas en la técnica, las composiciones farmacéuticas de la presente invención exhiben propiedades inesperadas, tales como superior biodisponibilidad oral o absorción y/o, con respecto a la solubilidad en agua, mejor estabilidad, facilidad de preparación y/o metabolismo. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden usarse en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos de la presente invención como un ingrediente activo, mezclado con un agente portador orgánico o inorgánico o con un excipiente, adecuados para aplicaciones externas, entérales o parenterales. El ingrediente activo puede ser mezclado, por ejemplo, con los portadores usuales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, para formar tabletas, granulaciones, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para el uso. Los agentes portadores que se pueden usar son agua, glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papas, urea y otros portadores adecuados para usar en la manufactura de preparaciones, en forma sólida, semisólida o líquida y, además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. El compuesto activo objetivo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el procedimiento o el estado de la enfermedad. En una clase de la invención está la dispersión farmacéutica donde el medio líquido de dispersión se selecciona entre agua, aceite de cártamo, etanol, f-butanol, hexano o glicol. Preferiblemente el medio líquido de dispersión es agua.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender también uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, tampones, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes y otros excipientes. Dichos excipientes son conocidos en la técnica. El estabilizante de superficie se puede usar también conjuntamente con uno o más estabilizantes de superficie adicionales. Los estabilizantes de superficie adicionales pueden, preferiblemente, seleccionarse a partir de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los estabilizantes de superficie adicionales preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y amónicos. Los ejemplos representativos de excipientes incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), goma acacia, colesterol, goma tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetostearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres polioxietilén alquílicos, por ejemplo, éteres de macrogol, como el cetomacrogol 1000, derivados polioxietilénicos del aceite de ricino, ésteres polioxietilénicos de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, los agentes disponibles comercialmente, Tweens, glicoles polietilénicos, estearatos polioxietilénicos, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetitcelulosa sódica, metilcelulosa, celulosa hidroxietílica, ftalato de metilcelulosa hidroxipropílica, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos excipientes se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986). Los estabilizantes de superficie están disponibles comercialmente y/o pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Estabilizantes de superficie particularmente preferidos, que pueden usarse conjuntamente con el estabilizante de superficie, incluyen polivinilpirrolidona, Pluronic F68® y F108®, que son copolimeros de bloque de óxido etilénico y óxido propilénico, Tetronic 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido etilénico y óxido propilénico a etilendiamina, dextrán, lecitina, Aerosol OT®, que es un éster dioctílico de ácido sulfosuccínico sódico, disponible de American Cyanamid, sulfosuccinato de dioctil-sodio, Duponol P®, que es un laurilsulfato de sodio, disponible de DuPont, Tritón X-200®, que es un sulfonato polietéreo alquilaríiico, disponible de Rohm and Haas, Tween 80®, que es un éster polioxietilénico de ácido graso de sorbitán, disponible de ICI Specialty Chemicals, y Carbowax 3350® y 934®, que son glicoles polietilénicos disponibles de Union Carbide. Ejemplos de agentes de relleno son la lactosa monohidratada, lactosa anhidra y varios almidones; ejemplos de agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinilpirrolidona de vinculación cruzada, celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel® PH 01 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (CMCS). Ejemplos de soporte sólido que pueden formar la base para la composición nanoparticulada secada por aspersión o revestida por aspersión, incluyen esferas de celulosa, como las esferas de celulosa microcristalina, esferas de almidón, esferas de azúcar, esferas de azúcar y almidón, esferas de lactosa u otros excipientes farmacéuticos que son bien conocidos en la técnica. Los lubricantes adecuados, con inclusión de agentes que actúan sobre la capacidad de fluir del polvo que se va a comprimir, son el laurilsulfato de sodio, el dióxido de silicio coloidal, por ejemplo, Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice. Los ejemplos de agentes edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, como sucrosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acsulfamo. Los ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO), sabor a chicle y sabores a frutas y similares. Los ejemplos de agentes conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxibenzoico, como el butilparabeno, alcoholes, como el alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos, como el fenol o compuestos cuaternarios como el cloruro de benzalconio. Los diluyentes adecuados incluyen rellenos inertes farmacéuticamente aceptables, como la celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de estos agentes. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa, como lactosa monohidratada, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21 ; fosfato dibásico de calcio, como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sucrosa y glucosa. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente vinculada en forma cruzada, almidón de maíz, almidón de papas y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, glucolato de almidón sódico y sus mezclas. Los ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, los ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos y sales ácidas. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato glicínico de sodio, carbonato L-lisínico y carbonato arginínico. Como alternativa, puede estar presente solamente el componente bicarbonato de sodio del par efervescente. Las composiciones nanoparticuladas pueden prepararse usando, por ejemplo, técnicas de molienda o precipitación. Ejemplos de métodos para preparar composiciones nanoparticuladas se describen en las patentes de EE.UU. No. 5,145,684 y 5,862,999. Las partículas de fármacos nanoparticulados de la presente invención pueden prepararse dispersando primero el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4- tr¡azol)metilmorfol¡na en un medio líquido de dispersión, seguido de aplicación por medios mecánicos en presencia de medios triturantes para reducir el tamaño de la partícula del ingrediente activo hasta un promedio efectivo de tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm, preferiblemente menos que unos 400 nm y, más preferiblemente, menos que unos 250 nm. Las partículas del fármaco pueden reducirse de tamaño en presencia del estabilizante de superficie o las partículas del fármaco pueden ponerse en contacto con el estabilizante de superficie después de la reducción. La molienda del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina para obtener una dispersión nanoparticulada comprende dispersar las partículas del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 l2,4-triazol)metilmorfolina en un medio líquido de dispersión, seguido de aplicación por medios mecánicos en presencia de medios triturantes para reducir el tamaño de la partícula del compuesto al promedio efectivo de tamaño de partícula deseado. Las partículas del compuesto pueden reducirse de tamaño en presencia de al menos un estabilizante de superficie. Como alternativa, las partículas del compuesto pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes de superficie después de la reducción. Otros compuestos, por ejemplo un diluyente, pueden añadirse a la composición de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina/estabilizante de superficie durante el procedimiento de reducción del tamaño. Las dispersiones pueden ser producidas continuamente o en lotes. La dispersión nanoparticulada resultante puede ser utilizada en fórmulas posológicas sólidas o líquidas, por ejemplo como fórmulas posológicas de liberación controlada, fórmulas en dosis sólida de fusión rápida, fórmulas en aerosol, tabletas, cápsulas, etc. Otro método de formar la composición nanoparticulada deseada es por microprecipitación. Éste es un método para preparar dispersiones estables del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina en presencia de uno o más estabilizantes de superficie y uno o más agentes coloides superficialmente activos, fomentantes de estabilidad, libres de cualquier indicio de disolventes tóxicos o de impurezas de metales pesados solubilizados. Tal método comprende, por ejemplo: (1 ) disolver el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina en un disolvente adecuado, (2) añadir la fórmula del paso (1 ) a una solución que comprende al menos un estabilizante de superficie para formar una solución clara y (3) precipitar la fórmula del paso (2) usando un agente no disolvente apropiado. El método puede ser seguido de extracción de cualquier sal que se forme, si está presente, usando diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión usando medios convencionales. La dispersión nanoparticulada obtenida puede utilizarse en fórmulas posológicas sólidas o líquidas. A continuación se presenta un procedimiento general para preparar las nanopartículas farmacológicas de la invención. El ingrediente activo se obtiene comercialmente o se prepara usando procedimientos conocidos en la técnica, en una forma gruesa convencional. Se prefiere, pero no es esencial, que el tamaño de la partícula del fármaco seleccionado sea menor que aproximadamente 100 µ?t?, según se determine por análisis de tamizado. Si el tamaño de partícula gruesa del fármaco es mayor que unos 100 m, entonces se prefiere que las partículas de fármaco se reduzcan de tamaño a menos que unos 100 pm usando un método de molienda convencional, como chorro de aire o molienda por fragmentación, antes de reducir el fármaco particulado a un tamaño de partícula submicrónica. Las partículas de fármaco gruesas pueden entonces agregarse a un medio líquido en que el fármaco sea esencialmente insoluble, para formar una premezcla. La concentración del fármaco en el medio líquido puede variar entre aproximadamente el 0.1 y aproximadamente 60%, pero es, preferiblemente, entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 30% (p/p). Se prefiere, pero no es esencial, que el estabilizante celulósico de superficie esté presente en la premezcla. La concentración del estabilizante de superficie puede variar de aproximadamente el 0.1 hasta aproximadamente el 90%, pero es, preferiblemente, entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 75% y, más preferiblemente, entre aproximadamente el 20 y aproximadamente el 60%, en peso, sobre la base del peso combinado total del ingrediente activo y el estabilizante de superficie. La viscosidad aparente de la suspensión de premezcla es preferiblemente menor que 1000 centipoises. La premezcla puede usarse directamente sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño medio de partícula en la dispersión a menos que unos 1000 nm, preferiblemente, a menos que unos 400 nm, más preferiblemente, a menos que unos 250 nm y, más preferiblemente, a menos que unos 100 nm. Se prefiere que la premezcla se use directamente cuando se usa molino a bola para la reducción. Como alternativa, él ingrediente activo y, optativamente, el estabilizante de superficie, pueden dispersarse en el medio líquido usando agitación adecuada, por ejemplo un molino a bolas o un mezclador de tipo Cowles, hasta observarse una dispersión homogénea. En una dispersión homogénea no hay aglomeraciones extensas visibles a simple vista. Se prefiere que la premezcla se someta a este paso de dispersión por premolienda cuando se usa un molino de medios recirculantes para la reducción. Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de la partícula del ingrediente activo pueden ser un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen, entre otros, un molino a bolas, un molino de desgaste, un molino vibratorio y molinos de medios, como uno de arena o de cuentas. Se prefiere un molino de medios debido al tiempo de molido relativamente más corto que se necesita para lograr la reducción deseada en el tamaño de la partícula. Para molido con medios, la viscosidad aparente de la premezcla es, preferiblemente, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 centipoises. Para el molino a bolas, la viscosidad aparente de la premezcla es, preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 centipoises. Estos márgenes tienden a permitir un equilibrio óptimo entre la fragmentación eficiente de la partícula y la erosión del medio.
El tiempo de reducción puede variar ampliamente y depende principalmente de los medios mecánicos particulares y de las condiciones de procedimiento seleccionadas. Para los molinos a bolas, pueden necesitarse tiempos de procedimiento de hasta cinco días o más. Con el uso de molinos de medios de alta cizalla, los tiempos de procedimiento de menos de un día (tiempos de residencia de un minuto a varias horas) han dado los resultados deseados. Las partículas del fármaco deben reducirse en tamaño a una temperatura que no degrade significativamente el ingrediente activo. Normalmente se prefieren temperaturas de menos de unos 30 a 40°C para el procedimiento. Si se desea, el equipo de procesamiento puede enfriarse con equipo refrigerante convencional. Generalmente, los métodos de la invención pueden ser llevados a cabo cómodamente bajo condiciones de temperatura ambiente y a presiones de procesamiento seguras y eficaces para el procedimiento de molienda. Por ejemplo, las presiones ambientes de procesamiento son típicas de los molinos a bola, los de desgaste y los vibratorios. El control de la temperatura, por ejemplo, por encamisado o inmersión de la cámara de moler en agua helada, está comprendido por la invención. Las presiones de procesamiento de alrededor de 0.07 kg/cm2 hasta alrededor de 3.5 kg/cm2 están comprendidas por la invención. Las presiones de procesamiento típicamente varían entre unas 0.7 y unas 1.4 kg/cm2.
El estabilizante de superficie, si no está presente en la premezcla, debe añadirse a la dispersión después de la reducción, en la cantidad descrita antes para la premezcla. Posteriormente, la dispersión puede mezclarse, por ejemplo, por agitación vigorosa. Optativamente, la dispersión puede someterse a un paso de sonificación usando, por ejemplo, un generador ultrasónico. En este método, el generador ultrasónico puede, por ejemplo, emitir energía ultrasónica con una frecuencia de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 kHz por un tiempo de alrededor de 1 a alrededor de 120 segundos. Después de completarse la reducción, los medios de trituración se separan del producto particulado molido usando técnicas convencionales de separación, por ejemplo, por filtración, tamizado a través de una malla de tamiz y similares. El estabilizante de superficie puede añadirse al producto particulado molido antes o después de que el producto molido se separe de los medios de trituración. En un procedimiento de trituración preferido, las partículas se producen continuamente. En este método continuo, la suspensión espesa del ingrediente activo/estabilizante de superficie y estabilizante de superficie adicional, se introduce continuamente en una cámara de molido, el ingrediente activo está continuamente en contacto con los medios triturantes mientras se encuentra en la cámara para reducir el tamaño de partícula del ingrediente activo y el ingrediente activo es extraído continuamente desde la cámara de molido. El estabilizante de superficie, solo o conjuntamente con uno o más estabilizantes de superficie adicionales, también puede añadirse continuamente a la cámara de medios, junto con el ingrediente activo o puede añadirse al ingrediente activo que es extraído de la cámara después de la trituración. La dispersión obtenida en la presente invención es estable y comprende el medio de dispersión líquido descrito antes. La dispersión del estabilizante de superficie y el ingrediente activo nanoparticulado puede ser desecada por aspersión, revestida por aspersión sobre un soporte sólido, por ejemplo, esferas de celulosa o de azúcar u otros excipientes farmacéuticos, usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Los medios de trituración para el paso de reducción del tamaño de la partícula pueden seleccionarse a partir de medios rígidos, preferiblemente esféricos, o en forma de partículas, con un tamaño medio menor que aproximadamente 3 mm y, más preferiblemente, menos que alrededor de 1 mm. Dichos medios pueden ofrecer las partículas deseadas de fármaco de la invención, con tiempos de procesamiento más cortos e imparten menos desgaste al equipo de molienda. No se considera que la selección del material para los medios de trituración sea crítica. El óxido de circonio, por ejemplo el ZrO al 95%, estabilizado con itrio, y el ZrO al 95%, estabilizado con magnesia, el silicato de circonio y los medios de molienda de vidrio han demostrado proporcionar partículas con concentraciones de contaminación mínima aceptable para la preparación de composiciones farmacéuticas. También pueden usarse otros medios, entre ellos, acero inoxidable, titania y alúmina. Los medios de molienda preferidos tienen una densidad mayor que aproximadamente 3 g/cir Los medios de molienda pueden comprender partículas, preferiblemente de forma esférica, como cuentas, formadas esencialmente por resina polímera. Como alternativa, los medios de molienda pueden comprender partículas con un centro revestido de la resina polímera adherida al mismo. Los medios pueden tener tamaños entre unos 0.1 y unos 3 mm. Para el molido fino, las partículas preferiblemente son de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2 mm y, más preferiblemente, de alrededor de 0.25 a aproximadamente 1 mm de tamaño. La resina polímera puede tener una densidad de unos 0.8 a unos 3.0 g/cm3. Las resinas de mayor densidad se prefieren ya que pueden ofrecer una reducción más eficiente del tamaño de la partícula. En general, las resinas polímeras adecuadas para usar en la presente invención son química y físicamente inertes, están sustancialmente libres de metales, disolventes y monómeros y son suficientemente duras y friables como para evitar ser astilladas o aplastadas durante la molienda. Las resinas polímeras adecuadas incluyen, entre otros compuestos, poliestirenos con vinculaciones cruzadas, como el poliestireno vinculado en forma cruzada con divinilbenceno, copolímeros de estireno, policarbonatos, poliacetales como, por ejemplo, Delrin®, polímeros y copolímeros de cloruro de vinílo, poliuretanos, poliamidas, poli(tetrafluoroetilenos), como Teflon® y otros fluoropolímeros, polietilenos de alta densidad, polipropilenos, éteres y ésteres de celulosa, tales como acetato de celulosa, polihidroximetacnlato, acrilato polihidroxietílico, polímeros que contienen silicona, como los polisiloxanos, y similares. El polímero también puede ser biodegradable. Los ejemplos de polímeros biodegradables incluyen, entre otros, poli(láctídos), copolímeros poli(glucólidos) de láctidos y glucólido, polianhídridos, poli(metacrilato) de hidroxietilo, poli(iminocarbonatos), ésteres poli(N-acilhidroxiprolínicos), ésteres poli(N-palmitoilhidroxiprolínicos), copolímeros de etileno-acetato vinílico, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y poli(foshacenos). En el caso de polímeros biodegradables, la contaminación de la composición resultante a partir del medio en sí, puede metabolizarse ventajosamente in vivo para formar productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados por el cuerpo. Los medios de molienda se separan del ingrediente activo particulado molido usando técnicas de separación convencionales, en un procedimiento secundario tal como por filtración, tamizado a través de malla de filtro o tamiz, y similares. También pueden emplearse otras técnicas de separación, por ejemplo, centrifugación. Como se usa en este documento, el tamaño de la partícula se determina sobre la base del tamaño medio de partícula, medido por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, tales como fraccionamiento del flujo del campo de sedimentación, espectroscopia de correlación fotónica o centrifugación de disco. Cuando se usa la espectroscopia de correlación fotónica (ECF) como método de clasificación de partículas, el promedio del diámetro de la partícula es el promedio Z del diámetro de partícula conocido por los expertos en la técnica. Por "un promedio efectivo de tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm", se intenta expresar que al menos el 90% de las partículas, en peso, tienen un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm, cuando se miden usando las técnicas mencionadas. En una modalidad preferida de la invención, el promedio efectivo de tamaño de partícula es menor que aproximadamente 400 nm, más preferiblemente es menor que aproximadamente 250 nm y, en una modalidad aún más preferida, el promedio efectivo de tamaño de partícula es menor que aproximadamente 100 nm. Se prefiere que al menos el 95% y, más preferiblemente, al menos el 99% de las partículas, tengan un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, por ejemplo, 1000 nm. En una modalidad particularmente preferida, todas las partículas tienen un tamaño menor que aproximadamente 400 nm, en modalidades aún más preferidas, esencialmente todas las partículas tienen un tamaño menor que aproximadamente 250 nm y, en la modalidad más preferida, esencialmente todas las partículas tienen un tamaño menor que aproximadamente 100 nm. Un ejemplo de procedimiento para preparar ingredientes activos nanoparticulados, en una fórmula de tableta, comprende: (1 ) usar el método descrito a continuación para obtener nanopartículas desecadas por aspersión del ingrediente activo deseado; (2) tamizar las nanopartículas desecadas por aspersión para obtener partículas uniformes de menos de aproximadamente malla 20; (3) mezclar el ingrediente activo nanoparticulado con los excipientes de la tableta; (4) comprimir las partículas uniformes para formar tabletas, usando un equipo tableteador; y (5) revestir las tabletas con una película. El procedimiento de desecado por aspersión se usa para obtener un polvo nanoparticulado "intermedio" después del procedimiento de molienda usado para transformar el ingrediente activo en nanopartículas. En un ejemplo de procedimiento de desecado por aspersión, la nanosuspensión de ingrediente activo rica en sólidos y el estabilizante celulósico de superficie son alimentados a un atomizador usando una bomba peristáltica y son atomizados para formar un rociado fino de gotas minúsculas. El rociado entra en contacto con aire caliente en la cámara de desecación, causando la evaporación de la humedad desde las gotículas. El rociado obtenido se pasa a un ciclón donde el polvo se separa y recoge. Las alternativas a la desecación por aspersión incluyen granulación de lecho fluido, granulación en seco por aspersión, rotogranulación, lecho fluido/granulación de desecado por aspersión, extrusión y esferonización. Al completarse el procedimiento de desecado por aspersión, el producto intermedio desecado por aspersión recogido comprende las nanopartículas del ingrediente activo suspendido en una matriz polímera sólida del estabilizante de superficie. El contenido de humedad del agente intermedio es controlado por las condiciones operativas del procedimiento de desecado por aspersión. Las características del polvo nanopartículado son críticas para obtener un polvo que fluye libremente y que puede mezclarse con otros excipientes adecuados para una fórmula en tabletas que puede comprimirse directamente. Las tabletas pueden formarse usando un procedimiento directo de compresión en tabletas o usando un procedimiento de compactación a rodillo. En un ejemplo de procedimiento de compresión directa, el agente intermedio desecado por aspersión y el estabilizante, se tamizan a través de una malla y el material tamizado se mezcla. Los excipientes deseados son tamizados y añadidos a la mezcladora. Al completarse la mezcla, el contenido de la mezcladora puede descargarse a un recipiente de recolección tarado y la compresión de centros de tabletas puede completarse en una prensa tableteadora. El material mezclado puede alimentarse a una tolva de alimentación y empujarse a las cavidades del troquel usando un alimentador automático. Las condiciones de operación de la prensa tableteadora pueden ajustarse para satisfacer las especificaciones de grosor, dureza y peso. Al completarse la operación de compresión, se puede aplicar una película de revestimiento a los centros de tabletas usando, por ejemplo, una máquina Vector-Freund Hi-Coated. En un ejemplo de procedimiento de compactación a rodillo, después del procedimiento de molienda de los medios, la suspensión nanoparticulada del fármaco puede desecarse por aspersión para formar un agente intermedio. El desecador por aspersión puede armarse en una configuración co-corriente, usando una boquilla atomizadora rotatoria y la nanosuspensión puede alimentarse al atomizador rotatorio usando una bomba peristáltica. El producto aceptable, desecado por aspersión, tiene un contenido de humedad que no excede el 1.0% (p/p). Para manufacturar las tabletas que comprenden el ingrediente activo se puede usar una operación de granulación en seco. Las cantidades necesarias del ingrediente activo/estabilizante celulósico de superficie intermedio, desecado por aspersión y los excipientes apropiados, pueden ser tamizados y mezclados. El material mezclado se comprime entonces usando, por ejemplo, un compactador a rodillo. El material comprimido puede entonces granularse. Después de la granulación, los excipientes adicionales pueden ser tamizados y mezclados con la granulación. Los materiales mezclados se pueden, entonces, comprimir para formar tabletas, usando una prensa tableteadora seguida de aplicación del revestimiento. En general, la composición farmacéutica de la presente invención comprende el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fen¡l)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm y un estabilizante de superficie en una fórmula sólida. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende el compuesto 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoroJfenil^-ÍS-ÍS-oxo-I H^H-l ^^-triazo metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm, un estabilizante de superficie, un agente redispersante, un soporte sólido y un lubricante. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica comprende el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 400 nm, un estabilizante de superficie, un agente redispersante, un soporte sólido y, optativamente, un lubricante. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica comprende el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4- tr¡azol)met¡lmorfol¡na que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 400 nm, un estabilizante de superficie que es celulosa hidroxipropílica, un agente redispersante que es sucrosa, un soporte sólido, que es esferas de celulosa y, optativamente, un lubricante que es laurilsulfato de sodio. En modalidades específicas de la presente invención, la composición farmacéutica puede comprender el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina, a una potencia posológica que se selecciona entre: 25 mg, 40 mg, 80 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg y 250 mg. La concentración del o de los estabilizantes de superficie puede variar desde alrededor de 0.01 a aproximadamente 90%, desde alrededor de 1 a aproximadamente 75%, desde alrededor de 10 a aproximadamente 60% o desde alrededor de 10 a aproximadamente 30% en peso, de acuerdo con el peso seco combinado total de la sustancia farmacológica y el estabilizante de superficie. La concentración del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bís(tr¡fluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina puede variar de aproximadamente 99.99% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 99% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 90% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 70% en peso, sobre la base del peso seco combinado total del compuesto, el estabilizante de superficie y otros excipientes.
El estabilizante de superficie está preferiblemente presente en una cantidad entre alrededor de 0.1 y alrededor de 10 mg por metro cuadrado de área de superficie del ingrediente activo o en una cantidad entre aproximadamente el 0.1 y aproximadamente el 90% y, más preferiblemente, entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 50% en peso sobre la base del peso total de la partícula seca. Como alternativa, el estabilizante de superficie está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 -20% en peso, preferiblemente, aproximadamente el 2-15% en peso y, más preferiblemente, aproximadamente el 3 al 10% en peso. El soporte sólido está presente en una cantidad de aproximadamente el 0-90% en peso, preferiblemente, aproximadamente el 5-80% en peso y, más preferiblemente, aproximadamente el 5-60% en peso. Los soportes sólidos preferidos incluyen, entre otros, azúcar, almidón y celulosa, como celulosa microcristalina, especialmente, esferas de celulosa microcristalina. El agente redispersante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0-50% en peso, preferiblemente, aproximadamente el 10-50% en peso y, más preferiblemente, aproximadamente el 10 al 40% en peso. Los agentes redispersantes preferidos incluyen, entre otros, azúcares, como glucosa, manitol, lactosa, dextrosa, xilitol o sucrosa, especialmente sucrosa. El lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0-5% en peso, preferiblemente, aproximadamente el 0-2% en peso y, más preferiblemente, aproximadamente el 0 al 1 % en peso.
Los lubricantes preferidos incluyen, entre otros laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice, especialmente laurilsulfato de sodio. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 0.1 al 90 % en peso del compuesto 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm y aproximadamente el 0.1 al 50% en peso de un estabilizante de superficie. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica comprende el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 400 nm, un estabilizante de superficie, un agente redispersante, un soporte sólido y un lubricante. Una modalidad de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 5-60% en peso de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que alrededor de 1000 nm; aproximadamente el 1-20% en peso de un estabilizante de superficie, aproximadamente el 0-50% en peso de un agente redispersante; aproximadamente el 0-90% en peso de un soporte sólido y aproximadamente el 0-5% en peso de un lubricante, donde la suma de todos los ingredientes es 100%.
Una modalidad de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 25-50% en peso de 2-(R)-(1 -(RH3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fen¡l-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)met¡lmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm; aproximadamente el 5-15% en peso de un estabilizante de superficie, aproximadamente el 0-50% en peso de un agente redispersante; aproximadamente el 10-50% en peso de un soporte sólido y aproximadamente el 0-5% en peso de un lubricante, donde la suma de todos los ingredientes es 100%. Una modalidad de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 5-60% en peso de 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 000 nm; aproximadamente el 1-20% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 10-50% en peso de sucrosa; aproximadamente el 5-80% en peso de. celulosa microcristalina y aproximadamente el 0-5% en peso de laurilsulfato de sodio, donde la suma de todos los ingredientes es 100%. Una modalidad de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 10-50% en peso de 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm; aproximadamente el 2-15% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 10-50% en peso de sucrosa; aproximadamente el 5-60% en peso de celulosa microcristalina y aproximadamente el 0-2% en peso de lauriisulfato de sodio, donde la suma de todos los ingredientes es 100%. Otra modalidad de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 20% en peso de 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina; aproximadamente el 4% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 20% en peso de sucrosa; aproximadamente el 55% en peso de celulosa microcristalina y aproximadamente el 0 al 1 % en peso de lauriisulfato de sodio. Una modalidad de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 30-45% en peso de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fen¡l)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina; aproximadamente el 5-10% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 30-45% en peso de sucrosa; aproximadamente el 15-20% en peso de celulosa microcristalina y aproximadamente el 0-0.5% en peso de lauriisulfato de sodio. Una modalidad de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 37% en peso de 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina; aproximadamente el 7.5% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 37% en peso de sucrosa; aproximadamente el 18.2% en peso de celulosa microcristalina y aproximadamente el 0.3% en peso de lauriisulfato de sodio.
Una modalidad de la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 37% en peso de 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina; aproximadamente el 7.4% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 37% en peso de sucrosa; aproximadamente el 18% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente el 0.1 % en peso de laurilsulfato de sodio y aproximadamente el 0.2% en peso de laurilsulfato de sodio micronizado. Una modalidad específica de la invención es la composición farmacéutica que comprende alrededor de 80 mg de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina; alrededor de 16 mg de celulosa hidroxipropílica; alrededor de 80 mg de sucrosa; alrededor de 39 mg de esferas de celulosa microcristalina y alrededor de 0.5 mg de laurilsulfato de sodio. Una modalidad específica de la invención es la composición farmacéutica que comprende alrededor de 125 mg de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina; alrededor de 25 mg de celulosa hidroxipropílica; alrededor de 125 mg de sucrosa; alrededor de 61 mg de esferas de celulosa microcristalina y alrededor de 1 .1 mg de laurilsulfato de sodio. Una modalidad específica de la invención es la composición farmacéutica que comprende alrededor de 160 mg de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b¡s(trifluoromet¡l)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fen¡l-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2)4-triazol)metilmorfolina; alrededor de 32 mg de celulosa hidroxipropílica; alrededor de 160 mg de sucrosa; alrededor de 78 mg de esferas de celulosa microcristalina y alrededor de 1 mg de laurilsulfato de sodio. Los ejemplos se presentan solamente para fines de ilustración adicional y debe entenderse que la invención no está limitado a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos. A lo largo de la especificación, cualquiera y todas las referencias a un documento de dominio público, con inclusión de una patente de EE.UU., se incorporan específicamente a este documento por referencia. Como ejemplo de la invención se incluye la preparación y el uso de las fórmulas descritas en este documento. El procedimiento para la preparación de composiciones nanoparticuladas de 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina generalmente comprende la preparación de una suspensión espesa, premolienda, molienda de medios, preparación de la dispersión de revestimiento, revestimiento en columna Wurster, tamizado, mezcla y encapsulado. A continuación se describe un procedimiento específico de manufactura: (a) preparación de una suspensión espesa dispersando el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenilo)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- 4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina y celulosa hidroxipropílica de viscosidad superbaja en agua, (b) premolienda de la suspensión espesa con agua y laurilsulfato de sodio, (c) molienda de medios, (d) añadido de agua y sucrosa para preparar la dispersión de revestimiento, (e) filtración, (f) mezcla, (g) revestimiento Wurster sobre esferas de celulosa microcristalina, (h) tamizado, (i) mezcla con el añadido de laurilsulfato de sodio micronizado, (j) subdivisión del material, y (k) encapsulación en cápsulas. Los procedimientos descritos en este documento pueden ser empleados por los expertos en la técnica para preparar composiciones nanoparticuladas con diferentes potencias posológicas de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina (por ejemplo, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, etc.) COMPOSICIONES DE FORMULACIONES ESPECIFICAS DE CAPSULAS DE FARMACOS Se prepara una suspensión espesa de 35 kg (29 % en peso) de partículas del fármaco 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina en una solución acuosa de celulosa hidroxipropílica de viscosidad superbaja en un tanque de 150 litros con camisa, equipado con una turbina a paletas con una inclinación de 45°. La suspensión espesa se calienta hasta aproximadamente 70°C y se premuele a esa temperatura pasando a través de un molino Ikaworks instalado, para obtener partículas con un tamaño medio menor que 60 m y D90 menor que 150 m. La suspensión espesa premolida se enfría hasta aproximadamente 5°C. Se añade una solución acuosa de lauriisulfato de sodio (SLS) a la suspensión espesa premolida. Los sólidos suspendidos se micronizan entonces usando un molino de medios de 10 litros, cargado con medios de poliestireno para dar una dispersión coloidal que comprende partículas medias de aproximadamente 138 nm. La dispersión coloidal resultante se descarga entonces y se almacena a 5°C. Se prepara una solución acuosa de sucrosa usando un impulsor de turbina con paleta inclinada a 45° en un tanque de 60 litros. Se mezcla una cantidad de solución de sucrosa que da una proporción teórica de 1 a 1 en peso de sucrosa a 2-(R)-(1-(RH3,5-bis(trifluorometil)fen¡l)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina, con la dispersión coloidal, usando un mezclador a turbina Lightnin con paleta inclinada a 45° en los dos tambores de acero inoxidable para obtener una dispersión de revestimiento coloidal de fármaco del 20% en peso. Las dispersiones de revestimiento preparadas usando dos lotes molidos (pasos 1 a 5) se filtran entonces a través de un filtro de polipropileno instalado en línea, de 30 m. El paso de filtración se realiza para extraer cualquier medio potencial de desgaste generado durante el paso de molienda de medios. Las dispersiones de revestimiento de los dos lotes molidos se mezclan entonces en un tanque de 347 litros, usando un mezclador Lightnin de impulsión marina, de tres paletas, para obtener una dispersión de revestimiento coloidal uniforme. La dispersión de revestimiento se rocía sobre esferas de sustrato de celulosa microcristalina (celferas) hasta obtener un aumento de peso de 450 % en peso, usando una columna Glatt Wurster de revestimiento, de 24 pulgadas. Las cuentas revestidas con fármaco se tamizan a través de una malla de tamiz nominal de 864 m y 1532 m usando un tamiz Sweco de 30 pulgadas para extraer los finos (< 864 m) y agregados (> 1532 m) generados, respectivamente, que pueden haber sido generados durante el procedimiento de revestimiento. Las cuentas revestidas de fármaco, de aproximadamente 864 m y aproximadamente 1532 m se mezclan con laurilsulfato de sodio molido a chorro, usando un mezclador Bohle de 300 litros. Las cuentas revestidas mezcladas provenientes del mezclador se descargan en lotes o sublotes, según se desee. Un subióte de las cuentas mezcladas se carga en cápsulas de gelatina dura hasta el peso de carga deseado, para dar cápsulas de dosis de 125 mg. El peso de carga deseado se basa en el ensayo medido. La encapsulación se realiza usando un cargador de cápsulas Bosch GKF 1500 equipado con un alimentador de granulación y una cámara de administración de 10 mm ajustada para el tamaño de cápsula No. 1. Las formas posológicas de 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 160 mg y 250 mg se preparan en forma idéntica, pero usando un tamaño diferente y un peso diferente de carga de la cápsula.
Preparación y premolienda de la suspensión espesa Se pone 77.61 kg de agua USP a temperatura ambiente en un tanque de 150 I. Con una turbina con ángulo de álabe de 45° que gira a aproximadamente 175 rpm, se añaden 7,000 kg de celulosa hidroxipropílica SL (HPC-SL) lentamente al tanque. Se cerciora uno de que la superficie del líquido mantenga un vórtice durante la adicción de HPC-SL, aumentando la velocidad del agitador, si es necesario. Se continúa la agitación durante 90 minutos después de la adición de HPC-SL para cerciorarse de que la HPC-SL se ha disuelto en el agua. Con la turbina con ángulo de álabe de 45° que gira a aproximadamente 200 rpm, se añaden 35.00 kg 2-(R)-1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-tria-zo!o)metilmorfolina lentamente al tanque. Se cerciora uno de que la superficie del liquido mantenga un vórtice durante la adición del compuesto, aumentando la velocidad del agitador, si es necesario. Se mezcla la suspensión espesa durante 30 minutos a aproximadamente 200 rpm. Se inicia la premolienda de la suspensión espesa, haciendo fluir la suspensión espesa a través del molino previo Ikaworks. Se mide el tamaño de partícula del fármaco durante la premolienda. Se inicia el enfriamiento de la suspensión espesa a 5°C. Se mantienen las velocidades de mezclado para cerciorarse de que la superficie del líquido no esté en vórtice, pero se provee mezclado adecuado en el tanque (es decir movimiento de fluido en la pared del tanque). Después de que la suspensión espesa ha alcanzado menos de 30°C, se detiene la premolienda. Se prepara la solución de laurilsulfato de sodio (SLS), poniendo 948.5 g de agua USP a temperatura ambiente en un recipiente de acero inoxidable con agitador Lightnin que gira a aproximadamente 400 rpm. se añaden 135.5 g de SLS lentamente al agua USP agitada y se mezcla durante 15 minutos. Se añade la solución de SLS lentamente a la suspensión espesa a 5°C en el tanque con el agitador del tanque girando a aproximadamente 200 rpm y se mezcla durante 15 minutos.
Molienda de los medios Se cerciora uno de que el alojamiento de filtro de molino esté equipado con tamiz de 150 µ??. Se añaden 5.60 kg (aproximadamente en 87.5% de la carga de medios) a los medios polímeros al molino. Se inicia la molienda de los medios de la suspensión espesa haciendo circular la suspensión espesa a través de un molino y comenzando la rotación del agitador de molino LMZ-10. Se conduce la molienda con los valores de las velocidades de flujo de la suspensión espesa, las velocidades de rampa de la velocidad de flujo de la suspensión espesa, las velocidades del agitador de molino y las velocidades de rampa de la velocidad del agitador de molino esencialmente, como se listan a continuación. Se mantiene la suspensión espesa/dispersión en el tanque a 5°C y la velocidad del agitador a 200 rpm durante el ciclo entero de la molienda de los medios.
Parámetro de molienda de los medios Paso Parámetros Ajuste Precarga Velocidad de flujo de precarga, Ipm 0-3 Volumen de precarga, litros 0-3 Inicio Velocidad inicial de flujo, Ipm 0-3 Velocidad de rampa de la velocidad inicial 0-2 de flujo, Ipm/min Velocidad de rampa de la velocidad de flujo 0-2 de estado constante Ipm/min Volumen inicial de molienda, litros 0-1200 Estado constante Velocidad inicial del agitador, rpm 500-1300 Velocidad intermedia del agitador, rpm 500-1300 Velocidad de rampa 1 del agitador, rpm/min 0-1300 Velocidad de flujo en estado constante, Ipm 0-20 Velocidad final del agitador, rpm 500-1300 Velocidad de rampa 2 del agitador, rpm/min 0-1300 Se mide el tamaño de partícula del fármaco durante la molienda de los medios. La distribución de objetivo de los tamaños de partícula es el tamaño del valor medio de tres muestras diferentes, es menor que 138 nm, el valor medio de cada uno de las tres muestras es menor que 144 nm, en promedio de D90 de las tres muestras es menor que 216 nm, el D90 de cada una de las tres muestras es menor que 228 nm. Se detiene la molienda en los medios (interrumpiendo la rotación del agitador de molino y la circulación de la dispersión) solamente después de confirmar la reducción a la distribución de objetivo de tamaños de partícula que se menciona anteriormente. Se descarga la dispersión con unidad a dos tambores de acero inoxidable, se sellan los tambores y se almacenan a 5°C.
Solución de sucrosa y dispersión coloidal de revestimiento Para cada lote de la dispersión coloidal, la cantidad de sucrosa y agua USP requerida para preparar la solución de sucrosa dependerá del ensayo y la cantidad de dispersión coloidal recuperada después del procedimiento de molienda. La concentración de objetivo del fármaco de la dispersión de revestimiento es el 20% en peso, siendo la relación teórica en peso de la sucrosa a la 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metilmorfolina de 1 a 1 . Se determina la cantidad de sucrosa y agua USP que se requiere para preparar la solución de sucrosa (para cada lote) basándose en: fármaco (kg) en el lote = (dispersión coloidal reunida en kg) * (ensayo de fármaco en mg de fármaco/mg de dispersión); sucrosa (kg) requerida para cada lote igual a cantidad de fármaco de arriba; dispersión teórica de revestimiento (kg) preparada = a (5) * cantidad de fármaco mencionada anteriormente; agua (kg) para preparar la solución de sucrosa = dispersión teórica de revestimiento -dispersión coloidal reunida - sucrosa requerida; solución teórica de sucrosa (kg) = sucrosa + agua. Puesto que cada lote de la dispersión coloidal se divide en tambores, la solución de sucrosa requerida para cada tambor se basa en la dispersión coloidal real presente en cada uno de los tambores (como se describe anteriormente). Además, se prepara la solución sucrosa en exceso para cada lote. Se pone la cantidad determinada de agua USP en un tanque de 60 I. Con la turbina con ángulo de álabe de 45° que gira a aproximadamente 75 rpm, se añade la cantidad determinada de sacarosa lentamente al tanque de 60 I. Se continúa la agitación durante 90 minutos después de la adición de sacarosa para cerciorarse de que la sacarosa se ha disuelto en agua. Se retira del almacenamiento en frío el tambor de la dispersión coloidal. Se comienza a agitar la dispersión coloidal usando un mezclador Lightnin. Se extrae la cantidad de solucione de sacarosa requerida para la dispersión coloidal a un recipiente de acero inoxidable. Se vierte esta solución de sacarosa lentamente al tambor con agitación continua y se mezcla durante 60 minutos. Se transfiere la dispersión de revestimiento del tambor a otro tambor inoxidable a través de un filtro de aproximadamente 30µ?? de cápsula de polipropileno de 0.465 m2 en línea. Se sella el tambor que contiene la dispersión de revestimiento filtrada y se almacena a 5°C hasta que transfiere para revestir.
Cribado Se coloca un sacudidor de cribas Sweco de 76.2 cm con un tamiz de 864 µ?t? debajo del tamiz de 1532 µ??. Con el agitador de cribas vibrando, se vierte manualmente todas envolturas convexas revestidas lentamente encima del tamiz de 1532 µG?. Se reúne las molduras convexas revestidas menores de 864 µ?t?, entre 864 µ?? y 1532 µ?t? y mayores de 1532 µ?? separadamente en tambores de fibra forradas con bolsas dobles de polietileno. Se sella el tambor y se almacena hasta el procedimiento posterior.
Mezclado Se cargan las molduras convexas revestidas (entre 864 µp? y 1532 µ?t?), al mezclador Bohle de 300 I. Se tamizan 260 g de laurilsulfato de sodio (SLS) micronizado/molido por chorro a través de un tamiz de malla 60 encima de las molduras convexas revesl idas en el mezclador. (Se microniza el SLS para reducir al mínimo su segregación originada en las molduras convexas revestidas). Se mezclan las molduras convexas revestidas con el laurilsulfato de sodio micronizado, haqiendo girar el mezclador a 6 rpm durante 15 minutos. Se descarga las molduras convexas mezcladas a 6 sublotes de 41.5 kg, 27.0 kg, 22.0 kg, 13.5 kg, 13.0 kg, y el resto (aproximadamente 13.0 kg) a seis tambols de fibra forrados con bolsas dobles de polietileno. Se almacena las moldjjras convexas mezcladas hasta el procedimiento posterior.
Encapsulación Se coloca un encapsulador Bosch GKF 1500 con un i suministrador de pellas y una cámara de dosificación de 10 mm para el tamaño particular de cápsula. Se ajusta la velocidad ¡de encapsulador a 75 estaciones por minuto. Se cargan las c<ipsulas a la tolva de cápsulas. Se I cargan las molduras convexas mezcladas; a todo suministrador de pellas. Se determina el peso de carga de objetivo basándose i en el ensayo de las molduras convexas revestidas mezcladas y el peso de carga de cápsulas de objetivo. Se comienza la encapsulación c espués de ajustar el volumen de la cámara para lograr los pesos de objetivo de cápsulas cargadas a 75 estaciones por minuto de velocidad de encapsulador. Se mantiene el peso de objetivo de las cápsulas cargadas dentro de los límites superiores e inferiores mencionados anteriormente. Si es necesario, se ajusta el volumen de la cámara para mantener el peso deseado de objetivo. Se descarga las cápsulas I cargadas a tambores de fibra forrados con bolsas dobles de polietileno. Se almacena el producto de cápsulas hasta que s^ transfiere para su empacamiento. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y animalejs en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, por vía oral, pulmonar, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular D subcutánea), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (polvos, ungüentos o gotas) o como un rociado bucal o nasal.
Para la preparación de composiciones sólidas, por ejemplo, tabletas, la composición nanoparticula<|J a se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes t bleteadores convencionales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitbl , talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una com posición sólida prjevia a la formulación, I que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, del mismo. j Cuando se refiere a estas ??????ß?a??fe previas a la formulación, como composiciones homogéneas, se intenta ejcpresar que el ingrediente activo es i dispersado parejamente a través de la composición de modo que ésta pueda subdividirse fácilmente en formas posolóffj icas tales como tabletas, pildoras y cápsulas, Esta formulación se subdivide entonces en formas posológicas unitarias del tipo descrito antes, que contienen entre 0.1 y 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píld óras de la composición novedosa pueden revestirse o combinarse de otra rt anera para proporcionar una forma posológica que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente pomológico interior y uno exterior, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separad os por una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estóijnago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o que decore su liberación. Para tales capas i o revestimientos entéricos se pueden usía r una variedad de materiales, que incluyen numerosos ácidos polímeros y mezclas de ácidos polímeros con materiales tales como goma laca, alcohol ¿etílico y acetato de celulosa. Para el tratamiento de las éifecciones clínicas y enfermedades mencionadas antes, las formulaciones de esta invención pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por rociado para inhalación o rectalmente, en formulaciones unitar as posológicas que contengan portadores, coadyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales, farmacéuticamente aceptables. El términ parenteral, como se usa en este documento, incluye inyecciones subcutánjeas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para prevenir y tratar una amplia va riedad de afecciones clínicas en un sujeto, que se caracterizan por la prese cia de un exceso de actividad de taquicinina, en particular de actividad de Sustancia P. Por ende, por ejemplo, un exceso de actividad de taquicinina y, en particular, de actividad de sustancia P, está implicado en una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos del humor, como depresión o, más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos importantes de ep sodios individuales o recurrentes y trastornos distímicos o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad, como trastornos de pánico con o sin agorafobia, , agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos causados por trastornos del humor, trastornos de ansiedad trastornos sexuales y trastornos del sueño; epilepsia; síndrome de Dow)i ; enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple y la esclerosis ateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos, como la neuropatía perif éi rica, por ejemplo, la neuropatía diabética y la inducida por quimiotera pia, y la neuralgia posherpética, trigémina, segmental o intercostal, y otrasj neuralgias; y trastornos vasculares cerebrales debidos a lesión cerebrovasciiilar aguda o crónica, como infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea o ede na cerebral. La actividad de taquicinina y| |, en particular, la de la sustancia P también está implicada en la nocicepción y el dolor. Las formulaciones de la presente invención se usarán, por lo tantcj) en la prevención o el tratamiento de enfermedades y afecciones en las cuales predomina el dolor, con inclusión de lesiones en los tejidos blandos y lesioihes periféricas, como traumatismos agudos, osteoartritis, artritis reumatoide, dblor osteomuscular, particularmente después de traumatismo, dolor espinal] , síndromes de dolor miofascial, cefalea, dolor de episiotomía y quemadu ras ; dolor profundo y visceral, como dolor cardíaco, dolor muscular, dolor odular , dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor gineco ógico, por ejemplo, dismenorrea y dolor de trabajo de parto; dolor asociado con lesión de los nervios y raíces, como el dolor asociado con trastornos de nervios periféricos, por ejemplo, el atrapamiento de nervios y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso, dolo - facial atípíco, lesión de la raíz de los nervios y aracnoiditis; dolor asociaqo con carcinoma, con frecuencia mencionado como dolor del cáncer; dolór en el sistema nervioso central, como el dolor debido a lesión de la médula espinal o del tallo cerebral; dolor lumbar; ciática; espondilitis anquilosante, gota; y dolor de cicatrices. Los antagonistas de taquicinina y, en particular, de la sustancia P, también pueden usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas con sec eciones mucosas excesivas, por ejemplo enfermedad respiratoria obstructiva crónica, bronconeumonía, bronquitis crónica, mucoviscidosis y asma, síndrome disneico agudo del adulto y broncospasmo; enfermedades inflamatorias, como enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, fibrosith;, osteoartritis, artritis reumatoide, prurito y quemadura de sol; alergias, como eccema y rinitis; trastornos de hipersensibilidad, como hiedra venenosíi; enfermedades oftálmicas, como conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; afecciones oftálmicas asociadas con proliferación celular, por ejemp lo vitreorretinopatía proliferante; enfermedades cutáneas, como la dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides. Los antagonistas de la tciquicinina y, en particular, de la sustancia P también pueden ser útiles en si tratamiento de neoplasmas, entre otros, tumores de mamas, neuroganglioblastomas y carcinomas de células pequeñas, como el cáncer pulmonar de cé lulas pequeñas. Los antagonistas de taquicir ina y, en particular, de la sustancia P, también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales (Gl), con inclusión de trastornos inflamctorios del aparato digestivo, como gastritis, úlceras gastroduodenales, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, trastornos asociados con el control neuronal de las visceras, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable y emesis, con inclusión de emesis aguda, demorada o por anticip ación, como la emesis inducida por la quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones virales o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por ejemplo, enfermedad del movimiento, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere , cirugía, migraña, variaciones en la presión intercraneal, enfermedad del reflujo gastroesofágico, indigestión ácida, excesos en las comidas o bebidas, acidez de estómago, regurgitación, ardor de estómago, por ejemplo, ardor estomacal episódico, nocturno o inducido por comidas, y dispepsia. Los antagonistas de taquicinina y, en particular, de la sustancia P, también pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de otras afecciones, entre ellas los trastornos somáticos relacionados con el estrés; la distrofia simpática refleja, como el síndrcme de hombro y mano; reacciones adversas del sistema inmune, como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el fomento o la supresión inmune, tales como el lupus eritematoso sistémico; extravasación plasmática resultante de la quimioterapia con citocinas, trastornos ele la función vesical, como cistitis, hiperreflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia; enfermedades fibrosantes y del colágeno, como escl< erodermia y fasciolosis eosinófila; trastornos de la circulación causados por vasodilatación y enfermedades vasospásticas, como angina, cefalea vascular, migraña y enfermedad de Reynaud; y dolor o nocicepción atribútale o asociado con cualquiera de las afecciones mencionadas, especialmente la transmisión del dolor en la migraña.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también son de valor en el tratamiento de una combinación de las afecciones mencionadas, en particular en el tratamiento del dolor posoperatorio y náuseas y vómitos posoperatorios combinados. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de emesis, con inclusión de emesis aguda, tardía o anticipatoria, como la emesis inducida por la quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, movimiento, cirugía, migraña y variaciones en la presión intracraneal. Más especialmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en el tratamiento de la emesis inducida por agientes antineoplásicos (citotóxicos), con inclusión de los usados rutinariamente! en la quimioterapia oncológica y la emesis inducida por otros agentes farmacológicos, por ejemplo, el rolipram. Ejemplos de dichos agentes quimioterapéutícos incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, los compuestos etilenimínicos, sulfonatos alquílicos y otros compuestos con una acción alquilante, tales como las nitrosoureas, el cisplatino y la dacarbadna; antimetabolítos, por ejemplo, ácido fólico, antagonistas de purina o pirimidina; inhibidores mitóticos, por ejemplo, alcaloides de la vincapervinca y derivados de podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos. Los agentes c uimioterapéuticos en uso común incluyen cisplatino, dacarbacina (DTIO), dactinomicina, mecloretamina, estreptozocina, ciclofosfamida, carmusi ina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, procarbacina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fl uoruracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina y clorambucilo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también son útiles en el tratamiento de la emesis inducida por radiación, con inclusión de radioterapia, tal como en el tratamiento del cáncer, y en el tratamiento de las náuseas y vómitos poscperatorios. Se apreciará que los com p: uestos de la presente invención pueden presentarse junto con otro age nte terapéutico, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial, para el alivio de la emesis o de las náuseas y vóm itos posoperatorios. Otro aspecto de la presente invención comprende los compuestos de la presente invención en combinación con un antagonista de 5-HT3 como ondansetrón, granisetrón o tropisetrón, u otros medicamentos antieméticos, por ejemplo, un antagonista de dopamina, como metoclopramida o domperidona o agonistas de receptores de GABAB como baclofeno. Además, una composición farmacéutica de la presente invención, sola o combinada con uno o más agentes terapéuticos antieméticos, puede administrarse en combinación con un corticosteroide antiinflamatorio, como la dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, flunisolida, budesonida u otros. Particularmente preferida es la dexametasona (Decadron™). Además, una composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse en combinación con un agente quimioterapéutico, como un agente alquilante, antimetabolito, inhibidor de mitosis o antibiótico citotóxico, como se describió antes. En general, serán adecuadas las formas posológicas de los agentes terapéuticos conocidos, disponibles actualmente para usar en tales combinaciones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también son particularmente útiles en el tratamiento del dolor o la nocicepción y/o inflamación y trastornos asociados (con ella, tales como, por ejemplo, neuropatía, como la neuropatía diabética ! y la inducida por la quimioterapia, la neuralgia posherpética y otras neuralgias, el asma, la osteoartritis, artritis reumatoide y la cefalea, con inclusión de migraña, la cefalea aguda o crónica por tensión, la cefalea en grupo, el dolor temporomandibular y el dolor del seno maxilar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también son particularmente útiles en l tratamiento de la depresión, con inclusión de trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos importantes en un solo episodio o recurrentes y trastornos dístímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica; la depresión melancólica, con inclusión de anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar de madrugada y retardo psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) con inclusión de aumento del apetito, hipersomnia, agitación o irritabilidad psicomotrices, ansiedad y fobías; trastorno afectivo «istacional; o trastornos bipolares o depresión mánica, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico. Otro aspecto de la presentí! invención comprende el uso de una composición farmacéutica de la presente invención para lograr un efecto cronobiológico (desplazamiento de fases con ritmo circadiano) y aliviar los trastornos del ritmo circadiano en un páciente. La presente invención se ocupa además del uso de una composición farmacéutica de la presente invención para bloquear los efectos de desplazamiento fásico de la luz en un paciente. La presente invención se re aciona además con el uso de una composición farmacéutica de la presente invención para realzar o mejorar la calidad del sueño, en particular, aumentando la eficiencia del sueño y aumentando el mantenimiento del sueño, como para prevenir y trata trastornos y disturbios del sueño en un paciente. En una modalidad preferida, la presente invención presenta un método para avanzar o demorar la fase én el ritmo circadiano de un sujeto, que comprende administrar al sujeto [una cantidad apropiada de una composición farmacéutica de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se ocupa además del uso de composición farmacéutica del présenle o invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para realzar o mejorar la calidad del sueño así como prevenir y tratar los trastornos y disturbios del sueño en un paciente. En particular, la presente invenc ón ofrece un método para realzar o mejorar la calidad del sueño al aumentar l a eficiencia del sueño y aumentar el mantenimiento del sueño. Además, la presente invención proporciona un método para prevenir y tratar trastornos y disturbios del sueño en un paciente, que comprende la administración de unja composición farmacéutica de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención es útil para el tratamiento de los trastornos del sueño, entre ellos los Trastornos para Iniciar y Mantener el Sueño (insomnios) ("DIMS", por sus siglas en inglés) que pueden surgir por causas psicofisiológicas, como consecuenciá de trastornos psiquiátricos (particularmente relacionados con la ansiedad), del uso y abuso de drogas y alcohol (particularmente durante las etapas carenciales), DIMS de inicio en la niñez, mioclono nocturno y piernas inquiet as y trastornos de la fase de MRO no específicos, como se observa en el envejecimiento, con inclusión de insomnio y fibromialgia. Las composiciones farmac uticas de esta invención pueden administrarse a los pacientes (animales y seres humanos) que necesitan tales tratamientos, en posologías que ofrezcan una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis necesaria pa 'a usar en cualquier aplicación en particular, variará de un paciente a ctro, no sólo con la composición farmacéutica en particular o la composición seleccionada, sino también de acuerdo con la vía de administración, la naturaleza de la afección tratada, la edad y el estado del paciente, los medicamentos concurrentes o las dietas especiales que siga el paciente en ese momento y otros factores que los expertos en la técnica reconocerán, escogiéndose la posología apropiada finalmente a discreción del médico de cabecera. En el tratamiento de las afecciones asociadas con un exceso de taquicininas, un valor posológico adecuado es de alrededor de 0.001 a 50 mg/kg por día, en particular, alrededor do 0.01 a alrededor de 25 mg/kg, tal como de alrededor de 0.05 a alrededor de 10 mg/kg por día.
Por ejemplOj en el tratamien o de afecciones que comprenden la neu retransmisión de sensaciones dolorosas , una posología apropiada es de alrededor de 0.001 a 25 mg/kg por día, prpfe riblemente de alrededor de 0.005 a 10 mg/kg por día y, especialmente, de a rededor de 0.005 a 5 mg/kg por día. Las composiciones farmacéuticas pueder administrarse con un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente de una o dos veces al día. En el tratamiento de la emesis, una posología adecuada es de alrededor de 0.001 a 10 mg/kg por día), preferiblemente, de alrededor de 0.005 a 5 mg/kg por día y, especialmente, de 0.01 a 3 mg/kg por día. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse con un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día, a una potencia posológica de 25 mg, 40 mg, 8C mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, etc. En el tratamiento de trasl prnos psiquiátricos, una posología adecuada es de alrededor de 0.001 a 1 0( mg/kg al día, preferiblemente de alrededor de 0.005 a 5 mg/kg al día y, especialmente, de 0.01 a 3 mg/kg por día. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse con un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente de una o dos veces al día. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueder administrarse con un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día, a una potencia posológica de 25 mg, 40 mg, 80 mg, 10f mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, etc. La presente invención tanfibién proporciona una composición farmacéutica para usar en la terapia. De acuerdo con otro aspecto o un aspecto alternativo, la presente invenc ón proporciona una composición farmacéutica para usar en la manufac ura de un medicamento para el tratamiento de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de taquicininas, especialmente, sustancia P. La presente invención proporciona también un método para el tratamiento o la prevención de trastornos fisiológicos asociados con un exceso ele taquicininas, especialmente de sustancia P, cuyo método comprende la administración a un paciente que la necesita, de una cantidad reductora de taquicininas, de una composición farmacéutica de la presente invención. De acuerdo con otro aspee :o de la presente invención, puede ser deseable tratar cualquiera de las áfecciones mencionadas, con una combinación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención y uno o más agentes farmacológicamente activos diferentes, adecuados para el tratamiento de la afección específica. La composición farmacéutica de la presente invenci n y el o los otros agentes farmacológicamente activos, pueden administrarse a un paciente en forma simultánea, secuencial o en combinación. Por ejemplo, la presente composición farmacéutica puede emplearse directamente en combinación con el o los otros agentes activos o puede administrarse antes, concurrentemente o posteriormente a la administración del o de los otros agentes activos. En general, serán adecuadas las formas posológicas de los agentes terapéuticos conocidos, disponibjles actualmente para usar en tales combinaciones. farmacéutica de la presente invención puede comprender, además, un agente antiinflamatorio o analgésico, como un agonista de opiáceos, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor dp 5-lipoxigenasa, un inhibidor de cicloxigenasa, como un inhibidor de | cicloxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, como un inhibidor de interleubina-1 , un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroide o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo, con una composición farmacéutica tal como acetaminofeno, aspirina, codieno, fentanilo, ibuprofén, indometacina, ketorolac, morfina, naproxén, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroide, sufentanilo, sulindac, tenidap y similares. Similarmente, las composiciones farmacéuticas de que se trata pueden comprender, además, un analgésico; un potenciador, como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestivo, oomo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina; un agente antitusivo, como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfán; un diurético y un agente antihistamínico sedante o no sedante. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprenjde una composición farmacéutica de la presente invención y un analgésico, cerno una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial, en el tratamiento o la prevención del dolor o la nocicepción.
Se apreciará que, para el tratamiento de la depresión o ansiedad, una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, además, otros agentes antidepresivos o contra la ansiedad. Las clases apropiadas des agentes antidepresivos incluyen inhibidores de la recaptación de norepinéfrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de lia monoamino oxidasa (IRMAO), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (FLC),antagonistas de receptores a-adrenérgicos y antidepifesivos atipicos. Los inhibidores adecuados de la recaptación de norepinéfrina incluyen agentes tricíclicos de aminas terciarias y agentes tricíclicos de aminas secundarias. Los ejemplos adecuados de agentes tricíclicos de aminas terciarias incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos adecuados de agentes tricíclicos de aminas secundarias incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores adecuados de la monoamino oxidasa incluyen: isocarbóxazid, fenelcina, tranilcipromina y selegilina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa adejcuados incluyen: moclobemida y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores adecuados de la recaptación de serotonina y noradrenalirpa , útiles en la presente invención, incluyen: venlafaxina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los antidepresivos atípicos incluyen: buprop ión, litio, nefazodona, trazodona y viloxacina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las clases adecuadas de agentes contra la ansiedad incluyejn benzodiacepinas y agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A y antagonistas de factor de liberaciórji de corticotropina (FLC). Las benzodiacepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiacepóxido, clonazepam, cloracepato, diazepam, hajlazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los agonistas o antagonistas de receptores de 5-HT A adlecuados incluyen, en particular, los agonistas parciales de receptores de 5- IA, buspirona, flesinoxán, gepirona e ipsapirona y sus sales farmacéuticamen e aceptables. Por lo tanto, en otro aspécto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una composición nanoparticulada de la presente invención y un agente antidepresivo o contra la ansiedad, conjuntamente con al ríñenos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprentjl e una composición nanoparticulada de la presente invención y un agente anti< epresivo o contra la ansiedad como una preparación combinada para uso simü Itáneo, separado o secuencial para el tratamiento o la prevención de la depres ión y/o la ansiedad.
Se apreciará que, para e I tratamiento o la prevención de trastornos de la alimentación, con incl usion de obesidad, bulimia nerviosa y trastornos compulsivos de la alimentacióifi , una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender ¿demás, otros agentes anoréxicos. Se apreciará que, cuando se use cualquiera de las combinaciones descritas en este documento, tanto la composición farmacéutica de la presente invención co o el o los otros agentes activos, se administrarán a un paciente dentro de un intervalo razonable. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y, or consiguiente, administrarse simultáneamente. Pueden estar en portadores farmacéuticos separados, tales como formas posológicas orales convencionales que se toman simultáneamente. El término "combinacióh " se refiere también al caso en que las composiciones farmacéuticas se proporcionan en formas posológicas separadas y se administran secuencialmente Por lo tanto, a manera de ejemplo, un componente activo puede administrarse como una tableta y luego, dentro de un intervalo razonable, e segundo componente activo puede administrarse sea en forma posológica Oral ,, como una tableta o una forma posológica oral de disolución rápida. Pbr intervalo razonable" se intenta indicar un intervalo de no más de aproximadamente 1 hora. Es decir, por ejemplo, si el primer componente activo¡ se proporciona como una tableta, entonces, dentro de la hora siguiente, se debe administrar el segundo componente activo sea en la misma f|orma posológica o en otra forma posológica que ofrezca una entrega eficazf del medicamento.
Aunque se ha descrito e ilustrado la invención con referencia a ciertas modalidades preferidas de la rjnisma, los expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse varias adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones o adiciones de los procedimientos y protocolos, sin desvia Yse del espíritu y el alcance de la invención.

Claims (1)

  1. 5 - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el estabilizante de superficie es celulosa hidroxipropílica de viscosidad superbaja o laurilsulfato de sodio. 6. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la composición nanoparticulada como la que se reclama en la reivindicación 1 y un agente portador farmacéuticamente aceptable. 7. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la composición nanoparticulada como la que se reclama en la reivindicación 1 que se ha desecado por aspersión o revestido por aspersión sobre un soporte sólido. 8. - La composición farmacéutica de la reivindicación 7, caracterizada además porque el soporte sólido se selecciona entre esferas de celulosa microcristalina, esferas de azúcar-almidón y esferas de lactosa. 9. - Una composición fa rmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)- (4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 400 nm, un estabilizante de superficie, un agente redispersante y un soporte sólido. 10. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende aproximadamente el 5-60% en peso de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(tri-fluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol)me-tilmorfolina que tiene un tamaño de pai tícula menor que aproximadamente 1000 nm; aproximadamente el 1-20% en peso de un estabilizante de superficie, aproximadamente el 0-50% en peso de un agente redispersante; aproximadamente el 0-90% en peso de ijin soporte sólido y aproximadamente el 0-5% en peso de un lubricante. 1 1 . - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende aproximadamente el 25-50% en peso de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(tri-fluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil U ¦ -(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-tria-zol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm; aproximadamente el 5-15% en peso de un estabilizante de superficie, aproximadamente el 0-50% en peso de un agente redispersante; aproximadamente el 10-50% en peso de un soporte sólido y aproximadamente el 0-5% en peso de un lubricante. 12. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende aproximadamente el 5-60% en peso de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-tria-zol)metilmorfolina que tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm; aproximadamente el 1-20% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 10-50% en peso de sucrosa; aproximadamente el 5-80% en peso de celulosa microcristalina y aproximadamente el 0-5% en peso de lau rilsulfato de sodio. 13. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende aproximadamente el 10-5C %Í en peso de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-tr¡a-zol)metilmorfolina que tiene un tanaño de partícula menor que aproximadamente 1000 nm; aproximadamente el 2-15% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 1 10-50% en peso de sucrosa; aproximadamente el 5-60% en peso de celulosa microcristalina y aproximadamente el 0-2% en peso de la(jrilsulfato de sodio. 14. - Una composición armacéutica caracterizada porque comprende aproximadamente el 30- 45° %, en peso de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4 fluorp)fenil- -4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-tria-zol)metilmorfolina; aproximadamente 5-10% en peso de celulosa hidroxipropílica; aproximadamente el 30-45% en peso de sucrosa; aproximadamente el 15-20% en péso de celulosa microcristalina y aproximadamente el 0-0.5% en peso de aurilsulfato de sodio, 15. - El uso de la compos ción como la que se reclama en la reivindicación 1 para antagonizar el efecto de la sustancia P en su sitio receptor o para el bloqueo de los receptores de neurocinina-1 en un paciente, 16. - El uso de la compos ci ioónn como la que se reclama en la reivindicación 1 para tratar la depresión n un paciente. 17. - El uso de la compos ci ioónn como la que se reclama en la reivindicación 1 para tratar o prevenir la nsiedad en un paciente. 18. - El uso de la compos cion como la que se reclama en la reivindicación 1 para tratar o prevenir la émesis en un paciente.
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