KR100967782B1 - Ｎ-((1-Ｎ-부틸-4-피페리디닐)메틸)-3,4-디하이드로-2Ｈ-(1,3)옥사지노(3,2-ａ)인돌-10-카복스아미드 또는 그의 염을포함하는 제약 조성물, 및 건식 과립화를 포함하는 그의제조 방법 - Google Patents
Ｎ-((1-Ｎ-부틸-4-피페리디닐)메틸)-3,4-디하이드로-2Ｈ-(1,3)옥사지노(3,2-ａ)인돌-10-카복스아미드 또는 그의 염을포함하는 제약 조성물, 및 건식 과립화를 포함하는 그의제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 SB 207266 또는 그의 염의 일부 또는 전부를 건식 과립화 방법에 의해서 과립으로 형성시키는 것을 포함하여, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) (피보세로드) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 1종1종학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 바람직하게는 롤러 압착방법이며, 바람직하게는 이어서 적합한 입자크기로의 분쇄를 수행한다. 과립은 통상적으로 SB 207266 또는 그의 염에 비해서 증가된 입자크기를 갖고/갖거나 압착된다. 바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염은 SB 207266 또는 그의 염은 조성물 내에 및/또는 과립 내에 각각 조성물의 중량 기준으로 및/또는 과립의 중량 기준으로 4 중량% 이상 및/또는 60 중량% 이하로 존재한다. 과립내 윤활제, 충진제 (예를들어, CaHPO4) 및/또는 압축보조제 (예를들어, 미세결정성 셀룰로즈)가 통상적으로 사용된다. 본 발명은 또한, 건식 과립화 방법에 의해서 수득할 수 있고/있거나, 건식 과립화 방법에 의해서 제조된 제약 조성물을 제공한다.
피보세로드, SB 207266, SB-207266-A, 건식 과립화 방법, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 미세결정성 셀룰로즈
Description
본 발명은 SB 207266 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물, 예를들어 정제 또는 캅셀제를 제조하는 신규한 방법, 및 이 방법에 의해서 수득될 수 있거나 이 방법에 의해서 제조된 제약 조성물에 관한 것이다.
WO 93/18036 (SmithKline Beecham)에는 17-18면의 실시예 3으로 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266, 일반명 (국제 일반명)= 피보세로드 (piboserod)) 및 그의 바람직한 하이드로클로라이드 염 (SB 207266-A, 피로세로드 하이드로클로라이드)을 포함한, 5-HT4 길항제인 다수의 축합된 인돌 화합물이 기술되어 있다. 이들 화합물은 위장 관, 심혈관 및 CNS 질환, 특히 과민성대장증후군의 치료 또는 예방, 및 요실금의 치료에 사용하는 것으로 기술되어 있다. WO 93/18036에는 또한, 6-7면의 일반적인 설명에서 개괄적인 말로 "심방세동 및 5-HT와 연관된 그밖의 심방 부정맥을 예방하는 특이적 심장 5-HT4 수용체 길항제는 또한 졸중 (stroke)의 발생을 감소시키는 것으로 예상될 수 있다"라고 언급되어 있다. 또한, 다른 5HT 수용체에 비해서 5HT4 수용체에 대하여 매우 선택적인 화합물 SB 207255에 대하여 또한 다음의 문헌들도 참고로 한다 (US 5,852,014, EP 0 884 319 A2, L.M. Gaster et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4760-4763, 및 Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332). SB 207266의 구조는 다음 화학식과 같다:
SB 207266 (피보세로드)
SB 207266 및/또는 그의 염의 개선된 합성방법에 대하여는 또한 WO 98/07728, WO 98/11067, WO 00/03938 및 WO 00/03984를 참고로 한다.
유리염기 형태로 또는 하이드로클로라이드 염으로서 SB 207266을 제조하는 몇가지 방법이 본 기술분야에서 기술되어 있다. WO 93/18036의 17-18면에 있는 실시예 3은 방법 1 및 2로 유리염기 형태의 SB 207266을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 방법 2는 또한 HCl 염으로 전환시키고, 에탄올/60-80 가솔린 (petrol)으로부터 재결정화시켜 백색 고체를 수득하는 방법을 기술하고 있다. 문헌 (L. Gaster, Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332)에는 SB 207266 유리염기를 에탄올 중에서 무수 HCl로 처리함으로써 HCl 염을 형성시키는 것을 포함하는 유사한 방법이 기술되어 있다. WO 98/07728에는 6면의 5행부터 7면의 20행까지에서 유리염기를 제조하는 3가지 새로운 방법이 기술되어 있다. WO 98/07728는 또한, HCl 염 (SB 207266-A)을 제조하는 두가지 방법, 즉 7면의 22행부터 8면의 9행까지에 방법 A 및 8면의 10행부터 8면의 19행까지에 방법 B를 기술하고 있다. WO 98/07728의 8면, 10-19행에는 SB 207266 HCl 염을 제조하는 방법 B가 다음과 같이 기술되어 있다: "N-[(1-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) (100 g, 0.27 mol)를 에탄올 (870 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 여과하여 미립상 물질을 제거하였다. 에탄올 중의 무수 HCl (83 ㎖, 3.6 M, 0.30 mol)을 첨가하여 생성물이 용액으로부터 침전하도록 유도하였다. 슬러리를 가열하여 고체를 재용해시키고, 헥산 (550 ㎖)을 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 분리하고, 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 생성물 N-[(1-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 하이드로클로라이드 (102.8 g)를 94% 수율로 수득하였다."
본 발명에 이르러서는, HCl 염을 에탄올, 공업용 메틸화 주정 (IMS, 예를들어 약 1% 메탄올을 함유하는 에탄올) 또는 유사물에 용해시키고, C5-C10 하이드로카본 (예를들어, 헥산 및/또는 헵탄, 예를들어 n-헵탄) 및/또는 C5-C10 하이드로카본 (예를들어, 헥산 및/또는 헵탄, 예를들어 n-헵탄)을 함유하는 용매를 첨가하여 결정화시키는 것으로, WO 98/07728의 8면, 10-19행에 방법 B로 기술된 방법과 유사하거나 동일한 방법인 SB 207266 HCl 염을 제조하는 특정의 방법에 따르는 문제들이 있음이 인식되었다.
새롭게 인식된 문제의 첫번째 관점은 이러한 방법은 매우 작은 입자크기의 입자 형태로 SB 207266 하이드로클로라이드 염을 생산한다는 점이다. 예를들어, 이하의 표 1은 WO 98/07728의 8면의 방법 B와 유사하지만, 결정화 단계에서 헥산 대신에 n-헵탄을 사용하는 방법 (에탄올 대신에 IMS를 사용하고 헥산 대신에 n-헵탄을 사용하는 유사한 방법은 이하의 설명 (Description) 1에 기술된다)을 사용하여 제조된 HCl 염 (SB 207266-A)의 배취들로부터의 입자크기 데이타를 나타내고 있다:
| 배취 | DV 90 (㎛) | DV 50 (㎛) | DV 10 (㎛) |
| BDC-H-01C | 12.8 | 5.3 | 1.4 |
| BDC-G-02C | 13.8 | 5.7 | 1.5 |
| BDC-G-03C | 16.4 | 6.8 | 1.8 |
| BDC-G-04C | 14.4 | 5.3 | 1.4 |
| BDC-G-05C | 14.6 | 5.8 | 1.5 |
| 평균 | 14.4 | 5.8 | 1.5 |
DV 90, DV 50 및 DV 10은 각각, 물질의 90, 50 및 10 용적%가 규정된 미크론 크기 미만인 것을 의미한다.
작은 입자크기 및 새로 인식된 문제의 두번째 관점에 대한 한가지 이유는, 현재까지 표준조건 하에서 SB 207266 HCl 염은 단지 침상 결정성 형태로 만 생성되어 왔다는 사실이다. 예를들어, 도 1 및 2에 도시되고 설명 2에 기술된 바와 같이, 새로이 형성되었을 때, SB 207266 HCl 염의 침상 결정 (예를들어, 수, 용적 또는 중량 기준으로 그들의 > 75% 또는 > 50%)은 통상적으로 길이가 > 100 ㎛ 또는 > 200 ㎛이다. 그러나, 침상 결정 (예를들어, 수, 용적 또는 중량 기준으로 그들의 > 75% 또는 > 50%)은 통상적으로 폭 (측면 크기)이 < 10 ㎛ (예를들어, 도 1) 또는 < 25 ㎛ (예를들어, 도 2)이다. 입자크기를 증가시키기 위한 시도는 더 유동성이며 덜-연신된 결정성 형태 또는 결정성 특성이라기 보다는 단순히 침상 결정의 길이에 있어서의 증가를 유도하는 경향이 있다.
이들 침상 결정의 처리, 예를들어 교반 또는 그밖의 다른 이동은 작은 입자크기의 더 짧은 침상 결정을 재생시키는 결정 파괴를 유도하는 경향이 있다. 짧아지고/파괴된 침상 결정은 일반적으로 (예를들어, 수, 용적 또는 중량 기준으로 그들의 > 50%) 침상이거나 다른 식으로 연신되지만, 이들은 통상적으로 (예를들어, 수, 용적 또는 중량 기준으로 그들의 > 50%) 예를들어 도 3에 도시되고 설명 2에 기술된 바와 같이, 길이가 < 75 ㎛ 또는 < 100 ㎛ 또는 < 200 ㎛이고/이거나 폭이 < 10 ㎛ 또는 < 25 ㎛이다.
새로 인식된 문제의 두번째 관점은 이들 방법 (WO 98/07728 및/또는 본 발명 에서의 설명 1 및/또는 2)에 의해서 생산된 SB 207266 HCl 염이 매우 응집성이며, 불량한 유동성/유동특성을 갖는다는 사실의 발견이다.
새로 인식된 문제의 세번째 관점은 제약 제제 내에서의 상기한 특정한 농도에서 이 응집성 약물은 조성물이 충분히 불충분하게 유동성이 되도록 하여, 이것은 SB 207266 HCl 염을 미세결정성 셀룰로즈, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트 부형제와 배합시키는 경우에 용이하게 정제화될 수 없거나 캅셀로 만들 수 없다. 총 정제 중량을 약 150 ㎎으로 하여 SB 207266 HCl 염 (유리염기로 측정하여 약 5.0 ㎎), 미세결정성 셀룰로즈 (30.0 ㎎), 만니톨 (112.0 ㎎) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 ㎎)를 함유하는 인체에 경구 투여하기 위한 SB 207266용 조성물은 표준 직접압축 정제화 기술에 의해서 정제화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 여기에서 SB 207266 HCl 염은 정제의 중량의 약 3.3%로 존재한다. 그러나, 이러한 타입의 제제에서 더 고농도의 SB 207266 HCl 염은 직접압축을 사용하여 용이하게 정제화되지 않는다. 이것은, 심방세동의 치료 또는 예방을 위한 SB 207266의 임상적 유지용량은 현재 약 20, 50 또는 80 ㎎/일 (이하의 임상 프로토콜 실시예 및 정제 실시예 참조)인 것으로 생각되는 반면에, 과민성 대장증후군의 치료를 위해서 이전에 시도된 SB-207266의 임상적 용량은 겨우 0.05, 0.25, 1 및 5 ㎎/일이었으며, 하루에 4개의 5 ㎎ 정제로 20 ㎎/일을 함께 투여하였기 때문에 특히 적절하다.
새로 인식된 문제의 네번째 관점은 작은 입자크기의 SB 207266 HCl 염은 낮은 벌크 밀도를 가지며 (참조예, 이하의 설명 1에서의 표) 물의 첨가시에 치밀화한다는 점이다. 이것은 고정된 용적의 가공기계에 더 소량의 물질이 첨가될 수 있어 서, 비교적 작은 용적의 약물에 대해 큰 용적의 장치가 사용되어야 하기 때문에 (플랜트 내에서 더 작은 처리량) 덜 효율적인 제조공정을 유도할 수 있음을 의미한다.
2001년 8월 8일에 출원되고 2002년 2월 14일에 WO 02/11733 A1으로 공개된 공동-계류중인 특허출원 PCT/GB01/03590 (SmithKline Beecham p.l.c. 등)에는 이들 문제들 중의 일부 또는 전부는 SB 207266 HCl 염을 원래의 SB 207266 HCl 염 보다 더 큰 입자크기를 갖는 과립으로 형성시킴으로써 적어도 부분적으로 극복되거나 경감될 수 있다고 기술되어 있다. 이들 과립은 예를들어, 정제화 목적을 위한 더 우수한 유동특성을 갖는 것으로 확인되었다. 과립화된 제제의 이들 잇점의 일부 또는 전부는 또한, 통상적으로 작은 입자크기를 갖는 것으로 또한 믿어지는 유리염기의 경우에도 획득되는 것으로 예상된다. 예를들어, 유리염기는 톨루엔 용액에 헥산을 첨가하여 결정화시키는 경우에 매우 느리게 여과된다 (예를들어, WO 98/07728의 6면, 19-23행의 방법 A 및 7면, 14-20행의 방법 C에서와 같음). HCl 염 이외의 유사하게 제약학적으로 허용되는 염도 역시 과립화로부터 이익을 얻는 것으로 생각된다.
PCT/GB01/03590 (공동계류, 2001년 8월 8일 출원, 2002년 2월 14일에 WO 02/11733 A1으로 공개됨)의 설명, 특히 실시예 4 및 5에 기술되고, 또한 PCT/GB01/03544 (공동계류, 2001년 8월 7일 출원, 2002년 2월 14일에 WO 02/11766 A2로 공개됨)의 실시예 7 및 8에 기술된 SB 207266 과립화 방법은 "습식 과립화" 방법이며, 즉 SB 207266 또는 그의 염의 과립을 물 및/또는 에탄올과 같은 과립화 용매의 존재 하에서 형성시키는 방법이다. PCT/GB01/03590 (WO 02/11733 A1)의 실시예 4에 기술된 습식 과립화 방법은 이하에서 본 발명과의 비교를 위해서 "비교실시예"로 기술된다. 여기에서 볼 수 있는 바와 같이, SB-207266을 고전단 믹서 과립화기 내에서 특정의 부형제와 블렌딩하고, 교반된 과립화기에 물 (과립화 용매)을 첨가하여 습식 과립화를 유도한다. 건조시킨 후에 생성된 과립은 탁월한 유동특성을 가지며, 순수한 SB 207266 HCl 염 보다 더 치밀하며, 중간 또는 높은 약물 농도 (정제의 중량을 기준으로 하는 약물의 %)에서 예를들어 과립외 (extragranular) 부형제(들)과 함께 압축되어 우수한 정제를 제공할 수 있다.
그러나, 한명 또는 그 이상의 발명자들은 본 발명에 이르러 이러한 WO 02/11733 A1 "습식 과립화" 방법에 따른 몇가지 기회적인 예상치 못한 문제들에 직면하였으며, 이것이 새로 인식된 문제의 다섯번째 관점을 형성하고, 본 발명은 이것을 기초로 한다. 놀랍게도, 더 밀접한 관찰에 의해서 비균질 과립화 (특히, 물리적 비균질 과립화) 및/또는 과도한 응집이 습식 과립화하는 중에 나타나는 것이 때때로 확인된다. 물 (과립화 용매)을 약물-부형제 혼합물에 부어 줌에 따라서 물의 소적은 물의 소적에 대해 국소적인 과립화 혼합물의 그 부분에 의해서 거의 즉시 흡수/흡착되고, 이것은 종종 인접한 물질을 유인함으로써 "볼 (balls)"을 형성하는, 국소적이며 부분적으로-용해된 매스의 수축 및 형성을 유도한다. 일반적으로 습윤시에는 물렁하고 건조시에는 단단한 이들 볼은 믹서의 벽에 점착한다. 볼은 특히 건조시킨 후에, 반-과립화된 약물-함유 물질의 국소화된 경질 럼프 (lumps)를 생성시킨다. 볼/럼프 형성의 정도는 습식 과립화 시간이 증가함에 따라 서, 그리고 과립화 믹서 내의 약물 농도가 증가함에 따라서 증가하는 경향이 있다. WO 02/11733 A1의 실시예 4에서는 습식 과립화 중에 과립화 보조제로서 미세결정성 셀룰로즈를 사용하여 과립화 중에 어느 정도까지 물 과립화 용매를 분산시켰다. 그러나, 놀랍게도 미세결정성 셀룰로즈는 습식 과립화 공정에서 통상적인 경우에서와 같이 (균질의 과립화를 수득하기 위해서) 과립화 혼합물 전체에 걸쳐서 물을 분산시키는데 효과적이지 못한 것으로 확인되었다.
이론적으로 얽매임이 없이, 이들 예상치 못한 문제들은 물 과립화 용매 중에서 SB 207266 또는 그의 염의 매우 높은 가용화 속도를 유도하는, SB 207266 HCl 염의 매우 작은 입자크기 및 매우 높은 수용성의 조합에 의해서 야기되는 것으로 생각된다. 반-용해된 SB 207266 또는 그의 염은 부형제 또는 활성성분의 주변 입자들에 대하여 강력한 결합제로 작용하기 때문에, 편재된 SB 207266 또는 그의 염은 물방울과 접촉하면 매우 빠르게 용해하여 상술한 바와 같이 반-과립화된 물질의 편재화된 "볼" 또는 큰 경질 (건조시에) 럼프를 유도하는 것으로 생각된다. (이러한 결합특성은 또한 정제화시킨 후에 매우 긴 정제 붕해시간을 야기시키는 경향이 있다.)
또한, 대부분의 물이 볼/럼프로 농축되기 때문에, 과립화시킨 후에 과립화되지 않고 치밀화되지 않으며 더 유동성으로 되지 않은 일부의 변화되지 않은 SB 207266 또는 그의 염이 잔류하게 되며, 즉 과립화시킨 후의 혼합물은 놀랍게도 물리적으로 비균질이다.
이들 문제는 이후의 비교실시예 따라 처리된 2.5 ㎏ 배취에서는 최소이거나 처리하기가 쉬었다. 그러나, 더 큰 (예를들어, 14 ㎏) 스케일에서는 과립화시킨 후에 볼/럼프 형성 및 변화되지 않은 SB 207266 또는 그의 염이 더 통상적으로 및/또는 더 큰 정도로 나타난다. 따라서, 습식-과립화된 제제가 생산규모까지 일정 비율로 증가함에 따라 비-균질 혼합물이 나타날 위험은 증가하지만, 대규모 과립화 장치 및/또는 방법을 주의해서 선택함으로써 이것은 완화될 수 있다. 이와 같이 규모가 일정 비율로 증가함에 따른 "볼 형성 (balling)"의 증가는 용기 용적이 증가함에 따라 고전단 믹서-(습식) 과립화기에서 일정 비율로 증가하는 증가된 임펠러 (impeller) 에너지를 임의로 사용함으로써 적어도 부분적으로 야기될 수 있다.
본 발명에 이르러, WO 02/11733 A1의 습식 과립화 방법의 예기치 못한 비-균일성의 문제는 SB 207266 제제 (제약 조성물)를 제조하는 건식 과립화 방법을 사용함으로써 완화될 수 있다는 것이 본 발명자들에 의해서 밝혀졌다. 건식 과립화는 (a) 처리 중에 약물의 가용화 및/또는 (b) "볼" 또는 경질 럼프 형성을 피하거나, 감소/완화시킨다. 따라서, 놀랍게도 건식 과립화 방법은 WO 02/11733 A1의 습식-과립화된 제제에 비해서 더 단단하고 평량가능한 제제를 제공할 수 있다. 공장에서 (예를들어, "볼 형성"으로 인한) 고가의 제제 배취가 실패할 위험은 감소될 것으로 생각되며, 습식 과립화에 비해서 배취 실패의 위험을 최소화시키기 위해 더 적은 공정-조절 수단 및/또는 더 적은 주의가 바람직하고/필요할 수 있을 것 같다. 건식 과립화는 또한, 상기에서 설명한 바와 같이 습식 과립화 제제에 비해서 더 짧은 붕해시간을 제공할 수 있다. 건식 과립화는 또한, 그 자체가 습식 과립화에 비해서 연속적 처리 및 자동화에 도움을 준다.
따라서, 본 발명의 첫번째 관점은 SB 207266 또는 그의 염의 일부 또는 전부를 건식 과립화 방법에 의해서 과립으로 형성시키는 것을 포함하여, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) (피보레소드) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
이 방법에 의해서 제조된 제약 조성물은 PCT/GB01/03590 (WO 02/11733 A1)의 실시예 4 및 5에 기술된 습식 과립화 제제에 비해서 그 자체가 신규한 것으로 믿어진다.
따라서, 본 발명의 두번째 관점은 본 발명의 첫번째 관점에서 정의된 방법에 의해서 수득할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 세번째 관점은 본 발명의 첫번째 관점에서 정의된 바와 같은 방법에 의해서 제조된 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 네번째 관점은 SB 207266 또는 그의 염의 일부 또는 전부가 건식 과립화 방법에 의해서 수득할 수 있거나 제조된 과립으로 존재하는 것으로, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
"건식 과립화 방법"은 과립을 실질적으로, 물 및/또는 에탄올과 같은 외부에서 적용되는 과립화 용매의 부재 하에서 형성시키는 방법을 의미한다. 예를들어, 과립은 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 물 및/또는 에탄올과 같은 외부에서 적용되는 과립화 용매의 존재 하에서 형성된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 건식 과립화 방법은 과립이 완전히 물 및/또는 에탄올과 같은 외부에서 적용되는 과립화 용매의 부재 하에서 형성되는 방법이다. 본 발명의 건식 과립화 방법은 물과 같은 용매가 약물에 결합되고/되거나, 예를들어 결정화 물 (예를들어, CaHPO4ㆍ2H2O로서)로 어떠한 부형제에라도 결합된 형태로 존재하는 경우를 포함한다.
"과립"은 제약 제제와 관련하여 숙련된 제제화 전문가에 의해서 이해되는 의미 (예를들어, 본 발명에 참고로 포함된 문헌 (the Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, ed. D.M. Parikh, 1997, Marcel Dekker Inc.)과 관련하여 이해되는 의미)를 갖는다. 이와 관련하여 "과립"은 과립-크기-증가 공정에 적용되지 않은 순수한 SB 207266 또는 그의 염의 입자는 제외하며, "과립"은 예를들어 이하의 설명 1에 의해서 직접적으로 제조되고 표 1에 따르는 입자크기를 갖는 SB 207266 HCl 염을 제외한다.
N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명에서 종종 "SB 207266 또는 그의 염", "피보세로드 또는 그의 염", "활성물질", "활 성성분" 또는 "약물" 등으로 언급된다.
본 발명의 첫번째, 두번째, 세번째 및 네번째 관점의 바람직한 공정 특징
바람직하게는, 본 발명의 방법은 또한 건식 과립화하기 전에 SB 207266 또는 그의 염의 일부 또는 전부를 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제 (과립내 부형제)와 혼합시키는 단계를 포함한다. 1종 이상의 과립내 부형제는 바람직하게는 윤활제를 함유하며; 이것은 건식 과립화 단계 중에 윤활을 제공하며, 예를들어 롤러 컴팩터 (roller compactor) 내의 금속 기계부품에 대한 과립화 성분들의 부착과 같은 공정의 어려움을 최소화시킨다. 1종 이상의 과립내 부형제는 바람직하게는 충진제 (희석제) 및/또는 압축보조제 (compression aid)를 함유한다. 1종 이상의 과립내 부형제는 임의로 결합제 및/또는 붕해제를 함유할 수 있다. 과립내 윤활제, 충진제, 압축보조제, 결합제 및/또는 붕해제는 본 발명에서 정의한 바와 같은 것일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 건식 과립화 방법은 SB 207266 또는 그의 염의 압축 (즉, 압력의 적용) 및/또는 압착 (compaction; 즉, 치밀화)을 포함한다. 이 방법은 바람직하게는 약물의 입자를 임의로 또한 과립내 부형제의 입자와 함께 압축시켜 더 큰 과립을 형성시킴으로써 SB 207266 또는 그의 염의 입자크기 (예를들어, 평균, 중앙 (D50), D90 및/또는 D10 입자크기)를 증가시킨다.
비교시에 습식 과립화는 통상적으로 압축을 사용하지 않고, 과립화 용매를 사용하여 건조시킨 후에 과립을 형성하는 과립화 혼합물을 형성시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 건식 과립화 방법은 SB 207266 또는 그의 염의 롤러 압착을 포함한다. 그 대용으로, 건식 과립화 방법은 SB 207266 또는 그의 염의 슬러깅 (slugging)을 포함할 수 있다. 이들 선택적 "롤러 압착" 및 "슬러깅" 압착방법에 대해서는 본 발명에 참고로 포함된 문헌 ("Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology", ed. D.M. Parikh, 1997, Marcel Dekker Inc., New York, Chapter 6 "Roller Compaction Technology", 특히 pages 119-132 (IV. Roller Compactor Design) 및 pages 103-107, 112 및 115-116)을 참고로 한다. 롤러 압착의 경우도 또한 자료들을 참고로 한다 (예를들어, Fitzpatrick Company "Roll Compaction" brochure 및 논문 "Introduction to Roll Compaction and the Fitzpatrick Chilsonator": 이들은 둘다 본 발명에 참골 포함되며, 둘다 Fitzpatrick Company 인터넷 사이트인 www.fitzpatrick.be로부터 입수할 수 있고/있거나, The Fitzpatrick Company Europe N.V. (Entrepotstraat 8, B-9100 Sint-Niklaas, Belgium, fax: +32/3-766-10-84, email: Fitzpatrick_Europe@compuserve.com)으로부터 입수할 수 있고/있거나, The Fitzpatrick Company (832 Industrial Drive, Elmhurst, IL 60126, USA, fax: +1-630-530-0832, www.fitzmill.com)으로부터 입수할 수 있다).
롤러 압착은 일반적으로 중력에 의해서 및/또는 스크류 급송장치 (screw feed)에 의해서 압착될 전-과립화 분말을 실질적으로 평행인 세로축을 갖는 한쌍의 역회전 (counterrotating) 롤러 (롤) 사이의 갭 ("roll gap") 내로 공급하는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 롤의 축은 서로에 관하여 이동할 수 있는데, 예를들어 하나의 롤의 축은 컴팩터 프레임 (frame)에 고정되고 다른 롤의 축은 컴팩터 프레임에 상대적으로 이동가능하다.
롤은 평활한 외부 원주표면을 가질 수 있지만, 바람직하게는 방사상 사인파 롤 (radial sine wave rolls) 또는 더욱 바람직하게는 인터로킹 널링 롤 (interlocking knurled roll)과 같이 조직화된 외부 원주표면을 갖는다. 롤의 조직화된 외부 원주표면은 바람직하게는 일반적으로 롤 축의 방향으로 배열된 파형 (corrugation)을 포함한다 ("파형 롤 (corrugated roll)"). 더욱 바람직하게는, 파형 롤은 인터로킹 널링 롤이고; 이들 롤은 제 1 및 2 롤을 포함하며, 여기에서 롤이 원주-대립된 관계인 경우에 제 1 롤의 외부 원주 파형 (피크 (peaks)와 밸리 (valleys))은 제 2 롤의 외부 원주 파형 (밸리와 피크)와 나란히 정렬시킬 수 있고/있거나, 부분적으로 또는 완전히 맞물리게 될 수 있다. 파형 롤 (예를들어, 인터로킹 널링 롤)의 경우에, 파형의 피크는 예를들어, 단면이 날카롭거나, 둥글거나, 평평할 수 있지만, 바람직하게는 파형의 피크는 단면이 둥글다. 파형 롤의 경우에, 파형은 약물이 롤의 "닙 구역 (nip zone)" (이하 참조)에서 소비되는 시간 ("체류시간 (dwell time)")의 양을 최대화시킴으로써 SB 207266 또는 그의 염의 탈기 및 압착을 이 특정 약물에 대하여 평활 롤에 비해서 최대화시킨다.
롤러 압착 중에 압력, 예를들어 수압은 롤 중의 하나 또는 둘다에, 통상적으로는 이동성-축 롤 (부동 롤 (floating roll))에 롤들을 함께 추진시키도록 하는 방향으로 적용된다. 이 수단에 의해서, 압착 압력이 롤에 송달된다. 롤 갭쪽으로 공급된 분말은 롤 갭쪽으로 회전하는 롤 표면에 대하여 마찰된 다음에, 전-치밀화 가 수행되는 롤 갭에 근접한 "닙 각 영역 (nip angle area)" 또는 "닙 구역" 내로 배출된다. 그후, 분말은 롤들 사이를 통과하여 롤에 송달된 압착 압력을 받게 되고, 이렇게 하여 분말이 압착된다 (치밀화된다).
롤러 압착 동안, 압착될 전-과립화 분말은 바람직하게는 롤러에 인접하고 그쪽으로 배향된 회전 스크류 급송장치 (예를들어, 오거 스크류 급송장치 (auger screw feed))에 의해서 롤러 갭 내로 공급된다. 한가지 구체예에서, 롤러들은 서로 실질적으로 수평적으로 위치하고, 실질적으로 높이가 같을 수 있으며, 롤러 상부에 롤러 쪽을 향하여 배치된 "수직 스크류 급송장치"가 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 롤러들은 실질적으로 수평이며 하나가 다른 것의 상부에 배치될 수 있으며, 롤러 갭과 실질적으로 수평이며 롤러 갭쪽으로 배향된 "수평 스크류 급송장치"가 사용될 수 있다.
임의의 예비적 스크류 급송장치, 예를들어 수평 스크류 급송장치를 사용하여 유입 호퍼 (inlet hopper)로부터 전-압축 (전-압착) 단계로 생성물 (약물을 함유하는 전-과립화 블렌드)을 계량하기 위해서 사용될 수 있다. 예비 스크류 급송속도 (예를들어, 수평 예비 스크류 급송속도)는 일반적으로 분당, 0 내지 약 62 회전 (rpm)이고/이거나 바람직하게는 약 10 rpm 이상 또는 약 15 rpm 이상 또는 약 20 rpm 이상이고/이거나, 바람직하게는 약 40 rpm 이하 또는 약 62 rpm 이하이다. 예비 스크류 급송속도는 더욱 바람직하게는 약 10 rpm 내지 약 62 rpm, 또는 약 20 rpm 내지 약 62 rpm이며, 더 더욱 바람직하게는 약 10 rpm 내지 약 40 rpm 또는 약 15 rpm 내지 약 40 rpm이고, 예를들어 약 30 rpm (예를들어, 실시예 11), 약 17 내지 약 20 rpm (예를들어, 실시예 12) 또는 약 20 rpm (예를들어, 실시예 13)이다.
롤에 인접한 메인 (main) 스크류 급송장치 (임의의 예비 스크류 급송장치의 다운스트림), 바람직하게는 메인 스크류 급송장치를 바람직하게 사용하여 예를들어, 전-과립화 분말의 전-압축 및/또는 탈기 (전-압착)를 수행하고, 분말을 롤에 공급한다. 메인 스크류 급송속도 (예를들어, 수직 메인 스크류 급송속도)는 예를들어 600 rpm 이하일 수 있지만, 일반적으로는 0 내지 약 270 rpm, 바람직하게는 약 30 내지 약 270 rpm 또는 약 30 내지 약 100 rpm, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 90 rpm이다. 예를들어, 메인 스크류 급송속도는 약 100 rpm, 또는 약 70 rpm (예를들어, 실시예 11), 또는 약 49 내지 약 53 rpm (예를들어, 실시예 12 및 13)일 수 있다. 메인 스크류 급송속도는 이 급송장치가 롤에 직접적으로 물질을 송달하기 때문에 우수한 압착을 위해서 중요하다.
실질적으로 수평이고 실질적으로 서로에 대해 수평인 롤, 롤 상부에 배치되고 롤에 인접하며 롤쪽으로 배향된 수직 메인 스크류 급송장치, 및 수직 메인 급송장치의 상류에 수평 예비 스크류 급송장치를 포함하는 롤러 컴팩터의 예는 다음과 같다: 예를들어, 피츠패트릭 킬소네이터 IR220 롤러 컴팩터 (Fitzpatrick Chilsonator IR220 Roller Compactor; Fitzpatrick Company로부터 입수할 수 있음)(실시예 11의 단계 2에 더 상세히 기술되고 도 5에 도시됨).
예비 스크류 급송장치 및 메인 스크류 급송장치 둘다가 사용된 경우에, 메인 스크류 급송속도에 대한 예비 스크류 급송속도의 비는 일반적으로 1:30 내지 1:1 또는 1:10 내지 1:1.2, 바람직하게는 1:5 내지 1:1.5, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:3.5 내지 1:2이다. 이러한 비는 두개의 급송장치 사 이에 물질의 지나치게 많거나 지나치게 적은 축적이 없이 호퍼로부터 예비 급송장치 및 메인 급송장치를 통해서 롤까지의 물의 원활한 유동을 도와준다.
1종 이상의 급송장치를 통해서 롤 내로 약물-함유 물질의 유동은 임의로, 진공의 형성에 의해서, 예를들어 1종 이상의 급송장치에 대한 진공 연결에 의해서, 특히 롤에 직접적으로 물질을 공급하는 (메인) 스크류 급송장치에 대한 진공 연결에 의해서 도움을 받을 수 있다. 이것은 탈기 및 전-압착을 도와주며, 예를들어 낮은 밀도를 갖는 본 발명의 약물 (SB 207266 또는 그의 염)의 높은 과립내 농도를 위해서 유용할 수 있다.
롤 압력은 예를들어, 선인치 (linear inch)당, 약 2000 내지 약 20000 파운드 (pli) (약 3.51 내지 약 35.1 kN/㎝)일 수 있지만, 바람직하게는 선인치당, 약 2000 내지 약 16500 파운드 (pli) (약 3.51 내지 약 28.93 kN/㎝)이다. 롤 압력은 적합하게는 약 8000 내지 약 16500 pli 또는 약 8000 내지 약 20000 pli (약 14.0 내지 약 28.93 kN/㎝ 또는 약 14.0 내지 약 35.1 kN/㎝), 예를들어 약 8000 pli (약 14.0 kN/㎝)이다. 더욱 바람직하게는 롤 압력은 약 20 kN/㎝ 내지 28.93 kN/㎝이며, 이상적으로는 약 24 내지 약 26 kN/㎝ (예를들어, 실시예 11-13)이다.
롤 속도는 일반적으로 0 내지 약 17 rpm일 수 있으며, 적합하게는 약 1.5 rpm 내지 약 17 rpm 또는 약 1.5 rpm 내지 약 10 rpm, 예를들어 약 10 rpm이다. 느린 롤 속도는 체류시간을 증가시키고 바람직하게는 약물 압착을 증가시키는 것으로 나타났지만, 너무 느린 속도는 약물-함유 물질을 롤 내에 끼게 될 위험이 있을 수 있다. 따라서, 바람직하게는 롤 속도는 약 1.5 rpm 내지 약 7 rpm, 더욱 바람 직하게는 약 2 rpm 내지 약 6 rpm, 더 더욱 바람직하게는 약 2.5 rpm 내지 약 5.5 rpm, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 5 rpm이다 (예를들어, 실시예 11-13 참조).
아마도 약물 (SB 207266 또는 그의 염)의 낮은 밀도로 인하여, 전-과립화 블렌드 내의 약물 농도가 증가함에 따라서 스크류 급송장치(들)를 통한 유동속도는 감소하는 것으로 확인되었다 (예를들어, 실시예 12에서부터 실시예 11로 진행 중에). 이 경우에, 이상적인 컴팩트 (compact)를 수득하기 위해서는 예비 스크류 급송속도 및/또는 메인 스크류 급송속도를 증가시켜 롤에 대한 이상적인 물질 공급속도를 제공하고/하거나 롤 내에서의 체류시간을 증가시키는 것이 바람직하다. 따라서, 특히 SB 207266 또는 그의 염이 과립 내에 과립 (과립내 성분)의 22% 이상 또는 27% 이상, 또는 32% 이상 또는 35% 이상으로 존재하는 경우에는 다음과 같이 된다:
- 바람직하게는 예비 스크류 급송속도는 이러한 급송장치가 존재하는 경우에 약 20 rpm 이상 또는 약 25 rpm 이상 또는 약 30 rpm 이상, 예를들어 약 20 rpm 내지 약 62 rpm, 더 더욱 바람직하게는 약 25 rpm 내지 약 62 rpm 또는 약 25 rpm 내지 약 40 rpm, 예를들어 약 30 rpm (예를들어, 실시예 11 및 14)이고/이거나;
- 바람직하게는 메인 스크류 급송속도 (예를들어, 수직 메인 스크류 급송속도)는 약 56 rpm 이상 또는 약 60 rpm 이상 또는 약 65 rpm 이상 또는 약 70 rpm 이상, 예를들어 약 56 rpm 내지 약 600 rpm 또는 약 270 rpm이며, 더욱 바람직하게는 약 56 내지 약 100 rpm 또는 약 60 내지 약 90 rpm이고, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 80 rpm, 예를들어 약 60 내지 약 70 rpm (예를들어, 실시예 11 및 14) 이고/이거나;
- 바람직하게는 롤 속도는 약 5 rpm 이하 또는 약 4 rpm 이하 또는 약 3.5 rpm 이하이고/이거나, 바람직하게는 약 1.5 rpm 이상이며, 더욱 바람직하게는 롤 속도는 약 1.5 rpm 내지 약 4 rpm, 더 더욱 바람직하게는 약 2 rpm 내지 약 4 rpm, 가장 바람직하게는 약 2.5 rpm 내지 약 3.5 rpm, 예를들어 약 3 rpm (예를들어, 실시예 11 및 14)이다.
롤 갭은 예를들어, 약 0.5 내지 약 2 ㎜, 예를들어 약 0.7 내지 약 1.3 ㎜일 수 있다.
롤러에서 배출되는 롤러-압착된 혼합물은 "컴팩트 (compact)", "플레이크 (flake)" 또는 "리본 (ribbon)"이라고 불리운다.
바람직하게는 리본 밀도는 약 1.0 내지 약 1.5 g/cc (g/㎖)이다.
건식 과립화 방법에 의해서 형성된 과립은 바람직하게는 정제 또는 캅셀제에서 사용하기에 적합한 입자크기로 분쇄된다. 바람직하게는, 예를들어 롤러 압착의 경우에 롤러 (롤)로부터 배출되는 컴팩트 (플레이크, 리본)는 예를들어, 분쇄 밀 (comminuting mill)을 사용하여 정제 또는 캅셀제에서 사용하기에 적합한 입자크기로 분쇄된다. 예를들어, 과립은 이들이 0.110 인치 (2.80 ㎜), 0.097 인치 (약 2.46 ㎜), 0.093 인치 (2.36 ㎜), 1.70 ㎜, 0.065 인치 (1.65 ㎜), 0.063 인치 (1.60 ㎜), 0.055 인치 (1.40 ㎜), 0.032 인치 (0.81 ㎜), 500 ㎛ 또는 250 ㎛ 홀 (hole) 크기를 갖는 체 또는 스크린을 통과하도록 분쇄될 수 있다. 과립은 분쇄하는 중에 또는 분쇄한 후에 이러한 체 또는 스크린을 통해서 통과시킬 수 있다. 바 람직하게는, 체는 0.110 인치 (2.80 ㎜) 내지 0.032 인치 (0.81 ㎜) 홀 크기, 더욱 바람직하게는 0.097 인치 (약 2.46 ㎜) 내지 0.055 인치 (1.40 ㎜) 홀 크기 또는 0.097 인치 (약 2.46 ㎜) 내지 0.063 인치 (1.60 ㎜) 홀 크기를 가지며; 이것은 예를들어, 과립들을 통합시키는 정제의 경우에 최상이다. 사용시에 밀, 예를들어 분쇄 밀은 예를들어 1000 내지 10000 rpm 또는 3000 내지 8000 rpm, 예를들어 약 5000 rpm으로 회전할 수 있다.
바람직한 분쇄 밀은 햄머 및/또는 나이프를 갖는 것이다. 숙련된 전문가에게 알려져 있는 바와 같이, 이러한 타입의 분쇄 밀은 과립의 도입을 위한 도입 포트 (entry port)(통상적으로 상향으로 배치됨), 분쇄된 과립의 배출을 위한 체 또는 스크린 (통상적으로 하향으로 배치됨), 및 챔버 내에서 이들 사이에 배열된 것으로, 일반적으로 하나의 회전가능하게 배향된 에지 (edge)로서 날카롭거나 "나이프" 에지 및 또 다른 반대로 회전가능하게 배향된 에지로서 평활하거나 "햄머" 에지를 갖는 일반적으로 방사상으로 배열된 다수의 블레이드가 이들로부터 돌출되는 회전가능한 스핀들을 갖는 챔버를 포함한다. 한가지 예는 도 6의 하부 부분에서 보여지며, 여기에서 스핀들 (어떤 한 방향으로 회전가능함)은 18이고 나이프는 20이며, 햄머는 22이고, 체/스크린은 24이다. 스핀들의 회전의 방향에 따라서 스핀들 블레이드의 "나이프" 에지 ("knives") 및/또는 "햄머" 에지 ("hammers")는 "포워드 (forward)"이며 (즉, 회전 중에 밀 챔버 내의 과립/입자를 충돌시키는 "선도 에지 (leading edge)"를 형성한다) - 통상적으로 이것은 나이프 포워드이거나 햄머 포워드이다. 임의로 밀은 "햄머 포워드"를 갖는 분쇄 밀일 수 있지만, 바람직하게 는 밀은 "나이프 포워드"를 갖는 분쇄 밀이다. "나이프 포워드" 모드는 과립 입자크기를 더 크게 (예를들어, 미세입자들을 적게) 조절하는 경향이 있으며, 일반적으로 정제에는 더 좋다. 예를들어, 바람직하게는 0.065 인치 또는 0.093 인치 (2.36 ㎜) 스크린을 사용하고, 바람직하게는 5000 rpm에서 회전하는 햄머 및/또는 나이프 포워드를 갖는 피츠밀 (FitzMill) L1A (실시예 1에 기술한 바와 같음) 분쇄 밀 (예를들어, Fitzpatrick으로부터 입수할 수 있음, 주소는 실시예 1을 참조)이 사용될 수 있다.
또 다른 대용 타입의 밀은 "래스핑 밀 (rasping mill)"이다. 이러한 밀은 일반적으로 중앙 축의 방향으로 배향되고 중앙 샤프트로부터 떨어져 있는 다수의 바아 (bars) 또는 부재 (members)에 (예를들어, 일반적으로 방사상 스트럿 (struts)에 의해서) 부착된 회전가능하거나 진동가능한 중앙 샤프트를 포함하는 로토 (rotor)를 포함한다. 바아는 일반적으로 모두 대략적으로 동일한 간격을 두고 중앙 샤프트로부터 떨어져 있다. 이 밀은 또한, 로토 바아로부터 떨어져 있고 로토 바아의 외부에 방사상으로 존재하며, 사용시에 회전 또는 진동 바아와 래스핑 스크린 사이에서 과립을 체로 치거나 래스핑함으로써 그들의 입자크기를 감소시킬 수 있는 만곡된 "래스핑 스크린"을 통상적으로 포함한다. 래스핑 스크린은 통상적으로, 일반적으로 부분-원형 단면을 가지며, 중앙 로토 샤프트와 동축성이고/이거나, 다른 경우에 기술된 바와 같이 홀 크기의 것일 수 있다.
또 다른 대용 타입의 밀은 로토-과립화기 (rotor granulator; 진동 과립화기)이다.
또 다른 대용 타입의 분쇄 밀은 밀의 벽을 형성하는 프러스토코니칼 스크린 (frustoconical screen) (예를들어, 0.093 인치 (2.36 ㎜), 1.70 ㎜, 0.065 인치 (1.65 ㎜), 0.055 인치 (1.40 ㎜), 0.032 인치 (0.81 ㎜) 또는 500 ㎛ 홀 크기), 및 스크린과 회전 임펠러 사이의 갭 내로 부어진 과립을 파쇄시키기 위해서 스크린에 가깝게 간격을 두고 있는 동축의 축-회전가능한 프러스토코니칼 임펠러 (impeller)를 포함할 수 있다. 일단 필요한 크기로 파쇄되면, 과립은 스크린 내의 홀을 통해서 빠져 나올 수 있다.
임의로, 밀은 예를들어, 도 6에 나타낸 바와 같이 롤러 컴팩터와 일체형일 수 있다.
어떠한 타입의 밀이 사용되든지, 건식 과립화되고 (예를들어, 롤러 압착되고) 분쇄된 과립의 탭 밀도 (tapped density)가 약 1.0 내지 약 1.5 g/cc (g/㎖) 및/또는 약 0.8 내지 약 1.3 g/㎖, 더욱 바람직하게는 (예를들어, 더 우수한 용해를 위해서) 약 0.8 내지 약 1.2 g/미리, 더 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.2 g/㎖인 것이 바람직하다.
임의로, 모든 분쇄된 물질이 제약 조성물 (예를들어, 정제 또는 캅셀제)의 형성 중에 사용될 수 있다. 그 대신에, 바람직하게는 분쇄된 과립을 분류할 수 있는데, 즉 예정된 입자크기 이상의 물질을 (예를들어, 체로 쳐서) 배제시키고/시키거나, 예정된 입자크기 이하의 물질을 (예를들어, 체로 쳐서) 배제시킴으로써, 예를들어 조성물에 혼입시키기 위한 예정된 특정한 입자크기 범위를 갖는 과립의 일부분이 분리 (선택)될 수 있다. 예를들어, 분쇄된 과립을 점진적으로 감소하는 홀 크기의 두개 (또는 그 이상)의 체를 통해서 통과시킬 수 있으며, 예를들어 2개의 체인 경우에 첫번째 체 (예를들어, 2.00 또는 1.00 또는 0.85 또는 0.81 ㎜ 체)는 통과하지만 두번째 체 (예를들어, 75 또는 106 또는 150 또는 180 미크론 (㎛) 체)에서는 잔류하는 물질이 예를들어, 조성물에 혼입시키기 위해서 선택될 수 있다. 첫번째 체에 잔류하는 큰 입자 및/또는 두번째 체를 통과하여 나오는 작은 입자들은 임의로 예를들어, 이들을 전과립화 단계/호퍼 내로 공급함으로써 재순환될 수 있다.
분쇄되고/되거나 "분류된" 과립들은 이하에 기술하는 바와 같은 입자크기 분포를 가질 수 있다.
바람직하게는, 과립을 형성하고 (예를들어, 롤러 압착한 후에), 임의로 적합한 입자크기로 분쇄한 후에, 과립은 (i) 임의로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제 (과립외 부형제)와 혼합시키고, (ii) 임의로 정제로 압축시키거나 캅셀 내에 충진한다. 이러한 과립외 부형제(들)은 바람직하게는 붕해제 및/또는 윤활제를 포함하고/하거나, 임의로, 예를들어 본 발명에서 정의한 바와 같은 압축보조제 및/또는 충진제 (희석제) 및/또는 결합제를 포함한다.
본 발명의 첫번째, 두번째, 세번쩨째및 네번째 관점의 바람직한 조성물 특징
바람직하게는, 과립은 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 과립내 부형제를 함유한다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염의 90 중량% 또는 그 이상, 또는 95 중량% 또는 그 이상, 또는 실질적으로 모두 또는 모두는 건식 과립화 방법에 의해서 수득할 수 있거나 제조된 (형성된) 과립 내에 존재한다.
바람직하게는, 제약 조성물은 경구적으로 투여가 가능하며 (경구적으로 투여할 수 있으며), 예를들어 인체에 경구적으로 투여가 가능하다.
바람직하게는, 제약 조성물은 정제(들) (예를들어, 연하정 (swallow tablet))이거나, 본 발명은 제약 조성물을 함유하는 캅셀제일 수 있다. 정제(들)는 예를들어, 주단면이 원형일 수 있지만, 바람직하게는 정제(들)는 주단면 (종단면)이 타원형이다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립의 중량 또는 용량 기준으로 50% 또는 그 이상은 다음의 입자크기를 갖는다: ≥ 75 미크론 (마이크로미터), 예를들어 75 내지 1000 또는 75 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 ≥ 100 미크론 (마이크로미터), 예를들어 100 내지 1000 또는 100 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 ≥ 106 미크론, 예를들어 150 내지 1000 또는 150 내지 500 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≥ 200 미크론, 예를들어 200 내지 1000 또는 200 내지 500 미크론. 바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립은 예를들어, 중량 기준 (DM50) 또는 용량 기준 (DV50)으로, ≥ 100 미크론 또는 상기 규정된 바람직한 크기범위 중의 하나의 "D50"으로 정의되는 입자크기 또는 중앙 입자크기를 갖는다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립의 중량 또는 용량 기준으로 70% 또는 그 이상은 다음의 입자크기를 갖는다: ≥ 40 미크론, 예를들어 40 내지 1000 또는 40 내지 500 미크론, 바람직하게는 ≥ 50 미크론, 예를들어 50 내지 1000 또는 50 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 ≥ 53 미크론, 예를들어 53 내지 1000 또는 53 내지 500 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≥ 63 미크론, 예를들어 63 내지 1000 또는 63 내지 500 미크론, 가장 바람직하게는 ≥ 75 미크론, 예를들어 75 내지 1000 또는 75 내지 500 미크론.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립의 중량 또는 용량 기준으로 90% 또는 그 이상은 다음의 입자크기를 갖는다: ≥ 10 미크론 (마이크로미터), 예를들어 10 내지 1000 미크론, 더욱 바람직하게는 ≥ 20 미크론, 예를들어 20 내지 1000 또는 20 내지 500 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≥ 50 미크론, 예를들어 50 내지 1000 또는 50 내지 500 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≥ 53 미크론, 예를들어 53 내지 1000 또는 53 내지 500 미크론, 가장 바람직하게는 ≥ 75 미크론, 예를들어 75 내지 500 미크론. 바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립은 예를들어, 중량 기준 (DM10) 또는 용량 기준 (DV10)으로, ≥ 10 미크론 또는 상기 규정된 바람직한 크기범위 중의 하나의 "D10"으로 정의되는 입자크기를 갖는다. 대체 정의로서, 바람직하게는 SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립의 중량 또는 용량 기준으로 10% 또는 그 미만은 다음의 입자크기를 갖는다: ≤ 10 미크론 (마이크로미터), 더욱 바람직하게는 ≤ 50 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≤ 75 미크론.
상기 언급한 중간 내지 큰 입자크기를 갖는 과립을 함유하는 본 발명의 조성물은 일반적으로 덜 응집성이고, 유동성이 더 우수하며, 통상적으로 잘 또는 허용 가능하게 잘 정제로 압축할 수 있으며, 따라서 상기 언급한 제제화 문제를 덜 야기시킬 것으로 보인다. 75 또는 100 미크론 미만의 입자크기를 갖는 입자의 큰 백분율은 예를들어, 정제-압축 및/또는 균일성 문제를 유도할 수 있으며, 100 미크론 보다 큰 입자크기를 갖는 입자의 큰 백분율은 용해문제를 야기시킬 수 있다.
바람직하게는, (예를들어, 과립으로 형성시키기 전 및/또는 과립 형성 후에; 예를들어 과립 내에) SB 207266 또는 그의 염의 입자의 중량 또는 용량 기준으로 50% 또는 그 이상은 ≤ 75 미크론 (마이크로미터), 더욱 바람직하게는 ≤ 50 또는 ≤ 53 또는 ≤ 63 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≤ 20 미크론, 더욱 더 바람직하게는 ≤ 10 미크론, 가장 바람직하게는 ≤ 8 미크론의 입자크기를 갖는다. 즉, 이것은 바람직하게는 (예를들어, 과립으로 형성시키기 전 및/또는 과립 형성 후에; 예를들어 과립 내에) SB 207266 또는 그의 염의 입자가 중량 기준 (DM50) 또는 용량 기준 (DV50)으로, ≤ 75 미크론 또는 ≤ 50 또는 ≤ 53 또는 ≤ 63 미크론 또는 상기 규정된 바람직한 크기범위 중의 하나의 "D50"으로 정의되는 입자크기 또는 중앙 입자크기를 갖는 것을 의미한다.
바람직하게는, (예를들어, 과립으로 형성시키기 전 및/또는 과립 형성 후에; 예를들어 과립 내에) SB 207266 또는 그의 염의 입자의 중량 또는 용량 기준으로 10% 또는 그 이상은 ≤ 20 미크론 (마이크로미터), 더욱 바람직하게는 ≤ 10 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≤ 5 미크론, 더욱 더 바람직하게는 ≤ 2.5 미크론, 가장 바람직하게는 ≤ 2 미크론의 입자크기를 갖는다. 즉, 이것은 바람직하게는 (예를들어, 과립으로 형성시키기 전 및/또는 과립 형성 후에; 예들어 과립 내에) SB 207266 또는 그의 염의 입자가 중량 기준 (DM10) 또는 용량 기준 (DV10)으로, ≤ 20 미크론 또는 상기 규정된 바람직한 크기범위 중의 하나의 "D10"으로 정의되는 입자크기를 갖는 것을 의미한다.
바람직하게는, (예를들어, 과립으로 형성시키기 전 및/또는 과립 형성 후에; 예를들어 과립 내에) SB 207266 또는 그의 염의 입자의 중량 또는 용량 기준으로 90% 또는 그 이상은 ≤ 100 미크론 (마이크로미터), 더욱 바람직하게는 ≤ 75 또는 ≤ 53 또는 ≤ 50 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≤ 20 미크론의 입자크기를 갖는다. 즉, 이것은 바람직하게는 (예를들어, 과립으로 형성시키기 전 및/또는 과립 형성 후에; 예를들어 과립 내에) SB 207266 또는 그의 염의 입자가 중량 기준 (DM90) 또는 용량 기준 (DV90)으로, ≤ 100 미크론, 더욱 바람직하게는 ≤ 75 또는 ≤ 53 또는 ≤ 50 미크론, 더 더욱 바람직하게는 ≤ 20 미크론의 "D90"으로 정의되는 입자크기를 갖는 것을 의미한다.
상기 언급한 바와 같이, 이러한 작은 입자크기를 갖는 SB 207266 또는 그의 염은 상기 언급한 문제를 가장 많이 제공할 것으로 보이는 것이며, 본 발명으로부터 가장 많은 잇점을 얻을 것으로 보인다.
일반적으로, 입자크기 (D50, D10, D90 등)는 (예를들어, 정제로 더 가공하기 전의 과립에 대하여, 및/또는 캅셀 내부의 분말을 측정하기 위하여) 1종 이상의 체로 체질함으로써 측정될 수 있다. 적합한 체에는 53, 63, 75, 90, 106, 125, 150, 180, 212, 250, 300, 355, 425, 500, 600, 630, 710, 810 또는 850 미크론 (㎛) 체, 또는 1.00, 1.18, 1.40, 1.60, 1.65, 1.70, 2.00, 2.36, 2.46, 2.80, 3.35 또는 4.00 ㎜ 체가 포함된다.
대용으로, 입자크기는 LALLS (low angled laser light scattering)라고도 알려져 있는 레이저 회절에 의해서 측정될 수도 있다. 레이저 회절은 산란된 광선의 각분포 (angular distribution)를 기초로 한다. 레이저 회절은 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 숙련된 전문가에게 또한 공지되어 있는 프라운호퍼 (Fraunhoefer) 또는 마이 (Mie) 광학모델을 기초로 하는 알고리즘을 사용할 수 있다. 레이저 회절기술의 추가의 상세한 사항은 본 발명에 참고로 포함된 문헌 (Clive Washington, "Particle Size Analysis in Pharmaceutics and Other Industries, Theory and Practice", Ellis Horwood Limited, 1992, 특히 Chapter 6, p.109-133 참조)에서 찾을 수 있다. 프라운호퍼 계산은 이 문헌에 기술되어 있으며, 통상적으로 예를들어 본 발명에 기술된 것과 같은 시판품으로 이용할 수 있는 레이저 회절장치의 일부분으로 제공되는 소프트웨어 분석 패키지에 의해서 수행된다. 적합한 레이저 회절장치에는 (a)멜버른 매스터사이저 S (Malvern Mastersizer S; Malvern Instruments Limited (Enigma Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, United Kingdom, email: www.malvern.co.uk)로부터 얻을 수 있음); 및 (b) 심파텍 헬로스/퀵셀 (Sympatec HELOS/QUIXEL; Sympatec UK and Ireland (Bury Business Centre, Kay Street, Bury BL9 6BU, United Kingdom, email: sympatec.uk@btinternet.com)로부터 얻을 수 있음)이 포함된다.
대용으로, 입자크기는 특히 정제에서는 직접적으로 (예를들어, 현미경에 의 해서 또는 다른 식으로 광학적으로) 측정될 수 있다. 예를들어, 입자크기는 (예를들어, 정제를 2 조각으로 파쇄하거나 절단하고 단면의 면을 관찰함으로써 수득되는) 정제를 통한 절단면에서 이렇게 측정될 수 있으며; 용량 기준으로, 및 그에 따라 중량 기준으로 입자크기 분포의 예측을 가능하게 하는 특정 입자의 직경을 측정할 수 있다.
입자크기 분석방법은 일반적으로 분포의 계산시에 입자의 구형도를 나타낸다. 비-구형 입자를 분석하는 경우에, 크기 분포를 왜곡하는데 대하여 형상이 가질 수 있는 영향을 이해하기 위해서는 전문적인 해석이 필요하다. 그러나, 현미기술과 같이 입자의 이미지 (image)를 이용하는 입자크기 분석기술은 입자 형상 및 크기를 정확하게 추정할 수 있지만, 일반적으로 크기는 여전히 구형도를 추정하여 나타낼 수 있다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염 (예를들어, HCl 염)은 SB 207266 또는 그의 염 (예를들어, HCl 염)을 C1-4 알콜에 용해시켜 용액을 형성시키고, C5-C
10 하이드로카본 (예를들어, 헥산 및/또는 헵탄, 예를들어 n-헵탄) 및/또는 C5-C10 하이드로카본 (예를들어, 헥산 및/또는 헵탄, 예를들어 n-헵탄)을 함유하는 용매를 첨가함으로써 용액으로부터 결정화시키는 방법에 의해서 수득할 수 있는, 예를들어 바람직하게는 제조되는 형태의 것이다. C1-4 알콜은 메탄올, 프로판올 (예를들어, 이소프로판올), 부탄올 (예를들어, n-부탄올 또는 t-부탄올), 및/또는 에탄올 또는 공업용 메틸화 주정 (IMS, 예를들어 약 1% 메탄올을 함유하는 에탄올)과 같은 에탄 올-함유 용매이거나, 이들로 이루어질 수 있다. 에탄올 또는 에탄올-함유 용매가 바람직하다. 이러한 방법은 종종 - 적어도 HCl 염의 경우에 - 작은 입자크기를 갖는 SB 207266 또는 그의 염을 형성하며, 이 생성물은 상기 언급한 문제들을 가장 많이 제공할 것이며, 본 발명으로부터 가장 많은 잇점을 얻을 것이다.
바람직하게는, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 SB 207266의 하이드로클로라이드 염 (SB 207266-A), 더욱 바람직하게는 SB 207266의 하이드로클로라이드 염의 침상 결정형으로 이루어진다 (예를들어, 침상 결정형이다). 침상 결정형은 예를들어, 임의로 상술한 바와 같을 수 있고/있거나, 예를들어 실질적으로 도 1, 2 및 3 중의 1종 이상, 특히 도 3에서 나타낸 바와 같고/같거나, 실질적으로 설명 2에서 기술한 바와 같고/같거나, 예를들어 수적으로 또는 용량 또는 중량으로 결정의 > 50% 까지 침상이거나 다른 식으로 신장되는 것으로 정의될 수 있고/있거나, 예를들어 수적으로 또는 용량 또는 중량으로 결정의 > 50% 까지 길이가 < 75 ㎛ 또는 < 100 ㎛ 또는 < 200 ㎛이고/이거나, 폭은 < 10 ㎛ 또는 < 25 ㎛인 것으로 정의될 수 있다. 침상 결정형은 SB 207266-A의 실질적으로 무수 (예를들어, 무수) 결정형이다. 따라서, SB 207266-A는 바람직하게는, 그의 실질적으로 무수 또는 무수 결정형을 포함하거나 (예를들어, 70% 또는 그 이상 또는 80% 또는 그 이상 또는 90% 또는 그 이상), 필수적으로 구성되거나, 또는 그 자체이다. 수화의 수분 함량은 칼-피셔 방법 (Karl Fischer method; 예를들어 미국 약전 (예를들어, 1990 edition, pages 1619-1621) 에 기술된 것 또는 유럽 약전 (예를들어, 2nd edition, 1992, part 2, 16th fascicule at v. 3.5.6-1)에 기술된 것과 같음)과 같은 공지의 방법에 의해서 측정될 수 있다. SB 207266의 하이드로클로라이드 염 (예를들어 침상 및/또는 무수 결정형)은 바람직하게는 실질적으로 도 4에 나타낸 것과 같은 적외선 (IR) 스펙트럼 (누졸 멀)을 갖고/갖거나, 다음의 피크 3423, 3044, 2502, 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 ㎝-1 (약간의 피크 변이, 예를들어 ± 약 2 ㎝-1 또는 ± 약 1 ㎝-1가 허용된다) 중의 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상 (모두)을 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼 (누졸 멀)을 갖고/갖거나, 다음의 피크 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 ㎝-1 (약간의 피크 변이, 예를들어 ± 약 2 ㎝-1 또는 ± 약 1 ㎝-1가 허용된다) 중의 3, 4, 5개 또는 그 이상 (모두)을 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼 (누졸 멀)을 갖는다. 예를들어, 도 4의 설명을 위한 설명 2를 참고로 한다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염은 조성물 내에 및/또는 과립 내에 각각 조성물의 중량을 기준으로 및/또는 과립의 중량을 기준으로 3.5 중량% 이상으로, 더욱 바람직하게는 4 중량% 이상 또는 4.4 중량% 이상 또는 5 중량% 이상 또는 6 중량% 이상 또는 7 중량% 이상 또는 8 중량% 이상 또는 11 중량% 이상 또는 15 중량% 이상 또는 20 중량% 이상으로 존재한다. 바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염은 조성물 내에 및/또는 과립 내에 각각 조성물의 중량을 기준으로 및/또는 과립의 중량을 기준으로 95 중량% 이하로, 더욱 바람직하게는 70 중량% 이하 또는 60 중량% 이하, 가장 바람직하게는 50 중량% 이하 또는 40 중량% 이하로 존재한다. 가장 바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염은 조성물 내에 및/또는 과립 내에 각각 조성물의 중량을 기준으로 및/또는 과립의 중량을 기준으로 4.4-95 또는 6-95 또는 6-88% 또는 11-70% 또는 11-60% 또는 15-60%로 존재한다. 예를들어, 실시예 1-9에서와 같이 SB 207266 또는 그의 염은 4.4 wt% 내지 35.2 wt%로 조성물 내에 존재한다. 이들 바람직한 백분율은 모든 반대이온 또는 첨가된 산 (예를들어, HCl 염의 경우에는 HCl)이 존재하는 경우에 이들을 포함한 SB 207266 또는 그의 염의 실제 중량으로 계산된다.
예를들어, 조성물 매 250 ㎎의 중량에 대해 (예를들어, 매 250 ㎎의 코팅되거나 코팅되지 않은 정제 중량에 대해) 조성물은 이상적으로는 약 10 내지 약 150 ㎎ 또는 약 11 내지 약 150 ㎎ (예를들어 10, 11, 22, 27.5, 33, 44, 55, 82.5, 88, 110 또는 132 ㎎)의 SB 207266 또는 하이드로클로라이드 염과 같은 그의 염 (반대이온 또는 첨가된 산을 포함한 실제 중량으로 계산됨); 또는 약 10 내지 약 120 ㎎ (예를들어 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80, 100 또는 120 ㎎)의 SB 207266 또는 그의 염 (유리염기로 계산됨)을 함유한다.
바람직하게는, 조성물은 단위투약형 (바람직하게는 정제 또는 캅셀제, 예를들어 코팅되지 않은 정제 중량으로 250 ㎎ 정제)으로 존재한다. 이 경우에, 바람직하게는 조성물이거나 조성물을 함유하는 단위투약형 (예를들어, 정제 또는 캅셀제)은 약 10 내지 약 150 ㎎, 또는 약 11 내지 약 150 ㎎, 또는 44 내지 132 ㎎, 또는 44 내지 110 ㎎, 또는 82.5 내지 110 ㎎ (예를들어 10, 11, 22, 27.5, 33, 44, 55, 82.5, 88, 110 또는 132 ㎎, 바람직하게는 55 또는 88 ㎎)의 SB 207266 또는 하이드로클로라이드 염과 같은 그의 염 (반대이온 또는 첨가된 산을 포함한 실제 중량으로 계산됨)을 함유한다. 바람직하게는, 조성물이거나 조성물을 함유하는 단위투약형 (예를들어, 정제 또는 캅셀제)은 약 10 내지 약 120 ㎎, 또는 40 내지 120 ㎎, 또는 40 내지 100 ㎎, 또는 75 내지 100 ㎎ (예를들어 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80, 100 또는 120 ㎎, 바람직하게는 50 또는 80 ㎎)의 SB 207266 또는 그의 염 (유리염기로 계산됨)을 함유한다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 함유하는 과립은 또한 충진제 (희석제)를 함유한다. 과립화시키기 전에 충진제와 SB 207266 또는 그의 염을 혼합하는 것은 종종 과립의 형성을 도와준다. 순수한 SB 207266 또는 염을 과립화하는 것은 어려울 수 있다.
바람직하게는, 충진제 (희석제)는 연마성이다. 이것은 SB 207266 또는 그의 염의 응집성을 경감시키는 것을 도와주며, 과립의 유동성을 돕는다.
바람직하게는, 충진제는 취성 (탄성 또는 가소성과 반대되는 것임)이다. 취성도는 예를들어, 충진제의 영의 탄성율 (Young's modulus)을 측정하는 압축 모의시험과 같이 숙련된 전문가에게 공지된 시험에 의해서 측정될 수 있다.
바람직하게는, 충진제 (희석제)는 과립화 용매, 예를들어 물 및/또는 에탄올 및/또는 이소프로판올 중에서 불용성이거나, 거의 녹지 않거나, 매우 녹기 어렵거나, 녹기 어렵다 (더욱 바람직하게는 불용성이거나 거의 녹지 않는다). 용어 "거 의 녹지 않음", "매우 녹기 어려움", 및/또는 "녹기 어려움"은 영국 약전, 유럽 약전 및/또는 미국 약전에서 정의된 바와 같을 수 있다. 영국 약전 1999 (page 11)에 따르는 "거의 녹지 않음 (practically insoluble)"은 (예를들어, 주위온도, 예를들어 15 또는 20 또는 바람직하게는 25℃에서) 1 그람의 충진제/용질을 용해시키는데 10 리터 이상의 용매가 필요하다는 것을 의미한다. 영국 약전에 따르는 "매우 녹기 어려움 (very slightly soluble)"은 (예를들어, 25℃에서) 1 그람의 충진제/용질을 용해시키는데 1 리터 이상 내지 10 리터 이하의 용매가 필요하다는 것을 의미한다. 영국 약전에 따르는 "녹기 어려움 (slightly soluble)"은 (예를들어, 25℃에서) 1 그람의 충진제/용질을 용해시키는데 100 ㎖ 이상 내지 1 리터 이하의 용매가 필요하다는 것을 의미한다. 영국 약전 1999에 따르는 "녹음 (soluble)"은 주위온도 (예를들어, 15 내지 25℃)에서 1 그람의 용질을 용해시키는데 10 내지 30 ㎖의 용매가 필요하다는 것을 의미한다. 영국 약전에 따르는 "잘 녹음 (freely soluble)"은 (예를들어, 25℃에서) 1 그람의 용질을 용해시키는데 1 내지 10 ㎖의 용매가 필요하다는 것을 의미한다. 영국 약전에 따르는 "매우 잘 녹음 (very soluble)"은 (예를들어, 25℃에서) 1 그람의 용질을 용해시키는데 1 ㎖ 미만의 용매가 필요하다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 충진제는 물 및/또는 에탄올 중에서 불용성이거나, 거의 녹지 않거나, 매우 녹기 어렵거나, 녹기 어려운 (바람직하게는 불용성인) 제약학적으로 허용되는 금속 (예를들어, 칼슘 또는 마그네슘) 염을 함유한다 (예를들어, 금속 염이다). 염은 예를들어 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 카보네이트, 하이드로 젠 카보네이트 또는 락테이트 염일 수 있다. 이러한 불용성 내지 녹기 어려운 염에는 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 (칼슘 하이드로젠 포스페이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 포스페이트, 칼슘 락테이트 (예를들어, 펜타하이드레이트) 등이 포함되며; 따라서 충진제는 1종 이상의 이들 염을 함유할 수 있다 (예를들어, 1종 이상의 염이다).
바람직하게는, 충진제는 이염기성 칼슘 포스페이트 (즉, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, CaHPO4)를 함유한다 (예를들어, 이염기성 칼슘 포스페이트이다). 더욱 바람직하게는, 충진제는 이염기성 칼슘 포스페이트 하이드레이트, 예를들어 디하이드레이트 (즉, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 하이드레이트, 예를들어 디하이드레이트 또는 CaHPO4ㆍ2H2O)를 함유한다 (예를들어, 이염기성 칼슘 포스페이트 하이드레이트이다). 무수 이염기성 칼슘 포스페이트가 사용될 수도 있다. CaHPO4, 예를들어 수화물 또는 무수물은 연마성이며, SB 207266 또는 그의 염의 응집성을 경감시키는 것을 도우며; 이것은 물에 불용성이다. 대용으로 또는 추가로, 충진제는 칼슘 포스페이트, 즉 삼염기성 칼슘 포스페이트, Ca3(PO4)2를 함유할 수도 있다. 칼슘 하이드로젠 포스페이트는 예를들어, 건식 과립화 중에 유동보조제로서 작용할 수 있으며; 이것은 일반적으로 롤러 압착을 도와주며, 치밀하다.
임의로, 미세 등급 (fine grade)의 충진제 (약 5 내지 30 ㎛, 예를들어 5 내지 20 ㎛ 또는 약 9 내지 약 15 ㎛의 평균 또는 중앙 입자크기를 가짐)가 사용될 수 있다. 예를들어, 문헌 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edn, 2000)에 기술된 칼리팜 (Calipharm™), 예를들어 칼리팜 D (디하이드레이트) 또는 칼리팜 A (무수물)과 같은 미세 등급 CaHPO4 (디하이드레이트 또는 무수물); 또는 미세 등급 Ca3(PO4)2가 임의로 사용될 수 있다.
그러나, 예를들어 문헌 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edn, 2000)에 기술된 것으로서 거친 등급의 충진제, 즉 ≥ 50 또는 ≥ 53 또는 ≥ 100 또는 ≥ 106 ㎛, 및/또는 ≤ 425 또는 ≤ 300 또는 ≤ 250 또는 ≤ 200 ㎛, 예를들어 53-300 ㎛ 또는 106-300 ㎛ ㄸㅎ는 106-250 ㎛의 평균 또는 중앙 입자크기를 갖는 충진제, 예를들어 엠콤프레스 (Emcompress™) 또는 DI-TAB™ (평균 입자크기 = 약 180 ㎛)와 같은 거친 등급의 CaHPO4 디하이드레이트, 또는 엠콤프레스 무수물 (Emcompress Anhydrous™) 또는 A-TAB™ (평균 입자크기 = 각각, 약 136 및 약 180 ㎛)와 같은 거친 등급의 CaHPO4 무수물을 사용하는 것이 바람직하다. 엠콤프레스 (Emcompress™) 및 엠콤프레스 무수물 (Emcompress Anhydrous™)는 펜웨스트 파마슈티칼스 코포레이션 (Penwest Pharmaceuticals Co.; 801 First Street S.W., P.O. Box 99, Cedar Rapids, IA., USA, 또는 2981 Route 22, Patterson, N.Y. 12563, USA)으로부터 입수할 수 있다. DI-TAB™ 및 칼리팜 (Calipharm™)은 로디아 (Rodia Inc., 259 Prospect Plains Road CN 7500, Cranbury, USA 08512-7500, 또는 Rhodia Organique, 190 avenue Thiers, 69457 Etoile Part-Dieu, France)로부터 입수할 수 있다.
충진제는 바람직하게는 과립의 95 중량% 이하, 및/또는 조성물의 중량 및/또 는 과립의 중량 기준으로 85% 이하 또는 70% 이하 또는 60% 이하로 존재한다. 바람직하게는, 충진제는 조성물 및/또는 과립의 중량 기준으로 ≥ 15 wt% 또는 ≥ 20 wt% 또는 ≥ 30 wt%로 존재한다. 예를들어, 충진제는 바람직하게는 조성물의 중량 및/또는 과립의 중량 기준으로 15 내지 85% 또는 15 내지 70%로 존재한다. 예를들어 (예를들어, 실시예 1-8 또는 실시예 9로부터), 충진제는 조성물의 중량 기준으로 33.8% 내지 64.6% 및/또는 38.8% 내지 69.6%로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 충진제는 과립의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 90%를 차지한다. 바람직하게는, 충진제는 적어도 부분적으로 (예를들어, 전체가) 과립내에 있다.
바람직하게는, 조성물 및/또는 과립 내의 약물 (즉, SB 207266 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)에 대한 충진제 (예를들어, 본 발명에 정의된 바와 같음)의 중량비는 1:3 이상, 바람직하게는 1:2.5 이상 또는 1:2 이상 또는 2:3 이상이고/이거나, 바람직하게는 ≤ 약 10:1 또는 ≤ 5:1 또는 ≤ 3:1이다. 예를들어, 과립 내의 약물에 대한 충진제의 중량비는 바람직하게는 1:3 내지 약 10:1 (예를들어, 1:3 내지 10:1) 또는 1:2 내지 약 10:1 (예를들어, 1:2 내지 10:1), 예를들어 2:3 내지 10:1 또는 1:3 내지 3:1 또는 1:2 내지 3:1 또는 2:3 내지 3:1일 수 있다. 적합하게는, 조성물 및/또는 과립 내의 약물의 대한 충진제의 중량비는 상기 정의한 바와 같으며, 여기에서 충진제는 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 (예를들어, 하이드레이트 및/또는 무수물), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 포스페이트 및 칼슘 락테이트 (예를들어, 펜타하이드레이트) 중의 1종 이상을 함유하며 (예를들어, 그들이며); 더욱 바람직하게는 충진제는 칼슘 포스 페이트 및/또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트 (예를들어, 하이드레이트 및/또는 무수물)을 함유한다 (예를들어, 그들이다).
충진제 (예를들어, 본 발명에서 정의한 바와 같음, 예를들어 CaHPO4)는 과립내, 과립외 또는 부분-과립내 및 부분-과립외일 수 있으며; CaHPO4의 경우에 실시예 1-3을 참고로 한다. 바람직하게는, 충진제의 적어도 일부분 (즉, 그의 일부 또는 전부, 예를들어 50% 또는 그 이상, 또는 70% 또는 그 이상, 또는 90% 또는 그 이상)은 예를들어, 실시예 2-9에서 보는 바와 같이 과립내이다. 더욱 바람직하게는, 충진제는 예를들어 실시예 2, 실시예 2를 변형시킨 실시예 4-10, 및 실시예 11-16에서 보는 바와 같이 전부가 과립내이다. 충진제가 적어도 부분적으로 과립내에 존재하는 경우에 (즉, 건식 과립화 방법 중에), 바람직하게는 약물에 대한 충진제의 과립내 비 (즉, 건식 과립화 중의 비)는 약 1:10 내지 약 10:1, 바람직하게는 1:3 이상 또는 1:2 이상 또는 1:2.5 이상 또는 2:3 이상 또는 ≥ 1:1이며/이거나, 바람직하게는 ≤ 5:1 또는 ≤ 3:1이다. 더욱 바람직하게는, 약물에 대한 충진제의 과립내 비, 즉 건식 과립화 중의 비는 1:3 내지 약 10:1 (예를들어, 1:3 내지 10:1), 또는 1:2 내지 약 10:1 (예를들어, 1:2 내지 10:1), 또는 1:3 내지 3:1, 예를들어 1:1 내지 약 10:1 또는 1:2 내지 3:1 또는 1:1 내지 3:1이다.
바람직하게는, 조성물은 예를들어, 미세결정성 셀룰로즈 (MCC)이거나, 이것을 함유하는, 압축보조제로 작용하는 부형제를 포함한다. 압축보조제는 바람직하게는 조성물의 중량 및/또는 과립의 중량을 기준으로 3 중량% (wt%) 이상 또는 5 wt% 이상 및/또는 ≤ 60 wt% 또는 ≤ 50 wt% 또는 ≤ 30 wt%로 존재하며, 더욱 바람직하게는 조성물의 중량 및/또는 과립의 중량을 기준으로 10 wt% 이상 또는 15 wt% 이상, 더 더욱 바람직하게는 조성물의 중량 및/또는 과립의 중량을 기준으로 10-50 wt% 또는 15-50 wt% 또는 15-30 wt% (예를들어, 약 20 wt%)로 존재한다.
바람직하게는, 압축보조제는 약 25 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 공칭 평균 입자크기를 갖는 미세결정성 셀룰로즈 (MMC)를 함유한다 (예를들어, MMC이다). MMC의 적합한 등급에는 FMC 코포레이션 (FMC Corporation)으로부터 입수할 수 있는 아비셀 (Avicel) PH-102 (약 100 ㎛의 공칭 평균 입자크기) 및 아비셀 PH-101 (약 50 ㎛의 공칭 평균 입자크기)이 포함된다.
대용으로, 만니톨 및/또는 락토즈 (예를들어, 압축가능한 락토즈, 예를들어 무수 락토즈 또는 스프레이-건조된 락토즈)가 압축보조제로 사용될 수도 있다. 충진제로도 또한 분류될 수 있는 이러한 압축보조제가 본 특허 명세서의 목적에 따른 압축보조제로 분류된다. CaHPO4 및 유사한 금속 염 (예를들어, 상술한 바와 같음)이 충진제로 분류된다.
"압축보조제 (compression aid)"는 예를들어, 건식 과립화 공정 중에 및/또는 정제로 압축하는 중에 전반적인 압축성을 도와준다. 예를들어, MMC는 정제화시키는 경우에 소성변형을 도와주는 작용을 하며, 롤러 압축을 도와준다.
압축보조제는 과립 내부 (즉, 과립내) 및/또는 과립 외부 (즉, 과립외)에 존재할 수 있다. 압축보조제는 조성물의 과립 내부 (과립내) 및/또는 외부 (과립외) 에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 압축보조제는 적어도 부분적으로 (예를들어, 전부가) 과립내이다.
바람직하게는, 압축보조제 (예를들어, 아비셀 (Avicel) PH-102 또는 PH-101)에 대한 충진제 (예를들어, 본 발명에 정의된 바와 같음, 예를들어 칼슘 하이드로젠 포스페이트)의 과립내 중량비, 즉 건식 과립화 공정 중의 중량비는 ≥ 15:1 또는 ≥ 7:1 또는 ≥ 5:1 또는 ≥ 4:1 또는 ≥ 3:1 또는 ≥ 5:2이고/이거나, 바람직하게는 ≤ 1:3 또는 ≤ 1:2 또는 ≤ 2:3 또는 ≤ 1:1 또는 ≤ 3:2이다. 예를들어, 압축보조제에 대한 충진제의 과립내 중량비는 7:1 내지 1:2, 바람직하게는 5:1 내지 2:3, 더욱 바람직하게는 4:1 내지 1:1, 더 더욱 바람직하게는 3:1 내지 3:2 또는 5:2 내지 3:2, 가장 바람직하게는 약 2:1 (예를들어, 2.2:1 내지 1.8:1, 2.1:1 내지 2.0:1, 또는 2.07:1 내지 2.04:1)일 수 있다.
임의로, 조성물은 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 다른 과립내 성분들 상에 약물 (SB 207266 또는 그의 염)을 결합시키는 작용을 하여, 압축시켰을 때, 이들이 더 강력한 형성하도록 과립의 강도를 증가시킨다. 결합제는 바람직하게는, 예를들어 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC) (예를들어, 파마코트 603 (Pharmacoat 603; Shinogi, Japan)과 같은 저점도 HPMC)이거나, 이것을 포함하는 셀룰로즈성 결합제이다. 그밖의 다른 이용가능한 셀룰로즈성 결합제에는 하이드록시프로필셀룰로즈 (HPC), 하이드록시에틸셀룰로즈 (HEC), 하이드록시메틸셀룰로즈 (HMC), 메틸 셀룰로즈 (예를들어, 저 내지 중점도), 에틸 셀룰로즈 등이 포함될 수 있다. 그밖의 적합한 결합제로는 포비돈 (폴리비닐피롤리돈, PVP; 이것은 필수적 으로 선형의 비-교차결합된 폴리머이다; 참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edn, 2000), 예를들어 K25, K30, K60 또는 K90 등급 포비돈 및/또는 약 50,000 내지 약 1,000,000 분자량을 갖는 포비돈이 포함된다. 결합제는 바람직하게는, 조성물의 약 1 내지 약 10 중량%, 예를들어 조성물의 약 2.5 내지 약 10 중량%, 또는 약 1 내지 약 5 중량% (예를들어, 약 5 wt%)로 존재할 수 있다. HPMC는 바람직하게는 약 5 wt%로 존재한다. 결합제는 조성물의 과립 내부 (과립내) 및/또는 외부 (과립외)에 존재할 수 있다 (과립내 및 과립외 옵션 (option)은 결합제의 일부분이 언급되지 않은 부분에 존재할 가능성을 배제하지는 않는다).
그러나, 바람직하게는 조성물은 HPMC 결합제를 포함하지 않으며, 더욱 바람직하게는 조성물은 결합제를 포함하지 않는다 (예를들어, 실시예 9 및 11-16 참조).
바람직하게는, 조성물은 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를들어, 프리모젤 (Primojel) 또는 엑스플로탑 (Explotab™), 후자는 Penwest Pharmaceuticals Co. (801 First Street S.W., P.O. Box 99, Cedar Rapids, IA., USA; 또는 2981 Route 22, Patterson, N.Y. 12563, USA)로부터 입수할 수 있다), 크로스카르멜로즈 나트륨 (예를들어, Ac-Di-Sol™), 또는 크로스포비돈 (교차결합된 폴리비닐피롤리돈)과 같은 붕해제 (예를들어, 정제 붕해제)를 포함한다. 붕해제는 바람직하게는, 조성물의 약 1 내지 약 10 중량%, 예를들어 조성물의 약 2.5 내지 약 10 중량%, 또는 약 3.7 내지 약 10 중량%, 또는 약 5 내지 약 10 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% (예를들어, 약 5 wt%)로 존재할 수 있다. 나트륨 전분 글리콜레이트는 바람직하게 는 약 5 wt%로 존재한다. 붕해제는 조성물의 과립 내부 (과립내) 및/또는 외부 (과립외)에 존재할 수 있다 (과립내 및 과립외 옵션은 붕해제의 일부분이 언급되지 않은 부분에 존재할 가능성을 배제하지는 않는다). 바람직하게는, 붕해제는 적어도 부분적으로는 (예를들어, 전부는) 과립외에 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 예를들어, 칼슘 스테아레이트 또는 더욱 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트와 같은 알칼리 토금속 스테아레이트이거나, 이것을 포함하는 윤활제를 포함한다. 윤활제는 조성물의 중량 및/또는 과립의 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 중량%, 또는 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2 중량% 또는 약 0.5 내지 약 2 중량% (예를들어, 약 1 wt% 또는 약 2 wt%)로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 윤활제의 적어도 일부분은 과립의 내부 (과립내)에 존재한다 (이것은 윤활제의 일부분이 과립의 외부에 존재할 가능성을 배제하지는 않는다). 이것은 건식 과립화 단계 중에 윤활을 허용하며, 예를들어 롤러 컴팩터 내의 금속 기계부품에 대한 과립화 성분들의 부착과 같은 공정의 어려움을 최소화시킨다. 더욱 바람직하게는, 윤활제는 과립내 및 과립외 둘다에 존재할 수 있다. 임의로, 과립내 윤활제는 과립의 중량을 기준으로 하여 약 1% 내지 약 35%, 또는 약 1% 내지 약 25%, 또는 더욱 바람직하게는 약 1% 내지 약 12%로 존재한다.
과립 (즉, 과립내 성분들)은 임의로, 조성물의 약 2 중량% 내지 99.8 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 99 중량%, 예를들어 약 4 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 약 4 중량% 내지 약 75 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 75 중량%를 형성할 수 있다. 과립 (즉, 과립내 성분들)은 바람직하게는, 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 50% 내지 99.8% 또는 약 75% 내지 99.8%를 형성한다. 더욱 바람직하게는, 과립은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 50% 내지 약 99% 또는 약 75% 내지 약 99%를 형성한다. 예를들어, 과립은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 90% 내지 99.8%, 또는 약 90% 내지 약 99%, 또는 약 95% 내지 약 99%를 형성할 수 있다. 대용으로, 과립은 조성물의 중량을 기준으로 하여 100%를 형성할 수 있다 (즉, 과립외 부형제가 없음).
본 발명의 다섯번째 관점은 (a) SB 207266 또는 그의 염을 C1-4 알콜에 용해시켜 용액을 형성시키고, (b) C5-C10 하이드로카본 (예를들어, 헥산 및/또는 헵탄) 및/또는 C5-C10 하이드로카본 (예를들어, 헥산 및/또는 헵탄)을 함유하는 용매를 첨가함으로써 용액으로부터 SB 207266 또는 그의 염을 결정화시키고, (c) SB 207266 또는 그의 염의 적어도 일부분을 건식 과립화 방법에 의해서 과립으로 형성시키는 것을 포함하여, 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제 (캐리어)와 함께 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
C1-4 알콜은 메탄올, 프로판올 (예를들어, 이소프로판올), 부탄올 (예를들어, n-부탄올 또는 t-부탄올), 및/또는 에탄올 또는 공업용 메틸화 주정 (IMS, 예를들어 약 1% 메탄올을 함유하는 에탄올)과 같은 에탄올-함유 용매이거나, 이들을 함유 할 수 있다. 에탄올 또는 에탄올-함유 용매가 바람직하다.
건식 과립화 방법 및/또는 부형제(들)는 본 발명에 기술된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 이러한 다섯번째 관점에서, SB 207266 또는 그의 염은 SB 207266의 하이드로클로라이드 염, 예를들어 그의 침상 결정형을 포함한다 (예를들어, 이들이다).
SB 207266 또는 그의 염은 약물 투여에 통상적으로 사용되는 어떠한 경로에 의해서도, 예를들어 비경구적으로, 경구적으로, 국소적으로, 또는 흡입에 의해서 편리하게 투여될 수 있다.
조성물 및/또는 정제 및/또는 캅셀제를 제조하는 방법은 목적하는 제제에 적절한 성분들을 혼합, 과립화 및 압축시키는 것을 포함할 수 있다.
조성물 내에서 사용된 부형제(들)/캐리어는 제제의 다른 성분들과의 상화적이며 그의 수용체에 유해하지 않다는 개념에서 "제약학적으로 허용되는" 것이어야 한다.
사용되는 제약학적으로 허용되는 캐리어는 예를들어, 고체일 수도 있다. 고체 담체의 예는 락토즈, 백도토 (terra alba), 슈크로즈, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 유사하게, 캐리어는 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트 단독 또는 물과의 혼합물과 같이 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 시간 지연형 물질을 포함할 수 있다.
광범한 종류의 제약 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 캐리어가 사용되 는 경우에 제제는 정제화될 수 있거나, 분말 또는 펠릿의 형태로 경질 젤라틴 캅셀 내에 배치시킬 수 있거나, 트로치 (troche) 또는 로젠지 (lozenge)의 형태일 수 있다. 고체 캐리어의 양은 광범하게 변화하지만, 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 1 g이다.
유용성/산업적 이용성
본 발명의 방법에 의해서 수득될 수 있거나 생산된 SB 207266 또는 그의 염을 함유하는 제약 조성물은 심방세동 (AF)과 같은 심방 부정맥의 치료 또는 예방에 및/또는 심방 리모델링 (remodelling)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 심방세동이 바람직하다. 특히, SB 207266 또는 그의 염을 함유하는 정제와 같은 조성물은 증후성 지속적 심방세동 (symptomatic persistent atrial fibrillation)(AF)이 있는 환자에게, 이들 환자에게서 심방세동의 증후성 재발을 억제하기 위해서 투여될 수 있는 것으로 생각된다. 제안된 임상적 프로토콜은 이하의 실시예 17에 제시되어 있다.
따라서, 본 발명은 또한 치료 또는 예방이 필요한 포유동물 (예를들어, 인간)에게 본 발명에서 정의된 바와 같고 본 발명에서 정의된 방법에 의해서 수득할 수 있거나 제조된 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 심방세동과 같은 심방 부정맥을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물에게 본 발명에서 정의된 바와 같고 본 발명에서 정의된 방법에 의해서 수득할 수 있거나 제조된 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 증후성 지속적 심 방세동을 갖는 포유동물 (예를들어, 인간)에게서 심방세동의 증후성 재발을 억제하는 방법을 제공한다.
SB 207266 조성물은 또한, AF 환자에게서 졸중의 발생을 감소시킬 수 있다. SB 207266 조성물은 또한, 요실금의 치료 및/또는 예방에, 및/또는 WO 93/18036에 기술된 것과 같은 그밖의 다른 용도에 유용할 수도 있다.
본 명세서에서 언급된 특허 및 특허출원을 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 모든 문헌들은 각각의 개개 문헌들이 충분히 기술된 것처럼 본 발명에 참고로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 언급된 것처럼 본 발명에 참고로 포함된다.
본 발명은 단순히 설명을 위한 것이며, 특허청구의 범위에서 특히 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는 이하의 설명 및 실시예를 참고로 하여 기술된다.
설명은 SB 207266 및/또는 그의 하이드로클로라이드 염을 제조할 수 있는 몇가지 비-제한적인 방법을 예시한 것이며; 그밖의 다른 방법들도 사용이 가능하다. 비-제한적인 실시예 (비교실시예 이외의 것)는 SB 207266 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 출발물질로 하여 SB 207266 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 제조하는 건식 과립화 방법을 예시한 것이며, 본 발명의 구체예에 따라 이렇게 제조된 건식 과립화된 제약 조성물을 예시한 것이다.
실시예 및/또는 설명은 부분적으로 이하의 도면을 참고로 하여 기술된다:
도 1은 설명 2의 결정화 단계 중에 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 하이드로클로라이드 (SB-207266-A)의 침상 결정의 형성의 초기단계를 나타내는 눈금 현미경사진 (scaled micrograph)(사진)이다. 길고 얇은 침상 결정이 명백하다.
도 2는 설명 2의 결정화 단계에서 후에, 도 1에 나타낸 SB-207266-A의 침상 결정의 형성의 최종단계를 나타내는 눈금 현미경사진이다. 침상 결정은 더 넓게 성장하였다.
도 3은 교반하고, 세척하고 설명 2에서의 건조를 위해서 진공오븐에 옮긴 후의 도 2의 SB-207266-A 결정을 나타낸 눈금 현미경사진이다. 도 2의 긴 침상 결정은 더 짧은 결정으로 파괴되었다.
도 1 내지 3은 설명을 위한 것이며, 달리 지적되지 않는 한은 특히 특허청구의 범위에 의해서 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 상이한 결정 형성 및/또는 결정 변형이 나타나며, 상이한 결정 크기가 가능하고, 달리 지적되지 않는 한은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
도 4는 설명 1 및 2에 의해서 생산되고 설명 2에 기술된 SB-207266 하이드로클로라이드 염 (SB-207266-A)의 실질적으로 무수인 침상 결정의 적외선 (IR) 누졸 멀 (누졸 멀) 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 1 및 11에서 사용되고, 실시예 11의 단계 2에 더욱 상세히 기 술된 종류의 피츠패트릭 킬소네이터 IR220 롤러 컴팩터 (Fitzpatrick Chilsonator IR220 Roller Compactor)의 특정 부분의 단면도이다.
도 6은 피츠패트릭 킬소네이터 IR220 롤러 컴팩터의 특정 부분 (상부), 및 돌출된 나이프 20 및 햄머 22를 갖는 중앙 샤프트/스핀들 18 및 체/스크린 24를 가지며 전술한 설명에서 상세히 기술한 피츠밀 (FitzMill) L1A 분쇄밀의 단면도이다.
설명
SB 207266 - N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 -는 도입부에 기술된 합성방법, 예를들어 바람직하게는 WO 98/07728, WO 98/11067, WO 00/03983 및/또는 WO 00/03984 중의 1종 이상에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
유리염기로부터 SB 207266 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법에 대해서는 특히 WO 98/07728의 8면, 10-19행의 방법 B 및 상기 "배경기술" 및 "발명의 상세한 설명" 항목 (참조, 상기 2면 참조)에서 충분히 기술된 그의 약간의 변형방법을 참고로 한다. WO 98/07728 방법 B의 사소하지만 완전히 동등한 변형방법은 이하의 설명 1에 상세히 기술되어 있으며, 여기에서는 에탄올 대신에 공업용 메틸화 주정 (IMS)이 사용되고, 결정화 단계에서 헥산 대신에 n-헵탄이 사용된다. 설명 1 및 2에서, 사용된 IMS의 구체적인 타입은 약 1% 메탄올을 함유하는 에탄올이었다. 설명 2는 무수 HCl 대신에 아세틸 클로라이드를 사용하여 유리염기로부터 SB 207266 하이드로클로라이드 염을 제조하는 변형방법을 제시한 것이다.
설명 1: N-[(1-
n
부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 하이드로클로라이드: 무수 HCl 방법
N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB-207266) (100 g, 0.27 mol)를 공업용 메틸화 주정 (IMS) (825 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 여과하여 미립상 물질을 제거하였다. IMS 중의 무수 HCl (174 ㎖, 1.7 M, 0.29 mol)을 가하여 생성물이 용액으로부터 침전하여 나오도록 유도하였다. 슬러리를 가열하여 고체를 재용해시키고, n-헵탄 (550 ㎖)을 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 분리하고, 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 생성물인 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 하이드로클로라이드 (SB-207266-A) (98 g)를 89% 수율로 수득하였다.
설명 1 (및/또는 IMS 대신에 에탄올을 사용하는 변형방법)에 의한 SB-207266-A 벌크 밀도는 낮았으며, 다음과 같이 측정되었다:
| 배취 | 통기된 벌크 밀도 g/㎖ | 탭 벌크 밀도 g/㎖ |
| BDC-H-01c | 0.136 | 0.250 |
| BDC-G-02c | 0.142 | 0.300 |
| BDC-G-03c | 0.173 | 0.339 |
| BDC-G-04c | 0.146 | 0.310 |
| BDC-G-05c | 0.152 | 0.308 |
설명 2: N-[(1-
n
부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 하이드로클로라이드; 아세틸 클로라이드 방법 및 입자 분석
1. N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB-07266) (20 g, 54 mmol, 1 몰당량)를 공업용 메틸화 주정 (IMS) (160 ㎖)에 용해시키고, 용액을 500 ㎖ 용기 내로 여과한다. [여과보조제를 사용하여 미세한 분말로 존재할 수 있는 무기물을 제거하는 것이 바람직하다.] 잔류물을 IMS (20 ㎖)로 세척한다.
2. 여과된 아세틸 클로라이드 (4.6 ㎖, 64 mmol, 1.2 몰당량)를 역시 < 45℃ (예를들어, 실온)인 IMS 중의 SB-207266의 여과된 용액에 < 45℃에서 (예를들어 실온, 예를들어 약 15-25℃에서) 느리게 첨가한다. 반응은 발열반응이며, 따라서 아세틸 클로라이드의 첨가 속도는 반응혼합물의 온도가 아세틸 클로라이드의 비점 (50℃) 이하, 바람직하게는 45℃ 이하로 유지되도록 조절되어야 하였다. 이러한 구체예에서, 아세틸 클로라이드를 30분에 걸쳐서 첨가한다. [철-함유 금속과 아세틸 클로라이드의 접촉은 액체의 청색 착색을 야기시킬 수 있기 때문에 피하여야 한다.] 아세틸 클로라이드의 용기 잔류물은 여과된 IMS (20 ㎖)를 사용하여 반응혼합물 내로 세정한다.
3. 생성된 혼합물을 70-80℃로 가열하여 용액을 생성시킨다. 그후에 단계 4를 용액이 형성되자 마자 즉시 수행할 수 있거나, 또는 대용으로 뜨거운 용액을 단 계 4 이전에 70-80℃에서 10분 동안 유지시키고 교반할 수도 있다.
4. 실온에서 여과된 n-헵탄 (100 ㎖)을 용액 온도를 60-80℃, 예를들어 60-70℃에서 유지시키면서 약 1시간에 걸쳐서 뜨거운 (60-80℃, 예를들어 60-70℃) 용액에 첨가한다. 그후, 단계 5는 즉시 수행할 수 있거나, 짧은 (예를들어, 10분) 시간 지체가 있은 후에 수행할 수 있다.
5. 혼합물은 용기의 크기 및 냉각 용적에 따른 시간에 걸쳐서 0-5℃로 냉각시킨다 (예를들어, 약 30분 내지 약 2시간의 기간에 걸쳐서 냉각될 수 있다). 냉각된 결정-함유 혼합물을 1시간 동안 교반한다.
6. 결정성 생성물을 예를들어, 부흐너 깔때기 (Buchner funnel)를 사용하여 여과함으로써 냉각된 용매로부터 분리시키고, 여과된 1:1 IMS : n-헵탄 (20 ㎖)으로 세척한다. 생성물은 상당히 느리게 여과되는 미세한 고체이다. 생성물은 진공 하에 40℃에서, 예를들어 진공오븐 내에서 건조시켜 생성물 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 하이드로클로라이드 (SB-207266-A, 20.4 g, 93% 수율)를 백색 결정으로 수득한다. 수율은 변화할 수 있으며, 일반적으로는 약 85 내지 약 95%일 수 있다. 대표적인 밀도값 : 통기된 벌크 밀도 = 약 0.14 g/㎖, 탭 벌크 밀도 = 약 0.31 g/㎖.
입자 분석: 도 1, 2 및 3은 설명 2의 다양한 단계들 중에 하이드로클로라이드 염 SB-207266-A에 대한 결정 형성 및 변형 단계를 설명하는 것이다. 도 1 내지 3은 설명을 위한 것이며, 다른 식으로 지적되지 않는 한은 특허청구의 범위에서 특히 정의된 본발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다. 상이한 결정 형성 및/또는 결정 변형이 나타나며, 상이한 결정 크기가 가능하고, 달리 지적되지 않는 한은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
도 1은 60-70℃에서 n-헵탄의 1-시간 첨가 (단계 4)하는 중 및/또는 후에, 및/또는 60-70℃로부터 0-5℃로 냉각시키는 중 (단계 5)에 나타나는 결정 형성의 초기단계를 설명하는 것이다. SB-207266-A의 얇고 긴 (일반적으로 > 100 ㎛) 침상 결정이 일차적으로 생성되는 것을 볼 수 있다.
도 2는 단계 5에서의 0-5℃에서 1-시간 교반의 종료 시의 결정 형성의 최종단계를 설명하는 것이다. SB-207266-A의 긴 (> 100 ㎛) 침상 결정이 여전히 명백하지만, 이들은 결정 성장으로 인해서 약간 더 큰 폭 (직경)을 갖는다.
도 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 형성된 SB-207266-A의 침상 결정 (예를들어, 수적으로, 또는 용적 또는 중량 기준으로 이들의 > 75%)은 일반적으로 길이가 > 100 ㎛ 또는 > 200 ㎛이다. 그러나, 침상 결정 (예를들어, 수적으로, 또는 용적 또는 중량 기준으로 이들의 > 75%)은 통상적으로 폭 (측면 크기)이 < 10 ㎛ (예를들어, 도 1) 또는 < 25 ㎛ (예를들어, 도 2)이다.
도 3은 교반하고, 세척하고, 건조를 위해서 진공오븐에 옮긴 후의 SB-207266-A 결정을 나타낸 것이다. 도 2의 긴 침상 결정은 훨씬 더 짧은 결정으로 파괴되는 것을 볼 수 있으며, 이 결정은 일반적으로 (예를들어, 수적으로, 또는 용적 또는 중량 기준으로 > 50%) 여전히 침상 결정이거나, 다른 식으로 신장되지만, 길이는 < 75 ㎛ 또는 < 100 ㎛ 또는 < 200 ㎛이다. 도 3에서는 약간의 매우 작은 결정이 나타난다.
도 3의 파괴/단축된 결정의 입도 분석은 표 1에서 나타낸 것과 유사한 것으로 생각된다.
분광학적 데이타: 도 4는 설명 1 및/또는 2로부터 형성된 결정성 하이드로클로라이드 염 SB-207266-A에 대한 적외선 (IR) 스펙트럼 (누졸 멀 스펙트럼)을 나타낸 것이다. 이것은 SB-207266-A의 실질적으로 무수인 결정형이다. SB-207266-A에 기인한 IR 피크는 파수 3423, 3044, 2502, 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 ㎝-1 (대략적인 정밀도: ±2 ㎝-1 또는 ±1 ㎝-1)에서 나타난다. 약 2960-2850, 약 1466, 약 1327 및 약 721 ㎝-1에서의 피크는 누졸 (nujol)에 기인하는 것으로 생각된다. SB-207266-A의 IR 피크의 시험적 지정은 다음과 같다:
| 파수 (㎝-1) | 지정 |
| 3423 | N-H 아민 결합 스트레치 (stretch) |
| 3044 | C-H (방향족) 결합 스트레치 |
| 2502 | N+-H 결합 스트레치 |
| 1628 | C=O 결합 스트레치 |
| 1582 및 1502 | 환 (ring) 모드 |
| 1531 | 아미드 II |
| 1184 | C-O 결합 스트레치 |
| 748 | 평면결합 밖의 C-H (4H), 변형 |
설명 2의 변형: 더 큰 스케일에서 특히 바람직한 설명 2의 대용 구체예에서는, 부흐너 깔때기 및 진공오븐을 사용하는 대신에 결정성 생성물을 여과에 의해서 분리하고, 세척하고, 예를들어 건조하는 중에 결정성 생성물을 임의로 느리게 교반하면서 (예를들어, 기계적 교반) 일체 성형된 장치 (즉, 필터-건조기) 내에서 진공-건조시킨다.
비교실시예 - 습식 과립화에 의해서 제조된 정제
SB 207266의 하이드로클로라이드 염 (SB 207266-A)을 10, 25 또는 40 ㎎ (유리염기로 계산됨)의 양으로 함유하는 정제를 이하의 표에 기재된 조성에 따라서 제조하였다. 이 방법 및 조성물은 본 발명에 따르지 않는 것이며, WO 02/11733 A1의 실시예 4이다.
| 비교실시예 조성 | ||||
| 성분 |
기능 |
양 (㎎/정제) | ||
| 10 ㎎ 정제 농도 |
25 ㎎ 정제 농도 |
40 ㎎ 정제 농도 |
||
| 활성성분 | ||||
| SB-207266-A (하이드로클로라이드) | API | 11.0* | 27.5* | 44.0* |
| 기타 성분들 | ||||
| 미세결정성 셀룰로즈 (예를들어, Ph. Eur. 또는 NF) |
압축 및 과립화 보조제 | 50.0 | 50.0 | 50.0 |
| 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 (예를들어, USP) |
결합제 | 12.5 | 12.5 | 12.5 |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를들어, NF 또는 Ph Eur) |
붕해제 | 12.5 | 12.5 | 12.5 |
| 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레 이트 (이염기성 칼슘 포스페이트 디하이 드레이트) (예를들어, Ph. Eur. 또는 USP) |
주 희석제 | 161.5 | 145.0 | 128.5 |
| 마그네슘 스테아레이트 (예를들어, Ph. Eur. 또는 USP) |
윤활제 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 정제수** (예를들어, Ph. Eur. 또는 USP) | 과립화 용매 | ** | ** | 88 |
| 오파드라이 화이트 (Opadry White) YS-1-7003 |
필름 코트 | 6.25 | 6.25 | 6.25 |
| 정제수** | ** | ** | ** | |
| 총 정제 중량 | 256.25 | 256.25 | 256.25 | |
| * 각각 순수한 유리염기 10, 25, 40 ㎎에 해당함. ** 공정 중에 제거됨. |
||||
이 비교실시예의 SB-207266-A 정제는 플라스틱, 소아가 장난할 수 없는 유도밀봉캡 (induction seal caps)을 갖는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병 내에 포장된다.
이 비교실시예의 제제화에는 뷸용성 주 부형제인 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 (또는 디칼슘 포스페이트)를 사용하는 습식 과립화 방법을 사용하였다. 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트는 과립화 용매를 분산시키고 전반적인 압축성을 도와주기 위해서 첨가되는 미세결정성 셀룰로즈와 함께 주 희석제 이다. 첨가된 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈이고, 과립화는 통상적인 믹서 과립화기에서 수행된다. 과립 혼합물을 건조시키고, 분별하고, 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트와 혼합시켜 압축 혼합물을 형성시킨다. 정제는 적합한 회전 정제 프레스 (rotary tablet press) 상에서 생산하며, 형상이 타원형이거나 원형일 수 있다.
비교실시예 - 상세한 제조방법, 공정 중의 조절, 및 어셈블리 (assembly) 방법
SB-207266-A, 미세결정성 셀룰로즈, 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈를 함께 블렌딩한다. 블렌딩된 분말에 고전단 믹서-과립화기에서 교반하면서 정제수를 첨가한다. 과립을 유동상 건조기에서 건조시킨 다음에, 믹서에 옮겨 여기에서 이들을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다. 윤활된 혼합물은 회전 정제 프레스를 사용하여 정제 코어로 압축시킨다. 정제 코어는 오파드라이 화이트 (Opadry White) YS-1-7003의 수성 분산액을 사용하여 필름 코팅한다.
공정
1.0. 과립화
1.1. 적합한 고전단 믹서-과립화기 내에서 SB-207266, 미세결정성 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트의 블렌딩.
1.2. 정제수를 첨가하여 과립화를 수행함.
1.3. 유동상 건조기 내에서 과립의 건조.
1.4. 적합한 밀 (mill)을 사용하여 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 건조된 과립을 통과시킴.
1.5. 과립의 수율을 결정.
2.0. 압축 혼합물의 제조
2.1. 건조된 과립과 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트의 필요한 양의 블렌딩.
2.2. 압축 혼합물의 수율의 결정.
3.0. 정제 압축
3.1. 압축 혼합물을 적합한 정제화기 (tablet machine)에 옮김.
3.2. 정제의 압축.
3.3. 압축된 정제의 수율의 결정.
4.0. 필름 코팅
4.1. 정제 코어를 적합한 코팅기에 옮김.
4.2. 코어를 회전시키고 오파드라이의 수성 분산액을 스프레이함.
4.3. 배출된 시험샘플을 배취로부터 무작위적으로 취하여 적절하게 라벨을 붙임.
5.0. 병에 충진
5.1. HDPE 병을 적합하게 자동화된 장치를 사용하여 적절한 충진수로 충진시 키고, 유도밀봉시키고, 소아가 장난할 수 없는 캡을 장착시킨다.
비교실시예에 따르는 일부의 필름-코팅된 정제에 대하여 다음의 데이타를 기록하였다:
평균 경도 (Kp): 13.7
(코어 경도 (코팅이 없음)는 바로 대략 2 Kp 더 낮은 것으로 보인다)
붕해시간 (분): 15
용해시간 T75 (분): 14.8
본 발명에 따르는 실시예 - SB 207266 건식-과립화된 제약 조성물
실시예 1 - 건식 과립화 방법에 의해서 제조된 SB-207266-A 정제 - SB-207266-A 및 과립내 마그네슘 스테아레이트의 일부
SB 207266의 하이드로클로라이드 염 (SB 207266-A)을 10, 20, 25, 40, 50 또는 80 ㎎ (유리염기로 계산됨)의 양으로 함유하는 정제를 이하의 표 2에 기재된 조성에 따라서 제조하였다.
| 실시예 1 조성물 | |||||||
| 성분 | 기능 | 양 - ㎎/정제 (괄호 안에는 비코팅된 정제의 중량을 기준으로 한 %가 제시됨) | |||||
| 10 mg 정제 농도 | 20 mg 정제 농도 | 25 mg 정제 농도 | 40 mg 정제 농도 | 50 mg 정제 농도 | 80 mg 정제 농도 | ||
| 과립내 성분 (롤러 압착에 적용됨) | |||||||
| SB-207266-A (하이드로클로라이드 염) | 활성성분 | 11.0 mg* (4.4 wt%) |
22.0 mg* (8.8 wt%) |
27.5 mg* (11 wt%) |
44.0 mg* (17.6 wt%) |
55.0 mg* (22 wt%) |
88.0 mg* (35.2 wt%) |
| 마그네슘 스테아레이트 (과립내) | 윤활제 | 1.25 mg (0.5 wt%) |
1.25 mg | 1.25 mg | 1.25 mg | 1.25 mg | 1.25 mg |
| 과립외 성분 | |||||||
| 미세결정성 셀룰로즈 (예를들어, 아비셀 (Avicel) PH-102) | 압축보조제 | 50.0 mg (20 wt%) |
50.0 mg | 50.0 mg | 50.0 mg | 50.0 mg | 50.0 mg |
| 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 (HPMC)(예를들어, 파마코트 (Pharmacoat) 603) | 결합제 | 12.5 mg (5 wt%) |
12.5 mg | 12.5 mg | 12.5 mg | 12.5 mg | 12.5 mg |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 정제 붕해제 | 12.5 mg (5 wt%) |
12.5 mg |
12.5 mg | 12.5 mg | 12.5 mg | 12.5 mg |
| 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 거친 등급 (예를들어, DI-TAB 또는 엠콤프레스 (Emcompress™)) | 희석제 | 161.5 mg (64.6 wt%) |
150.5 mg (60.2 wt%) |
145.0 mg (58 wt%) |
128.5 mg (51.4 wt%) |
117.5 mg (47.0 wt%) |
84.5 mg (33.8 wt%) |
| 마그네슘 스테아레이트 (과립외) | 윤활제 | 1.25 mg (0.5 wt%) |
1.25 mg | 1.25 mg | 1.25 mg | 1.25 mg | 1.25 mg |
| 총 비코팅된 정제 중량 | 250 mg | 250 mg | 250 mg | 250 mg | 250 mg | 250 mg | |
| 오파드라이 화이트 (Opadry White) YS-1-7003 | 필름 코트 | 6.25 mg | 6.25 mg | 6.25 mg | 6.25 mg | 6.25 mg | 6.25 mg |
| 총 코팅된 정제 중량 | 256.25 mg | 256.25 mg | 256.25 mg | 256.25 mg | 256.25 mg | 256.25 mg | |
| * 순수한 유리염기로 각각 10, 20, 25, 40, 50, 80 ㎎에 해당함. 모든 성분들은 적절한 경우에 Ph. Eur. 또는 NF 또는 USP에 따른다. |
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실시예 1의 정제를 제조하는데 사용된 방법은 이하에 기술된다.
(약 1 ㎏ 이하의 소규모 개발작업을 위해서) 사용된 장치에는 다음의 것이 포함된다:
- 피츠패트릭 킬소네이터 IR220 롤러 컴팩터 (Fitzpatrick Chilsonator IR220 Roller Compactor)(실시예 11의 단계 2에 더욱 상세히 기술되고 도 5 및 6에 도시됨)
- 나이프 또는 햄머 및 스크린을 갖는 피츠밀 (FitzMill) L1A 분쇄밀 (예를들어, 전술한 설명 부분에서 기술되고, 도 6의 하단 반에 도시된 바와 같음, 이것은 롤러 컴팩터로부터 분리되거나, 롤러 컴팩터와 통합될 수 있다)
이 장치는 본사가 미국에 있는 피츠패트릭 (Fitzpatrick)에 의해서 제조된다. 장치는 다음에 소재하는 그들의 유럽 지사로부터도 입수할 수 있다: The Fitzpatrick Company Europe N.V., Entrepotstraat 8, B-9100 Sint-Niklaas, Belgium; fax: +32/3-766-10-84; email: Fitzpatrick_Europe@compuserve.com; www.fitzpatrick.be.
실시예 1 - 상세한 방법
1. SB-207266-A 및 마그네슘 스테아레이트의 과립내 부분을 필요에 따라서 진동체 (vibratory seive)를 사용하여 공칭 1250 미크론 스크린을 통해서 적합한 믹서 내로 통과시킨다.
2. 분당, 약 17 회전 (rpm)으로 5분 동안 블렌딩한다.
3. 블렌드를 롤러 컴팩터 (피츠패트릭 킬소네이터 IR220 롤러 컴팩터 (Fitzpatrick Chilsonator IR220 Roller Compactor))의 호퍼 (hopper) 내에 부하시 키고, 롤러 압착을 시작한다. 롤러 압착조작을 위해서는 다음의 파라메터가 추천된다:
ㆍ 평활한 롤 (역회전, 부동 롤러 (floating roller)에 적용된 압력)
ㆍ 수평 스크류 공급 (호퍼로부터 전-압축단계 내로 계량하여 공급한다): 스크류 공급 속도 0 내지 약 62 rpm, 예를들어 약 20 rpm
ㆍ 수직 스크류 공급 (물질의 전-압축 및 탈기를 수행하고, 물질을 롤에 밀어 넣고, 여기에서 실제 압축 및 최종 치밀화가 롤의 닙 영역에서 일어난다): 스크류 공급 속도 0 내지 약 270 rpm, 예를들어 약 100 rpm
ㆍ 롤 압력: 선인치당, 약 2000 내지 약 16,500 파운드 (pli), 예를들어 약 8000 pli
ㆍ 롤 속도: 0 내지 약 17 rpm, 예를들어 약 10 rpm
4. 제조과정 중에 이하의 측정치를 기록한다:
ㆍ 리본 두께 (㎜)
ㆍ 리본 밀도 (g/cc) - 표적 밀도 약 1.0 내지 약 1.5 g/cc
ㆍ 리본 폭 (㎜)
ㆍ 리본 길이 (㎜)
ㆍ 리본 중량 (g)
리본 밀도를 측정하는 방법은 다음과 같다. 비중계 (pychnometer)를 사용하여 70 ㎖의 오일 (바람직하게는 유동 파라핀)을 첨가하고, 80 ㎖ 이하의 압축된 물질의 리본을 첨가한다. 그후, 리본의 밀도는 중량/10 ㎖로 계산할 수 있다.
5. 적합한 용기 내에 리본을 수집한다.
6. 햄머 및/또는 나이프를 갖는 분쇄밀과 같은 적합한 밀, 바람직하게는 0.065 인치 스크린을 사용하는 햄머 포워드가 있는 피츠밀 (FitzMill) L1A를 사용하여 롤러 압축된 리본을 분쇄한다.
7. 분쇄된 과립의 벌크 밀도를 측정한다.
8. 과립외 마그네슘 스테아레이트를 제외한 과립외 부형제 (여기에서는 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 HPMC)를 필요에 따라, 진동체를 사용하여 공칭 500 미크론 스크린을 통해 적합한 블렌더 (blender) 내로 분별한다.
9. 이들 과립외 부형제를 15분 동안, 약 17 rpm으로 분쇄된 과립과 블렌딩한다.
10. 마그네슘 스테아레이트의 과립외 부분을 공칭 500 미크론 스크린을 통해서, 과립외 부형제와 과립의 혼합물을 함유하는 블렌더 내로 분별한다.
11. 약 17 rpm에서 2분 동안 블렌딩한다.
12. 생성된 압축 혼합물을 적합한 정제 프레스, 예를들어 피콜라 회전 프레스 (Picolla rotary press) 또는 킬리안 (Kilian) T100 회전 프레스 상에서 압축하여 정제를 제조한다. 이들 정제는 주단면이 원형이거나 타원형일 수 있다.
실시예 2 - 전부 과립내에 있는 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트
여기에서는 실시예 1과 동일한 성분 리스트 및 방법을 사용하지만, 칼슘 하 이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 모두는 SB-207266-A 및 공정의 단계 2에서의 마그네슘 스테아레이트의 과립내 부분 및 공정의 단계 3에서 롤러 압축된 생성된 블렌드와 블렌딩한다. 따라서, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트는 모두 정제 내에서 과립내에 존재한다.
실시예 2에서, 과립 내의 약물에 대한 CaHPO4ㆍ2H2O 충진제의 중량비는 예를들어 2.14:1 (50 ㎎ 정제 농도/용량의 경우) 또는 0.96:1 = 1:1.04 (80 ㎎ 정제 농도의 경우)이다.
실시예 3 - 부분적으로 과립내이고 부분적으로 과립외에 존재하는 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트
여기에서는 실시예 1과 동일한 성분 리스트 및 방법을 사용하지만, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 절반은 SB-207266-A 및 공정의 단계 2에서의 마그네슘 스테아레이트의 과립내 부분 및 공정의 단계 3에서 롤러 압축된 생성된 블렌드와 블렌딩한다. 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 나머지 절반은 분별하여, 공정의 단계 8 및 9에서 분쇄된 과립과 블렌딩한다. 따라서, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트는 정제 내에서 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재한다.
실시예 4 - 전부가 과립내에 존재하는 HPMC
여기에서는 실시예 2 또는 실시예 3과 동일한 성분 리스트 및 방법을 사용하지만 (칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트가 전부 과립내에 존재하거나, 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재한다), HPMC 결합제 모두를 SB-207266-A 및 단계 2에서의 마그네슘 스테아레이트와 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 과립내 부분 및 단계 3에서 롤러 압축된 생성된 블렌드와 블렌딩한다. 따라서, HPMC는 모두 정제 내에서 과립내에 존재한다.
실시예 5 - 전부가 과립내에 존재하는 미세결정성 셀룰로즈
여기에서는 실시예 2 또는 실시예 3과 동일한 성분 리스트 및 방법을 사용하지만 (칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트가 전부 과립내에 존재하거나, 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재한다), 미세결정성 셀룰로즈 모두를 SB-207266-A 및 단계 2에서의 마그네슘 스테아레이트와 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 과립내 부분 및 단계 3에서 롤러 압축된 생성된 블렌드와 블렌딩한다. 따라서, 미세결정성 셀룰로즈는 모두 정제 내에서 과립내에 존재한다.
실시예 6 - 부분적으로 과립내이고 부분적으로 과립외에 존재하는 미세결정성 셀룰로즈
여기에서는 실시예 2 또는 실시예 3과 동일한 성분 리스트 및 방법을 사용하지만 (칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트가 전부 과립내에 존재하거나, 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재한다), 미세결정성 셀룰로즈의 절반을 SB-207266-A 및 단계 2에서의 마그네슘 스테아레이트와 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 과립내 부분 및 단계 3에서 롤러 압축된 생성된 블렌드와 블렌딩한다. 미세결정성 셀룰로즈의 나머지 절반은 분별하여, 공정의 단계 8 및 9에서 분쇄된 과립과 블렌딩한다. 따라서, 미세결정성 셀룰로즈는 정제 내에서 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재한다.
따라서, HPMC는 모두 정제 내에서 과립내에 존재한다.
실시예 7 - 전부가 과립내에 존재하는 나트륨 전분 글리콜레이트
여기에서는 실시예 2 또는 실시예 3과 동일한 성분 리스트 및 방법을 사용하지만 (칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트가 전부 과립내에 존재하거나, 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재한다), 나트륨 전분 글리콜레이트 모두를 SB-207266-A 및 단계 2에서의 마그네슘 스테아레이트와 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 과립내 부분 및 단계 3에서 롤러 압축된 생성된 블렌드와 블렌딩한다. 따라서, 나트륨 전분 글리콜레이트는 모두 정제 내에서 과립내에 존재한다.
실시예 8 - 부분적으로 과립내이고 부분적으로 과립외에 존재하는 나트륨 전분 글리콜레이트
여기에서는 실시예 2 또는 실시예 3과 동일한 성분 리스트 및 방법을 사용하 지만 (칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트가 전부 과립내에 존재하거나, 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재한다), 나트륨 전분 글리콜레이트의 절반을 SB-207266-A 및 단계 2에서의 마그네슘 스테아레이트와 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 과립내 부분 및 단계 3에서 롤러 압축된 생성된 블렌드와 블렌딩한다. 나트륨 전분 글리콜레이트의 나머지 절반은 분별하여, 공정의 단계 8 및 9에서 분쇄된 과립과 블렌딩한다. 따라서, 나트륨 전분 글리콜레이트는 정제 내에서 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재한다.
실시예 9 - HPMC 결합제가 존재하지 않음
여기에서는 실시예 1 내지 3 또는 5 내지 8 중의 어떤 것과 동일한 성분 리스트 및 방법을 사용하지만, 제제로부터 HPMC 결합제는 존재하지 않는다. HPMC 결합제의 부재는 (a) 256.25 ㎎의 총 코팅된 정제 중량, (b) 250 ㎎의 총 전-코팅 정제 중량, 및 (c) 기타 부형제들의 양이 변화하지 않게 유지시키기 위해서 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 (과립내 또는 과립외)의 양을 상응하게 증가시킴으로써 보상한다.
따라서, 예를들어 실시예 9에서 조성물의 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 양 및 중량%는 다음의 정제 농도 (용량, SB-207266 유리염기로 계산됨)에 대하여 다음과 같다: 174.0 ㎎ 또는 69.6 wt% (10 ㎎ 정제 농도/중량); 163.0 ㎎ 또는 65.2 wt%(20 ㎎ 농도); 130.0 ㎎ 또는 52.0 wt% (50 ㎎ 농도); 97.0 ㎎ 또는 38.8 wt% (80 ㎎ 농도). 실시예 9가 실시예 2 또는 실시예 2를 변형시킨 또 다른 실시예 그 자체 (즉, CaHPO4ㆍ2H2O가 전부 과립내이고, 그렇게 유지되는 것으로 추정됨)를 변형시킨 경우에, 과립 내의 약물에 대한 CaHPO4ㆍ2H2O의 중량비는 예를들어, 15.8:1 (10 ㎎ 정제 농도/용량); 6.84:1 (20 ㎎ 정제 농도); 2.36:1 (50 ㎎ 정제 농도); 또는 1.10:1 (80 ㎎ 정제 농도)이다.
실시예 10 - 용량 변형
실시예 1 내지 9 중의 어떤 것의 변형인 경우에, 실시예 1-8에 제시된 정제당 10. 25 및 40 ㎎ 대신에 정제당 30 ㎎, 75 ㎎ 또는 120 ㎎의 SB-207266 (하이드로클로라이드 염으로 존재하지만, 여기에서 언급된 용량은 유리염기로 계산된 것임)를 함유하는 제제를 사용하여 정제를 제조할 수 있다. 이들 제제는 실시예 1에서의 (a) 256.25 ㎎의 총 코팅된 정제 중량, (b) 250 ㎎의 총 전-코팅 정제 중량, 및 (c) 기타 부형제들의 양이 변화하지 않게 유지하면서, SB 207266의 양이 변화함에 따라서 사용된 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 양을 조정한다.
실시예 11 내지 16
본 발명의 방법 및 조성물의 더욱 바람직한 예는 이하의 실시예 11-16에 제시되며, 이들 중의 어떤 것도 HPMC와 같은 첨가된 결합제를 함유하지 않는다. 실시예 11-16은 80 ㎎의 SB-207266 (순수한 유리염기로 측정됨)을 함유하며, 붕해제가 전부 과립외에 존재하는 정제의 10 ㎏ 배취 (실시예 11); 실시예 11과 동일하지 만 40 ㎎의 SB-207266 (순수한 유리염기로 측정됨)을 함유하는 정제의 10 ㎏ 배취 (실시예 12); 40 ㎎의 SB-207266 (순수한 유리염기로 측정됨)을 함유하며, 붕해제가 50% 과립외에 존재하는 정제의 10 ㎏ 배취 (실시예 13)의 제조를 위해 수행되는 방법을 요약한 것이다. 실시예 14는 추가의 과립외 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 12-㎏ 배취를 사용하는 실시예 11의 변형이다. 실시예 15는 정제에 대한 임의의 필름 코팅을 제공한다. 실시예 16은 실시예 11-15의 정제에서 SB-207266의 용량을 변화시키는 것이다.
실시예 11 - 80 ㎎의 SB-207266를 함유하며, 결합제를 함유하지 않고, 미세결정성 셀룰로즈 및 칼슘 하이드로젠 포스페이트가 전부 과립내에 존재하며, 윤활제가 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재하여, 붕해제가 전부 과립외에 존재하는 정제
| 성분 | 단위 제제 (정제당 중량, ㎎) |
배취 양 (g) | 비코팅된 정제의 중량 기준으로 % | 주 |
| SB-207266-A (하이드로클로라이드 염) |
87.90 ㎎ | 3516 g | 35.16% | 1 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 48.12 ㎎ | 1925 g | 19.25% | 2 |
| 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 |
98.98 ㎎ | 3959 g | 39.59% | 3 |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 12.50 ㎎ | 500 g | 5.00% | 4 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.50 ㎎ | 100 g | 1.00% | 5 |
| 총량 | 250.0 ㎎ | 10000 g (10 ㎏) | 100% | 6 |
주:
1. 설명 1 또는 2에 따라 형성된 SB-207266-A는 80.0 ㎎의 순수한 SB-207266 유리염기에 상응하며, 전부 과립내에 존재하고 과립의 중량 기준으로 37.21%이다.
2. 미세결정성 셀룰로즈의 등급은 아비셀 (Avicel) PH102™ (약 100 ㎛ 공칭 평균 입자크기)이며, 전부 과립내에 존재하고 과립의 중량 기준으로 20.37%이다.
3. 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 등급은 엠콤프레스 (Emcompress™)이며, 전부 과립내에 존재하고 과립의 중량 기준으로 41.89%이다.
4. 나트륨 전분 글리콜레이트는 엑스플로탑 (Explotab™)이며, 전부 과립외에 존재한다.
5. 마그네슘 스테아레이트는 50% 과립내 (과립의 중량 기준으로 0.53%임) 및 50% 과립외로 분할된다.
6. 총 과립 (과립내 성분) = 10 ㎏ 정제당 9450 g = 250 ㎎ 정제당 236.25 ㎎ = 조성물의 94.5 중량%
공정:
1. SB-207266-A를 1 ㎜ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 빈 블렌더 (bin blender) 내로 통과시켰다. 미세결정성 셀룰로즈, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 및 마그네슘 스테아레이트 양의 절반 (50 g)을 630 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 유사하게 블렌더 내로 통과시키고, 혼합물을 15 rpm (rpm = 분당 회전수)에서 10분 동안 블렌딩하였다.
2. 단계 1로부터의 블렌드를 인터로킹 널링 롤 (interlocking knurled rolls)이 장치된 롤러 컴팩터 (Fitzpatrick Chilsonator IR220)를 통해서 공급하였 다.
도 5를 참고로 하여, 이 특정한 롤러 컴팩터 2는 단계 1에서 블렌딩된 과립내 성분 6을 유지시키기 위한 호퍼 4; 사용시에 호퍼 4로부터 전-압축단계 내로 블렌드 6을 계량하여 공급하는 예비 수평 스크류 급송장치 8; 및 예비 수평 스크류 급송장치 8의 바로 다운스트림에 위치하고 사용시에 예비 수평 스크류 급송장치 8에 의해서 직접적으로 공급되며, 사용시에 블렌드의 전-압축/전-압착 및 탈기를 수행하고 물질을 롤 12의 닙 각 영역 (닙 구역) 14 내로 수직으로 직접 하향 공급하는 주 수직 스크류 급송장치 10을 포함한다. 롤 12는 수평이고, 실질적으로 서로 평준화된다. 컴팩트 (플레이크 또는 리본) 16은 롤 12의 아래로부터 배출된다.
본 실시예에서, 컴팩터 롤 속도는 3 rpm으로 설정되었으며, (예비) 수평 급송 스크류 속도는 30 rpm이었으며, (주) 수직 급송 스크류 속도는 약 60-62 rpm 또는 70 rpm이었고, 롤의 힘 (롤 압력)은 24 kN/㎝로 설정되었다.
롤러 컴팩터로부터 형성된 컴팩트는 5000 rpm의 속도를 갖는 나이프 포워드 모드의 분쇄밀 (Fitzmill L1A, 예를들어 전술한 설명부분에 기술되고 도 6의 하부 절반에 도시된 바와 같음, 이것은 롤러 컴팩터로부터 분리되거나, 롤러 컴팩터와 통합될 수 있다)을 사용하고 0.093 인치 (2.36 ㎜)의 스크린 크기를 사용하여 분별되었다. 생성물의 수율은 1.06 g/㎖의 탭 벌크 밀도를 갖는 과립 혼합물 9173 g이었다. 일부분은 체를 사용한 입자크기 분석에 적용하였다.
3. 단계 2로부터의 과립 혼합물 (9061 g)을 빈 블렌더 (bin blender) 내로 통과시켰다. 비례적인 양의 나트륨 전분 글리콜레이트 (467 g) 및 마그네슘 스테 아레이트 (46.7 g)를 블렌더 내로 통과시키고 (바람직하게는 630 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 블렌더 내로 통과시키고), 혼합물을 5분 동안 15 rpm으로 블렌딩하였다.
4. 압축 혼합물의 일부분을 10.5 ㎜×5.0 ㎜ 타원형 표준 오목펀치가 장치된 단일 펀치 정체 프레스 (Manesty F3)를 사용하여 정제로 압착하였다. 표적 비코팅된 정제 중량은 250 ㎎이었으며, 표적 경도는 9 내지 15 Kp 범위였다. 정제는 경도, 두께, 중량 변화, 붕해 및 용해에 대하여 시험하였다.
상기 공정에서 사용된 중간체에 대하여 다음의 데이타가 기록되었다:
롤러 압착하기 전의 단계 1로부터의 분말 블렌드의 벌크 밀도: 0.36 g/㎖
롤러 압착하기 전의 단계 1로부터의 블렌드의 탭 밀도: 0.68 g/㎖
롤러 압착 및 분쇄한 후의 과립 혼합물의 벌크 밀도 (단계 2의 종료시): 0.69 g/㎖
롤러 압착 및 분쇄한 후의 과립 혼합물의 탭 밀도 (단계 2의 종료시): 1.06 g/㎖
롤러 압착되고 분쇄된 과립 혼합물 (단계 2의 종료시)의 일부분의 체분석 (체를 사용한 입자크기 분석)은 다음과 같았다:
체 크기 (㎛)
잔류 중량 (g)
잔류 누적중량 (% w/w)
1000 0.483 5.0
710 0.799 13.3
500 0.920 22.9
355 0.841 31.7
250 1.191 44.1
180 1.372 58.4
63 2.356 83.0
기본 1.633 100.0
단계 4에서 생성된 정제에 대하여 다음의 데이타가 기록되었다:
평균 경도 (Kp): 12.4
평균 두께 (㎜): 4.6
평균 중량 (㎎): 248.2
중량의 균일성: Ph. Eur.에 따름
붕해시간 (분): 16
용해시간 T75 (분): 17.9
실시예 12 - 결합제를 함유하지 않고, 미세결정성 셀룰로즈 및 칼슘 하이드로젠 포스페이트가 전부 과립내에 존재하며, 윤활제가 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재하여, 붕해제가 전부 과립외에 존재하는 40 ㎎-용량 정제
| 성분 | 단위 제제 (정제당 중량, ㎎) |
배취 양 (g) | 비코팅된 정제의 중량 기준으로 % | 주 |
| SB-207266-A (하이드로클로라이드 염) |
43.95 ㎎ | 1758 g | 17.58% | 1 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.50 ㎎ | 2500 g | 25.00% | 2 |
| 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 |
128.55 ㎎ | 5142 g | 51.42% | 3 |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 12.50 ㎎ | 500 g | 5.00% | 4 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.50 ㎎ | 100 g | 1.00% | 5 |
| 총량 | 250.0 ㎎ | 10000 g (10 ㎏) | 100% | 6 |
주:
1. 설명 1 또는 2에 따라 형성된 SB-207266-A는 40.0 ㎎의 순수한 SB-207266 유리염기에 상응하며, 전부 과립내에 존재하고 과립의 중량 기준으로 18.60%이다.
2. 미세결정성 셀룰로즈의 등급은 아비셀 (Avicel) PH102™ (약 100 ㎛ 공칭 평균 입자크기)이며, 전부 과립내에 존재하고 과립의 중량 기준으로 26.46%이다.
3. 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 등급은 엠콤프레스 (Emcompress™)이며, 전부 과립내에 존재하고 과립의 중량 기준으로 54.41%이다.
4. 나트륨 전분 글리콜레이트는 엑스플로탑 (Explotab™)이며, 전부 과립외에 존재한다.
5. 마그네슘 스테아레이트는 50% 과립내 (과립의 중량 기준으로 0.53%임) 및 50% 과립외로 분할된다.
6. 총 과립 (과립내 성분) = 10 ㎏ 정제당 9450 g = 250 ㎎ 정제당 236.25 ㎎ = 조성물의 94.5 중량%
공정:
1. 미세결정성 셀룰로즈를 710 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 빈 블렌더 (bin blender) 내로 통과시켰다. SB-207266-A를 1 ㎜ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 빈 블렌더 내로 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트 양의 절반 (50 g) 및 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 (5142 g)을 710 ㎛ 스테인레스 스 틸 스크린을 통해서 유사하게 블렌더 내로 통과시키고, 혼합물을 15 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다.
2. 단계 1로부터의 블렌드를 인터로킹 널링 롤이 장치되고, 5 rpm으로 설정된 롤 속도, 17 내지 20 rpm으로 설정된 (예비) 수평 급송 스크류 속도, 49 내지 53 rpm으로 설정된 (주) 수직 급송 스크류 속도, 및 24 내지 25 kN/㎝로 설정된 롤의 힘 (롤 압력)을 갖는 롤러 컴팩터 (Fitzpatrick Chilsonator IR220)를 통해서 공급되었다. 롤러 컴팩터로부터 형성된 컴팩트는 5000 rpm의 속도를 갖는 나이프 포워드에 의한 분쇄밀 (Fitzmill L1A를 사용하고 0.093 인치 (2.36 ㎜)의 스크린 크기를 사용하여 분별되었다. 생성물의 수율은 1.09 g/㎖의 탭 벌크 밀도를 갖는 과립 혼합물 9306 g이었다.
3. 단계 2로부터의 과립 혼합물 (9306 g)을 빈 블렌더 (bin blender) 내로 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트 (49.3 g) 및 나트륨 전분 글리콜레이트 (493 g)를 유사하게 710 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 블렌더 내로 통과시키고, 혼합물을 5분 동안 15 rpm으로 블렌딩하였다.
4. 압축 혼합물의 일부분을 10.5 ㎜×5.0 ㎜ 타원형 표준 오목펀치가 장치된 단일 펀치 정체 프레스 (Manesty F3)를 사용하여 정제로 압착하였다. 표적 비코팅된 정제 중량은 250 ㎎이었으며, 표적 경도는 9 내지 15 Kp 범위였다. 정제는 경도, 두께, 중량 변화, 붕해 및 용해에 대하여 시험하였다.
상기 공정에서 사용된 중간체에 대하여 다음의 데이타가 기록되었다:
롤러 압착하기 전의 단계 1로부터의 분말 블렌드의 벌크 밀도: 0.47 g/㎖
롤러 압착하기 전의 단계 1로부터의 블렌드의 탭 밀도: 0.88 g/㎖
롤러 압착 및 분쇄한 후의 과립 혼합물의 벌크 밀도 (단계 2의 종료시): 0.73 g/㎖
롤러 압착 및 분쇄한 후의 과립 혼합물의 탭 밀도 (단계 2의 종료시): 1.09 g/㎖
롤러 압착되고 분쇄된 과립 혼합물 (단계 2의 종료시)의 체분석은 다음과 같았다:
체 크기 (㎛)
잔류 중량 (g)
잔류 누적중량 (% w/w)
1000 0.578 5.8
710 0.935 15.1
500 1.146 26.5
355 0.971 36.1
250 1.223 48.3
180 1.248 60.7
63 2.475 85.4
기본 1.467 100.0
단계 4에서 생성된 정제에 대하여 다음의 데이타가 기록되었다:
평균 경도 (Kp): 15.9
평균 두께 (㎜): 4.30
평균 중량 (㎎): 244.5
중량의 균일성: Ph. Eur.에 따름
붕해시간 (분): 7.5
용해시간 T75 (분): 17.2
실시예 13 - 결합제를 함유하지 않고, 미세결정성 셀룰로즈 및 칼슘 하이드로젠 포스페이트가 전부 과립내에 존재하며, 윤활제 및 붕해제가 부분적으로 과립내 및 부분적으로 과립외에 존재하는 40 ㎎-용량 정제
| 성분 | 단위 제제 (정제당 중량, ㎎) |
배취 양 (g) | 비코팅된 정제의 중량 기준으로 % | 주 |
| SB-207266-A (하이드로클로라이드 염) |
43.95 ㎎ | 1758 g | 17.58% | 1 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.50 ㎎ | 2500 g | 25.00% | 2 |
| 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 |
128.55 ㎎ | 5142 g | 51.42% | 3 |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 12.50 ㎎ | 500 g | 5.00% | 4 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.50 ㎎ | 100 g | 1.00% | 5 |
| 총량 | 250.0 ㎎ | 10000 g (10 ㎏) | 100% |
주:
1. 설명 1 또는 2에 따라 형성된 SB-207266-A는 40.0 ㎎의 순수한 SB-207266 유리염기에 상응하며, 전부 과립내에 존재한다.
2. 미세결정성 셀룰로즈의 등급은 아비셀 (Avicel) PH102™ (약 100 ㎛ 공칭 평균 입자크기)이며, 전부 과립내에 존재한다.
3. 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 등급은 엠콤프레스 (Emcompress™)이며, 전부 과립내에 존재한다.
4. 나트륨 전분 글리콜레이트는 엑스플로탑 (Explotab™)이며, 50% 과립내 및 50% 과립외로 분할된다.
5. 마그네슘 스테아레이트는 50% 과립내 (과립의 중량 기준으로 0.53%임) 및 50% 과립외로 분할된다.
공정:
1. 미세결정성 셀룰로즈를 710 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 빈 블렌더 (bin blender) 내로 통과시켰다. SB-207266-A를 1 ㎜ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 빈 블렌더 내로 통과시켰다. 나트륨 전분 글리콜레이트 (250 g), 마그네슘 스테아레이트 양의 절반 (50 g) 및 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 (5142 g)을 710 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 유사하게 블렌더 내로 통과시키고, 혼합물을 15 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다.
2. 단계 1로부터의 블렌드를 인터로킹 널링 롤이 장치되고, 5 rpm으로 설정된 롤 속도, 20 rpm으로 설정된 (예비) 수평 급송 스크류 속도, 49 내지 53 rpm으로 설정된 (주) 수직 급송 스크류 속도, 및 24 내지 26 kN/㎝로 설정된 롤의 힘 (롤 압력)을 갖는 롤러 컴팩터 (Fitzpatrick Chilsonator IR220)를 통해서 공급되었다. 롤러 컴팩터로부터 형성된 컴팩트는 5000 rpm의 속도를 갖는 나이프 포워드에 의한 분쇄밀 (Fitzmill L1A를 사용하고 0.093 인치 (2.36 ㎜)의 스크린 크기를 사용하여 분별되었다. 생성물의 수율은 1.08 g/㎖의 탭 벌크 밀도를 갖는 과립 혼합물 9528 g이었다.
3. 단계 2로부터의 과립 혼합물 (9528 g)을 빈 블렌더 (bin blender) 내로 통과시켰다. 나트륨 전분 글리콜레이트 (245 g)의 나머지의 비례적 양과 함께 마그네슘 스테아레이트 (49.2 g)를 710 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 통과시키고, 혼합물을 5분 동안 15 rpm으로 블렌딩하였다.
4. 압축 혼합물의 일부분을 10.5 ㎜×5.0 ㎜ 타원형 표준 오목펀치가 장치된 단일 펀치 정체 프레스 (Manesty F3)를 사용하여 정제로 압착하였다. 표적 비코팅된 정제 중량은 250 ㎎이었으며, 표적 경도는 9 내지 15 Kp 범위였다. 정제는 경도, 두께, 중량 변화, 붕해 및 용해에 대하여 시험하였다.
상기 공정에서 사용된 중간체에 대하여 다음의 데이타가 기록되었다:
롤러 압착하기 전의 단계 1로부터의 분말 블렌드의 벌크 밀도: 0.49 g/㎖
롤러 압착하기 전의 단계 1로부터의 블렌드의 탭 밀도: 0.81 g/㎖
롤러 압착 및 분쇄한 후의 과립 혼합물의 벌크 밀도 (단계 2의 종료시): 0.70 g/㎖
롤러 압착 및 분쇄한 후의 과립 혼합물의 탭 밀도 (단계 2의 종료시): 1.08 g/㎖
롤러 압착되고 분쇄된 과립 혼합물 (단계 2의 종료시)의 체분석은 다음과 같았다:
체 크기 (㎛)
잔류 중량 (g)
잔류 누적중량 (% w/w)
1000 0.245 2.3
710 0.373 5.8
500 0.645 11.8
355 0.636 17.8
250 1.574 32.5
180 2.168 52.7
63 3.091 81.6
기본 1.964 100.0
단계 4에서 생성된 정제에 대하여 다음의 데이타가 기록되었다:
평균 경도 (Kp): 17.7
평균 두께 (㎜): 4.32
평균 중량 (㎎): 247.0
중량의 균일성: Ph. Eur.에 따름
붕해시간 (분): 14.2
용해시간 T75 (분): 14.7
실시예 14 - 결합제를 함유하지 않고, 미세결정성 셀룰로즈가 부분적으로 과립외에 존재하는 80 ㎎-용량 정제
| 성분 | 단위 제제 (정제당 중량, ㎎) |
배취 양 (g) | 비코팅된 정제의 중량 기준으로 % | 주 |
| SB-207266-A (하이드로클로라이드 염) |
87.90 ㎎ | 3516 g | 29.30% | 1 |
| 미세결정성 셀룰로즈 (과립내) | 48.12 ㎎ | 1925 g | 16.04% | 2 |
| 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 |
98.98 ㎎ | 3959 g | 32.99% | 3 |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 15.00 ㎎ | 600 g | 5.00% | 4 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 3.00 ㎎ | 120 g | 1.00% | 5 |
| 미세결정성 셀룰로즈 (과립외) | 47.00 ㎎ | 1880 g | 15.67% | 6 |
| 총량 | 300.0 ㎎ | 12000 g (12 ㎏) | 100% |
주:
1. 설명 1 또는 2에 따라 형성된 SB-207266-A는 80.0 ㎎의 순수한 SB-207266 유리염기에 상응하며, 전부 과립내에 존재한다.
2. 미세결정성 셀룰로즈의 등급은 아비셀 (Avicel) PH102™ (약 100 ㎛ 공칭 평균 입자크기)이며, 이것은 그의 과립내 부분이다.
3. 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 등급은 엠콤프레스 (Emcompress™)이며, 전부 과립내에 존재한다.
4. 나트륨 전분 글리콜레이트는 엑스플로탑 (Explotab™)이며, 전부 과립외에 존재한다.
5. 마그네슘 스테아레이트는 50% 과립내/50% 과립외로 분할된다.
6. 미세결정성 셀룰로즈의 등급은 아비셀 (Avicel) PH102™ (약 100 ㎛ 공칭 평균 입자크기)이며, 이것은 그의 과립외 부분이다.
공정:
공정은 추가의 미세결정성 셀룰로즈 (MCC)를 과립외에 첨가하여 정제 압축 혼합물의 압축성을 상승시키는 것을 제외하고는 일반적으로 실시예 11의 공정과 동일하거나 유사하다 (여기에서는 약 50% MCC는 과립외이고, 약 50% MCC는 과립내이다). 따라서, 단계 1, 3 및 4는 변형되며, 공정은 다음과 같다:
1. SB-207266-A (3516 g)를 1 ㎜ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 빈 블렌더 (bin blender) 내로 통과시켰다. 미세결정성 셀룰로즈의 과립내 부분 (1925 g), 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 (3959 g), 및 마그네슘 스테아레이트 양의 절반 (60 g)을 630 ㎛ 또는 710 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 유사하게 블렌더 내로 통과시키고, 혼합물을 15 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다.
2. 단계 2는 실시예 11에 대한 것과 같다.
3. 단계 2로부터의 과립 혼합물의 대부분 또는 전부를 빈 블렌더 내로 통과시켰다. 나트륨 전분 글리콜레이트 (단계 2에서 수율이 100%인 경우 및 모든 과립 혼합물이 사용되는 경우에 600 g), 마그네슘 스테아레이트 (100% 수율인 경우 및 모든 과립 혼합물이 사용되는 경우에 60 g) 및 미세결정성 셀룰로즈의 과립외 부분 (100% 수율인 경우 및 모든 과립 혼합물이 사용되는 경우에 1880 g)의 비례적 양을 630 ㎛ 또는 710 ㎛ 스테인레스 스틸 스크린을 통해서 블렌더 내로 통과시키고, 혼합물을 5분 동안 15 rpm으로 블렌딩하였다.
4. 압축 혼합물의 일부분을 타원형 표준 오목펀치가 장치된 단일 펀치 정체 프레스 (예를들어, Manesty F3)를 사용하여 정제로 압착하였다. 표적 비코팅된 정 제 중량은 300 ㎎이었다.
실시예 15 - 실시예 11 내지 14의 필름 코팅
실시예 11 내지 14 중의 어떤 것의 변형에서, 정제에는 바람직하게는 약 6.25 ㎎/정제의 필름 코팅, 예를들어 오파드라이 화이트 (Opadry White) YS-1-7033의 코팅을 제공할 수 있다. 이러한 코팅방법의 하나에서는, 정제 코어를 적합한 코팅기에 옮기고, 코어를 회전시키고, 오파드라이의 수성 분산액을 그들 상에 분무한다. 배출된 시험샘플을 배취로부터 무작위적으로 취하여 적절하게 라벨을 붙인다.
실시예 16 - 실시예 11 내지 15의 SB-207266 용량 변형
실시예 11 내지 15 중의 어떤 것의 변형에서는, 정제당 10 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎ 또는 120 ㎎의 SB-207266 (하이드로클로라이드 염으로 존재하지만, 여기에 언급된 용량은 유리염기로 계산된 것이다)를 함유하는 제제를 사용하여 정제를 제조할 수 있다. 이것은 실시예 11-15에서 제시된 정제당 40 ㎎ 또는 80 ㎎ 용량의 SB-207266 (유리염기로 계산)에 대신하는 것이다.
SB-207266-A (하이드로클로라이드 염)의 양이 변화함에 따라서 제제는 옵션 A, B 또는 C의 세가지 변형방식 중의 하나로 변화될 수 있다.
(A) SB 207266-A의 양이 변화함에 따라, 250 ㎎ 또는 300 ㎎의 총 비코팅된, 예를들어 전-코팅된 정제 중량은 변화하지 않게 유지하면서 사용된 칼슘 하이드로 젠 포스페이트 디하이드레이트의 양이 상응하게 변화할 수 있다. 따라서, 예를들어 용량이 증가하면 CaHPO4ㆍ2H2O의 양은 SB 207266-A의 양이 증가하는 양과 동일한 양만큼 감소한다.
(B) SB 207266-A의 양이 변화함에 따라, 사용된 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 및 미세결정성 셀룰로즈의 양은 과립내 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트와 과립내 미세결정성 셀룰로즈의 비가 약 2:1 (예를들어, 2.2:1 내지 1.8:1, 예를들어 2.1:1 내지 2.0:1, 예를들어 2.07:1 내지 2.04:1)로 일정하게 유지되도록 상응하게 변화한다. 250 ㎎ 또는 300 ㎎의 총 비코팅된, 예를들어 전-코팅된 정제 중량은 변화하지 않고 유지된다. 따라서, SB 207266-A의 양이 증가하면 과립내 [CaHPO4ㆍ2H2O 및 MCC]의 양은 대략 일정한 비로 감소한다.
(C) SB 207266-A의 양이 변화함에 따라, 250 ㎎ 또는 300 ㎎의 총 비코팅된, 예를들어 전-코팅된 정제 중량은 SB 207266-A의 양이 증가 또는 감소한 양과 동일한 양까지 증가하거나 감소한다.
이들 세가지 변경사항 모두에서 이들 제제는 실시예 11-15 조성물에서의 기타 부형제들의 양, 및 제조방법 (예를들어, 양에 대한 모든 필요한 변화는 이루어지는 것을 전제로)은 변화시키지 않고 유지시킨다.
예를들어, 실시예 11의 80 ㎎-용량 정제가 상기의 옵션 (B)에 따라서 50 ㎎-용량 정제 (유리염기로 계산)로 변형되는 경우에, 정제는 이하의 표에서 보는 바와 같이 형성된다 (실시예 16(B)-50):
실시예 16(B)-50 조성물 - 50 ㎎-용량 정제 (유리염기로 계산됨)
| 성분 | 정제당 중량, ㎎ |
배취 양 (g) | 비코팅된 정제의 중량 기준으로 % | 주 |
| SB-207266-A | 54.93 ㎎ | 2197 g | 21.97% | 1 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 59.12 ㎎ | 2365 g | 23.65% | 2 |
| 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트 |
120.95 ㎎ | 4838 g | 48.38% | 3 |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 12.50 ㎎ | 500 g | 5.00% | 4 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.50 ㎎ | 100 g | 1.00% | 5 |
| 총량 | 250.0 ㎎ | 10000 g | 100% | 6 |
주: 다음을 제외하고는 실시예 11의 경우와 같음:
1. 설명 1 또는 2에 따라 형성된 SB-207266-A는 50.0 ㎎의 순수한 SB-207266 유리염기에 상응하며, 전부 과립내에 존재하고, 과립의 중량 기준으로 23.25%이다.
2. 미세결정성 셀룰로즈의 등급은 아비셀 (Avicel) PH102™ (약 100 ㎛ 공칭 평균 입자크기)이며, 전부 과립내에 존재하고, 과립의 중량 기준으로 25.03%이다.
3. 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트의 등급은 엠콤프레스 (Emcompress™)이며, 전부 과립내에 존재하고, 과립의 중량 기준으로 51.20%이다.
실시예 17 - 경구적으로 투여된 SB 207266을 사용하여 인간에게서 심방세동 및/또는 심방 리모델링을 치료 또는 예방하는 프로토콜
본 발명의 경구적으로 투여가능한 조성물일 수 있는, SB 207266 또는 그의 염을 함유하는 경구적으로 투여가능한 제약 조성물을 사용하여 심방세동 및/또는 심방 리모델링을 치료 또는 예방하기 위해서 제안된 임상 프로토콜은 이하에 상세 하게 기술된다.
이 프로토콜은 증후성 지속적 심방세동 (AF)이 있는 환자에게 SB 207266 또는 그의 염 (이하에서는 "SB 207266"이라 함)을 투여하는 것을 기술한다. 목적은 지속적 AF가 있는 이들 환자에게서 심방세동의 증후성 재발의 억제이다. ≥ 48 시간 및 < 6 개월의 지속기간 동안 증후성 지속적 AF가 있으며, 전기적제세동 (예를들어, DC 전기적제세동)이 필요한 환자가 적합하다. 지속적 AF의 증후는 예를들어, 심계항진 등을 포함할 수 있다. 환자는 바람직하게는 다음의 조건을 갖는다:
ㆍ 치료를 시작하기 전에 ≥ 3주일 동안, 바람직하게는 2 이상의 INR (International Normalised Ratio)까지 혈액응고가 억제된 치료학적 항응고처리 (예를들어, 와르파린 또는 쿠마린), 또는
ㆍ ≥ 3주일 동안의 치료학적 항응고처리의 부재 하에서, 이들은 응혈에 대하여 부정적인 경식도 심장초음파검사 (transesophageal echocardiography; TEE)를 받으며, PTT가 적합하고 치료학적 범위 내에 있을 때까지 정맥내 헤파린을 투여받음.
환자는 바람직하게는 이러한 치료학적 항응고처리 후에, 또는 정맥내 (iv) 헤파린과 함께 TEE를 한 후에 SB 207266를 투여받는다.
SB 207266 (예를들어, 유리염기로, 더욱 바람직하게는 하이드로클로라이드 염 SB 207266-A로)는 일반적으로 20 ㎎, 50 ㎎ 또는 80 ㎎ uid (1일 1회)(유리염기로 계산됨)의 1일 경구용량으로 투여된다. 그러나, SB 207266의 투여 제 1일에 이것은 일반적으로 매일 유지요법을 위하여 지정된 투약량의 1.5배 (1.5×) 또는 2배 (2×)의 단일 경구 부하용량 (single oral loading dose)으로 투여된다. 따라서, 바람직하게는 1.5× 부하용량의 경우에는 30 ㎎, 75 ㎎ 또는 120 ㎎ (유리염기로 계산됨)의 단일 경구 부하용량이 제 1일에 투여되고, 이어서 후속 일들에는 각각 20 ㎎, 50 ㎎ 또는 80 ㎎ (유리염기로 계산됨)의 1일 용량이 투여된다. 대용으로, 2× 부하용량의 경우에는 40 ㎎, 100 ㎎ 또는 160 ㎎ (유리염기로 계산됨)의 단일 경구 부하용량이 제 1일에 투여되고, 이어서 후속 일들에는 각각 20 ㎎, 50 ㎎ 또는 80 ㎎ (유리염기로 계산됨)의 1일 용량이 투여된다.
1.5× 부하용량이 사용되는 경우에, 이들은 제 1일에 10, 25 또는 40 ㎎ 정제 3개를 동시에 투여할 수 있으며; 후속 일들에는 매일 유지용량으로 10, 25 또는 40 ㎎ 정제 2개를 동시에 투여할 수 있고; 사용된 10, 25 및 40 ㎎ 정제는 바람직하게는 상기 실시예 1 내지 16 중의 어떤 것에 기술된 것이다. 2× 부하용량이 사용되는 경우에, 이들은 제 1일에 20, 50 또는 80 ㎎ 정제 2개를 동시에 투여할 수 있으며; 후속 일들에는 매일 유지용량으로 20, 50 또는 80 ㎎ 정제 1개를 투여할 수 있고; 사용된 20, 50 및 80 ㎎ 정제는 바람직하게는 상기 실시예 1 내지 16 중의 어떤 것에 기술된 것이다.
제 1일에 SB 207266의 1.5× 또는 2× 경구 부하용량을 투여한 지 약 2 또는 약 5시간 후에, 심방세동이 유지되고 (및/또는 약물학적으로 전기적제세동되지 않은) 환자는 바람직하게는 직류 전기적제세동을 수행한다. 이하의 일상 (mono-phasic) 또는 이상 (di-phasic) 전기적제세동 알고리즘 중의 어떤 것이나에 따를 수 있다:
| 쇼크 순서 | 일상 | 이상 이상 (옵션 1) (옵션 2) |
|
| 첫번째 쇼크 | 200 쥬울 | 170 쥬울 120 쥬울 | |
| 두번째 쇼크 | 250 쥬울 | 200 쥬울 150 쥬울 | |
| 세번째 쇼크 | 300 쥬울 | 230 쥬울 170 쥬울 | |
환자가 상기 순서 중의 하나를 사용하여 세번째 쇼크 후에 정상 동리듬 (normal sinus rhythmn; NSR)으로 복귀되지 않으면, 의사는 그의 판단에 따라서 다른 에너지에서 추가의 시도를 수행할 수 있다. 성공적인 전기적제세동은 전기적제세동 후 ≥ 1시간 동안, NSR이 유지되는 것으로 정의된다.
NSR로의 성공적인 DC 전기적제세동 이후에 환자에 대한 SB 207266의 투여는 6개월 동안 (예를들어), 또는 더 짧거나 긴 기간 동안, 하루에 한번 계속 수행될 수 있다. 자발적으로 정상 동리듬(NSR)으로 복귀한 환자들도 또한, (예를들어) 6개월 동안 하루에 한번씩 SB 207266를 투여받을 수 있다. 이러한 매일 치료 중에 AF의 재발을 겪은 환자들은 동리듬에 대하여 다시 DC 전기적제세동 처리될 수 있으며, SB 207266를 계속해서 투여할 수 있다.
환자들은 바람직하게는, 성공적인 전기적제세동 이후에 적어도 처음 4주일 동안, 더욱 바람직하게는 SB 207266가 투여되는 기간 동안, 항응고요법 (예를들어, 와르파린 또는 쿠마린)을 계속하여야 한다. 바람직하게는, 환자는 이들이 항응고요법을 받는 기간 중의 일부 또는 전부, 예를들어 대부분 또는 전부 중에 2 이상의 INR (International Normalised Ratio)로 항응고처리된다. 이것은 AF의 재발의 결과로 인한 심장 혈액응고 및/또는 졸중의 위험을 감소시킨다.
따라서, 가장 바람직한 프로토콜은 이하에 제시된 바와 같다:
[≥ 3주일의 치료학적 항응고처리] 또는 [응혈에 대한 TEE (-ve) + IV 헤파린]과 함께 ≥ 48시간 및 < 6개월 지속기간의 증후성 지속적 AF → SB 207266 (부하용량)의 투여 및 2 또는 5시간 동안 관찰 → DC 전기적제세동 (필요한 경우) → 예를들어, 6개월 동안, 매일 SB 207266 + 바람직하게는, 또한 항응고요법을 계속함.
AF의 "증후성 재발 (symptomatic recurrence)"은 심계항진 또는 환자에게 전형적인 그밖의 다른 증상의 에피소드를 포함하거나, 의미하는 것이다. 이것은 심방세동의 증거를 나타내는 ECG (예를들어, 12-리드 (lead) ECG)에 의해서나, 이벤트 레코더 장치 (event recorder device) 상에 기록되고 임의로 의사에 의해서 검토된 리듬 스트립 (rhythm strip)에 의해서 더 확립될 수 있다.
Claims (82)
- N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 일부 또는 전부를 건식 과립화 방법에 의해서 과립으로 형성시키는 것을 포함하며, 여기서 SB 207266 또는 그의 염은 조성물 내에 조성물의 4 중량% 이상으로 존재하는 것인, SB 207266 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 건식 과립화 방법이 전적으로 외부에서 적용되는 과립화 용매 없이 과립을 형성하는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 건식 과립화 방법이 SB 207266 또는 그의 염의 압축 및 압착을 포함하는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 방법이 약물 입자를 과립내 부형제 입자와 함께 압축시킴으로써 SB 207266 또는 그의 염의 입자 크기를 증가시켜 더 큰 과립을 형성하는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 건식 과립화 방법이 SB 207266 또는 그의 염의 롤러 압착을 포함하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 롤러 압착 동안, 압착될 전-과립화 분말은 롤러에 인접하고 그 쪽으로 배향된 회전 스크류 급송장치에 의해서 롤러 갭 내로 공급되는 방법으로, 여기서 롤러 갭은 평행인 세로축을 갖는 한쌍의 역회전 롤러 사이의 갭인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 롤러들이 서로 수평적으로 위치하고 높이가 같으며, 사용된 스크류 급송장치는 롤러 상부에 롤러 쪽을 향하여 배치된 "수직 스크류 급송장치"인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 예비적 스크류 급송장치는 유입 호퍼 (inlet hopper)로부터 전-압축 단계로의 생성물을 계량하는데 사용되고, 롤러에 인접한 메인 스크류 급송장치는 예비적 스크류 급송장치의 다운스트림에 배치되는 것인 방법.
- 제 8 항에 있어서, 예비적 스크류 급송속도 대 메인 스크류 급송속도의 비가 1:5 내지 1:1.5인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 롤러 압력이 선인치(linear inch) 당 8000 내지 16500 파운드인 방법.
- 제 8 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염이 과립 내에 과립의 22% 이상으로 존재하고,- 예비 스크류 급송속도는 25 rpm 이상이고;- 메인 스크류 급송속도는 56 rpm 이상이고;- 롤러 속도는 1.5 rpm 내지 4 rpm인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 롤러에서 배출될 때의 롤러-압착된 혼합물의 밀도가 1.0 내지 1.5 g/㎖인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 제약 조성물이 경구 투여가능한 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 제약 조성물이 정제이거나, 또는 제약 조성물이 캅셀제이거나 캅셀제 내에 함유되는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염의 90 중량% 이상이 건식 과립화 방법에 의해서 제조된 과립으로 존재하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 SB 207266의 하이드로클로라이드 염인 방법.
- 제 5 항에 있어서, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 SB 207266의 하이드로클로라이드 염의 침상 결정형을 포함하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 피크 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 ㎝-1,± 2 ㎝-1 중의 3개, 4개, 5개 또는 그 이상을 나타내는 누졸 멀(nujol mull) 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 SB 207266의 하이드로클로라이드 염의 결정형을 포함하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염이 조성물 내에 조성물의 중량 기준으로 6 중량% 이상으로 존재하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염이 조성물 내에 조성물의 중량 기준으로 70 중량% 이하로 존재하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 조성물이 윤활제를 포함하는 것인 방법.
- 제 21 항에 있어서, 윤활제가 조성물의 중량 기준으로 0.2 내지 5 중량%로 존재하는 것인 방법.
- 제 22 항에 있어서, 윤활제가 과립의 내부와 외부에 모두 존재하는 것인 방법.
- 제 23 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 건식 과립화하기 전에 SB 207266 또는 그의 염의 일부 또는 전부를 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 과립내 부형제와 혼합시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 1종 이상의 과립내 부형제가 충진제를 포함하는 것인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 충진제가 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 및 마그네슘 포스페이트로부터 선택되는 1종 이상의 염을 포함하는 것인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 충진제가 칼슘 하이드로젠 포스페이트를 포함하는 것인 방법.
- 제 28 항에 있어서, 칼슘 하이드로젠 포스페이트가 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트인 방법.
- 제 28 항에 있어서, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 충진제가 53 내지 300 ㎛의 평균 또는 중앙 입자크기를 갖는 거친 등급의 충진제인 방법.
- 제 28 항에 있어서, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 충진제가 과립의 10 내지 90 중량%를 구성하는 것인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 충진제가 조성물의 15 내지 85 중량%로 존재하는 것인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 과립 내의 충진제 대 SB 207266 또는 그의 염의 중량비가 1:3 이상인 방법.
- 제 28 항에 있어서, 충진제가 적어도 부분적으로 과립내에 존재하고, 충진제 대 SB 207266 또는 그의 염의 과립내 비가 1:3 내지 10:1인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 조성물이 압축보조제로서 작용하는 미세결정성 셀룰로즈를 포함하는 것인 방법.
- 제 35 항에 있어서, 미세결정성 셀룰로즈가 25 ㎛ 내지 150 ㎛의 공칭 평균 입자크기를 갖는 것인 방법.
- 제 35 항에 있어서, 미세결정성 셀룰로즈 압축보조제가 조성물의 중량 기준으로 10 내지 50 중량%로 존재하는 것인 방법.
- 제 37 항에 있어서, 압축보조제가 과립 내부에 존재하는 것인 방법.
- 제 38 항에 있어서, 충진제 대 압축보조제의 과립내 중량비가 5:1 내지 2:3인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 조성물이 조성물의 1 내지 10 중량%로 존재하는 붕해제를 포함하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 과립이 조성물의 75 중량% 내지 99 중량%를 형성하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 과립이 조성물의 100 중량%를 형성하는 것인 방법.
- N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하며, SB 207266 또는 그의 염의 전부 또는 일부가 건식 과립화 방법에 의해서 제조되는 과립으로 존재하고, SB 207266 또는 그의 염이 조성물 내에 조성물의 4 중량% 이상으로 존재하는 제약 조성물.
- 제 43 항에 있어서, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디하이드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 SB 207266의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제 43 항에 있어서, 상기 건식 과립화 방법이 SB 207266 또는 그의 염의 롤러 압착을 포함하고, 건식 과립화하기 전에 SB 207266 또는 그의 염의 일부 또는 전부를, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 및 마그네슘 포스페이트로부터 선택되는 1종 이상의 염을 포함하는 충진제를 포함하는 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 과립내 부형제와 혼합시키는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
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