KR20010074472A - 신규의 결정질 형태의 항바이러스성 벤즈이미다졸 화합물 - Google Patents

신규의 결정질 형태의 항바이러스성 벤즈이미다졸 화합물 Download PDF

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바비 니일 글로버
리안-펭 황
로버트 윌리암 란카스터
스타세이 토드 롱
미첼 캐떠린 리졸리오
에릭 알렌 쉬미트
배리 리들 시클즈
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Abstract

본 발명은 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 물리적 형태, 약학 조성물 및 의학 치료에 사용하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규의 결정질 형태의 항바이러스성 벤즈이미다졸 화합물{Novel Crystalline Forms Of An Antiviral Benzimidazole Compound}
본 발명은 항바이러스성 화합물인 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸(이 화합물은 1263W94로서 공지되었으며, 하기 화학식 1의 형태임)의 무수 결정질 형태 및 용매화물, 이 화합물의 무수 결정질 형태 및 용매화물을 포함하는 약학 조성물 및 그의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸(1263W94)는 의학적 치료에 유용한 벤즈이미다졸 유도체이다. 국제특허공개공보 WO 제96/01833호는 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 및 바이러스 감염(예를 들면, 허피스 바이러스에 의한 감염)의 치료 또는 예방을 위한 그의 용도를 개시하고 있다. 국제특허공개공보 WO제96/01833호에 개시된 화합물은 무정형, 비결정질 및 흡습성 물질이다.
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸, 즉 화학식 1의 화합물의 구조는 아래와 같다.
본원의 발명자들은 현재 화학식 1의 화합물을 신규의 결정질 형태 및 용매화물로서 제조할 수 있다는 사실을 발견하였다. 본 발명의 신규의 결정질 형태 및 용매화물은 국제특허공개 WO제96/01833호에 개시된 무정형 보다 열역학적으로 더 안정하다. 신규의 결정질 형태 및 용매화물은 본질적으로 비흡습성이라는 잇점이 있다. 이 결정질 화합물 및 용매화물들은 우수한 저장 특성(storage properties)을 가지며, 약학 조성물, 예를 들면 정제, 캡슐 및 액체 시스템으로 쉽게 제형화할 수 있다. 결정질 형태 및 용매화물은 그의 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.
도 1은 화학식 1의 화합물의 제1형의 X-선 분말 회절 패턴이다. 이 패턴을 실시예 18에 기술된 절차에 따라 얻었다.
도 2는 화학식 1의 화합물의 제2형의 X-선 분말 회절 패턴이다. 이 패턴을 실시예 18에 기재된 절차에 따라 얻었다.
도 3은 화학식 1의 화합물의 에탄올레이트(ethanolate)의 X-선 분말 회절 패턴이다. 이 패턴을 실시예 18에 기재된 절차에 따라 얻었다.
도 4는 화학식 1의 화합물의 제4형의 X-선 분말 회절 패턴이다. 이 패턴을 실시예 18에 기재된 절차에 따라 얻었다.
도 5는 화학식 1의 화합물의 제5형의 X-선 분말 회절 패턴이다. 이 패턴을 실시예 18에 기재된 절차에 따라 얻었다.
도 6은 화학식 1의 화합물의 제6형의 X-선 분말 회절 패턴이다. 이 패턴을 실시예 18에 기재된 절차에 따라 얻었다.
본 발명의 제1태양에 의하면, 화학식 1의 화합물이 신규의 결정질 형태, 즉 제1형으로 제공된다. 제1형은 도 1에 예시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 정의되며, 이 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치(diffracted beam curved graphite monochromator)가 장착되고 적절히 정열된 회절분석계에 의해 얻어진다. 제1형은 화학식 1의 무정형 화합물 및 제2형의 그의 신규한 결정질 형태의 혼합물을 50℃ 이상의 온도 조건에서 물 또는 톨루엔중에서 현탁 또는 가열시킴으로써 제조할 수 있다. 가열 직후, 현탁액은 점착성 고무(gum)로 변하고, 지속적인 가열에 의해 고체로 전환된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 화학식 1의 화합물을 신규의 결정질 형태, 즉 제2형으로 제공한다. 제2형은 도 2에 예시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 정의되며, 이 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착되고, 적절히 정열된 회절분석계에 의해 얻어진다. 제2형은 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올과 톨루엔의 혼합물로부터 화학식 1의 무정형 화합물을 결정화하거나 재결정화함으로써 제조할 수 있다. 재결정화시 초기 생성물은 메탄올 용매이며, 건조 직후, 메탄올이 제거되어 제2형을 생산한다.
본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 화학식 1의 화합물을 백색 자유유동성 고형분 분말(이하, 화학식 1의 화합물의 "에탄올레이트" 또는 "에탄올 용매화물"이라 함)로 제공한다. 에탄올레이트는 도 3에 예시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 정의되며, 이 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착되고, 적절히 정열된 회절분석계에 의해 얻어진다. 에탄올레이트는 에탄올과 물의 혼합물 또는 에탄올과 톨루엔의 혼합물중의 화합물의 용액으로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 화학식 1의 화합물을 신규한 결정질 형태, 즉 제4형으로 제공한다. 제4형은 도 4에 예시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 정의되며, 이 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착되고, 적절히 정열된 회절분석계에 의해 얻어진다. 제4형은 50℃ 이상의 온도 조건 및 물 또는 톨루엔중에서 화학식 1의 무정형 화합물을 현탁 및 가열시킴으로써 제조할 수 있다. 제4형은 또한 제2형을 수중에서 수개월 동안 현탁시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 화학식 1의 화합물을 신규한 결정질 형태, 즉 제5형으로 제공한다. 제5형은 도 5에 예시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해정의되며, 이 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착되고, 적절히 정열된 회절분석계에 의해 얻어진다. 제5형은 2시간에 걸쳐 신속히 교반하면서 70℃ 부근의 온도에서 물을 화학식 1의 무정형 화합물에 서서히 가함으로써 제조할 수 있다. 7시간 동안 더 교반하면서 65-70℃에서 가열한 후, 가열 및 교반을 중지할 수 있다. 혼합물을 2.5일 동안 주위 온도에서 방치시킬 수 있다. 이어서, 혼합물을 여과시킬 수 있다. 생성되는 과립상 백색 고형분 잔류물을 밤새 공기 건조시킬 수 있다. 제5형은 또한 90℃에서 20분간 제1형과 제2형의 혼합물을 열수 슬러리화함으로써 제조할 수 있다. 제5형은 또한 화학식 1의 화합물의 다른 결정질 형태 또는 용매화물, 바람직하게는 제6형 또는 에탄올레이트를 아세토니트릴에 용해시키고, 이 용액을 제5형이 용액으로부터 침전될 때까지 주위온도에서 방치함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 화학식 1의 화합물을 본 발명의 임의의 2이상의 무수 결정질 형태 및(또는) 용매화물들의 혼합물, 또는 무정형 물질 및 본 발명의 1 이상의 무수 결정질 형태 및(또는) 용매화물의 혼합물로서 제공한다. 화학식 1의 화합물을 또한 산/염기 침전에 의해 단리할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "용매화물"이란 용어는 용질(화학식 1의 화합물)과 용매에 의해 형성된 가변 화학량론의 착물이다. 용매화물의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산을 들 수 있다. 이하에서는, 화학식 1의 화합물의 다른 형태 또는 용매화물이 특정되지 않은 경우, 화학식 1의 화합물은 이 화합물의 무정형 형태를 취하는 것으로 한다.
본 발명의 다양한 무수 결정질 형태 및 용매화물의 X-선 분말 회절 패턴은 물리적 특성화의 기술분야에서 당업자에게 공지된 통상적인 기술 및 장치를 사용하여 결정할 수 있다. 도 1-6의 회절 패턴은 구리 KαX-방사선 및 자동 발산 슬릿(automatic divergent slit)을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 필립스 X-퍼트 MPD(Philips X-Pert MPD) 단색화장치 시스템에 의해 얻었다. 크세논 비례 계수기를 탐지기로 사용하였다. X-선 분말 회절 데이타를 발생시키는데 사용되는 분말 샘플을 지지기(holder)(두께가 약 2 mm이고, 직경이 16 mm임)를 사용하는 통상적인 통상적인 뒤채움 샘플 제조법(back filled sample preparation)에 의해 제조하였다.
제1, 2, 4, 5, 6형 및 에탄올레이트의 분말 샘플을 사용하여 각각 도 1, 2, 4, 5, 6 및 3의 X-선 분말 회절 패턴을 만들었다. 각종 형태 및 용매화물 각각에 대한 X-선 회절 패턴은 특정 형태에만 특유하다. 무수 결정질 형태 또는 용매화물 각각은 2테타 각(2θ°), d-간격(d-spacing) 및(또는) 상대 피크 강도로 표현될 수 있는 독특한 세트의 회절 피크를 갖는 회절 패턴을 나타낸다.
2테타 회절각 및 상응하는 d-간격 값은 X-선 분말 회절 패턴에서 각종 피크의 위치를 나타낸다. D-간격 값은 브래그식(Bragg equation)을 사용하는 관찰된 2테타 각 및 구리 Kα1파장에 의해 계산한다. 관찰된 2 테타각 및 d-간격의 미세한 변동은 사용된 특정 회절분석계 및 분석자의 시료제조기술을 기초로 예측된다. 그 이상의 변동은 상대 피크강도에 대해 예측된다. 화합물의 정확한 결정 형태는 우선적으로 관찰된 2테타각 또는 d-간격을 기초로 식별되어야 하며, 상대 피크강도는중요성이 덜하다. 결정질 형태의 혼합물에서, 각각의 형태에 대한 최대강도를 갖는 회절피크는 다른 형태의 회절피크와 중첩될 수 있다. 따라서, 결정질 형태의 혼합물에서는 다른 결정질 형태와 중첩되지 않는 더 약한 강도를 갖는 피크의 존재에서 결정질 형태를 식별하여야 한다. 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제1형을 식별하는 경우, 단일한 대부분의 고유 2테타각 피크는 2.57。 또는 34.35Å d-간격에서 발생한다. 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 에탄올레이트를 식별하는 경우, 단일한 대부분의 고유 2테타각 피크는 6.63。 또는 13.33Å d-간격에서 발생한다. 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제4형을 식별하는 경우, 단일한 대부분의 고유 2테타각 피크는 11.78。 또는 7.51Å d-간격에서 발생한다.
본 발명의 각종 무수 결정질 형태 및(또는) 그의 용매화물 각각을 식별하기 위해서는 다중 2 테타각 또는 다중 d-간격에 의존하는 것이 바람직할 수 있다. 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 각종 무수 결정질 형태 및(또는) 용매화물 각각은, 또한 특정 결정질 형태를 합리적으로 특징짓는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10을 포함한 다중 고유 2 테타각 피크가 존재하는 사실에 의해 식별할 수 있다. 전형적으로는, 제1형은 2 테타각으로 표현되는 위치, 즉 7.90, 10.39, 14.63, 15.79, 20.75, 21.99, 22.77, 24.14, 24.71 및 25.97。중의 적어도 5 가지 위치에서 발생하는 X-선 회절 피크의 존재에 의해 전형적으로 식별할 수 있다. 제2형은 2 테타각으로 표현되는 위치, 즉 7.91,17.33, 18.23, 19.60, 21.88, 23.24, 23.92, 25.27, 27.70 및 29.21。중의 적어도 5 가지 위치에서 발생하는 X-선 회절 피크의 존재에 의해 전형적으로 식별할 수 있다. 에탄올레이트는 2 테타각으로 표현되는 위치, 즉 9.07, 10.38, 15.95, 17.72, 20.75, 21.37, 22.96, 23.93, 25.40 및 29.05。중의 적어도 5 가지 위치에서 발생하는 X-선 회절 피크의 존재에 의해 식별할 수 있다. 제4형은 2 테타각으로 표현되는 위치, 즉 9.29, 16.04, 18.67, 22.06, 22.68, 23.34, 24.40, 29.64, 30.92 및 31.62。중의 적어도 5 가지 위치에서 발생하는 X-선 회절 피크의 존재에 의해 식별할 수 있다. 제5형은 2 테타각으로 표현되는 위치, 즉 13.30, 18.13, 18.78, 20.41, 21.75, 23.02, 26.87, 28.34, 28.55 및 30.22。중의 적어도 5 가지 위치에서 발생하는 X-선 회절 피크의 존재에 의해 식별할 수 있다.
오차의 일부 한계(margin)가 상기 보고되는 2 테타각 지정치(assignment) 및 d-간격에 존재한다. d-간격을 결정함에 있어 오차는 회절 주사각(diffraction scan angle)을 증가시키거나 또는 d-간격을 감소시킴에 따라 감소한다. 제 1, 4, 5형 및 에놀레이트에 대한 상기 2 테타각에서의 오차 범위는 각각의 상기 피크 지정치에 대해 약 ±0.05。이다. 제 2형에 대한 2 테타각에서의 오차 범위는 각각의 상기 피크 지정치에 대해 상기 약 ±0.09。이다. 제 1, 4, 5형 및 에탄올레이트에 대한 d-간격 값에서의 오차 범위는 약 ±0.05Å이다. 제 2형에 대한 d-간격 값에서의 오차 범위는 약 ±0.09Å이다.
오차의 일부 한계는 2 테타각 및 d-간격의 지정치에 존재할 수 있기 때문에, 특정 결정질 형태를 식별하기 위해 X-선 분말 회절 패턴을 비교하는 바람직한 방법은 미지의 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 공지된 형태의 X-선 분말 회절 패턴과 중첩시키는 것이다. 예를 들면, 당업자들은 본 명세서에서 기술된 방법을 사용하여 얻은, 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 확인되지 않은 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 도 1과 중첩시키고, 미확인 형태의 X-선 회절 패턴이 제1형의 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 것인지를 쉽게 결정할 수 있다. 만약, X-선 분말 회절 패턴이 도 1의 패턴과 거의 동일하다면, 기존의 미확인 결정질 형태가 제1형인 것으로 쉽고 정확하게 확인할 수 있다. 동일한 기술을 사용하여 X-선 분말 회절 패턴을 도 2, 4, 5 또는 3과 각각 중첩시킴으로써 미확인 결정질 형태가 제2, 4, 5 형 또는 에놀레이트중 어느 것인가를 결정할 수 있다.
2 테타각 또는 d-간격이 특정 결정질 형태를 식별하는 주요한 방법이지만, 상대 피크 강도를 비교하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, 상대 피크 강도는 사용되는 특정 회절분석계 및 분석자의 샘플제조기술에 따라 변할 수 있다. 피크 강도는 최대 피크의 피크 강도에 대한 강도로서 보고된다. X-선 회절 플롯상의 강도 단위는 계수(counts)/초이다. 하기 실시예 18의 방법에 의해 얻어진, 15개의 가장 강한 피크의 2 테타각, d-간격(Å) 및 상대 피크 강도(1)을 참작하여, 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제1형은 하기 X-선 회절 패턴 특성을 나타낸다.
나아가, 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제2형은 하기 실시예 18의 방법에 의해 얻어진, 15개의 가장 강한 피크의 하기 2 테타각, d-간격 및 상대 피크 강도에 의해 특징지워진다.
제2형은 또한 본질적으로 7.9, 10.9, 16.1, 17.3, 18.2, 19.6, 21.9, 23.9。의 2 테타각에서 피크를 나타낼 수 있다.
나아가, 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 에탄올레이트는 하기 실시예 18의 방법에 의해 얻어진, 15개의 가장 강한 피크의 하기 2 테타각, d-간격 및 상대 피크 강도에 의해 특징지워진다.
에탄올레이트는 또한 본질적으로 6.6, 9.1, 9.4, 10.4, 11.0, 14.7, 16.0, 17.2, 17.7, 18.3, 20.8, 21.4, 23.0, 23.9, 25.4, 27.7, 29.1。의 2 테타각에서 피크를 나타낼 수 있다.
나아가, 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제4형은 하기 실시예 18의 방법에 의해 얻어진, 15개의 가장 강한 피크의 하기 2 테타각, d-간격 및 상대 피크 강도에 의해 특징지워진다.
제4형은 또한 본질적으로 7.5, 9.3, 11.8, 16.0, 18.7, 19.4, 19.5 22.1, 22.7, 24.4, 29.6, 30.9。의 2 테타각에서 피크를 나타낼 수 있다.
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제5형은 하기 실시예 18의 방법에 의해 얻어진, 15개의 가장 강한 피크의 하기2 테타각, d-간격 및 상대 피크 강도에 의해 특징지워진다.
제5형은 또한 본질적으로 9.1, 9.3, 10.7, 13.3, 17.0, 18.1, 18.8, 20.4, 21.8, 26.9, 28.6, 30.2。의 2 테타각에서 피크를 나타낼 수 있다.
제1, 2, 4, 5형 및 에탄올레이트의 X-선 분말 회절 패턴의 상기 독특한 특성 및 이들 X-선 분말 회절 패턴을 얻기 위해 본 명세서에 기술된 방법을 기초로 하여, 당업자들은 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 무수 결정질 형태 또는 용매화물을 각각 용이하게 확인할 수 있다. 당업자들은 본 명세서에 기술된 방법을 사용하여 얻어진 어떤 특정 무수 결정질 형태 또는 용매화물의 샘플의 X-선 분말 회절 패턴이 추가적인 피크를 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다. 상기 표들은 이러한 특정 결정질 형태 또는 용매화물을 특정하는 15개의 가장 강한 피크를 제공한다.
상기 표들은 특정 형태 또는 용매화물에 의해 나타내진 피크의 완전한 리스트인 것으로 해석되어서는 안된다.
다른 물리적 특성화 방법을 사용하여 본 발명의 무수 결정질 형태 또는 용매화물을 확인할 수 있다. 예를 들어, 융점, 시차주사열량분석법, 적외선스펙트럼 및 흡습성은 모두 결정질 형태 또는 용매화물의 물리적 특성화에 유용하다고 당업자에게 공지된 기술이다. 이 기술들을 단독으로 사용하거나 함께 사용하여 소정의 무수 결정질 형태 또는 용매화물을 특정할 수 있다.
본 발명은 무수 결정질 형태 및 용매화물의 순수한 형태, 및 화학식 1의 다른 형태 또는 용매화물과 혼합된 무수 결정질 형태 및 용매화물에 관한 것이다. 예를 들어, 제1형은 제2, 4, 5 또는 에탄올레이트중 1 이상의 임의의 형과 혼합될 수 있다. 택일적으로, 제1형은 화학식 1의 무정형 화합물과 혼합될 수 있다. 다른 실시태양에서, 제1형은 화학식 1의 무정형 화합물, 및 제2, 4, 5형 및 에탄올레이트를 포함한 1 이상의 다른 결정질 형태 또는 용매화물에 모두 혼합될 수 있다. 마찬가지로, 제2, 4, 5형 또는 에놀레이트도 모두 다른 형태 또는 용매화물 및(또는) 무정형 물질과 혼합물을 형성할 수 있다. 본 발명의 제1실시태양은 제1형과 제5형의 혼합물이다. 본 발명의 다른 실시태양은 제2형과 무정형 물질의 혼합물이다. 본 발명의 다른 실시태양은 제1형, 제4형 및 제5형의 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 제1형, 제4형, 제5형 및 무정형 물질의 혼합물이다. 본 발명에 의해 의도되는 2 이상의 무수 결정질 형태 또는 용매화물의 다른 혼합물은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명은 임의의 무수 결정질 형태 또는 용매화물과 화학식 1의 하나 이상의 무정형 형태 및(또는) 다른 무수 결정질 형태 및 용매화물과의 상기 혼합물을 의도하는 것이 명백하다. 중요한 점은 특정 형태 또는 용매화물을 화학식 1의 무정형 화합물 및(또는) 다른 결정질 형태 또는 용매화물과 혼합하면 특정 형태에 대한 상기 1 이상의 X-선 분말 회절 피크가 차폐되거나 존재하지 않을 수도 있다는 것이다. 혼합물에서 특정 결정질 형태가 존재하는지의 여부를 정확히 확인하기 위한 결정질 형태의 그와 같은 혼합물을 분석하는 방법이 당업계에 공지되어 있다.
상기예 외에도, 본 발명의 무수 결정질 형태 또는 용매화물중 하나가 수화 결정질 형태와 혼합될 수 있다. 예를 들면, 화학식 1의 무수 결정질 화합물을 함유하는 임의의 배치(batch)에서 또한 화합물의 수화 결정질 형태가 있을 수 있다.
다른 면에 의하면, 본 발명은 화학식 1의 무정형 화합물을 가용화 용매로 처리하여 일정량의 화합식1의 화합물을 1 이상의 무수 결정질 형태 및(또는) 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 무수 결정질 형태의 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 a) 용액중의 화학식 1의 화합물을 유리 염기 또는 염 형태로서 형성하거나 제공하는 단계, b) 화학식 1의 화합물을 용액으로부터 단리시키고, 선택적으로 비결합(축축하고, 비용매화된) 용매를 제거하여 실질적으로 건조한 형태의 화학식 1의 화합물을 잔류시키는 단계, c) 화학식 1의 화합물을 가용화 용매로 처리하여 단계 b)에서 얻어진 화학식 1의 선택적으로 건조된 일정량의 화합물을 무수 결정질 형태로 전환시키는 단계, 및 d) 무수 결정질 형태를 단리시키는 단계를 포함하는, 무수 결정질 형태의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물을 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있으나, 국제공개특허공보 WO제96/01833호에 기재된 방법이 바람직하며, 이 전부를 명세서에 전부 참고문헌으로서 채택한다.
화학식 1의 화합물을 합성하면 반응 혼합물 및 용액중의 화합물이 형성되는 것이 일반적이며, 이로부터 화학식 1의 화합물을 고체 생성물로서 분리 및 정제할 수 있다. 이어서, 화학식 1의 화합물을 선택적으로 건조시킬 수 있다. 상당수의 인자들이 고체 생성물의 결정질 형태에 영향을 미치고, 본 발명에 맞게 분리 및(또는) 후속 공정의 조건을 조절하여 화학식 1의 화합물을 하나의 특정한 무수 결정질 형태 또는 용매화물, 또는 2 이상의 무수 결정질 형태 또는 용매화물의 혼합물을 제조한다.
적합한 가용화 용매는 수용성 유기 용매가 바람직하고, 충분히 가용성이 있어야 하며, 부분 가용화를 가능하게 하여 예를 들어, 수화 결정질 형태를 화학식 1의 화합물의 원하는 무수 결정질 형태로 전환시키고 침전시킬 수 있는 양으로 사용되어야 한다. 용매를 진공 건조시켜 결국 제거하는 것이 유리하다.
제1 분리{상기 단계 b)에서와 같이 처리됨}에 이어 화학식 1의 습기가 남아 있는 화합물을 예를 들어, 약 30℃ 내지 약 70℃로 건조시켜 화학식 1의 거의 건조된 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 예를 들어 동물(예를 들어, 인간과 같은 포유 동물)에서 바이러스 질환, 증상의 재발을 억제하는 것을 포함하는, 의학적 치료(예를 들어, 치료 또는 예방)에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물의 결정질 형태 및 용매화물을 제공한다. 무수 결정질 형태 및 용매화물 형태의 화학식 1의 화합물을 B형 간염 및 C형 간염 바이러스에 의해 야기된 질환외에 허피스 바이러스 감염(예를 들어, CMV 감염)과 같은 바이러스 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용하다. 인간의 의학적 치료에서의 그의 용도외에, 무수 결정질 형태 및 용매화물 형태의 화학식 1의 화합물을 바이러스 질환을 치료 또는 예방하기 위해 다른 동물, 예를 들어 다른 포유류에게 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 항바이러스 치료에 효과적인 화학식 1의 화합물을 무수 결정질 형태 또는 용매화물 형태로 동물(예를 들면, 포유류)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 B형 간염 및 C형 간염 바이러스에 의해 야기된 질환외에 바이러스 감염 특히, 허피스 감염(예를 들어, CMV 감염)의 치료 또는 예방법을 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제를 제조함에 있어 무수 결정질 형태 및 용매화물 형태의 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 예방이라는 용어는 감염의 예방, 증상의 발생의 예방 및 증상의 재발 예방을 포함한다.
무수 결정질 형태 및 용매화물 형태의 화학식 1의 화합물은 치리하고자 하는 증상에 적합한 임의의 경로로 투여할 수 있으나, 경구 투여가 바람직한 투여 경로이다. 그러나, 바람직한 경로는 피투약자(recipient)의 상태에 따라 변할 수 있다는 것을 인식하여야 할 것이다.
각각의 상기 용도 및 증상에 대한 필요한 활성 성분(상기 정의된 바와 같음)의 양은 처리하고자 하는 증상의 중증도 및 피투약자의 정체를 포함한 많은 인자에 좌우될 것이고, 궁극적으로는 주치의 또는 수의사의 판단에 맡겨질 것이다. 그러나, 상기 용도 및 증상에 대한 적합한 유효 투약량은 일반적으로 하루에 피투약자의 kg 단위의 체중당 0.01 내지 250 mg의 범위, 유리하게는 0.1 내지 100 mg의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 30 mg의 범위 특히, 1.0 내지 30 mg일 것이다(만약 다른식으로 지정되지 않으면, 활성 성분의 모든 무게는 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 기준으로 계산될 것임). 원하는 투약량은 하루 동안 1, 2, 3 또는 4 또는 그 이상의 분할투약(subdose)을 적합한 간격으로 투여하는 것이 바람직하다. 이 분할 투약은 예를 들어, 단위 투약 형태당 활성 성분을 약 10 내지 1200 mg, 또는 50 내지 500 mg, 바람직하게는 약 20 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 100 내지 400 mg을 함유하는, 단위 투약 형태로 투여될 수 있다.
활성 성분만을 단독으로 투여할 수도 있지만, 약학 제형로 투여하는 것이 바람직하다. 제형은 그에 대한 상기 정의된 활성 성분을 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 선택적으로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 부형제(들)은 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 허용가능하여야 하고, 그의 피투약자에게 해가 없어야 한다.
제형은 경구 투여에 적합한 것들을 포함하고, 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조되는 단위 복용 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 이와 같은 방법에는 활성 성분을 하나 이상의 부수 성분을 구성하는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체와 균일하고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제형을 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 분리형 단위, 예를 들어 분말 또는 과립, 수용액 또는 비수용액중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유적 액체 에멀젼 또는 유중수적 액체 에멀젼으로써 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는, 캡슐, 카셰 과립의 사셰 또는 정제(예를 들어, 삼킬 수 있고, 분산성이 있고 씹을 수 있는 정제)로서 제공될 수 있다. 활성 성분을 또한 거환, 지제 또는 페이스트로서 제공할 수 있다.
선택적으로 하나 이상의 부수 성분과 함께 압축시키거나 또는 성형함으로써 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 유동 형태(예를 들면, 분말 또는 과립)의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 선택적으로, 정제는 코팅되거나 스코어링될 수 있으며, 활성 성분의 서방을 위해 제형화할 수 있다.
본 명세서에 기술된 경구 투약외에, 본 발명의 무수 결정질 형태 또는 용매화물을 또한 국부, 비경구 및 담체 및 국제공개공보 WO제96/01833호에 기술된 기술을 사용한 다른 투여 경로로 투여되도록 제형화할 수 있다. 당업자들은 예를 들어, 비경구 투여를 위해 용매에 거의 완전히 용해되는 무수 결정질 형태 또는 용매화물의 용액으로 투여형태를 제조하는 경우 용액의 제조에 사용되는 특정 결정질 형태를 확인할 수 없게 한다는 것을 인식할 것이다. 그럼에도 불구하고, 각각의 무수 결정질 형태 및 용매화물을 사용하여 그것을 적합한 용매중에 거의 완전히 용해시킴으로써 용액을 제조할 수 있다.
바람직한 단위 투약 제형은 활성 성분을 일일 투약량 또는 일일 단위 분할투약량(상기 언급된 바와 같음) 또는 그의 적합한 분획물로 함유하는 것들이다.
위에서 특히 언급된 활성 성분외에, 본 발명의 제형은 당해 제형에 관계된 업계에서 통상적인 다른 약제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것들에는 풍미제 또는 맛차단제를 포함할 수 있다.
하기 실시예는 오직 예시목적으로 의도되며, 어떤한 식이든 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제1형)
화학식 1의 화합물(200 mg)을 열 활성 모니터(Thermal Activity Monitor)(TAM)에 놓고, 물 몇 방울을 가하여 분말을 축축하게 만들었다. 바이알을 밀봉하고, 50℃의 TAM 실에 놓았다. 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 여과시켰다. 축축한 잔류물을 60℃에서 밤새 진공 건조시켜 제2형의 화학식 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 1에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 나타나 있다.
실시예 2
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제1형)
화학식 1의 화합물(1.5 g)을 물 30 ml에 현탁시키고, 교반하면서 65℃로 가열하였다. 약 1 시간 반후에, 고무가 형성되기 때문에 교반이 곤란하게 되었다. 더 가열시킨 후, 고무는 고체로 변하였고, 이것을 약주걱으로 부수었다. 혼합물을 65-70℃에서 9시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 고체를 여과시켜 수거하고, 40℃에서 24 시간 동안 진공 건조시켜 제1형의 화학식 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 2에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 나타나 있다.
실시예 3
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제1형)
화학식 1의 화합물(5 g) 및 물 1.5 ml을 교반하고, 80℃의 오일 욕조에서 가 가열하였다. 분말은 고무로 변하였고, 교반을 멈추었다. 가열을 8시간 동안 계속하였다. 고체를 약주걱으로 부수고, 이따금 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 고체를 수거하고, 40℃에서 4 시간 동안 진공 건조시켰다.
실시예 3에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 나타나 있다.
실시예 4
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제1형)
톨루엔(15 ml)중의 화학식 1의 화합물(2 g)을 19 시간 동안 환류가열시켰다. 가열 직후, 현탁액은 고무로 변하였고, 더 가열한 결과 고무는 고화되었다. 고체를 여과 수거하고, 40℃에서 진공 건조시켜 화학식 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 4에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 나타나 있다.
실시예 5
제2형으로부터 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제1형)의 제조
톨루엔(10 ml, 5 부피)중의 화학식 1의 화합물(제2형, 5 g)을 60℃로 가열하였고, 어떤 순간 고체는 플라스크의 측벽에 점착하기 시작하였다. 95℃로 계속 가열한 직후, 오일이 형성되었다. 가열을 105℃로 계속한 다음, 톨루엔 2.5 부피를 가하고, 가열을 계속하였다. 신속하게 교반하면서 환류를 3 시간 동안 계속하였다. 오일 욕조의 온도를 80℃로(내부 온도는 73℃임) 줄이고, 신속히 교반하면서 가열을 3 시간 더 계속하였다. 혼합물을 가열시키고, 16 시간 동안 다시 환류시킨 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 흩어진 고체를 여과 수거하고, 톨루엔(2 x 5 ml)으로 세척하고, 20℃ 및 40℃에서 진공 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 잔류 고체를 플라스크에서 제거하고, 여과 수거하고, 20℃에서 진공 건조시켰다. 여액을 감압 농축시켜 고체를 수득하였다.
실시예 5에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 나타나 있다.
실시예 6
제2형으로부터 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제1형)의 제조
화학식 1의 화합물(5 g)을 80℃의 오일 욕조에서 물 1.5 ml와 함께 교반하였다. 오일 욕조의 온도가 약 60℃에 도달할 때, 혼합물을 교반하기 어렵게 되었다. 이따금 교반하면서 가열을 8 시간 동안 계속하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물질을 40℃에서 4 시간 동안 진공 건조시켰다.
실시예 6에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 나타나 있다.
실시예 7
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제 2 형)
화학식 1의 화합물(100 g)을 교반된 톨루엔/메탄올(4:1, 440 ml)에 가하고, 65℃로 가열시켜 투명한 용액을 얻었다. 용액을 라인세척액(line wash){톨루엔/메탄올(4:1, 110 ml, 따뜻함)}으로 여과 정화시켰다. 용액을 65℃로 다시 가열시키고, 내부 농도를 65℃ 이상으로 유지시키면서 톨루엔 4.5 부피를 천천히 가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 1 시간에 걸쳐 40℃로 냉각시키고, 40℃에서 숙성(aging)시켰다. 30 분 후에, 혼합물을 화학식 1의 화합물(제2형)을 사용하여 결정의 핵을 제공하고(seeding), 이어서 4.5 시간 동안 더 숙성시켰다. 현탁액을 1 시간 동안 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 12 시간 동안 숙성시킨 후 1 시간 동안 5℃로 냉각시키고 3 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과 수거하고, 톨루엔(2 x100 ml)로 세척하였다. 습윤 케이크를 건조기로 옮기고, 20℃에서 진공 건조시켰다.
실시예 7에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 2에 나타나 있다.
실시예 8
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제 2 형)
화학식 1의 화합물(1.0 wt)을 에틸 아세테이트 6.5 부피에 용해시키고, 마무리 여과시켰다. 여액을 약 3 부피로 농축시켰다. 용매가 완전히 교환되었다고 가정하고, 메탄올을 사용하여 용액을 3.5 부피로 만들었다. 물(0.5 부피)을 가하고, 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 소량의 순수한 화학식 1의 화합물을 사용하여 결정의 핵을 제공하고(seeding), 용액을 0-5℃에서 2 시간 동안 저장하였다. 생성물을 여과(세척하지 않음)시키고, 주위 온도에서 24-48 시간 동안 진공 건조시켰다. 여액을 1/2 부피로 증발시킨 다음 상기와 유사한 방식으로 냉각, 결정핵 제공 및 결정화시켜 제2 결정을 얻었다.
실시예 8에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 2에 나타나 있다.
실시예 9
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제 2 형)
화학식 1의 화합물(10 g)을 50℃로 가열하면서 메탄올 20 ml에 용해시켰다. 물 5 ml를 가하고, 혼합물을 5℃로 천천히 냉각시키고, 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 수거하고, 20℃에서 15 시간 동안 진공 건조시킨 후, 40℃에서 4 시간 동안 진공 건조시켜 화학식 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 9에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 2에 나타나 있다.
실시예 10
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸 형태의 혼합물의 제조)
화학식 1의 화합물을 2N의 염산(60 ml)중에 용해시키고, 30 분간 교반하고 여과시킬 수 있다. 여액을 60℃로 가열하고, 2 N의 수산화나트륨(55ml)을 천천히 가하고, 가하는 동안 내부 온도를 60-70℃로 유지시켰다. 혼합물을 65-70℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 20℃로 2 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 물로 세척하면서(2 x 30 ml) 여과 수거하고, 40℃에서 16 시간 동안 진공 건조시켜 화학식 1의 화합물(8.8 g, 88%)을 수득하였다.
실시예 11
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸에탄올레이트
화학식 1의 화합물(1.0 wt)을 70℃에서 2 시간 동안 에탄올/물 10.0 부피중에 현탁시켰다. 에탄올/물(v/v)비는 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 및 30/70 이었다. 생성되는 백색 자유유동성 분말 고형물을 여과시키고, 공기 건조시켰다. 에탄올 용매화물을 에탄올/톨루엔(비는 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 및 30/70) 용액으로부터 유사한 방법에 의해 얻었다.
실시예 11에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 3에 나타나 있다.
실시예 12
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸에탄올레이트
화학식 1의 화합물(20 g)을 교반된 톨루엔/에탄올(7:1, 200 ml)에 가하고, 가열 환류(81℃)시켜 투명한 용액을 얻었다. 용액을 20℃로 냉각시켰고, 결정이 약 50℃에서 발생하였다. 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과 수거하고, 톨루엔으로 세척하였다(2 x 20 ml). 습윤 케이크를 40℃에서 진공 건조시켰다.
에탄올/물 또는 에탄올/톨루엔으로부터 화학식 1의 화합물을 재결정화한 결과 화학식 1의 화합물 1몰당 에탄올 0.5 몰을 함유하는 에탄올 용매화물을 수득하였다.
실시예 12에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 3에 나타나 있다.
실시예 13
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제 4 형)
물 300 ml를 실시예 1에서 제조된 제1형(4 g)에 가하고, 20 분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 6일간 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체, 과립상 결정질 물질을 여과하고, 60℃에서 진공 건조시켰다.
실시예 13에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 4에 나타나 있다.
실시예 14
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제 5 형)
화학식 1의 화합물 2.0 g을 2 시간에 걸쳐 신속히 교반하면서 70℃에서 물 40 ml에 서서히 가하였다. 7 시간 동안 더 교반하면서 65-70℃에서 가열시킨 후, 가열과 교반을 멈추었다. 주위온도에서 2.5일간 정치시킨 후, 혼합물을 여과시켰다. 과립상 백색 고체 잔류물을 밤새 공기 건조시켜 화학식 1의 화합물(제5형)을 수득하였다.
실시예 14에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 5에 나타나 있다.
실시예 15
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제 5 형)
화학식 1의 화합물(제6형)72.86 ml를 아세토니트릴 1 ml에 가하고, 완전히 용해시켰다. 주위 온도에서 약 30 일간 방치한 직후, 큰 결정을 용액으로부터 침전시켜 화학식 1의 화합물(제5형)을 수득하였다.
실시예 15에 따른 생성물의 X-선 분말 회절 패턴이 도 5에 나타나 있다.
실시예 16
5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸(제6형)
화학식 1의 화합물의 에탄올레이트 200 ml의 무게를 측정하여 작은 바이알에넣었다. NaCl 포화 용액 및 과량의 NaCl 고체와 함께 액면 조절기를 바이알내로 삽입하였다. 이어서, 바이알을 아주 주의깊게 밀봉시키고, 80℃에서 저장하였다. 샘플을 바이알로부터 제거하고, 시차주사열량계상에서 170℃로 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 분말을 DSC 팬으로부터 수거하고, X-선 회절에 의해 분석하였다.
특성화: 실시예 16에 따른 생성물(제6형)의 X-선 분말 회절 패턴이 도 6에 나타나 있다. 2 테타각, d-간격, 상대 강도 밀러 지수(Miller indices)에서 측정하여 하기 데이타를 얻었다.
실시예 17
에틸 아세테이트/톨루엔으로부터의 결정화에 의한 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸(제6형)의 제조
수산화나트륨(2M, 1790 ml)를 메탄올(179 ml)을 함유하는 TMBE(1790 ml)중의 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸(358g)의 슬러리에 가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 25-30℃에서 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 TBME(716 ml)로 더 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 10% 염수로 세척하였다(2 x 1790 ml). 유기 용액을 대기압에서 약 2.5 부피(895 ml)로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(2864 ml)를 가하고, 용액을 약 2.5 부피로 다시 농축시켰다. 용액을 40-50℃로 냉각시키고, 생성되는 용액을 에틸 아세테이트 라인 세척액(716 ml)으로 세척하면서 정화시켰다. 정화된 용액을 대기압에서 약 3.3 부피(1180 ml)로 농축시켰다.
용액을 60℃로 가열시켰다. 톨루엔 3000 ml를 60℃로 가열시키고, 1 시간에 걸쳐 에틸 아세테이트 용액에 가하였다. 생성되는 혼합물을 0-5℃에서 1 시간에 걸쳐 냉각시키기 전에 60℃에서 밤새 숙성시키고, 이어서 0.5℃에서 약 2 시간에 걸쳐 숙성시켰다. 슬러리를 여과시키고, 에틸 아세테이트:톨루엔 1:4로 세척하고(2 x 716 ml)로 40℃에서 18 시간 동안 진공 건조시켜 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸(제6형)을 수득하였다.
특성화: 실시예 16과 같음.
실시예 18: 결정질 형태 및 용매화물을 특성화하기 위한 실험적 방법
X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 패턴을 구리 KαX-방사선 및 자동 발산 슬릿을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 필립스 X-퍼트 MPD 단색화장치상에서 결정하였다. 회절분석계를 단계당 0.04。 및 단계당 1초 셈(count)에서 단계 주사 방식(step scan mode)으로 가동시켰다. 탐지기로서 그래파이트 단색화장치를 가진 크세논 비례 계수기를 사용하였다. 샘플을 두께가 약 2 mm인 지지기(직경은 16 mm임)에 다시 채웠다. 제1, 2, 4, 5, 6형 및 에놀레이트의 X-선 분말 회절 패턴이 각각 도 1, 2, 4, 5, 6 및 3에서 제공된다.
실시예 19: 정제의 제형
제형
1263W94 에탄올레이트 정제
직접 압축(Direct Compression)
효능 100 mg 400 mg
코어 성분
63W94 에탄올레이트 105.92 423.63
미세결정 셀룰로우스, NF 200.0 800.0
크로스포비돈(Crospovidone), NF 20.0 80.0
스테아린산 마그네슘, NF 0.8 3.2
전체량(코어) 326.7 mg 1306.8mg
코팅 성분
오패드리 화이트(Opadry White)YS-1-18034 9.0 36.0
정제수 USP1 QS QS
전체량(코어) 335.7 mg 1342.8 mg
이론적 배치 크기(코어)
kg 0.8168
정제 2500
1처리과정 동안 제거됨
2정제당 1263W94 100 mg과 등량임
3정제당 1263W94 400 mg과 등량임
1263W94 정제(제2형/무정형)
직접 압축
효능 100 mg 400 mg
코어 성분
1263W94 103.32 413.23
락토오스, 무수, NF 65.0 260.0
미결정 셀룰로오스, NF 20.0 80.0
크로스포비돈, NF 12.0 48.0
스테아린산 마그네슘, NF 1.0 4.0
전체량(코어) 201.3 mg 805.2mg
코팅 성분
오패드리 화이트 YS-1-18034 6.0 24.0
정제수 USP1 QS QS
전체량(코어) 207.3 mg 829.2 mg
이론적 배치 크기(코어)
kg 0.785
정제 3900
1처리과정 동안 제거됨
2정제당 1263W94 100 mg과 등량임
3정제당 1263W94 400 mg과 등량임
직접 압축에 대한 제조 절차
스테아르산 마그네슘을 제외하고 모든 성분을 20 또는 30 메쉬(mesh)를 사용하여 체질하였다. 스테아르산 마그네슘을 제외하고 모든 성분을 균일해질 때까지 블렌딩하였다. 스테아르산 마그네슘을 상기와 같이 체질하였다. 스테아르산 마그네슘을 다른 성분에 가하고, 블렌딩하였다. 정제를 회전 압축기를 사용하여 압축하였다. 10% 코팅 현탁액을 오패드리를 물과 혼합함으로써 제조하였다. 정제를 코팅하여 중량을 약 3% 증가시켰다.
제형 B
1263W94 에탄올레이트 정제
습윤 과립화
효능 100 mg 400 mg
코어 성분
1263W94 에탄올레이트 105.92 423.63
미결정 셀룰로오스, NF 75.0 300.0
크로스포비돈, NF 15.0 60.0
포비돈(Povidone), USP, K30 7.5 30.0
스테아린산 마그네슘, NF 0.6 2.4
정제수 USP1QS QS
전체량(코어) 204.0 mg 816.0mg
코팅 성분
오패드리 화이트 YS-1-18034 6.0 24.0
정제수 USP1 QS QS
전체량(코어) 210.0 mg 840.0 mg
이론적 배치 크기(코어)
kg 0.714
정 3500
1처리과정 동안 제거됨
2정제당 1263W94 100 mg과 등량임
3정제당 1263W94 400 mg과 등량임
1263W94 정제(제2형/무정형)
습윤 과립화
효능 100 mg 400 mg
코어 성분
1263W94 103.32 413.23
락토오스, 무정형, NF 60.0 240.0
미결정 셀룰로오스, NF 20.0 80.0
크로스포비돈, NF 12.0 48.0
포비돈, USP, K30 6.0 24.0
라우릴 황산나트륨, NF 2.0 8.0
콜로이드성 이산화규소, NF 0.6 2.4
스테아린산 마그네슘, NF 1.0 4.0
정제수 USP1QS QS
전체량(코어) 204.9 mg 819.6 mg
코팅 성분
오패드리 화이트 YS-1-18034 6.0 24.0
정제수 USP1 QS QS
전체량(코어) 210.9 mg 843.6 mg
이론적 배치 크기(코어)
kg 0.799
정제 3900
1처리과정 동안 제거됨
2정제당 1263W94 100 mg과 등량임
3정제당 1263W94 400 mg과 등량임
습윤 과립화에 대한 제조 절차
과립 성분을 20 또는 30 메쉬(mesh)를 사용하여 체질하였다. 과립 성분을 균일해질 때까지 고전단 과립기에서 건조 블렌딩하고, 이어서 정제수를 사용하여 고전단 과립기에서 과립상으로 만들었다. 과립을 건조시킨 결과 2% 미만의 건조무게가 손실되었다. 남아있는 성분을 상기와 같이 체질하였다. 과립을 남아있는 성분과 혼합하였다. 정제를 회전 압축기를 사용하여 압축하였다. 오패드리를 물과 블렌딩으로써 10%의 코팅 현탁액을 제조하였다. 정제를 코팅한 결과 중량이 약 3% 증가하였다.
실시예 20: 캡슐 제형
하기 제형은 화학식 1의 화합물(제2형)을 사용하여 하기와 같이 제조하였다.
1263W94 캡슐(제2형)
효능 100 mg
캡슐 충전 성분
1263W94(활성) 101.01
락토오스, 무수 NF 232.0
크로스포비돈, NF 17.0
스테아린산 마그네슘, NF 1.0
전체 충전 무게 351.0 mg
캡슐 쉘
젤라틴{한편, 캡 및 본체(body)는 불투명함) 81.1
전체 무게 432.5 mg
1정제당 1263W94 100 mg과 등량임
캡슐의 제조 절차
캡슐 충전 성분을 약절구 및 막자를 사용하여 기하학적 희석법에 의해 혼합하였다. 혼합된 캡슐 충전 성분을 손으로 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 캡슐을 손으로 막았다.
실시예 21: 경구 현탁액의 제형
하기 제형은 화학식 1의 화합물(제1, 2, 5형 또는 제1형과 제5형의 혼합물)을 사용하여 하기와 같이 제조하였다.
1263W94 경구 현탁액
효능 30 mg/ml
성분 100 ml 당
1263W94(활성) 3.0 g
수크로오스 50.0 g
프로필렌 글리콜 5.0 g
염산나트륨 0.5 g
시트르산 QS
시트르산나트륨 Qs
미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 2.5 g
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 0.25 g
폴리소르베이트(Polysorbate) 80 0.2 g
벤조산나트륨 0.1 g
메틸파라벤 0.1 g
풍미제 0.2 ml
착색제 0.005 g
정제수 USP QS
전체 부피 100.0 ml
경구용 용액의 제조 절차
수크로오스를 정제수에 용해시켜 약 70%의 전체 배치 부피로 만들었다. 연속적으로 혼합하면서, 동시에 염화나트륨, 시트르산, 시트르산 나트륨 및 벤조산나트륨을 가하고, 용해시켰다. 필요하다면, 필요한 만큼의 충분한 시트르산 또는 시트르산 나트륨을 가함으로써 pH를 5.0 내지 6.0 사이로 조절하였다. 미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(Avicel RC 591)를 혼합하면서 가하고, 균일하게 될 때까지 혼합을 계속하고, 활면(smooth) 분산액을 형성시켰다. 폴리소르베이트 80을 혼합하면서 가하였다. 별개의 용기에서, 메틸파라벤을 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 나트륨 카르복실 메틸 셀룰로오스(0.25 g)을 분산시키고, 이 용액을 혼합하면서 벌크 분산액에 가하였다. 활성 성분을 연속적으로 혼합하면서 벌크 액체중에 서서히 분산시켜 균일한 분산액을 제조하였다. 풍미제 및 착색제를 가하고, 정제수를 가하여 부피를 100 ml로 조절하였다. 이어서, 현탁물을 펌프 및 콜로이드 분쇄기(mill)에 통과시켜 균질화하였다.
상기 실시예는 본 발명을 예시한 것에 불과하고, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다. 본 발명은 하기 청구범위 및 그의 균등물에 의해 정의된다.

Claims (15)

  1. 도 2와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제2형(여기서, X선 분말 회절 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용한 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 회절분석계를 사용하여 얻어짐).
  2. 2 테타각으로 표현되고, 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 회절분석계에 의해 얻어진 X-선 분말 회절 패턴으로 특정되고, 이 X-선 분말 회절 패턴이 7.91 ±0.09, 17.33 ±0.09, 18.23 ±0.09, 19.60 ±0.09, 21.88 ±0.09, 23.24 ±0.09, 23.92 ±0.09, 25.27 ±0.09, 27.70 ±0.09 및 29.21 ±0.09。 위치중 5 가지 이상으로 이루어진 군으로 부터 선택된 5 이상의 위치의 2 테타각을 포함하는 것인 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 결정질 형태.
  3. 도 3과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 에탄올 용매화물(여기서, X선 분말 회절 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용한 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 회절분석계를 사용하여 얻어짐).
  4. 2 테타각으로 표현되고, 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 회절분석계에 의해 얻어진 X-선 분말 회절 패턴으로 특정되고, 이 X-선 분말 회절 패턴이 9.07 ±0.05, 10.38 ±0.05, 15.95 ±0.05, 17.72 ±0.05, 20.75 ±0.05, 21.37 ±0.05, 22.96 ±0.05, 23.93 ±0.05, 25.40 ±0.05, 및 29.05 ±0.05。 위치중 5 가지 이상으로 이루어진 군으로 부터 선택된 5 이상의 위치의 2 테타각을 포함하는 것인 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 에탄올 용매화물.
  5. 도 5와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제5형(여기서, X선 분말 회절 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용한 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 회절분석계를 사용하여 얻어짐).
  6. 2 테타각으로 표현되고, 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 회절분석계에 의해 얻어진 X-선 분말 회절 패턴으로 특정되고, 이 X-선 분말 회절 패턴이 13.30 ±0.05, 18.13 ±0.05, 18.78 ±0.05, 20.41 ±0.05, 21.75 ±0.05, 23.02 ±0.05, 26.87 ±0.05, 28.34 ±0.05, 28.55 ±0.05 및 30.22 ±0.05。 위치중 5 가지 이상으로 이루어진 군으로 부터 선택된 5 이상의 위치의 2 테타각을 포함하는 것인 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 결정질 형태.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 2 이상의 형태 또는 용매화물의 혼합물을 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 따른 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제2형, 및 무정형 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 조성물
  9. 도1과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제1형 및 도 5와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5,6-디클로로-2-(이소로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제5형을 포함하는 조성물(여기서, X선 분말 회절 패턴은 구리 KαX-방사선을 사용한 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 회절분석계를 사용하여 얻어짐).
  10. 제9항에 있어서, 2 테타각으로 표현되고, 구리 KαX-방사선을 사용하는 회절 빔 곡선 그래파이트 단색화장치가 장착된 회절분석계에 의해 얻어진 X-선 분말 회절 패턴으로 특정되고, 이 X-선 분말 회절 패턴이 9.29 ±0.05, 16.04 ±0.05, 18.67 ±0.05, 22.06 ±0.05, 22.68 ±0.05, 23.34 ±0.05, 24.40 ±0.05, 29.64±0.05, 30.92 ±0.05 및 31.62 ±0.05。 위치중 5 가지 이상으로 이루어진 군으로 부터 선택된 5 이상의 위치의 2 테타각을 포함하는 것인 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 제4형을 더 포함하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 기재된 화합물 및 그에 대한 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  12. 의학 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸.
  13. 바이러스 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 기재된 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 용도.
  14. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 기재된 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 용매화물 또는 결정질 형태를 항바이러스 치료에 효과적인 양으로 인간 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염된 인간의 치료 방법.
  15. a) 용액중의 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸을 유리 염기 또는 염 형태로서 제공하는 단계,
    b) 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸을 용액으로부터 단리시키고, 선택적으로 비결합 용매를 제거하여 실질적으로 건조한 형태의 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸을 잔류시키는 단계,
    c) 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸을 가용화 용매로 처리하여 선택적으로 건조된 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 일정량을 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 무수 결정질 형태로 전환시키는 단계, 및
    d) 무수 결정질 형태를 단리시키는 단계를 포함하는, 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸을 무수 결정질 형태로 제조하는 방법.
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