ES2294012T3 - Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de indol condensado. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende N-[(1-nbutil-4-piperidinil)metil]-3, 4-dihidro-2H-[1, 3]oxazino[3, 2-a]indol-10-carboxamida (SB 207266) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en la que al menos parte del SB 207266 o la sal del mismo está en forma granulada y en la que el SB 207266 o la sal del mismo está presente en la composición en al menos 4 % en peso, conteniendo los gránulos que contienen el SB 207266 o su sal también un agente de carga (diluyente) que es una sal de calcio o magnesio farmacéuticamente aceptable que es una sal fosfato, hidrogenofosfato, carbonato o hidrogenocarbonato, y que es insoluble, prácticamente insoluble, muy ligeramente soluble o ligeramente soluble en agua y/o etanol, y en la que la relación en peso del agente de carga de calcio o magnesio al fármaco (el SB 207266 o a la sal del mismo) en los gránulos es al menos 1:3,
Description
Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de indol condensado.
Esta invención se refiere a una nueva
composición, por ejemplo un comprimido o cápsula, que comprende SB
207266 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El documento WO 93/18036 (SmithKline Beecham)
describe un gran número de compuestos de indol condensados como
antagonistas de 5-HT4 que incluyen, como Ejemplo 3
en las páginas 17-18,
N-[(1^{n}butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
(SB 207266) y su sal hidrocloruro preferida (SB
207266-A). Estos compuestos se describen para uso en
el tratamiento o profilaxis de trastornos gastrointestinales,
cardiovasculares y del CNS, en particular síndrome del intestino
irritable. El documento WO 93/18036 afirma también en la descripción
general en las páginas 6-7, en términos generales
que: "También se podría esperar de los antagonistas específicos
del receptor 5-HT_{4} cardíaco que eviten la
fibrilación auricular y otras arritmias auriculares asociadas con
5-HT para reducir la aparición de ictus".
Véanse también los documentos US 5.852.014, EP 0
884 319 A2, L.M. Gaster et al, J. Med. Chem., 1995, 38,
4760-4763 y Drugs of the Future, 1997,
22(12), 1325-1332 para el compuesto SB
207266, que es altamente selectivo para el receptor 5HT_{4} sobre
otros receptores 5HT. La estructura de SB 207266 es como sigue:
Para síntesis mejoradas de SB 207266, véanse los
documentos WO 98/07728, WO 98/11067; WO 00/03983; y WO 00/03984.
Hay varios procedimientos descritos en la
técnica para preparar el SB 207266 en forma de base libre o como
una sal hidrocloruro. En el ejemplo 3 de las páginas
17-18 del documento WO 93/1 8036 se describe la
producción de SB 207266 en forma de base libre en los
procedimientos 1 y 2. El procedimiento 2 describe también la
conversión a la sal HCl y la recristalización en etanol/éter de
petróleo 60-80 para dar un sólido blanco. L. Gaster,
Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332
describe un procedimiento similar que implica la formación de sal
HCl por tratamiento del SB 207266 base libre con HCl anhidro en
etanol. El documento WO 98/07728 describe tres nuevos
procedimientos para preparar la base libre desde la página 6 línea 5
hasta la página 7 línea 20. El documento WO 98/07728 describe
también dos procedimientos para preparar la sal HCl (SB 207266 A) -
procedimiento A desde la página 7 línea 22 hasta la página 8 línea
9, y procedimiento B desde la página 8 línea 10 hasta la página 8
línea 19. En la página 8 líneas 10-19 del documento
WO 98/07728, el procedimiento B para preparar la sal HCl de SB
207266 es como sigue: "Se disolvió
N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
(SB-207266) (100 g, 0,27 mol) en etanol (870 ml) y
se filtró la solución resultante para separar las partículas. Se
añadió HCl anhidro en etanol (83 ml, 3,6 M, 0,30 mol) haciendo que
el producto precipite en la solución. Se calentó la suspensión para
redisolver el sólido y se añadió hexano (550 ml). Después de enfriar
a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla a 0 - 5ºC y se agitó a
esa temperatura durante dos horas aproximadamente. Se aisló el
sólido por filtración y se secó a vacío a aproximadamente 40ºC para
dar el producto, hidrocloruro de
N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-\alpha]indol-10-carboxamida,
(102,8 g) con rendimiento del 94%".
Se ha reconocido ahora que existen problemas con
ciertos procedimientos para preparar la sal HCl de SB 207266,
procedimientos que son similares o idénticos al procedimiento
descrito como procedimiento B en la página 8 líneas
10-19 del documento WO 98/07728 en el que la sal HCl
se disuelve en etanol, alcoholes industriales metilados (IMS, por
ejemplo etanol que contiene aproximadamente 1% de metanol) o
similares y se recristaliza por adición de un hidrocarburo
C_{5}-C_{10} (por ejemplo hexano y/o heptano,
por ejemplo hexano y/o heptano) y/o un disolvente que contiene un
hidrocarburo C_{5}-C_{10} (por ejemplo hexano
y/o heptano).
El primer aspecto del problema recientemente
reconocido es que tales procedimientos producen la sal hidrocloruro
de SB 207266 en la forma de partículas de un tamaño de partícula
extremadamente pequeño. Por ejemplo, la tabla siguiente muestra los
datos de tamaño de partículas para lotes de
SB-207266-A preparados usando un
proceso similar al procedimiento B de la página 8 del documento WO
98/07728 pero usando heptano en lugar de hexano en la etapa de
cristalización:
DV 90, DV 50 y DV 10 significan respectivamente
que 90%, 50% y 10% en volumen del material está por debajo del
tamaño especificado en micrómetros.
El segundo aspecto del problema recientemente
reconocido es el descubrimiento de que la sal HCl de SB 207266
producida por estos procesos es muy cohesiva y tiene malas
características de fluidez/flujo.
El tercer aspecto del problema recientemente
reconocido es que por encima de ciertas concentraciones en una
formulación farmacéutica, este fármaco cohesivo hace que la
composición sea lo suficientemente poco fluida para que no pueda
ser fácilmente comprimida o preparada en cápsulas, cuando la sal HCl
de SB-207266 se combina con los excipientes,
mecilcelulosa convencional, manitol y estearato de magnesio. Se ha
encontrado que una composición para SB 207266, para administración
oral humana, que contiene: sal HCl de SB-207266
(aproximadamente 5,0 mg), Celulosa microcristalina (30,0 mg),
Mannitol (112,0 mg), Estearato de Mg (3,0 mg), con un peso total
del comprimido igual a aproximadamente 150 mg, es posible comprimir.
Sin embargo, concentraciones más altas de la sal HCl de
SB-207266 no se comprimen fácilmente usando este
tipo de formulación.
El cuarto aspecto del problema recientemente
reconocido es que la sal HCl de SB-207266 de tamaño
de partícula pequeño tiene una baja densidad aparente,
densificándose con la adición de agua. Esto significa que se puede
añadir menos material a un mezclador de volumen fijo, conduciendo a
un procedimiento de fabricación menos eficiente ya que se tienen
que utilizar equipos de gran volumen para volúmenes relativamente
pequeños de fármaco (menor rendimiento en la planta).
Se ha descubierto ahora que algunos o todos
estos problemas se pueden solucionar o mitigar al menos en parte
mediante la formación de la sal HCl de SB 207266 en forma de
gránulos que tienen un tamaño de partícula mayor que el de la sal
HCl de SB 207266 original, es decir, usando un proceso de
granulación por vía húmeda. Se ha encontrado que estos gránulos
tienen mejores características de fluidez por ejemplo para fines de
compresión. Se ha encontrado que la incorporación de un material de
carga en los gránulos, especialmente un material de carga insoluble
tal como CaHPO_{4} y/o Ca_{3}(PO_{4})_{2},
puede ayudar a formar gránulos con propiedades farmacéuticamente
ventajosas, por ejemplo, minimizando con frecuencia la disolución de
la sal HCl de SB 207266 muy soluble en el disolvente de granulación
y minimizando así la indeseable fusión de gránulos después de
eliminar el disolvente. Algunas o todas estas ventajas es de esperar
también que sean aprovechadas para la base libre que se cree que
también tiene normalmente un pequeño tamaño de partículas, por
ejemplo, la base libre es muy lenta de filtrar cuando se cristaliza
mediante la adición de hexano a una solución en tolueno (por
ejemplo, como en el procedimiento A en la página 6 líneas
19-23 y el procedimiento C en las página 7 líneas
14-20 del documento WO 98/07728). De igual forma, se
cree que también se beneficiarán otras sales diferentes a la sal
HCl.
Por tanto, un primer aspecto de la
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende
N-
[(1-^{n}butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (SB 207266) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en la que al menos parte del SB 207266 o de la sal del mismo está en forma granulada, y en la que el SB 207266 o la sal del mismo está presente en la composición en al menos 4% en peso, referido al peso de la composición,
[(1-^{n}butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (SB 207266) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en la que al menos parte del SB 207266 o de la sal del mismo está en forma granulada, y en la que el SB 207266 o la sal del mismo está presente en la composición en al menos 4% en peso, referido al peso de la composición,
\newpage
conteniendo los gránulos que contienen el SB
207266 o su sal también un agente de carga (diluyente) que es una
sal de calcio o de magnesio farmacéuticamente aceptable, que es una
sal fosfato, hidrogenofosfato, carbonato o hidrogenocarbonato, y
que es insoluble, prácticamente insoluble, muy ligeramente soluble o
ligeramente soluble en agua y/o etanol, y en el que la relación en
peso del agente de carga de sal de calcio o magnesio a fármaco (el
SB 207266 o su sal) en los gránulos es al menos 1:3.
Con preferencia, la composición es un
comprimido, o la invención puede ser una cápsula que contiene dicha
composición.
Con preferencia, los gránulos que incluyen el SB
207266 o su sal tienen un tamaño de partículas definido por un
"D50", o tamaño medio de partículas por ejemplo, en peso (DM50)
o en volumen (DV50), de \geq 100 micrómetros por ejemplo 100 a
1000 micrómetros, más preferiblemente \geq 200 micrómetros, por
ejemplo 200 a 1000 ó 200 a 500 micrómetros, todavía más
preferiblemente \geq 250 micrómetros, por ejemplo 250 a 500
micrómetros. Preferiblemente, el 50% en peso o en volumen de los
gránulos que incluyen el SB 207266 o la sal del mismo tienen un
tamaño de partícula en el intervalo de tamaño especificado.
Con preferencia, los gránulos que incluyen el SB
207266 o su sal tienen un tamaño de partículas definido por un
"D10", o tamaño medio de partículas por ejemplo, en peso (DM10)
o en volumen (DV10), de \geq 10 micrómetros por ejemplo 10 a
1000 micrómetros, más preferiblemente \geq 50 micrómetros, por
ejemplo 50 a 1000 ó 50 a 500 micrómetros, todavía más
preferiblemente \geq 100 micrómetros, por ejemplo 100 a 500
micrómetros.
Composiciones de la invención que contienen
gránulos con los tamaños de partículas anteriormente citados de
medios a grandes son por lo general menos cohesivas, fluyen mejor y
por esto es menos probable que causen los problemas de formulación
anteriormente citados.
Con preferencia, las partículas del SB 207266 o
de su sal (por ejemplo, antes de la formación de gránulos y/o
después de la formación de los gránulos; por ejemplo, en los
gránulos) tienen tamaño de partículas definido por un "D50", o
tamaño medio de partículas, por ejemplo en peso (DM50) o en volumen
(DV50), de \leq 80 micrómetros, más preferiblemente \leq 50
micrómetros, todavía más preferiblemente \leq 20 micrómetros,
incluso más preferiblemente \leq 10 micrómetros, lo más
preferiblemente \leq 8 micrómetros. Preferiblemente, el 50% en
peso o en volumen de las partículas del SB 207266 o de la sal del
mismo (por ejemplo antes de la formación de gránulos y/o después de
la formación de gránulos; por ejemplo, en los gránulos) tienen un
tamaño de partículas en el intervalo de tamaños especificado.
Con preferencia, las partículas del SB 207266 o
de su sal (por ejemplo, antes de la formación de gránulos y/o
después de la formación de los gránulos; por ejemplo, en los
gránulos) tienen tamaño de partículas definido por un "D10",
por ejemplo en peso (DM10) o en volumen (DV10), de \leq 20
micrómetros, más preferiblemente \leq 10 micrómetros, todavía más
preferiblemente \leq 5 micrómetros, incluso más preferiblemente
\leq 2,5 micrómetros, lo más preferiblemente \leq 2
micrómetros. Preferiblemente, el 10% en peso o en volumen de las
partículas del SB 207266 o de la sal del mismo (por ejemplo antes de
la formación de gránulos y/o después de la formación de gránulos;
por ejemplo, en los gránulos) tienen un tamaño de partículas en el
intervalo de tamaños especi-
ficado.
ficado.
Con preferencia, las partículas del SB 207266 o
de su sal (por ejemplo, antes de la formación de gránulos y/o
después de la formación de los gránulos; por ejemplo en los
gránulos) tienen un tamaño de partícula definido por un "D90",
por ejemplo DV90) o DM90, \leq 100 micrómetros, más
preferiblemente \leq 50 micrómetros, todavía más preferiblemente
\leq 20 micrómetros. Preferiblemente, el 90% en peso o en volumen
de las partículas de SB 207266 o de la sal del mismo (por ejemplo
antes de la formación de gránulos y/o después de la formación de
gránulos; por ejemplo, en los gránulos) tienen un tamaño de
partículas en el intervalo de tamaños especificado.
Como se ha expuesto antes, el compuesto SB
207266 o sus sales con dichos pequeños tamaños de partículas son
los que más probablemente dan los problemas mencionados antes, y
probablemente son los que más se benefician de la presente
invención.
En general, los tamaños de partículas (D50, D10,
D90 y similares) se pueden medir tamizando con uno o más tamices
(por ejemplo para los gránulos antes de la posterior preparación de
comprimidos, y/o para medir el polvo dentro de las cápsulas). Para
un comprimido, los tamaños de partículas se pueden medir
directamente (por ejemplo, de forma óptica, por ejemplo al
microscopio o de cualquier otro modo) en por ejemplo una sección a
través del comprimido - se pueden medir diámetros de partículas
específicas que permiten una estimación de la distribución del
tamaño de partículas en volumen y por tanto en peso.
El SB 207266 o su sal está presente en la
composición en al menos 4% en peso o, más preferiblemente al menos
6% en peso o al menos 8% en peso, en peso de la composición. Con
preferencia, el SB 207266 o su sal está presente en hasta 95% en
peso, más preferiblemente hasta 70% en peso, lo más preferiblemente
hasta 50% en peso. Por ejemplo, es ideal de aproximadamente
10-100 mg (por ejemplo 10, 20, 25, 40, 50, 75, 80 y
100 mg) de SB 207266 o su sal (medido bien como base libre o como
el peso real que incluye los iones contrarios) por cada 250 mg de
peso de composición (por ejemplo, por cada 250 mg de peso de
comprimido recubierto o no recubierto).
\newpage
Preferiblemente, la
N-[(1-^{n}butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
(SB 207266) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
comprende (por ejemplo es) la sal hidrocloruro de SB 207266 (SB
207266-A).
Los gránulos que contienen el SB 207266 o una
sal del mismo contienen también un agente de carga (diluyente). La
mezcla del agente de carga con el SB 207266 o una sal del mismo
antes de la granulación a menudo ayuda a la formación de los
gránulos. Es difícil granular el SB 207266 o su sal puros.
Preferiblemente, el agente de carga (diluyente)
es abrasivo. Esto ayuda a aliviar la cohesividad del SB 207266 o su
sal.
Preferiblemente, el agente de carga (diluyente)
es insoluble, prácticamente insoluble, muy ligeramente soluble o
ligeramente soluble (más preferiblemente insoluble o prácticamente
insoluble) en un/el disolvente de granulación, por ejemplo agua y/o
etanol. Los términos "prácticamente insoluble", "muy
ligeramente soluble" y/o "ligeramente soluble" pueden ser
como se definen en la Farmacopea Británica, la Farmacopea Europea
(Ph. Eur.) y/o la Farmacopea de Estados Unidos (USP).
"Prácticamente insoluble" según la Farmacopea Británica 1999
(página 1 1) significa que se requieren al menos 10 litros del
disolvente para disolver 1 gramo del agente de carga (por ejemplo a
temperatura ambiente, por ejemplo 20 o preferiblemente 25ºC). "Muy
ligeramente soluble" según la Farmacopea Británica significa que
se requieren al menos 1 litro y hasta 10 litros del disolvente para
disolver 1 gramo del agente de carga (por ejemplo a 25ºC).
"Ligeramente soluble" según la Farmacopea Británica significa
que se requieren al menos 100 ml y hasta 1 litro del disolvente
para disolver 1 gramo del agente de carga (por ejemplo a 25ºC).
El agente de carga insoluble, prácticamente
insoluble, muy ligeramente soluble o ligeramente soluble
(preferiblemente insoluble), para la granulación (húmeda), con
frecuencia minimiza/reduce la indeseable fusión de gránulos y/o
mejora la calidad de los gránulos.
Preferiblemente, el agente de carga comprende
cualquier sal farmacéuticamente aceptable de calcio o magnesio que
es insoluble, prácticamente insoluble, muy ligeramente soluble o
ligeramente soluble (preferiblemente insoluble) en el disolvente de
granulación, por ejemplo, agua y/o etanol. La sal puede ser por
ejemplo una sal fosfato, hidrogenofosfato, carbonato o
hidrogenocarbonato. Tales sales insolubles a ligeramente solubles
incluyen fosfato de calcio, fosfato dibásico de calcio, carbonato de
calcio, carbonato de magnesio, fosfato de magnesio y similares.
Con preferencia, el agente de carga comprende
fosfato dibásico de calcio (es decir, fosfato dicálcico,
CaHPO_{4}), más preferiblemente fosfato dibásico de calcio
hidratado, por ejemplo dihidratado (es decir,
CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O). También se puede usar el fosfato
dibásico de calcio anhidro. El CaHPO_{4}, por ejemplo hidratado o
anhidro, es abrasivo y ayuda a aliviar la cohesividad del SB 207266
o su sal; y es insoluble en agua, lo que ayuda al proceso de
granulación como se ha descrito antes. Alternativa o adicionalmente,
el agente de carga puede comprender fosfato de calcio, esto es,
fosfato de calcio tribásico,
Ca_{3}(PO_{4})_{2}.
El agente de carga está presente preferiblemente
en hasta 95% en peso de los gránulos y/o hasta 70% en peso de la
composición. Con preferencia, el agente de carga está presente en
\geq 15% en peso o \geq 20% en peso o \geq 30% en peso de la
composición. La relación en peso de agente de carga a fármaco en la
composición o gránulos es al menos 1:3, preferiblemente al menos
1:2 o al menos 2:3.
Con preferencia, la composición incluye un
excipiente que actúa como auxiliar de compresión y/o granulación,
tal como celulosa microcristalina (MCC), presente preferiblemente en
al menos 15% en peso, más preferiblemente 15-30% en
peso (por ejemplo aproximadamente 20% en peso) de la composición.
MCC actúa ayudando a la deformación plástica cuando se preparan
comprimidos. El auxiliar de compresión y/o granulación puede estar
presente en el interior o en el exterior de los gránulos.
Con preferencia, la composición incluye un
aglutinante tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo,
HPMC de baja viscosidad tal como Pharmacoat 603). El aglutinante
está presente preferiblemente en los gránulos. Otros aglutinantes
posibles pueden incluir HPC, HEC, HMC, metilcelulosa, etilcelulosa y
similares. El aglutinante puede estar presente preferiblemente en
aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo 5% en
peso) de la composición
Con preferencia, la composición incluye un
disgregante (por ejemplo, un disgregante de comprimidos) tal como
almidón glicolato sódico. El disgregante puede estar presente
preferiblemente en aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10% en
peso (por ejemplo aproximadamente 5% en peso) de la composición.
Con preferencia, la composición incluye un
lubricante tal como estearato de magnesio. El lubricante puede
estar presente preferiblemente en aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 2% en peso (por ejemplo aproximadamente 1% en peso)
de la composición.
Un segundo aspecto de la invención
proporciona un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica que comprende
N-[(1-^{n}butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
(SB 207266) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en
combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y,
en el que el SB 207266 o la sal del mismo está presente en la
composición en al menos 4% en peso, del peso de la composición,
comprendiendo el procedimiento formar al menos
parte del SB 207266 o su sal en forma de gránulos,
conteniendo los gránulos que contienen el SB
207266 o su sal también un agente de carga (diluyente) que es una
sal de calcio o magnesio farmacéuticamente aceptable que es una sal
fosfato, hidrogenofosfato, carbonato o hidrogenocarbonato, y que es
insoluble, prácticamente insoluble, muy ligeramente soluble o
ligeramente soluble en agua y/o etanol,
y en el que la relación en peso del agente de
carga de calcio o magnesio al fármaco (el SB 207266 o a la sal del
mismo) en los gránulos es al menos 1:3,
y en el que el procedimiento comprende mezclar
parte o todo el SB 207266 o su sal con el agente de carga
(diluyente) de sal de calcio o magnesio antes de la
granulación.
Con preferencia, el procedimiento comprende
también mezclar parte o todo el SB 207266 o la sal del mismo con un
agente de carga y/o aglutinante antes de la granulación. El agente
de carga y/o aglutinante puede ser como se ha definido antes.
Con preferencia, los gránulos se forman en
presencia de un disolvente de granulación (es decir, usando un
proceso de "granulación por vía húmeda") por ejemplo que
comprende o que es agua y/o etanol, preferiblemente agua. El
disolvente se puede añadir después de mezclar el SB 207266 o la sal
del mismo con el agente de carga y/o aglutinante. Con preferencia,
se usa solo el disolvente suficiente para permitir la
granulación.
Con preferencia, el disolvente se elimina
después de la formación de los gránulos, por ejemplo, secando.
Con preferencia, la composición/gránulos se
mezclan opcionalmente con otro excipiente(s) y se comprimen
en forma de comprimidos.
El SB 207266 o la sal del mismo se pueden
administrar convenientemente por cualquiera de las vías
convencionalmente usadas para la administración de fármacos, por
ejemplo, parenteralmente, oralmente, tópicamente o por
inhalación.
Los procedimientos para preparar la composición
y/o los comprimidos y/o las cápsulas pueden incluir mezcla,
granulación y compresión o disolución de los ingredientes como sea
apropiado para la preparación deseada.
Los excipientes/vehículos usados en la
composición deben ser "farmacéuticamente aceptables" en el
sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la
formulación y no ser perjudiciales para el que los recibe.
El vehículo farmacéuticamente aceptable empleado
puede ser, por ejemplo o un sólido o un líquido. Ejemplos de
vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco,
gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido
esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son sirope,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma
similar, el vehículo o el diluyente puede incluir material para
liberación retardada bien conocido en la técnica, como el
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una
cera.
Se puede emplear una amplia diversidad de formas
farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la
preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una
cápsula de gelatina dura o en forma de polvo o de un granulado, o
en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido
variará ampliamente, pero preferentemente será de aproximadamente
25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la
preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o
una suspensión líquida no acuosa.
Una composición oral particularmente preferida
para SB 207266, para administración oral a seres humanos es como
sigue:
La dosis de la composición anterior se puede
aumentar fácilmente hasta 20 mg. Esto es el resultado de un proceso
de granulación.
Esta y otras composiciones orales adecuadas para
SB 207266 se describen en los Ejemplos que siguen a
continuación.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin
limitación, las patentes y solicitudes de patente mencionadas en
esta memoria descriptiva, se incorporan en este documento como
referencia como si cada publicación individual se indicara
específica e individualmente incorporada a la presente como
referencia como si estuviera expuesta en su totalidad.
La invención será ahora descrita por referencia
a los siguientes Ejemplos que son exclusivamente ilustrativos y no
deberán interpretarse como limitativos del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
SB 207266 -
N-[(1-^{n}butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
- se prepara usando los procedimientos sintéticos descritos en la
introducción, es decir, como se describe en uno o más de los
documentos WO 98/07728, WO 98/11067; WO 00/03983; y/o WO 00/03984.
Para la sal hidrocloruro de SB 207266, véase en particular el
procedimiento B en la página 8 líneas 10-19 del
documento WO 98/07728 y variaciones menores del mismo como se ha
descrito antes.
Ejemplos 1, 2, 3, 3A, 4 y
5
Ejemplo comparativo
1
Una composición oral para SB 207266, para
administración oral a seres humanos es como sigue:
Esta composición no es conforme con la presente
invención.
Una composición oral para SB 207266, para
administración oral a seres humanos, conforme a la presente
invención, es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La dosis de esta composición se puede aumentar
fácilmente hasta 20 mg. Esta composición es el resultado de un
proceso de granulación.
\vskip1.000000\baselineskip
El comprimido del Ejemplo 2 se puede modificar
aumentando la dosis de SB 207266 desde 5 mg hasta 20, 60, 75, 80 ó
100 mg (medidos como base libre), y aumentando la cantidad de
fosfato dicálcico en consecuencia mientras que se mantiene el peso
constante del comprimido de 250 mg.
La composición puede usar SB 207266 como la base
libre o como la sal hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3A
La composición de los Ejemplos 2 y 3 puede usar
bien SB 207266 como la base libre o como la sal hidroclo-
ruro.
ruro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se prepararon comprimidos que contienen la sal
hidrocloruro de SB 207266 (SB 207266-A) en
cantidades de 10, 25 ó 40 mg (medido como la base libre) según la
composición indicada en la tabla que sigue.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Los comprimidos de
SB-207266-A del Ejemplo 4 se envasan
en frascos de polietileno (HDPE) de alta densidad con tapas de
cierre por inducción, de plástico, a prueba de niños.
La formulación usó un proceso de granulación por
vía húmeda usando un excipiente principal insoluble, Fosfato de
calcio dibásico dihidratado (o fosfato dicálcico). El fosfato
dibásico de calcio dihidratado es el principal diluyente junto con
la celulosa microcristalina que se añade para dispersar el
disolvente de granulación y para ayudar a la compresibilidad
global. El agente aglutinante añadido es hidroxipropilmetilcelulosa
y la granulación se realiza en un granulador mezclador
convencional. La mezcla de gránulos se seca, se tamiza y se mezcla
con almidón glicolato sódico como disgregante y estearato de
magnesio como lubricante para formar la mezcla de compresión. Se
producen comprimidos en una máquina de comprimir rotatoria adecuada,
y pueden ser de forma ovalada o redonda.
Se mezclan juntos
SB-207266-A, celulosa
microcristalina, fosfato dibásico de calcio dihidratado, e
hidroxipropilmetilcelulosa. Se añade agua purificada a los polvos
amasados mientras se mezclan en un granulador mezclador de alto
cizallamiento. Se secan los gránulos en un secador de lecho fluido
y después se transfieren a un mezclador, en el que se mezclan con
almidón glicolato sódico y estearato de magnesio. La mezcla
lubricada se comprime en núcleos de comprimidos usando una máquina
de comprimir rotatoria. Los núcleos de los comprimidos se recubren
con película utilizando una dispersión acuosa de Opadry White
YS-1-7003.
- 1.1
- Se mezcla el SB-207266, la microcristalina celulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa y el fosfato dibásico de calcio dihidratado en un granulador mezclador adecuado de alto cizallamiento.
- 1.2
- Se añade el agua purificada para efectuar la granulación.
- 1.3
- Se secan los gránulos en un secador de lecho fluido.
- 1.4
- Se pasan los gránulos secos a través de una criba de acero inoxidable utilizando un molino adecuado.
- 1.5
- Se determina el rendimiento de los gránulos.
\vskip1.000000\baselineskip
- 2.1
- Se mezclan las cantidades requeridas de almidón glicolato sódico y estearato de magnesio con los gránulos secos
- 2.2
- Se determina el rendimiento de la mezcla de compresión.
\vskip1.000000\baselineskip
- 3.1
- Se transfiere la mezcla de compresión a una máquina de comprimir adecuada.
- 3.2
- Se comprimen los comprimidos.
- 3.3
- Se determina el rendimiento de los comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
- 4.1
- Se transfieren los núcleos de comprimidos a una máquina de recubrimiento adecuada.
- 4.2
- Se hacen rotar los núcleos y se pulveriza sobre ellos una dispersión acuosa de Opadry.
- 4.3
- Se toman aleatoriamente muestras del lote para el ensayo de liberación y se etiquetan apropiadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
- 5.1
- Se llenan los frascos de HDPE con el apropiado número de comprimidos, se sellan por inducción y se les adapta una tapa resistente a prueba de niños utilizando un equipo automático adecuado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una modificación del Ejemplo 4, se puede usar
para preparar comprimidos formulaciones que contienen 20 mg, 50 mg,
75 mg, 80 mg y 100 mg de SB-207266 (como la sal
hidrocloruro, pero midiéndose la dosis administrada como la base
libre). Estas formulaciones mantienen (a) el peso total del
comprimido recubierto de 256,25 mg, (b) el peso total del
comprimido antes del recubrimiento de 250 mg y (c) las cantidades de
los otros excipientes en las composiciones del ejemplo 4, pero
ajustan la cantidad de fosfato de calcio dibásico dihidratado
utilizada cuando la cantidad de SB 207266 varía. Estos comprimidos
pueden ser redondos u ovalados.
Claims (78)
1. Una composición farmacéutica que comprende
N-[(1-^{n}butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
(SB 207266) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en
combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables,
en la que al menos parte del SB 207266 o la sal del mismo está en
forma granulada y en la que el SB 207266 o la sal del mismo está
presente en la composición en al menos 4% en peso,
conteniendo los gránulos que contienen el SB
207266 o su sal también un agente de carga (diluyente) que es una
sal de calcio o magnesio farmacéuticamente aceptable que es una sal
fosfato, hidrogenofosfato, carbonato o hidrogenocarbonato, y que es
insoluble, prácticamente insoluble, muy ligeramente soluble o
ligeramente soluble en agua y/o etanol,
y en la que la relación en peso del agente de
carga de calcio o magnesio al fármaco (el SB 207266 o a la sal del
mismo) en los gránulos es al menos 1:3,
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que los gránulos que incluyen el SB 207266 o la sal del mismo
tienen un tamaño de partícula definido por un "D50" en peso
(DM50) o en volumen (DV50) de \geq 100 micrómetros.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que los gránulos que incluyen el SB 207266 o la sal del mismo
tienen un tamaño de partícula definido por un "D50" en peso
(DM50) o en volumen (DV50) de 100 a 1000 micrómetros.
4. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que los gránulos que incluyen
el SB 207266 o la sal del mismo tienen un tamaño de partícula
definido por un "D10" en peso (DM10) o en volumen (DV10) de
\geq 10 micrómetros.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que los gránulos que incluyen el SB
207266 o la sal del mismo tienen un tamaño de partícula definido por
un "D10" en peso (DM10) o en volumen (DV10) de 10 a 1000
micrómetros.
6. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que los gránulos que incluyen el SB
207266 o la sal del mismo tienen un tamaño de partícula definido por
un "D10" en peso (DM10) o en volumen (DV10) de 50 a 500
micrómetros.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que las partículas del SB 207266
o la sal del mismo tienen un tamaño de partícula definido por un
"D50" en peso (DM50) o en volumen (DV50) de
\leq 80 micrómetros.
\leq 80 micrómetros.
8. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que las partículas del SB 207266
o la sal del mismo tienen un tamaño de partícula definido por un
"D50" en peso (DM50) o en volumen (DV50) de
\leq 50 micrómetros.
\leq 50 micrómetros.
9. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que las partículas del SB 207266
o la sal del mismo tienen un tamaño de partícula definido por un
"D10" en peso (DM10) o en volumen (DV10) de
\leq 10 micrómetros.
\leq 10 micrómetros.
10. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que las partículas del SB
207266 o la sal del mismo tienen un tamaño de partícula definido por
un "D90" bien como DV90 (en volumen) o como DM90, de \leq
100 micrómetros.
11. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que las partículas del SB
207266 o la sal del mismo en los gránulos tienen un tamaño de
partículas definido en cualquiera de las reivindicaciones 7 a
10.
12. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el SB 207266 o la sal del
mismo comprende la sal hidrocloruro de SB 207266.
13. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el SB 207266 o la sal del
mismo es la sal hidrocloruro de SB 207266.
14. Una composición según la reivindicación 12 ó
13, en la que la sal hidrocloruro de SB 207266 está en una forma
que puede prepararse por un proceso en el que la sal hidrocloruro se
disuelve en etanol o alcoholes industriales metilados y cristaliza
por adición de un hidrocarburo C_{5}-C_{10} y/o
un disolvente que contiene un hidrocarburo
C_{5}-C_{10}.
15. Una composición según la reivindicación 12 ó
13, en la que la sal hidrocloruro de SB 207266 se ha preparado por
un proceso en el que la sal hidrocloruro se disuelve en etanol o
alcoholes industriales metilados y cristaliza por adición de un
hidrocarburo C_{5}-C_{10} y/o un disolvente que
contiene un hidrocarburo C_{5}-C_{10}.
16. Una composición según la reivindicación 14 ó
15, en la que el hidrocarburo C_{5}-C_{10} y/o
el disolvente que contiene el hidrocarburo
C_{5}-C_{10} es hexano y/o heptano y/o un
disolvente que contiene hexano y/o heptano.
17. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el SB 207266 o la sal del
mismo está en forma granulada.
18. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el SB 207266 o la sal del
mismo está presente en la composición en al menos 6% en peso, del
peso de la composición.
19. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el SB 207266 o la sal del
mismo está presente en la composición en al menos 8% en peso, del
peso de la composición.
20. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el SB 207266 o la sal del
mismo está presente en la composición en hasta un 95% en peso, del
peso de la composición.
21. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el SB 207266 o la sal del
mismo está presente en la composición en hasta un 70% en peso, del
peso de la composición.
22. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el SB 207266 o la sal del
mismo está presente en la composición en hasta un 50% en peso, del
peso de la composición.
23. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente de carga
(diluyente) de sal de calcio o magnesio es abrasivo.
24. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente de carga
(diluyente) de sal de calcio o magnesio es insoluble o
prácticamente insoluble en agua y/o etanol.
25. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, en la que el agente de carga de sal de
calcio o magnesio es insoluble, prácticamente insoluble, muy
ligeramente soluble o ligeramente soluble en agua.
26. Una composición según la reivindicación 25,
en la que el agente de carga de sal de calcio o magnesio es
insoluble o prácticamente insoluble en agua.
27. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente de carga de sal de
calcio o magnesio de insoluble a ligeramente soluble incluye fosfato
de calcio tribásico (fosfato de calcio, Ca_{3}
(PO_{4})_{2}), fosfato de calcio dibásico (CaHPO_{4}), carbonato de calcio, carbonato de magnesio o fosfato de magnesio.
(PO_{4})_{2}), fosfato de calcio dibásico (CaHPO_{4}), carbonato de calcio, carbonato de magnesio o fosfato de magnesio.
28. Una composición según la reivindicación 27,
en la que el agente de carga de sal de calcio o magnesio comprende
fosfato de calcio dibásico (CaHPO_{4}) y/o fosfato de calcio
tribásico (fosfato de calcio,
Ca_{3}(PO_{4})_{2}).
29. Una composición según la reivindicación 28,
en la que el agente de carga de sal de calcio o magnesio comprende
fosfato de calcio dibásico (CaHPO_{4}).
30. Una composición según la reivindicación 28,
en la que el agente de carga de sal de calcio o magnesio es fosfato
de calcio dibásico (CaHPO_{4}).
31. Una composición según la reivindicación 29 ó
30, en la que el agente de carga de sal de calcio o magnesio
comprende fosfato de calcio dibásico dihidratado
(CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O).
32. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, en la que el agente de carga de sal de
calcio o magnesio está presente en hasta un 95% en peso de los
gránulos.
33. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 32, en la que el agente de carga de sal de
calcio o magnesio está presente en hasta un 70% en peso de la
composición.
34. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33, en la que el agente de carga de sal de
calcio o magnesio está presente en \geq 15% en peso de la
composición.
35. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33, en la que el agente de carga de sal de
calcio o magnesio está presente en \geq 20% en peso de la
composición.
36. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35, en la que la relación en peso del agente
de carga de sal de calcio o magnesio al fármaco (el SB 207266 o a la
sal del mismo) en los gránulos es al menos 1: 2,5.
37. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35, en la que la relación en peso del agente
de carga de sal de calcio o magnesio al fármaco (el SB 207266 o a la
sal del mismo) en los gránulos es al menos 1:2.
\newpage
38. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35, en la que la relación en peso del agente
de carga de sal de calcio o magnesio al fármaco (el SB 207266 o a la
sal del mismo) en los gránulos es al menos 2:3.
39. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la composición incluye un
excipiente que actúa como un auxiliar de la compresión y/o
granulación.
40. Una composición según la reivindicación 39,
en la que el auxiliar de compresión y/o granulación es celulosa
microcristalina.
41. Una composición según las reivindicaciones
39 ó 40, en la que el auxiliar de la compresión y/o granulación
está presente en al menos 15% en peso de la composición.
42. Una composición según la reivindicación 41,
en la que el auxiliar de compresión y/o granulación está presente
en 15-30% en peso de la composición.
43. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 39 a 42, en la que el auxiliar de compresión y/o
granulación está presente dentro los gránulos.
44. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que incluye un aglutinante.
45. Una composición según la reivindicación 44,
en la que el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC),
hidroximetilcelulosa (HMC), metilcelulosa o etilcelulosa.
46. Una composición según la reivindicación 44,
en la que el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
47. Una composición según la reivindicación 46,
en la que el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de
baja viscosidad.
48. Una composición según la reivindicación 44,
45, 46 ó 47, en la que el aglutinante está presente en 2,5 a 10% en
peso de la composición.
49. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que incluye un disgregante.
50. Una composición según la reivindicación 49,
en la que el disgregante es almidón glicolato sódico.
51. Una composición según la reivindicación 49 ó
50, en la que el disgregante está presente en 2,5 a 10% en peso de
la composición.
52. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que incluye un lubricante.
53. Una composición según la reivindicación 52,
en la que el lubricante es estearato de magnesio.
54. Una composición según la reivindicación 52 ó
53, en la que el lubricante está presente en 0,2 a 2% en peso de
la composición.
55. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que es un comprimido.
56. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que los gránulos se han formado
en presencia de un disolvente de granulación (es decir, usando un
proceso de "granulación por vía húmeda").
57. Una composición según la reivindicación 56,
en la que el disolvente de granulación comprende o es agua y/o
etanol.
58. Una composición según la reivindicación 57,
en la que el disolvente de granulación comprende o es agua.
59. Una cápsula que contiene una composición
según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
60. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende
N-[(1-^{n}butil-4-piperidinil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
(SB 207266) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en
combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables,
en el que el SB 207266 o la sal del mismo está presente en la
composición en al menos 4% en peso, por el peso de la
composición,
comprendiendo el procedimiento formar al menos
parte del SB 207266 o su sal en forma de gránulos,
conteniendo los gránulos que contienen el SB
207266 o su sal también un agente de carga (diluyente) que es una
sal de calcio o magnesio farmacéuticamente aceptable que es una sal
fosfato, hidrogenofosfato, carbonato o hidrogenocarbonato, y que es
insoluble, prácticamente insoluble, muy ligeramente soluble o
ligeramente soluble en agua y/o etanol,
y en el que la relación en peso del agente de
carga de sal de calcio o magnesio al fármaco (el SB 207266 o a la
sal del mismo) en los gránulos es al menos 1:3,
y en el que el procedimiento comprende mezclar
parte o todo el SB 207266 o su sal con el agente de carga
(diluyente) de sal de calcio o magnesio antes de la
granulación.
61. Un procedimiento según la reivindicación 60,
en el que los gránulos se forman en presencia de un disolvente de
granulación (es decir, usando un proceso de "granulación por vía
húmeda").
62. Un procedimiento según la reivindicación 61,
en el que el disolvente de granulación comprende o es agua y/o
etanol.
63. Un procedimiento según la reivindicación 62,
en el que el disolvente de granulación comprende o es agua.
64. Un procedimiento según la reivindicación 62
ó 63, en el que el agente de carga de sal de calcio o magnesio
(diluyente) es insoluble, prácticamente insoluble, muy ligeramente
soluble o ligeramente soluble en el disolvente de granulación usado
en el proceso de "granulación por vía húmeda".
65. Un procedimiento según la reivindicación 61,
62, 63 ó 64, en el que el disolvente de granulación se añade
después de mezclar el SB 207266 o la sal del mismo con el agente de
carga de sal de calcio o magnesio y opcionalmente con un
aglutinante.
66. Un procedimiento según la reivindicación 61,
62, 63, 64 ó 65, en el que se usa solo el disolvente suficiente
para permitir la granulación.
67. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 61 a 66, en el que el disolvente se elimina
después de la formación de los gránulos.
68. Un procedimiento según la reivindicación 67,
en el que el disolvente se elimina por secado después de la
formación de los gránulos.
69. Un procedimiento según la reivindicación 67
ó 68, en el que los gránulos se mezclan entonces opcionalmente con
otro(s) excipiente(s) y se comprimen en
comprimidos.
70. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 60 a 69, en el que el agente de carga (diluyente)
es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 38.
71. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 60 a70, que comprende mezclar parte o todo el SB
207266 o la sal del mismo con un aglutinante antes de la
granulación.
72. Un procedimiento según la reivindicación
71, en el que el aglutinante es como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 45 a 48.
73. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 60 a 72, en el que la composición incluye un
excipiente que actúa como un auxiliar de compresión y/o
granulación.
74. Un procedimiento según la reivindicación 73,
en el que el auxiliar de compresión y/o granulación está presenta
en el interior de los gránulos.
75. Un procedimiento según la reivindicación 73
ó 74, en el que el auxiliar de compresión y/o granulación es como
se define en cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42.
76. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 60 a 75, en el que la composición es como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 22 y/o cualquiera
de las reivindicaciones 49 a 59.
77. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 o la reivindicación 59 y
que puede prepararse por un procedimiento como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 61 a 76.
78. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 o la reivindicación 59 que
se ha preparado por un procedimiento como se define en cualquiera
de las reivindicaciones 61 a 76.
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