PL206544B1 - Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej N-[(1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno [3,2-a]indolo-10-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól - Google Patents
Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej N-[(1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno [3,2-a]indolo-10-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sólInfo
- Publication number
- PL206544B1 PL206544B1 PL371963A PL37196303A PL206544B1 PL 206544 B1 PL206544 B1 PL 206544B1 PL 371963 A PL371963 A PL 371963A PL 37196303 A PL37196303 A PL 37196303A PL 206544 B1 PL206544 B1 PL 206544B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- salt
- granules
- composition
- intragranular
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 184
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 105
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 96
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N piboserod Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C(C1=CC=CC=C11)=C2N1CCCO2 KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 217
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 192
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 136
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 93
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 56
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 56
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 50
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 37
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 76
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 38
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 34
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 34
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 27
- -1 SB 207266 compound Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 8
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 4
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 abstract description 30
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 abstract description 15
- 229950007988 piboserod Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 151
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 35
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 26
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 26
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 23
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 23
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 23
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 17
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 17
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 7
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 6
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 6
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013175 transesophageal echocardiography Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXSKBEFKHWLZEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-butylpiperidin-4-yl)methyl]-2,4-dihydro-1,3-oxazine Chemical compound CCCCN1CCC(CN2COC=CC2)CC1 CXSKBEFKHWLZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ARLZGEXVMUDUQZ-UHFFFAOYSA-N O.O.[Ca] Chemical compound O.O.[Ca] ARLZGEXVMUDUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940057305 dihydrate calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000004801 process automation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H tricalcium;diphosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 371963 (22) Data zgłoszenia: 22.01.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
22.01.2003, PCT/GB03/000217 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
21.08.2003, WO03/068193 (11) 206544 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 9/16 (2006.01)
A61K 9/20 (2006.01)
A61K 31/5365 (2006.01)
Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej N-[(1-n-butylo-4(54) -piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno [3,2-a]indolo-10-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól (73) Uprawniony z patentu:
GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB (30) Pierwszeństwo:
14.02.2002, GB, 0203528.5 14.02.2002, GB, 0203526.9 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
11.07.2005 BUP 14/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.08.2010 WUP 08/10 (72) Twórca(y) wynalazku:
PHILIP CHRISTOPHER BUXTON, Harlow, GB SHARON ELIZABETH GROVES, Harlow, GB SEONA THOMSON, Ware, GB
DIRK MARINUS JOHANNES VAN SCHIE, Harlow, GB
KENNETH TREVOR YEATES, Harlow, GB (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jolanta Hawrylak
PL 206 544 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, np. tabletek, albo kapsułek, zawierających N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]-indolo-10-karboksamid [związek SB-207266], albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W publikacji WO 93/18036 (SmithKline Beecham) ujawniono dużą liczbę skondensowanych indolowych związków jako antagonistów 5-HT4, w tym, jak w przykładzie 3 opisanym na str.17-18, N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid związek SB-207266, nazwa generyczna (INN) - piboserod) i jego korzystną sól chlorowodorkową (związek SB-207266-A, chlorowodorek piboserodu). Te związki ujawniono jako odpowiednie do stosowania w leczeniu, albo profilaktyce, chorób żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych i chorób CNS, w szczególnoś ci syndromu podraż nionego jelita, i do leczenia nietrzymania moczu. W publikacji patentowej WO 93/18036 w ogólnym opisie na stronach 6-7, ogólnie podano że: „Od specyficznych antagonistów sercowych receptorów 5-HT4, którzy hamują migotanie przedsionków i inne przedsionkowe arytmie związane z 5-HT należałoby także oczekiwać zmniejszenia występowania udaru. Patrz także publikacje patentowe US-5852014, EP-0884319 A2, L.M. Gaster i in., J. Med. Chem., 1995, 38, 4760-4763 i Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332 dla informacji o związku SB-207266, który jest wysoce selektywny w stosunku do receptora 5HT4 w porównaniu do innych receptorów 5HT. Budowa związku SB-207266 jest następująca:
Dla informacji o ulepszonej syntezie związku SB-207266 i/albo jego soli, patrz publikacje patentowe WO 98/07728, WO 98/11067; WO 00/03983; i WO 00/03984.
W stanie techniki znanych jest kilka metod wytwarzania związku SB-207266 w postaci wolnej zasady, albo jako jego soli chlorowodorkowej. Przykład 3 opisany na stronach 17-18 publikacji patentowej WO 93/18036 ujawnia wytwarzania związku SB-207266 w postaci wolnej zasady w Metodach 1 i 2. Metoda 2 także ujawnia konwersję związku do soli HCl i rekrystalizowanie z mieszaniny etanol/60-80 nafta, otrzymuje się białe ciało stałe. L. Gaster, w publikacji Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332 ujawnia podobny sposób wytwarzania soli HCl przez traktowanie związku SB-207266 w postaci wolnej zasady bezwodnym HCl w etanolu. W publikacji patentowej WO 98/07728 ujawniono także nowe metody wytwarzania wolnej zasady, opisane na stronie 6 wiersz 5 do strony 7 wiersz 20. W publikacji patentowej WO 98/07728 także ujawniono dwie metody wytwarzania soli HCl (związek SB-207266-A) Metoda A, opisana na stronie 7 wiersz 22 do strony 8 wiersz 9, i Metoda B, opisana na stronie 8 wiersz 10 do strony 8 wiersz 19. Na stronie 8 wiersze 10 do 19 publikacji patentowej WO 98/07728, w Metodzie B wytwarzania soli HCl związku SB-207266 podano: „N- [1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno-[3,2-a]indolo-10-karboksamid (związek SB-207266) (100 g, 0,27 mola) rozpuszczono w etanolu (870 ml) i otrzymany roztwór filtrowano dla usunięcia rozdrobnionej substancji stałej. Dodawano bezwodny HCl w etanolu (83 ml, 3,6M, 0,3 0 mola) powodując, że produkt wytrącał się z roztworu w postaci osadu. Zawiesinę ogrzewano dla ponownego rozpuszczenia substancji stałej i dodawano heksan (550 ml). Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury mieszaninę chłodzono dalej do temperatury 0 do 5°C i w tej temperaturze mieszano przez około dwie godziny.
PL 206 544 B1
Substancję stałą wydzielano przez filtrowanie i suszono pod próżnią w temperaturze około 40°C dla otrzymania produktu, chlorowodorku N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamidu, (102,8 g) z 94% wydajnością.
Wynalazek
Obecnie stwierdzono, że są problemy z pewnymi procesami wytwarzania soli HCl związku
SB-207266, które to procesy są podobne, albo identyczne ze sposobem ujawnionym jako Metoda B, opisana na stronie 8 wiersze 10 do 19 publikacji patentowej WO 98/07728, gdzie sól HCl rozpuszcza się w etanolu, przemysłowym metylowanym spirytusie (IMS, na przykład etanolu zawierającym około 1% metanolu), albo podobnym i krystalizuje przez dodawanie węglowodoru C5-C10 (na przykład heksanu i/albo heptanu, na przykład n-heptanu) i/albo rozpuszczalnika zawierającego węglowodór C5-C10 (na przykład heksan i/albo heptan na przykład n-heptan).
Pierwszym aspektem nowo rozpoznanego problemu jest to, że takie procesy dają chlorowodorkową sól związku SB-207266 w postaci cząstek o wyjątkowo małym wymiarze. Na przykład, w poniższej tabeli 1 przedstawiono dane dotyczące wymiarów cząstek dla porcji soli HCl (związek SB-207266-A) wytworzonej z zastosowaniem procesu podobnego do Metody B podanej na stronie 8 publikacji patentowej WO 98/07728, ale ze stosowaniem n-heptanu zamiast heksanu w etapie krystalizacji (podobny proces z zastosowaniem IMS zamiast etanolu i n-heptan zamiast heksanu ujawniono poniżej w przykładzie pomocniczym 1):
T a b e l a 1
| Porcja | DV 90 (gm) | DV 50 (gm) | DV 10 (gm) |
| BDC-H-01C | 12,8 | 5,3 | 1,4 |
| BDC-G-02C | 13,8 | 5,7 | 1,5 |
| BDC-G-03C | 16,4 | 6,8 | 1,8 |
| BDC-G-04C | 14,4 | 5,3 | 1,4 |
| BDC-G-05C | 14,6 | 5,8 | 1,5 |
| Średnio | 14,4 | 5,8 | 1,5 |
Parametry DV 90, DV 50 i DV 10, odpowiednio, oznaczają że 90%, 50% i 10% objętościowych materiału ma wymiar wyrażony w mikrometrach, mniejszy niż podana liczba.
Jednym powodem tworzenia małego wymiaru cząstek i drugim aspektem obecnie rozpoznanego problemu jest fakt, że do chwili obecnej, w normalnych warunkach, sól HCl związku SB-207266 była wytwarzana tylko w postaci krystalicznej o kształcie igieł. Na przykład, jak pokazano na fig. 1 i 2 i jak opisano w przykładzie pomocniczym 2, gdy są świeżo wytworzone to kryształy o kształcie igieł soli HCl związku SB-207266 (na przykład >75%, albo >50% z ich liczby, albo ich objętości, albo ich wagi) mają zazwyczaj długość >100 μm, albo >200 μm. Jednak, kryształy o kształcie igieł (na przykład >75%, albo >50% z ich liczby, albo ich objętości, albo ich wagi) mają zazwyczaj <10 um (na przykład jak na fig. 1), albo <25 gm (na przykład jak na fig. 2) szerokości (wymiar poprzeczny). Podejmowane próby mające na celu zwiększenie wymiaru cząstek prowadzą raczej do zwiększenia długości igieł a nie do uzyskania bardziej sypkich, mniej wydłużonych krystalicznych postaci, albo pokroju kryształów.
Obróbka, na przykład mieszanie albo wywoływanie innego rodzaju ruchu takich kryształów o kształcie igieł prowadzi do łamania kryształów dając krótsze igły o małym wymiarze cząstek. Takie krótsze/połamane kryształy o kształcie igieł mają ogólnie (na przykład >50% z ich liczby, albo ich objętości, albo ich wagi) kształt igieł, albo inny wydłużony kształt; ale zazwyczaj (na przykład >50% kryształów z ich liczby, albo ich objętości, albo ich wagi) ma długość <75 um, albo <100 um, albo <200 um i/albo <10 um, albo <25 um szerokość, jak pokazano na przykład na fig. 3 i jak opisano w przykładzie pomocniczym 2.
Drugim aspektem obecnie rozpoznanego problemu, jest stwierdzenie, że sól HCl związku SB-207266 wytwarzana tymi sposobami (według publikacji patentowej WO 98/07728 i/albo podanego tutaj przykładu pomocniczego 1 i/albo 2) jest bardzo spójna i ma słabą sypkość/właściwości przepływu.
Trzecim aspektem obecnie rozpoznanego problemu jest to, że powyżej pewnych stężeń w farmaceutycznej formulacji, ten spójny materiał leku powoduje, że kompozycja jest tak słabo sypka że nie może być łatwo tabletkowana, albo wprowadzana do kapsułek, gdy sól HCl związku SB-207266
PL 206 544 B1 połączy się z substancjami pomocniczymi mikrokrystaliczną celulozą, mannitolem i stearynianem magnezu. Stwierdzono, że kompozycja związku SB-207266, przeznaczona do doustnego podawania ludziom, zawierająca: sól HCl związku SB-207266 (około 5,0 mg liczone jako wolna zasada), mikrokrystaliczną celulozę (30,0 mg), mannitol (112,0 mg) i stearynian magnezu (3,0 mg), o całkowitej wadze tabletki = około 150 mg, może być tabletkowana przez stosowanie technologii standardowego bezpośredniego prasowania, przy czym sól HCl związku SB-207266 występuje w ilości około 3,3% wagowych, liczone na wagę tabletki. Jednak, większe stężenia soli HCl związku SB-207266 w tego typu formulacji nie mogą być łatwo tabletkowane metodą bezpośredniego prasowania. Jest to szczególnie ważne, ponieważ kliniczna dawka podtrzymująca związku SB-207266 dla leczenia, albo profilaktyki migotania przedsionków, jest obecnie uważana za wynoszącą około 20, 50, albo 80 mg/dzień (patrz dalej podane przykład klinicznego protokołu i przykłady tabletek); podczas gdy kliniczna dawka związku SB-207266 wcześniej próbowana do leczenia syndromu podrażnionego jelita wynosiła tylko 0,05, 0,25, 1 i 5 mg/dzień, i 20 mg/dzień jako cztery 5 mg tabletki podawane razem na dzień.
Czwartym aspektem obecnie rozpoznanego problemu jest to, że małego wymiaru cząstki soli HCl związku SB-207266 mają małą gęstość nasypową (na przykład patrz tabelka w dalej podanym przykładzie pomocniczym 1), ulegają zagęszczeniu przy dodawaniu wody. Oznacza to, że można dodawać mniej materiału do obrabiającego urządzenia o określonej objętości, co prowadzi do mniej efektywnego procesu wytwarzania przy stosowaniu dużych objętości urządzeń które muszą być używane dla względnie małych objętości leku (mniejszy przerób instalacji).
W równoległym zgłoszeniu patentowym PCT/GB01/03590 zgłoszonym 8 sierpnia 2001 przez SimthKline Beecham p.l.c. i in., i opublikowanym 14 lutego 2002 jako publikacja patentowa WO 02/11733 A1, ujawniono że co najmniej części, albo wszystkich z tych problemów można łatwo uniknąć, albo je złagodzić przez formowanie soli HCl związku SB-207266 w granulki które mają wymiar cząstek większy niż pierwotna sól HCl związku SB-207266. Stwierdzono, że takie granulki mają lepsze właściwości sypkości, na przykład dla celów tabletkowania. Oczekuje się także, że część, albo wszystkie z korzyści granulowanych kompozycji będą występowały także dla wolnej zasady, która także jest uważana za mająca zazwyczaj mały wymiar cząstek. Na przykład, wolna zasada bardzo powoli filtruje się, gdy jest wykrystalizowana przez dodawanie heksanu do toluenowego roztworu (na przykład tak jak w Metodzie A opisanej na stronie 6 wiersze 19 do 23 i Metodzie C opisanej na stronie 7 wiersze 14 do 20 publikacji patentowej WO 98/07728). Podobnie uważa się że, farmaceutycznie dopuszczalne sole inne niż sól HCl, także powinny mieć takie korzyści z granulowania.
Proces granulowania związku SB-207266 ujawniony w opisie w szczególności w przykładach 4 i 5 - publikacji patentowej PCT/GB01/03590 (równoległe zgłoszenie, zgłoszone 8 sierpnia 2001, opublikowane 14 lutego 2002 jako publikacja patentowa WO 02/11733 A1), i także ujawniony w przykładach 7 i 8 publikacji patentowej PCT/GB01/03544 (równoległe zgłoszenie, zgłoszone 7 sierpnia 2001, opublikowane 14 lutego 2002 jako publikacja patentowa WO 02/11766 A2), jest procesem „granulowania na mokro, to jest granulki związku SB-207266, albo jego soli, formuje się w obecności rozpuszczalnika granulowania, takiego jak woda i/albo etanol. Proces granulowania na mokro ujawniony w przykładzie 4 publikacji patentowej PCT/GB01/03590 (publikacja patentowa WO 02/11733 A1) jest przedstawiony dalej jako „przykład porównawczy dla porównania z niniejszym wynalazkiem. Jak można zobaczyć, związek SB-207266 miesza się z pewnymi substancjami pomocniczymi w wysokoobrotowym mieszalniku granulatorze, i dodaje się wodę (jako rozpuszczalnik granulowania) do mieszającego granulatora dla przeprowadzenia granulowania na mokro. Granulki otrzymane po wysuszeniu mają doskonałe właściwości sypkości i są bardziej gęste niż czysta sól HCl związku SB-207266, i mogą być poddawane kompresji, na przykład razem z zewnątrzgranulkową(-ymi) substancją(-ami) pomocniczą(-ymi), przy średnim, albo wysokim stężeniu leku (% wagowy leku liczony na wagę tabletki) dając doskonałe tabletki.
Jednak, jeden albo więcej niż jeden z twórców wynalazku, obecnie natknęli się na pewne okazyjnie występujące, nieoczekiwane problemy związane z procesem granulowania „na mokro według publikacji patentowej WO 02/11733 A1, które stanowią piąty aspekt obecnie rozpoznanego problemu, na którym opiera się niniejszy wynalazek. Nieoczekiwanie, przy bliższej obserwacji, stwierdzono występowanie niejednorodnego granulowania (zwłaszcza, fizycznie niejednorodnego granulowania) i/albo nadmiernej aglomeracji, podczas granulowania na mokro. Stwierdzono, że kiedy wodę (jako rozpuszczalnik granulowania) wlewa się do mieszanki lek -substancja pomocnicza, to kropelki wody
PL 206 544 B1 są prawie natychmiast absorbowane/adsorbowane przez część granulowanej mieszanki w okolicy kropelki wody, co często prowadzi do skurczu i miejscowego tworzenia częściowo/rozpuszczonej masy, która tworzy „kulki przez przyciąganie sąsiadującego materiału. Takie kulki, ogólnie biorąc ciastowate, gdy są wilgotne i twarde, gdy są suche, przyklejają się do ścianek mieszalnika. Kulki, zwłaszcza po wysuszeniu, dają miejscowe twarde grudki pół-zgranulowanego materiału zawierającego lek. Ilość wytworzonych kulek/grudek ma tendencje do zwiększania się, gdy zwiększa się czas granulowania na mokro i gdy zwiększa się stężenie leku w granulowanej mieszance. Mikrokrystaliczną celulozę stosowano w przykładzie 4 opisanym w publikacji patentowej WO 02/11733 A1 podczas granulowania na mokro, jako środek ułatwiający granulowanie dla zdyspergowania wody rozpuszczalnika granulowania podczas granulowania. Jednak, nieoczekiwanie stwierdzono, że mikrokrystaliczna celuloza nie jest tak skuteczna przy dyspergowaniu wody w granulowanej mieszance (dla uzyskania jednorodnego granulowania) co jest normalne w przypadku procedur granulowania na mokro.
Bez chęci wiązania się teorią, uważa się, że te nieoczekiwane problemy są wywoływane przez kombinację bardzo małego wymiaru cząstek i bardzo dużej rozpuszczalności w wodzie soli HCl związku SB-207266, co prowadzi do wyjątkowo dużej szybkości rozpuszczania związku SB-207266, albo jego soli, w wodzie jako rozpuszczalniku granulowania. Uważa się, że związek SB-207266, albo jego sól, miejscowo rozpuszcza się wyjątkowo szybko w kontakcie z kropelkami wody, co prowadzi do miejscowego powstawania „kulek, albo dużych twardych (gdy są wysuszone) grudek pół-zgranulowanego materiału opisanych powyżej. Gdy są suche, to duże grudki są twarde i trudne do zmniejszenia do małego wymiaru cząstek, ponieważ związek SB-207266, albo jego sól, które są na półrozpuszczone działają jako silny środek wiążący dla otaczających cząstek substancji pomocniczej, albo składnika aktywnego. (Taka właściwość wiązania także prowadzi do dość długiego czasu rozpadu tabletek po tabletkowaniu).
Ponadto, ponieważ duża ilość wody jest skoncentrowana w kulkach/grudkach, to po granulowaniu pozostaje pewna ilość niezmienionego związku SB-207266, albo jego soli, która została zgranulowana, zagęszczona i uczyniona bardziej sypką; to znaczy że mieszanina po granulowaniu nieoczekiwanie jest fizycznie niejednorodna.
Te problemy były minimalne, albo nieznaczne w 2,5 kg porcjach wytwarzanych zgodnie z dalej podanym przykładem porównawczym. Jednak, na większą skalę (na przykład dla porcji po 14 kg), tworzenie kulek/grudek i niezmieniony związek SB-207266, albo jego sól po granulowaniu, występują znacznie częściej i/albo w większym zakresie. Dlatego ryzyko wytwarzania niejednorodnych mieszanin może się zwiększyć, gdy proces granulowania na mokro powiększy się do skali produkcyjnej, mimo szczególnego doboru urządzeń i/albo procesów do prowadzenia granulowania na dużą skalę, które mogłyby to łagodzić. Takie zwiększone „tworzenie kulek przy dużej skali produkcyjnej może być, co najmniej częściowo spowodowane przez ewentualne stosowanie zwiększonej energii mieszania w szybkoobrotowym mieszalniku - (mokrym)granulatorze, co wynika ze zwiększonej objętości zbiornika.
Obecnie twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że nieoczekiwane problemy związane z niejednorodnością w procesie granulowania na mokro według publikacji patentowej WO 02/11733 A1 można zniwelować przez zastosowanie do wytwarzania formulacji związku SB-207266 (farmaceutycznych kompozycji) procesu granulowania na sucho. Granulowanie na sucho pozwala unikać, albo zmniejszać (a) rozpuszczanie leku podczas obróbki i/albo (b) tworzenie „kulek, albo twardych grudek. Nieoczekiwanie stwierdzono, że proces granulowania na sucho może prowadzić do bardziej mocnych i nadają cych się do stosowania na wię kszą skalę formulacji, niż granulowane na mokro formulacje według publikacji patentowej WO 02/11733 A1. Ryzyko kosztownego tworzenia niewłaściwych porcji leku w fabryce (na przykład ze względu na tworzenie się „kulek) jest uważane za zmniejszone, i jest możliwe że będzie pożądana / wymagana mniejsza kontrola samego procesu i/albo mniejsza staranność wykonania, dla zminimalizowania ryzyka wytworzenia złej porcji leku, w porównaniu z procesem granulowania na mokro. Granulowanie na sucho może także prowadzić do krótszych czasów rozpadu niż dla formulacji granulowanych na mokro, jak wyjaśniono powyżej. Granulowanie na sucho także jest bardziej odpowiednie dla ciągłego prowadzenia procesu i dla automatyzacji procesu, w porównaniu z granulowaniem na mokro.
Wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid (związek SB-207266)
PL 206 544 B1 (piboserod), albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w kombinacji z jedną, albo więcej niż jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, sposobu obejmującego formowanie części, albo całości, związku SB-207266, albo jego soli, w granulki w procesie granulowania na sucho.
Farmaceutyczna kompozycja wytworzona tym sposobem jest uważana za nową per se, w stosunku do granulowanych na mokro formulacji ujawnionych w przykładach 4 i 5 publikacji PCT/GB01/03590 (WO 02/11733 A1).
Ujawniono farmaceutyczną kompozycję możliwą do otrzymania sposobem jak tutaj określony, albo wytworzonej sposobem jak tutaj określony.
Sposobem według wynalazku wytwarza się kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid (związek SB207266), albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w kombinacji z jedną, albo więcej niż jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, przy czym część, albo całość, związku SB-207266, albo jego soli, występuje w granulkach możliwych do otrzymania, albo wytworzonych sposobem granulowania na sucho.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid (związek SB-207266), albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w kombinacji z jedną albo więcej farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, przy czym farmaceutyczna kompozycja jest w postaci tabletki, albo farmaceutyczna kompozycja stanowi, albo jest zawarta, w kapsułce; przy czym sposób charakteryzuje się etapami:
(i) formowania części, albo całości, związku SB-207266, albo jego soli, w granulki w procesie granulowania na sucho, przy czym proces granulowania na sucho obejmuje prasowanie wałkami związku SB-207266, albo jego soli;
przy czym przed granulowaniem na sucho część, albo cały, związek SB-207266, albo jego sól, miesza się z jedną albo więcej farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, stanowiącymi wewnątrzgranulkowe substancje pomocnicze, przy czym jeden, albo więcej, wewnątrzgranulkowych substancji pomocniczych obejmuje: środek smarujący w ilości od 0,2 do 5% wagowych granulek; i/albo wypełniacz który stanowi od 10 do 90% wagowych granulek;
przy czym podczas prasowania wałkami, wstępnie granulowany proszek, który ma być prasowany wprowadza się do szczeliny między wałkami za pomocą zasilacza z podajnikiem ślimakowym, który jest umieszczony obok i nakierowany na wałki, a szczelina miedzy wałkami jest szczeliną między parą przeciwnie obracających się wałków o zasadniczo równoległych osiach, przy czym podczas prasowania wałkami, ciśnienie wałków wynosi od 14,0 do 28,93 kN/cm;
(ii) mielenie wypraski w postaci płatka/wstęgi wychodzącej z wałków do wielkości cząstek odpowiedniej do stosowania w tabletkach albo kapsułkach; oraz (iii) po wytworzeniu granulek i zmieleniu do odpowiedniej wielkości, mieszanie granulek z jedną albo więcej farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą stanowiącą zewnątrzgranulkowe substancje pomocnicze i prasowanie mieszaniny w tabletki, albo napełnianie nią kapsułek;
przy czym związek SB-207266, albo jego sól, występuje w kompozycji w ilości od 4 do 70% wagowych, liczone na wagę kompozycji, przy czym 90% wagowych, albo więcej, związku SB-207266, albo jego soli, występuje w granulkach wytworzonych w procesie granulowania na sucho.
Korzystnie wałki są zasadniczo poziome i zasadniczo wypoziomowane ze sobą, a podajnik ślimakowy jest podajnikiem z pionowym ślimakiem umieszczonym powyżej i nakierowanym na wałki.
Korzystnie w etapie (i) wstępny podajnik ślimakowy stosuje się do odmierzania produktu w postaci wstępnie granulowanej mieszanki zawierającej związek SB-207266, albo jego sól, z otworu wlotowego kosza samowyładowczego do etapu przed-prasowaniem, a główny ślimakowy podajnik sąsiadujący z wałkami jest zasilany potokowo z wstępnego podajnika ślimakowego.
Korzystnie w etapie (i) szybkość wałka wynosi 1,5 do 10 obrotów/minutę.
Korzystnie w etapie (i) podczas granulowania na sucho związek SB-207266, albo jego sól, występuje w granulkach w ilości co najmniej 22% granulek, i
- szybkość wstę pnego podajnika ślimakowego, jeżeli jest stosowany, wynosi co najmniej 25 obrotów/minutę; i
- szybkość głównego podajnika ślimakowego wynosi co najmniej 56 obrotów/minutę; i
- szybkość wał ka wynosi od 1,5 do 4 obrotów/minutę .
PL 206 544 B1
W innym wykonaniu wynalazku korzystnie w etapie (i) gęstość wstęgi będącej mieszaniną zbryloną na walcach jaka wychodzi z walców wynosi od 1,0 do 1,5 g/ml.
Korzystnie w etapie (ii) do mielenia stosuje się młyn rozdrabniający z młotkami i/albo nożami.
Korzystnie w sposobie według wynalazku związek SB-207266, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, stanowi chlorowodorek związku SB-207266, a zwłaszcza postać krystaliczna o kształcie igieł chlorowodorku związku SB-207266.
Korzystnie w sposobie według wynalazku chlorowodorek związku SB-207266 ma widmo w podczerwieni po roztarciu z nujolem, zasadniczo jak przedstawione na fig. 4; i/albo ma widmo w podczerwieni po roztarciu z nujolem, z trzema, czterem, pięcioma, albo więcej, z nastę pują cych pików: 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 cm-1 +/-2 cm-1.
Korzystnie w sposobie według wynalazku związek SB-207266, albo jego sól, występuje w kompozycji w ilości od 6 do 70% wagowych, liczone na wagę kompozycji.
Korzystnie środek smarujący występuje zarówno jako składnik wewnątrzgranulkowy jak i zewnątrzgranulkowy.
Korzystnie środek smarujący stanowi stearynian magnezu.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jedną albo więcej wewnątrzgranulkową substancję pomocniczą stanowi wypełniacz który obejmuje: fosforan wapnia, kwaśny fosforan wapnia, węglan wapnia, węglan magnezu, fosforan magnezu albo mleczan wapnia; zwłaszcza wewnątrzgranulkowy wypełniacz stanowi kwaśny fosforan wapnia.
Korzystnie wewnątrzgranulkowy wypełniacz jest wypełniaczem gruboziarnistym o średnim, albo medianowym, wymiarze cząstek 53-300 μm.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jedną, albo więcej, wewnątrzgranulkową substancję pomocniczą stanowi wypełniacz w ilości od 15% do 85% wagowych kompozycji.
Korzystnie wypełniacz co najmniej częściowo występuje wewnątrzgranulkowo, a wewnątrzgranulkowy stosunek wypełniacza do związku SB-207266, albo jego soli, podczas granulowania na sucho wynosi od 1:3 do 10:1.
Korzystnie kompozycja zawiera mikrokrystaliczną celulozę, która działa jako środek ułatwiający kompresję; zwłaszcza gdy mikrokrystaliczna celuloza ma nominalny średni wymiar cząstek 25 do 150 μm.
Korzystnie mikrokrystaliczny celulozowy środek ułatwiający kompresję występuje w ilości 10-50% wagowych, liczone na wagę kompozycji.
Korzystnie w sposobie według wynalazku mikrokrystaliczny celulozowy środek ułatwiający kompresję występuje wewnątrzgranulkowo.
Korzystnie wewnątrzgranulkowy stosunek wagowy podczas procesu granulowania na sucho, wypełniacza do mikrokrystalicznego celulozowego środka ułatwiającego kompresję wynosi od 5:1 do 2:3.
Korzystnie kompozycja zawiera środek powodujący rozpad w ilości 1% do 10% wagowych kompozycji. Korzystnie w sposobie według wynalazku składniki wewnątrzgranulkowe stanowią od 75% do 99% wagowych kompozycji.
Określenie „sposób granulowania na sucho ma oznaczać proces, w którym granulki formuje się zasadniczo w nieobecności zewnętrznie stosowanego rozpuszczalnika granulowania, jak woda i/albo etanol. Np., granulki formuje się w obecności korzystnie mniej niż 2% wagowych, bardziej korzystnie mniej niż 1% wagowy, jeszcze bardziej korzystnie mniej niż 0,3% wagowych, a najbardziej korzystnie mniej niż 0,1% wagowego, zewnętrznie stosowanego rozpuszczalnika granulowania, jak woda i/albo etanol. W korzystnym wykonaniu, proces granulowania na sucho według wynalazku jest procesem, w którym granulki formuje się całkowicie w nieobecności zewnętrznie stosowanego rozpuszczalnika granulowania, jak woda i/albo etanol. Procesy granulowania na sucho według wynalazku obejmują te, w których rozpuszczalnik, jak woda, występuje w postaci związanej z lekiem i/albo związanej z dowolną substancją pomocniczą, np. jak woda krystalizacyjna (np. jak związana w CaHPO4. 2H2O).
Określenie „granulki ma znaczenie zrozumiałe dla fachowców z dziedziny formułowania preparatów w kontekście farmaceutycznych formulacji (np. jak rozumie się je w kontekście publikacji Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, wydawca D. M. Parikh, 1997, Marcel Dekker Inc.). W tym kontekście „granulki nie obejmują cząstek czystego związku SB-207266, albo jego soli, w postaci która nie została poddana procesowi zwiększania wymiaru cząstek, i np. „granulki nie obejmują bezpośrednio wytworzonej soli HCl SB-207266 według dalej podanego przykładu pomocniczego 1, o wymiarze cząstek zgodnym z danymi podanymi w tabeli 1.
PL 206 544 B1
N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid związek SB-207266), albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jest tutaj często określany jako „związek SB-207266, albo jego sól, „piboserod, albo jego sól, „substancja aktywna, albo „lek, albo podobnie.
Sposób według wynalazku obejmuje mieszanie części, albo całości związku SB-207266, albo jego soli, z jedną, albo więcej niż jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą (wewnątrzgranulkową substancją pomocniczą) przed granulowaniem na sucho. Jedna, albo więcej, wewnątrzgranulkową substancja pomocnicza korzystnie obejmuje środek smarujący; który umożliwia smarowanie podczas etapu granulowania na sucho i minimalizuje trudności procesowe, takie jak przywieranie granulowanych składników do metalowych części urządzenia, np. do walcowego kompaktora. Jedna, albo więcej, wewnątrzgranulkową substancja pomocnicza korzystnie obejmuje środek wypełniający (środek rozcieńczający) i/albo środek ułatwiający kompresję. Jedna, albo więcej wewnątrzgranulkową substancja pomocnicze może ewentualnie obejmować lepiszcze i/albo środek powodujący rozpad. Wewnątrzgranulkowy środek smarujący, środek wypełniający, środek ułatwiający kompresję, lepiszcze i/albo środek powodujący rozpad mogą być takie jak tutaj określone.
Proces granulowania na sucho według wynalazku obejmuje kompresję (np. stosowanie ciśnienia na substancję) i/albo zbrylanie (to jest zagęszczanie) związku SB-207266, albo jego soli. Sposób korzystnie zwiększa wymiar cząstek (np. średnica, mediana (D50), D90, i/albo D10) związku SB-207266, albo jego soli, przez kompresję cząstek leku, ewentualnie z cząstkami wewnątrzgranulkowych substancji pomocniczych, dla wytworzenia większych granulek.
Dla porównania, proces granulowania na mokro wykorzystuje rozpuszczalnik granulowania do utworzenia granulowanej mieszanki, która tworzy granulki po wysuszeniu, ale zasadniczo bez stosowania kompresji.
Sposób granulowania na sucho według wynalazku obejmuje zbrylanie na walcach związku SB-207266, albo jego soli. Alternatywnie, sposób granulowania na sucho może obejmować zagęszczanie związku SB-207266, albo jego soli. Dla bliższych informacji dotyczących alternatywnych procesów zbrylania „zbrylania na walcach i „zagęszczania, patrz publikacja „Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, wyd. D.M. Parikh, 1997, Marcel Dekker Inc., Nowy York, rozdział 6 „Roller Compaction Technology, a zwłaszcza str.119-132 (IV. Roller Compactor Design), i str.103-107, 112, i 115-116. Dla informacji o procesie zbrylania na walcach, patrz takż e np. publikacja Fitzpatrick Company „Roll Compaction broszura i „Introduction to Roll Compaction and the Fitzpatrick Chilsonator, obie są dostępne na stronie internetowej firmy Fitzpatrick Company www.fitzpatrick.be, i/albo są dostępne z firmy Fitzpatrick Company Europe N.V., Entrepotstraat 8, B-9100 Sint-Niklaas, Belgia, fax: +32/3-766-10-84, email: Pitzpatrick_Europe@compuserve.com; i/albo z firmy Fitzpatrick Company, 832 Industrial Drive, Elmhurst, IL 60126, USA. fax. +1-630-530-0832, www.fitzmill.com.
Zbrylanie na walcach zazwyczaj obejmuje wprowadzanie za pomocą sił grawitacji i/albo przez podajnik ślimakowy proszku wstępnej granulacji, który ma być zbrylany, do szczeliny („szczelina pomiędzy wałkami) pomiędzy parą przeciwnie obracających się walców (wałków) mających zasadniczo równoległe podłużne osie. Oba wałki mogą być umocowane na swoich osiach Bardziej korzystnie, osie wałków mogą być ruchome względem siebie, np. oś jednego wałka jest umocowana na ramie kompaktora a oś drugiego wałka jest ruchoma względem tej ramy.
Wałki mogą mieć gładką zewnętrzną powierzchnię obwodową, ale korzystnie mają teksturowaną zewnętrzną powierzchnię obwodową, tak jak wałki o promieniowych sinusoidalnych falach, albo bardziej korzystnie blokujące, radełkowane wałki. Teksturowana zewnętrzna obwodowa powierzchnia wałków korzystnie zawiera pofałdowania (szczyty i doliny) ułożone liniowo na ogół w kierunku osi wałka („redełkowane wałki). Bardziej korzystnie, radełkowane wałki są blokującymi radełkowanymi wał kami; takie wałki obejmują pierwszy i drugi wałek gdzie zewnętrzne powierzchnie obwodowe (szczyty i doliny) na pierwszym wa ł ku są zorientowane liniowo z i/albo częściowo, albo cał kowicie z zewnę trzną powierzchnią obwodową pofałdowaną (doliny i szczyty) drugiego wałka, gdy wałki są w przeciwnym obwodowym ustawieniu. Dla radełkowanych wałków (na przykład blokujących radełkowanych wałków), szczyty pofałdowania mogą, na przykład być ostre, zaokrąglone, albo wypłaszczone w przekroju, ale korzystnie szczyty pofałdowań są w przekroju zaokrąglone. W przypadku pofałdowanych wałków, pofałdowanie maksymalizuje ilość czasu („czas przebywania -„dwell time) jaką lek spędza w „strefie zbrylania (patrz poniżej) wałków, maksymalizuje odpowietrzanie i zbrylanie na walcach związku SB-207266, albo jego soli, w porównaniu z gładkimi wałkami, dla tego szczególnego leku.
PL 206 544 B1
Podczas zbrylania na walcach, stosuje się ciśnienie, na przykład ciśnienie hydrauliczne, na jeden, albo na oba wałki, zazwyczaj na wałek o ruchomej osi (pływający wałek), w takim kierunku że dociska się wałki do siebie. Za pomocą tych środków, zbrylające ciśnienie jest dostarczane do wałków. Proszek wprowadzony bezpośrednio do szczeliny pomiędzy walcami przeciera się po powierzchni obracających się w kierunku szczeliny walców a potem jest przeciągany do „kąta obszaru zbrylania, albo do „strefy zbrylania w pobliżu szczeliny między wałkami gdzie zachodzi wstępne zagęszczanie. Następnie proszek przechodzi pomiędzy wałkami i odbiera ciśnienie zbrylania dostarczane przez wałki; proszek tak jest zbrylany (zagęszczany)
Podczas zbrylania na walcach, proszek wstępnej granulacji, który ma być zbrylany korzystnie wprowadza się do szczeliny za pomocą obracającego się podajnika ślimakowego (na przykład śrubowego podajnika ślimakowego) przylegającego i nakierowanego na wałki. W jednym wykonaniu wynalazku, może być zastosowany układ gdzie wałki mogą być zasadniczo poziome i zasadniczo wypoziomowane ze sobą a „pionowy podajnik ślimakowy umieszczony jest powyżej i jest bezpośrednio skierowany na wałki. W innym wykonaniu wynalazku, może być zastosowany układ gdzie wałki mogą być zasadniczo poziome i umieszczone jeden ponad drugim, a „poziomy podajnik ślimakowy zasadniczo jest wypoziomowany i nakierowany na szczelinę pomiędzy walcami.
Ewentualny wstępny podajnik ślimakowy, na przykład poziomy podajnik ślimakowy, może być zastosowany do odmierzania produktu (mieszanki wstępnej granulacji zawierającej lek) od leja nasypowego w etapie wstępnej kompresji (pre-kompresji). Szybkość wstępnego podajnika ślimakowego (na przykład szybkość horyzontalnego wstępnego podajnika ślimakowego) zazwyczaj wynosi od 0 do około 62 obrotów na minutę, i/albo korzystnie wynosi co najmniej około 10 obrotów na minutę, albo co najmniej około 15 obrotów na minutę, albo co najmniej około 20 obrotów na minutę, i/albo korzystnie wynosi aż do około 40 obrotów na minutę, albo aż do około 62 obrotów na minutę. Bardziej korzystnie szybkość wstępnego podajnika ślimakowego wynosi od około 10 obrotów na minutę do około 62 obrotów na minutę, albo od około 20 obrotów na minutę do około 62 obrotów na minutę; a jeszcze bardziej korzystnie od około 10 obrotów na minutę do około 40 obrotów na minutę, albo od około 15 obrotów na minutę do około 40 obrotów na minutę; na przykład około 30 obrotów na minutę (na przykład w Przykładzie 11), około 17 do około 20 obrotów na minutę (na przykład w Przykładzie 12), albo około 20 obrotów na minutę (na przykład w przykładzie 13).
Główny podajnik ślimakowy przylegający do wałków (pracujący z prądem od jakiegokolwiek ewentualnego wstępnego podajnika ślimakowego), korzystnie pionowy główny podajnik ślimakowy, jest korzystnie stosowany do, na przykład prowadzenia procesu wstępnej kompresji i/albo odpowietrzania (wstępne zbrylanie) proszku wstępnej granulacji i wprowadzania proszku na wałki. Szybkość głównego podajnika ślimakowego (na przykład pionowego głównego podajnika ślimakowego) może, na przykład wynosić aż do 600 obrotów na minutę, ale zazwyczaj wynosi od 0 do około 270 obrotów na minutę, korzystnie od około 30 do około 270 obrotów na minutę, albo od około 30 do około 100 obrotów na minutę, a bardziej korzystnie od około 40 do około 90 obrotów na minutę. Na przykład, szybkość głównego podajnika ślimakowego może wynosić około 100 obrotów na minutę, albo około 70 obrotów na minutę (na przykład w przykładzie 11), albo około 49 do około 53 obrotów na minutę (na przykład w przykładach 12 i 13). Szybkość głównego podajnika ślimakowego jest ważna dla dobrego zbrylania ponieważ on dostarcza materiał bezpośrednio na wałki.
Przykładem walcowego kompaktora mającego wałki, które są zasadniczo poziome i zasadniczo wypoziomowane względem siebie, pionowy główny podajnik ślimakowy umieszczony powyżej, przylegający i nakierowany na wałki, i poziomy wstępny podajnik ślimakowy pracujący z prądem do pionowego głównego podajnika zasilającego jest: na przykład kompaktor walcowy Fitzpatrick Chilsonator IR220 z firmy Fitzpatrick Company (opisany bardziej szczegółowo w etapie 2 w przykładzie 11 i przedstawiony na fig. 5).
Jeżeli są stosowane razem wstępny podajnik ślimakowy i główny podajnik ślimakowy, to stosunek szybkości wstępnego podajnika ślimakowego do szybkości głównego podajnika ślimakowego zazwyczaj wynosi od 1:30 do 1:1, albo od 1:10 do 1:1,2, korzystnie od 1:5 do 1:1,5, bardziej korzystnie od 1: do 1:1,5, a najbardziej korzystnie od 1:3,5 do 1:2. Ten stosunek pomaga w gładkim przesuwaniu się materiału od leja dozującego przez wstępny podajnik i główny podajnik na wałki, bez zbierania zbyt dużej albo zbyt małej porcji materiału pomiędzy dwoma podajnikami.
Przepływ materiału zawierającego lek przez jeden, albo więcej podajników i na wałki może ewentualnie być wspomagany przez wytwarzanie próżni, na przykład przez podłączenie próżni do
PL 206 544 B1 jednego, albo więcej niż jednego podajnika, w szczególności przez podłączenie próżni do (głównego) podajnika ślimakowego, który wprowadza materiał bezpośrednio na wałki. To pomaga w odpowietrzaniu i wstępnym-zbrylaniu, na przykład może być użyteczne dla materiałów o dużych stężeniach wewnątrzgranulkowych leku (związku SB-207266, albo jego soli), które mają małą gęstość.
Nacisk wałków może, na przykład wynosić od około 2000 do około 20000 funtów na cal liniowy (pounds per linear inch - pli) (od około 3,51 do około 35,1 kN/cm), ale zazwyczaj wynosi od około 2000 do około 16500 funtów na cal liniowy (pli) (od około 3,51 do około 28,93 kN/cm). Nacisk wałków może korzystnie wynosić od około 8000 do około 16500 pli, albo od około 8000 do około 20000 pli (od około 14,0 do około 28,93 kN/cm, albo od około 14,0 do około 35,1 kN/cm), na przykład około 8000 pli (około 14,0 kN/cm). Bardziej korzystnie, nacisk wałków wynosi od około 20 kN/cm do 28,93 kN/cm, a idealnie wynosi od około 24 do około 26 kN/cm (na przykład, patrz w przykładach 11-13).
Szybkość wałków może zazwyczaj wynosić od 0 do około 17 obrotów na minutę, ale korzystnie wynosi od około 1,5 obrotów na minutę do około 17 obrotów na minutę, albo około 1,5 obrotów na minutę do około 10 obrotów na minutę, na przykład około 10 obrotów na minutę. Stwierdzono, że wolne szybkości zwiększają czas przebywania substancji w maszynie i zauważalnie zwiększają kompresję leku, ale zbyt wolne szybkości mogą powodować ryzyko zakleszczania się na wałkach materiału zawierającego lek. Zatem, korzystnie szybkość wałka wynosi od około 1,5 obrotów na minutę do około 7 obrotów na minutę , bardziej korzystnie wynosi od około 2 obrotów na minutę do około 6 obrotów na minutę, a jeszcze bardziej korzystnie wynosi od około 2,5 obrotów na minutę do około 5,5 obrotów na minutę, najbardziej korzystnie wynosi około 3 do około 5 obrotów na minutę (na przykład, patrz przykłady 11-13).
Stwierdzono że prawdopodobnie ze względu na małą gęstość leku (związku SB207266, albo jego soli), (na przykład, przechodząc od przykładu 12 do przykładu 11) ze wzrostem stężenia leku w mieszance wstępnej granulacji, szybkość przepływu przez podajnik(-i) ś limakowy(-e) zmniejsza się. W tym przypadku, dla otrzymania idealnego zbrylenia korzystne jest zwiększenie szybkości wstępnego podajnika ślimakowego, i/albo szybkości głównego podajnika ślimakowego dla zapewnienia idealnej szybkości zasilania materiałem wałków, i/albo dla zwiększenia czasu przebywania substancji na wałkach. Zatem, w szczególności, gdy związek SB-207266, albo jego sól występuje w granulkach (to jest podczas granulowania na sucho) w ilości co najmniej 22%, albo co najmniej 27%, albo co najmniej 32%, albo co najmniej 35% granulek (składniki wewnątrzgranulkowe), to:
- korzystnie szybkość wstępnego podajnika śrubowego, jeżeli taki podajnik wystę puje, wynosi co najmniej około 20 obrotów na minutę, albo co najmniej około 25 obrotów na minutę, albo co najmniej około 30 obrotów na minutę, na przykład od około 20 obrotów na minutę do około 62 obrotów na minutę, a jeszcze bardziej korzystnie od około 25 obrotów na minutę do około 62 obrotów na minutę, albo od około 25 obrotów na minutę do około 40 obrotów na minutę, na przykład około 30 obrotów na minutę (na przykład w przykładzie 11 i 14); i/albo
- korzystnie szybkość głównego podajnika ślimakowego (na przykład szybkość pionowego głównego podajnika ślimakowego) wynosi co najmniej około 56 obrotów na minutę, albo co najmniej około 60 obrotów na minutę, albo co najmniej około 65 obrotów na minutę, albo co najmniej około 70 obrotów na minutę, na przykład od około 56 obrotów na minutę do, albo około 600 obrotów na minutę, albo do około 270 obrotów na minutę, a bardziej korzystnie wynosi od około 56 do około 100 obrotów na minutę, albo od około 60 do około 90 obrotów na minutę, a najbardziej korzystnie wynosi od około 60 do około 80 obrotów na minutę, na przykład od około 60 do około 70 obrotów na minutę (na przykład w przykładzie 11 i 14); i/albo
- korzystnie szybkość wałków wynosi aż do okoł o 5 obrotów na minutę , albo aż do okoł o 4 obrotów na minutę, albo aż do okoł o 3,5 obrotów na minutę , i/albo korzystnie wynosi co najmniej około 1,5 obrotów na minutę; bardziej korzystnie szybkość wałków wynosi od około 1,5 obrotów na minutę do około 4 obrotów na minutę, a jeszcze bardziej korzystnie wynosi od około 2 obrotów na minutę do okoł o 4 obrotów na minutę , najbardziej korzystnie wynosi okoł o 2,5 obrotów na minutę do około 3,5 obrotów na minutę, na przykład około 3 obroty na minutę (na przykład patrz w przykładach 11 i 14).
Szczelina wałków może na przykład wynosić około 0,5 do około 2 mm, na przykład około 0,7 do około 1,3 mm.
Zbrylona na walcach mieszanina, taka jak wychodzi z walców jest nazywana „substancją zbryloną, „płatkami, albo „wstęgą.
Korzystnie, gęstość wstęgi wynosi od około 1,0 do około 1,5 g/cm3 (g/ml).
PL 206 544 B1
Granulki wytworzone w procesie granulowania na sucho korzystnie mieli się do wymiaru cząstek odpowiedniego do stosowania w tabletkach, albo w kapsułkach. Korzystnie, na przykład dla zbrylania na walcach, substancję zbryloną (płatki, wstęga) wychodzącą z walców (wałków) mieli się do wymiaru cząstek odpowiedniego do stosowania w tabletkach, albo w kapsułkach, na przykład stosując młyn rozdrabniający. Na przykład, granulki można mielić tak, że przechodzą przez sito, albo siatkę o otworach 0,110 cala (2,80 mm), 0,097 cala (w przybliżeniu 2,46 mm), 0,093 cala (2,36 mm), 1,70 mm,
0,065 cala (1,65 mm), 0,063 cala (1,60 mm), 0,055 cala (1,40 mm), 0,032 cala (0,81 mm), 500 μm, albo 250 μ^ι. Granulki mogą być przepuszczane przez takie sito, albo siatkę podczas, albo po procesie mielenia. Korzystnie, sito ma wymiar oczek 0,110 cala (2,80 mm) do 0,032 cala (0,81 mm), bardziej korzystnie 0,097 cala (w przybliżeniu 2,46 mm) do 0,055 cala (1,40 mm) wymiar oczek, albo 0,097 cala (w przybliżeniu 2,46 mm) do 0,063 cala (1,60 mm) wymiar oczek; ten jest najlepszy, na przykład dla tabletek zawierających granulki.
Można stosować, na przykład młyn rozdrabniający, i może on pracować, na przykład przy obrotach od 1000 do 10000 obrotów na minutę, albo od 3000 do 8000 obrotów na minutę, na przykład z szybkością około 5000 obrotów na minutę.
Korzystnie młyn rozdrabniający jest młynem z młotkami i/albo z nożami. Fachowcy wiedzą że ten rodzaj młyna rozdrabniającego zawiera komorę z wejściowym otworem (zazwyczaj umieszczonym do góry) do wprowadzania granulek, siatkę, albo sito (zazwyczaj umieszczonym do dołu) do wyprowadzania zmielonych granulek, i rozciągającym się między nimi w komorze trzpieniem obrotowym z którego wystaje wiele na ogół promieniowo rozmieszczonych ostrzy które na ogół mają ostrą krawędź albo „nóż jako jedno obracające się w danym kierunku ostrze i płaskie albo „młotkowe ostrze jako drugie obracające się w przeciwnym kierunku ostrze. Przykład jest pokazany w dolnej części fig. 6, gdzie trzpień obrotowy (obracający się w obu kierunkach) oznaczono jako 18, noże są oznaczone jako 20, młotki jako 22, a siatka/sito jest oznaczone jako 24. W zależności od kierunku obrotu obrotowego trzpienia, ostrza „noża („noże) i/albo ostrza „młotka („młotki) na wale obrotowym są ustawione „do przodu (to jest tworzą ostrze prowadzące które podczas obrotu uderza w granulki/cząstki w komorze młyna) - zazwyczaj to noże są ustawione do przodu, albo młotki są ustawione do przodu. Ewentualnie młyn może być młynem rozdrabniającym z „młotkami do przodu, ale korzystnie młyn jest młynem rozdrabniającym z „nożami do przodu. Układ z „nożami do przodu bardziej reguluje wymiar cząstek granul (na przykład na mniej drobne) i na ogół jest lepszy dla tabletek. Na przykład, może być zastosowany rozdrabniający młyn FitzMill L1A (jak opisany w przykładzie 1) (na przykład dostępny z firmy Fitzpatrick, patrz adres w przykładzie 1), z młotkami i/albo nożami do przodu, korzystnie ze stosowaniem sita 0,065 cala, albo 0,093 cala (2,36 mm), i korzystnie obracający się z szybkością 5000 obrotów na minutę.
Innym alternatywnym typem młyna jest „przecierający młyn. Ten młyn zawiera rotor centralnie obracający się, albo oscylacyjny trzonek przyłączony (na przykład przez ogólnie promieniowe rozpórki) do wielu kostek, albo członów skierowanych ogólnie w kierunku osi centralnego trzonka ale rozprzestrzeniających się od centralnego trzonka. Kostki na ogół wszystkie rozprzestrzeniają się od osi centralnego trzonka na w przybliżeniu taką samą odległość. Taki młyn zazwyczaj także zawiera zakrzywione „przecierające sito które rozciąga się od i promieniowo na poza kostkami rotora (zazwyczaj jest umieszczone blisko kostek) i podczas używania może przesiewać, albo przecierać granulki pomiędzy obracającymi się, albo oscylującymi kostkami i przecierając przesiewać dla zmniejszenia wymiaru cząstek. Przecierające sito zazwyczaj ma na ogół przekrój będący częścią okręgu i jest ustawione w osi z centralnym obracającym się trzonkiem; i/albo może mieć wymiar oczek jak opisany tutaj.
Innym alternatywnym typem młyna jest rotor-granulator (oscylacyjny granulator).
Inny alternatywny typ rozdrabniającego młyna może zawierać sito o kształcie ściętego stożka (na przykład o wymiarze oczek 0,093 cala (2,36 mm), 1,70 mm, 0,065 cala (1,65 mm), 0,055 cala (1,40 mm), 0,032 cala (0,81 mm), albo 500 μm) tworzące ścianę młyna i współosiowy osiowoobracający się wirnik o kształcie stożka ściętego umieszczony blisko sita do rozbijania granulek wsypywanych w szczelinę pomiędzy sitem a obracający się wirnikiem. Po skruszeniu do potrzebnego wymiaru cząstek, granulki mogą wylatywać przez otwory w sicie.
Ewentualnie, młyn może być integralnym elementem walcowego kompaktora, na przykład tak jak pokazano na fig. 6.
PL 206 544 B1
Niezależnie od tego jaki typ młyna jest zastosowany, korzystnie gęstość nasypowa suchych granul (na przykład zbrylonych na walcach) i zmielonych granul wynosi od około 1,0 do około 1,5 g/cm-3 (g/ml), i/albo od około 0,8 do około 1,3 g/ml, a bardziej korzystnie (na przykład dla lepszego rozpuszczania) wynosi od około 0,8 do około 1,2 g/ml, a jeszcze bardziej korzystnie od około 1,0 do około 1,2 g/ml.
Ewentualnie, cały zmielony materiał może być stosowany podczas wytwarzania farmaceutycznej kompozycji (na przykład tabletek, albo kapsułek). Alternatywnie i korzystnie, zmielone granulki można „klasyfikować, to znaczy ich część o wcześniej określonym zakresie wymiaru cząstek można oddzielać (wyselekcjonować) na przykład do wprowadzania do kompozycji, z wykluczeniem materiału powyżej wcześniej określonego wymiaru cząstek (na przykład przez przesiewanie) i/albo przez wykluczenie materiału poniżej wcześniej określonego wymiaru cząstek (na przykład przez przesiewanie). Na przykład, zmielone granulki można przepuszczać przez dwa (albo więcej) sit ustawionych z progresywnym zmniejszaniem się wymiaru oczek, i np. dla układu dwóch sit można wybierać materiał przechodzący przez pierwszą siatkę (np. siatkę 2,00, albo 1,00, albo 0,85, albo 0,81 mm) ale zatrzymywany przez drugą (np. siatkę 75, albo 106, albo 150, albo 180 gm), np. jako przeznaczony do wprowadzania do kompozycji. Większe granulki zatrzymują się na pierwszej siatce i/albo mniejsze przechodzące przez drugą siatkę można ewentualnie zawracać, np. przez wprowadzanie do etapu wstępnego granulowania/pojemnika samowyładowczego.
Zmielone i/albo „sklasyfikowane granulki mogą mieć rozkład wielkości cząstek jak niżej opisany.
Korzystnie, po wytworzeniu granulek (np. po zbryleniu na walcach) i ewentualnym zmieleniu do odpowiedniego wymiaru cząstek, granulki następnie (i) ewentualnie miesza się z jedną, albo więcej, farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą (zewnątrzgranulkowe substancje pomocnicze), i (ii) ewentualnie prasuje się w tabletki, albo napełnia się nimi kapsułki. Taka(-ie) zewnątrzgranulkowa(-e) substancja(-e) pomocnicza(-e) korzystnie zawierają środek powodujący rozpad i/albo środek smarujący, i/albo ewentualnie zawierają środek ułatwiający kompresję i/albo środek wypełniający (środek rozcieńczający) i/albo lepiszcze, np. jak określone powyżej.
Granulki zawierają jedną, albo więcej farmaceutycznie dopuszczalną wewnątrzgranulkową substancję pomocniczą.
Korzystnie, 90% albo więcej, albo 95% albo więcej, liczone na wagę, albo zasadniczo cały, albo cały, związek SB-207266, albo jego sól, występuje w granulkach możliwych do otrzymania, albo wytworzonych (uformowanych) w procesie granulowania na sucho.
Korzystnie farmaceutyczna kompozycja jest podawana doustnie (nadaje się do podawania doustnego), np. jest doustnie podawana ludziom.
Korzystnie farmaceutyczna kompozycja ma postać tabletki(-ek) (np. tabletek do połykania), albo wynalazkiem może być kapsułka zawierająca farmaceutyczną kompozycję. Tabletka(-i) może(-gą) np. być okrągła(-e) w głównym przekroju, ale korzystnie, tabletka(-i) jest/są owalne w głównym przekroju (przekrój wzdłuż długości).
Korzystnie, 50% albo więcej, liczone wagowo, albo objętościowo, granulek zawierających związek SB-207266, albo jego sól, ma wymiar cząstek: > 75 gm, np. od 75 do 1000, albo 75 do 500 gm, bardziej korzystnie > 100 gm, np. 100 do 1000, albo 100 do 500 gm, bardziej korzystnie > 106 gm, np. 106 do 1000, albo 106 do 500 gm, a bardziej korzystnie > 150 gm, np. 150 do 1000, albo 150 do 500 gm, a jeszcze bardziej korzystnie > 200 gm, np. 200 do 1000, albo 200 do 500 gm. Korzystnie, granulki zawierające związek SB-207266, albo jego sól mają wymiar cząstek definiowany przez „D50, albo średni wymiar cząstek, np. wagowo (DM50), albo objętościowo (DV50), jako >100 gm, albo w jednym z innych wyżej wymienionych korzystnych zakresów wymiarów cząstek.
Korzystnie, 70% albo więcej liczonych wagowo, albo objętościowo, granulek zawierających związek SB-207266, albo jego sól, ma wymiar cząstek: > 40 gm, np. 40 do 1000, albo 40 do 500 gm, korzystnie > 50 gm, np. 50 do 1000, albo 50 do 500 gm, a bardziej korzystnie > 53 gm, np. 53 do 1000, albo 53 do 500 gm, a jeszcze bardziej korzystnie > 63 gm, np. 63 do 1000, albo 63 do 500 gm, najbardziej korzystnie > 75 gm, np. 75 do 1000, albo 75 do 500 gm.
Korzystnie, 90% albo więcej, liczone wagowo, albo objętościowo, granulek zawierających związek SB-207266, albo jego sól, ma wymiar cząstek: > 10 gm, np. 10 do 1000 gm, bardziej korzystnie > 20 gm, np. 20 do 1000, albo 20 do 500 gm, a jeszcze bardziej korzystnie > 50 gm, np. 50 do 1000, albo 50 do 500 gm, a jeszcze bardziej korzystnie > 53 gm, np. 53 do 1000, albo 53 do 500 gm, a najbardziej korzystnie >75 gm, np. 75 do 500 gm. Korzystnie, granulki zawierające związek SB-207266, albo jego sól, mają wymiar cząstek definiowany jako „D10, np. wagowo (DM10), albo objętościowo
PL 206 544 B1 (DV10), >10 urn, albo jeden inny z wyżej wymienionych korzystnych zakresów wymiarów cząstek. Jako alternatywna definicja, korzystnie 10%, albo mniej, liczone wagowo, albo objętościowo, granulek zawierających związek SB-207266, albo jego sól, ma wymiar: < 10 um, korzystniej < 50 um, a jeszcze bardziej korzystnie < 75 um.
Kompozycje według wynalazku zawierające granulki z wyżej opisanych średnich do dużych wymiarów cząstek są na ogół mniej spójne, mają lepszą sypkość, i zazwyczaj dobrze, albo wystarczająco dobrze nadają się do prasowania w tabletki, i jako takie prawdopodobnie będą powodowały mniej wyżej wymienionych problemów formułowania. Większa ilość procentowa cząstek o wymiarze cząstek mniejszym niż 75, albo 100 um, mogłaby np. prowadzić do problemów z prasowaniem w tabletki i/albo powodowałyby problemy niejednorodności, a większa ilość procentowa cząstek o wymiarze cząstek większym niż 1000 um, mogłaby powodować problemy z rozpuszczaniem.
Korzystnie, 50% albo więcej, liczone wagowo, albo objętościowo, cząstek związku SB-207266, albo jego soli (np. przed uformowaniem w granulki i/albo po wytworzeniu granulek; np. w granulkach) ma wymiar cząstek < 75 um, bardziej korzystnie < 50, albo < 53, albo < 63 um, a jeszcze bardziej korzystnie < 20 um, a nawet bardziej korzystnie <10 um, najbardziej korzystnie < 8 um. Innymi słowy, korzystnie cząstki związku SB-207266, albo jego soli (np. przed formowaniem w granulki i/albo po wytworzeniu granulek; np. w granulkach) mają wymiar cząstek definiowany jako „D50, albo jako średni wymiar cząstek, np. wagowo (DM50), albo objętościowo (DV50), < 75 um, albo < 50, albo < 53, albo < 63 um, albo jeden inny z wyżej wymienionych korzystnych zakresów wymiarów cząstek.
Korzystnie, 10% albo więcej, liczonych wagowo, albo objętościowo cząstek związku SB-207266, albo jego soli (np. przed formowaniem w granulki i/albo po wytworzeniu granulek; np. w granulkach) ma wymiar cząstek < 20 um, bardziej korzystnie < 10 um, jeszcze bardziej korzystnie < 5 um, a nawet bardziej korzystnie < 2,5 um, a najbardziej korzystnie < 2 um. Innymi słowy, oznacza to że korzystnie cząstki związku SB-207266, albo jego soli (np. przed formowaniem w granulki i/albo po wytworzeniu granulek; np. w granulkach) mają wymiar cząstek zdefiniowany jako „D10, np. wagowo (DM10), albo objętościowo (DV10), < 20 um, albo jeden inny z wyżej określonych korzystnych zakresów wymiarów cząstek.
Korzystnie, 90% albo więcej, liczonych wagowo, albo objętościowo, cząstek związku SB-207266, albo jego soli (np. przed formowaniem w granulki i/albo po wytworzeniu granulek; np. w granulkach) ma wymiar cząstek < 100 um (um), bardziej korzystnie < 75, albo < 53, albo < 50 um, a jeszcze bardziej korzystnie < 20 um. Inaczej korzystnie cząstki związku SB-207266, albo jego soli (np. przed formowaniem w granulki i/albo po wytworzeniu granulek; np. w granulkach) mają wymiar cząstek zdefiniowany jako „D90, np. wagowo (DM90), albo objętościowo (DV90), < 100 um, bardziej korzystnie < 75, albo < 53, albo < 50 um, a jeszcze bardziej korzystnie < 20 um.
Jak wyżej podano, związek SB-207266, albo jego sole o takich małych wymiarach cząstek są tymi substancjami które najbardziej prawdopodobnie będą powodowały wyżej wspomniane problemy, i najbardziej prawdopodobnie będą uzyskiwały największe korzyści z niniejszego wynalazku.
Na ogół, wymiary cząstek (D50, D10, D90, i in.) mogą być mierzone przez przesiewanie przez jedno, albo więcej niż jedno sito (na przykład dla granulek przed dalszą obróbką w tabletki, i/albo dla pomiaru proszku wewnątrz kapsułek). Odpowiednie sita obejmują sita 53, 63, 75, 90, 106, 125, 150, 180, 212, 250, 300, 355, 425, 500, 600, 630, 710, 810, albo 850 mikronów (um), albo sita 1,00, 1,18, 1,40, 1,60, 1,65, 1,70, 2,00, 2,36, 2,46, 2,80, 3,35, albo 4,00 mm.
Alternatywnie, wymiary cząstek mogą być mierzone przez dyfrakcję światła laserowego, także znaną jako niskokątowe rozpraszanie światła laserowego (Iow angled laser light scatter-ing -LALLS). Dyfrakcja światła laserowego jest oparta na kątowym rozprowadzaniu rozproszonego światła. Dyfrakcja laserowa jest znana fachowcom i można używać algorytmu opartego ma optycznym modelu Fraunhoefera, albo Mie także znanym fachowcom. Dalsze szczegóły dotyczące techniki laserowej dyfrakcji można znaleźć w publikacji Clive Washington, „Particie Size Analysis in Pharmaceutics and Other Industries, Theory i Practice, Ellis Horwood Limited, 1992, patrz w szczególności rozdział 6, strony 109 do 133, ta publikacja jest włączona do niniejszego zgłoszenia jako odnośnik literaturowy. Obliczenia Fraunhoefera są tam opisane i są zazwyczaj prowadzone za pomocą programu komputerowego dostarczanego jako część handlowo dostępnej aparatury do laserowej dyfrakcji, na przykład jak tutaj opisana. Odpowiednie do laserowej dyfrakcji aparaty obejmują (a) urządzenie Malvern Mastersizer S, możliwe do otrzymania z firmy Malvern Instruments Limited, Enigma Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, Wielka Brytania, e-mail: www.malvern.co.uk;
PL 206 544 B1 i (b) urzą dzenie Sympatec HELOS/QUIXEL, moż liwe do otrzymania z firmy Sympatec UK and Ireland,
Bury Business Centre, Kay Street, Bury BL9 6BU, Wielka Brytania, e-mail: sympatec.uk@btintemet.com.
Alternatywnie, wymiar cząstek może być mierzony bezpośrednio, (na przykład optycznie, na przykład za pomocą mikroskopu, albo inaczej), w szczególności w tabletkach. Na przykład, wymiar cząstek może być także mierzony w wycinku tabletki (na przykład otrzymanym przez złamanie, albo przecięcie tabletki na 2 kawałki i obserwowanie powierzchni przekroju); można zmierzyć średnice specyficznych cząstek, co umożliwia oszacowanie rozkładu wymiaru cząstek objętościowo a przez to wagowo.
Metody analizy wymiaru cząstek zazwyczaj zakładają kulistość cząstki przy obliczaniu rozkładu wielkości. W przypadku analizowania nie-kulistych cząstek, wymagana jest fachowa interpretacja dla zrozumienia wpływu jaki może mieć kształt na przekoszenie rozkładu wymiaru cząstek. Jednak techniki określania wymiarów cząstek, które wykorzystują obrazowanie cząstek, takie jak technika mikroskopowa, mogą dokładnie wnioskować o kształcie cząstek i wymiarze cząstek, chociaż zazwyczaj wymiar cząstek jest ciągle wyrażany przy założeniu ich kulistości.
Korzystnie, związek SB-207266, albo jego sól (na przykład sól HCl) jest w postaci możliwej do otrzymania w, na przykład korzystnie wytworzonej w, procesie w którym związek SB-207266, albo jego sól (na przykład sól HCl) rozpuszcza się w alkoholu C1-C4 dla wytworzenia roztworu i krystalizuje się z roztworu przez dodawanie węglowodoru C5-C10 (na przykład heksanu i/albo heptanu, na przykład n-heptanu) i/albo rozpuszczalnika zawierającego węglowodór C5-C10 (na przykład heksan i/albo heptan, na przykład n-heptan). Alkohol C1-C4 może zawierać, albo stanowić: metanol, propanol (na przykład izopropanol), butanol (na przykład n-butanol, albo t-butanol), i/albo etanol, albo rozpuszczalnik zawierający etanol, taki jak przemysłowy metylowany spirytus (IMS, na przykład etanol zawierający w przybliżeniu 1% metanolu). Korzystny jest etanol, albo rozpuszczalnik zawierający etanol. Takie procesy często dają związek SB-207266, albo o małym wymiarze cząstek - co najmniej dla soli HCl - które to produkty najbardziej prawdopodobnie będą stwarzały wyżej wspomniane problemy, i które najbardziej prawdopodobnie będą miały największe korzyści z niniejszego wynalazku.
Korzystnie, N-[(1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid (związek SB-207266), albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera (na przykład stanowi) sól chlorowodorkową związku SB-207266 (związek SB-207266-A), bardziej korzystnie postać krystaliczną o kształcie igieł soli chlorowodorkowej związku SB-207266. Postać krystaliczna o kształcie igieł, na przykład może być taka jak opisana powyżej, i/albo może na przykład być zasadniczo taka jak pokazana na jednej, albo więcej niż jednej fig. 1, 2 i 3, a w szczególności na fig. 3 i/albo zasadniczo taka jak opisana w przykładzie opisowym 2, i/albo może na przykład być definiowana jako > 50% kryształów liczbowo, albo objętościowo, albo wagowo, o kształcie igieł, albo innym wydłużonym kształcie; i/albo może na przykład być definiowana jako > 50% kryształów liczbowo, albo objętościowo, albo wagowo o długości < 75 μm, albo < 100 μm, albo < 200 μm i/albo o szerokości < 10 μm, albo < 25 μm. Postać krystaliczna o kształcie igieł jest zasadniczo bezwodna (na przykład jest bezwodną) krystaliczną postacią związku SB-207266-A. Zatem związek SB-207266-A korzystnie zawiera (na przykład 70%, albo więcej, albo 80%, albo więcej, albo 90%, albo więcej stanowi), albo zasadniczo składa się z, albo stanowi, zasadniczo bezwodna, albo bezwodna krystaliczna postać. Zawartość wody hydratacyjnej może być zmierzona znanymi metodami, takimi jak metoda Karl Fischera (na przykład jak opisana w publikacji US Pharmacopeia, (na przykład wydanie 1990, strony 1619-1621), albo jak opisana w publikacji European Pharmacopeia (na przykład 2-gie wydanie, 1992, część 2, 16-ty zeszyt wydawniczy v. 3.5.6-1). Sól chlorowodorkowa związku SB-207266 (na przykład o kształcie igieł i/albo bezwodna postać krystaliczna) korzystnie ma widmo w podczerwieni (IR) (rozcierana z nujolem) zasadniczo takie jak pokazane na fig. 4; i/albo ma widmo w podczerwieni (IR) (rozcierana z nujolem) z trzema, czterema, pięcioma, sześcioma, albo więcej (na przykład wszystkimi) z następujących pików przy 3423, 3044, 2502, 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 cm-1 (dopuszczalne są pewne przesunięcia pików, na przykład ± około 2 cm-1, albo ± około 1 cm-1); i/albo ma widmo w podczerwieni (IR) (rozcierana z nujolem) z trzema, czterema, pięcioma, albo więcej (na przykład wszystkimi) z następujących pików przy 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 cm-1 (dopuszczalne są pewne przesunięcia pików, na przykład ± około 2 cm-1 albo ± około 1 cm-1). Patrz, na przykład w przykładzie pomocniczym 2 omówienie fig. 4.
PL 206 544 B1
Korzystnie, związek SB-207266, albo jego sól występuje w kompozycji i/albo w granulkach w iloś ci co najmniej 3,5% wagowych, bardziej korzystnie w iloś ci co najmniej 4% wagowych, albo co najmniej 4,4% wagowych, albo co najmniej 5% wagowych, albo co najmniej 6% wagowych, albo co najmniej 7% wagowych, albo co najmniej 8% wagowych, albo co najmniej 11% wagowych, albo co najmniej 15% wagowych, albo co najmniej 20% wagowych, liczone na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek, odpowiednio. Korzystnie, związek SB-207266, albo jego sól, występuje w kompozycji i/albo w granulkach w ilości aż do 95% wagowych, bardziej korzystnie w ilości aż do 70% wagowych, aż do 60% wagowych, a najbardziej korzystnie aż do 50% wagowych, albo aż do 40% wagowych, liczone na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek, odpowiednio. Najbardziej korzystnie, związek SB-207266, albo jego sól, występuje w kompozycji i/albo w granulkach w ilości 4,4 do 95%, albo 6 do 95%, albo 6 do 88%, albo 11 do 70%, albo 11 do 60%, albo 15 do 60%, liczne na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek, odpowiednio. Na przykład, w przykładach 1 do 9, związek SB-207266, albo jego sól, występuje w kompozycji w ilości od 4,4% wagowych do 35,2% wagowych. Te korzystne ilości procentowe są obliczane jako rzeczywista waga związku SB-207266, albo jego soli, w tym są liczone jakiekolwiek przeciwjony, albo dodane kwasy (na przykład HCl dla soli HCl) które występują.
Na przykład, na każde 250 mg wagi kompozycji (na przykład na każde 250 mg wagi pokrytej powłoką, albo niepokrytej tabletki), kompozycja idealnie zawiera: około 10 do około 150 mg, albo około 11 do około 150 mg (na przykład 10, 11, 22, 27,5, 33, 44, 55, 82,5, 88, 110, albo 132 mg) związku SB-207266, albo jego soli, takiej jak sól chlorowodorkowa (liczone jako rzeczywista waga, w tym waga przeciwjonów, albo dodanych kwasów); albo około 10 do około 120 mg (na przykład 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80, 100, albo 120 mg) związku SB-207266, albo jego soli (liczone jak dla wolnej zasady).
Korzystnie, kompozycja jest w postaci jednostkowej dawki (korzystnie tabletki, albo kapsułki, na przykład 250 mg tabletki, liczone na wagę niepokrytej powłoką tabletki). W tym przypadku, korzystnie postać jednostkowej dawki (na przykład tabletki, albo kapsułki) będącej, albo zawierającej kompozycję zawiera: około 10 do około 150 mg, albo około 11 do około 150 mg, albo 44 do 132 mg, albo 44 do 110 mg, albo 82,5 do 110 mg (na przykład 10, 11, 22, 27,5, 33, 44, 55, 82,5, 88, 110, albo 132 mg, korzystnie 55, albo 88 mg) związku SB-207266, albo jego soli, takiej jak sól chlorowodorkowa (liczone jako rzeczywista waga w tym waga przeciwjonów, albo dodanych kwasów). Korzystnie, postać dawki jednostkowej (na przykład tabletki, albo kapsułki) będącej, albo zawierającej kompozycję zawiera: około 10 do około 12 0 mg, albo 4 0 do 12 0 mg, albo 40 do 100 mg, albo 75 do 100 mg (na przykład 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80, 100, albo 120 mg, korzystnie 50, albo 80 mg) związku SB-207266, albo jego soli (liczone jak dla wolnej zasady).
Korzystnie, granulki zawierające związek SB-207266, albo jego sól także zawierają środek wypełniający (środek rozcieńczający). Mieszanie środka wypełniającego ze związkiem SB-207266, albo jego solą przed granulowaniem często pomaga w wytwarzaniu granulek. Granulowanie czystego związku SB-207266, albo jego soli może być trudne.
Korzystnie, środek wypełniający (środek rozcieńczający) jest substancją ścierną. To ułatwia łagodzenie spójności związku SB-207266, albo jego soli, i polepsza sypkość granulek.
Korzystnie, środek wypełniający jest kruchy (jako przeciwieństwo elastyczności, albo plastyczności). Kruchość może być określana za pomocą testów znanych fachowcom, tak jak w testach symulujących zbrylanie, w których na przykład określa się moduł Younga środka wypełniającego.
Korzystnie, środek wypełniający (związek rozcieńczający) jest nierozpuszczalny, praktycznie nierozpuszczalny, bardzo nieznacznie rozpuszczalny, albo nieznacznie rozpuszczalny (bardziej korzystnie jest nierozpuszczalny, albo praktycznie nierozpuszczalny) w rozpuszczalniku granulowania, na przykład w wodzie i/albo etanolu i/albo izopropanolu. Określenia „praktycznie nierozpuszczalny, „bardzo nieznacznie rozpuszczalny i/albo „nieznacznie rozpuszczalny mogą mieć znaczenia jak zdefiniowane w publikacjach British Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia i/albo US Pharmacopoeia. Określenie „praktycznie nierozpuszczalny zgodnie z British Pharmacopoeia 1999 (strona 11), oznacza że jest wymagane co najmniej 10 litrów rozpuszczalnika dla rozpuszczenia 1 grama środka wypełniającego/substancji rozpuszczanej (na przykład w temperaturze otoczenia, na przykład w 15°C, albo 20°C, albo korzystnie 25°C). Określenie „bardzo nieznacznie rozpuszczalny zgodnie z British Pharmacopoeia, oznacza że jest wymagane co najmniej 1 litr i aż do 10 litrów rozpuszczalnika dla rozpuszczenia 1 grama środka wypełniającego/substancji rozpuszczonej (na przykład w temperaturze 25°C). Określenie „nieznacznie rozpuszczalny zgodnie z British Pharmacopoeia, oznacza że jest
PL 206 544 B1 wymagane co najmniej 100 ml i aż do 1 litra rozpuszczalnika dla rozpuszczenia 1 grama środka wypełniającego/substancji rozpuszczanej (na przykład w temperaturze 25°C). Określenie „rozpuszczalny zgodnie z British Pharmacopoeia 1999 oznacza że jest wymagane od 10 do 30 ml rozpuszczalnika dla rozpuszczenia 1 grama substancji rozpuszczanej w temperaturze otoczenia (na przykład 15°C do 25°C). Określenie „łatwo rozpuszczalny zgodnie z British Pharmacopoeia oznacza że jest wymagane od 1 do 10 ml rozpuszczalnika dla rozpuszczenia 1 grama substancji rozpuszczanej (na przykład w temperaturze 25°C). Określenie „bardzo rozpuszczalny zgodnie z British Pharmacopoeia, oznacza że jest wymagane mniej niż 1 ml rozpuszczalnika dla rozpuszczenia 1 grama substancji rozpuszczanej (na przykład w temperaturze 25°C).
Korzystnie, środek wypełniający zawiera (na przykład stanowi) dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól metalu (na przykład wapnia, albo magnezu), która jest nierozpuszczalna, praktycznie nierozpuszczalna, bardzo nieznacznie rozpuszczalna, albo nieznacznie rozpuszczalna (korzystnie nierozpuszczalna) w wodzie i/albo w etanolu. Ta sól może, na przykład być fosforanem, kwaśnym fosforanem, węglanem, kwaśnym węglanem, albo mleczanem. Takie nierozpuszczalne do nieznacznie rozpuszczalnych soli obejmują fosforan wapnia, dwuzasadowy fosforan wapnia (kwaśny fosforan wapnia), węglan wapnia, węglan magnezu, fosforan magnezu, mleczan wapnia (na przykład pentawodzian), itp.; tak że środek wypełniający może zawierać (na przykład stanowić) jedną, albo więcej niż jedną z takich soli.
Korzystnie, środek wypełniający zawiera (na przykład stanowi) dwuzasadowy fosforan wapnia (na przykład dwuwapniowy fosforan, kwaśny fosforan wapnia, CaHPO4). Bardziej korzystnie, środek wypełniający zawiera (na przykład stanowi) wodzian dwuzasadowego fosforanu wapnia, na przykład dwuwodzian (na przykład wodzian kwaśnego fosforanu wapnia, na przykład dwuwodzian, albo CaHPO4. 2H2O). Bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia także może być zastosowany. CaHPO4, na przykład uwodniony, albo bezwodny, jest materiałem ściernym i pomaga w łagodzeniu spójności związku SB-207266, albo jego soli; i jest nierozpuszczalny w wodzie. Alternatywnie, albo dodatkowo, środek wypełniający może zawierać fosforan wapnia, na przykład trizasadowy fosforan wapnia, Ca3(PO4)2. Kwaśny fosforan wapnia może działać jako środek polepszający sypkość, na przykład podczas procesu granulowania na sucho; i na ogół ułatwia zbrylanie na walcach, i jest gęsty.
Ewentualnie, drobnego gatunku środek wypełniający (mający średni, albo medianowy wymiar cząstek w przybliżeniu 5 do 30 um, na przykład 5 do 20 μm, albo około 9 do około 15 um) może być zastosowany. Na przykład, drobnego gatunku CaHPO4 (dwuwodzian, albo bezwodny) taki jak Calipharm™, na przykład Calipharm D (dwuwodzian), albo Calipharm A (bezwodny), jak ujawnione na przykład w publikacji Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3-cie wydanie, 2000; albo ewentualnie może być zastosowany drobnego gatunku Ca3(PO4)2.
Jednak, korzystne jest stosowanie grubszego gatunku środka wypełniającego, na przykład środka wypełniającego mającego średni, albo medianowy wymiar cząstek: > 50 um, albo > 53 um, albo > 100 um, albo >106 um, i/albo < 425 um, albo < 300 um, albo <250 um, albo <200 um, na przykład 53 do 300 um, albo 106 do 300 um, albo 106 do 250 um), na przykład: grubego gatunku dwuwodzian CaHPO4, taki jak Emcompress™, albo DI-TAB™ (średni wymiar cząstek = w przybliżeniu 180 um), albo grubego gatunku bezwodny CaHPO4, taki jak Emcompress Anhydrous™, albo A-TAB™ (średni wymiar cząstek = w przybliżeniu 136 um, i w przybliżeniu 180 um, odpowiednio), jak ujawnione na przykład w publikacji Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3-cie wydanie, 2000. Produkty Emcompress™ i Emcompress Anhydrous™ są dostępne z firmy Penwest Pharmaceuticals Co. 801 First Street S.W., P.O. Box 99, Cedar Rapids, IA., USA, albo 2981 Route 22, Patterson, N.Y. 12563, USA. Produkty DI-TAB™ i Calipharm™ są dostępne z firmy Rodia: Rhodia Inc., 259 Prospect Plains Road CN 7500, Cranbury, USA 08512-7500, albo Rhodia Organique, 190 avenue Thiers, 69457 Etoile PartDieu, Francja.
Środek wypełniający korzystnie występuje w ilości aż do 95% liczonych na wagę granulek, i/albo aż do 85%, albo aż do 70%, albo aż do 60% liczonych na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek. Korzystnie, środek wypełniający występuje w ilości > 15% wagowych, albo > 20% wagowych, albo > 30% wagowych liczonych na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek. Na przykład, środek wypełniający korzystnie występuje w ilości od 15% do 85%, albo od 15% do 70% liczonych na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek. Na przykład, (na przykład w przykładach 1 do 8, albo w przykładzie 9), środek wypełniający może występować w ilości od 33,8% do 64,6%, i/albo od 38,8% do
PL 206 544 B1
69,6% liczonych na wagę kompozycji. Korzystnie, środek wypełniający stanowi od około 10% do około 90% liczonych na wagę granulek. Korzystnie, środek wypełniający jest co najmniej częściowo (na przykład całkowicie) składnikiem wewnątrzgranulkowym.
Korzystnie, stosunek wagowy środka wypełniającego (na przykład jak tutaj określony) do leku (na przykład związku SB-207266, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli) w kompozycji i/albo w granulkach wynosi co najmniej 1:3, korzystnie co najmniej 1:2,5, albo co najmniej 1:2, albo co najmniej 2:3; i/albo korzystnie jest < około 10:1, albo <5:1, albo <3:1. Na przykład, stosunek wagowy środka wypełniającego do leku w granulkach może korzystnie wynosić od 1:3 do około 10:1 (na przykład od 1:3 do 10:1), albo od 1:2 do około 10:1 (na przykład od 1:2 do 10:1), na przykład od 2:3 do 10:1, albo od 1:3 do 3:1, albo od 1:2 do 3:1, albo od 2:3 do 3:1. Dogodnie, stosunek wagowy środka wypełniającego do leku w kompozycji i/albo w granulkach jest taki jak powyżej zdefiniowany, gdzie środek wypełniający zawiera (na przykład stanowi) jeden, albo więcej niż jeden fosforan wapnia, kwaśny fosforan wapnia (na przykład uwodniony i/albo bezwodny), węglan wapnia, węglan magnezu, fosforan magnezu i mleczan wapnia (na przykład pentawodzian); a bardziej korzystnie środek wypełniający zawiera (na przykład stanowi) fosforan wapnia i/albo kwaśny fosforan wapnia (na przykład uwodniony i/albo bezwodny).
Środek wypełniający (na przykład jak tutaj zdefiniowany, na przykład CaHPO4) może być składnikiem wewnątrzgranulkowy™, zewnątrzgranulkowym, albo składnikiem częściowo wewnątrzgranulkowym i częściowo zewnątrzgranulkowym; patrz na przykład w przykładach 1 do 3 dla CaHPO4. Korzystnie, co najmniej część (na przykład pewna ilość, albo całość, na przykład 50%, albo więcej, albo 70%, albo więcej, albo 90%, albo więcej) środka wypełniającego jest składnikiem wewnątrzgranulkowym, na przykład patrz w przykładach 2 do 9. Bardziej korzystnie środek wypełniający jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym, na przykład patrz w przykładzie 2, w przykładach 4 do 10, w 5 modyfikacji przykładu 2, i w przykładach 11 do 16. Jeżeli środek wypełniający co najmniej częściowo występuje jako składnik wewnątrzgranulkowy (na przykład podczas procesu granulowania na sucho), to korzystnie wewnątrzgranulkowy stosunek środka wypełniającego do leku (na przykład stosunek podczas procesu granulowania na sucho) wynosi od około 1:10 do około 10:1, korzystnie co najmniej 1:3, albo co najmniej 1:2, albo co najmniej 1:2,5, albo co najmniej 2:3, albo jest >1:1, i/albo wynosi korzystnie <5:1, albo <3:1. Bardziej korzystnie, wewnątrzgranulkowy stosunek środka wypełniającego do leku, na przykład stosunek podczas procesu granulowania na sucho, wynosi od 1:3 do około 10:1 (na przykład od 1:3 do 10:1) albo od 1:2 do około 10:1 (na przykład od 1:2 do 10:1), albo od 1:3 do 3:1, na przykład od 1:1 do około 10:1, albo od 1:2 do 3:1, albo od 1:1 do 3:1.
Korzystnie, kompozycja zawiera substancje pomocnicze, które działają jako środek ułatwiający kompresję, na przykład zawierający, albo stanowiący mikrokrystaliczną celulozę (MCC). Środek ułatwiający kompresję korzystnie występuje w ilości co najmniej 3% wagowych, albo co najmniej 5% wagowych i/albo <60% wagowych, albo <50% wagowych, albo <30% wagowych liczonych na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek, bardziej korzystnie w ilości co najmniej 10% wagowych, albo co najmniej 15% wagowych liczonych na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek, a jeszcze bardziej korzystnie w ilości od 10% do 50% wagowych, albo od 15% do 50% wagowych, albo od 15% do 30% wagowych (na przykład około 20% wagowych) liczonych na wagę kompozycji i/albo na wagę granulek.
Korzystnie, środek ułatwiający kompresję zawiera (na przykład stanowi) mikrokrystaliczną celulozę (MCC) mającą nominalny średni wymiar cząstek wynoszący około 25 μm do około 150 μm, bardziej korzystnie około 50 μm do około 100 μm. Odpowiednie gatunki MCC obejmują Avicel PH-102 (nominalny średni wymiar cząstek wynosi około 100 um) i Avicel PH-101 (nominalny średni wymiar cząstek wynosi około 50 um) dostępne z firmy FMC Corporation.
Alternatywnie, manitol i/albo laktoza (na przykład nadająca się do kompresji laktoza, na przykład bezwodna laktoza, albo suszona rozpyłowo laktoza) mogą być zastosowane jako środki ułatwiające kompresję. Takie środki ułatwiające kompresję, które mogłyby także być sklasyfikowane jako środki wypełniające, są klasyfikowane jako środki ułatwiające kompresję dla celów niniejszego opisu patentowego. Zatem CaHPO4 i podobne sole z metalami (na przykład jak wyżej opisane) są klasyfikowane jako środki wypełniające.
Określenie „środek ułatwiający kompresję oznacza substancję pomocniczą, która ogólnie pomaga w sprasowywaniu, na przykład podczas procesu granulowania na sucho i/albo podczas dowol18
PL 206 544 B1 nego prasowania w tabletki. Na przykład, MCC działa zwiększając plastyczną deformację podczas tabletkowania, i wspomaga zbrylanie na walcach.
Środek ułatwiający kompresję może występować jako wewnątrz granulek (na przykład jako składnik wewnątrzgranulkowy) i/albo na zewnątrz granulek (na przykład jako składnik zewnątrzgranulkowy). Środek ułatwiający kompresję może występować wewnątrz (jako składnik wewnątrzgranulkowy) i/albo na zewnątrz (jako składnik zewnątrzgranulkowy) granulek kompozycji. Korzystnie, środek ułatwiający kompresję występuje co najmniej częściowo (na przykład całkowicie) jako składnik wewnątrzgranulkowy.
Korzystnie, wewnątrzgranulkowy stosunek wagowy, na przykład stosunek wagowy podczas procesu granulowania na sucho, środka wypełniającego (na przykład jak tutaj zdefiniowany, na przykład kwaśny fosforan wapnia) do środka ułatwiającego kompresję (na przykład mikrokrystalicznej celulozy, takiej jak Avicel PH-102, albo PH-101) wynosi >15:1, albo >7:1, albo >5:1, albo >4:1, albo >3:1, albo >5:2, i/albo wynosi korzystnie <1:3, albo <1:2, albo <2:3, albo <1:1, albo <3:2. Na przykład, wewnątrzgranulkowy stosunek wagowy środka wypełniającego do środka ułatwiającego kompresję może wynosić od 7:1 do 1:2, korzystnie od 5:1 do 2:3, bardziej korzystnie od 4:1 do 1:1, a jeszcze bardziej korzystnie od 3:1 do 3:2, albo od 5:2 do 3:2, a najbardziej korzystnie około 2:1 (na przykład od 2,2:1 do 1,8:1, od 2,1:1 do 2,0:1, albo od 2,07:1 do 2, 04:1).
Ewentualnie, kompozycja może zawierać lepiszcze. Lepiszcze działa powodując zlepianie leku (związku SB207266, albo jego soli) do innych składników wewnątrzgranulkowych, zwiększając wytrzymałość granulek, tak że na przykład przy kompresji tworzą one silniejsze wiązania. Korzystnie lepiszcze jest celulozowym lepiszczem, na przykład zawierającym, albo będącym hydroksypropylometylocelulozą (HPMC) (na przykład HPMC o małej lepkości, taką jak Pharmacoat 603, wytwarzaną przez Shinogi, Japonia). Inne odpowiednie celulozowe lepiszcza mogą obejmować hydroksypropylocelulozę (HPC), hydroksyetylocelulozę (HEC), hydroksymetylocelulozę (HMC), metylocelulozę (na przykład o małej do średniej lepkości), etylocelulozę, itp. Inne odpowiednie lepiszcza obejmują povidon (poliwinylopirolidon, PVP; jest to zasadniczo liniowy, niesieciowany polimer, patrz publikacja Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3-cie wydanie, 2000), na przykład gatunek K25, K30, K60, albo K90 powidonu, i/albo powidon mający ciężar cząsteczkowy około 50000 do około 1000000. Lepiszcze może korzystnie występować w ilości około 1 do około 10% wagowych kompozycji, na przykład około 2,5% do około 10% wagowych, albo około 1% do około 5% wagowych (na przykład około 5% wagowych) kompozycji. HPMC korzystnie występuje w ilości około 5% wagowych. Lepiszcze może występować wewnątrz (jako składnik wewnątrzgranulkowy) i/albo na zewnątrz (jako składnik zewnątrzgranulkowy) kompozycji granulek (opcja wewnątrzgranulkową i zewnątrzgranulkowa nie wyklucza możliwości, że część lepiszcza występuje w nieokreślonym obszarze).
Jednak korzystnie kompozycja nie zawiera lepiszcza HPMC; bardziej korzystnie kompozycja nie zawiera żadnego lepiszcza (na przykład patrz w przykładzie 9 i przykładach 11 do 16).
Korzystnie, kompozycja zawiera środek powodujący rozpad (na przykład środek powodujący rozpad tabletki) taki jak skrobi glikolan sodu (na przykład Primojel, albo Explotab™, ten ostatni jest dostępny z firmy Penwest Pharmaceuticals Co.; 801 First Street S.W., P.O. Box 99, Cedar Rapids, IA., USA, albo 2981 Route 22, Patterson. N.Y. 12563, USA), kroskarmeloza sodowa (na przykład AcDi-Sol™, albo krospowidon (sieciowany poliwinylopirolidon). Środek powodujący rozpad może korzystnie występować w ilości około 1 do około 10% wagowych kompozycji, na przykład w ilości od około 2,5% do około 10% wagowych, albo około 3,7% do około 10% wagowych, albo około 5% do około 10% wagowych, albo około 1% do około 5% wagowych (na przykład około 5% wagowych) kompozycji. Skrobi glikolan sodu korzystnie występuje w ilości około 5% wagowych. Środek powodujący rozpad może występować wewnątrz (jako składnik wewnątrzgranulkowy) i/albo na zewnątrz (jako składnik zewnątrzgranulkowy) kompozycji granulek (opcja wewnątrzgranulkową i zewnątrzgranulkowa nie wykluczają możliwości, że część środka powodującego rozpad występuje w nieokreślonym obszarze). Korzystnie, środek powodujący rozpad występuje co najmniej częściowo (na przykład całkowicie) jako składnik zewnątrzgranulkowy.
Korzystnie, kompozycja zawiera środek smarujący, na przykład zawierający, albo będący stearynianem metalu ziem alkalicznych, takim jak stearynian wapnia, albo bardziej korzystnie stearynian magnezu. Środek smarujący może występować w ilości korzystnie około 0,2 do około 5% wagowych, albo bardziej korzystnie w ilości około 0,2% do około 2% wagowych, albo około 0,5% do około 2% wagowych (na przykład około 1% wagowego, albo około 2% wagowych) liczone na wagę kompozycji
PL 206 544 B1 i/albo na wagę granulek. Korzystnie, co najmniej część środka smarującego występuje wewnątrz granulek (jako składnik wewnątrzgranulkowy) (co nie wyklucza możliwości że część środka smarującego występuje na zewnątrz granulek). Umożliwia on smarowanie podczas etapu granulowania na sucho i minimalizuje trudności procesowe takie jak przywieranie granulowanych składników do metalowych części urządzenia, np. do walcowego kompaktora. Bardziej korzystnie, środek smarujący może występować zarówno jako składnik wewnątrzgranulkowy i jako składnik zewnątrzgranulkowy. Ewentualnie, wewnątrzgranulkowy środek smarujący występuje w ilości około 1% do około 35%, albo około 1% do około 25%, albo bardziej korzystnie około 1% do około 12%, liczone na wagę granulek.
Granulki (np. wewnątrzgranulkowe składniki) mogą ewentual nie stanowić około 2% do 99,8% wagowych, albo około 2% do około 99% wagowych, np. około 4% do około 95% wagowych, albo około 4% do około 75% wagowych, albo około 2% do około 75% wagowych, kompozycji. Granulki (np. składniki wewnątrzgranulkowe) korzystnie stanowią od około 50% do 99,8%, albo od około 75% do 99,8% liczonych na wagę kompozycji. Bardziej korzystnie, granulki stanowią od około 50% do około 99%, albo od około 75% do około 99% liczone na wagę kompozycji. Np., granulki mogą tworzyć od około 90% do 99,8%, albo od około 90% do około 99%, albo od około 95% do około 99%, liczone na wagę kompozycji. Alternatywnie, granulki mogą stanowić 100% wagowych kompozycji (np. nie ma zewnątrzgranulkowych substancji pomocniczych).
Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierające; N-[(1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamidu (związek SB-207266), albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w kombinacji z jedną, albo więcej farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą (nośniki), obejmuje:
(a) rozpuszczanie związku SB-207266, albo jego soli w alkoholu C1-C4 dla wytworzenia roztworu, (b) krystalizowanie związku SB-207266, albo jego soli z roztworu przez dodawanie węglowodoru C5-C10 (np. heksanu i/albo heptanu) i/albo rozpuszczalnika zawierającego węglowodór C5-C10 (np. heksan i/albo heptan), i (c) formowanie co najmniej części związku SB-207266, albo jego soli w granulki w procesie granulowania na sucho.
Alkohol C1-C4 może zawierać, albo stanowić: metanol, propanol (np. izopropanol), butanol (np. n-butanol, albo t-butanol), i/albo etanol, albo rozpuszczalnik zawierający etanol taki jak przemysłowy metylowany spirytus (TMS, np. etanol zawierający w przybliżeniu 1% metanolu). Korzystne są etanol, albo rozpuszczalnik zawierający etanol.
Proces granulowania na sucho i/albo substancja(-e) pomocnicza (-e) mogą być takie jak tutaj opisane.
Szczególnie korzystne jest aby związek SB-207266, albo jego sól, zawierał (np. stanowił) sól chlorowodorkową związku SB-207266, np. jej postać krystaliczną o kształcie igieł.
Związek SB-207266, albo jego sól, może dogodnie być podawany dowolną drogą konwencjonalnie stosowaną do podawania leków, np., pozajelitowo, doustnie, przeskórnie, albo przez inhalacje.
Procedury wytwarzania kompozycji i/albo tabletek i/albo kapsułek mogą obejmować mieszanie, granulowanie i kompresję takich składników jakie są odpowiednie dla danego preparatu.
Substancja(-e) pomocnicza(-e)/nośniki stosowane w kompozycji powinny być „farmaceutycznie dopuszczalne w tym sensie, że są kompatybilne z innymi składnikami formulacji i nie są szkodliwe dla osoby przyjmującej.
Stosowany farmaceutycznie dopuszczalny nośnik może, np. być ciałem stałym. Przykładami stałych nośników są laktoza, terra alba, sacharoza, talk, żelatyna, guma agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu, kwas stearynowy i podobne. Podobnie, nośnik może zawierać dobrze znany w stanie techniki materiał opóźniający uwalnianie leku w czasie, jak monostearynian glicerylu, albo distearynian glicerylu, sam, albo z woskiem.
Można stosować wiele różnorodnych farmaceutycznych postaci. Jeżeli stosuje się stały nośnik, to preparat może być tabletkowany, albo umieszczany w twardych żelatynowych kapsułkach w postaci proszku, albo peletek, albo w postaci kołaczyka, albo pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika będzie zmieniała się w szerokich granicach, ale korzystnie od około 25 mg do około 1 g.
Farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek SB-207266, albo jego sól możliwa do otrzymania, albo wytworzona sposobem według wynalazku może być stosowana w leczeniu, albo profilaktyce przedsionkowej arytmii, tak jak w migotaniu przedsionków (AF), i/albo w leczeniu, albo w profilaktyce odbudowy przedsionków. Korzystnie w przypadku migotania przedsionków. W szczególności
PL 206 544 B1 uważa się, że kompozycje takie jak tabletki zawierające związek SB-207266, albo jego sól, mogą być podawane pacjentom z objawami uporczywego migotania przedsionków (AF) w celu zahamowania objawowego migotania przedsionków u tych pacjentów. Proponowany kliniczny protokół jest podany poniżej w przykładzie 17.
Sposób leczenia albo profilaktyki przedsionkowej arytmii, tak jak w migotaniu przedsionków, obejmuje podawanie ssakowi (np. ludziom) potrzebującemu takiego leczenia, albo profilaktyki, skutecznej ilości opisanej farmaceutycznej kompozycji, albo możliwej do otrzymania, albo wytworzonej, opisanym tutaj sposobem. Sposób hamowania objawów migotania przedsionków u ssaków (np. ludzi) z objawami uporczywego migotania przedsionków, obejmuje podawanie ssakowi skutecznej iloś ci opisanej farmaceutycznej kompozycji, albo możliwej do otrzymania, albo wytworzonej, opisanym tutaj sposobem.
Kompozycje związku SB-207266 mogą także zmniejszać występowanie wylewów u pacjentów z AF. Kompozycje związku SB-207266 mogą także być użyteczne w leczeniu i/albo profilaktyce nietrzymania moczu, i/albo w innych zastosowaniach jak ujawnione w publikacji WO 93/18036.
PRZYKŁADY
Wynalazek zostanie teraz opisany w odniesieniu do poniższych przykładów pomocniczych i przykłady według wynalazku, które są podane tylko ilustracyjnie i które nie są skonstruowane jako ograniczenie zakresu niniejszego wynalazku, który jest zdefiniowany w szczególności w zastrzeżeniach.
Przykłady pomocnicze ilustrują przykładowo pewne nieograniczające metody, którymi mogą być wytwarzane związek SB-207266 i/albo jego sól chlorowodorkowa, ale inne metody są możliwe. Nieograniczające przykłady według wynalazku (inaczej niż przykład porównawczy) ilustrują przykładowo procesy granulowania na sucho stosowane do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej związek SB-207266, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, rozpoczynając od związku SB-207266, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i ilustrują przykładowo tak wytworzone granulowane na sucho farmaceutyczne kompozycje, zgodne z wykonaniami niniejszego wynalazku.
Przykłady i/albo przykłady pomocnicze są opisane częściowo przez odniesienie się do figur, na których:
Figura 1 przedstawia skalowany mikrograf (fotografię) pokazujący początkowe etapy tworzenia kryształów o kształcie igieł chlorowodorku N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamidu (związek SB-207266-A), podczas etapu krystalizacji według przykładu pomocniczego 2. Wyraźnie widać długie cienkie igły.
Figura 2 przedstawia skalowany mikrograf pokazujący końcowe etapy tworzenia kryształów o kształcie igieł zwią zku SB-207266 -A pokazanego na fig. 1, póź niej w etapie krystalizacji wedł ug przykładu pomocniczego 2. Igły urosły do szerszych.
Figura 3 przedstawia skalowany mikrograf pokazujący kryształy związku SB-207266-A z fig. 2 po ich wymieszaniu, przemywaniu i przenoszeniu do pieca próżniowego dla wysuszenia, według przykładu pomocniczego 2. Długie igły pokazane na fig. 2 zostały połamane na krótsze kryształy.
Figury 1 do 3 są ilustracyjne i, jeżeli nie podano inaczej, nie są przedstawione jako ograniczenie zakresu niniejszego wynalazku, który jest zdefiniowany w szczególności w zastrzeżeniach. Tworzenie różnych kryształów i/albo przekształcanie kryształów skutkuje tym że możliwe są różne wymiary kryształów, i mieszczą się one w zakresie niniejszego wynalazku, jeżeli nie podano inaczej.
Figura 4 przedstawia widmo w podczerwieni (IR) rozcieranej z nujolem zasadniczo bezwodnej postaci krystalicznej o kształcie igieł związku SB-207266 w postaci soli chlorowodorkowej (związek SB-207266-A) jak wytworzona w przykładach pomocniczych 1 i 2, i opisana w przykładzie pomocniczym 2.
Figura 5 przedstawia przekrój poprzeczny pewnych części walcowego kompaktora Fitzpatrick Chilsonator IR220 stosowanego w przykładach 1 i 11, i opisanego bardziej szczegółowo w etapie 2 w przykładzie 11.
Figura 6 przedstawia przekrój poprzeczny pewnych części walcowego kompaktora Fitzpatrick Chilsonator IR220 (powyżej) i (poniżej) młyn rozdrabniający FitzMill L1A mający centralny wał/trzpień obrotowy oznaczony 18, z wystającymi nożami oznaczonymi 20, i młotkami oznaczonymi 22, i siatką/sitem oznaczonym 24, opisane bardziej szczegółowo powyżej.
PL 206 544 B1
Przykłady pomocnicze
Związek SB-207266 -N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid może być wytwarzany z zastosowaniem syntetycznych metod opisanych we wstępie, na przykład korzystnie tak jak opisano w jednej, albo więcej niż jednej z publikacji patentowych WO 98/07728, WO 98/11067; WO 00/03983; i/albo WO 00/03984.
Dla metody wytwarzania związku SB-207266 w postaci soli chlorowodorkowej z wolnej zasady, patrz w szczególności opis Metody B podany na stronie 8 wiersze 10 do 19 publikacji patentowej WO 98/07728, z małymi zmianami które są dokładnie opisane powyżej w części zgłoszenia zatytułowanej „wprowadzenie i „wynalazek (na przykład patrz strona 2 powyżej). Odmiana z nieznaczną zmianą i całkowicie równoważna Metodzie B opisanej w publikacji patentowej WO 98/07728 jest podana szczegółowo w poniższym przykładzie pomocniczym 1, w którym przemysłowy metylowany spirytus (IMS) jest zastosowany zamiast etanolu a n-heptan jest zastosowany zamiast heksanu w etapie krystalizacji. W Przykładach pomocniczych 1 i 2, specyficznym typem zastosowanego IMS był etanol zawierający w przybliżeniu 1% metanolu. Przykład pomocniczy 2 przedstawia alternatywną metodę wytwarzania związku SB-207266 w postaci soli chlorowodorkowej z wolnej zasady, z zastosowaniem chlorku acetylu zamiast bezwodnego HCl.
Przykład pomocniczy 1: wytwarzanie chlorowodorku N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno-[3,2-a]indolo-10-karboksamidu, metoda z bezwodnym HCl
N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-arboksamid (związek SB-207266) (100 g, 0,27 mola) rozpuszcza się w przemysłowym metylowanym spirytusie (IMS) (825 ml) i otrzymany roztwór filtruje się dla usunięcia ciała stałego. Dodaje się bezwodny HCl w IMS (174 ml, 1,7 M, 0,29 mola) powodując wytrącenie z roztworu produktu w postaci osadu. Zawiesinę ogrzewa się do ponownego rozpuszczenia ciała stałego i dodaje się n-heptan (550 ml). Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury, mieszaninę chłodzi się do temperatury 0° do 5°C i miesza w tej temperaturze przez około jedną godzinę. Ciało stałe wydziela się przez filtrowanie i suszy pod próżnią w temperaturze około 40°C dla otrzymania produktu, chlorowodorku N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno [3,2-a]indolo-10-karboks amidu (związek SB-207266-A), (98 g) z wydajnością 89%.
Gęstości nasypowe związku SB-207266-A wytworzonego w przykładzie pomocniczym 1 (i/albo w odmianie sposobu ze stosowaniem etanolu zamiast IMS) były małe, i zostały zmierzone jako:
| Porcja | gęstość nasypowa napowietrzonego proszku g/ml | gęstość nasypowa ubijanego proszku g/ml |
| BDC-H-01c | 0,136 | 0,250 |
| BDC-G-02c | 0,142 | 0,300 |
| BDC-G-03c | 0,173 | 0,339 |
| BDC-G-04c | 0,146 | 0,310 |
| BDC-G-05c | 0,152 | 0,308 |
Przykład pomocniczy 2: wytwarzanie chlorowodorku N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno-[3,2-a]indolo-10-karboksamidu, metoda z chlorkiem acetylu i analiza wielkości cząstek
1. N-[1 -n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid (związek SB-207266) (20 g, 54 mmole, 1 molowy równoważnik) rozpuszcza się przemysłowym metylowanym spirytusie (IMS) (160 ml) i roztwór filtruje się do 500 ml naczynia. [Pożądane jest stosowanie filtrowanego powietrza dla usunięcia związków nieorganicznych, które mogą występować jako bardzo drobny proszek.] Pozostałość przemywa się IMS (20 ml).
2. Filtrowany chlorek acetylu (4,6 ml, 64 mmole, 1,2 molowego równoważnika) dodaje się powoli w temperaturze <45°C (na przykład w pokojowej temperaturze, na przykład około 15 do 25°C) do przefiltrowanego roztworu związku SB-207266 w IMS, który także ma temperaturę <45°C (na przykład pokojową temperaturę). Reakcja jest egzotermiczna tak, że szybkość dodawania chlorku acetylu powinna być kontrolowana tak aby temperatura reakcji pozostawała poniżej temperatury wrzenia chlorku
PL 206 544 B1 acetylu (50°C), a korzystnie poniżej 45°C. W tym wykonaniu, chlorek acetylu dodaje się w ciągu 30 minut. [Należy unikać kontaktowania chlorku acetylu z metalem zawierającym żelazo, ponieważ może to powodować niebieskie zabarwienie cieczy macierzystych.] Resztki chlorku acetylu z naczynia spłukuje się do mieszaniny reakcyjnej filtrowanym IMS (20 ml).
3. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 70 do 80°C dla otrzymania roztworu. Następnie można bezpośrednio jak tylko wytworzy się roztwór prowadzić etap 4; albo alternatywnie gorący roztwór można ogrzewać i mieszać w temperaturze 70 do 80°C przez 10 minut przed etapem 4.
4. Filtrowany n-heptan (100 ml) w pokojowej temperaturze dodaje się do gorącego (o temperaturze 60 do 80°C, na przykład 60 do 70°C) roztworu w ciągu w przybliżeniu 1 godziny, utrzymując temperaturę roztworu 60 do 80°C, na przykład 60 do 70°C. Następnie można bezpośrednio prowadzić etap 5, albo po krótkim czasie przerwy (na przykład 10 minut).
5. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0 do 5°C, przez okresu czasu który zależy od wymiaru cząstek i zdolności chłodzenia naczynia (na przykład można chłodzić przez okres około 30 minut do około 2 godzin). Ochłodzoną mieszaninę zawierającą kryształy miesza się przez 1 godzinę.
6. Krystaliczny produkt oddziela się od ochłodzonego rozpuszczalnika przez filtrowanie, na przykład stosując lejek Buchnera, i przemywa filtrowaną mieszaniną 1:1 IMS:n-heptan (20 ml). Produkt jest drobno krystalicznym ciałem stałym, które nadaje się do powolnego filtrowania. Produkt suszy się pod próżnią w temperaturze 40°C, na przykład w piecu próżniowym, otrzymuje się produkt, chlorowodorek N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamidu (związek SB-207266-A, 20,4 g, wydajność 93%) jako białe kryształy. Wydajność może się zmieniać, i może zazwyczaj wynosić około 85% do około 95%. Typowe wartości gęstość: gęstość nasypowa napowietrzanego proszku = w przybliżeniu 0,14 g/ml, gęstość nasypowa ubijanego proszku = w przybliżeniu 0,31 g/ml.
Analiza cząstek: Figury 1, 2 i 3 ilustrują etapy wytwarzania kryształów i przekształcania soli chlorowodorkowej związku SB-207266-A, podczas różnych etapów procesu prowadzonego według przykładu pomocniczego 2. Należy zauważyć, że figury 1 do 3 są podane ilustracyjnie i, jeżeli nie podano inaczej, nie są przedstawione jako ograniczenie zakresu niniejszego wynalazku, który jest zdefiniowany w szczególności w zastrzeżeniach. Wytwarzają się różne kryształy i/albo zachodzi przekształcanie kryształów, i możliwe są różne wymiary kryształów, i mieszczą się one w zakresie niniejszego wynalazku, jeżeli nie podano inaczej.
Figura 1 ilustruje początkowe etapy tworzenia kryształów, które występują podczas i/albo po 1-godzinie od dodania n-heptanu w temperaturze 60 do 70°C (etap 4), i/albo podczas chłodzenia od temperatury 60 do 70°C do temperatury 0 do 5°C (etap 5). Można zauważyć, że początkowo wytwarzane są cienkie, długie (na ogół >100 um) kryształy o kształcie igieł związku SB-207266-A.
Figura 2 ilustruje końcowe etapy tworzenia kryształów, na koniec 1-godzinnego mieszania w temperaturze 0 do 5°C w etapie 5. Długie (>100 um) kryształy o kształcie igieł związku SB-207266-A jeszcze występują, ale mają trochę większą szerokość (średnicę) ze względu na wzrost kryształów.
Jak pokazano na fig. 1 i 2, wytworzone kryształy o kształcie igieł związku SB-207266-A (na przykład >75% z nich, liczone liczbowo, albo objętościowo, albo wagowo) mają na ogół długość >100 um, albo >200 um. Jednak, kryształy o kształcie igieł (na przykład >75% z nich, liczone liczbowo, albo objętościowo, albo wagowo) mają zazwyczaj szerokość <10 um (na przykład fig. 1), albo <25 um (wymiar poprzeczny), (na przykład fig. 2).
Figura 3 ilustruje kryształy związku SB-207266-A po ich mieszaniu, przemywaniu i przenoszeniu do pieca próżniowego dla wysuszenia. Można zobaczyć, że długie igły występujące na fig. 2 zostały połamane na znacznie krótsze kryształy, które na ogół (na przykład >50% z nich, liczone liczbowo, albo objętościowo, albo wagowo) są jeszcze kształtu igieł, albo w inny sposób mają wydłużony kształt, ale mają długość <75 um, albo <100 um, albo <200 um. Niektóre bardzo małe kryształy są widoczne na fig. 3.
Wyniki analizy wymiaru połamanych/krótszych kryształów przedstawionych na fig. 3 są uważane za podobne do wyników przedstawionych w tabeli 1.
Dane spektroskopowe: Figura 4 przedstawia widmo w podczerwieni (IR) (widmo substancji rozcieranej z nujolem) dla krystalicznej soli chlorowodorkowej związku SB-207266-A wytworzonej w przykładzie pomocniczym 1 i/albo 2. Jest to zasadniczo bezwodna postać krystaliczna związku SB-207266-A. Piki IR przypisane związkowi SB-207266-A są widoczne przy liczbach falowych 3423, 3044, 2502, 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 cm-1 (z dokładnością do około: + 2 cm-1, albo ± 1 cm-1).
PL 206 544 B1
Piki przy liczbach falowych około 2960-2850, około 1466, około 1327 i około 721 cm-1 są uważane za wywołane przez nujol. Próbne przypisanie pików widma IR związku SB-207266-A jest takie jak niżej podane:
liczba falowa (cm-1)_Opis
3423 N-H amidowe wiązanie rozciągające
3044 C-H (aromatyczne) wiązanie rozciągające
2502 N+-H wiązanie rozciągające
1628 C=O wiązanie rozciągające
1582 i 1502 układ pierścieniowy
1531 amid II
1184 C-O wiązanie rozciągające
748 C-H (4H) deformacja wiązania poza płaszczyzną
Modyfikacja sposobu według przykładu pomocniczego 2:
W alternatywnym wykonaniu przykładu pomocniczego 2, szczególnie korzystnie prowadzonym na większą skalę, zamiast stosowania lejka Buchnera i pieca próżniowego, krystaliczny produkt wydzielano przez filtrowanie, przemywanie, i suszono próżniowo w jednym piecowym urządzeniu (mianowicie suszarce z filtrem), ewentualnie z mieszaniem (na przykład mechanicznym mieszaniem) krystalicznego produktu, na przykład podczas etapu suszenia.
Przykład porównawczy - tabletki wytworzone metodą granulowania na mokro
Wytworzono tabletki zawierające sól chlorowodorkową związku SB-207266 (związek SB-207266-A) w ilości 10, 25, albo 40 mg (liczone jak dla wolnej zasady) o składach podanych w poniższej tabeli. Ten sposób i kompozycje nie są zgodne z niniejszym wynalazkiem, i z przykładem 4 według publikacji patentowej WO 02/11733 A1.
Skład kompozycji według przykładu porównawczego
| Składnik | Funkcja | ilości (mg/tabletkę) | ||
| Tabletka 10 mg | Tabletka 25 mg | Tabletka 40 mg | ||
| Składnik aktywny SB-207266-A (chlorowodorek) | api | 11,0* | 27,5* | 44,0* |
| Inne składniki mikrokrystaliczna celuloza (na przykład Ph. Eur., albo NF) | środek ułatwiający kompresję i granulowanie | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
| hydroksypropylometyloceluloza (na przykład UsP) | lepiszcze | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| Skrobi glikolan sodu (na przykład NF, albo Ph. Eur.) | środek powodujący | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| kwaśny fosforan wapnia, dwuwodzian (dwuzasadowy fosforan wapnia, dwuwodzian) (na przykład Ph. Eur., albo USP) | środek rozcieńczający | 161,5 | 145,0 | 128,5 |
| Stearynian magnezu (na przykład Ph. Eur., albo NF) | Środek smarujący | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Oczyszczana woda ** (na przykład Ph. Eur., albo USP) | Rozpuszczalnik granulowania | ** | ** | ** |
| Opadry White YS-1-7003 oczyszczana woda** | Błona powłoki | 6,25 | 6,25 ** | 6,25 ** |
| Całkowita waga tabletki | 256,25 | 256,25 | 256,25 |
* równoważ nik, odpowiednio 10, 25, 40 mg czystej wolnej zasady ** usuwany podczas obróbki
PL 206 544 B1
Tabletki związku SB-207266-A według tego Przykładu porównawczego pakowano w plastikowe butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), z plastikowymi, zabezpieczonymi przed dziećmi, zamykanymi indukcyjnie kapslami.
Kompozycje według tego przykładu porównawczego stosowano w procesie granulowania na mokro z użyciem nierozpuszczalnej głównej substancji pomocniczej, dwuwodzianu dwuzasadowego fosforanu wapnia (albo fosforanu dwuwapniowego). Dwuwodzian dwuzasadowego fosforanu wapnia jest głównym środkiem rozcieńczającym razem z mikrokrystaliczną celulozą, które dodaje się dla zdyspergowania rozpuszczalnika granulowania i dla polepszenia ogólnej podatności na kompresję. Dodane lepiszcze to hydroksypropylometyloceluloza i granulowanie prowadzi się w konwencjonalnym mieszalniku-granulatorze. Granulowaną mieszankę suszy się, przesiewa i miesza ze skrobi glikolanem sodu jako środkiem powodującym rozpad i stearynianem magnezu jako środkiem smarującym, dla wytworzenia mieszanki do kompresji. Tabletki wytwarza się na odpowiedniej rotacyjnej prasie do tabletkowania, i mogą być, albo owalnego, albo okrągłego kształtu.
Przykład porównawczy - szczegóły procesu wytwarzania, kontrola w procesie, i ocena procesu
Związek SB-207266-A, mikrokrystaliczną celulozę, dwuwodzian dwuzasadowego fosforanu wapnia, i hydroksypropylometylocelulozę miesza się razem. Do zmieszanych proszków dodaje się oczyszczoną wodę i kontynuuje mieszanie w wysoko-obrotowym mieszalniku-granulatorze. Granulki suszy się w suszarce ze złożem fluidalnym i przenosi do mieszalnika, gdzie miesza się je ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezu. Nasmarowaną mieszankę prasuje się w rdzenie tabletek stosując rotacyjną prasę do tabletkowania. Rdzenie tabletek pokrywa się powłoka stosując wodną dyspersję produktu Opadry White YS-1-7003.
Procedura:
1.0 Granulowanie.
1.1 miesza się związek SB-207266, mikrokrystaliczną celulozę, hydroksypropylometylocelulozę i dwuwodzian dwuzasadowego fosforanu wapnia w odpowiednim wysoko obrotowym mieszalniku-granulatorze.
1.2 dodaje się oczyszczoną wodę dla przeprowadzenia granulowania.
1.3 suszy się granulki w suszarce ze złożem fluidalnym.
1.4 przepuszcza się wysuszone granulki przez sito ze stali nierdzewnej stosując odpowiedni młyn.
1.5 określa się wydajność granulek.
2.0 wytwarzanie mieszanki do kompresji.
2.1 miesza się wymagane ilości skrobi glikolanu sodu i stearynianu magnezu z wysuszonymi granulkami
2.2 określa się wydajność mieszanki do kompresji.
3.0 prasowanie w tabletki.
3.1 przenosi się mieszankę do prasowania do odpowiedniego urządzenia tabletkującego.
3.2 prasuje się w tabletki.
3.3 określa się wydajność prasowania w tabletki.
4.0 pokrywanie powłoką.
4.1 przenosi się rdzenie tabletek do odpowiedniego urządzenia do powlekania.
4.2 obraca się rdzenie i natryskuje wodną dyspersję Opadry.
4.3 statystycznie pobiera się próbki testowe ze zbiornika i odpowiednio oznacza.
5.0 napełnianie butelek.
5.1 butelki z HDPE napełnia się odpowiednią ilością tabletek, zamyka indukcyjnie i wyposaża się w plastikową nakrywkę zabezpieczoną przed dziećmi, stosując zautomatyzowane urządzenie. Poniższe dane zapisano dla pewnych pokrytych powłoką tabletek według przykładu porównawczego:
średnia twardość (Kp) 13,7 (twardość rdzenia (bez powłoki jest w przybliżeniu 2 Kp mniejsza) czas rozpadu (minuty) 15 czas rozpuszczania T75 (minuty) 14,8
Przykłady według wynalazku - kompozycje farmaceutyczne zawierające związek SB-207266 granulowany na sucho
P r z y k ł a d 1: Tabletki związku SB-207266-A wytworzone w procesie granulowania na sucho
- związek SB-207266-A i stearynianu magnezu jako składnik częściowo wewnątrzgranulkowy
PL 206 544 B1
Wytworzono tabletki zawierające sól chlorowodorkową związku SB-207266 (związek SB-207266-A) w ilościach 10, 20, 25, 40, 50, albo 80 mg (liczone jako wolna zasada) o składach podanych w poniż szej tabeli 2.
PL 206 544 B1
PL 206 544 B1
Opis sposobu użytego do wytwarzania tabletek według przykładu 1.
Stosowane urządzenia (na małą skalę w przybliżeniu 1 kg):
- walcowy kompaktor Fitzpatrick Chilsonator IR220 (opisany bardziej szczegół owo w etapie 2 w przykł adzie 11 i pokazany na fig. 5 i 6)
- rozdrabniają cy mł yn FitzMill L1A z noż ami, albo mł otkami i sitami (na przyk ł ad jak opisany w powyższym przykładzie pomocniczym i jak pokazany w górnej połowie fig. 6, może być urządzeniem oddzielnym, albo integralną częścią walcowego kompaktora).
Takie urządzenie jest wytwarzane przez firmę Fitzpatrick, której główna siedziba znajduje się w USA. Urządzenie jest także dostępne z europejskich oddziałów: The Fitzpatrick Company Europę N.V., Entrepotstraat 8, B-9100 Sint-Niklaas, Belgia; fax: +32/3-766-10-84; e-mail: Fitzpa-trick_Europe@compuserve.com; www.fitzpatrick.be.
P r z y k ł a d 1 - Szczegóły procesu
1. przepuszcza się związek SB-207266-A i część stearynianu magnezu, która ma być składnikiem wewnątrzgranulkowym przez sito o nominalnym wymiarze 1250 mikronów stosując wibrującą siatkę, jeżeli jest wymagana, w odpowiednim mieszalniku.
2. miesza się przez 5 minut przy szybkości około 17 obrotów na minutę.
3. ładuje się mieszankę do zbiornika samowyładowczego walcowego kompaktora (walcowy kompaktor Fitzpatrick Chilsonator IR220) i prowadzi zbrylanie na walcach. Poniższe parametry są zalecane dla operacji kompresji na walcach:
- gładkie wałki (przeciwnie obracające się, stosuje się ciśnienie na pływający wałek);
- poziomy podajnik ślimakowy (odmierzający produkt od zbiornika samowyładowczego w etapie przed kompresją): podajnik ślimakowy szybkość od 0 do około 62 obrotów na minutę, na przykład około 20 obrotów na minutę;
- pionowy podajnik ślimakowy (prowadzący wstępną kompresję i odpowietrzanie materiałów i przepychający materiał na wałki gdzie następuje zbrylanie i końcowe zagęszczanie w obszarze chwytającym wałków): podajnik ślimakowy szybkość od 0 do około 270 obrotów na minutę, na przykład około 100 obrotów na minutę;
- ciśnienie wałka: od około 2000 do około 16500 funtów na liniowy cal (pli), na przykład około 8000 pli;
- szybkość wałka: od 0 dla około 17 obrotów na minutę, na przykład około 10 obrotów na minutę.
4. zapisuje się następujące parametry międzyoperacyjne:
- grubość wstęgi (mm);
- gęstość wstęgi (g/cm3) - docelowa gęstość od około 1,0 do około 1,5 g/cm3
- szerokość wstęgi (mm);
- długość wstęgi (mm);
- waga wstęgi (g);
Sposób określania grubości wstęgi był następujący. Stosując pychnometr, dodaje się 70 ml oleju (korzystnie ciekłej parafiny) i dodaje się wstęgi zbrylonych materiałów do 80 ml. Następnie można obliczyć gęstość wstęg jako wagę/10 ml.
5. zbiera się wstęgi w odpowiednim pojemniku.
6. mieli się zbrylone na walcach wstęgi stosując odpowiedni młyn, taki jak młyn rozdrabniający z młotkami i/albo nożami, korzystnie młyn FitzMill L1A z młotkami do przodu stosując sito 0,065 cala.
7. określa się gęstość nasypową zmielonych granulek.
8. przesiewa się zewnątrzgranulkowe substancje pomocnicze (tutaj: dwuwodzian kwaśnego fosforanu wapnia, mikrokrystaliczną celulozę, skrobi glikolan sodu i HPMC), z wyłączeniem zewnątrzgranulkowego stearynianu magnezu, przez sito o nominalnym wymiarze 500 mikronów stosując wibrującą siatkę, jeżeli jest wymagana, w odpowiednim mieszalniku.
9. miesza się te zewnątrzgranulkowe substancje pomocnicze ze zmielonymi granulkami z szybkością w przybliżeniu 17 obrotów na minutę przez 15 minut.
10. przesiewa się zewnątrzgranulkową część stearynianu magnezu przez sito o nominale 500 mikronów do mieszalnika, który zawiera mieszaninę zewnątrzgranulkowych substancji pomocniczych i granulek.
11. miesza się z szybkością w przybliżeniu 17 obrotów na minutę przez 2 minuty.
12. prasuje się otrzymaną mieszankę do kompresji na odpowiedniej prasie do tabletkowania, na przykład na prasie obrotowej Picolla, albo prasie obrotowej Kilian T100, dla wytworzenia tabletek. Takie tabletki mogą być okrągłe, albo owalne w głównym przekroju poprzecznym.
PL 206 544 B1
P r z y k ł a d 2: dwuwodzian kwaśnego fosforanu wapnia jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy
Wykorzystuje się taką samą listę składników i proces jak opisane w przykładzie 1, ale całość dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia miesza się ze związkiem SB-207266-A i wewnątrzgranulkową częścią stearynianu magnezu w etapie 2 procesu i mieszanką otrzymaną po zbrylaniu na walcach w etapie 3 procesu. Dwuwodzian kwaśnego fosforanu wapnia jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym w tabletkach.
W przykładzie 2, stosunek wagowy wypełniacza CaHPO4-2H2O do leku w granulkach wynosi na przykład: 2,14:1 (dla 50 mg tabletka/dawkę); albo 0,96:1 = 1:1,04 (dla 80 mg tabletek).
P r z y k ł a d 3: dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia jako składnik częściowo wewnątrzgranulkowy i częściowo zewnątrzgranulkowy
Wykorzystuje się taką samą listę składników i proces jak opisane w przykładzie 1, ale połowę dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia miesza się ze związkiem SB-207266-A i będącą wewnątrzgranulkową częścią stearynianu magnezu w etapie 2 procesu i mieszanką po zbrylaniu na walcach otrzymaną w etap 3 procesu. Pozostałą połowę dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia przesiewa się i miesza ze zmielonymi granulkami w etapach 8 i 9 procesu. Zatem dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia stanowi składnik wewnątrzgranulkowy i składnik zewnątrzgranulkowy w tabletkach.
P r z y k ł a d 4: HPMC jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy
Wykorzystuje się takie same składniki i proces jak opisany w przykładzie 2, albo przykładzie 3 (dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia zarówno jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, albo jako składnik wewnątrzgranulkowy i składnik zewnątrzgranulkowy), ale całość lepiszcza HPMC miesza się ze związkiem SB-207266-A i będącymi wewnątrzgranulkowymi porcjami stearynianu magnezu i dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia w etapie 2 i miesza się z mieszanką otrzymaną po zbrylaniu na walcach w etap 3. Zatem HPMC występuje całkowicie jako składnik wewnątrzgranulkowy w tabletkach.
P r z y k ł a d 5: mikrokrystaliczna celuloza jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy
Wykorzystuje się taką samą listę składników i proces jak opisane, albo w przykładzie 2, albo w przykładzie 3 (dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia, albo jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, albo jako składnik wewnątrzgranulkowy i składnik zewnątrzgranulkowy), ale całość mikrokrystalicznej celulozy miesza się ze związkiem SB-207266-A i będącymi wewnątrzgranulkowymi porcjami stearynianu magnezu i dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia w etapie 2 i miesza się z mieszanką otrzymaną po zbrylaniu na walcach w etap 3. Zatem mikrokrystaliczna celuloza jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym w tabletkach.
P r z y k ł a d 6: mikrokrystaliczna celuloza jako składnik częściowo wewnątrzgranulkowy, częściowo zewnątrzgranulkowy
Wykorzystuje się takie same składniki i proces jak opisane, albo w przykładzie 2, albo w przykładzie 3 (dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia, albo jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, albo jako składnik częściowo wewnątrzgranulkowy i częściowo zewnątrzgranulkowy), ale połowę mikrokrystalicznej celulozy miesza się ze związkiem SB-207266-A i będącymi wewnątrzgranulkowymi porcjami stearynianu magnezu i dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia w etapie 2 i mieszanką otrzymaną po zbrylaniu na walcach w etapie 3. Pozostałą połowę mikrokrystalicznej celulozy przesiewa się i miesza z granulkami zmielonymi w etapach 8 i 9. Zatem mikrokrystaliczna celuloza stanowi składnik częściowo wewnątrzgranulkowy, częściowo zewnątrzgranulkowy w tabletkach.
P r z y k ł a d 7: skrobi glikolan sodu jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy
Wykorzystuje się taką samą listę składników i proces jak opisane, albo w przykładzie 2, albo w przykładzie 3 (dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia, albo jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, albo jako składnik częściowo wewnątrzgranulkowy i częściowo zewnątrzgranulkowy), ale całość skrobi glikolanu sodu miesza się ze związkiem SB-207266-A i będącymi wewnątrzgranulkowymi porcjami stearynianu magnezu i dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia w etapie 2 i mieszanką otrzymaną po zbrylaniu na walcach w etapie 3. Zatem skrobi glikolan sodu stanowi składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy w tabletkach.
P r z y k ł a d 8: skrobi glikolan sodu jako składnik częściowo wewnątrzgranulkowy, częściowo zewnątrzgranulkowy
Wykorzystuje się taką samą listę składników i proces jak opisane, albo w przykładzie 2, albo w przykładzie 3 (dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia, albo jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, albo składnik częściowo wewnątrzgranulkowy i częściowo zewnątrzgranulkowy), ale połowę
PL 206 544 B1 skrobi glikolanu sodu miesza się ze związkiem SB-207266-A i będącymi wewnątrzgranulkowymi porcjami stearynianu magnezu i dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia w etapie 2 i mieszanką otrzymaną po zbrylaniu na walcach w etapie 3. Pozostałą połowę skrobi glikolanu sodu przesiewa się i miesza się z granulkami zmielonymi w etapach 8 i 9. Zatem skrobi glikolan sodu występuje jako składnik częściowo wewnątrzgranulkowy i częściowo zewnątrzgranulkowy w tabletkach.
P r z y k ł a d 9: bez lepiszcza HPMC
Wykorzystuje się takie same składniki i proces jak opisane w dowolnym z przykładów 1 do 3, albo 5 do 8 ale lepiszcze HPMC nie występuje w kompozycji. Brak lepiszcza HPMC jest kompensowany przez ekwiwalentne zwiększenie ilości dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia (zarówno jako składnik wewnątrzgranulkowy, albo jako składnik zewnątrzgranulkowy), tak że utrzymuje się niezmienioną (a) całkowitą wagę powleczonej tabletki 256,25 mg, (b) całkowitą wagę tabletki przed powlekaniem 250 mg i (c) ilości innych substancji pomocniczych.
Zatem, na przykład, w przykładzie 9, ilość i % wagowy w kompozycji dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia jest taki jak niżej podano dla następujących tabletek (dawka, liczona jak dla związku SB-207266 jako wolnej zasady): 174,0 mg, albo 69,6% wagowych (dla 10 mg tabletka/dawka); 163,0 mg, albo 65,2% wagowych (20 mg moc tabletki); 130,0 mg, albo 52,0% wagowych (50 mg moc tabletki); 97,0 mg, albo 38,8% wagowych (80 mg moc tabletki). Gdy w przykładzie 9 modyfikowano proces według przykładu 2, albo inny przykład sam modyfikował proces według przykładu 2 (na przykład gdy stosowano CaHPO4-2H2O jako składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, i przyjmując pozostałe tak samo), wtedy stosunek wagowy środka wypełniającego CaHPO4-2H2O do leku w granulkach wynosi na przykład: 15,8:1 (dla 10 mg moc tabletki/dawka); 6,84:1 (dla 20 mg moc tabletki); 2,36:1 (dla 50 mg moc tabletki); albo 1,10:1 (dla 80 mg moc tabletki).
P r z y k ł a d 10: modyfikowanie dawki
W modyfikacjach dowolnego z przykładów 1 do 9, kompozycje zawierające 30 mg, 75 mg, albo 120 mg związku SB-207266 na tabletkę (występującego jako sól chlorowodorkowa, ale podana tutaj dawka jest obliczana jak dla wolnej zasady) mogą być zastosowane do wytwarzania tabletek; ale zamiast 10, 25 i 40 mg na tabletkę stosowano ilości podane w przykładach 1 do 8. Te kompozycje utrzymywały niezmienione (a) całkowitą wagę powleczonej tabletki 256,25 mg, (b) całkowitą wagę wstępnie powleczonej tabletki 250 mg i (c) ilości innych substancji pomocniczych jak w kompozycjach w przykładzie 1, ale dostosowywano ilość dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia do zmieniającej się ilości związku SB-207266.
P r z y k ł a d y 11 do 16
Bardziej korzystne przykłady sposobu i kompozycji według wynalazku są podane poniżej w następujących przykładach 11 do 16, żaden z nich nie zawiera jakiegokolwiek dodanego lepiszcza takiego jak HPMC. Przykłady 11 do 16 podsumowują procesy prowadzone dla wytwarzania: 10 kg porcji tabletek z 80 mg związku SB-207266 (liczone jako czysta wolna zasada) gdzie środek powodujący rozpad był stosowany jako składnik całkowicie zewnątrzgranulkowy (przykład 11); 10 kg porcji tabletek jak z przykładu 11 ale z 40 mg związku SB-207266 (liczone jako czysta wolna zasada) (przykład 12);
kg porcji tabletek z 40 mg związku SB-207266 (liczone jako czysta wolna zasada) gdzie środek powodujący rozpad występował w ilości 50% jako składnik zewnątrzgranulkowy (przykład 13). Przykład 14 jest modyfikacją przykładu 11, stosowano 12 kg porcję zawierającą dodatkowo jako składnik zewnątrzgranulkowy mikrokrystaliczną celulozę. Przykład 15 dotyczy ewentualnego pokrywania tabletek powłoką. W przykładzie 16 zmienia się dawki związku SB-207266 w tabletkach według przykładów do 15.
P r z y k ł a d 11: tabletki z 80 mg związku SB-207266, bez lepiszcza, z mikrokrystaliczna celulozą i kwaśnym fosforanem wapnia jako składnikami całkowicie wewnątrzgranulkowymi, ze środkiem smarującym jako składnikiem częściowo wewnątrzgranulkowym i częściowo zewnątrzgranulkowym, i ze środkiem powodującym rozpad jako składnikiem całkowicie zewnątrzgranulkowym
| Składnik | Jednostkowa kompozycja (waga tabletki, mg) | Ilość w porcji (g) | % wagowy niepokrytych tabletek | uwagi |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Związek SB-207266-A (sól chlorowodorkowa) | 87,90 mg | 3516 g | 35,16% | 1 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 48,12 mg | 1925g | 19,25% | 2 |
PL 206 544 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia | 98,98 mg | 3959 g | 39,58% | 3 |
| skrobi glikolan sodu | 12,50 mg | 500 g | 5,00% | 4 |
| stearynian magnezu | 2,50 mg | 100g | 1,00% | 5 |
| Całość | 250,0 mg | 10000 g (10 kg) | 100% | 6 |
Uwagi
1. związek SB-207266-A, wytworzono zgodnie z przykładem pomocniczym 1, albo 2, i odpowiada 80,0 mg czystego związku SB-207266 w postaci wolnej zasady, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym, stanowi 37,21% wagowych granulek.
2. gatunek mikrokrystalicznej celulozy to Avicel PH102TM (około 100 gm nominalna średnica cząstek), składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, 20,37% wagowych granulek.
3. gatunek dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia to Emcompress™, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym, stanowi 41,89% wagowych granulek.
4. skrobi glikolan sodu to Explotab™, składnik całkowicie zewnątrzgranulkowy.
5. stearynian magnezu jest rozdzielony na 50% jako składnik wewnątrzgranulkowy, (który stanowi 0,53% wagowych granulek) i 50% jako składnik zewnątrzgranulkowy.
6. całość granulek (składniki wewnątrzgranulkowe) = 9450 g na 10 kg tabletek = 236,25 mg na 250 mg tabletek = 94,5% wagowych kompozycji.
Sposób:
1. związek SB-207266-A przepuszczano przez 1 mm sito ze stali nierdzewnej w mieszalniku skrzyniowym. Mikrokrystaliczną celulozę, dwuwodzian kwaśnego fosforanu wapnia i połowę ilości stearynianu magnezu (50 g) podobnie przepuszczano przez 630 gm sito ze stali nierdzewnej w mieszalniku i mieszankę mieszano z szybkością 15 obrotów na minutę przez 10 minut.
2. mieszankę z etapu 1 wprowadza się do walcowego kompaktora (Fitzpatrick Chilsonator 2R220) wyposażonego w radełkowane blokujące wałki. W odniesieniu do rysunku przedstawionego na fig. 5, ten walcowy kompaktor 2 obejmuje: zbiornik samowyładowczy 4 dla przechowywania wewnątrzgranulkowych składników 6 zmieszanych w etapie 1, wstępny poziomy podajnik ślimakowy 8, który podczas pracy odmierza mieszankę 6 ze zbiornika samowyładowczego 4 w etapie wstępnej kompresji; i główny pionowy podajnik ślimakowy 10 pracujący z prądem i który podczas pracy jest bezpośrednio zasilany przez poziomy, podajnik ślimakowy 8, główny pionowy podajnik ślimakowy 10 podczas pracy prowadzi wstępną kompresję / wstępne zbrylanie i odpowietrzanie mieszanki i dostarcza materiał pionowo bezpośrednio w dół do obszaru kąta zbrylania (strefy zbrylania) 14 pomiędzy wałkami 12. Wałki 12 są poziome i zasadniczo wypoziomowane ze sobą. Substancja zbrylona (płatki, albo wstęga) 16 jest uwalniana poniżej wałków 12.
W tym przykładzie, szybkość wała kompaktora była ustawiona na 3 obroty na minutę, (wstępny) poziomy podajnik ślimakowy miał szybkość 30 obrotów na minutę, (główny) pionowy podajnik ślimakowy miał szybkość około 60 do 62 obrotów na minutę, albo 70 obrotów na minutę, a siła wałka (ciśnienie wałka) była ustawiona na 24 kN/cm. Zbrylona substancja wytworzona na walcowym kompaktorze była przesiewana z użyciem rozdrabniającego młyna (Fit-zmill L1A, na przykład jak opisany wcześniej w przykładzie pomocniczym i jak pokazany na dolnej połowie fig. 6, który może być oddzielony od, albo może być integralną częścią walcowego kompaktora) z nożami w ustawieniu do przodu, pracującymi z szybkością 5000 obrotów na minutę i stosując sito o wymiarze 0,093 cali (2,36 mm). Otrzymana wydajność wynosiła 9173 g mieszanki granul o gęstości nasypowej ubijanego proszku 1,06 g/ml. Część poddawano analizie wymiaru cząstek stosując zestaw sit. granulowaną mieszankę z etapu 2 (9061 g) wprowadzano do mieszalnika skrzyniowego. Proporcjonalne ilości skrobi glikolanu sodu (467 g) i stearynianu magnezu (46,7 g) wprowadzano do mieszalnika (korzystnie przepuszczano przez sito 630 gm ze stali nierdzewnej w mieszalniku) i mieszankę mieszano przez 5 minut z szybkością 15 obrotów na minutę.
4. część mieszanki do kompresji prasowano w tabletki stosując jedno stemplową prasę do wytwarzania tabletek (Manesty F3) wyposażoną w 10,5 mm x 5,0 mm owalne normalne wklęsłe stemple. Docelowa waga niepokrytych tabletek wynosiła 250 mg a docelowy zakres twardości od 9 do 15 Kp.
PL 206 544 B1
Tabletki testowano dla określenia ich twardości, grubości, rozrzutu wagi, rozpadania się i rozpuszczania. Dla półproduktów stosowanych w wyżej opisanym procesie otrzymano niżej przedstawione dane:
Gęstość nasypowa proszkowej mieszanki z etapu 1 przed kompresją na walcach 0,36 g/ml
Gęstość nasypowa ubijanej mieszanki z etapu 1 przed kompresją na walcach 0,68 g/ml
Gęstość nasypowa granulowanej mieszanki po kompresji na walcach i mieleniu (koniec etapu 2) 0,69 g/ml
Gęstość nasypowa ubijanej granulowanej mieszanki po kompresji na walcach i mieleniu (koniec etapu 2) 1,06 g/ml
Sitowa analiza (analiza wymiaru cząstek z zastosowaniem zestawu sit) części zbrylonej na walcach i zmielonej granulowanej mieszanki (takiej jak na końcu etapu 2) dala następujące wyniki:
| Wymiar sita (um) | waga zatrzymanej frakcji (g) | Łączna waga frakcji zatrzymanych (% wagowo/wagowo) |
| 1000 | 0,483 | 5,0 |
| 710 | 0,799 | 13,3 |
| 500 | 0,920 | 22,9 |
| 355 | 0,841 | 31,7 |
| 250 | 1,191 | 44,1 |
| 180 | 1,372 | 58,4 |
| 63 | 2,356 | 83,0 |
| baza | 1,633 | 100,0 |
Niżej przedstawione dane zapisano dla tabletek wytworzonych w etapie 4:
| średnia twardość (Kp) | 12,4 |
| średnia grubość (mm) | 4,6 |
| średnia waga (mg) | 248,2 |
| jednorodność wagi | zgodna z Ph. Eur. |
| czas rozpadu (minuty) | 16 |
| czas rozpuszczania T75 (minuty) | 17,9 |
P r z y k ł a d 12: tabletki o dawce 40 mg bez lepiszcza, z mikrokrystaliczną celulozą i kwaśnym fosforanem wapnia jako składnikami całkowicie wewnątrzgranulkowymi, ze środkiem smarującym jako składnikiem częściowo wewnątrzgranulkowym i częściowo zewnątrzgranulkowym, i ze środkiem powodującym rozpad jako składnikiem całkowicie zewnątrzgranulkowym
| Składnik | Jednostkowa kompozycja (waga na tabletkę, mg) | Ilość w porcji (g) | % wagowy niepokrytych tabletek | uwagi |
| Związek SB-207266-A (sól chlorowodorkowa) | 43,95 mg | 1758g | 17,58% | 1 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 62,50 mg | 2500 g | 25,00% | 2 |
| dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia | 128,55 mg | 5142 g | 51,42% | 3 |
| skrobi glikolan sodu | 12,50 mg | 500 g | 5,00% | 4 |
| stearynian magnezu | 2,50 mg | 100 g | 1,00% | 5 |
| Całość | 250,0 mg | 10000 g (10 kg) | 100% | 6 |
Uwagi
1. związek SB-207266-A, wytworzono zgodnie z przykładem pomocniczym 1, albo 2, i odpowiada 40,0 mg czystego związku SB-207266 w postaci wolnej zasady, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym, stanowi 18,60% wagowych granulek.
2. gatunek mikrokrystalicznej celulozy to Avicel PH102™ (około 100 um nominalna średnica cząstek), składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, 26,46% wagowych granulek.
PL 206 544 B1
3. gatunek dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia to Emcompress™, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym, stanowi 54,41% wagowych granulek.
4. skrobi glikolan sodu to Explotab™, składnik całkowicie zewnątrzgranulkowy.
5. stearynian magnezu jest rozdzielony na 50% jako składnik wewnątrzgranulkowy (który stanowi 0,53% wagowych granulek) i 50% jako składnik zewnątrzgranulkowy.
6. cały granulat (składniki wewnątrzgranulkowe) = 9450 g na 10 kg tabletek = 236,25 mg na 250 mg tabletek = 94,5% wagowych kompozycji.
Sposób:
1. mikrokrystaliczną celulozę przepuszczano przez sito 710 um ze stali nierdzewnej do mieszalnika skrzyniowego.
Związek SB-207266-A przepuszczano przez sito 1 mm ze stali nierdzewnej do mieszalnika skrzyniowego. Połowę ilości stearynianu magnezu (50 g) i dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia (5142 g) podobnie przepuszczano przez sito 710 um ze stali nierdzewnej do mieszalnika i mieszankę mieszano z szybkością 15 obrotów na minutę przez 10 minut.
2. mieszankę z etapu 1 wprowadza się do walcowego kompaktora (Fitzpatrick Chilsonator 2R220) wyposażonego w radełkowane blokujące wałki, szybkość wałka kompaktora była ustawiona na 5 obrotów na minutę, (wstępny) poziomy podajnik ślimakowy miał szybkość 17 do 20 obrotów na minutę, (główny) pionowy podajnik ślimakowy miał szybkość 49 do 53 obrotów na minutę, a siła wałka (ciśnienie wałka) była ustawiona na 24 do 25 kN/cm. Substancja wytworzona przez zbrylanie na walcowym kompaktorze była przesiewana z użyciem rozdrabniającego młyna (Fitzmill L1A) z nożami w ustawieniu do przodu pracującymi z szybkością 5000 obrotów na minutę i stosowano sito o wymiarze 0,093 cali (2,36 mm). Otrzymana wydajność wynosiła 9306 g granulowanej mieszanki granul o gęstości nasypowej ubijanej mieszanki 1,09 g/ml.
3. granulowaną mieszankę z etapu 2 (9306 g) wprowadzano do mieszalnika skrzyniowego. Podobnie stearynian magnezu (49,3 g) i skrobi glikolan sodu (493 g) przepuszczano przez sito 710 um ze stali nierdzewnej do mieszalnika i mieszankę mieszano przez 5 minut z szybkością 15 obrotów na minutę.
4. część mieszanki do kompresji prasowano w tabletki stosując jedno stemplową prasę do wytwarzania tabletek (Manesty F3) wyposażoną w 10,5 mm x 5,0 mm owalne normalne wypukłe stemple. Docelowa waga niepokrytych tabletek wynosiła 250 mg a docelowy zakres twardości od 9 do 15 Kp. Tabletki testowano dla określenia ich twardości, grubości, rozrzutu wagi, rozpadania się i rozpuszczania. Dla półproduktów stosowanych w wyżej opisanym procesie otrzymano niżej przedstawione dane: Gęstość nasypowa proszkowej mieszanki z etapu 1 przed kompresją na walcach 0,47 g/ml
Gęstość nasypowa ubijanej mieszanki z etapu 1 przed kompresją na walcach 0,88 g/ml
Gęstość nasypowa granulowanej mieszanki po kompresji na walcach i mieleniu (koniec etapu 2) 0,73 g/ml
Gęstość nasypowa ubijanej granulowanej mieszanki po kompresji na walcach i mieleniu (koniec etapu 2) 1,09 g/ml
Sitowa analiza (analiza wymiaru cząstek z zastosowaniem zestawu sit) części zbrylonej na walcach i zmielonej granulowanej mieszanki (takiej jak na końcu etapu 2) dala następujące wyniki:
wymiar sita (um)
1000
710
500
355
250
180 baza waga zatrzymanej frakcji (g) 0,578 0,935 1,146 0,971 1,223 1,248 2,475 1,467
Łączna waga frakcji zatrzymanych (% wagowo/wagowo)
5,8
15.1 26,5
36.1
48.3 60,7
85.4 100,0
PL 206 544 B1
Niżej przedstawione dane zapisano dla tabletek wytworzonych w etapie 4 .
średnia twardość (Kp) 15,9 średnia grubość (mm) 4,30 średnia waga (mg) 244,5 jednorodność wagi zgodna z Ph. Eur.
czas rozpadu (minuty) 75 czas rozpuszczania T75 (minuty) 17,2
P r z y k ł a d 13: - 40 mg tabletki bez lepiszcza, z mikrokrystaliczną celulozą i kwaśnym fosforanem wapnia jako składnikami całkowicie wewnątrzgranulkowymi, i ze środkiem smarującym i środkiem powodującym rozpad jako składnikami częściowo wewnątrzgranulkowymi i częściowo zewnątrzgranulkowymi
| Składnik | Jednostkowa kompozycja (waga na tabletkę, mg) | Ilość w porcji (g) | % wagowy niepokrytych tabletek | uwagi |
| Związek SB-207266-A (sól chlorowodorkowa) | 43,95 mg | 1758 g | 17,58% | 1 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 62,50 mg | 2500 g | 25,00% | 2 |
| dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia | 128,55 mg | 5142 g | 51,42% | 3 |
| skrobi glikolan sodu | 12,50 mg | 500 g | 5,00% | 4 |
| stearynian magnezu | 2,50 mg | 100 g | 1,00% | 5 |
| Całość | 250,0 mg | 10000 g (10 kg) | 100% | 6 |
Uwagi
1. związek SB-207266-A, wytworzono zgodnie z przykładem pomocniczym 1, albo 2, i odpowiada 40,0 mg czystego związku SB-207266 w postaci wolnej zasady, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym.
2. gatunek mikrokrystalicznej celulozy to Avicel PH102™ (około 100 μm nominalna średnica cząstek), składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy.
3. gatunek dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia to Emcompress™, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym.
4. skrobi glikolan sodu to Explotab™, rozdzielony na 50% jako składnik wewnątrzgranulkowy i 50% jako środek zewnątrzgranulkowy.
5. stearynian magnezu jest rozdzielony na 50% jako składnik wewnątrzgranulkowy (który stanowi 0,53% wagowych granulek) i 50% jako składnik zewnątrzgranulkowy.
Sposób:
1. mikrokrystaliczną celulozę przepuszcza się przez sito 710 um ze stali nierdzewnej do mieszalnika skrzyniowego. Związek SB-207266-A przepuszcza się przez sito 1 mm ze stali nierdzewnej do mieszalnika skrzyniowego. Skrobi glikolan sodu (250 g), połowę ilości stearynianu magnezu (50 g) i dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia (5142 g) podobnie przepuszczano przez sito 710 um ze stali nierdzewnej do mieszalnika i mieszankę mieszano z szybkością 15 obrotów na minutę przez 10 minut.
2. mieszankę z etapu 1 wprowadza się do walcowego kompaktora (Fitzpatrick Chilsonator 2R220) wyposażonego w radełkowane blokujące wałki, szybkość walca kompaktora była ustawiona na 5 obrotów na minutę, (wstępny) poziomy podajnik ślimakowy miał szybkość 30 obrotów na minutę, (główny) pionowy podajnik ślimakowy miał szybkość 49 do 53 obrotów na minutę, siła wałka (ciśnienie wałka) była ustawiona na 24 do 26 kN/cm. Substancja wytworzona przez zbrylanie po walcowym kompaktorze była przesiewana z użyciem rozdrabniającego młyna (Fitzmill L1A) z nożami w ustawieniu do przodu pracującymi z szybkością 5000 obrotów na minutę i stosując sito o wymiarze 0,093 cali (2,36 mm). Otrzymana wydajność wynosiła 9528 g granulowanej mieszanki o gęstości nasypowej ubijanej mieszanki 1,08 g/ml.
3. granulowaną mieszankę z etapu 2 (9528 g) wprowadzano do mieszalnika skrzyniowego. Stearynian magnezu (49,2 g) razem z proporcjonalną ilością pozostałego skrobi glikolanu sodu (245 g) przepuszczano przez sito 710 um ze stali nierdzewnej i mieszankę mieszano przez 5 minut z szybkością 15 obrotów na minutę.
PL 206 544 B1
4. część mieszanki do kompresji prasowano w tabletki stosując jedno stemplową prasę do wytwarzania tabletek (Manesty F3) wyposażoną w 10,5 mm x 5,0 mm owalne normalne wypukłe stemple. Docelowa waga niepokrytych tabletek wynosiła 250 mg a docelowy zakres twardości od 9 do 15 Kp. Tabletki testowano dla określenia ich twardości, grubości, rozrzutu wagi, rozpadania się i rozpuszczania.
Dla półproduktów stosowanych w wyżej opisanym procesie otrzymano niżej przedstawione dane:
Gęstość nasypowa proszkowej mieszanki z etapu 1 przed kompresją na walcach 0,49 g/ml
Gęstość nasypowa ubijanej mieszanki z etapu 1 przed kompresją na walcach 0,81 g/ml
Gęstość nasypowa granulowanej mieszanki po kompresji na walcach i mieleniu (koniec etapu 2) 0,70 g/ml
Gęstość nasypowa ubijanej granulowanej mieszanki po kompresji na walcach i mieleniu (koniec etapu 2) 1,08 g/ml
Sitowa analiza (analiza wymiaru cząstek z zastosowaniem zestawu sit) części zbrylonej na walcach i zmielonej granulowanej mieszanki (takiej jak na końcu etapu 2) dała następujące wyniki:
| wymiar sita ^m) | waga zatrzymanej frakcji (g) | Łączna waga frakcji zatrzymanych (% wagowo/wagowo) |
| 1000 | 0,245 | 2,3 |
| 710 | 0,373 | 5,8 |
| 500 | 0,645 | 11,8 |
| 355 | 0,636 | 17,8 |
| 250 | 1,574 | 32,5 |
| 180 | 2,168 | 52,7 |
| 63 | 3,091 | 81,6 |
| baza | 1,964 | 100,0 |
Niżej przedstawione dane zapisano dla tabletek wytworzonych w etapie 4:
średnia twardość (Kp) 17,7 średnia grubość (mm) 4,32 średnia waga (mg) 247,0 jednorodność wagi zgodna z Ph. Eur.
czas rozpadu (minuty) 14,2 czas rozpuszczania T75 (minuty) 14,7
P r z y k ł a d 14: - 80 mg tabletki bez lepiszcza i z mikrokrystaliczną celulozą jako składnikiem częściowo zewnątrzgranulkowym
| Składnik | Jednostkowa kompozycja (waga na tabletkę, mg) | Ilość w porcji (g) | % wagowy niepokrytych tabletek | uwagi |
| Związek SB-207266-A (sól chlorowodorkowa) | 87,90 mg | 3516 g | 29,30% | 1 |
| Mikrokrystaliczna celuloza (jako składnik wewnątrzgranulkowy) | 48,12 mg | 1925 g | 16,04% | 2 |
| dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia | 98,98 mg | 3959 g | 32,99% | 3 |
| skrobi glikolan sodu | 15,00 mg | 600 g | 5,00% | 4 |
| stearynian magnezu | 3,00 mg | 120 g | 1,00% | 5 |
| mikrokrystaliczna celuloza (jako składnik zewnątrzgranulkowy) | 47,00 ng | 1880 g | 15,67% | |
| Całość | 300,0 mg | 12000 g (12 kg) | 100% | 6 |
PL 206 544 B1
Uwagi
1. związek SB-207266-A, wytworzono zgodnie z przykładem pomocniczym 1, albo 2, i odpowiada 80,0 mg czystego związku SB-207266 w postaci wolnej zasady, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym.
2. gatunek mikrokrystalicznej celulozy to Avicel PH102™ (około 100 firn nominalna średnica cząstek), porcja stanowiąca składnik wewnątrzgranulkowy.
3. gatunek dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia to Emcompress™, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym.
4. skrobi glikolan sodu to Explotab™, składnik całkowicie zewnątrzgranulkowy.
5. stearynian magnezu jest rozdzielony na 50% jako składnik wewnątrzgranulkowy i 50% jako składnik zewnątrzgranulkowy.
6. gatunek mikrokrystalicznej celulozy to Avicel PH102™ (około 100 gm nominalna średnica cząstek), porcja stanowiąca składnik zewnątrzgranulkowy.
Sposób:
Sposób jest ogólnie biorąc taki sam jak, albo podobny do sposobu opisanego w przykładzie 11, z tym że dodatkowa porcję mikrokrystalicznej celulozy (MCC) dodawano jako składnik zewnątrzgranulkowy dla zwiększenia podatności na prasowanie mieszanki do prasowania tabletek (jest około 50% MCC jako składnik zewnątrzgranulkowy, około 50% MCC jako składnik wewnątrzgranulkowy). Dlatego zmodyfikowano etapy 1, 2 i 4, a proces był następujący:
1. związek SB-207266-A (3516 g) przepuszczano przez sito 1 mm ze stali nierdzewnej do mieszalnika skrzyniowego. Zewnątrzgranulkową porcję mikrokrystalicznej celulozy (1925 g), dwuwodzian kwaśnego fosforanu wapnia (3959 g) i połowę ilości stearynianu magnezu (60 g) podobnie przepuszczano przez sito 630 gm, albo 710 gm ze stali nierdzewnej do mieszalnika i mieszankę mieszano z szybkością 15 obrotów na minutę przez 10 minut.
2. etap 2 jest taki jak w przykładzie 11
3. większą część, albo całość granulowanej mieszanki z etapu 2 wprowadzano do mieszalnika skrzyniowego. Proporcjonalne ilości skrobi glikolanu sodu (600 g dla 100% wydajności z etapu 2 i jeżeli stosowano całą granulowaną mieszankę) i stearynianu magnezu (60 g dla 100% wydajności i jeśli stosowano całą granulowaną mieszankę) i zewnątrzgranulkową porcję mikrokrystalicznej celulozy (1880 g dla 100% wydajności i jeśli stosowano całą granulowaną mieszankę) przepuszczano przez sito 630 gm, albo 710 gm ze stali nierdzewnej do mieszalnika, i mieszankę mieszano przez 5 minut z szybkością 15 obrotów na minutę. 4. część mieszanki do kompresji prasowano w tabletki stosując jedno stemplową prasę do wytwarzania tabletek (Manesty F3) wyposażoną w 10,5 mm x 5,0 mm owalne normalne wypukłe stemple. Docelowa waga niepokrytych tabletek wynosiła 300 mg.
P r z y k ł a d 15: powlekanie powłoką tabletek według przykładów 11 do 14
W odmianie wynalazku tabletki według przykładów 11 do 14, wytwarza się jako tabletki pokryte powłoką, na przykład z powłoką Opadry White YS-1-7033, korzystnie w ilości około 6,25 mg/tabletkę. W jednej z takich metod pokrywania rdzenie tabletek przenosi się do odpowiedniego urządzenia do powlekania, rdzenie obracają się w wodną dyspersję Opadry natryskuje się na nie. Testowe próbki można pobierać statystycznie ze zbiornika i odpowiednio oznaczać.
P r z y k ł a d 16: związek SB-207266 modyfikacje dawek w tabletkach według przykładów 11 do 15
W modyfikacji dowolnego z przykładów 11 do 15, kompozycje zawierają 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 80 mg, albo 120 mg związku SB-207266 na tabletkę (występuje jako sól chlorowodorkowa, ale podana dawka jest liczona jak dla wolnej zasady) mogą być stosowane dla wytworzenia tabletek. To znaczy zamiast dawek 40 mg, albo 80 mg na tabletkę stosowanego związku SB-207266 (liczonego jak dla wolnej zasady) w przykładach 11 do 15.
Ponieważ ilość związku SB-207266-A (soli chlorowodorkowej) zmienia się, to kompozycja może zmieniać się w jeden z trzech alternatywnych sposobów, opcje A, B, albo C:
(A) ponieważ ilość związku SB-207266-A zmienia się, to ilość stosowanego dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia może zmieniać się odpowiednio, przy czym utrzymuje się niezmienioną całkowitą wagę niepokrytych tabletek, na przykład przed pokryciem waga tabletki wynosi 250 mg, albo 300 mg. I tak, na przykład, jeżeli zwiększa się dawkę, to ilość CaHPO4-2H2O obniża się o taką samą ilość jak zwiększyła się ilość związku SB-207266-A. (B) ponieważ ilość związku SB-207266-A zmienia się, to ilość stosowanego dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia i mikrokrystalicznej celulozy (jej wewnątrzgranulkową część) zmienia się odpowiednio tak, że stosunek wewnątrzgranulkowego skład
PL 206 544 B1 nika dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia i wewnątrzgranulkowego składnika mikrokrystalicznej celulozy pozostaje w przybliżeniu stała na poziomie około 2:1 (na przykład od 2,2:1 dla 1.8:1, na przykład od 2,1:1 do 2,0:1, na przykład 2,07:1 do 2,04:1). Całkowita waga niepokrytych tabletek, na przykład przed powlekaniem waga tabletki 250 mg, albo 300 mg jest utrzymywana niezmieniona. I tak, ilość składników wewnątrzgranulkowych [CaHPO4.2H2O i MCC] obniża się przy w przybliżeniu stałym stosunku, jeżeli zwiększa się ilość związku SB-207266-A. (C) ponieważ ilość związku SB-207266-A zmienia się, całkowita waga niepokrytych tabletek, na przykład przed powlekaniem waga tabletek 250 mg, albo 300 mg zwiększa się, albo obniża się o taką samą ilość jak zwiększa się, albo zmniejsza ilość związku SB-207266-A. Wszystkie substancje pomocnicze pozostają niezmienione.
W tych wszystkich trzech permutacjach, kompozycje pozostają niezmienione: ilości innych substancji pomocniczych w kompozycjach według przykładów 11 do 15, i procesy (poddane wszystkim koniecznym zmianom, na przykład dotyczącym ilości).
Na przykład, gdy tabletki o dawce 80 mg według przykładu 11 zmodyfikuje się w tabletki o dawce 50 mg (liczone jak dla wolnej zasady) zgodnie z powyżej podaną opcją (B), to wytwarza się tabletki jak przedstawione w poniższej tabeli (przykład 16(B) - 50):
P r z y k ł a d 16(B) kompozycja 50 - 50 mg tabletki (liczone jak dla wolnej zasady)
| Składnik | Jednostkowa kompozycja (waga na tabletkę, mg) | Ilość w porcji (g) | % wagowy niepokrytych tabletek | uwagi |
| Związek SB-207266-A (sól chlorowodorkowa) | 54,93 mg | 2197 g | 21,97% | 1 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 59,12 mg | 2365 g | 23,65% | 2 |
| dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia | 120,95 mg | 4838 g | 48,38% | 3 |
| skrobi glikolan sodu | 12,50 mg | 500 g | 5,00% | 4 |
| stearynian magnezu | 2,50 mg | 100 g | 1,00% | 5 |
| Całość | 250,0 mg | 10000 g (10 kg) | 100% | 6 |
Uwagi, jak dla przykładu 11 z wyjątkiem
1. związek SB-207266-A, wytworzono zgodnie z przykładem pomocniczym 1, albo 2, i odpowiada 50,0 mg czystego związku SB-207266 w postaci wolnej zasady, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym, stanowi 23,25% wagowych granulek.
2. gatunek mikrokrystalicznej celulozy to Avicel PH102™ (około 100 um nominalna średnica cząstek), składnik całkowicie wewnątrzgranulkowy, 25,03% wagowych granulek.
3. gatunek dwuwodzianu kwaśnego fosforanu wapnia to Emcompress™, i jest składnikiem całkowicie wewnątrzgranulkowym, stanowi 51,20% wagowych granulek.
P r z y k ł a d 17: Protokół leczenia albo profilaktyki, migotania przedsionków i/albo odbudowy przedsionków u ludzi z zastosowaniem doustnego podawania związku SB-207266
Zaproponowany kliniczny protokół leczenia, albo profilaktyki migotania przedsionków i/albo odbudowy przedsionków ze stosowaniem doustnego podawania farmaceutycznej kompozycji zawierającej związek SB-207266, albo jego sól, która to kompozycja może być kompozycją do doustnego podawania według wynalazku, jest poniżej szczegółowo opisany.
Ten protokół opisuje podawania związku SB-207266, albo jego soli (dalej oznaczanych jako „związek SB-207266) pacjentom z objawami uporczywego migotania przedsionków (atrial fibrillation AF). Celem jest hamowanie objawowego migotania przedsionków u pacjentów z uporczywym AF. Odpowiedni są pacjenci z objawami uporczywej AF, trwającymi >48 godzin i <6 miesięcy, którzy wymagają kardiowersji (przywrócenia rytmu zatokowego serca (na przykład kardiowersji DC). Objawy uporczywej AF mogą, na przykład obejmować palpitacje, itp. Pacjenci korzystnie mają albo:
- terapeutycznie stosowaną antykoagulację (na przykład warfaryną, albo kumaryną) przez >3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, korzystnie antykoagulację do wartości międzynarodowego znormalizowanego stosunku (International Normalised Ratio - INR) wynoszącego co najmniej 2, albo
- przy braku terapeutycznej antykoagulacji przez >3 tygodnie, mają echokardiografię przezprzełykową (transesophageal Echocardiography - TEE), która jest negatywna dla skrzepu i otrzymywali dożylnie heparynę aż aPTT było stabilne i w terapeutycznym zakresie.
PL 206 544 B1
Pacjenci otrzymują związek SB-207266, korzystnie po takiej terapeutycznej antykoagulacji, albo po TEE z dodatkiem dożylnej (iv) heparyny.
Związek SB-207266 (na przykład jako wolna zasada, ale bardziej korzystnie jako sól chlorowodorkowa związku SB-207266-A) jest na ogół podawany w dziennej doustnej dawce 20 mg, 50 mg, albo 80 mg na dzień (raz dziennie) (liczone jak dla wolnej zasady). Jednak, 1 dnia podawania związku SB-207266, jest on na ogół podawany jako jedna doustna dawka będącą 1,5 razy (1,5 x), albo 2 razy (2x) wielkość dawki przypisaną dla codziennego leczenia. Zatem, korzystnie, dla obciążenia 1,5x dawka, pojedyncza doustnie podawana dawka wynosząca 30 mg, 75 mg, albo 120 mg (liczone jak dla wolnej zasady) jest podawana 1-go dnia, a potem dzienna dawka wynosząca 20 mg, 50 mg, albo 80 mg odpowiednio w kolejnych dniach (liczone jak dla wolnej zasady). Alternatywnie, dla obciążenia 2x dawka, pojedyncza doustnie podawana dawka wynosząca 40 mg, 100 mg, albo 160 mg (liczone jak dla wolnej zasady) jest podawana 1-go dnia, a potem przez dzienna dawka wynosząca 20 mg, 50 mg, albo 80 mg odpowiednio przez kolejne dni (liczone jak dla wolnej zasady).
Gdy stosuje się obciążenie 1,5x dawka, to może być ona podawana jako trzy 10, 25, albo 40 mg tabletki podawane w tym samym 1-szym dniu; a dziennie utrzymywana dawka może być podawana jako dwie 10, 25, albo 4 0 mg tabletki podawane tego samego dnia przez kolejne dni; korzystnie stosowane są 10, 25 i 40 mg tabletki takie jak opisane w dowolnym z powyższych przykładów 1 do 16. Gdy stosuje się obciążenie 2x dawka, to może ona być podawana jako dwie 20, 50, albo 80 mg tabletki podawane tego samego 1-szego dnia; a dziennie utrzymywana dawka może być podawana jak jedna 20, 50, albo 80 mg tabletka podawana w kolejnych dniach; korzystnie stosowane są 20, 50, albo 80 mg tabletki takie jak opisane w powyższych przykładach 1 do 16.
Około dwie, albo około pięć godzin po podaniu pierwszej obciążającej 1,5x, albo 2x doustnie podawanej dawki związku SB-207266, pacjenci u których utrzymuje się migotanie przedsionków (i/albo niefarmakologiczne przywrócenie rytmu zatokowego serca) korzystnie są poddawani bezpośrednio prądowej (DC) kardiowersji. Można stosować dowolny z mono- albo difazowych algorytmów kardiowersji przedstawionych poniżej.
| Sekwencja szoku | monofazowa | dwufazowa (opcja I) | dwufazowa (opcja II) |
| 1-szy szok | 200 Jouli | 170 Jouli | 120 Jouli |
| 2-gi szok | 250 Jouli | 200 Jouli | 150 Jouli |
| 3-ci szok | 300 Jouli | 230 Jouli | 170 Jouli |
Jeżeli pacjent nie powraca do normalnego sinusoidalnego rytmu (normal sinus rhythmn -NSR) po 3-cim szoku przy stosowaniu jednej z powyższych sekwencji lekarz może podejmować dalsze próby z innymi energiami. Skuteczna kardiowersja jest definiowana jako utrzymywanie wartości NSR przez >1 godzinę po kardiowersji.
Po skutecznej kardiowersji DC do NSR, podawanie związku 207266 pacjentowi może być kontynuowane raz dziennie przez 6 miesięcy (na przykład), albo przez krótszy, albo dłuższy okres. Ci pacjenci, którzy spontanicznie powracają do normalnego rytmu sinusoidalnego (NSR) mogą także otrzymywać związek SB-207266 raz dziennie przez (na przykład) 6 miesięcy. Pacjenci, którzy doświadczyli nawrotu AF podczas tego codziennego leczenia mogą przez kardiowersję DC powrócić do sinusowego rytmu i można kontynuować podawanie związku SB-207266.
Pacjenci korzystnie powinni kontynuować terapię antykoagulacyjną (na przykład warfaryną, albo kumaryną) przez co najmniej pierwsze cztery tygodnie po skutecznej kardiowersji, a bardziej korzystnie przez okres w którym jest podawany związek SB-207266. Korzystnie, pacjenci są antykoagulowani do wartości międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) wynoszącego co najmniej 2 podczas części, albo całości, na przykład przez większość albo przez całość, okresu podczas którego mają terapię antykoagulacyjną. To zmniejsza ryzyko powstawania skrzepów w sercowej krwi i/albo udaru w przypadku uporczywej AF.
Najbardziej korzystny protokół jest podany poniżej: objawowa uporczywa AF, trwająca >48 godzin i <6 miesięcy, plus:
PL 206 544 B1 albo [terapeutyczna antykoagulacja >3 tygodni], albo [TEE(-ve) przy skrzepie + iV heparyna]
I podawanie związku SB207266 (obciążająca dawka) i obserwowanie przez 2, albo 5 godzin
I kardiowersja DC (jeżeli jest konieczna)
I kontynuowanie dziennej dawki związku SB207266, + korzystnie także terapii antykoagulacyjnej, przez na przykład 6 miesięcy „Objawowa nawrotowa AF obejmuje, albo oznacza epizody palpitacji, albo innych objawów typowych dla pacjenta. Może to być dalej stabilizowane przez albo ECG (na przykład 12-lead ECG) zapisy pokazujące ewidentnie migotanie przedsionków, albo zapisy rytmu na urządzeniu do zapisywania i ewentualnie sprawdzanie ich przez lekarza.
Claims (25)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej N-[1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksamid (związek SB-207266), albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w kombinacji z jedną albo więcej farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, przy czym farmaceutyczna kompozycja jest w postaci tabletki, albo farmaceutyczna kompozycja stanowi albo jest zawarta w kapsułce; przy czym sposób charakteryzuje się etapami:(i) formowania części albo całości związku SB-207266 albo jego soli, w granulki w procesie granulowania na sucho, przy czym proces granulowania na sucho obejmuje prasowanie wałkami związku SB-207266 albo jego soli; przy czym przed granulowaniem na sucho część albo cały związek SB-207266 albo jego sól, miesza się z jedną al bo więcej farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą stanowiącymi wewnątrzgranulkowe substancje pomocnicze, przy czym jeden albo więcej wewnątrzgranulkowych substancji pomocniczych obejmuje: środek smarujący w ilości od 0,2 do 5% wagowych granulek; i/albo wypełniacz który stanowi od 10 do 90% wagowych granulek; oraz przy czym podczas prasowania wałkami, wstępnie granulowany proszek, który ma być prasowany wprowadza się do szczeliny między wałkami za pomocą zasilacza z podajnikiem ślimakowym, który jest umieszczony obok i nakierowany na wałki, i przy czym szczelina między wałkami jest szczeliną między parą przeciwnie obracających się wałków o zasadniczo równoległych osiach, oraz przy czym podczas prasowania wałkami, ciśnienie wałków wynosi od 14,0 do 28,93 kN/cm;(ii) mielenie wypraski w postaci płatka/wstęgi wychodzącej z wałków do wielkości cząstek odpowiedniej do stosowania w tabletkach albo kapsułkach; oraz (iii) po wytworzeniu granulek i zmieleniu do odpowiedniej wielkości, mieszanie granulek z jedną albo więcej farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą stanowiącą zewnątrzgranulkowe substancje pomocnicze i prasowanie mieszaniny w tabletki albo napełnianie nią kapsułek;przy czym związek SB-207266 albo jego sól, występuje w kompozycji w ilości od 4 do 70% wagowych, liczone na wagę kompozycji, przy czym 90% wagowych albo więcej związku SB-207266 albo jego soli, występuje w granulkach wytworzonych w procesie granulowania na sucho.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wałki są zasadniczo poziome i zasadniczo wypoziomowane ze sobą, a podajnik ślimakowy jest podajnikiem z pionowym ślimakiem umieszczonym powyżej i nakierowanym na wałki.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w etapie (i) wstępny podajnik ślimakowy stosuje się do odmierzania produktu w postaci wstępnie granulowanej mieszanki zawierającej związek SB-207266 albo jego sól, z otworu wlotowego kosza samowyładowczego do etapu przed prasowaniem, a główny ślimakowy podajnik sąsiadujący z wałkami jest zasilany potokowo z wstępnego podajnika ślimakowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienny tym, że w etapie (i) szybkość wałka wynosi 1,5 do 10 obrotów na minutę.PL 206 544 B1
- 5. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że w etapie (i) podczas granulowania na sucho związek SB-207266 albo jego sól, występuje w granulkach w ilości co najmniej 22% granulek, i- szybkość wstępnego podajnika ślimakowego, jeżeli jest stosowany, wynosi co najmniej 25 obrotów na minutę; i- szybkość głównego podajnika ślimakowego wynosi co najmniej 56 obrotów na minutę; i- szybkość wałka wynosi od 1,5 do 4 obrotów na minutę.
- 6. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że w etapie (i) gęstość wstęgi będącej mieszaniną zbryloną na walcach jaka wychodzi z walców wynosi od 1,0 do 1,5 g/ml.
- 7. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że w etapie (ii) do mielenia stosuje się młyn rozdrabniający z młotkami i/albo nożami.
- 8. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że związek SB-207266 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, stanowi chlorowodorek związku SB-207266.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związek SB-207266 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, stanowi postać krystaliczna o kształcie igieł chlorowodorku związku SB-207266.
- 10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że chlorowodorek związku SB-207266 ma widmo w podczerwieni po roztarciu z nujolem, zasadniczo jak przedstawione na fig. 4; i/albo ma widmo w podczerwieni po roztarciu z nujolem, z trzema, czterem, pięcioma albo więcej z następujących pików: 1628, 1582, 1502, 1531, 1184, 748 cm-1 +/-2 cm-1.
- 11. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że związek SB-207266 albo jego sól, występuje w kompozycji w ilości od 6 do 70% wagowych, liczone na wagę kompozycji.
- 12. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że środek smarujący występuje w zarówno jako składnik wewnątrzgranulkowy jak i zewnątrzgranulkowy.
- 13. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że środek smarujący stanowi stearynian magnezu.
- 14. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 13, znamienny tym, że jedną albo więcej wewnątrzgranulkową substancję pomocniczą stanowi wypełniacz, który obejmuje: fosforan wapnia, kwaśny fosforan wapnia, węglan wapnia, węglan magnezu, fosforan magnezu albo mleczan wapnia.
- 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że wewnątrzgranulkowy wypełniacz stanowi kwaśny fosforan wapnia.
- 16. Sposób według dowolnego z zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że wewnątrzgranulkowy wypełniacz jest wypełniaczem gruboziarnistym o średnim, albo medianowym wymiarze cząstek 53-300 um.
- 17. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-16, znamienny tym, że jedną albo więcej wewnątrzgranulkową substancję pomocnicza stanowi wypełniacz w ilości od 15% do 85% wagowych kompozycji.
- 18. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 17, znamienny tym, że wypełniacz co najmniej częściowo występuje wewnątrzgranulkowo, a wewnątrzgranulkowy stosunek wypełniacza do związku SB-207266 albo jego soli, podczas granulowania na sucho wynosi od 1:3 do 10:1.
- 19. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 18, znamienny tym, że kompozycja zawiera mikrokrystaliczną celulozę, która działa jako środek ułatwiający kompresję.
- 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że mikrokrystaliczna celuloza ma nominalny średni wymiar cząstek 25 do 150 um.
- 21. Sposób według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że mikrokrystaliczny celulozowy środek ułatwiający kompresję występuje w ilości 10-50% wagowych, liczone na wagę kompozycji.
- 22. Sposób według dowolnego z zastrz. 19 do 21, znamienny tym, że mikrokrystaliczny celulozowy środek ułatwiający kompresję występuje wewnątrzgranulkowo.
- 23. Sposób według dowolnego z zastrz. 19 do 22, znamienny tym, że wewnątrzgranulkowy stosunek wagowy podczas procesu granulowania na sucho, wypełniacza do mikrokrystalicznego celulozowego środka ułatwiającego kompresję wynosi od 5:1 do 2:3.
- 24. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 23, znamienny tym, że kompozycja zawiera środek powodujący rozpad w ilości 1% do 10% wagowych kompozycji.
- 25. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 24, znamienny tym, że składniki wewnątrzgranulkowe stanowią od 75% do 99% wagowych kompozycji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0203526A GB0203526D0 (en) | 2002-02-14 | 2002-02-14 | Process and composition |
| GB0203528A GB0203528D0 (en) | 2002-02-14 | 2002-02-14 | Process and composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371963A1 PL371963A1 (pl) | 2005-07-11 |
| PL206544B1 true PL206544B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=27736214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371963A PL206544B1 (pl) | 2002-02-14 | 2003-01-22 | Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej N-[(1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno [3,2-a]indolo-10-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050075335A1 (pl) |
| EP (1) | EP1476136B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005523276A (pl) |
| KR (1) | KR100967782B1 (pl) |
| AT (1) | ATE329581T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003202058B2 (pl) |
| BR (1) | BR0307666A (pl) |
| CA (1) | CA2475659A1 (pl) |
| CO (1) | CO5611095A2 (pl) |
| CY (1) | CY1106148T1 (pl) |
| DE (1) | DE60306120T2 (pl) |
| DK (1) | DK1476136T3 (pl) |
| ES (1) | ES2263949T3 (pl) |
| HK (1) | HK1072359A1 (pl) |
| IS (1) | IS2393B (pl) |
| MX (1) | MXPA04007857A (pl) |
| NO (1) | NO20043834L (pl) |
| NZ (1) | NZ534333A (pl) |
| PL (1) | PL206544B1 (pl) |
| PT (1) | PT1476136E (pl) |
| RU (1) | RU2329789C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003068193A1 (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0211230D0 (en) * | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| CA2406592C (en) * | 2002-10-04 | 2003-09-30 | Duchesnay Inc. | Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients |
| AR050253A1 (es) | 2004-06-24 | 2006-10-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento |
| US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
| CA2649848A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Heated roller compaction process for making pharmaceutical compositions |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| AU2008268625B2 (en) * | 2007-06-22 | 2013-11-28 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| CN101772304B (zh) * | 2007-07-31 | 2014-07-09 | 卡吉尔公司 | 直接可压缩的右旋糖 |
| WO2010102968A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
| TWI461213B (zh) | 2009-11-05 | 2014-11-21 | Fmc Corp | 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物 |
| TW201129386A (en) * | 2009-11-05 | 2011-09-01 | Fmc Corp | Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients |
| RU2564922C2 (ru) * | 2011-04-19 | 2015-10-10 | Григорий Яковлевич ЛЕГИН | Композиция для изготовления спороцидных композиций надуксусной кислоты, способ (варианты) и набор для его осуществления |
| US9606054B2 (en) | 2013-09-30 | 2017-03-28 | Advantest Corporation | Methods, sampling device and apparatus for terahertz imaging and spectroscopy of coated beads, particles and/or microparticles |
| US9417181B2 (en) * | 2014-05-08 | 2016-08-16 | Advantest Corporation | Dynamic measurement of density using terahertz radiation with real-time thickness measurement for process control |
| KR101545268B1 (ko) | 2015-02-05 | 2015-08-20 | 보령제약 주식회사 | 정제 및 이의 제조방법 |
| WO2016126012A1 (en) * | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Boryung Pharmaceutical Co., Ltd | Tablet and method of preparing the same |
| CN104945303B (zh) * | 2015-06-15 | 2017-09-29 | 浙江工业大学 | 3‑烯基吲哚类化合物的制备方法 |
| US20210330665A1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| KR102499289B1 (ko) * | 2022-04-15 | 2023-02-14 | 주식회사 비에스앤코 | 가루치약의 제조방법 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3134719A (en) * | 1962-04-05 | 1964-05-26 | American Cyanamid Co | Calcium phosphates in tablet compressing |
| US5066441A (en) * | 1980-12-12 | 1991-11-19 | Rhone-Poulenc Basic Chemicals Co. | Process for compacting a calcium phosphate composition |
| US4597969A (en) * | 1982-04-05 | 1986-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Stabilization of unstable drugs or food supplements |
| US4713245A (en) * | 1984-06-04 | 1987-12-15 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof |
| EP0376331A3 (en) * | 1988-12-29 | 1991-03-13 | Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Slow release drug delivery granules and process for production thereof |
| US5861172A (en) * | 1991-05-08 | 1999-01-19 | Laboratorios Beecham Sa | Pharmaceutical formulations of compacted granulates of β-lactam antibiotics |
| US5998409A (en) * | 1992-03-12 | 1999-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists |
| US5852014A (en) * | 1992-03-12 | 1998-12-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists |
| MY110110A (en) * | 1992-03-12 | 1998-01-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals in the treatment of gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders and cns disorders |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| DE4418837A1 (de) * | 1994-05-30 | 1995-12-07 | Bayer Ag | Thermisches Granulierverfahren |
| FR2740357B1 (fr) * | 1995-10-25 | 1997-11-28 | Rhone Poulenc Chimie | Granules redispersables dans l'eau comprenant une matiere active sous forme liquide et un tensio-actif non ionique du type alcoxyles |
| IL154279A0 (en) * | 2000-08-07 | 2003-09-17 | Glaxosmithkline Lab Sas | Use of 5ht4 receptor antagonists in the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of atrial fibrillation |
| JP2004505920A (ja) * | 2000-08-08 | 2004-02-26 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 縮合インドール化合物を含む医薬組成物 |
| NZ535261A (en) * | 2000-08-08 | 2004-12-24 | Smithkline Beecham P | A tablet comprising the hydrochloride salt of N-(1-nbutyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide |
| US6666298B2 (en) * | 2001-11-21 | 2003-12-23 | John Volkman | Hanging scaffold support |
-
2003
- 2003-01-22 ES ES03700915T patent/ES2263949T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-22 DE DE60306120T patent/DE60306120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-22 DK DK03700915T patent/DK1476136T3/da active
- 2003-01-22 MX MXPA04007857A patent/MXPA04007857A/es active IP Right Grant
- 2003-01-22 JP JP2003567377A patent/JP2005523276A/ja active Pending
- 2003-01-22 CA CA002475659A patent/CA2475659A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-22 KR KR1020047012580A patent/KR100967782B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 NZ NZ534333A patent/NZ534333A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 EP EP03700915A patent/EP1476136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-22 AT AT03700915T patent/ATE329581T1/de active
- 2003-01-22 PL PL371963A patent/PL206544B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 US US10/503,750 patent/US20050075335A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-22 PT PT03700915T patent/PT1476136E/pt unknown
- 2003-01-22 RU RU2004127450/15A patent/RU2329789C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 WO PCT/GB2003/000217 patent/WO2003068193A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-22 BR BR0307666-0A patent/BR0307666A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 AU AU2003202058A patent/AU2003202058B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-08-11 CO CO04078329A patent/CO5611095A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-12 IS IS7398A patent/IS2393B/is unknown
- 2004-09-13 NO NO20043834A patent/NO20043834L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-28 HK HK05103665A patent/HK1072359A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-28 CY CY20061101205T patent/CY1106148T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1476136E (pt) | 2006-10-31 |
| KR20040097996A (ko) | 2004-11-18 |
| IS2393B (is) | 2008-08-15 |
| NZ534333A (en) | 2006-05-26 |
| ES2263949T3 (es) | 2006-12-16 |
| EP1476136A1 (en) | 2004-11-17 |
| AU2003202058A1 (en) | 2003-09-04 |
| PL371963A1 (pl) | 2005-07-11 |
| MXPA04007857A (es) | 2004-10-15 |
| BR0307666A (pt) | 2005-01-11 |
| WO2003068193A1 (en) | 2003-08-21 |
| ATE329581T1 (de) | 2006-07-15 |
| NO20043834L (no) | 2004-10-26 |
| RU2329789C2 (ru) | 2008-07-27 |
| AU2003202058B2 (en) | 2009-05-28 |
| CY1106148T1 (el) | 2011-06-08 |
| DK1476136T3 (da) | 2006-10-09 |
| JP2005523276A (ja) | 2005-08-04 |
| RU2004127450A (ru) | 2005-04-10 |
| DE60306120T2 (de) | 2006-11-09 |
| KR100967782B1 (ko) | 2010-07-05 |
| DE60306120D1 (de) | 2006-07-27 |
| CA2475659A1 (en) | 2003-08-21 |
| IS7398A (is) | 2004-08-12 |
| EP1476136B1 (en) | 2006-06-14 |
| CO5611095A2 (es) | 2006-02-28 |
| HK1072359A1 (en) | 2005-08-26 |
| US20050075335A1 (en) | 2005-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206544B1 (pl) | Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej N-[(1-n-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazyno [3,2-a]indolo-10-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól | |
| JP5632367B2 (ja) | Ｂｉｂｗ２９９２を含有する固形医薬製剤 | |
| TWI414321B (zh) | Solid preparation of enteric solid dispersion and method for producing the same | |
| US9655851B2 (en) | Granular material for dosage forms | |
| US20040197402A1 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
| TW200825107A (en) | Low-substituted hydroxypropylcellulose powder and method for producing the same | |
| JP6928530B2 (ja) | ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びその製造方法並びに固形製剤 | |
| EP4272735A1 (en) | Immediate-release tablets containing a drug and processes for forming the tablets | |
| US20100204292A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising intra-and extra-granular fractions | |
| US20060057218A1 (en) | Novel composition | |
| TWI468178B (zh) | Solid preparation of solid dispersion and method for producing the same | |
| JP5578534B2 (ja) | 製剤用崩壊型核粒子 | |
| WO2005115346A9 (en) | Pharmaceutical composition containing risperidone | |
| KR20120127387A (ko) | 경구 투여용 의약 조성물 | |
| KR20180019486A (ko) | 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제 | |
| Deasy et al. | In vitro evaluation of pellets containing enteric coprecipitates of nifedipine formed by non-aqueous spheronization | |
| ZA200406065B (en) | Pharmaceutical composition comprising N-((1-N-Buty-4-piperidinyl)methyl)-3,4-dihy-dro-2H-(1,3) oxazino (3,2-a) indole-10-carboxamide or salt and process thereof comprising dry granulation. | |
| TWI294781B (en) | Pharmaceutical composition comprising n-[(1-n-butyl-4-piperidinyl) methyl]-3,4-dihydro-2h-[1,3] oxazino [3,2-a] indole-10-carboxamide or salt, and process therefor | |
| AU2001276558A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound | |
| EP1313481A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound | |
| JP2012520892A (ja) | アリスキレンを含む医薬組成物 | |
| AU2002302888A1 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
| NZ717137A (en) | Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120122 |