JP2005523276A - N−[(1−n−ブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2h−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(sb207266)またはその塩および乾燥造粒操作を含む方法 - Google Patents
N−[(1−n−ブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2h−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(sb207266)またはその塩および乾燥造粒操作を含む方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明はSB207266またはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物、例えば錠剤またはカプセルの新規製法、および上記の方法によって得られるまたは上記の方法によって調製される医薬組成物に関する。
WO93/18036(SmithKline Beecham)は、17−18頁の実施例3にて、N−[(1−N−ブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−A]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266、一般名(国際一般名称)=ピボセロド)およびその好ましい塩酸塩(SB207266−A、塩酸ピボセロド)を含む5−HT4アンタゴニストのような多数の縮合インドール化合物を開示している。これらの化合物は消化管、心臓血管およびCNS障害、特に過敏性腸症候群の治療および防止、および尿失禁の治療にて用いるために開示される。WO93/18036はまた6−7頁の一般説明にて「5−HTに関連した心房細動および他の心房性不整脈を防止する特異的心臓5−HT4受容体アンタゴニストはまた発作の発生を減少させると考えられるだろう」と一般に言及する。また他の5HT受容体と比べて5HT4受容体に関する選択性の高い、化合物SB207266に関しては、米国特許第5852014号、欧州特許第0884319A2号、L.M.Gasterら、J. Med. Chem.、1995、38、4760-4763およびDrugs of the Future、1997、22(12)、1325-1332を参照のこと。SB207266の構造は以下の通りである。
SB207266のHCl塩のある製法には問題があると現在考えられており、その方法はHCl塩をエタノール、工業用変性アルコール(IMS、例えば、約1%メタノール含有エタノール)等に溶かし、C5−C10炭化水素(例えば、ヘキサンおよび/またはヘプタン例えば、n−ヘプタン)および/またはC5−C10炭化水素(例えば、ヘキサンおよび/またはヘプタン例えば、n−ヘプタン)を含有する溶媒を加えることで結晶化させるという点でWO98/07728の8頁の10−19行にB法として開示される方法と類似または同一である。
新たに考えられる問題の第1の態様はこのような方法が超微粒径の粒子形態のSB207266の塩酸塩(SB−207266−A)を製造するということである。例えば、以下の表1は結晶化工程でヘキサンの代わりにn−ヘプタンを使用する以外WO98/07728の8頁のB法に類似の方法を使用して製造したHCl塩のバッチからの粒径のデータを示す(エタノールの代わりにIMSをヘキサンの代わりにn−ヘプタンを使用する類似法は本明細書の説明1に開示される)。
微粒径である1つの理由および新たに考えられる問題の別の態様は、これまで、通常の条件下では、SB207266の塩酸塩は針状結晶形態でしか製造されなかったという事実である。例えば、図1および2に図示されるように、そして説明2に記載されるように、新たに形成される場合、SB207266の塩酸塩の針状結晶(例えば、数あるいは容量または重量に対してそれらの>75%または>50%)は、通常、長さが>100μmまたは>200μmである。しかしながら、針状結晶(例えば、数あるいは容量または重量に対してそれらの>75%または>50%)は、通常、その幅(水平次元)が<10μm(例えば、図1)または<25μm(例えば、図2)である。粒径を増加させる試みは流動性に富む細長くない結晶形態または結晶的性質というより単に針の長さを増加させることに至る傾向にある。
これらの針状結晶の処理、例えば、攪拌または他の操作は微粒径のより短い針を再生する結晶破壊に至る傾向にある。短くした/破壊した針状結晶は、一般に(例えば、数あるいは容量または重量に対してそれらの>50%)、針状であるか、さもなければ細長いが、通常、それらは例えば図3で図示されるように、そして説明2に記載されるように、長さが<75μmまたは<100μmまたは200μmがあり、および/または幅が<10μmまたは25μmである。
新たに考えられる問題の第3の態様は、医薬処方における上記のある濃度では、SB−207266の塩酸塩を微結晶セルロース、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウム賦形剤と組み合わせる場合、この粘性のある薬物は該組成物を十分に流動させないのでそれを容易に錠剤またはカプセルにできないということである。SB−207266のHCl塩(遊離塩基として測定して約5.0mg)、微結晶セルロース(30.0mg)、マンニトール(112.0mg)およびステアリン酸マグネシウム(3.0mg)を含有する、錠剤の総重量=約150mgを有する、ヒト経口投与用、SB207266に関する組成物は標準の直接圧縮錠剤化法を使用してSB−207266HCl塩が錠剤の重量に対して約3.3%である錠剤に製造可能であることが見出された。しかしながら、この処方型における高濃度のSB−207266のHCl塩は直接圧縮を使用して容易に錠剤化されない。これは心房細動の治療または防止に関するSB−207266の臨床維持量が約20、50または80mg/日であるだろうと現在考えられている(本明細書の臨床プロトコールの実施例および錠剤の実施例を参照)ため特に関係する;一方過敏性腸症候群の治療に関して以前試験したSB−207266の臨床量は0.05、0.25、1および5mg/日、および1日当たり共に与えられる5mg錠剤4錠の20mg/日のみであった。
SmithKline Beecham p.l.c.らが2001年8月8日に出願し、WO02/11733A1として2002年2月14日に公開された同時係属中の特許出願PCT/GB01/03590は、SB207266HCl塩が最初のSB207266HCl塩の粒径よりも大きな粒径を有する顆粒を形成することで、これらの問題の一部または全てが少なくとも部分的に打開または軽減可能であることを開示する。これらの顆粒は例えば、錠剤化の目的に関してより良い流動性を有することが見出された。顆粒処方のこれらの利点の一部または全てはまた通常微粒径を有すると考えられる遊離塩基として得られると予測される。例えば、(WO98/07728の6頁の19−23行のA法および7頁の14−20行のC法のように)ヘキサンをトルエン溶液に加えて結晶化させた場合には、遊離塩基はその濾過速度が極めて遅い。同様に、HCl塩以外の医薬上許容される塩もまた、造粒操作により利益を得ると考えられる。
しかしながら、本発明者らは現在WO02/11733A1の「湿式造粒」法に関していくつかの偶発的な予期しない問題に遭遇した。そのことは本発明に基づいて新たに考えられる問題の第5の態様を形成する。意外にも、よく観察すると、不均一な顆粒化(特に、物理的に不均一な顆粒化)および/または過度の凝集が湿式造粒の間に生じることが時折見受けられる。水(顆粒化溶媒として)が薬物−賦形剤混合物に注がれると、水滴はその水滴近くにある造粒混合物の一部によってほとんど瞬時に吸収/吸着され、それが隣接する物質を引き付けて「ボール」を形成し、局所部分的に溶解した塊の収縮および形成に至ることが多いことがわかった。これらのボールは、一般に湿っている場合は柔らかく、乾燥している場合は硬く、ミキサーの壁に付着する。ボールは、特に乾燥後、半造粒薬物−含有物質の局所的に硬質なランプを生じる。ボール/ランプ形成の程度は湿式造粒時間が増加するに伴って造粒混合物における薬物濃度が増加するに伴って増加する傾向にある。造粒において水顆粒化溶媒をある程度分散させるために微結晶セルロースが顆粒化補助剤として湿式造粒法でWO02/11733A1の実施例4にて使用された。しかしながら、意外にも、微結晶セルロースは通常の湿式造粒法の場合ほど(均一顆粒を達成するために)水を造粒混合物全体に分散させる効果がないということが見出された。
また、水のほとんどがボール/ランプに集中するので、造粒後には顆粒化、緻密化および比較的流動しなかった不変のSB207266またはその塩がいくらか残る;すなわち造粒後の混合物は意外にも物理的に不均一である。
この方法によって調製される医薬組成物はPCT/GB01/03590(WO02/11733A1)の実施例4および5にて開示される湿式造粒処方とは別に自体新規であると考えられる。
それ故、本発明の第2の態様は本発明の第1の態様にて定義されるような方法によって得られる医薬組成物を提供する。
本発明の第3の態様は本発明の第1の態様にて定義されるような方法によって調製された医薬組成物を提供する。
本発明の第4の態様はN−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を1つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、SB207266またはその塩の一部または全てが乾燥造粒法によって得られるかまたは調製される顆粒中に存在する医薬組成物を提供する。
「顆粒」とは医薬処方の文献にて当該処方の科学者によって理解される(例えば、the Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology、ed. D.M. Parikh、1997、Marcel Dekker Inc.、その出典を明示することで本明細書の一部とする、の文献にて理解されるような)意味を有する。この文献における「顆粒」とは、粒径増加処理に曝されていない純粋なSB207266またはその塩の粒子を除き、例えば「顆粒」は本明細書の説明1によって直接調製され、表1に記載の粒径を有するようなSB207266のHCl塩を除く。
N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩は本明細書でしばしば「SB207266またはその塩」、「ピボセロドまたはその塩」、「活性物質」、「活性成分」または「薬物」、またはその類似物と明示される。
好ましくは、本発明の方法はまた乾燥造粒前にSB207266またはその塩を1つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤(顆粒内賦形剤)と混合させることを含む。1つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤は滑沢剤を含むのが好ましい;これは乾燥造粒工程中の潤滑を可能にして造粒成分の例えば、ローラー圧縮器の金属機械部分への付着のような処理上の問題点を最小限にする。1つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤は充填剤(希釈剤)および/または圧縮補助剤を含むのが好ましい。1つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤は結合剤および/または崩壊剤を含んでもよい。顆粒内滑沢剤、充填剤、圧縮補助剤、結合剤および/または崩壊剤は本明細書に定義される通りでありうる。
好ましくは、本発明の乾燥造粒法はSB207266またはその塩の圧縮(すなわち、圧力をかけること)および/または凝縮(すなわち、緻密化)を含む。該方法は薬物の粒子の、任意の顆粒内賦形剤の粒子との、圧縮によってSB207266またはその塩の粒径(例えば、平均値、中央値(D50)、D90、および/またはD10の粒径)を増加させてより大きな顆粒を形成するのが好ましい。
好ましくは、本発明の乾燥造粒法はSB207266またはその塩のローラー圧縮を含む。別法として、乾燥造粒法はSB207266またはその塩の強打を含む。これらの別法としての「ローラー圧縮」および「強打」圧縮法に関しては、「Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology」、ed. D.M. Parikh、1997、Marcel Dekker Inc.、New York、Chapter 6 「Roller Compaction Technology」の、特に119−132頁 (IV. Roller Compactor Design)、および103−107、112、115−116頁を参照し、その出典を明示することで本明細書の一部とする。ローラー圧縮に関しては、また例えばFitzpatrick Company社の小冊子「Roll Compaction」および論文「Introduction to Roll Compaction and the Fitzpatrick Chilsonator」を参照し、それらはその出典を明示することで本明細書の一部とし、Fitzpatrick Company社のインターネットサイトwww.fitzpatrick.beから入手可能;および/またはFitzpatrick Company Europe N.V.社、Entrepotstraat 8、B-9100 Sint-Niklaas、Belgium、fax: +32/3-766-10-84、email: Fitzpatrick_Europe@compuserve.comから入手可能;および/またはFitzpatrick Company社、832 Industrial Drive、Elmhurst、IL 60126、USA、fax. +1-630-530-0832、www.fitzmill.comから入手可能である。
ロールは平滑な外周面を有することが可能であるが、好ましくは放射状正弦波ロール、より好ましくは連動式ナールドロールなどの外周面にテクスチャーが施されていてもよい。ロールのテクスチャーを施した外周面は一般にロール軸の方向に配列した波形(山および谷)(「波形ロール」)を含むのが好ましい。より好ましくは、波形ロールは連動式ナールドロールである;これらのロールは第1および第2ロールを含みロールが円周において逆の関係にある場合第1ロールの外周波形(山および谷)が第2ロールの外周波形(山および谷)と共に配列するおよび/または部分的にまたは全体的に連結する。波形ロール(例えば、連動式ナールドロール)に関して、波形の山は断面において例えば、鋭、円形または扁平でもよいが、波形の山は断面において円形であるのが好ましい。波形ロールに関して、波形は平滑なロールと比較して、この特別な薬物の場合、薬物がロールの「かみ帯」(下記参照)において停滞する時間量(「滞留時間」)を最大にし、SB−207266またはその塩の脱気および凝縮を最大にする。
ローラー圧縮中、圧縮される顆粒前粉末はロールに隣接するおよびロール方向の回転スクリューフィード(例えば、らせんスクリューフィード)によってロールギャップに送られるのが好ましい。ある具体例において、ロールは実質的に水平であって互いに実質的に等高であることが可能でロール上部に位置したロール方向の「垂直スクリューフィード」が使用可能である。別の具体例において、ロールは実質的に水平であって一方の上部に他方が位置することが可能で、ロールギャップと実質的に等高であるロールギャップ方向の「水平スクリューフィード」が使用可能である。
ロールに隣接する主要スクリューフィード(任意の予備スクリューフィードの下流)、好ましくは垂直スクリューフィードは、顆粒前粉末の前圧縮および/または脱気(前凝縮)を行って粉末をロールに送るために使用されるのが好ましい。主要スクリューフィードの速度(例えば、垂直主要スクリューフィードの速度)は例えば600rpm以下が可能であるが典型的には0ないし約270rpm、好ましくは約30rpmないし約270rpmまたは約30rpmないし約100rpm、より好ましくは約40rpmないし約90rpmである。例えば、主要スクリューフィードの速度は約100rpm、または約70rpm(例えば、実施例11)、または約49ないし約53rpm(例えば、実施例12および13)である。主要スクリューフィードの速度はこのフィードが直接ロールに物質を供給するので優れた凝縮のために重要である。
予備スクリューフィードおよび主要スクリューフィードの両方が使用される場合、予備スクリューフィードの速度の主要スクリューフィードの速度に対する比率は典型的には1:30ないし1:1または1:10ないし1:1.2、好ましくは1:5ないし1:1.5、より好ましくは1:4ないし1:1.5、最も好ましくは1:3.5ないし1:2である。この比率は物質がホッパーから予備フィードおよび主要フィードを通ってロールへ、物質過多または過少となって2つのフィード間に蓄積することなく、平滑に流れるのに役立つ。
真空を形成して、例えば1つまたはそれ以上のフィードを真空に連結して、特に物質を直接ロールに送る(主要)スクリューフィードを真空に連結して薬物含有物質が1つまたはそれ以上のフィードを通ってロールに流れるのを補助してもよい。これは脱気および前圧縮を補助して、例えば低密度である当該薬物(SB207266またはその塩)の顆粒内濃度を高濃度とするのに有用である。
ロール速度は典型的には0ないし約17rpmが可能であるが、約1.5rpmないし約17rpmまたは約1.5rpmないし約10rpm、例えば約10rpmであるのが適当である。遅いロール速度は滞留時間を増加させて望ましく薬物濃度を増加させるがことが見出されたが、遅すぎる速度はロール内に薬物含有物質を妨害する恐れがあるだろう。それ故、好ましくは、ロール速度は約1.5rpmないし約7rpm、より好ましくは約2rpmないし約5.5rpm、さらにより好ましくは約2.5rpmないし約5.5rpm、最も好ましくは約3ないし約5rpmである(例えば、実施例11−13を参照)。
−好ましくは予備スクリューフィードの速度は、このようなフィードがあれば、少なくとも約20rpmまたは少なくとも約25rpmまたは少なくとも約30rpm、例えば約20rpmないし約62rpm、さらにより好ましくは約25rpmないし約62rpmまたは約25rpmないし約40rpm、例えば約30rpmである(例えば、実施例11および14);および/または
−好ましくは主要スクリューフィードの速度(例えば、垂直主要スクリューフィードの速度)は少なくとも約56rpmまたは少なくとも約60rpmまたは少なくとも約65rpmまたは少なくとも約70rpm、例えば約65rpmないし約65rpmまたは約270rpmのいずれかで、より好ましくは約56rpmないし約100rpmまたは約60rpmないし約90rpmで、最も好ましくは約60rpmないし約80rpm、例えば約60rpmないし約70rpmである(例えば、実施例11および14);および/または
−ロール速度は約5rpm以下または約4rpm以下または約3.5rpm以下であるのが好ましいおよび/または好ましくは少なくとも約1.5rpmであって;ロール速度は約1.5rpmないし約4rpmであるのがより好ましく、さらにより好ましくは約2rpmないし約4rpm、最も好ましくは約2.5rpmないし約3.5rpm、例えば約3rpmである(例えば、実施例11および14を参照)。
ローラーから出るようなローラー圧縮混合物は「凝縮物」、「フレーク」または「リボン」と呼ばれる。
好ましくは、リボン密度は約1.0ないし1.5g/cc(g/ml)である。
乾燥造粒法によって形成される顆粒は錠剤またはカプセルにて使用されるのに適した粒径に製粉されるのが好ましい。好ましくは、例えば、ローラー圧縮に関して、ローラー(ロール)から出る凝縮物(フレーク、リボン)は、例えば、粉砕製粉器を使用して錠剤またはカプセルにて使用されるのに適した粒径に製粉される。例えば、顆粒は0.110インチ(2.80mm)、0.097インチ(約2.46mm)、0.093インチ(2.36mm)、1.70mm、0.065インチ(1.65mm)、0.063インチ(1.60mm)、0.055インチ(1.40mm)、0.032インチ(0.81mm)、500μm、または250μmの孔径を有するシーブまたはスクリーンを通るように製粉されることが可能である。顆粒は製粉する間または製粉した後にこのようなシーブまたはスクリーンを通ることが可能である。好ましくは、シーブは0.110インチ(約2.46mm)ないし0.032インチ(1.40mm)の孔径または0.097インチ(約2.46mm)ないし0.063インチ(1.60mm)孔径を有する;これは顆粒を組み込んだ錠剤には最良である。
使用において、製粉器、例えば粉砕製粉器は、例えば1000ないし10000rpmまたは3000ないし8000rpm、例えば、5000rpmで回転可能である。
製粉器の別型は「擦り製粉器」である。この製粉器は一般に中心シャフト軸方向に向いた中心シャフトと離れない複数の棒またはメンバーに(一般には放射状の支柱によって)付着した中心回転または振動シャフトを含む回転子を有する。棒は一般に全てほとんど同距離だけ中心シャフト軸から離れている。この製粉器はまた回転子の棒から離れたおよび回転子の棒の外側に放射状にある(通常棒付近にある)通常曲がった「擦りスクリーン」を含んで回転または振動棒および擦りスクリーンの間の顆粒を移動させてまたは擦ってそれらの粒径を減少させることが可能であるものを含む。擦りスクリーンは通常一般に部分円形断面を有して中心回転子シャフトと同軸である;および/または他に記載されるような孔径が可能である。
粉砕製粉器の別型は粉砕器の壁およびスクリーン付近にある同軸に軸回転可能な円錐形のインペラを形成してスクリーンおよび回転インペラ間のギャップに注いだ顆粒を粉砕する円錐形のスクリーン(例えば、0.093インチ(2.36mm)、1.70mm、0.065インチ(1.65mm)、0.055インチ(1.40mm)、0.032インチ(0.81mm)、または500μm孔径)を含むことが可能である。必要な大きさに粉砕されれば、顆粒はスクリーンの孔を通って回避可能である。
任意に、製粉器は例えば、図6に示されるような、ローラー圧縮器と統合されてもよい。
いずれの製粉器の型が使用される場合でも、乾燥造粒(例えば、ローラー圧縮)および製粉した顆粒のタップ密度は約1.0ないし約1.5g/cc(g/ml)および/または約0.8ないし約1.3g/mlであるのが好ましく、より好ましくは(例えば、より良い溶解にとっては)約0.8ないし約1.2g/ml、さらにより好ましくは約1.0ないし約1.2g/mlである。
製粉したおよび/または「区別した」顆粒は本明細書に記載されるような粒径分布を有しうる。
好ましくは、顆粒の形成後(例えば、ローラー圧縮後)および適当な大きさに製粉した後、顆粒は(i)1つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤(顆粒外賦形剤)と混合してもよく(ii)錠剤に圧縮またはカプセルに封入してもよい。このような顆粒外賦形剤は崩壊剤および/または滑沢剤を含むのが好ましい、および/または例えば、本明細書で定義されるような、圧縮補助剤および/または充填剤(希釈剤)および/または結合剤を含んでもよい。
好ましくは、該顆粒は1つまたはそれ以上の医薬上許容される顆粒内賦形剤を含有する。
好ましくは、SB207266またはその塩の、90重量%またはそれ以上または95重量%またはそれ以上、または実質的に全てまたは全てが乾燥造粒法によって得られるまたは調製(形成)される顆粒内にある。
該医薬組成物は経口投与可能であって(経口に投与されることが可能である)、例えば、ヒトに経口投与可能であるのが好ましい。
好ましくは該医薬組成物は錠剤(例えば飲み込み錠剤)、または本発明は該医薬組成物を含有するカプセルが可能である。錠剤は例えば主要断面にて円形が可能であるが、好ましくは、錠剤は主要断面(長軸断面)にて楕円形である。
好ましくは、SB207266またはその塩を含む顆粒の50重量%または50容量%またはそれ以上は、≧75ミクロン(マイクロメートル)例えば、75ないし1000または75ないし500ミクロン、より好ましくは≧100ミクロン(マイクロメートル)例えば、100ないし1000または100ないし500ミクロン、より好ましくは≧106ミクロン例えば、106ないし1000または106ないし500ミクロン、より好ましくは≧150ミクロン例えば、150ないし1000または150ないし500ミクロン、さらにより好ましくは≧200ミクロン例えば、200ないし1000または200ないし500ミクロンの粒径を有する。好ましくは、SB207266またはその塩を含む顆粒は≧100ミクロンまたは他の上述の好ましいサイズ範囲の1つを有する、重量(DM50)または容量(DV50)に対して、「D50」によって定義される粒径、または中央値の粒径、を有する。
好ましくは、SB207266またはその塩を含む顆粒の90重量%または90容量%またはそれ以上は、≧10ミクロン(マイクロメートル)例えば、10ないし1000ミクロン、より好ましくは≧20ミクロン例えば、20ないし1000または20ないし500ミクロン、さらにより好ましくは≧50ミクロン例えば、50ないし1000または50ないし500ミクロン、まだより好ましくは≧53ミクロン例えば、53ないし1000または53ないし500ミクロン、最も好ましくは≧75ミクロン例えば、75ないし500ミクロンの粒径を有する。好ましくは、SB207266またはその塩を含む顆粒は≧10ミクロンまたは他の上述の好ましいサイズ範囲の1つを有する、例えば、重量(DM10)または容量(DV10)に対して、「D10」によって定義される粒径を有する。別の定義として、SB207266またはその塩を含む顆粒の10重量%または10容量%またはそれ以下は、≦10ミクロン(マイクロメートル)、より好ましくは≦50ミクロン、さらにより好ましく≦75ミクロンの粒径を有する。
上記の中くらいないし大きな粒径を有する顆粒を含有する本発明の組成物は一般に比較的粘着せず、よく流動し、通常十分にまたは許容範囲で十分に錠剤に圧縮可能であって、上記処方の問題を引き起こしそうにない。75または100ミクロン以下の粒径を有する大部分の粒子は例えば錠剤圧縮および/または均一性の問題を生じ、1000ミクロン以上の粒径を有する大部分の粒子は例えば溶解の問題を生じるだろう。
好ましくは、SB207266またはその塩の粒子の10重量%または10容量%またはそれ以上(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば、顆粒内)は≦20ミクロン(マイクロメートル)、より好ましくは≦10ミクロン、さらにより好ましくは≦5ミクロン、よりずっと好ましくは≦2.5ミクロン、最も好ましくは≦2ミクロンの粒径を有する。言い換えれば、これはSB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば、顆粒内)は例えば、≦20ミクロンまたは他の上述の好ましいサイズ範囲の1つを有する、重量(DM10)または容量(DV10)に対して、「D10」によって定義される粒径を有するのが好ましいということを意味する。
好ましくは、SB207266またはその塩の粒子の90重量%または90容量%またはそれ以上(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば、顆粒内)は≦100ミクロン(マイクロメートル)、より好ましくは≦75または≦53または≦50ミクロン、さらにより好ましくは≦20ミクロンの粒径を有する。言い換えれば、これはSB207266またはその塩の粒子(例えば、顆粒形成前および/または顆粒形成後;例えば、顆粒内)は例えば、≦100ミクロン、より好ましくは≦75または≦53または≦50ミクロン、さらにより好ましくは≦20ミクロンを有する、重量(DM90)または容量(DV90)に対して、「D90」によって定義される粒径を有するのが好ましいということを意味する。
一般に、粒径(D50、D10、D90ら)は(例えば、さらに錠剤に処理する前の顆粒のために、および/またはカプセル内の粉末を測定するために)1つまたはそれ以上のシーブでシーブにかけて測定可能である。適当なシーブは53、63、75、90、106、125、150、180、212、250、300、355、425、500、600、630、710、810、または850ミクロン(μm)のシーブ、または1.00、1.18、1.40、1.60、1.65、1.70、2.00、2.36、2.46、2.80、3.35、または4.00mmのシーブを含む。
別法として、粒径は、また低斜角レーザー光散乱(LALLS)として既知のレーザー回折によって測定可能である。レーザー回折は散乱光の角分布に基づく。レーザー回折は当業者に公知であってまた当業者に公知のFraunhoeferまたはMie光学模型に基づくアルゴリズムを使用可能である。レーザー回折技術のさらに詳細は:Clive Washington、「Particle Size Analysis in Pharmaceutics and Other Industries、Theory and Practice」、Ellis Horwood Limited、1992、特に第6章、p.109−133を参照、にて見出すことができ、その詳細はその出典を明示することで本明細書の一部とする。Fraunhoefer計算が記載されて例えば、ここに記載されるような市販のレーザー回折器具の一部として提供されるソフトウェア分析パッケージによって一般に行われる。適当なレーザー回折器具は(a)Malvern Instruments Limited社、Enigma Business Park、Grovewood Road、Malvern、Worcestershire WR14 1XZ、United Kingdom、email: www.malvern.co.ukから入手可能な、Malvern Mastersizer S;および(b)Sympatec UK and Ireland社、Bury Business Centre、Kay Street、Bury BL9 6BU、United Kingdom、email: sympatec.uk@btinternet.comから入手可能なSympatec HELOS/QUIXELを含む。
粒径分析法は典型的には分布計算にて粒子の球形を推測する。非球形粒子が分析される場合、形がサイズ分布を曲げる影響を理解するために技術的な解釈が必要とされる。しかしながら、顕微鏡のような粒子の画像を利用する粒径技術は、典型的には大きさはおよそ球形と表現されるだろうが、粒子の形および大きさを正確に推測可能である。
好ましくは、SB207266またはその塩(例えば、HCl塩)はSB207266または塩(例えば、HCl塩)をC1−4アルコールに溶解させて溶液を形成する方法およびC5−10炭化水素(例えば、ヘキサンおよび/またはヘプタン例えば、n−ヘプタン)および/またはC5−10炭化水素(例えば、ヘキサンおよび/またはヘプタン例えば、n−ヘプタン)含有する溶媒を加えて溶液から結晶化させる方法によって得られる、例えば、好ましくは製造される、形態である。C1−4アルコールは:メタノール、プロパノール(例えば、イソプロパノール)、ブタノール(例えば、n−ブタノールまたはt−ブタノール)、および/またはエタノールまたは工業用変性アルコール(IMS、例えば、約1%メタノール含有エタノール)のようなエタノール含有溶媒を含むまたはそれらが可能である。エタノールまたはエタノール含有溶媒が好ましい。このような方法はしばしば微小な粒径を有するSB207266または塩−少なくともHCl塩では−を形成してその生成物は上記の問題を最も与え、本発明から利益を得そうである。
例えば、組成物の重量の250mg毎に(例えば、コーティングまたは未コーティング錠剤の重量の250mg毎に)、該組成物は:約10ないし約150mgまたは約11ないし約150mg(例えば、10、11、22、27.5、33、44、55、82.5、88、110または132mg)のSB207266または塩酸塩のようなその塩(対イオンまたは付加酸を含む実際の重量として計算);または約10ないし約120mg(例えば、10、20、25、30、40、50、75、80、100または120mg)のSB207266またはその塩(遊離塩基として計算)を含むのが理想である。
好ましくは、SB207266またはその塩を含有する顆粒はまた充填剤(希釈剤)を含有する。造粒前の充填剤のSB207266またはその塩との混合はしばしば顆粒の形成を促進する。純粋なSB207266または塩を造粒するのは難しいだろう。
好ましくは、充填剤(希釈剤)は研磨剤である。これはSB207266または塩の粘性を軽減し、顆粒の流動性を促進するのに役立つ。
好ましくは、充填剤は(弾性または可塑性とは逆の)脆性である。脆性は例えば充填剤のヤング率を定量する圧縮シミュレーション試験のような当業者に公知の試験によって定量可能である。
好ましくは、充填剤は水および/またはエタノールに不溶、ほとんど不溶、ほんの少し可溶または少し可溶(好ましくは不溶)のいずれの医薬上許容される金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)塩も含む(例えば、その金属塩である)。該塩は例えばリン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、炭化水素または乳酸塩が可能である。このような不溶ないし少し可溶の塩はリン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム(リン酸水素カルシウム)、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、乳酸カルシウム(例えば、五水和物)、などを含む;それ故充填剤は1つまたはそれ以上のこれらの塩を含む(例えば、その塩である)ことが可能である。
任意に、細粒度充填剤(約5ないし30μmの平均値のまたは中央値の粒径、実施例5では5ないし20μmまたは約9ないし約15μmを有する)が使用可能である。例えば、例えば、the Handbook of Pharmaceutical Excipients、3rd edn、2000にて開示されるような、カリファームTM、例えば、カリファームD(二水和物)またはカリファームA(無水物)のような細粒度CaHPO4(二水和物または無水物);または細粒度Ca3(PO4)2を使用してもよい。
充填剤は該顆粒の95重量%以下、および/または該組成物の重量および該顆粒の85重量%以下または70%重量以下または60重量%以下であるのが好ましい。好ましくは、充填剤は該組成物および/または該顆粒の≧15重量%または≧20重量%または≧30重量%である。例えば、充填剤は該組成物および/または該顆粒の15ないし85重量%または15ないし70重量%であるのが好ましい。例えば(例えば、実施例1−8または実施例9では)、充填剤は該組成物の33.8重量%ないし64.6重量%および/または38.8重量%ないし69.6重量%が可能である。好ましくは、充填剤は該顆粒の約10ないし約90重量%を含む。好ましくは、充填剤は少なくとも一部(例えば、全部)顆粒内にある。
充填剤(例えば、本明細書で定義されるような、例えば、CaHPO4)は顆粒内、顆粒外、または一部顆粒内および一部顆粒外が可能である;例えば、CaHPO4では実施例1−3を参照。好ましくは、少なくとも一部(すなわち、いずれかまたは全て、例えば、その50%またはそれ以上または70%またはそれ以上または90%またはそれ以上)の充填剤は顆粒内にある、例えば、実施例2−9を参照。充填剤は全部顆粒内にあるのがより好ましい、例えば、実施例2、実施例2を修飾する実施例4−10および実施例11−16を参照。充填剤が少なくとも一部顆粒内にある(すなわち、乾燥造粒中)場合、充填剤の薬物に対する顆粒内比(すなわち、乾燥造粒中の比)は約1:10ないし約10:1、好ましくは少なくとも約1:3または少なくとも1:2または少なくとも1:2.5または少なくとも2:3または≧1:1である、および/または≦5:1または≦3:1であるのが好ましい。より好ましくは、充填剤の薬物に対する顆粒内比、すなわち、乾燥造粒中の比は、1:3ないし約10:1(例えば、1:3ないし10:1)または1:2ないし約10:1(例えば、1:2ないし10:1)または1:3ないし3:1、例えば1:1ないし約10:1または1:2ないし3:1または1:1ないし3:1である。
好ましくは、該組成物は例えば微結晶セルロース(MCC)を含むまたはそれである、圧縮補助剤として作用する賦形剤を含む。圧縮補助剤は該組成物の重量および/または該顆粒の重量に対して少なくとも3重量%(重量%)または少なくとも5重量%および/または≦60重量%または≦50重量%または30重量%であるのが好ましく、より好ましくは該組成物の重量および/または該顆粒の重量に対して少なくとも10重量%または少なくとも15重量%、さらにより好ましくは該組成物の重量および/または該顆粒の重量に対して10−50重量%または15−50重量%または15−30重量%(例えば、約20重量%)である。
別法として、マンニトールおよび/またはラクトース(圧縮可能なラクトース、例えば、無水ラクトースまたはスプレー乾燥ラクトース)が圧縮補助剤として使用可能である。このような圧縮補助剤は、また充填剤としても区別可能であるが、本特許出願の目的では圧縮補助剤として区別される。CaHPO4および類似の金属塩(例えば、上記のような)は充填剤として区別される。
「圧縮補助剤」は、例えば乾燥造粒中および/またはいずれの錠剤への圧縮中においても全体の圧縮率を促進する賦形剤を意味する。例えば、MCCは錠剤化の際に可塑性変形を促進する作用があって、ローラー圧縮を促進する。
圧縮補助剤は該顆粒の内部(すなわち、顆粒内)および/または該顆粒の外部(すなわち、顆粒外)にあることが可能である。圧縮補助剤は該組成物の顆粒の内部(顆粒内)および/または外部(顆粒外)にあることが可能である。好ましくは、圧縮補助剤は少なくとも一部(例えば、全部)顆粒内にある。
任意に、該組成物は結合剤を含んでもよい。結合剤は薬物(SB207266またはその塩)を他の顆粒内成分に結合させて、該顆粒の強度を増加させて例えば圧縮の際にそれらがより強固な結合を形成するのに作用する。結合剤は例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えば、Shinogi、Japan社製ファーマコート603のような低粘度HPMC)を含むまたはそれであるセルロース結合剤であるのが好ましい。他の可能なセルロース結合剤はヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、メチルセルロース(低ないし中粘度)、エチルセルロース、などを含むことが可能である。別の適当な結合剤はポビドン(ポリビニルピロリドン、PVP;これは本質的に直線状の、非架橋性ポリマーである、Handbook of Pharmaceutical Excipients、3rd edn、2000を参照)、例えばK25、K30、K60またはK90等級ポビドンおよび/または分子量約50,000ないし約1,000,000を有するポビドンを含む。好ましくは結合剤は該組成物の約1ないし約10重量%、例えば該組成物の約2.5ないし約10重量%または約1ないし約5重量%(例えば、約5重量%)であることが可能である。HPMCは約5重量%であるのが好ましい。結合剤は該組成物の顆粒の内部(顆粒内)および/または該顆粒の外部(顆粒外)にあることが可能である(顆粒内および顆粒外の選択は結合剤の一部が非定常領域にあるという可能性を除外しない)。
好ましくは、該組成物は澱粉グリコール酸ナトリウム(例えば、プリモジェルまたはエクスプロタブTM、後者はPenwest Pharmaceuticals Co.社801 First Street S.W.、P.O. Box 99、Cedar Rapids、IA.、USA、または2981 Route 22、Patterson、N.Y. 12563、USAから入手可能)、クロスカルメロースナトリウム(例えば、Ac−Di−SolTM)、またはクロスポビドン(架橋性ポリビニルピロリドン)のような崩壊剤(例えば、錠剤崩壊剤)を含む。好ましくは崩壊剤は該組成物の約1ないし約10重量%、例えば該組成物の約2.5ないし約10重量%または約3.7ないし約10重量%または約5ないし約10重量%または約1ないし約5重量%(例えば、約5重量%)であることが可能である。澱粉グリコール酸ナトリウムは約5重量%であるのが好ましい。崩壊剤は該組成物の顆粒の内部(顆粒内)および/または該顆粒の外部(顆粒外)にあることが可能である(顆粒内選択および顆粒外選択は崩壊剤の一部が非定常領域にあるという可能性を除外しない)。好ましくは、崩壊剤は少なくとも一部(例えば、全部)顆粒外にある。
該顆粒(すなわち、顆粒内成分)は該組成物の、重量に対して約2%ないし99.8%または重量に対して約4%ないし約75%または重量に対して約2%ないし約75%を形成してもよい。該顆粒(すなわち、顆粒内成分)は該組成物の重量に対して約50%ないし99.8%または重量に対して約75%ないし99.8%を形成するのが好ましい。より好ましくは、該顆粒は該組成物の重量に対して約50%ないし約99%または約75%ないし約99%を形成する。例えば該顆粒は該組成物の重量に対して約90%ないし99.8%、または約90%ないし約99%、または約95%ないし約99%を形成可能である。別法として、該顆粒は該組成物の重量に対して約100%(すなわち、造粒成分が全くない)を形成可能である。
(a)SB207266またはその塩をC1−4アルコールに溶解させて溶液を形成し、
(b)SB207266またはその塩をC5−10炭化水素(例えば、ヘキサンおよび/またはヘプタン例えば、n−ヘプタン)および/またはC5−10炭化水素(例えば、ヘキサンおよび/またはヘプタン例えば、n−ヘプタン)を含有する溶媒を加えて溶液から結晶化させて、
(c)SB207266またはその塩の少なくとも一部を乾燥造粒法によって顆粒へ形成することを含む方法を提供する。
C1−4アルコールは:メタノール、プロパノール(例えば、イソプロパノール)、ブタノール(例えば、n−ブタノールまたはt−ブタノール)、および/またはエタノールまたは工業用変性アルコール(IMS、例えば、約1%メタノール含有エタノール)のようなエタノール含有溶媒を含むことが可能である。エタノールまたはエタノール含有溶媒が好ましい。
乾燥造粒法および/または賦形剤は本明細書で定義可能である。
本発明のこの第5の態様において、SB207266またはその塩はSB207266の塩酸塩、例えば、その針状結晶形態を含む(例えば、それである)のが特に好ましい。
該組成物および/または錠剤および/またはカプセルの製法は所望の製剤に適当な成分の混合、造粒および圧縮を含むだろう。
該組成物にて使用される賦形剤/担体は該処方の他の成分と競合せずその対象に無害であるという意味で「医薬上許容される」だろう。
使用される医薬上許容される担体は、例えば、固体であるだろう。固形担体の例はラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびその類似物である。同様に、担体はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような、当該分野に公知の時間遅延物質を単独でまたはワックスと含むだろう。広く多様な医薬形態が使用可能である。それ故、固形担体が使用される場合、製剤は錠剤化可能である、または散剤またはペレット形態をハードゼラチンカプセルにまたはトローチまたはロゼンジの形態に調製可能である。固形担体の量は広く多様であるが約25mgないし約1gであるのが好ましい。
本発明の方法によって得られるまたは調製されるSB207266またはその塩を含有する医薬組成物は心房細動(AF)のような心房性不整脈の治療または防止、および/または心房リモデリングの治療または防止にて使用可能である。心房細動が好ましい。特に、SB207266またはその塩を含有する錠剤のような組成物は症候性難治性心房細動(AF)を有する患者における心房細動の症候性再発を阻害するためにこれらの患者に投与可能であると考えられる。目的の臨床プロトコールは本明細書の実施例17にて与えられる。
それ故本発明はまた心房細動(AF)のような、心房性不整脈の治療または防止法であって、このような治療または防止を必要とする哺乳動物(ヒト)に本明細書で定義される方法によって得られるまたは調製される本明細書で定義される有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた症候性難治性心房細動を有する哺乳動物(ヒト)における心房細動の症候性再発の阻害法であって、哺乳動物に本明細書で定義される方法によって得られるまたは調製される本明細書で定義される有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
SB207266の組成物はまたAF患者における発作の発生を減少させるだろう。SB207266の組成物はまた尿失禁の治療および/または防止、および/またはWO93/18036に開示されるような他の使用に有用であるだろう。
本明細書で引用した特許および特許出願を含め、これらに限定するものではないが、全ての刊行物は仮に十分に記載されており例え各々個々の刊行物が具体的かつ個別的に出典を明示することで本明細書の一部とするとしていてもその出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。
本発明は今単なる説明に過ぎない特に請求項によって定義される本発明の範囲の制限と解釈されない以下の説明および実施例を参照して記載されるだろう。
説明はSB207266および/またはその塩酸塩が製造可能であるいくつかの制限しない方法を例示する;他の方法が可能である。制限しない実施例(比較例とは別の)はSB207266またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を調製する乾燥造粒法を例示し、SB207266またはその医薬上許容される塩から始まり、本発明の具体例に従って、調製される乾燥造粒医薬組成物を例示する。
図1は説明2の結晶化工程中の、N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド塩酸塩(SB−207266−A)の針状結晶形成の開始段階を示す計測顕微鏡写真(写真)である。細長い針が確認される。
図2は説明2の結晶化工程後半の、図1に示されるSB−207266−Aの針状結晶形成の最終段階を示す計測顕微鏡写真である。針は幅広く成長する。
図3は説明2において攪拌し、洗浄して乾燥のため真空炉に移動させた後の図2のSB−207266−Aの結晶を示す計測顕微鏡写真である。図2の長い針がより短い結晶に破壊される。
図1ないし3は、特に示されなければ、説明であって、特に請求項によって定義される本発明の範囲の制限と解釈されない。異なる結晶形成および/または結晶変形の結果、および結晶規模が、可能であって他に示されなければ本発明の範囲内にある。
図5は実施例1および11で使用される実施例11の工程2でより詳細が記載される種類のFitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器のある部分の断面図である。
図6は本明細書の説明にて詳細に記載される、Fitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器(上)および(下)突出する20のナイフおよび22のハンマーおよび24のシーブ/スクリーンを有する18の中心シャフト/スピンドルを有するFitzMill L1A粉砕製粉器の中央部の断面図である。
SB207266−N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド−は従来技術に記載される、例えば、好ましくはWO98/07728、WO98/11067;WO00/03983;および/またはWO00/03984の1つまたはそれ以上に記載される合成法を使用して製造可能である。
SB207266の塩酸塩の遊離塩基からの製法に関しては、特にWO98/07728の8頁の第10行ないし第19行のB法および上記「従来技術」および「発明の開示」の項(例えば、本明細書の2頁)に十分に記載される軽微な変更を参照。WO98/07728のB法のある軽微かつ全体的に同等な変更は以下の説明1に詳細に与えられ、結晶化工程において工業用変性アルコール(IMS)がエタノールの代わりに使用されてn−ヘプタンがヘキサンの代わりに使用される。説明1および2において、使用されるIMSの具体的な型は約1%メタノール含有エタノールであった。説明2は無水HClの代わりに塩化アセチルを使用して、遊離塩基からSB207266の塩酸塩を製造する別法を与える。
N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB−207266)(100g、0.27mol)を工業的メチル化アルコール(IMS)(825ml)に溶解して生成した溶液を濾過して粒子を除去した。IMS中無水HCl(174ml、1.7M、0.29mol)を加えて生成物を溶液から沈殿させた。スラリーを加熱して固体を再び溶解させてヘプタン(550ml)を加えた。室温まで冷却した後、混合物を0−5℃まで冷却して室温で約1時間攪拌した。固体を濾過によって単離して真空下40℃で乾燥させて生成物、N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド塩酸塩(SB−207266−A)、(98g)を収率89%にて得た。
説明1(および/またはIMSの代わりにエタノールを使用する変更点)からのSB−207266−Aのバルク密度は低く、以下のように測定された:
1. N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB−207266)(20g、54mmol、1モル等量)を工業的メチル化アルコール(IMS)(160ml)に溶解して溶液を500ml管に濾過する。[細粒粉末としてある無機物を除去するために濾過補助剤を使用するのが望ましい。]残渣をIMS(20ml)で洗浄する。
2. 濾過した塩化アセチル(4.6ml、64mmol、1.2モル等量)を<45℃で(例えば、室温例えば、約15−25℃で)また<45℃(例えば、室温)である濾過したSB−207266のIMS中溶液に徐々に加える。反応は発熱性であるので、反応混合物の温度を塩化アセチルの沸点(50℃)以下および好ましくは45℃以下に保持するように塩化アセチルの添加速度を調節するべきである。この具体例において、塩化アセチルを30分以上加える。[液体の青色化を引き起こすため塩化アセチルの第一鉄含有金属との接触を避けるべきである]塩化アセチルの管残渣を濾過したIMS(20ml)で反応混合物中に濯ぐ。
3. 生成した混合物を70−80℃まで加熱して溶液を得る。溶液を得たら、工程4を即座に続けることが可能である;別法として工程4の前に加熱した溶液を70−80℃で10分間保持および攪拌可能である。
5. 管の大きさおよび冷却能に従った時間をかけて、混合物を0−5℃まで冷却する(例えば、約30分ないし約2時間かけて冷却可能である。)。冷却した結晶含有混合物を1時間攪拌する。
6. 濾過によって、例えば、ブーフナー漏斗を使用して結晶生成物を冷却した溶媒から分離し、濾過した1:1のIMS:n−ヘプタン(20ml)で洗浄する。生成物は非常に穏やかに濾過される細かい固体である。生成物を真空下40℃で、例えば真空炉内で乾燥させて、生成物、N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]−オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド塩酸塩(SB−207266−A)、20.4g、収率93%)を白色結晶として得る。収率は多様であって、典型的には約85ないし約95%が可能である。典型的な密度:発泡バルク密度=約0.14g/ml、タップバルク密度=約0.31g/ml。
図1はn−ヘプタンを60−70℃で1時間加える(工程4)間および/または加えた後、および/または60−70℃から0−5℃まで冷却する(工程5)間に生じる、結晶形成の開始段階を説明する。SB−207266−Aの細長い(一般に>100μm)針状結晶が最初に生成するのが確認可能である。
図2は工程5にて0−5℃で1時間攪拌する終わりの、結晶形成の最終段階を説明する。SB−207266−Aの長い(>100μm)針状結晶がまだ明らかであるが、これらは結晶の成長によって少し幅広く(直径)なる。
図1および2に示されるように、形成したSB−207266−Aの針状結晶(例えば、数または容量または重量に対してそれらの>75%)は一般に>100μmまたは>200μmの長さである。しかしながら、針状結晶(例えば、数または容量または重量に対してそれらの>75%)は通常<10μm(例えば、図1)または<25μm(例えば、図2)の幅(水平次元)である。
図3は攪拌し、洗浄して乾燥のため真空炉に移動させた後のSB−207266−Aの結晶を説明する。図2の長い針が一般に(例えば、数または容量または重量に対してそれらの>50%)まだ針状または細長いが<75μmまたは<100μ、<200μmの長さであるさらにより短い結晶に破壊されるのが確認可能である。非常に小さな結晶も図3で明らかである。
図3の破壊された/短くなった結晶の粒径分析は表1に示されるものに類似すると考えられる。
SB207266の塩酸塩(SB207266−A)を10、25または40mg量(遊離塩基として測定)にて含有する錠剤を以下の錠剤内組成物に従って製造した。この方法および組成物は本発明に従うものではなく、WO02/11733A1の実施例4である。
比較例の処方は不溶性の主な賦形剤、第二リン酸カルシウム二水和物(またはリン酸二カルシウム)を使用する湿式造粒法を使用した。第二リン酸カルシウム二水和物は顆粒化溶媒を分散させて全体の圧縮率を促進するために加えられる微結晶セルロースと共に主な希釈剤である。加えられる結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであって造粒は従来のミキサー造粒装置にて行われる。顆粒混合物を乾燥させ、スクリーンにかけて崩壊剤の澱粉グリコール酸ナトリウムおよび滑沢剤のステアリン酸マグネシウムと混合して圧縮混合物を形成する。錠剤は適当な錠剤輪転器にて製造され、楕円形または円形のいずれかが可能である。
SB−207266−A、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを共に配合する。高剪断ミキサー造粒装置にて混合しながら純水を配合した粉末に加える。澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと配合する場合、顆粒を流動床乾燥器内で乾燥させて、ミキサーに移動する。錠剤輪転器を使用して潤沢混合物を錠剤核に圧縮する。Opadry White YS-1-7003の水性分散剤を使用して錠剤核をフィルムコートする。
方法:
1.0造粒。
1.1SB−207266、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび第二リン酸カルシウム二水和物を適当な高剪断ミキサー造粒装置に配合する。
1.2純水を加えて造粒を行う。
1.3顆粒を流動床乾燥器にて乾燥させる。
1.4適当な製粉器を使用して乾燥した顆粒をステンレススチールスクリーンに通す。
1.5顆粒の収率を定量する。
2.0圧縮混合物の製造。
2.1必要量の澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを乾燥した顆粒と配合する。
2.2圧縮混合物の収率を定量する。
3.0錠剤圧縮。
3.1圧縮混合物を適当な錠剤製造器に移動する。
3.2圧縮錠剤の収率を定量する。
4.0フィルムコーティング。
4.1錠剤核を適当なコーティング器に移動する。
4.2錠剤を回転させてOpadryの水性分散剤に吹き付ける。
4.3放出試験サンプルをバッチから無作為に選んで適当に標識する。
5.0ボトル充填。
5.1HDPEボトルを適当な充填数まで充填し、適当な自動化装置を使用して小児用安全キャップを導入密封および装着する。
比較例に記載のいくつかのフィルムコートした錠剤に関して以下のデータを記録した:
平均硬度(Kp) 13.7
(核硬度(コーティングなし)は約2Kp以下であるだろう)
崩壊時間(分) 15
溶解時間(分) 14.8
実施例1−乾燥造粒法−SB−207266−Aおよび一部の顆粒内ステアリン酸マグネシウムによって製造されるSB207266−A錠剤
SB207266の塩酸塩(SB207266−A)を10、20、25、40、50または80mg量(遊離塩基として測定)にて含有する錠剤を以下の表2の組成物に従って製造した。
使用される装置(約1kgまでの小規模開発事業用)は:
−Fitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器(実施例11の工程2および図5および6に詳細に記載される)
−ナイフまたはハンマーおよびスクリーン付きFitzMill L1A粉砕製粉器(例えば、本明細書の説明に記載されるおよび図6の下半分に示される、それはローラー圧縮器と分離していても統合されてもよい)を含む。
この装置はFitzpatrick社、本社米国によって製造される。該装置はまた欧州事業部:The Fitzpatrick Company Europe N.V.社、Entrepotstraat 8、B-9100 Sint-Niklaas、Belgium;fax:+32/3-766-10-84;email:Fitzpatrick_Europe@compuserve.com;www.fitzpatrick.beから入手可能である。
1.振動シーブを使用して公称1250ミクロンのスクリーンにSB−207266−Aおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分を、要すれば、適当なミキサーまで、通す。
2.5分間約17毎分回転数(rpm)で配合する。
3.ローラー圧縮器(Fitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器)のホッパーまで配合物を載せてローラー圧縮器を起動する。以下のパラメータがローラー圧縮作業で推奨される:
平滑なロール(逆回転、流動ローラーに合わせた圧力)
水平スクリューフィード(ホッパーから前圧縮工程までの製品を測定する):0ないし約62rpm、例えば約20rpmのスクューフィードスピード
垂直スクリューフィード(物質の前圧縮および脱気を行って実際の圧縮および最終的な緻密化をロールのかみ域にて行うロールに物質を押し込む):0ないし約270rpm、例えば約100rpmのスクューフィードスピード
ロール圧:約2000ないし約16500直線インチ当たりポンド(pli)、例えば約8000pli
ロール速度:0ないし約17rpm、例えば約10rpm
4.以下の組立工程の測定を記録する:
リボンの厚さ(mm)
リボンの密度(g/cc)−約1.0ないし約1.5g/ccの標的密度
リボンの幅(mm)
リボンの長さ(mm)
リボンの重量(g)
リボンの密度の定量法は以下の通りである。密度計を使用して、70mlの油(好ましくは液体パラフィン)を加えて凝縮した物質のリボンを約80mlまで加える。リボンの密度は重量/10mLで計算可能である。
6.ハンマーおよび/またはナイフ付き粉砕製粉器のような適当な製粉器、好ましくはハンマー先端の付いた0.065インチのスクリーンを有するFitzMill L1Aを使用してローラー圧縮リボンを製粉する。
7.製粉した顆粒のバルク密度を測定する。
8.振動シーブを使用する公称500ミクロンのスクリーンを、要すれば、適当な配合器まで通して顆粒外ステアリン酸マグネシウムを除き、顆粒外賦形剤(ここでは:リン酸水素カルシウム二水和物、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびHPMC)をスクリーンにかける。
9.これらの顆粒外賦形剤を製粉した顆粒と約17rpmで15分間配合する。
10.公称500ミクロンのスクリーンを顆粒外賦形剤および顆粒の混合物を含有する配合器まで通してステアリン酸マグネシウムの顆粒外部分をスクリーンにかける。
11.約17rpmで2分間配合する。
12.生成した圧縮混合物を適当な錠剤圧縮器、例えばPicolla輪転器またはKilian T100輪転器で圧縮して、錠剤を製造する。これらの錠剤は主な断面にて円形または楕円形が可能である。
これは実施例1と同様の成分表および方法を使用するが、リン酸水素カルシウム二水和物の全てが該方法の工程2および該方法の工程3の生成した配合物のローラー圧縮にてSB−207266−Aおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分と配合される。それ故リン酸水素カルシウム二水和物は錠剤において全部顆粒内にある。
実施例2において、CaHPO4・2H2O充填剤の顆粒内薬物に対する重量比は例えば2.14:1(50mg錠剤含量/量の場合)または;0.96:1=1:1.04(80mg錠剤含量の場合)である。
これは実施例1と同様の成分表および方法を使用するが、リン酸水素カルシウム二水和物の半分が該方法の工程2および該方法の工程3の生成した配合物のローラー圧縮にてSB−207266−Aおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分と配合される。リン酸水素カルシウム二水和物の残り半分は該方法の工程8および9にてスクリーンにかけられて製粉した顆粒と配合される。それ故リン酸水素カルシウム二水和物は錠剤において一部顆粒内および一部顆粒外にある。
これは実施例2または実施例3のいずれか(リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか)と同様の成分表および方法を使用するが、HPMCの全てが工程2および工程3の生成した配合物のローラー圧縮にてSB−207266−Aおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。それ故HPMCは錠剤において全部顆粒内にある。
これは実施例2または実施例3のいずれか(リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか)と同様の成分表および方法を使用するが、微結晶セルロースの全てが工程2および工程3の生成した配合物のローラー圧縮にてSB−207266−Aおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。それ故微結晶セルロースは錠剤において全部顆粒内にある。
これは実施例2または実施例3のいずれか(リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか)と同様の成分表および方法を使用するが、微結晶セルロースの半分が工程2および工程3の生成した配合物のローラー圧縮にてSB−207266−Aおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。微結晶セルロースの残り半分は工程8および9にてスクリーンにかけられて製粉した顆粒と配合される。それ故微結晶セルロースは錠剤において一部顆粒内、一部顆粒外にある。
これは実施例2または実施例3のいずれか(リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか)と同様の成分表および方法を使用するが、澱粉グリコール酸ナトリウムの全てが工程2および工程3の生成した配合物のローラー圧縮にてSB−207266−Aおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。それ故澱粉グリコール酸ナトリウムは錠剤において全部顆粒内にある。
これは実施例2または実施例3のいずれか(リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか)と同様の成分表および方法を使用するが、澱粉グリコール酸ナトリウムの半分が工程2および工程3の生成した配合物のローラー圧縮にてSB−207266−Aおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。澱粉グリコール酸ナトリウムの残り半分は工程8および9にてスクリーンにかけられて製粉した顆粒と配合される。それ故澱粉グリコール酸ナトリウムは錠剤において一部顆粒内、一部顆粒外にある。
これは実施例1ないし3または5ないし8のいずれかと同様の成分表および方法を使用するがHPMC結合剤は該処方にはない。HPMC結合剤の欠損は(a)コーティング錠剤の総重量256.25mg(b)前コーティング錠剤の総重量250mgおよび(c)他の賦形剤の量を変化させずに、リン酸水素カルシウム二水和物(顆粒内または顆粒外のいずれか)の量を等量増加させて補われる。
それ故、例えば、実施例9において、リン酸水素カルシウム二水和物の該組成物における量および重量%は以下の錠剤含量では以下の通りである(SB−207266の遊離塩基として計算される、量):174.0mgまたは69.6重量%(10mg錠剤含量/量の場合);163.0mgまたは65.2重量%(20mg含量);130mgまたは52.0重量%(50mg含量);97.0mgまたは38.8重量%(80mg含量)。実施例9が実施例2を修飾するまたは別の実施例自体が実施例2を修飾する(すなわち、全部顆粒内にあるCaHPO4.2H2O、および前提はそのまま)場合、CaHPO4.2H2O充填剤の該顆粒内薬物に対する比率は例えば:15.8:1(10mg錠剤含量/量の場合);6.84:1(20mg錠剤含量);2.36:1(50mg錠剤含量);または1.10:1である(80mg錠剤含量)。
実施例1ないし9のいずれかの修飾において、錠剤当たりSB207266の30mg、75mgまたは120mgを含有する処方(塩酸塩としてあるが、ここで言及される投与量は遊離塩基として計算される)は;実施例1−8で与えられる錠剤量当たり10、25および40mgに代わって錠剤を製造するのに使用可能である。これらの処方は実施例1の組成物において(a)コーティング錠剤の総重量256.25mg(b)前コーティング錠剤の総重量250mgおよび(c)他の賦形剤の量を変化させないが、SB207266の量が変化するに従って使用されるリン酸水素カルシウム二水和物の量を調整する。
本発明の方法および組成物のより好ましい具体例は以下の実施例11−16にて与えられるが、その全てはHPMCのような加えられるいずれの結合剤も含有しない。実施例11−16は:崩壊剤が全部顆粒外にあった80mgのSB207266(純粋な遊離塩基として測定)を有する錠剤の10kgバッチ(実施例11);40mgのSB207266(純粋な遊離塩基として測定)を有する以外実施例11と同様の10kgバッチ(実施例12);崩壊剤が50%顆粒外にあった40mgのSB207266(純粋な遊離塩基として測定)を有する錠剤の10kgバッチ(実施例13);の製造に関して行われる方法を要約する。実施例14は加えて顆粒外微結晶セルロースを含有する12kgバッチを使用する実施例11の修飾である。実施例15は錠剤に任意のフィルムコーティングを提供する。実施例16は実施例11−15の錠剤におけるSB−207266の投与量を変化させる。
1.SB−207266−Aは、説明1または2に従って形成されるが、純粋なSB−207266の遊離塩基の80.0mgと等量であって、全部顆粒内にあり、該顆粒の重量に対して37.21%である。
2.微結晶セルロースの等級はアビセルPH102TM(公称平均粒径約100μm)で、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して20.37%である。
3.リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスTMで、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して41.89%である。
4.澱粉グリコール酸ナトリウムはエクスプロタブTMで、全部顆粒外にある。
5.ステアリン酸マグネシウムは50%顆粒内(該顆粒の重量に対して0.53%である)におよび50%顆粒外に分割される。
6.総顆粒(顆粒内成分)=10kgバッチ当たり9450g=250mg錠剤当たり236.25mg=該組成物の重量に対して94.5%
1.SB−207266−Aを1mmステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通した。微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物およびステアリン酸マグネシウムの半量(50g)を同様に630μmステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を15rpm(rpm=毎分回転数)で10分間配合した。
2.連動式ナールドロール付きローラー圧縮器(Fitzpatrick Chilsonator IR220)を通して工程1の配合物を送った。
図5に関して、この特別なローラー圧縮器2は:工程1にて配合した顆粒内成分6を保持するためのホッパー4、ホッパー4から前圧縮段階まで配合物6を測定するのに使用される予備水平スクリューフィード8;および予備水平スクリューフィード8の直下直接送られて使用される主要垂直スクリューフィード10を含み、主要垂直スクリューフィード10は配合物の前圧縮/前凝縮および脱気を行ってロール12のかみ角域(かみ帯)14へ物質を垂直方向に直接送るのに使用される。ロール12は水平および本質的に互いに等高である。凝縮物(フレークまたはリボン)16はロール12下から放出される。
この実施例において、圧縮器のロール速度は3rpmに設定され、(予備)水平スクリューフィードの速度は30rpm、(主要)垂直スクリューフィードの速度は約60−62rpmまたは70rpm、およびロール力(ロール圧)は24kN/cmに設定された。
ローラー圧縮器から形成される凝縮物はナイフ先端型の速度5000rpmの粉砕製粉器(FitzMill L1A、例えば、本明細書の説明に記載されるおよび図6の下半分に示される、それはローラー圧縮器と分離していても統合されてもよい)および0.093インチ(2.36mm)のシーブサイズを使用してスクリーンにかけられる。生成収率はタップバルク密度1.06g/mlを有する顆粒混合物9173gであった。シーブを使用して一部を粒径分析にかけた。
4.10.5mmx5.0mm楕円形の通常の凹パンチ付き単一パンチ錠剤器(Manesty F3)を使用して圧縮混合物の一部を錠剤に凝縮した。標的の未コーティング錠剤の重量は250mgで標的の硬度範囲は9ないし15Kpであった。錠剤を硬度、厚さ、重量変化、崩壊および溶解に関して試験した。
上記の方法にて使用した中間物質に関して以下のデータを記録した:
ローラー圧縮前の工程1からの粉末配合物のバルク密度0.36g/ml
ローラー圧縮前の工程1からの配合物のタップ密度0.68g/ml
ローラー圧縮および製粉後(工程2の終わり)の顆粒混合物のバルク密度0.69g/ml
ローラー圧縮および製粉後(工程2の終わり)の顆粒混合物のタップ密度1.06g/ml
ローラー圧縮および製粉した顆粒混合物の一部(工程2の終了時)のシーブ分析(シーブを使用する粒子分析)は以下の通りである:
シーブサイズ(μm) 維持量(g) 累積維持量(% w/w)
1000 0.483 5.0
710 0.799 13.3
500 0.920 22.9
355 0.841 31.7
250 1.191 44.1
180 1.372 58.4
63 2.356 83.0
基準 1.633 100.0
平均硬度(Kp) 12.4
平均厚さ(mm) 4.6
平均重量(mg) 248.2
重量の均一性 欧州薬局方にて実施済
崩壊時間(分) 16
溶解時間T75(分) 17.9
1.SB−207266−Aは、説明1または2に従って形成されるが、純粋なSB−207266の遊離塩基の40.0mgと等量であり、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して18.60%である。
2.微結晶セルロースの等級はアビセルPH102TM(約100μmの公称平均粒径)で、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して26.46%である。
3.リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスTMで、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して54.41%である。
4.澱粉グリコール酸ナトリウムはエクスプロタブTMで、全部顆粒外にある。
5.ステアリン酸マグネシウムは50%顆粒内(該顆粒の重量に対して0.53%である)におよび50%顆粒外に分割される。
6.総顆粒(顆粒内成分)=10kgの錠剤当たり9450g=250mg錠剤当たり236.25mg=該組成物の重量に対して94.5%
1.微結晶セルロースを710μmステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通した。SB−207266−Aを1mmステンレススチールスクリーンに配合器まで通した。ステアリン酸マグネシウムの半量(50g)およびリン酸水素カルシウム二水和物(5142g)を同様に710μmステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を15rpmで10分間配合した。
2.ロール速度5rpmに設定し、(予備)水平スクリューフィードの速度を17ないし20rpmに設定し、(主要)垂直スクリューフィードの速度を49ないし53rpmに設定して、ロール力(ロール圧)は24ないし25kN/cmに設定した連動式ナールドロール付きローラー圧縮器(Fitzpatrick Chilsonator IR220)を通して工程1の配合物を送った。ローラー圧縮器から形成される凝縮物はナイフ先端付き、速度5000rpmの粉砕製粉器(FitzMill L1A)および0.093インチ(2.36mm)のシーブサイズを使用してスクリーンにかけられる。生成収率はタップバルク密度1.09g/mlを有する顆粒混合物9306gであった。
3.工程2からの顆粒混合物(9306g)をビン配合器まで通した。ステアリン酸マグネシウム(49.3g)および澱粉グリコール酸ナトリウム(493g)を同様に710μmのステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を5分間15rpmで配合した。
4.10.5mmx5.0mm楕円形の通常の凹パンチ付き単一パンチ錠剤器(Manesty F3)を使用して圧縮混合物の一部を錠剤に凝縮した。標的の未コーティング錠剤の重量は250mgで標的の硬度範囲は9ないし15Kpであった。錠剤を硬度、厚さ、重量変化、崩壊および溶解に関して試験した。
ローラー圧縮前の工程1からの粉末配合物のバルク密度0.47g/ml
ローラー圧縮前の工程1からの配合物のタップ密度0.88g/ml
ローラー圧縮および製粉後(工程2の終わり)の顆粒混合物のバルク密度0.73g/ml
ローラー圧縮および製粉後(工程2の終わり)の顆粒混合物のタップ密度1.09g/ml
ローラー圧縮および製粉した顆粒混合物(工程2の終了時)のシーブ分析は以下の通りである:
シーブサイズ(μm) 維持量(g) 累積維持量(% w/w)
1000 0.578 5.8
710 0.935 15.1
500 1.146 26.5
355 0.971 36.1
250 1.223 48.3
180 1.248 60.7
63 2.475 85.4
基準 1.467 100.0
工程4にて製造される錠剤に関して以下のデータを記録した:
平均硬度(Kp) 15.9
平均厚さ(mm) 4.30
平均重量(mg) 244.5
重量の均一性 欧州薬局方にて実施済
崩壊時間(分) 7.5
溶解時間T75(分) 17.2
1.SB−207266−Aは、説明1または2に従って形成されるが、純粋なSB−207266の遊離塩基の40.0mgと等量であり、全部顆粒内にある。
2.微結晶セルロースの等級はアビセルPH102TM(約100μmの公称平均粒径)で、全部顆粒内にある。
3.リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスTMで、全部顆粒内にある。
4.澱粉グリコール酸ナトリウムはエクスプロタブTMで、50%顆粒内におよび50%顆粒外に分割される。
5.ステアリン酸マグネシウムは50%顆粒内/50%顆粒外に分割される。
1.微結晶セルロースを710μmステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通した。SB−207266−Aを1mmステンレススチールスクリーンに配合器まで通した。澱粉グリコール酸ナトリウム(250g)、ステアリン酸マグネシウムの半量(50g)およびリン酸水素カルシウム二水和物(5142g)を同様に710μmステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を15rpmで10分間配合した。
2.ロール速度5rpmに設定し、(予備)水平スクリューフィードの速度を20rpmに設定し、(主要)垂直スクリューフィードの速度を49ないし53rpmに設定して、ロール力(ロール圧)は24ないし26kN/cmに設定した連動式ナールドロール付きローラー圧縮器(Fitzpatrick Chilsonator IR220)を通して工程1の配合物を送った。ローラー圧縮器から形成される凝縮物はナイフ先端付き、速度5000rpmの粉砕製粉器(FitzMill L1A)および0.093インチ(2.36mm)のシーブサイズを使用してスクリーンにかけられる。生成収率はタップバルク密度1.08g/mlを有する顆粒混合物9528gであった。
3.工程2からの顆粒混合物(9528g)をビン配合器まで通した。澱粉グリコール酸ナトリウムの残りの比例量(245g)と共にステアリン酸マグネシウム(49.2g)を710μmのステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を5分間15rpmで配合した。
4.10.5mmx5.0mm楕円形の通常の凹パンチ付き単一パンチ錠剤器(Manesty F3)を使用して圧縮混合物の一部を錠剤に凝縮した。標的の未コーティング錠剤の重量は250mgで標的の硬度範囲は9ないし15Kpであった。錠剤を硬度、厚さ、重量変化、崩壊および溶解に関して試験した。
ローラー圧縮前の工程1からの粉末配合物のバルク密度0.49g/ml
ローラー圧縮前の工程1からの配合物のタップ密度0.81g/ml
ローラー圧縮および製粉後(工程2の終わり)の顆粒混合物のバルク密度0.70g/ml
ローラー圧縮および製粉後(工程2の終わり)の顆粒混合物のタップ密度1.08g/ml
ローラー圧縮および製粉した顆粒混合物(工程2の終了時)のシーブ分析は以下の通りである:
シーブサイズ(μm) 維持量(g) 累積維持量(% w/w)
1000 0.245 2.3
710 0.373 5.8
500 0.645 11.8
355 0.636 17.8
250 1.574 32.5
180 2.168 52.7
63 3.091 81.6
基準 1.964 100.0
工程4にて製造される錠剤に関して以下のデータを記録した:
平均硬度(Kp) 17.7
平均厚さ(mm) 4.32
平均重量(mg) 247.0
重量の均一性 欧州薬局方にて実施済
崩壊時間(分) 14.2
溶解時間T75(分) 14.7
1.SB−207266−Aは、説明1または2に従って形成されるが、純粋なSB−207266の遊離塩基の80.0mgと等量であり、全部顆粒内にある。
2.微結晶セルロースの等級はアビセルPH102TM(約100μmの公称平均粒径)で、これはその顆粒内部分である。
3.リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスTMで、全部顆粒内にある。
4.澱粉グリコール酸ナトリウムはエクスプロタブTMで、全部顆粒外にある。
5.ステアリン酸マグネシウムは50%顆粒内/50%顆粒外に分割される。
6.微結晶セルロースの等級はアビセルPH102TM(約100μmの公称平均粒径)で、これはその顆粒外部分である。
該方法は加えられる微結晶セルロース(MCC)が錠剤圧縮混合物の圧縮率を増加させるために顆粒外に加えられる(約50%のMCCが顆粒外、約50%のMCCが顆粒内にある)ことを除いて、一般に実施例11のものと同様または類似である。それ故工程1、3および4は修飾されて、方法は以下の通りである:
1.SB−207266−A(3516g)を1mmステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通した。微結晶セルロースの顆粒内部分(1925g)、リン酸水素カルシウム二水和物(3959g)およびステアリン酸マグネシウムの半量(60g)を同様に630μmまたは710μmステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通して混合物を15rpmで10分間配合した。
2.工程2は実施例11の通りである。
3.工程2からの顆粒混合物の大部分または全てをビン配合器まで通した。澱粉グリコール酸ナトリウム(工程2にて100%の収率で顆粒混合物の全てが使用された場合600g)、ステアリン酸マグネシウム(工程2にて100%の収率で顆粒混合物の全てが使用された場合60g)および微結晶セルロースの顆粒外部分(工程2にて100%の収率で顆粒混合物の全てが使用された場合1880g):の比例量を630μmまたは710μmのステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を5分間15rpmで配合した。
4.楕円形の通常の凹パンチ付き単一パンチ錠剤器(Manesty F3)を使用して圧縮混合物の一部を錠剤に凝縮した。標的の未コーティング錠剤の重量は300mgであった。
実施例11ないし14のいずれかの修飾において、錠剤は好ましくは約6.25mg/錠剤の、フィルムコーティング、例えば、Opadry White YS-1-7003のコーティングで提供可能である。あるこのようなコーティング法において、錠剤核を適当なコーティング器に移動し、核を回転させてOpadryの水性分散剤をそれらに吹き付ける。放出試験サンプルをバッチから無作為に選んで適当に標識可能である。
実施例11ないし15のいずれかの修飾において、錠剤当たり10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、75mg、80mg、または120mgのSB−207266(塩酸塩としてあるが、ここで言及される投与量は遊離塩基として計算される)を含有する処方は錠剤を製造するために使用可能である。これは実施例11−15にて与えられるSB−207266の錠剤投与量当たり40mgまたは80mgの代用である。
SB−207266−A(塩酸塩)の量を変化させるに従って、該処方は3つの別法、選択A、BまたはCの1つに変更可能である:
(A)SB207266−Aの量を変化させるに従って、使用されるリン酸水素カルシウム二水和物の量が変更可能であって、一方未コーティング例えば、前コーティング錠剤の総重量の250mgまたは300mgは変化しない。それ故、例えば、投与量が増加した場合、CaHPO4.2H2Oの量がSB207266−Aの増加量と同量だけ減少する。
(B)SB207266−Aの量を変化させるに従って、顆粒内リン酸水素カルシウム二水和物および顆粒内微結晶セルロースの比が約2:1(例えば、2.2:1ないし1.8:1、例えば、2.1:1ないし2.0:1、例えば、2.07:1ないし2.04:1)でほぼ不変のままであるように使用されるリン酸水素カルシウム二水和物および微結晶セルロース(これらの顆粒内部分)の量が変更可能である。未コーティング例えば、前コーティング錠剤の総重量の250mgまたは300mgは変化しない。それ故SB207266−Aの量が増加した場合顆粒内[CaHPO4.2H2OおよびMCC]の量がほぼ定率で減少する。
(C)SB207266−Aの量を変化させるに従って、未コーティング例えば、前コーティング錠剤の総重量の250mgまたは300mgがSB207266−Aの増加量または減少量と同量だけ増加または減少する。賦形剤は全て変化しない。
例えば、実施例11の80mg投与量の錠剤は上記の選択(B)に従って50mg投与量の錠剤(遊離塩基として計算される)に修飾されて、錠剤は以下の表(実施例16(B)−50)に示されるように形成される:
1.SB−207266−Aは、説明1または2に従って形成されるが、純粋なSB−207266の遊離塩基の50.0mgと等量であって、全部顆粒内にあり、該顆粒の重量に対して23.25%である。
2.微結晶セルロースの等級はアビセルPH102TM(公称平均粒径約100μm)で、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して25.03%である。
3.リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスTMで、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して51.20%である。
SB207266またはその塩を含む経口投与可能な医薬組成物を、その組成物は本発明の経口投与可能な組成物が可能であるが、使用するヒトにおける心房細動および/または心房リモデリングの治療または防止に関して意図される臨床プロトコールはここに詳細に記載される。
このプロトコールは症候性難治性心房細動(AF)を有する患者にSB207266またはその塩(本明細書では「SB207266」)の投与を記載する。その目的は難治性AFを有するこれらの患者における心房細動の症候性再発の阻害である。≧48時間および<6ヶ月の持続期間の、症候性難治性AFを有する患者が、電気的除細動(例えば、DC除細動)を必要とするが、適当である。難治性AFの症状は例えば動悸を含むだろう。患者は以下のいずれかを有するのが好ましい:
治療開始≧3週間前の抗凝固療法(例えば、ワーファリンまたはクマリン)、好ましくは国際標準比(INR)を少なくとも2まで抗凝固されている、または
抗凝固療法のない≧3週間前に、経食道心エコー(TEE)において血餅が陰性でaPTTが安定するまで治療範囲内で静脈内ヘパリンを受けていた。
患者はSB207266を好ましくは抗凝固療法後、または静脈内(iv)ヘパリンを加えるTEE後に受けるのが好ましい。
1.5x負荷量が使用される場合、これらは1日目に同時間に与えられる3つの10、25または40mg錠剤として投与可能である;1日維持量はその後日に同時間に与えられる2つの10、25または40mg錠剤として投与可能である;使用される10、25および40mg錠剤は上記の実施例1ないし16のいずれかに記載されるものが好ましい。2x負荷量が使用される場合、これらは1日目に同時間に与えられる3つの20、50または80mg錠剤として投与可能である;1日維持量はその後日に同時間に与えられる1つの20、50または80mg錠剤として投与可能である;使用される20、50または80mg錠剤は上記の実施例1ないし16のいずれかに記載されるものが好ましい。
初日のSB207266の1.5xまたは2x経口負荷量の投与約2または約3時間後、心房細動のある(および/または薬理学的除細動されていない)患者は直流通電(DC)除細動を行うのが好ましい。以下の1相または2相性電気的除細動のアルゴリズムのいずれかが続行可能である。
奏効したDC除細動をNSRまで続けた後、6ヶ月間(例えば)、またはより短いまたはより長い期間1日1回SB207266の患者への投与が継続可能である。自発的に通常の洞調律(NSR)に復帰する患者はまた(例えば)6ヶ月間1日1回SB207266を受けることが可能である。この日々の治療中にAFの再発を経験する患者は洞調律に復帰するまでDC除細動されてSB207266を受けることが可能である。
患者は好ましくは抗凝固療法(例えば、ワーファリンまたはクマリン)を奏効した電気的除細動に続く少なくとも最初の4週間、より好ましくはSB207266が投与される期間を通して継続する。好ましくは、患者は抗凝固療法期間の、一部または全て、例えば、大部分または全てで、国際標準比(INR)を少なくとも2まで抗凝固されている。これは心血液の血餅化および/またはAFの再発時の発作のリスクを減少させる。
AFの「症候性再発」を動悸のエピソードまたは患者に典型的な他の症状を含むまたは意味する。これはさらに心房細動を示す証拠を記録するECG(例えば、12誘導ECG)または行動記録装置で記録した医師によって検査されてもよい心電図記録によって立証可能である。
Claims (24)
- N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を1つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物の製法であって、乾燥造粒法によってSB207266またはその塩の一部または全てを顆粒に形成させることを含む方法。
- 乾燥造粒前にSB207266またはその塩の一部または全てを1つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤(顆粒内賦形剤)と混合することを含む、請求項1記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤が滑沢剤を含む、請求項2記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤がCaHPO4のような充填剤(希釈剤)、および/または微結晶セルロースのような圧縮補助剤を含む請求項2または3記載の方法。
- SB207266またはその塩の圧縮および/または凝縮を含む、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- 顆粒内賦形剤の粒子と共に薬物の粒子を圧縮してより大きな顆粒を形成させることによってSB207266またはその塩の粒径を増加させる、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- 乾燥造粒法がSB207266またはその塩のローラー圧縮を含む、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- ローラー(ロール)から出る凝縮物(フレーク、リボン)が錠剤またはカプセルの使用に適した粒径に製粉される、請求項7記載の方法。
- 医薬組成物が錠剤である、あるいはカプセルとすることができるか、またはカプセル内に含有させることができる、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- SB207266またはその塩の90%またはそれ以上が乾燥造粒法によって得られるまたは調製(形成)される顆粒中に存在する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- SB207266またはその塩を含む顆粒の50重量%または50容量%またはそれ以上が≧75ミクロン(マイクロメートル)の粒径を有する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- SB207266またはその塩を含む顆粒の50重量%または50容量%またはそれ以上が≧150ミクロンの粒径を有する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- SB207266またはその塩を含む顆粒の50重量%または50容量%またはそれ以上が≦1000ミクロン(マイクロメートル)の粒径を有する、請求項11または12に記載の方法。
- SB207266またはその塩を含む顆粒の90重量%または90容量%またはそれ以上が10ないし1000ミクロン(マイクロメートル)の粒径を有する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩がSB207266の塩酸塩を含む(例えば、該塩酸塩である)、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩がSB207266の塩酸塩の針状結晶形態および/または実質的に無水の結晶形態を含む(例えば、該形態である)、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩が、実質的に図4に示すような、赤外線(IR)スペクトル(ヌジョール法)を有する;および/または3、4、5、6またはそれ以上の以下のピーク:3423、3044、2502、1628、1582、1502、1531、1184、748cm−1(±約2cm−1)を有する赤外線(IR)スペクトル(ヌジョール法)を有するSB207266の塩酸塩の結晶形態を含む(例えば、該形態である)、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- SB207266またはその塩が組成物中および/または顆粒中に各々該組成物の重量および/または顆粒の重量に対して少なくとも4重量%にて存在する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- SB207266またはその塩が組成物中および/または顆粒中に各々該組成物の重量および/または顆粒の重量に対して少なくとも6重量%にて存在する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- SB207266またはその塩が組成物中および/または顆粒中に各々該組成物の重量および/または顆粒の重量に対して少なくとも60重量%までにて存在する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
- 請求項1ないし18のいずれかで定義されるような方法によって得ることのできる医薬組成物。
- 請求項1ないし18のいずれかで定義されるような方法によって調製される医薬組成物。
- N−[(1−nブチル−4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩を1つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、SB207266またはその塩の一部または全てが乾燥造粒法によって得られるか、または調製される顆粒中に存在する医薬組成物。
- 方法および/または組成物が請求項2ないし18のいずれかで定義されるところの請求項23記載の医薬組成物。
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