KR20090084891A - 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9ｈ-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올을 포함하는 고체 형태들, 이들의 조성물들 및 이들의 용도 - Google Patents

4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9ｈ-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올을 포함하는 고체 형태들, 이들의 조성물들 및 이들의 용도 Download PDF

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로버트 힐그라프
모힛 아툴 코타레
미첼 카메론 루이스
티. 사인다네 마노하르
수 진
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Abstract

4-[9-(테트라히드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥산-1-올을 포함하는 고체 형태(solid form)들, 상기 고체 형태들을 포함하는 조성물들, 상기 고체 형태들을 제조하는 방법 및 다양한 질병 및/또는 장애의 치료를 위한 그들의 사용 방법이 개시된다.

Description

4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9Ｈ-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올을 포함하는 고체 형태들, 이들의 조성물들 및 이들의 용도{Solid forms comprising 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9H-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol, compositions thereof, and uses therewith}
4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9Ｈ-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올을 포함하는 고체 형태(solid form)들, 상기 고체 형태들을 포함하는 조성물들, 상기 고체 형태를 제조하는 방법들 및 다양한 질병 및/또는 장애의 치료를 위한 그들의 사용 방법들이 본 명세서에서 제공된다.
약학적 화합물의 고체 형태(solid form)의 식별 및 선택은 복잡하며, 고체 형태의 변화는 다양한 물리적 및 화학적 물성에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 다른 중요한 약학적 특성들 중에서, 가공성(processing), 제형(formulation), 안정성 및 생체이용률(bioavailability) 측면에서 이점 또는 단점을 제공할 수 있다. 가능한 약학적 고체는 결정형 고체 및 무정형 고체를 포함한다. 무정형 고체들은 긴 범위(long-range)의 구조적 질서(order)의 부재(lack)로 특징져 지는 반면, 결정형 고체들은 구조적 주기성(periodicity)에 의해 특징져 진다. 약학적 고체들의 바람 직한 클래스는 특정 적용에 달려있다; 무정형 고체들은 때때로, 예를 들면, 강화된 용해 프로파일을 기초로 선택되며, 결정형 고체들은, 예를 들면, 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 물성에 있어서 바람직할 수 있다(예를 들면, S. R. Vippagunta et al ., Adv . Drug . Deliv . Rev ., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv . Drug . Deliv . Rev ., (2001) 48:27-42 참조).
결정형이든 또는 무정형이든, 약학적 화합물의 가능한 고체 형태는 단일-성분 및 다중-성분 고체들을 포함한다. 단일-성분 고체들은 필수적으로 다른 성분 없이 해당 약학적 화합물로 구성된다. 단일-성분 결정성 물질들의 다양성은 결정다형(polymorphism) 현상으로부터 잠재적으로 발생할 수 있으며, 이 경우 특정 약학적 화합물에 있어서 여러 3차원적 배열이 존재한다(예를 들면, S. R. Byrn et al ., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette 참조). 결정다형체(polymorph) 발견의 중요성은 연질 젤라틴 캅셀로 제제화된 HIV 단백분해효소(protease) 억제제인 리토나비어(Ritonavir) 경우로 이해되었다. 상기 제품이 발매된 후 약 2 년쯤에, 제제 내 덜 용해성인 새로운 결정다형체의 예상치 못한 침전은 더 일관성 있는 제제가 개발될 때까지 시장으로부터 상기 제품의 철수를 야기하였다(S. R. Chemburkar et al ., Org . Process Res . Dev ., (2000) 4:413-417 참조).
약학적 화합물의 가능한 고체 형태들 중의 추가적인 다양성은 다중-성분 고체들의 가능성으로부터 발생할 수 있다. 2 이상의 이온 종(ionic species)을 포함하는 결정성 고체들은 염(salt)으로 지칭된다(예를 들면, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim 참조). 약학적 화합물 또는 이들의 염에 대한 다른 성질 개선을 가져올 수도 있는 다중-성분 고형물의 추가적인 유형은, 예를 들면, 여러 다른 것들 중에서 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 공-결정(co-crystal) 및 포접물(clathrate)을 포함한다(예를 들면, S. R. Byrn et al ., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette 참조). 더욱이, 다중-성분 결정형은 잠재적으로 결정다형체이기 쉬우며, 이 경우 다중-성분 조성물은 하나 이상의 3차원적 결정 배열로 존재할 수 있다. 고체 형태들의 발견은 안전하고 효과적이며 안정적이고 시판 가능한 약학적 화합물의 개발에 있어서 매우 중요하다.
화학적으로 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올(4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9H-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol)로 명명된 화합물이 2006년 1월 12일에 출원된 미국특허 출원번호 제11/332,617호 및 국제특허 공개번호 제WO 2006/076595호에 개시되며, 상기 문헌들 각각의 전체 내용들은 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다. 본 발명자들은 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올("화합물 I")의 여러 고체 형태들을 발견하였으며, 그 물리적 및 화학적 물성에 의해 평가된 바에 따르면 화합물 I의 고체 형태들 모두가 동등하게 유용한 것은 아님을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명의 특정 구현들은 예를 들면, 순도(purity), 안정성(stability), 제조(manufacture), 효능(efficacy) 및 생체이용 률(bioavailability)에 있어서, 화합물 I의 개선된 고체 형태에 대한 필요를 언급한다.
본 출원은 2006년 10월 27일에 출원된 미국 가출원 제60/854,757호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 전체 내용은 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
발명의 요약
암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 장애, 염증성 장애, 황반 변성, 허혈성-재관류 손상, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모, 석면-관련 장애, 폐 고혈압, 중추신경계(CNS) 손상/상해(injury/damage) 또는 키나아제(kinase) 경로의 억제에 의해 치료 가능한 또는 예방 가능한 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는 상태 및 장애의 치료, 예방 또는 관리를 위한 특정한 용도를 갖는 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올("화합물 I")을 포함하는 고체 형태(solid form)가 본 명세서에서 제공된다.
일정 구현들에서, 상기 고체 형태들은 화합물 I의 유리 염기의 단일-성분 결정형이다. 다른 구현들에서, 상기 고체 형태들은 화합물 I의 염, 공-결정, 용매화물, 수화물 및/또는 포접화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다중-성분 결정형이다. 다른 구현들에서, 상기 고체 형태는 화합물 I의 유리 염기의 단일-성분 무정형이다. 다른 구현들에서, 상기 고체 형태는 화합물 I의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다중-성분 무정형이다. 어떠한 특정 이론에 의해 한정될 의도 없이, 상기 고체 형태들의 저장 안정성, 압축성, 벌크 밀도 또는 용해 성질은 화합물 I의 제조, 제제화 및 생체이용률에 유익한 것으로 판단된다. 또한, 암, 심혈관 질병, 신장 질병, 자가면역 장애, 염증성 장애, 황반 변성, 허혈성-재관류 손상, 통증 및 관련 증후군, 질병-관련 소모, 석면-관련 상태, 폐 고혈압, 중추신경계(CNS) 손상/상해(injury/damage) 또는 키나아제(kinase) 경로의 억제에 의한 치료 가능한 또는 예방 가능한 상태를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 상태 및 장애의 치료, 예방 또는 관리를 위한 상기 고체 형태들의 용도 및 그러한 용도를 위한 상기 고체 형태들을 포함하는 약학 조성물이 또한 본 발명에서 제공된다.
2006년 1월 12일에 출원된 미국특허 출원번호 제11/332,617호 및 국제특허 공개번호 제WO 2006/076595호에 개시된 화합물 I로부터 상기 고체 형태들이 형성되며, 상기 문헌들 각각의 전체 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
화합물 I는 다음의 구조 (I)를 가진다:
Figure 112009031308154-PCT00001
.
또한, 화합물 I의 단일-성분 결정형, 다중-성분 결정형, 단일-성분 무정형 및/또는 다중-성분 무정형, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 운반체를 포함하는 약학 조성물들이 본 발명에서 제공된다.
또한, 암, 심혈관 질병, 신장 질병, 자가면역 장애, 염증성 상태, 황반 변성, 허혈성-재관류 손상, 통증 및 관련 증후군, 질병-관련 소모, 석면-관련 상태, 폐 고혈압, 중추신경계(CNS) 손상/상해(injury/damage) 또는 키나아제(kinase) 경로의 억제에 의한 치료 가능한 또는 예방 가능한 상태를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 장애 및 질병의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공되며, 상기 방법은 그러한 치료, 예방 또는 관리가 필요한 피험자, 예를 들면 인간에게 치료적 및 예방적으로 유효한 양의 본 발명에서 제공되는 고체 형태를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 구현들은 상기 본 발명의 고체 형태들을 제조, 분리 및/또는 특성화하는(characterizing) 방법을 제공한다.
본 출원에서 제공되는 일정 고체 형태들은 동물 또는 인간에게 사용하기 위한 제제들을 제조하기 위한 약학적 활성 성분으로서 유용하다. 따라서, 본 출원에서 제공되는 일정 구현들은 최종 약물(drug) 제품으로서 이러한 고체 형태들의 사용을 포함한다. 본 출원에서 제공되는 어떤 고체 형태들 및 최종 약물 제품은, 예를 들면, 상기 열거된 장애 및 질병의 치료, 예방 또는 관리에 유용하다.
발명의 상세한 설명
1. 정의들
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "화합물 I"는 화학적으로 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올로 명명되는 화합물을 의미하며, 그것의 유리 염기 형태 및 이온화된 형태들을 포함하고, 이온화된 형태는 상기 분자가 하나 이상의 염기성 센터에서 양자화되는 방식으로 염 형성된다. 용어 "화합물 I"은 또한 본 발명에서 설명된 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올의 고체 형태들을 포함한다.
아래에서 설명되는 특정 염들은 화합물 I의 "염산염" 또는 "HCl 염"을 포함한다. 화합물 I의 염산염 또는 HCl 염은 화합물 I와 염산을 반응시켜 형성될 수 있는 산 첨가 염이다.
화합물 I의 "비스-염산염" 또는 "비스-HCl 염"은 화합물 I 몰 당 약 몰 당량의 염산을 가지는 염이다.
아래에서 설명되는 특정 염들은 화합물 I의 "브롬화수소산 염" 또는 "HBr 염"을 포함한다. 화합물 I의 브롬화수소산 염 또는 HBr 염은 화합물 I과 브롬화수소산을 반응시켜 제조될 수 있는 산 첨가 염이다.
아래에서 설명되는 특정 염들은 화합물 I의 "황산염(sulfate salt)"을 포함한다. 화합물 I의 황산염은 화합물 I과 황산을 반응시켜 형성될 수 있는 산 첨가 염이다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"은 무기 산 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 산들로부터 제조되는 염들을 말한다. 적당한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산(camphorsulfonic acid), 탄산, 시트르산, 이수소포스포릭산, 에탄술폰산, 푸마르산, 갈락튜로닉산(galactunoric acid), 글루콘산, 글루쿠론산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이소부피르산, 이세티오닉산(isethionic), 젖산, 말레산, 사과산, 말론산, 만델릭산(mandelic), 메탄술폰산, 일수소카르보닉산(monohydrogencarbonic acid), 일수소인산, 일수소황산, 뮤신산, 질산, 파모익산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 프탈릭산, 프로피온산, 수베릭산(suberic acid), 숙신산, 황산, 주석산, p-톨루엔술폰산, m-톨루엔술폰산 및 o-톨루엔술폰산을 포함하는 톨루엔술폰산, 및 이와 유사한 산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다(예를 들어, S. M. Berge et al ., J. Pharm . Sci ., 66:1-19 (1977); and Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim 참조). 아스파르트산 및 이와 유사한 것과 같은 아미노산 및 아스피린, 이부프로펜, 사카린, 및 이와 유사한 것과 같은 다른 화합물들을 포함하는, 산성 특징을 함유하는 다른 화합물들의 염들 또한 포함된다. 산 첨가 염들은 상기 화합물들의 중성 형태를 적당한 양의 원하는 산과, 순수한 상태로(neat) 또는 적당한 용매 내에서, 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 고체로서, 염들은 결정형 또는 무정형 상태로 변형되어 존재할 수 있다.
용어 "고체 형태(solid form)", "고체 형태들" 및 관련 용어들은, 본 명세서에서 화합물 I을 지칭하여 사용될 때, 주로 액상 또는 가스상 상태가 아닌 화합물 I을 포함하는 물리적 상태를 말한다. 결정 형태 및 무정 형태들이 고체 형태들의 예들이다.
물질, 성분, 제품, 또는 형태(form)를 설명하기 위하여 사용될 때, 본 명세서에서 사용된 용어 "결정(crystalline)" 및 관련 용어들은 X-레이 회절로 측정하여 해당 물질, 성분 또는 제품이 실질적으로 결정(crystalline)인 것을 의미한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia , 23rd ed., 1843-1844 (1995) 참조.
본 명세서의 용어 "결정 형태(crystal form 또는 crystalline form)" 및 관련 용어들은 화학적 화합물을 포함하는 결정성 고체 형태를 말하며, 결정다형체, 용매화물, 수화물, 공결정(cocrystal) 또는 다른 분자 복합체(molecular complex), 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 공결정 또는 다른 분자 복합체, 또는 이들의 결정다형을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 특정 단일-성분 또는 다-성분 결정 형태를 말할 수도 있다.
본 명세서의 용어들 "결정다형(polymorph)", "결정다형 형태(polymorphic form)" 및 관련 용어들은 동일한 분자, 분자들 또는 이온들을 포함하는 두 개 이상의 결정 형태들을 말한다. 다른 결정다형체들은 다른 물리적 성질을 가질 수 있으며, 예를 들어, 융점 온도, 융해열(heat of fusion), 용해도, 용출 속도 및/또는 진동 스펙트럼이 결정 격자 내 분자들 또는 이온들의 배열 또는 배좌(conformation)의 결과로 다를 수 있다. 결정다형에 의한 물리적 성질들의 차이들은 저장 안정성, 압축성 및 밀도(제제화 및 제품 제조에 있어 중요함) 및 용출 속도(생체이용률에 있어 중요한 인자임)와 같은 약학적 파라미터들에 영향을 미친다. 안정성의 차이는 화학적 반응성의 변화(예를 들어, 차별적 산화, 이것으로 인해 어떠한 결정다형체로 이루어진 경우보다 다른 결정다형체로 이루어진 경우 제형이 더 빨리 변색함), 또는 기계적 변화(예를 들어, 동역학적으로 유리한 결정다형체가 열역학적으로 더 안정한 결정다형체로 전환됨에 따라 정제가 저장 중에 부서짐) 또는 둘 모두(예를 들어, 일정 결정다형체의 정제들이 높은 습도에서 더 깨지기 쉬움)로부터 야기될 수 있다. 용해도/용출 차이의 결과로, 심각한 경우에, 몇몇 결정다형체의 변화는 역가의 부족, 또는 다른 극단적인 경우, 독성을 초래할 수 있다. 덧붙여, 결정의 물리적 성질은 제조과정에서 중요할 수 있다; 예를 들어, 일정 결정다형체가 더 쉽게 용매화물을 형성하거나, 여과하기 어렵거나, 불순물을 세척 제거하기 어려울 수 있다(예를 들어, 입자 모양 및 크기 분포가 결정다형체들 사이에 다를 수 있다).
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "용매화물" 및 "용매화된(solvated)"은 용매를 함유하는 물질의 결정 형태를 말한다. 용어 "수화물" 및 "수화된(hydrated)"은 상기 용매가 물인 용매화물을 말한다. "용매화물의 결정다형"은 특정 용매화물 조성에 있어 하나보다 많은 결정 형태가 존재하는 것을 말한다. 유사하게, "수화물의 결정다형"은 특정 수화물 조성에 있어 하나 보다 많은 결정 형태가 존재하는 것을 말한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "비용매화된 용매화물(desolvated solvate)"은 용매화물로부터 용매를 제거함으로써만 만들어질 수 있는 물질의 결정 형태를 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "무정형의", "무정 형태(amorphous form)" 및 관련 용어들은 해당 물질, 조성 또는 제품이 X-레이 회절로 측정할 때 실질적으로 결정성이 아닌 것을 의미한다. 일정 구현들에서, 일정 물질의 무정 형태를 포함하는 샘플은 실질적으로 다른 무정 형태들 및/또는 결정 형태들이 없을 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 언급되지 않는다면, 조성물 또는 투여 형태의 투여량, 함량, 또는 중량 퍼센트와 관련되어 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 특정된 투여량, 함량, 또는 중량 퍼센트로부터 얻을 수 있는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 인식되는 투여량, 함량, 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 명확하게, 본 출원서에서 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 특정된 투여량, 함량, 또는 중량 퍼센트의 15% 이내의 투여량, 함량, 또는 중량 퍼센트, 더 엄밀히 말하면, 10% 이내, 더욱더 엄밀히 말하면 5% 이내의 투여량, 함량, 또는 중량 퍼센트를 말한다.
결정 형태들 및 무정 형태들을 식별할 수 있는 기술들은 열 중량 분석(TGA, thermal gravimetric analysis), 시차 주사 열량측정(DSC, differential scanning calorimetry), X-레이 분말 회절측정(X-ray powder diffractometry, XRPD), 단일-결정 X-레이 회절측정, 진동 분광법(vibrational spectroscopy), 예를 들어, 적외선(IR) 및 라만 분광법, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 광학 현미경 검사, 핫 스테이지 광학 현미경 검사(hot stage optical microscopy), 주사 전자 현미경검사(scanning electron microscopy, SEM), 전자 결정학 검사 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해도 시험 및 용출 시험을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 표시되지 않는다면, 예를 들면, 융점, 탈수, 탈용매(desolvation) 또는 유리 전이 온도를 설명하는 것과 같은 예를 들 수 있는 특정 온도 또는 온도 범위; 온도 또는 습도에 따른 질량 변화와 같은 예를 들 수 있는 질량 변화; 질량 또는 백분율과 같은 예로 표시될 수 있는 용매 또는 물 함량; 또는 IR 또는 라만 분광학적 측정 또는 XRPD와 같은 예를 들 수 있는 피크 위치와 같은 특정 고체 형태를 특징 짓기 위해 제공되는 숫자 값 또는 범위 값들과 관련되어 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 해당 값 또는 범위 값들이 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 해당 특정 고체 형태를 계속 설명하고 있는 것이라고 정당하게 판단될 정도로 벗어날 수도 있음을 표시한다. 명확하게, 용어 "약" 및 "대략"은 본 명세서에서 사용될 때, 숫자 값 또는 범위 값들이 특정 구현들에서 명명된 값 또는 범위 값의 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.25%로 변동될 수 있음을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, "실질적으로 순수한" 고체 형태(예를 들어, 결정 형태 또는 무정 형태)는, 특정 구현들에서, 하나 이상의 다른 결정 형태들, 무정 형태들 및/또는 화학적 화합물들을 중량 퍼센트로 약 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% 또는 0.1% 미만으로 함유할 것이다. 일정 구현들에서, 실질적으로 순수한 고체 형태는 하나 이상의 다른 특정 결정 형태들, 무정 형태들 및/또는 화학적 화합물들이 실질적으로 없을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 표시되지 않는다면, 일정 고체 형태 및/또는 화학 물질이 "실질적으로 없는" 조성물은 해당 고체 형태 및/또는 화학적 화합물을 중량 퍼센트로 약 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% 또는 0.1% 미만 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 표시되지 않는다면, 용어 "치료하다(treat)", "치료하기(treating)" 및 "치료(treatment)"는 일정 질병 또는 장애, 또는 그 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 박멸 또는 개선을 말한다. 일정 구현들에서, 그러한 용어들은 해당 질병 또는 장애를 가진 개체에게 하나 이상의 예방학적 또는 치료학적 성분을 투여하는 것으로부터 발생하는 그러한 질병 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 표시되지 않는다면, 용어 "예방하다(prevent)", "예방하기(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병 또는 장애, 또는 그들의 하나 이상의 증상의 발병, 재발 또는 확산(spread)의 예방을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 표시되지 않는다면, 용어 "관리하다(manage)", "관리하기(managing)" 및 "관리(management)"는 질병 또는 장애, 또는 그들의 하나 이상의 증상들의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 늦추는 것을 말한다. 종종, 개체가 예방학적 또는 치료학적 성분으로부터 얻는 유리한 효과가 해당 질병 또는 장애의 치료를 가져오지는 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 표시되지 않는다면, 화합물의 "치료학적으로 유요한 양"은 질병 또는 장애의 치료 또는 관리에 있어 치료학적 이득을 제공하거나, 또는 해당 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적으로 유효한 양은, 화합물 단독으로 또는 다른 치료 성분들과 함께, 해당 질병 또는 장애의 치료 또는 관리에 있어 치료학적 이득을 제공하는 치료 성분의 양을 의미한다. 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 전체적 치료를 개선하거나, 질병 또는 장애의 증상들 또는 원인들을 줄이거나 또는 피하거나, 또는 다른 치료 성분의 치료학적 효용성을 촉진할 수 있는 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 표시되지 않는다면, 화합물의 "예방학적으로 유효한 양"은 질병 또는 장애를 예방하거나, 또는 그것의 재발을 예방할 수 있는 충분한 양이다. 화합물의 예방학적으로 유효한 양은, 단독으로 또는 다른 성분들과 함께, 질병의 예방에 있어 예방학적 이득을 제공하는 치료 성분의 양을 의미한다. 용어 "예방학적으로 유효한 양"은 전체적 예방을 개선하거나, 또는 다른 예방 성분의 예방학적 효과를 촉진할 수 있는 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 조합하여, 직접적 또는 간접적으로, 생성되는 어떠한 제품뿐만 아니라, 특정 성분들(및 표시되어 있다면 특정 양으로)을 포함하는 제품을 포함하도록 의도된 것이다. "약학적으로 허용 가능한"은 부형제, 첨가제 또는 운반체가 제제의 다른 성분들과 혼합 가능하며 그것의 수용자에게 해롭지 않아야 하는 것을 의미한다.
용어 "치료학적으로 및 예방학적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 신체, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하거나, 또는 치료되고 있는 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감하거나 상기 질병의 발달을 예방하기에 충분한 실험 대상 고체 형태의 양을 말한다.
용어 "피험자" 및 "환자"는 본 명세서에서, 달리 표시되지 않는다면, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 및 이와 유사한 것을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 포유류와 같은 동물들을 포함하도록 의도된 것이다.
화합물 I를 포함하는 고체 형태들에 더하여, 본 발명의 구현들은 화합물 I의 전구약물들의 고체 형태들을 제공한다. 본 발명에서 설명되는 화합물들의 전구약물들은 생리적 조건들 하에서 쉽게 화학적 변화를 수행하여 해당 화합물을 제공하는 해당 화합물의 구조적으로 변형된 형태들이다. 덧붙여, 전구약물들은 ex vivo 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법들에 의해 해당 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물들은 적당한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피투여 패치 저장소(reservoir) 내에 놓여질 때 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 몇몇 경우들에 있어, 전구약물들은 모 약물(parent drug), 또는 해당 화합물보다 투여하기 쉬울 수 있기 때문에 전구약물들은 종종 유용하다. 그들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체 이용 가능할 수 있는 반면, 모 약물을 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물 대비 약학 조성물 내에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 다양한 전구약물 유도체들이 본 발명이 속한 분야에서 알려져 있고, 그것들은 전구약물의 가수분해 분열 또는 산화적 활성화에 달려 있다. 한정됨 없이, 전구약물의 예는 에스테르(상기 "전구약물")로 투여되는 화합물일 수 있고, 그 후 대사적으로 활성 성분인 카르복실산으로 가수분해된다. 다른 예들은 화합물의 펩티드(peptidyl) 유도체들을 포함한다.
일정 구현들에서, 화합물 I는 하나 이상의 원자들에서 비자연적 비율의 원자 동위 원소들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 예를 들면 트리티움(3H), 요오드-125 (125I), 황-35 (35S), 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사활성 동위 원소들로 방사성 원소로 표지될 수 있다.
방사 표지된 화합물들은 예를 들면, 암 치료 성분과 같은 치료 성분, 예를 들면, 결합 분석 시약과 같은 시약 성분, 및 예를 들면, in vivo 이미징 성분과 같은 진단 성분으로 유용하다. 방사 활성이든 아니든, 화합물 I의 모든 동위 원소 변이는 본 발명의 구현들의 범위 내에 포함되도록 의도된 것이다.
2. 화합물 I을 포함하는 고체 형태들
본 명세서의 일정 구현들은 아래의 화학 구조식을 갖는 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올("화합물 I")을 포함하는 단일-성분 및 다-성분 고체 형태들을 제공한다:
Figure 112009031308154-PCT00002
화합물 I은 아래의 실시예들에서 상세히 설명되는 발명들을 포함하는, 본 발명의 개시 내용들에 기초하여 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 분명한 어떠한 방법에 따라 합성되거나 얻어질 수 있다. 화합물 I은 또한 2006년 1월 12일 출원된 미국 특허 출원 제11/332,617호 및 국제출원 공개 제WO 2006/076595호에 개시된 방법들에 따라 제조될 수 있으며, 상기 문헌들 각각의 전체 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일정 구현들에서, 화합물 I는 (1) 아민-함유 화합물(예를 들면, 아민-치환 테트라하이드로퓨란과 같은 아민-함유 헤테로고리) 또는 그 염으로 니트로피리미딘의 치환; (2) 추가적 아민-함유 화합물(예를 들면, 아민-치환 사이클로헥사놀과 같은 아민-함유 탄소고리) 또는 그 염을 이용한 추가 치환; (3) 니트로 그룹의 대응 아민으로(예를 들면, 치환된 아닐린으로)의 환원; (4) 이소티오시아네이트 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물(예를 들면, 2,4,6-트리플루오로페닐 이소티오시아네이트)과 커플링; 및 (5) 치환된 퓨린 형성을 야기하는 고리 폐쇄를 포함하는 프로세스에 의해 제조된다. 일정 구현들에서, 상기 프로세스의 단계들의 두 개 이상은 연합하거나(연합하고) 중간체 화합물(들)의 분리 없이 연속해서 수행될 수 있다. 일정 구현들에서, 상기 프로세스의 단계들은 그것이 열거된 순서대로 수행된다. 일정 구현들에서, 상기 프로세스의 단계들은 그것이 열거된 순서 이외의 다른 순서들로 수행된다.
일 특정 구현에서, 단계 (1)은 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에서 수행된다. 다른 특정 구현에서, 단계 (2)는 DIPEA의 존재 하에서 수행된다. 다른 특정 구현에서, 단계 (3)은 Pd 촉매의 존재 하에서 수행된다. 다른 특정 구현에서, 단계 (4)는 THF 내에서 수행된다. 다른 특정 구현에서, 단계 (5)는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)의 존재 하에서 수행된다.
본 발명에서 제공되는 화합물 I을 포함하는 고체 형태들은 결정 형태들 및 무정 형태들을 포함하는 단일-성분 및 다-성분 형태들을 포함하며, 결정다형체들, 염들, 용매화물들, 수화물들, 공-결정들 및 포접화합물들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 제공되는 고체 형태들은, 아래의 실시예들에서 자세히 설명되는 방법들 또는 본 발명이 속한 분야에서 알려진 기술들을 포함하는, 본 발명에서 개시된 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 가열, 용융 냉각, 빠른 용융 냉각(rapid melt cooling), 동결 건조(freeze drying), 냉동건조(lyophilization), 용융물의 담금질 냉각(quench cooling the melt), 빠른 용매 증발, 느린 용매 증발, 용매 재결정, 슬러리 재결정, 용융물로부터의 재결정, 탈용매, 승화, 예를 들면, 나노포어 또는 모세관과 같은 한정된 공간에서의 재결정, 예를 들면, 고분자 위와 같은 표면 또는 주형(template) 위의 재결정, 예를 들면, 공-결정 상대-분자와 같은 첨가제의 존재 하의 재결정, 탈용매, 탈수, 빠른 냉각, 느린 냉각, 증기 확산, 승화, 분쇄, 냉동-분쇄(cryo-grinding), 용매-적하 분쇄(solvent-drop grinding), 마이크로파-유도 침전, 초음파처리-유도 침전, 레이져-유도 침전 및 초임계 액으로부터의 침전을 포함한다.
본 발명의 특정 구현들은 상기 고체 형태들의 하나 이상을 포함하는 조성물들을 제공한다. 본 발명에서 일정 구현들은 하나 이상의 상기 고체 형태들과 다른 활성 성분들을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 일정 구현들은 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 장애, 염증성 장애, 황반 변성, 허혈성-재관류 손상, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모, 석면-관련 장애, 폐 고혈압, 중추신경계(CNS) 손상/상해(injury/damage) 또는 키나아제(kinase) 경로의 억제에 의해 치료 가능한 또는 예방 가능한 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 상태 및 장애의 치료, 예방 또는 관리에 이러한 조성물들을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 구현들은 화합물 I의 결정 형태 및/또는 무정 형태를 포함하고, 도 14에 제공된 화합물들 중 하나 이상을 추가로 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현들에서, 화합물 I의 결정 형태 및/또는 무정 형태를 포함하는 조성물은 도 14에서 제공된 화합물을 중량 기준으로 조성물 내의 화합물 I의 총 양 대비 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 양으로 추가 함유한다.
어떠한 특정 이론에 의해 한정될 의도 없이, 본 발명의 특정 고체 형태들은 예를 들면, 안정성, 용해도 및 용출 속도와 같은 임상적 및 치료학적 투여 형태로 적당한 물리적 성질에 의해 특징져질 수 있다. 게다가, 어떠한 특정 이론에 의해 한정될 의도 없이, 본 발명에서 제공되는 특정 염들 및 특정 결정 형태들은 고체 투여 형태의 제조에 적당한, 예를 들면, 결정 형태, 압축성 및 경도와 같은 물리적 성질에 의해 특징져질 수 있다. 그러한 성질들은 본 발명에서 설명되고 본 발명이 속한 분야에 알려진 것과 같은 X-레이 회절, 현미경검사, IR 분광학 검사 및 열 분석과 같은 기술들을 사용하여 측정될 수 있다.
2.1 화합물 I의 단일-성분 고체 형태들
본 발명의 일정 구현들은 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 장애, 염증성 장애, 황반 변성, 허혈성-재관류 손상, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모, 석면-관련 장애, 폐 고혈압, 중추신경계(CNS) 손상/상해 또는 키나아제 경로의 억제에 의해 치료 가능한 또는 예방 가능한 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 상태 및 장애의 치료, 예방 또는 관리에 대한 유용성을 갖는 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올("화합물 I")의 유기 염기의 단일-성분 고체 형태들을 제공한다.
본 발명의 일정 구현들은 화합물 I 유리 염기의 단일-성분 무정형 고체 형태들을 제공한다. 본 발명의 일정 구현들은 화합물 I 유리 염기의 단일-성분 결정 형태들, 또는 결정다형체들을 제공한다.
화합물 I의 단일-성분 고체 형태들은 본 발명의 개시에 따라 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 분명한 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 I의 단일-성분 고체 형태들은 또한 아래의 실시예들에서 상세히 설명되는 방법들을 포함하는, 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 제조될 수 있다.
아래에서 설명되는 것처럼, 화합물 I의 일정 단일-성분 고체 형태들은 화합물 I의 다른 고체 형태들과 비교하여 우월한 성질을 나타낸다.
2.1.1 화합물 I의 유리 염기의 A 형태
본 발명의 일정 구현들은 화합물 I의 유리 염기의 A 형태 결정형을 제공한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 아세톤, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란(THF), 에탄올/물(1/1) 및 이들의 둘 이상 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 용매 내에서 유리 염기의 용액을 증발하는 것을 포함하는 절차에 의해 얻어질 수 있다. 일정 구현들에서, 상기 증발은, 예를 들면, 약 25℃ 또는 약 50℃에서 수행될 수 있다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 아세톤, 아세토니트릴, n-부탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 메틸렌 클로라이드, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 2-프로판올, 톨루엔, 물, 에탄올/물(1/1) 및 이들의 둘 이상 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 용매 내에서 유리 염기를 슬러리화하는 것을 포함하는 절차에 의해 얻어질 수 있다. 일정 구현들에서, 상기 슬러리화는 예를 들면, 약 25℃ 또는 약 50℃에서 수행될 수 있다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 에탄올/물, 에탄올/MTBE, 에탄올/헵탄, THF/MTBE, THF/헵탄 및 THF/톨루엔 용매 시스템을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 용매/반용매(solvent/antisolvent) 침전을 포함하는 절차에 의해 얻어질 수 있다. 일정 구현들에서, 상기 침전은 예를 들면, 약 1/10의 용매/반용매 비율 및 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일정 구현들에서, A 형태의 유리 염기의 A 형태는 예를 들면, 아세토니트릴, 헵탄, 에틸 아세테이트, MTBE, 톨루엔 및 이들의 둘 이상의 혼합물과 같은 용매 내에서 화합물 I의 유리 염기를 포함하는 다른 고체 형태(예를 들면, A 형태의 수화물)를 슬러리화하는 것을 포함하는 절차에 의해 얻어질 수 있다. 다른 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 에탄올, 물 및 에탄올/물 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 용매들로부터 얻어질 수 있다.
화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 대표적인 XRPD 패턴이 도 1에 제시된다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 10.0, 12.4, 12.8, 15.2, 16.0, 16.3, 17.7, 18.5, 18.9, 19.4, 20.0, 20.6, 20.9, 21.6, 22.7, 23.2, 26.1, 26.6, 26.8, 25.7, 26.0, 26.4, 26.6, 27.2, 27.9, 30.2, 30.8, 31.0, 31.5도 2θ의 대략 위치들 중 하나 이상에 위치한 XRPD 피크로 특징져질 수 있다. 특정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 다음의 대략 위치들 중 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯에 위치한 XRPD 피크(들)로 특징져질 수 있다: 12.4, 16.0, 17.7, 18.5, 23.2, 24.1도 2θ. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 대략 12.4, 16.0 및 18.5도 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 대략 17.7, 23.2 및 24.1도 2θ에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가진다.
화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 대표적인 열적 특성들이 도 2 및 도 3에 개시된다. 도 2에 개시된 대표적인 DSC 온도기록도는 약 225℃의 개시 온도를 가진 흡열 이벤트를 나타낸다. 특정 구현들에서, 약 225℃에서의 열적 이벤트는 융점 이벤트이다. 특정 구현들에서, A 형태는 약 225.0℃에서 녹는다. 도 3에 개시된 대표적인 TGA 온도기록도는 대기 온도로부터 약 200℃로 가열될 때 샘플의 총 중량의 약 1% 미만 정도의 작은 중량 손실을 나타낸다. 이러한 열적 데이터는 화합물 I의 유리 염기의 A 형태가 결정 격자 내에 실질적인 양의 물 또는 용매를 포함하지 않는다는 것을 나타낸다. 일정 구현들에서, A 형태는 용매화되어 있지 않다. 일정 구현들에서, A 형태는 무수물이다.
화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 화합물 I을 포함하는 약물 제품의 합성, 프로세싱 및 제조에 있어 바람직한 특성들을 나타낸다. 예를 들어, 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 유리한 안정성 프로파일을 가지는데, 이는 프로세싱 및 제조에 있어 중요한 특성이다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 약 40-45℃까지의 온도로 건조하는 동안 안정하다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 결정화 및/또는 재결정화는 생성되는 물질 내에서 화학적 불순물들(예를 들면, 도 14에 개시된 화학적 화합물들의 하나 이상과 같은)의 레벨을 감소 또는 줄임으로써 정제의 유용한 수단을 제공한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 실질적으로 순수하다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 비-흡습성이며, 예를 들어, 약 0%로부터 약 80% 상대 습도(RH)로 습도가 증가하는 환경에서 약 2% 미만의 중량 증가를 나타낸다. 예를 들어, 일정 구현들에서, 수분 흡착 분석(moisture sorption analysis)이 수행될 때, A 형태는 약 0%로부터 약 80% RH로 증가할 때 약 0.5%의 중량 증가를 나타내며, 약 0%로부터 약 95% RH로 증가할 때 약 1.4%의 중량 증가를 나타낸다. 일정 구현들에서, 수분 흡착 분석 후의 A 형태 물질의 XRPD 패턴은 실질적으로 변하지 않는다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 A 형태는 압축 과정에서 안정하다. 예를 들면, 일정 구현들에서, 약 1분 동안 약 2000-psi 압력을 포함하는 압축 시험에서 A 형태의 XRPD 패턴은 실질적으로 변하지 않는다.
본 발명의 일정 구현들은 실질적으로 순수한 화합물 I의 유리 염기의 A 형태 결정형을 제공한다. 특정 구현들에서, 실질적으로 순수한 A 형태의 샘플은, 예를 들면, 본 발명에서 설명된 화합물 I를 포함하는 다른 고체 형태들이 실질적으로 없다. 특정 구현들에서, 실질적으로 순수한 A 형태의 샘플은 예를 들면, 용매, 물, 및/또는 도 14에 개시된 화합물들을 포함하는 다른 화학적 화합물들이 실질적으로 없다.
2.1.2 화합물 I의 유리 염기의 B 형태
본 발명의 일정 구현들은 화합물 I의 유리 염기의 B 형태 결정형을 제공한다. 일정 구현들에서, B 형태는 예를 들어, DSC에 의해 측정될 때 약 213℃의 용융 개시 온도를 가진다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 B 형태 결정형은 예를 들어, 화합물 I의 유리 염기의 수화물 형태를 약 185℃ 위에서 가열함으로써 제조될 수 있다. 화합물 I의 유리 염기의 B 형태의 특성 데이터는 도 5에 제공되며, 거기에서 화합물 I의 유리 염기의 수화물은 가열 때 탈수화함으로써 화합물 I의 유리 염기의 B 형태로 전환된다.
2.2 화합물 I의 다-성분 고체 형태들
본 발명의 일정 구현들은 암, 심혈관 질환, 신장 질환, 자가면역 장애, 염증성 장애, 황반 변성, 허혈성-재관류 손상, 통증 및 관련 신드롬, 질병-관련 소모, 석면-관련 장애, 폐 고혈압, 중추신경계(CNS) 손상/상해 또는 키나아제 경로의 억제에 의해 치료 가능한 또는 예방 가능한 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 상태 및 장애의 치료, 예방 또는 관리에 유용성을 가지는 화합물 I을 포함하는 다-성분 고체 형태들을 제공한다.
본 발명의 일정 구현들은 화합물 I의 다-성분 무정 형태들을 제공한다. 본 발명의 일정 구현들은 화합물 I을 포함하는 다-성분 결정 형태들을 제공한다. 화합물 I을 포함하는 다-성분 고체 형태들은 중성 또는 이온성 복합체일 수 있으며, 또는 고체 형태 내에 중성 및 이온성 성분들을 함께 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공되는 다-성분 고체 형태들은 염, 공-결정, 수화물, 용매화물, 포접화합물 및/또는 결정다형체라는 용어들에 의해 설명될 수 있는 고체 형태들을 포함하며, 이러한 용어들 중 하나 이상에 의해 정확하게 설명될 수 있는 고체 형태들을 포함한다.
화합물 I을 포함하는 다-성분 고체 형태들은 본 발명의 개시에 기초하여 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 분명한 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 I의 다-성분 고체 형태들은 또한 아래에서 상세히 설명되는 방법들을 포함하는, 본 발명에서 설명된 기술들에 따라 제조될 수 있다.
아래에서 설명되는 바와 같이, 화합물 I의 일정 다-성분 고체 형태들은 화합물 I의 다른 고체 형태들과 비교하여 우월한 성질을 나타낸다.
2.2.1 화합물 I의 유리 염기의 수화물
본 발명의 일정 구현들은 화합물 I의 유리 염기의 수화물 결정 형태를 제공한다. 일정 구현들에서, 이러한 화합물 I의 유리 염기의 수화물은 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 용매들로부터 화합물 I을 침전시켜 얻을 수 있다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 이러한 수화물은 냉각 절차 후 침전에 의해 얻을 수 있다. 일정 구현들에서, 생성되는 결과물 내의 물의 비율은 원소 분석(elemental analysis), 칼 피셔 분석(Karl Fischer analysis), 열 중량(thermal gravimetric, TG) 분석, 적외선 분광 분석과 결합된 TG(TG/IR), 질량 분광 분석과 결합된 TG(TG/MS) 및/또는 결정 구조 결정(crystal structure determination)을 이용하여 확인될 수 있다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 수화물은 결정 격자 내에 화합물 I의 몰 당 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 또는 5.0 몰 당량의 물을 가진다. 일정 구현들에서, 상기 수화물은 중량 기준으로 약 9% 물을 함유한다. 일정 구현들에서, 상기 수화물은 예를 들어, 약 100℃의 온도 위에서 가열함으로써 탈수될 수 있다.
화합물 I의 유리 염기의 이러한 수화물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 4에 개시된다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 상기 수화물 결정형은 다음의 대략 위치들 중 하나 이상에 위치한 XRPD 피크에 의해 특징져질 수 있다: 6.5, 9.2, 10.3, 11.2, 13.0, 13.4, 15.9, 18.4, 19.5, 20.1, 20.5, 21.1, 21.5, 21.8, 23.0, 23.8, 24.7, 25.6, 26.0, 26.8도 2θ. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 수화물 결정형은 다음의 대략 위치들 중 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯 또는 일곱에 위치한 XRPD 피크에 의해 특징져질 수 있다: 6.5, 13.0, 13.4, 19.5, 20.1, 23.0, 23.8도 2θ. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 수화물 결정형은 대략 6.5, 13.0 및 23.0도 2θ의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 수화물 결정형은 대략 13.4, 20.1 및 23.8도 2θ의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가진다.
화합물 I의 유리 염기의 이러한 수화물의 대표적 열적 특성들은 도 5 및 도 6에 개시된다. 도 5에 개시되는 대표적 DSC 온도기록도는 약 79℃ 및 약 95℃의 피크 온도를 갖는 초기 흡열 이벤트를 나타내고, 그 후 약 181℃의 피크 온도를 갖는 발열 이벤트를 나타내며, 그 후 약 215℃ 및 227℃의 개시 온도를 갖는 흡열 이벤트를 나타낸다. 도 6에 개시된 대표적인 TGA 온도기록도는 대기 온도로부터 약 200℃로 가열될 때 샘플의 총 중량의 약 10%의 중량 손실을 나타낸다. TG/IR 분석은 이러한 중량 손실은 물의 손실임을 나타내었다.
화합물 I의 유리 염기의 이러한 수화물 결정형은 화합물 I을 포함하는 약물 제품의 합성, 프로세싱 및 제조에 있어 바람직한 특성들을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 I의 유리 염기의 이러한 수화물의 결정화 또는 재결정화는 바람직한 정제 수단을 제공한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 유리 염기의 이러한 수화물을 실질적으로 순수하다.
2.2.2 화합물 I의 HCl 염의 A 형태
본 발명의 일정 구현들은 화합물 I의 HCl 염의 A 형태 결정형을 제공한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 용매들에서 화합물 I을 HCl과 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 상기 HCl은 예를 들면, 농축 수용액과 같은 용액으로서, 또는 가스로서 반응에 적용될 수 있다. 일정 구현들에서, 반응 결과물의 화학량론(stoichiometry)적 분석은 예를 들면, 염소에 대한 원소 분석을 사용하여 확인될 수 있다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염은 화합물 I의 몰 당 대략 2 몰 당량의 클로라이드 이온을 포함한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 화합물 I의 비스-HCl 염이다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 n-부탄올, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 물, 에탄올/물(1/1), 및 이들의 둘 이상 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 용매들 내에서 HCl 염의 용액들로부터 침전 후 증발(예를 들면, 약 25℃ 또는 약 50℃에서)시킴으로써 제조될 수 있다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 아세톤, 아세토니트릴, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 메틸렌 클로라이드, 메틸 에틸 케톤, MTBE, 2-프로판올, 톨루엔, THF, 및 이들의 둘 이상 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 용매 내에서 예를 들면, HCl 염을 슬러리화(예를 들면, 약 25℃ 또는 약 50℃에서)함으로써 제조될 수 있다.
화합물 I의 HCl 염의 A 형태의 대표적 XRPD 패턴이 도 7에 개시된다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 다음의 대략적 위치들 중 하나 이상에 위치한 XRPD 피크로 특징져질 수 있다: 5.2, 6.1, 14.2, 17.3, 18.7, 21.1, 21.9, 22.4, 23.5, 24.8, 27.7, 29.3, 31.2도 2θ. 특정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 다음의 대략적 위치들의 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯에 위치한 XRPD 피크에 의해 특징져질 수 있다: 17.3, 18.7, 21.1, 22.4, 23.5, 24.8도 2θ. 특정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 대략 17.3, 18.7 및 22.4도 2θ에 위치한 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 특정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 대략 21.1, 23.5 및 24.8도 2θ에 위치한 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 가진다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 다음의 두 가지 위치들 중 적어도 하나에 위치한 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다: 5.2, 6.1도 2θ.
화합물 I의 HCl 염의 A 형태의 대표적인 열적 특성들은 도 9 및 도 10에 개시된다. 도 9에 개시되는 대표적인 DSC 온도기록도는 초기 넓은 흡열 이벤트를 나타내고, 그 후 약 170℃의 개시 온도를 갖는 다른 흡열 이벤트를 나타낸다. 도 10에 개시되는 대표적인 TGA 온도기록도는 대기 온도로부터 약 125℃로 가열될 때 샘플의 총 중량의 약 1-2% 정도의 질량 손실을 나타낸다.
화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 화합물 I을 포함하는 약물 제품의 합성, 프로세싱 및 제조에 있어 바람직한 특성들을 나타낸다. 예를 들어, 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태의 결정화 또는 재결정화는 생성되는 약물 물질 내 화학적 불순물의 레벨을 감소 또는 줄임으로써 정제의 효과적 수단을 제공한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 실질적으로 순수하다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 특정 온도에서 특정 용매 내에서 슬러리화할 때 안정하다. 예를 들어, 일정 구현들에서, 상기 HCl 염의 A 형태는 예를 들어, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헵탄, MTBE, 톨루엔, THF 및 이들의 둘 이상의 혼합물 내에서 약 40℃로 약 4주 동안 안정하다. 일정 구현들에서, 상기 HCl 염의 A 형태는 특정 스트레스 조건에서 저장할 때 안정하다. 예를 들면, 일정 구현들에서, 화합물 I의 HCl 염의 A 형태는 약 40℃ 및 약 75% RH 조건에서 약 4주 동안 보관할 때 안정하다.
2.2.3 화합물 I의 HBr 염의 A 형태
본 발명의 일정 구현들은 화합물 I의 HBr 염의 A 형태 결정형을 제공한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HBr 염의 A 형태는 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 용매들 내에서 화합물 I와 HBr을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 HBr은 예를 들면, 농축 수용액과 같은 용액으로, 또는 가스로 반응에 적용될 수 있다. 화합물 I의 HBr 염의 A 형태의 대표적 XRPD 패턴이 도 11에 개시된다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HBr 염의 A 형태는 다음의 대략 위치들 중 하나 이상에 위치한 XRPD 피크에 의해 특징져질 수 있다: 5.1, 5.8, 16.9, 18.5, 18.7, 20.9, 21.5, 22.7, 23.1, 24.1, 26.0, 26.8, 27.8, 28.9, 29.3도 2θ. 특정 구현들에서, 화합물 I의 HBr 염의 A 형태는 다음의 대략적 위치들 중 하나, 둘, 셋, 넷, 또는 다섯에 위치한 XRPD 피크에 의해 특징져질 수 있다: 5.1, 5.8, 18.5, 21.5, 27.8도 2θ.
화합물 I의 HBr 염의 A 형태는 화합물 I을 포함하는 약물 제품의 합성, 프로세싱 및 제조에 있어 바람직한 특성들을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 I의 HBr 염의 A 형태의 결정화 또는 재결정화는 생성되는 약물 물질 내 화학적 불순물의 레벨을 감소 또는 줄임으로써 정제의 효과적 수단을 제공한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 HBr 염의 A 형태는 실질적으로 순수하다.
2.2.4 화합물 I의 황산염의 A 형태
본 발명의 일정 구현들은 화합물 I의 황산염(sulfate salt)의 A 형태 결정형을 제공한다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 황산염의 A 형태는 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 용매들 내에서 황산과 화합물 I을 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 I의 황산염의 A 형태의 대표적 XRPD 패턴이 도 12에 제공된다. 일정 구현들에서, 화합물 I의 황산염의 A 형태는 다음의 대략적 위치들 중 하나 이상에 위치하는 XRPD 피크로 특징져질 수 있다: 7.0, 14.1, 16.7, 17.6, 17.9, 19.9, 20.3, 20.8, 21.2, 21.7, 23.1, 23.7, 23.9, 24.3, 25.3도 2θ. 특정 구현들에서, 화합물 I의 황산염의 A 형태는 다음의 대략적 위치들 중 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯에 위치한 XRPD 피크들에 의해 특징져질 수 있다: 7.0, 14.1, 17.6, 23.7, 24.3도 2θ. 일정 구현들에서, 화합물 I의 황산염의 A 형태는 실질적으로 순수하다.
3. 사용 방법
화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들은 동물 또는 인간의 질병을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위한 약학 제제로서의 유용성을 지닌다. 나아가, 화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들은 암, 염증 상태, 면역 상태, 신경 퇴행 질환, 심혈관 질환, 대사 장애, 인슐린 저항성, 당뇨, 섬유증 질환(fibrotic disease) 및 오존, 추위 또는 운동에 의해 야기되거나, 유도되거나 또는 악화된 장애와 관련된 것들을 포함하는 단백질 키나아제에 대항하는 활성이 있다. 따라서, 본 발명에서는 2006년 1월 12일 출원된 미국 특허출원 제11/332,617호, 국제특허 공개 제WO 2006/076595호, 2006년 4월 26일 출원되고 미국 특허공개 제2007/0060598호로 2007년 3월 15일 공개된 미국 특허출원 제11/411,413호, 및 2007년 2월 15일 출원된 미국 특허출원 제11/708,150호에 개시된 것들뿐만 아니라, 아래에서 설명되는 질병들의 치료 또는 예방을 포함하는, 화합물 I을 포함하는 고체 형태들의 많은 용도들이 제공되며, 상기 문헌 각각의 전체 내용들은 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
치료 또는 예방에 있어 화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들이 유용한 대표적인 면역 상태들은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, Crohn 병, 중증근무력증, Grave 병 및 당뇨병(예를 들어, 제I형 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들이 유용한 대표적인 염증 상태는 천식 및 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭종 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, Crohn 병, 점액 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병(예를 들어, 제I형과 제II형 당뇨병) 및 비만을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들이 유용한 대표적인 대사 장애는 비만 및 당뇨병(예를 들어, 제II형 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들이 유용한 대표적인 심혈관 질환은 뇌졸중, 심근 경색증 또는 심장, 허파, 창자, 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌의 허혈성 상해를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어, 화합물 I을 포함하는 고체 형태를 포함하거나 고체 형태로 코팅된 스텐트 또는 스텐트 이식이 유용한 대표적 심혈과 및 신장 질환은 동맥 경화증을 포함하고, 혈관 성형술과 같은 혈관 개재(intervention) 후 재협착의 치료 또는 예방을 포함한다.
치료 또는 예방에 있어서 화합물 I를 포함하는 상기 고체 형태들이 유용한 대표적인 신경 퇴행성 질환은 헌팅턴병, 알츠하이머병 그리고 HIV 관련 뇌염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
오존, 추위 또는 운동에 의해 야기되거나, 유도되거나 또는 악화될 수 대표적 장애는 천식, 기관지염, 비염, 만성 폐색성 폐 질환, 폐 염증 또는 기도 과민반응(hyperresponsiveness)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구현에서, 본 발명은 신드롬 X 또는 대사성 신드롬의 치료 또는 예방을 위한 방법들을 제공한다.
일 특정 구현에서, 본 명세서에서는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 몇몇 구현에서는 본 명세서가 당뇨병(예를 들어 제II형 당뇨병)에 이르는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 구현에서, 본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방 방법들을 제공한다. 화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들이 치료 또는 예방에 유용한 대표적인 당뇨병은 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 지연성 발병(slow-onset) 당뇨병, 요붕증(diabetes insipidus), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 임신 당뇨병, 성인 당뇨병, 소아 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병, 영양 실조 관련 당뇨병, 케톤증 경향 당뇨병, 당뇨병 전기(pre-diabetes), 낭성 섬유증 관련 당뇨병 또는 케톤증 저항성 당뇨병을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구현에서, 본 발명에서는 섬유증(fibrotic disease) 및 섬유증 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법들을 제공한다. 화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들이 치료 또는 예방에 유용한 대표적인 섬유증 질환들은 특발성 폐 섬유증, 골수 섬유증, 간 섬유증, 신 섬유증, 만성 동종이식 신장애, 사구체 신염, 지방 섬유증(steatofibrosis) 또는 지방간 염(steatohepatitis)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물 I을 함유한 고체 형태를 포함하거나, 고체 형태가 코팅된 스텐트 또는 스텐트 이식 조직(graft)은 추가로 심혈관 또는 신장 질환을 치료 또는 예방하기에 유용한 다른 활성 성분의 유효량을 포함할 수 있으며, 이러한 다른 성분은 항응고 성분, 대사 길항 성분, 항-염증 성분, 항혈소판 성분, 항트롬빈 성분, 항분열성 성분, 세포증식 억제성 성분 또는 항증식성 성분을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들은 또한 일반적으로 허혈/재관류 상해를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들은 급성 또는 만성 기관 이식 거부를 치료 또는 예방하는데 유용하며, 조직 및 기관의 보존에 유용하다.
치료 또는 예방에 있어서 화합물 I를 포함하는 상기 고체 형태들이 유용한 대표적인 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관(cervix), 유방, 난소, 고환 및 다른 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 제공되는 방법들의 범위 내에 포함되는 암들은 src 키나아제 과(family)의 키나아제들, Rsk 키나아제 과의 키나아제들, CDK 과의 키나아제들, MAPK 키나아제 과의 키나아제들, 및 Fes, Lyn, 및 Syk 키나아제들과 같은 타이로신 키나아제들, 및 이들의 돌연변이 또는 아이소형뿐만 아니라, BCR-ABL, 및 이의 돌연변이 또는 아이소형과 관련된 것들을 포함한다.
특정 구현에서, 본 발명에서는 키나아제의 조절, 예를 들어, 키나아제의 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 이러한 키나아제는 다음이 포함되지만 그에 한정되는 것은 아니다: 티로신-단백질 키나아제 (SYK), 티로신-단백질 키나아제 (ZAP-70), 단백질 티로신 키나아제 2 베타 (PYK2), 국소 부착 키나아제(focal adhesion kinase) 1 (FAK), B 림프구 키나아제 (BLK), 조혈 세포 키나아제 (HCK), v-yes-1 Yamaguchi 육종(sarcoma) 바이러스 관련 종양형성유전자 동족체동족체 (LYN), T 세포-특이 단백질-티로신 키나아제 (LCK), 원암유전자(proto-oncogene) 티로신-단백질 키나아제 (YES), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (SRC), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FYN), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FGR), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FER), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FES), C-SRC 키나아제, 단백질-티로신 키나아제 (CYL), 티로신 단백질 키나아제 (CSK), 거대핵세포-관련 티로신-단백질 키나아제 (CTK), 티로신-단백질 키나아제 수용체 (EPH), Ephrin 타입-A 수용체 1, Ephrin 타입-A 수용체 4 (EPHA4), Ephrin 타입-B 수용체 3 (EPHB3), Ephrin 타입-A 수용체 8 (EPHA8), 향신경성(neurotrophic) 티로신 키나아제 수용체, 타입 1 (NTRKl), 단백질-티로신 키나아제 (PTK2), syk-관련 티로신 키나아제 (SRK), 단백질 티로신 키나아제 (CTK), tyro3 단백질 티로신 키나아제 (TYRO3), 브루톤(bruton) 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제 (BTK), 백혈구 티로신 키나아제 (LTK), 단백질-티로신 키나아제 (SYK), 단백질-티로신 키나아제 (STY), tek 티로신 키나아제 (TEK), elk-관련 티로신 키나아제 (ERK), 면역글로블린 및 egf 인자 상동성 영역을 가진 티로신 키나아제 (TIE), 단백질 티로신 키나아제 (TKF), 향신경성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 3 (NTRK3), 혼합-계통(mixed-lineage) 단백질 키나아제-3 (MLK3), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 4 (PRKM4), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 1 (PRKMl), 단백질 티로신 키나아제 (PTK7), 단백질 티로신 키나아제 (EEK), 미니브레인(minibrain) (drosophila) 동족체 (MNBH), 뼈 골수 키나아제, x-링크 (BMX), eph-유사 티로신 키나아제 1 (ETKl), 마크로파지 자극성 1 수용체 (MSTlR), btk-관련 단백질, 135 kd, 림포사이트-특이 단백질 티로신 키나아제 (LCK), 섬유아세포 성장 인자 수용체-2 (FGFR2), 단백질 티로신 키나아제-3 (TYK3), 단백질 티로신 키나아제 (TXK), tec 단백질 티로신 키나아제 (TEC), 단백질 티로신 키나아제-2 (TYK2), eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 1 (EPLGl), t-세포 티로신 키나아제 (EMT), eph 티로신 키나아제 1 (EPHTl), 투명대(zona pellucida) 수용체 티로신 키나아제, 95 kd (ZRK), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화, 키나아제 1 (PRKMKl), eph 티로신 키나아제 3 (EPHT3), 성장 저지(arrest)-특이 유전자-6 (GAS6), 키나아제 삽입(insert) 영역 수용체 (KDR), axl 수용체 티로신 키나아제 (AXL), 섬유아세포 성장 인자 수용체-1 (FGFRl), v-erb-b2 조류 적아세포(erythroblastic) 백혈병 바이럴 종양형성유전자 동족체 2 (ERBB2), fms-유사 티로신 키나아제-3 (FLT3), 신경상피(neuroepithelial) 티로신 키나아제 (NEP), 향신경성 티로신 키나아제 수용체-관련 3 (NTRKR3), eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 5 (EPLG5), 향신경성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 2 (NTRK2), 수용체-유사 티로신 키나아제 (RYK), 티로신 키나아제, b-림포사이트 특이 (BLK), eph 티로신 키나아제 2 (EPHT2), eph-related 수용체 티로신 키나아제 ligand 2 (EPLG2), 글리코겐 저장 질환(glycogen storage disease) VIII, eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 7 (EPLG7), janus 키나아제 1 (JAKl), fms-관련 티로신 키나아제-1 (FLTl), 단백질 키나아제, cAMP-의존성, 조절성(regulatory), 타입 I, 알파 (PRKARlA), wee-1 티로신 키나아제 (WEEl), eph-유사 티로신 키나아제 2 (ETK2), 수용체 티로신 키나아제 musk, 인슐린 수용체 (INSR), janus 키나아제 3 (JAK3), fms-관련 티로신 키나아제-3 리간드 단백질 키나아제 c, 베타 1 (PRKCBl), 티로신 키나아제-타입 세포 표면 수용체 (HER3), janus 키나아제 2 (JAK2), lim 영역 키나아제 1 (LIMKl), 이중 특이성(dual specificity) 포스파타제 1 (DUSPl), 조혈 세포 키나아제 (HCK), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화(activation) 단백질, eta 폴리펩티드 (YWHAH), ret 원암유전자 (RET), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 제타 폴리펩티드 (YWHAZ), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 베타 폴리펩티드 (YWHAB), 간암 막통과(hepatoma transmembrane) 키나아제 (HTK), map 키나아제 6, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제, 촉매성(catalytic), 알파 폴리펩티드 (PIK3CA), 사이클린-의존성 키나아제 억제제 3 (CDKN3), 디아실글리세롤 키나아제, 델타, 130 kd, 단백질-티로신 포스파타제, 비수용체 타입, 13 (PTPNl3), abelson 쥐과 백혈병 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (ABLl), 디아실글리세롤 키나아제, 알파 (DAGKl), 국소 부착 키나아제 2, 상피 디스코이딘(discoidin) 영역 수용체 1 (EDDRl), 악성(anaplastic) 임파종 키나아제 (ALK), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제, 촉매성, 감마 폴리펩티드 (PIK3CG), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 조절성 서브유닛, (PIK3R1), eph 상동성(homology) 키나아제-1 (EHKl), v-kit hardy-zuckerman 4 고양이과(feline) 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 (KIT), 섬유아세포 성장 인자 수용체-3 (FGFR3), 혈관(vascular) 내피 성장 인자 c (VEGFC), 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 종양형성유전자 (TRK), 성장 인자 수용체-결합 단백질-7 (GRB 7), ras p21 단백질 활성화제(activator) (RAS A2), met 원암유전자 (MET), src-유사 어댑터(adapter) (SLA), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 신경 성장 인자 수용체 (NGFR), 혈소판 유래(platelet derived) 성장 인자 수용체 (PDGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFRB), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 2 (DYRK2), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 3 (DYRK3), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 4 (DYRK4), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 1A (DYRKlA), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 1B (DYRKlB), CDC-유사 키나아제 1 (CLKl), 단백질 티로신 키나아제 STY, CDC-유사 키나아제 4 (CLK4), CDC-유사 키나아제 2 (CLK2) 또는 CDC-유사 키나아제 3 (CLK3).
다른 구현에서, 본 발명은 세린/트레오닌 키니아제 또는 관련 분자의 조절, 예를 들어 키나아제의 억제에 관련된 질병이나 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공하는데, 이들 키나아제 또는 관련 분자로는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7), rac 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 세린-트레오닌 단백질 키나아제 n (PKN), 세린/트레오닌 단백질 키나아제 2 (STK2), 지퍼 단백질 키나아제 (ZPK), 단백질-티로신 키나아제 (STY), 브루톤 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제 (BTK), mkn28 키나아제, X-연관 단백질 키나아제(PRKX), elk-관련 티로신 키나아제 (ERK), 리보솜 단백질 s6 키나아제, 90 kd, 폴리펩티드 3 (RPS6KA3), 글리코겐 저장 질환 VIII, 사멸(death)-관련 단백질 키나아제 1 (DAPKl), pctaire 단백질 키나아제 1 (PCTKl), 단백질 키나아제, 인터페론-유도성(inducible) 이중나선 rna (PRKR), 액티빈 수용체 타입 II-유사 키나아제 1 (ACVRLKl), 단백질 키나아제, cAMP-의존성, 촉매성, 알파 (PRKACA), 단백질 키나아제, y-링크 (PRKY), G 단백질-커플된 수용체 키나아제 2 (GPRK21), 단백질 키나아제 c, θ 동종효소(theta form) (PRKCQ), lim 영역 키나아제 1 (LIMKl), 포스포글리세레이트(phosphoglycerate) 키나아제 1 (PGKl), lim 영역 키나아제 2 (LIMK2), c-jun 키나아제, 액티빈 수용체, 타입 II-유사 키나아제 2 (ACVRLK2), janus 키나아제 1 (JAKl), elkl 모티프 키나아제 (EMKl), 남성 생식 세포-관련 키나아제 (MAK), 카제인 키나아제 2, 알파-프라임(prime) 서브유닛 (CSNK2A2), 카제인 키나아제 2, 베타 폴리펩티드 (CSNK2B), 카제인 키나아제 2, 알파 1 폴리펩티드 (CSNK2A1), ret 원암유전자 (RET), 조혈 전구체(hematopoietic progenitor) 키나아제 1, 보존성(conserved) 헬릭스-루프-헬릭스 유비퀴토스(ubiquitous) 키나아제 (CHUK), 카제인 키나아제 1, 델타 (CSNKlD), 카제인 키나아제 1, 엡실론(CSNKlE), v-akt 쥐과 가슴샘종 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (AKTl), 종양 단백질 p53 (TP53), 단백질 포스파타제 1, 조절성(regulatory) (억제제(inhibitor)) 서브유닛 2 (PPP1R2), 종양형성유전자 pim-1 (PIMl), 변형(transforming) 성장 인자-베타 수용체, 타입 II (TGFBR2), 변형(transforming) 성장 인자-베타 수용체, 타입 I (TGFBRl), v-raf 쥐과 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 bl (BRAF), 뼈 형태유전성(morphogenetic) 수용체 타입 II (BMPR2), v-raf 쥐과 육종 3611 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (ARAFl), v-raf 쥐과 육종 3611 바이럴 종양형성유전자 동족체 2 (ARAF2), 단백질 키나아제 C (PKC), v-kit hardy-zuckerman 4 고양이과 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 (KIT) 또는 c-KIT 수용체 (KITR).
다른 구현에서, 본 발명에서는 MAP 키나아제의 조절, 예를 들어 억제에 관련된 질병이나 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는데, 이러한 MAP 키나아제에는 다음이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3 (MAPK3), p44erkl, p44mapk, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3 (MAP 키나아제 3; p44), ERKl, PRKM3, P44ERK1, P44MAPK, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 1 (MAPKl), 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 1 (MEKl), MAP2Kl단백질 티로신 키나아제 ERK2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 2, 세포외 신호-조절 키나아제 2, 단백질 티로신 키나아제 ERK2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 2, 세포외 신호-조절 키나아제 2, ERK, p38, p40, p41, ERK2, ERTl, MAPK2, PRKMl, PRKM2, P42MAPK, p41mapk, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 7 (MAPK7), BMKl 키나아제, 세포외 신호-조절 키나아제 5, BMKl, ERK4, ERK5, PRKM7, nemo-유사 키나아제 (NLK), 생쥐 nemo 유사 키나아제의 유사한 오쏘로그(ortholog), 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 8 (MAPK8), 단백질 키나아제 JNKl, JNKl 베타 단백질 키나아제, JNKl 알파 단백질 키나아제, c-Jun N-말단 키나아제 1, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 JNKl, JNK, JNKl, PRKM8, SAPKl, JNKl A2, JNK21B1/2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 10 (MAPKlO), c-Jun 키나아제 3, JNK3 알파 단백질 키나아제, c-Jun N-말단 키나아제 3, 스트레스 활성화 단백질 키나아제 JNK3, 스트레스 활성화 단백질 키나아제 베타, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 9 (MAPK9), MAP 키나아제 9, c-Jun 키나아제 2, c-Jun N-말단 키나아제 2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 JNK2, JNK2, JNK2A, JNK2B, PRKM9, JNK-55, JNK2BETA, p54aSAPK, JNK2ALPHA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 14 (MAPK 14), p38 MAP 키나아제, MAP 키나아제 Mxi2, Csaids 바인딩 단백질, MAX-상호작용 단백질 2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 2A, p38 분열촉진물질 활성화 단백질 키나아제, 사이토카인 억제성(suppressive) 항-염증 약물 결합 단백질, RK, p38, EXIP, Mxi2, CSBPl, CSBP2, CSPBl, PRKM14, PRKM15, SAPK2A, p38ALPHA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 11 (MAPKl1), 스트레스-활성화 단백질 키나아제-2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제-2b, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38-2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38beta, P38B, S APK2, p38-2, PRKMl 1, SAPK2B, p38Beta, P38BETA2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 13 (MAPKl 3), 스트레스-활성화 단백질 키나아제 4, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38 델타, SAPK4, PRKM13, p38델타, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 12 (MAPK12), p38감마, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 3, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3, ERK3, ERK6, SAPK3, PRKM12, SAPK-3, P38GAMMA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 6 (MAPK6), MAP 키나아제 동종효소 p97, 분열촉진물질-활성화 5 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 6 단백질 키나아제, 세포외 신호-조절 키나아제 3, 세포외 신호-조절 키나아제, p97, ERK3, PRKM6, p97MAPK, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 4 (MAPK4), Erk3-관련 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 4 단백질 키나아제 (MAP 키나아제 4; p63), PRKM4, p63MAPK, ERK3-RELATED 또는 세포 외 신호-조절 키나아제 8 (ERKT).
더 구체적으로, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물로 치료하거나 예방할 수 있는 암과 그 관련 질병에는 다음이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다: 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 백혈병들, 예를 들어 급성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수모세포성, 전 골수세포성, 골수단핵구성, 단핵세포성, 적백혈병 백혈병 및 골수형성(myelodysplastic) 증후군 등의 급성 골수세포성 백혈병(또는 빈혈, 저혈소판증, 호중성백혈구감소증, 두 종류 혈구 감소증(bicytopenia) 또는 범 혈구 감소증(pancytopenia)과 같은 그들의 증상), 난치성(refractory) 빈혈 (RA), 고리 모양 철적혈모세포와 관련된 난치성 빈혈(RARS), 과다 모세포(blast) 관련 난치성 빈혈(RAEB), 전환성 RAEB(RAEB-T), 전백혈병(preleukemia) 및 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 만성 골수구 (과립구) 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 모발 세포 백혈병, 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera)을 비롯한, 그러나 이에 한정되지는 않는 만성 백혈병; 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 림프종들, 예를 들어, Hodgkin 병과 비-Hodgkin성 림프종; 스몰더링(smoldering) 다발 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립(solitary) 형질세포종 및 골수외 형질세포종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는 다발성 골수종; Waldenstrom 고분자 글로불린혈증; 중요성이 결정되지 않은 단일클론 감마글로불린병증; 양성 단일클론 감마글로불린병증; 중쇄(heavy chain) 질환; 뼈 육종(bone sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 연골육종, Ewing 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척삭증, 뼈막(periosteal) 육종, 유연 조직 육종, 혈관육종(angiosarcoma 또는 hemangiosarcoma), 섬유육종, Kaposi 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관 육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근육종, 윤활막 육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뼈 및 연결 조직 육종; 신경아교종, 별아교세포종, 뇌 줄기(brain stem) 신경아교종, 뇌실막세포종(ependymoma), 희소돌기아교세포종, 비아교(nonglial) 종양, 안뜰신경집종(acoustic neurinoma), 두개인두종, 속질모세포종, 수막종, 솔방울샘종(pineocytoma), 솔방울샘모세포종(pineoblastoma), 원발성 뇌(primary brain) 림프종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뇌 종양; 샘암종(adenocarcinoma), 소엽(lobular)(소세포) 암종(carcinoma), 관내(intraductal) 암종, 속질(medullary) 유방암, 점액(mucinous) 유방암, 관(tubular) 유방암, 유두(papillary) 유방암, 일차 암(primary cancer), Paget 병 및 염증성 유방암을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 유방암; 갈색세포종(pheochromocytom) 및 부신겉질 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 부신(adrenal) 암; 유두(papillary) 또는 소포(follicular) 갑상선 암, 속질(medullary) 갑상선 암 및 역형성(anaplastic) 갑상선 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 갑상선 암; 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마(vipoma), 성장억제호르몬(somatostatin)-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 섬 세포(islet cell) 종양과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 췌장암; Cushing 병, 프로락틴-분지 종양, 말단비대증(acromegaly), 및 당뇨병 인시피어스(insipius)와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뇌하수체 암; 홍채 멜라닌종과 같은 눈 멜라닌종, 맥락막 멜라닌종, 및 모양체(cilliary body) 멜라닌종, 및 망막모세포종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 눈 암; 편평 세포 암종, 샘암종, 및 멜라닌종과 같은 질(vaginal) 암; 편평 세포 암종, 멜라닌종, 샘암종, 기저 세포 암종, 육종(sarcoma), 및 Paget 병과 같은 외음부(vulvar) 암; 편평 세포 암종, 및 샘암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 자궁경부(cervical) 암; 자궁내막(endometrial) 암종 및 자궁 육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 자궁 암; 난소 표피 암종, 경계(borderline) 종양, 생식 세포 종양, 및 난소버팀질(stromal) 종양과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 난소암; 편평 암(squamous cancer), 샘암종, 아데노이드 사익틱(cyctic) 암종, 점막표피모양(mucoepidermoid) 암종, 아데노편평(adenosquamous) 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종, 및 귀리 세포 (소 세포) 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 식도암; 샘암종, 펀게이팅(fungating) (폴리포이드), 궤양화(ulcerating), 표면 전파(superficial spreading), 광범위 전파(diffusely spreading), 악성 림프종, 지방육종(liposarcoma), 섬유육종, 및 암육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 위암; 대장암; 직장암; 간세포 암종 및 간모세포종, 샘암종과 같은 담낭암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 간암; 유두모양(papillary), 결정(nodular), 및 광범위(diffuse)암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 담관암종(cholangiocarcinoma); 비-소 세포 폐암, 편평 세포 암종 (표피유사 암종), 샘암종, 큰 세포(large-cell) 암종 및 소 세포(small-cell) 폐암과 같은 폐암; 종자 종양(germinal tumor), 고환종(seminoma), 역형성(anaplastic), 고전적인(전형적인), 정모세포, 비고환종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 고환 암, 샘암종, 평활근육종, 및 횡문근육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 전립선 암; 피늘(penal) 암; 편평 세포 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 구강 암; 기저 암; 샘암종, 점막표피모양(mucoepidermoid) 암종, 및 아데노이드낭(adenoidcystic) 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 침샘 암; 편평 세포 암, 및 사마귀모양 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 인두암; 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 멜라닌종, 표면(superficial) 전파 멜라닌종, 결절(nodular) 멜라닌종, 흑색점 악성 멜라닌종, 말단 흑자 멜라닌종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 피부 암; 신장 세포 암, 샘암종, 콩팥세포암종, 섬유육종, 이행 세포(transitional cell) 암 (신우 및/또는 수뇨관(uterer))과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 신장 암; Wilms 종양; 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 샘암종, 암육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 담당 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 암은 점액육종(myxosarcoma), 골원성 육종(osteogenic sarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 중피종(mesothelioma), 윤활막종(synovioma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 표피 암종, 낭샘암종, 기관지유래 암종, 탐샘 암종, 피지선 암종, 유두암종 및 유두 샘암종을 포함한다 (각 장애의 검토를 위하여서는 Fishman et al., Medicine, (1985), 2d ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., Informed Decisions : The Complete Book of Cancer Diagnosis , Treatment , and Recovery, (1997), Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America 참조).
따라서, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물은 다음을 포함하는, 하지만, 이에 한정되지는 않는, 여러 가지 암이나 기타 비정상적인 증식성 질환의 치료나 예방에 유용하다: 담낭, 유방, 대장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종을 포함하는 암종; 편평 세포 암종을 포함하는 암종; 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, Berketts 림프종을 포함하는 림프 세포 계통의 조혈 종양(hematopoietic tumor); 급성 및 만성 골수 백혈병 및 전골수고(promyelocyte) 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 가로무늬 근육종, 골육종을 포함하는 중간엽(mesenchymal) 기원의 종양; 멜라닌종, 생식세포종(seminoma), 기형암종(tetratocarcinoma), 신경모세포종 및 신경아교종을 포함하는 다른 종양; 별아교세포종, 다형성아교모세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 고형(solid) 및 혈액 매개(blood born) 종양; 섬유육종, 가로무늬 근육종, 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및 멜라닌종, 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum), 각질 가시 세포종(keratoacanthoma), 고환종(seminoma), 갑상선 난포(follicular) 암 및 기형암종(teratocarcinoma). 세포 자멸사의 변이에 의해 야기된 암들 또한 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물로 치료할 수 있을 것으로 예상된다. 그러한 암에는 난포(follicular) 림프종, p53 변이와 관련된 암종, 유방, 전립성 및 난소의 호르몬 의존성 종양 및 가족성 샘종 폴립증과 같은 전암성병터(precancerous lesion), 및 골수형성이상 증후군이 포함된다. 특정 구현에서, 암(malignancy) 또는 (화생(metaplasia) 및 형성이상(dysplasia)과 같은) 증식이상(dysproliferative) 변화, 또는 과증식성 장애를 난소, 담낭, 유방, 대장, 폐, 피부, 췌장, 또는 자궁에서 치료 또는 예방할 수 있다. 다른 특정 구현들에서, 육종, 멜라닌종, 또는 백혈병을 치료 또는 예방할 수 있다.
다른 구현에서, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물은 또한 암성 질환(malignant disease)을 치료하기 위하여 골수 이식이 필요한 환자(예를 들어, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수형성이상증후군 ("preleukemia"), 홑염색체 7 증후군(monosomy 7 syndrome), 비호지킨성 림프종, 신경모세포종, 뇌 종양, 다발성 골수종, 고환 생식 세포 종양, 유방암, 폐암, 난소암, 멜라닌종, 신경아교종, 육종 또는 다른 고형 종양으로 고통받는 환자), 비-악성 질환을 치료하기 위하여 골수 이식이 필요한 환자 (예를 들어, 혈액 장애, 선천적 면역결핍, 점액다당류증, 지질증, 골다공증, Langerhans 세포 조직구증, Lesch-Nyhan 증후군 또는 글리코겐 저장 질환으로 고통받고 있는 환자), 화학요법 또는 방사선 치료를 받고 있는 환자, 화학요법 또는 방사선 치료를 받기 위해 준비중인 환자 및 화학요법 또는 방사선 치료를 전에 받았던 환자에게 투여하는데 유용하다.
다른 구현에서, 본 발명은 유효한 양의 화합물 I을 포함하는 고체 형태 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골수증식성 장애 또는 골수형성이상 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 일정 구현에서, 골수증식성 장애는 진성적혈구증가증(polycythemia rubra vera); 일차 고혈소판증(primary thrombocythemia); 만성 골수 백혈병; 급성 또는 만성 과립구 백혈병; 급성 또는 만성 골수단핵구 백별병; 골수섬유(myelofibro)-적백혈병; 또는 원인불명골수화생(agnogenic myeloid metaplasia)이다.
다른 구현에서, 본 발명은 유효한 양의 화합물 I 함유 고체 형태 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이마티니브 메실레이트 (STI-571 또는 Gleevec™) 등의 다른 키나아제 억제제 치료에 저항성인 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현에 있어, 본 발명은 유효량의 화합물 I 함유 고체 형태 또는 그 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이마티니브 메실레이트(STI-571 또는 Gleevec™) 치료에 저항성인, 위장관 버팀질(stromal) 종양 (GIST), 급성 림프구 백혈병 또는 만성 골수 백혈병을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현에서, 본 발명은 화합물 I를 포함하는 고체 형태의 유효량을 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 키나아제 경로, 일 구현에서는, JNK 경로를 조절함으로써 치료 가능한 또는 예방 가능한 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 키나아제 경로, 일 구현에서는, JNK 경로를 조절하여, 예를 들면, 억제하여 치료 가능한 또는 예방 가능한 특정 질환들은 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍; 천식; 기관지염; 알레르기성 비염; 만성 폐쇄성 폐 질환; 낭 섬유증(cystic fibrosis); 염증성 장 질환; 과민 대장 증후근; 점액 결장염; 궤양성 결장염; Crohn 병; Huntington 병; 위염; 식도염; 간염; 췌장염; 신염; 다발성 경화증; 루푸스 홍반(lupus erythematosus); 제II형 당뇨병; 비만; 죽상경화증; 혈관성형술 후 재협착; 좌 심실 비대; 심근 경색; 스트로크; 심장, 폐, 창자, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상; 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식을 위한 기관의 보존; 장기 부전(organ failure) 또는 사지의 손상(예를 들어, 허혈-재관류 상해, 외상, 전신(gross bodily) 상해, 교통 사고, 충돌(crush) 상해 또는 이식 실패(transplant failure)로부터 발생한 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님); 이식대숙주병(graft versus host disease); 엔도톡신 쇼크; 다중 장기 부전(multiple organ failure); 건선; 불, 화학물질 또는 방사선 노출로 인한 화상; 습진; 피부염; 피부 이식; 허혈(ischemia); 수술 또는 외상성 상해와 관련된 허혈 상태 (예를 들어, 운송기구 사고, 총상 상처 또는 사지 충돌); 간질; 알츠하이머 병; 파킨슨 병; 세균이나 바이러스 감염에 대한 면역 반응; 악액질; 혈관신생성(angiogenic) 및 증식성 질환; 고형 종양; 및 대장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 머리, 목, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 후두, 식도, 구강, 인두, 담낭, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 개시하는 방법과 조성물에서는 약리학적으로 활성인 다른 화합물("제2 활성 성분")을 화합물 I과 조합하여 쓸 수 있다. 어떠한 조합들은 특정 유형의 질병이나 장애, 그리고 이러한 질병이나 장애에 관련된 증상과 상태를 치료하는데 시너지 효과를 낼 수 있다고 생각된다. 화합물 I은 또한 어떤 제2 활성 성분과 관련된 부작용을 줄여 줄 수도 있고, 그 반대도 가능하다.
본 발명에서 기술하는 방법과 조성물에 있어 제2 활성 성분을 하나 이상 사용할 수 있다. 제2 활성 성분은 대형 분자(예를 들어, 단백질)이거나 소형 분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다.
대형 분자 활성 성분의 예로는 조혈세포 성장 인자, 사이토킨과 단일클론 또는 다중클론 항체를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 활성 성분의 구체적인 예로는 항CD40 단일 클론 항체(예를 들어 SGN-40), 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(예를 들어 SAHA와 LAQ 824), 열충격 단백질-90 억제제(heat-shock protein-90 inhibitors, 예를 들어 17-AAG), 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 키나아제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나아제 억제제(예를 들어 PTK787), 인슐린 성장 인자 수용체 억제제, 리소포스파티드산 아실전달 효소 억제제(lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors), IκB 키나아제 억제제, p38 MAPK 억제제, EGFR 억제제(예를 들어 게피티닙(gefitinib)과 에를로티닙 염산화물(erlotinib HCl), HER-2 항체(예를 들어 트라스트주맵(trastuzumab(등록상표 Herceptin))과 퍼투주맵(pertuzumab(등록상표 Omnitarg))), VEGFR 항체(예를 들어 베바시주맵(bevacizumab(상표 Avastin)), VEGFR 억제제(예를 들어 flk-1 특이적 키나아제 억제제와 SU5416과 ptk787/zk222584), P13K 억제제(예를 들어 워르트만닌(wortmannin)), C-Met 억제제(예를 들어 PHA-665752), 단일 클론 항체(예를 들어 리툭시맵(rituximab(등록상표 Rituxan))과 토시투모맵(tositumomab(등록상표 Bexxar)), 에드레콜로맵(edrecolomab, 등록상표 Panorex와 G250), 그리고 항TNF-α 항체가 있다. 소형 분자 활성 성분의 예로는 항암제와 항생제(예를 들어 클라리트로마이신(clarithromycin))을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물 I과 조합할 수 있는 구체적인 제2 활성 성분은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 증상에 따라 달라진다.
예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제2 활성 성분에는 세막시닙(semaxanib), 사이클로스포린(cyclosporin), 에타너셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 염산화물(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스루킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아세트산아메탄트론(ametantrone acetate), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라긴 가수분해 효소, 아스펄린(asperlin), 아자사이티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스탯(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 바이칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene) 염산화물, 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비젤레신(bizelesin), 황산 블레오마이신, 브레퀴나 나트륨(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부설판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카보플라틴, 카르무스틴(carmustine), 카루비신(carubicin) 염산화물, 카르젤레신(carzelesin), 세데핑골(cedefingol), 셀레콕시브(celecoxib), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴, 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin) 염산화물, 데시타빈(decitabine), 덱소르마플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지퀴논(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 염산화물, 드롤록시펜, 시트르산 드롤록시펜(droloxifene citrate), 프로피온산 드로모스타놀론(dromostanolone propionate), 듀아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로르니틴(eflornithine) 염산화물, 엘사미트루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신(epirubicin) 염산화물, 에르불로졸(erbulozole), 에소루비신(esorubicin) 염산화물, 에스트라무스틴(estramustine), 인산에스트라무수틴 나트륨, 에타니다졸(etanidazole), 에토포사이드(etoposide), 인산에토포사이드, 에토프린(etoprine), 파드로졸(fadrozole) 염산화물, 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 플록스유리딘(floxuridine), 인산플루다라빈(fludarabine), 플루오유라실, 플루오로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 나트륨(fostriecin sodium), 겜시타빈(gemcitabine), 겜시타빈 염산디하이드로요소, 이다루비신(idarubicin) 염산화물, 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸(irinotecan), 이리노테칸 염산화물, 아세트산란레오티드(lanreotide), 레트로졸(letrozole), 아세트산 류프롤리드(leuprolide), 리아로졸(liarozole) 염산화물, 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨, 로무스틴(lomustine), 로속산트론(losoxantrone) 염산화물, 마소프로콜(masoprocol), 마이탄신(maytansine), 메클로레타민(mechlorethamine) 염산화물, 아세트산 메게스트롤(megestrol), 아세트산 멜렝게스트롤(melengestrol), 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메토프린(metoprine), 메튜레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카르신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스퍼(mitosper), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone) 염산화물, 미코페놀산(mycophenolic acid), 노코다졸, 노갈라마이신(nogalamycin), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀, 페가스파르가세(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 황산페플로마이신(peplomycin sulfate), 퍼포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피록산트론 염산화물(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진(procarbazine) 염산화물, 퓨로마이신, 퓨로마이신 염산화물, 피라조퓨린(pyrazofurin), 리보퓨린(riboprine), 사핑골(safingol), 사핑골 염산화물, 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파르포세이트 나트륨(sparfosate sodium), 스파르소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄(spirogermanium) 염산화물, 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 술로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 탁소테어(taxotere), 테가푸어(tegafur), 텔록산트론 염산화물(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조퓨린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 시트르산 토레미펜(toremifene citrate), 아세트산 트레스톨론(trestolone acetate), 인산 트리시리빈(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 글루쿠론산 트리메트렉세이트(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 튜불로졸 염산화물(tubulozole hydrochloride), 우라실 머스터드(uracil mustard), 유레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 황산빈블라스틴(vinblastine sulfate), 황산 빈크리스틴(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 황산 빈데신, 황산 빈피딘(vinepidine sulfate), 황산 빈글리시네이트(vinglycinate sulfate), 황산 빈류로신(vinleurosine sulfate), 타르타르산 빈오렐빈(vinorelbine tartrate), 황산 빈로시딘(vinrosidine sulfate), 황산 빈졸리딘(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin)과 조루비신(zorubicin) 염산화물이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 제2 활성 성분에는 20-에피-1,25-디하이드록시비타민 D3, 5-에틴일우라실, 아비라테론(abiraterone), 아클라루비신(aclarubicin), 아실풀벤(acylfulvene), 아데시페놀(adecypenol), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), ALL-TK 길항제, 알트레타민(altretamine), 암바무스틴(ambamustine), 아미독스(amidox), 아미포스틴(amifostine), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 암루비신(amrubicin), 암사크린(amsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), 아나스트로졸(anastrozole), 안드로그라폴리드(andrographolide), 혈관 신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스(antarelix), 항배방화(抗背方化) 형태 형성 단백질-1(antidorsalizing morphogenetic protein-1), 항안드로겐(antiandrogen), 전립선 암종, 항에스트로겐, 항네오플라스톤(antineoplaston), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 글리신산 아피디콜린(aphidicolin glycinate), 세포자멸사 유전자 조정자, 세포자멸사 조절인자(apoptosis regulators), 아퓨린산(apurinic acid), ara-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 탈아민화효소, 아술라크린(asulacrine), 아타메스탄(atamestane), 아트리무스틴(atrimustine), 악시나스타틴 1(axinastatin 1), 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자세트론(azasetron), 아자톡신(azatoxin), 아자티로신(azatyrosine), 박카틴 III(baccatin III) 유도체, 발라놀(balanol), 바티마스탯(batimastat), BCR/ABL 길항제, 벤조클로린(benzochlorins), 벤조일 스타우로스포린(benzoylstaurosporine), 베타락탐 유도체, 베타알레틴(betaalethine), 베타클라마이신 B(betaclamycin B), 베툴린산(betulinic acid), bFGF 억제제, 비칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene), 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine), 비스나피드(bisnafide), 비스트라텐 A(bistratene A), 비젤레신(bizelesin), 브레플레이트(breflate), 브로피리민(bropirimine), 뷰도티탄(budotitane), 뷰티오닌 술폭시민(buthionine sulfoximine), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼포스틴 C(calphostin C), 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 카페시타빈(capecitabine), 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole), 카레스트 M3(CaRest M3), CARN 700, 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor), 카르젤레신(carzelesin), 카제인 키나아제 억제제(ICOS), 카스타노스퍼민(castanospermine), 세크로핀 B(cecropin B), 세트로렐릭스(cetrorelix), 클롤린(chlorlns), 클로로퀴녹산릴 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide), 시카프로스트(cicaprost), 시스포르피린(cisporphyrin), 클라드리빈(cladribine), 클라트로마이신(clathromycin), 클로미펜(clomifene) 유사물, 클로트리마졸(clotrimazole), 콜리스마이신 A(collismycin A), 콜리스마이신 B(collismycin B), 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4), 콤브레타스타틴 유사물, 콘아제닌(conagenin), 크램베시딘 816(crambescidin 816), 크리스나톨(crisnatol), 크립토피신 8(cryptophycin 8), 크립토피신 A 유도체, 큐라신 A(curacin A), 사이클로펜트안트라퀴논(cyclopentanthraquinones), 사이클로플라탐(cycloplatam), 시페마이신(cypemycin), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 세포 용해 인자(cytolytic factor), 사이토스타틴(cytostatin), 다클릭시맵(dacliximab), 데시타빈(decitabine), 데하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B), 데스로렐린(deslorelin), 덱사메타손 덱시로스파미드(dexamethasone dexifosfamide), 덱스라족산(dexrazoxane), 덱스베라파밀(dexverapamil), 디아지퀴논(diaziquone), 디뎀님 B(didemnin B), 디독스(didox), 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine), 디하이드로-5-아자사이티틴, 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9-, 디옥사마이신(dioxamycin), 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine), 도세탁셀(docetaxel), 도코사놀(docosanol), 돌라세트론(dolasetron), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 드롤록시펜(droloxifene), 드로나비놀(dronabinol), 듀오카르마이신 SA(duocarmycin SA), 에브셀렌(ebselen), 에코무스틴(ecomustine), 에델포신(edelfosine), 에드레콜로맵(edrecolomab), 에플로르니틴(eflornithine), 엘레멘(elemene), 에미트푸어(emitefur), 에피루비신(epirubicin), 에프리스테리드(epristeride), 에스트라무스틴(estramustine) 유사물, 에스트로젠 작용제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸(etanidazole), 인산 에토포시드(etoposide phosphate), 엑스메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 플라보피리돌(flavopiridol), 플레젤라스틴(flezelastine), 플루아스테론(fluasterone), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로다우노루비신(fluorodaunorunicin) 염산화물, 포르페니멕스(forfenimex), 포름에스탄(formestane), 포스트리에신(fostriecin), 포테무스틴(fotemustine), 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin), 질산갈륨, 갈로시타빈(galocitabine), 가니렐릭스(ganirelix), 젤라틴 가수분해효소 억제제, 겜시타빈(gemcitabine), 글루타티온 억제제, 헵술팜(hepsulfam), 헤레귤린(heregulin), 헥사메틸렌 비스아세타미드(hexamethylene bisacetamide), 하이페리신(hypericin), 이반드론산(ibandronic acid), 이다루비신(idarubicin), 이독시펜(idoxifene), 이드라만톤(idramantone), 일모포신(ilmofosine), 일로마스탯(ilomastat), 이마티닙(imatinib (등록상표 Gleevec)), 이미퀴모드(imiquimod), 면역자극성 펩티드, 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 작용제(interferon agonists), 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안(iobenguane), 요오도독소루비신(iododoxorubicin), 이포메아놀(ipomeanol), 4-, 이로플락트(iroplact), 이르소글라딘(irsogladine), 이소벵가졸(isobengazole), 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B), 이타세트론(itasetron), 자스플라키놀리드(jasplakinolide), 카할라리드 F(kahalalide F), 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate), 란레오티드(lanreotide), 레이나마이신(leinamycin), 레노그라스팀(lenograstim), 황산 렌티난(lentinan sulfate), 렙톨스타틴(leptolstatin), 레트로졸(letrozole), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibiting factor), 백혈구 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon), 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone), 류프로렐린(leuprorelin), 레바미솔(levamisole), 리아로졸(liarozole), 선형 폴리아민 유사물(linear polyamine analogue), 친지질성 이당류 펩티드, 친지질성 백금 화합물, 리소클린아미드 7(lissoclinamide 7), 로바플라틴(lobaplatin), 롬브리신(lombricine), 로메트렉솔(lometrexol), 로니다민(lonidamine), 로속산트론(losoxantrone), 록소리빈(loxoribine), 루르토테칸(lurtotecan), 류테움 텍사피린(lutetium texaphyrin), 리소필린(lysofylline), 용해성 펩티드(lytic peptides), 메이탄신(maitansine), 만노스타틴 A(mannostatin A), 마리마스탯(marimastat), 마소프로콜(masoprocol), 마스핀(maspin), 마트릴리신 억제제(matrilysin inhibitors), 기질 금속단백분해효소 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors), 메노가릴(menogaril), 메르바론(merbarone), 메테렐린(meterelin), 메티오닌 가수분해 효소, 메토클로프라미드(metoclopramide), MIF 억제제, 미페프리스톤(mifepristone), 밀테포신(miltefosine), 미리모스팀(mirimostim), 미토구아존(mitoguazone), 미톨락톨(mitolactol), 미토마이신 유사물(mitomycin analogues), 미토나피드(mitonafide), 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin), 미톡산트론(mitoxantrone), 모파로텐(mofarotene), 몰그라모스팀(molgramostim), 에르비툭스(Erbitux), 사람 융모성 생식샘 자극 호르몬, 모노인지질 A + 마이코박테리아 세포벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk), 모피다몰(mopidamol), 머스타드 항암제(mustard anticancer agent), 마이카퍼옥사이드(mycaperoxide B), 마이코박테리아 세포벽 추출물, 미리아포론(myriaporone), N-아세틸디날린(N-acetyldinaline), N-치환 벤즈아미드, 나파렐린(nafarelin), 나그레스팁(nagrestip), 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine), 나파빈(napavin), 나프테르핀(naphterpin), 나르토그라스팀(nartograstim), 네다플라틴(nedaplatin), 네모루비신(nemorubicin), 네리드론산(neridronic acid), 닐루타미드(nilutamide), 니사마이신(nisamycin), 산화질소 조절제, 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant), 니트룰린(nitrullyn), 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense) O6-벤질구아닌, 옥트레오티드(octreotide), 오키세논(okicenone), 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤(onapristone), 온단세트론(ondansetron), 오라신(oracin), 경구 사이토킨 유도제(oral cytokine inducer), 오르마플라틴(ormaplatin), 오사테론(osaterone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 옥사우노마이신(oxaunomycin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유사물, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민(palauamine), 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin), 팔미드론산(pamidronic acid), 파낙시트리올(panaxytriol), 파노미펜(panomifene), 파라박틴(parabactin), 파젤립틴(pazelliptine), 페가스파르가아제(pegaspargase), 펠데신(peldesine), 펜토산폴리황산나트륨(pentosan polysulfate sodium), 펜토스타틴(pentostatin), 펜트로졸(pentrozole), 퍼플루브론(perflubron), 퍼포스파미드(perfosfamide), 페릴릴 알코올(perillyl alcohol), 펜아지노마이신(phenazinomycin), 아세트산페닐, 인산가수분해효소 억제제, 피시바닐(picibanil), 필로카르핀염산화물(pilocarpine hydrochloride), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 플라세틴 A(placetin A), 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 트리아민백금 착물, 포르피머나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니손(prednisone), 프로필비스-아크리돈(propyl bis-acridone), 프로스타글란딘 J2, 프로테아좀 억제제, 단백질 A 기반 면역 조절제, 단백질 키낭제 C 억제제, 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈(microalgal), 단백질 티로신 인산가수분해효소 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소 억제제, 푸르퓨린(purpurins), 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine), 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합물(conjugate), raf 길항제, 랄티트렉세드(raltitrexed), 라모세트론(ramosetron), ras 파네실 단백질 전달효소 억제제, ras 억제제, ras-GAP 억제제, 탈메틸화 리텔립틴(retelliptine demethylated), 에티드론산레늄 186(rhenium Re 186 etidronate), 리족신(rhizoxin), 리보자임, RII 레티나미드(retinamide), 로히투킨(rohitukine), 로무르티드(romurtide), 로퀴니멕스(roquinimex), 루비기논 B1(rubiginone B1), 루복실(ruboxyl), 사핑골(safingol), 사인토핀(saintopin), 사르CNU(SarCNU), 사르코피톨 A(sarcophytol A), 사르그라모스팀(sargramostim), Sdi 1 모방체(mimetics), 세무스틴(semustine), 노화 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1), 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 전달 억제제, 시조피란(sizofiran), 소부족산(sobuzoxane), 보로캅트산나트륨(sodium borocaptate), 페닐아세트산나트륨, 솔베놀(solverol), 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein), 소너민(sonermin), 스파르포스산(sparfosic acid), 스피카마이신 D(spicamycin D), 스피로무스틴(spiromustine), 스플레노펜틴(splenopentin), 스폰지스타틴 1(spongistatin 1), 스쿠알라민(squalamine), 스티피아미드(stipiamide), 스트로멜리신(stromelysin) 억제제, 술피노신(sulfinosine), 초활성 혈관작용 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist), 수라디스타(suradista), 수라민(suramin), 스와인소닌(swainsonine), 탈리무스틴(tallimustine), 메트요오드화타목시펜(tamoxifen methiodide), 타우로무스틴(tauromustine), 타자로텐(tazarotene), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 테가푸어(tegafur), 텔루라피릴륨(tellurapyrylium), 끌분절효소 억제제(telomerase inhibitors), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테트라클로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide), 테트라조민(tetrazomine), 탈리블라스틴(thaliblastine), 티오코랄린(thiocoraline), 트롬보포이에틴(thrombopoietin), 트롬보포이에틴 모방체, 티말파신(thymalfasin), 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 작용제, 티모트리난(thymotrinan), 갑상샘 자극 호르몬, 에티오푸르퓨린 에틸주석(tin ethyl etiopurpurin), 티라파자민(tirapazamine), 티타노센 바이클로라이드(titanocene bichloride), 톱센틴(topsentin), 토레미펜(toremifene), 유전암호 해독 억제제, 트레티노인(tretinoin), 트리아세틸유리딘(triacetyluridine), 트리시리빈(triciribine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트립토렐린(triptorelin), 트로피세트론(tropisetron), 튜로스테리드(turosteride), 티로신 키나아제 억제제, 티르포스틴(tyrphostins), UBC 억제제, 유베니멕스(ubenimex), 비뇨생식굴 유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor), 유로키나아제 수용체 길항제, 바프레오티드(vapreotide), 바리올린 B(variolin B), 벨라레솔(velaresol), 베라민(veramine), 베르딘(verdins), 베르테포르핀(verteporfin), 비노렐빈(vinorelbine), 빙살틴(vinxaltine), 비탁신(vitaxin), 보로졸(vorozole), 자노테론(zanoterone), 제니플라틴(zeniplatin), 질라스코릅(zilascorb)과 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 제2 활성 성분에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴(telomestatin), 트레일(TRAIL) 등의 다발성 골수종 세포의 세포자멸사 유도제, 보르테조밉(bortezomib), 스타틴류, 세막사닙(semaxanib), 사이클로스포린, 에탄에르셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense), 레미케이드(remicade), 도세탁셀(docetaxel), 셀레콕시브(celecoxib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(등록상표 Decadron), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라틴, 테모졸로미드(temozolomide), 에토포시드(etoposide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 테모다(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 아리사(Arisa, 등록상표), 택솔, 탁소테어(taxotere), 플루오로유라실, 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젤로다(xeloda), CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파(예를 들어 PEG INTRON-A), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포솜 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 시타라빈(cytarabine), 독세택솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴(vinblastine), 인터류킨-2(IL-2), GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손(prednisone), 비스포스폰산(bisphosphonate), 삼산화비소, 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin, 등록상표 Doxil), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 인산에스트라무스틴 나트륨(estramustine sodium phosphate, 등록상표 Emcyt), 순린닥(sulindac)과 에토포시드(etoposide)가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이와 유사하게 치료, 예방 혹은 관리할 증상에 따른 특정 제2 활성 성분의 예시는 이하 특허 문헌에 나와 있는데, 이들 문헌은 그 전체가 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다: 미국 등록 특허 제6,281,230호와 5,635,517호, 미국 출원 번호 제10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154 및 10/981,189호, 미국 임시 출원 번호 제 60/554,923, 60/565,172, 60/626,975, 60/630,599, 60/631,870 및 60/533,862호.
제2 활성 성분의 예를 더 들면 항우울증제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 통로 봉쇄제, 근육 이완제, 비마약성 진통제, 아편유사제 진통제, 소염제, COX-2 억제제, 면역조절제, 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코이드계 스테로이드, 고압 산소, 케타민(ketamine), 기타 마취제, NMDA 길항제와 예를 들어 Physician's Desk Reference 2003에 나와 있는 기타 치료제와 같이 통증의 치료와 예방에 쓰이는 통상적인 약제가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 아세틸살리실산(등록상표 Aspirin), 셀레콕시브(등록상표 Celebrex), 엔브렐(Enbrel 등록상표), 케타민, 가바펜텐(gabapentin, 등록상표 Neurontin), 페니토인(phenytoin, 등록상표 Dilantin), 카르밤아제핀(carbamazepine, 등록상표 Tegretol), 옥사카르브아제핀(oxcarbazepine, 등록상표 Trileptal), 발프로산(valproic acid, 등록상표 Depakene), 황산모르핀, 하이드로모르폰(hydromorphone), 프레드니손, 그리세오풀빈(griseofulvin), 펜토늄(penthonium), 알렌드로네이트(alendronate), 디펜하이드라미드(dyphenhydramide), 구안티딘(guanethidine), 케토롤락(ketorolac, 등록상표 Acular), 티로칼시토닌(thyrocalcitonin), 디메틸술폭사이드(등록상표 DMSO), 콜로니딘(clonidine, 등록상표 Catapress), 브레틸리움(bretylium), 케탄세린(ketanserin), 리서핀(reserpine), 드로페리돌(droperidol), 아트로핀, 펜톨라민(phentolamine, 부피바케인(bupivacaine), 리도케인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린(nortriptyline, 등록상표 Pamelor), 아미트립틸린(amitriptyline, 등록상표 Elavil), 이미프라민(imipramine, 등록상표 Tofranil), 독세핀(doxepin, 등록상표 Sinequan), 클로미프라민(clomipramine, 등록상표 Anafranil), 플루옥세틴(등록상표 Prozac), 세르트랄린(sertraline, 등록상표 Zoloft), 나프록센, 네파자돈(nefazodone, 등록상표 Serzone), 벤라팍신(venlafaxine, 등록상표 Effexor), 트라조돈(trazodone, 등록상표 Desyrel), 뷰프로피온(bupropion, 등록상표 Wellbutrin), 멕실레틴(mexiletine), 니페디핀(nifedipine), 프로프라놀롤(propranolol), 트라마돌(tramadol), 라모트리진(lamotrigine), 바이옥스(vioxx), 지코노티드(ziconotide), 케타민, 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 벤조디아제핀류, 바클로펜(baclofen), 티자니딘(tizanidine)과 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine)을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 스테로이드, 광 민감화제(sensitizer), 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴(xanthine) 유도체, 성장 호르몬, 신경 영양 인자, 혈관 신생의 조절 물질, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 식물성 에스트로겐, 소염제 화합물 또는 항혈관신생 화합물 또는 이들의 혼합물이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 베르테포린(verteporfin), 퓨얼리틴(purlytin), 지혈성 스테로이드(angiostatic steroid), rhuFab, 인터페론-2, 펜톡시필린(pentoxifylline), 에티오푸르퓨린 주석(tin etiopurpurin), 모텍사핀 류테슘(motexafin lutetium), 9-플루오로-11,21-디하이드록시-16,17-1-메틸에틸리덴비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트(latanoprost, 미국 특허 제6,225,348호 참조), 테트라사이클린과 그 유도체, 리파마이신(rifamycin)과 그 유도체, 마크롤리드(macrolides), 메트로니다졸(metronidazole, 미국 특허 제6,218,369호, 6,015,803호 참조), 제니스테인(genistein), 제니스틴(genistin), 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인(daidzein), 다이드진(daidzin), 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시텐(glycitein), 글리시틴(glycitin), 6'-O-Mal 글리시틴, 바이오차닌 A(biochanin A, 포르모노네틴(formononetin, 미국 특허 제6,001,368호), 트리암시놀론 아세토미드(triamcinolone acetomide), 덱사메타손(미국 특허 제5,770,589호), 탈리도미드, 글루타티온(미국 특허 제 5,632,984호), 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 전환 성장 인자-b(TGF-b), 뇌 유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 플라스미노겐 활성화제 인자 유형 2(PAI2), EYE101(Eyetech Pharmaceuticals社), LY333531(Eli Lilly社), 미라반트(Miravant)와 RETISERT 임플란트(Bausch & Lomb社)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 앞서 든 모든 인용 문헌은 인용에 의하여 그 내용 전부가 본 명세서에 포함된다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 케라토리틱(keratolytics), 레티노이드(retinoids), 알파하이드록시산(α-hydroxy acids), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 스테로이드와 면역조절제가 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 5-플루오로유라실, 마소프로콜(masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 젖산, 젖산암모늄, 요소, 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 코르티코이드계 스테로이드, 트랜스레티논산(transretinoic acid)와 사람 태반 콜라겐이나 동물 태반 콜라겐 등의 콜라겐, 더말로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오톨로겐(Autologen), 지덤(Zyderm), 지플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast)와 이솔라겐(Isolagen)이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 항응고제, 이뇨제, 심배당체(cardiac glycosides), 칼슘 통로 봉쇄제, 혈관 확장제, 프로스타사이클린(prostacyclin) 유사체, 엔도텔린(endothelin) 길항제, 인산디에스테르 가수분해효소 억제제(예를 들어 PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제(lipid lowering agents), 트롬복산(thromboxane) 억제제 및 폐동맥 혈압을 낮추는 것으로 알려진 다른 치료제가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 와파린(등록상표 Coumadin), 이뇨제, 심배당체, 디곡신-산소(digoxin-oxygen), 딜티아젬(diltiazem), 니페디핀(nifedipine), 프로스타사이클린 등의 혈관 확장제(예를 들어 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀(epoprostenol, EPO 등록상표 Floran), 트레프로스티닐(treprostinil, 등록상표 Remodulin), 산화질소(NO), 보센탄(bosentan, 등록상표 Tracleer), 암로디핀(amlodipine), 에포프로스테놀(epoprostenol, 등록상표 Floran), 트레프로스티닐(treprostinil, Remodulin), 프로스타사이클린(prostacyclin), 타달라필(tadalafil, 등록상표 Cialis), 심바스타틴(simvastatin, 등록상표 Zocor), 오마파트릴랏(omapatrilat, 등록상표 Vanlev), 이르베사르탄(irbesartan, 등록상표 Avapro), 프라바스타틴(pravastatin, 등록상표 Pravachol), 디곡신(digoxin), L-아르기닌, 일로프로스트(iloprost), 베타프로스트(betaprost)와 실데나필(sildenafil, 등록상표 Viagra)이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 안트라사이클린(anthracycline), 백금, 알킬화제, 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense), 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 테모다르(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 탁소테어(taxotere), 이리노테칸(irinotecan), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포좀 다우노루빈신(liposomal daunorubicin), 시타라빈, 독세탁솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손, 비스포스폰산, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신(등록상표 Doxil), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 히알루로니다아제(hyaluronidase), 미토마이신 C(mitomycin C), 메파크린(mepacrine), 티오테파, 테트라사이클린과 겜시타빈이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 클로로킨, 퀴니네, 퀴니딘(quinidine), 피리메타민(pyrimethamine), 설파디아진(sulfadiazine), 독소사이클린(doxycycline), 클린다마이신(clindamycin), 메플로퀸(mefloquine), 할로판트린(halofantrine), 프리마퀸(primaquine), 하이드록시클로로퀸, 프로구아닐(proguanil), 아토바쿠온(atovaquone), 아지트로마이신(azithromycin), 수라민(suramin), 펜타미딘(pentamidine), 멜라르소프롤(melarsoprol), 니푸르티목스(nifurtimox), 벤즈니다졸(benznidazole), 암포테리신 B(amphotericin B), 5가 안티몬 화합물(예를 들어 스티보글루쿠로산나트륨(sodium stiboglucuronate)), 인터페론 감마, 이트라코나졸(itraconazole), 죽은 전편모형(dead promastigotes)과 BCG의 조합, 류코보린(leucovorin), 코르티코이드계 스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신(spiramycin), 면역글로불린 G(혈청학), 트리메토프림(trimethoprim)과 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 암피실린, 클라리트로마이신, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신과 에리트로마이신을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 항생제(치료 또는 예방용)와 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 어사이클로비어(acyclovir)와 리바비린(ribavirin)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 항바이러스제, 면역 글로불린, 혈장, 레바미솔(levamisole)과 이소프리노신(isoprinosine)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 면역 기능 향상제; 감마글로불린, 전달 인자(transfer factor), 인터류킨과 인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않는 생물학 제제, 가슴샘 호르몬을 포함하지만 그에 한정되지 않는 호르몬, B 세포 자극제(예를 들어 BAFF/BlyS), 사이토킨(예를 들어 IL-2, IL-4, and IL-5), 성장 인자(예를 들어 TGF-α), 항체(예를 들어 항CD40과 면역글로불린 M)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 면역 제제, 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드, 그리고 백신(예를 들어 바이러스와 종양 펩티드 백신)이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 오피오이드, 도파민 작용제 또는 길항제로서 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 리서핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀(benzotropine), 파르질린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카버골린(cabergoline), 프라미펙솔 이염산화물(pramipexole dihydrochloride), 로피노롤(ropinorole), 아마타딘 염산화물, 셀레질린 염산화물(selegiline hydrochloride), 카비도파(carbidopa), 퍼골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 신메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel)이 있지만 이에 한정되지는 않으며, MAO 억제제로서 이프로니아지드(iproniazid), 클로질린(clorgyline), 페넬진(phenelzine)과 이소카복사지드(isocarboxazid)가 있지만 이에 한정되는 것은 아니고; COMT 억제제로서 톨카폰(tolcapone)과 엔타카폰(entacapne)이 있지만 이에 그치지는 않으며, 콜린에스테르 가수분해효소 억제제로 살리실산피소스티그민(physostigmine saliclate), 황산피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민(meostigmine bromide), 메틸황산네오스티그민(neostigmine methylsulfate), 염화암베노님(ambenonim chloride), 염화에드로포늄(edrophonium chloride), 타크린(tacrine), 염화 프랄리독심(pralidoxime chloride), 염화 오비독심(obidoxime chloride), 브롬화 트리메독심(trimedoxime bromide), 디아세틸 모녹심(diacetyl monoxim), 엔드로포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine)과 데메카리움(demecarium)이 포함되지만 이에 그치지는 않고, 소염제로서 나프록센나트륨(naproxen sodium), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜로시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone)과 기타 당질 코르티코이드가 있지만 이에 그치지는 않으며, 항구토제(antiemetic)로서 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron)과 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 면역 조절제, 면역 억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소 용해 물질(fibrinolytic agents), 항혈소판제(antiplatelet agents), 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀류, 부시피론(buspirone), 아만타딘(amantadine) 및 중추신경 손상/파괴와 관련 증후군 환자에 사용되는 공지 또는 통상적인 약제가 있지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 스테로이드(예를 들어 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손, 베타메타손을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 당질 코르티코이드), 소염제로서 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 남부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone)이 포함되지만 이에 한정되지는 않으며, cAMP 유사체로서 db-cAMP가 있지만 이에 그치는 것은 아니며, 메틸페니데이트 약물(methylphenidate drug)로서 1-트레오-메틸페니데이트(l-threo-methylphenidate), d-트레오-메틸페니데이트(d-threo-methylphenidate), dl-트레오-메틸페니데이트, 1-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트와 이들의 혼합물을 포함하며, 이뇨제로 만니톨, 퓨로세미드(furosemide), 글리세롤과 요소를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 삼중고리(tricyclic) 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제(가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 카르밤아제핀, 옥스카르브아제핀(oxcarbazepine), 레비티라세탐(levitiracetam), 토피라메이트(topiramate)), 항부정맥제, 나트륨 통로 봉쇄제, 선택적 염증 매개 억제제, 아편 유사물 약제, 2차 면역 조절 화합물, 조합 제제와 기타 수면 요법에서 공지되었거나 통상적으로 쓰이는 약제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 뉴론틴(Neurontin), 옥시콘틴(oxycontin), 모르핀, 토피라메이트(topiramate), 아미트립틸린(amitryptiline), 노르트립틸린(nortryptiline), 카르밤아제핀(carbamazepine), 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 리서핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀(benzotropine), 파르질린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카버골린(cabergoline), 프라미펙솔 이염산화물(pramipexole dihydrochloride), 로피노롤(ropinorole), 아마타딘 염산화물, 셀레질린 염산화물(selegiline hydrochloride), 카비도파(carbidopa), 퍼골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 신메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel), 이프로니아지드(iproniazid), 클로질린(clorgyline), 페넬진(phenelzine), 이소카복사지드(isocarboxazid), 톨카폰(tolcapone), 엔타카폰(entacapne), 살리실산피소스티그민(physostigmine saliclate), 황산피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민(meostigmine bromide), 메틸황산네오스티그민(neostigmine methylsulfate), 염화암베노님(ambenonim chloride), 염화에드로포늄(edrophonium chloride), 타크린(tacrine), 염화 프랄리독심(pralidoxime chloride), 염화 오비독심(obidoxime chloride), 브롬화 트리메독심(trimedoxime bromide), 디아세틸 모녹심(diacetyl monoxim), 엔드로포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine)과 데메카리움(demecarium), 나프록센나트륨(naproxen sodium), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜로시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone), 기타 당질 코르티코이드, 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron)과 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
제2 활성 성분의 예를 더 들자면 IL-2(재조합 IL-II ("rIL2")와 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2)를 포함한다), IL-10, IL-12와 IL-18 등의 인터류킨, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 α-n1, 인터페론 α-n3, 인터페론 β-Ia와 인터페론 γ-Ib 등의 인터페론, G-CSF, 수산화요소, 부티르산화물 또는 부티르산 유도체, 산화질소, 수산화요소, 헤목신(HEMOXIN 상표, NIPRISAN 상표 미국 등록 특허 제5,800,819호 참조), 클로트리마졸(clotrimazole)과 트리아릴메탄 유도체 등의 가르도스 통로 길항제(Gardos channel antagonists), 데페록사민(Deferoxamine), 단백질 C, 피 또는 헤모스판(상표) 또는 헤모스판 PS(상표, Sangart社) 등의 혈액 대체물의 수혈이 있지만 이에 한정되지는 않는다.
환자에게 화합물 I와 제2 활성 성분을 투여하는 일은 같은 경로나 다른 경로로, 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정 활성 성분에 대하여 택한 특정 투여 경로가 적절한지 여부는 그 활성 성분 자체(예를 들어 혈류 속에 나타나기 전에 분해되지 않고 경구 투여할 수 있는 약제인지)와 치료할 질병에 따라 달라진다. 일정 구현들에서, 화합물 I는 경구 투여된다. 제2 활성 성분 또는 본 발명에서 제공된 성분의 바람직한 투여 경로는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 Physicians' Desk Reference(56판, 2002년) 1755~1760을 참조.
일 구현에서, 제2 활성 성분을 정맥 또는 피하 투여한다. 다른 구현에서, 제2 활성 성분을 하루에 1~2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 500 mg, 약 10 내지 350 mg, 또는 약 50 내지 200 mg 분량으로 정맥 또는 피하 투여한다. 제2 활성 성분의 구체적인 양은 사용된 특정 성분의 구체적인 종류, 치료 또는 관리할 병의 종류, 질병의 심각한 정도와 단계(stage), 그리고 화합물 I과 환자에게 동시 투여되는 또 다른 선택적 활성 성분의 양에 따라 달라진다.
4. 약학 조성물들 및 투여의 경로
화합물 I을 포함하는 상기 고체 형태들은 캅셀, 마이크로캅셀, 정제, 과립, 파우더, 트로키, 필(pill), 좌제, 주사제, 현탁제 및 시럽제와 같은 통상적인 제제의 형태로 환자에게 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 적당한 제형은 부형제(excipient)(예를 들어, 슈크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 포도당, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로오스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 탄산수소나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질(light) 무수 규산(silicic acid), 활석 또는 황산라우릴나트륨), 착향제(예를 들어, 구연산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 파우더), 보존제(예를 들어, 벤조산나트륨, 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 구연산, 시트르산나트륨이나 아세트산), 현탁화 성분(예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산화 성분(dispersing agent)(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어, 물) 및 기초 왁스(base wax) (예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 통상적인 유기 또는 무기 첨가제(additive)들을 사용하여 통상적으로 이용되는 방법을 통하여 제조될 수 있다. 약학 조성물에 있어 화합물 I의 유효량은 바람직한 효과를 발휘하는 양일 수 있으며; 예를 들어, 경구 또는 주사 투여를 위한 단위 투여량으로 환자 체중 당 약 0.005 mg/kg 내지 10 mg/kg이다.
다른 고체 형태들의 물리적 특성들은, 몇몇 경우들에 있어, 그들의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있지만, 다양한 질병들 및 상태들의 치료에 치료학적으로 또는 예방학적으로 효과적인 상기 고체 형태들의 양은 약학 또는 의학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, 화합물 I를 포함하는 상기 고체 형태들은 하루에 한 번 내지 네 번 환자 체중 당 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 복용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 환자의 나이, 체중 및 의학적 상태 및 투여 방법에 따라 적절히 조절할 수 있다. 일 구현에서, 투여량은 환자 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이거나, 환자 체중 당 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이거나, 환자 체중 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg이거나, 또는 환자 체중 당 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg이다. 일 구현에서, 하루에 1회 복용량만 투여한다. 모든 경우에 있어서, 투여할 화합물 I 포함 고체 형태들의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 다를 수 있다.
다른 구현에서, 본 발명은 화합물 I를 포함하는 고체 형태를 그것이 필요한 환자에게 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 구현에서, 본 발명은 화합물 I를 포함하는 고체 형태를 그것이 필요한 환자에게 약 1 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일만큼 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구현에서, 본 발명에서 개시하는 방법은 치료가 필요한 환자에게 화합물 I를 포함하는 고체 형태를 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현에서, 본 발명은 화합물 I을 포함하는 고체 형태를 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
특정 구현에서, 본 발명은 화합물 I를 포함하는 고체 형태를 약 100 mg 또는 400 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
다른 구현에서, 본 발명은 화합물 I를 포함하는 고체 형태를 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
화합물 I를 포함하는 고체 형태는 하루에 한 번, 두 번, 세 번, 네 번 또는 더 많은 횟수로 투여할 수 있다. 일 구현에서, 600 mg 이하의 투여량은 하루에 1회 투여하는 방식으로, 600 mg을 넘는 투여량은 하루에 투여할 양의 절반씩 하루 두 번 투여하는 방식으로 투여한다.
화합물 I를 포함하는 고체 형태는 편의성 측면에서 경구 투여할 수 있다. 일 구현에서, 화합물 I를 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 구현에서, 상기 화합물 I는 물 또는 주스(예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산시켜 현탁액 형태로 경구 투여된다.
화합물 I를 포함하는 고체 형태는 또한 진피 내로, 근육 내로, 복강 내로, 경피로(percutaneously), 정맥 내로, 피하로, 비강 내로, 경막 외로(epidurally), 설하로, 뇌내로(intracerebrally), 질 내로, 피부를 통과하여(transdermally), 직장으로, 흡입 경로로, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부를 통하여 국소적으로 투여할 수 있다. 투여 방법은 의료 담당자의 판단에 달려 있으며, 부분적으로는 의학적 상태의 부위에 따라 다를 수 있다.
일 구현에서, 본 발명은 부가적인 운반체(carrier), 부형제 또는 전달체(vehicle) 없이 화합물 I를 포함하는 고체 형태를 포함하는 캅셀을 제공한다.
다른 구현에서, 본 발명은 유효량의 화합물 I를 포함하는 고체 형태 및 약학적으로 허용되는 운반체 또는 전달체를 포함하는 조성물을 제공하는데, 여기에서 약학적으로 허용되는 운반체 또는 전달체는 부형제(excipient), 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 구현에 있어, 상기 조성물은 약학 조성물이다.
본 발명 조성물은 정제, 씹는 정제, 캅셀, 용액제, 주사용 용액제, 트로키, 좌제 및 현탁제 및 이와 유사한 제형의 형태일 수 있다. 조성물은 1일 투여량을 포함하도록 제제화될 수 있으며, 또는 1일 투여량의 일정 부분을 포함하는 투여 단위로 제제화할 수 있고, 이 투여 단위는 하나의 정제 또는 캅셀 또는 편리한 양의 액체일 수 있다. 일 구현에서, 상기 용액을 염산염과 같은 수용성 염으로부터 제조한다. 일반적으로, 모든 조성물을 약학 분야에서 알려진 방법에 따라 제조한다. 캅셀은 화합물 I를 포함하는 고체 형태를 적당한 운반체 또는 희석제와 혼합하고, 이 혼합물을 적당한 양으로 캅셀에 채워 넣음으로써 제조할 수 있다. 일반적인 운반체 및 희석제에는 여러 종류의 전분, 셀룰로스 분말, 특히 결정 및 미결정 셀룰로스, 프럭토스, 만니톨 및 슈크로스와 같은 당류, 곡물 가루(grain flour) 및 이와 유사한 식용 가루 등의 비활성 분말상 물질이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정제는 직접 압축법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 그들의 제형은 본 발명 화합물뿐만 아니라 일반적으로 희석제, 결합제, 활택제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어, 다양한 종류의 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘이나 황산칼슘, 염화나트륨 등의 무기염 및 분말 설탕을 포함한다. 셀룰로스 유도체의 분말 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴과 같은 물질들 및 락토오스, 과당, 포도당 등의 당이다. 천연 및 합성 검 또한 편리하며, 이러한 검으로 아카시아, 알긴산, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다. 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스 또한 결합제로 사용할 수 있다.
정제와 펀치가 다이에 달라붙는 현상을 예방하기 위하여 정제 제조에 활택제가 필요할 수 있다. 활택제는 활석, 스테아르산마그네슘 또는 칼슘, 스테아르산 및 수소 첨가 식물성 기름 등의 미끄러운 고상 물질에서 선택할 수 있다. 정제 붕해제는 습윤될 때 팽윤하여 정제를 파괴하고 본 발명 화합물을 방출하는 물질들이다. 그들은 전분, 클레이, 셀룰로스, 알진(algins) 및 검을 포함한다. 더 구체적으로, 예를 들어, 황산라우릴나트륨 뿐만 아니라 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 천연 해면(sponge) 분말, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스를 사용할 수 있다. 정제는 풍미 및 밀폐를 위하여 당으로 피복할 수 있으며, 또는 정제의 용출 성질을 조정하기 위하여 필름-형성 보호 성분으로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 제형 내에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 씹는 정제로 제제화할 수 있다.
화합물 I을 포함하는 고체 형태를 좌제로 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 기제를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 전형적인 좌제 기제인데, 코코아 버터의 녹는점을 다소 올리기 위하여 왁스를 첨가하여 조절할 수 있다. 수-혼합 좌제 기제, 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜을 포함하는, 수-혼합 좌제 기제들은 널리 사용된다.
상기 화합물 I을 포함하는 고체 형태의 효과는 적당한 제제화를 통하여 연장되거나 또는 지연될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I을 포함하는 고체 형태를 천천히 용해시키는 펠렛을 제조하여 정제 또는 캅셀에 포함시키거나 지연-방출성 이식용 장치로 제조할 수 있다. 이러한 기술은 또한 여러 다양한 용출 속도를 가진 펠렛을 제조하고 이러한 펠렛의 혼합물로 캅셀을 채워 넣는 것을 포함한다. 정제 또는 캅셀은 또한 예견된 시간 동안 용출을 억제하는 필름으로 코팅될 수 있다. 비경구 제제 또한 화합물 I을 포함하는 고체 형태를 혈청 내에서 천천히 분산되도록 하는 오일성 또는 유제성 전달체에 용해 또는 현탁시킴으로써 지속형으로 제조할 수 있다.
도 1은 화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 대표적인 X-ray 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2는 화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 대표적인 DSC(differential scanning calorimetry) 온도기록도(thermogram)를 제공한다.
도 3은 화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 대표적인 TGA(thermal gravimetric analysis) 온도기록도를 제공한다.
도 4는 화합물 I의 유리 염기의 수화물 결정 형태의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5는 화합물 I의 유리 염기의 수화물 결정 형태의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 6은 화합물 I의 유리 염기의 수화물 결정 형태의 대표적인 TGA 온도기록도를 제공한다.
도 7 및 도 8은 화합물 I의 염산염의 A 형태의 대표적인 XRPD 패턴들을 제공한다.
도 9는 화합물 I의 염산염의 A 형태의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 10은 화합물 I의 염산염의 A 형태의 대표적인 TGA 온도기록도를 제공한다.
도 11은 화합물 I의 브롬화수소산 염의 A 형태의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 12는 화합물 I의 황산염의 A 형태의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 13은 화합물 I의 합성을 위한 예시적인 반응 도식(scheme)을 제공한다.
도 14는 일정 구현들에서 화합물 I을 포함하는 조성물들에 존재할 수 있는 화합물들의 화학적 구조들을 제공한다.
도 15는 화합물 I의 합성을 위한 예시적인 반응 도식을 제공한다.
도 16은 화합물 I의 합성을 위한 예시적인 반응 도식을 제공한다.
다음의 실시예들은 예시적 목적으로 제공되는 것으로, 본 발명의 한정이 아니다.
1. 실시예 1. 4-[9-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-8-(2,4,6- 트리플루오로 - 페닐아 미노)-9 H -퓨린-2- 일아미노 ]- 사이클로헥산 -1-올의 합성
4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올("화합물 I")이라고 명명되는 화합물이 도 16에 개략적으로 개시된 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 A(2,4-디클로로-5-니트로피리미딘)으로부터 출발하여, 화합물 I가 총 수율 40%, 순도 99%(HPLC 면적 퍼센트) 이상으로 얻어진다. 총 550 g의 화합물 I가 이러한 프로세스로 제조되었다.
단계 1A 및 1B는 화학선택적 치환으로 목적하는 아민으로 클로로를 연속해서 치환하여 화합물 B(2,4-디아미노-치환-5-니트로피리미딘)를 "단일-용기(one-pot)" 생성하는 것을 포함한다. 화합물 A(2,4-디클로로-5-니트로피리미딘)(363 g, 1.87 mol, 1.0 eq.)는 (S)-3-아미노 테트라하이드로퓨란(1)(230 g, 1.87 mol, 1.0 eq.) 및 CH2Cl2(DCM)(3.45 L, 15 vol.)이 담긴 반응 용기에 채워졌다. DIPEA(684 mL, 3.93 mol, 2.1 eq.)의 존재 하에서 4-클로로 기의 (S)-3-아미노 테트라하이드로퓨란(1)로의 치환은 -30 내지 -20℃에서 수행되었고, 그 후 반응용기는 20-25℃로 18 시간 동안 데워졌다. 화합물 A가 소모되었을 때(IPC 표시된 <1 AP, HPLC), 반응 혼합물은 trans-4-아미노 사이클로헥사놀(3)(215 g, 1.87 mol, 1.0 eq.) 및 추가 DIPEA(391 mL, 2.24 mol, 1.2 eq.)로 채워졌다. 혼합물은 35-40℃로 10-18시간 동안 가열되거나, 또는 2의 HPLC 분석 표시 값 <1 AP까지 가열되었다. DCM에서 MeCN로의 용매 교환이 약 12 볼륨의 DCM을 증류하고, 약 3 볼륨의 MeCN을 추가하여 수행되었다. 물(4.6 L, 20 vol)이 그 후 첨가되었고, 반응 혼합물은 약 0-5℃로 냉각되었으며, 약 1-2시간 동안 교반되어 여과 가능한 고체 형태로 화합물 B를 생성하였다. 상기 고체들은 여과로 모아졌고, 물(2.3 L, 10 vol)로 세척되었고, MTBE(2.3 L, 10 vol)로 세척되었고, 그 후 35-40℃에서 KF <3%까지 건조되었다(수율 82-89 M%, HPLC 순도 90-95 AP).
단계 2A는 화합물 B의 니트로 기를 대응하는 아닐린(4)으로 환원시키는 것을 포함한다. 화합물 B(120 g, 0.37 mol, 1.0 eq.) 및 10% Pd/C(50% wet, 10 wt%)(12 g, 10 wt%)의 혼합물이 MeOH(1.5 L, 12.5 vol)에 넣어졌다. 상기 혼합물은 35-40℃, 40-50 psi H2 조건에서 2-4시간 동안 교반하여(또는 남아있는 화합물 B의 HPLC 분석 값 <1 AP (HPLC)까지) 수소화되었다. 상기 촉매는 셀라이트 베드로 여과하여 제거되었다. 상기 셀라이트는 따뜻한(35-40℃) MeOH(1.2 L, 10 vol)로 세척되었다. 여과액은 농축되었고, MeOH에서 THF로의 용매 교환은 MeOH을 증류시키고, THF(1.8 L, 15 vol)을 넣어 수행되었고, 이로써 단계 2A 생성물(4)의 THF 용액/슬러리를 생성하였으며, 이것은 다음 단계로 옮겨졌다(추정 수율 >99 M%, HPLC 순도 >94 AP). THF로의 용매 교환은 증류액의 1H NMR에서 MeOH가 2% 미만일 때까지 수행되었다. 상기 THF 용액은 대기 온도(20-25℃) N2 조건에서 분해 없이 24시간까지 보관될 수 있다.
단계 2B는 단계 2A 생성물(4)과 상업적으로 이용 가능한 2,4,6-트리플루오로페닐 이소티오시아네이트(5)의 커플링을 포함한다. THF 용액으로서 단계 2A 생성물(4)(217.7 g, 0.742 mol, 1 eq.)이 20-25℃에서 15-18시간 동안 (또는 4의 HPLC 분석에 있어 IPC 표시 <1 AP까지) 교반되며 2,4,6-트리플루오로페닐 이소티오시아네이트(5)와 반응하여 중간체 티오우레아(6)를 생성한다. 반응물에 EDC(156.5 g, 0.816 mol, 1.1 eq.)가 공급되고, 60-65℃에서 3.5-6시간 동안 (또는 6의 HPLC 분석에 있어 IPC 표시 <1 AP까지) 가열되어 목적하는 조(crude) 퓨린(화합물 I)을 생성한다. 혼합물은 그 후 AcOH/H2O(212 mL, 3.71 mol, 5 eq.) 및 물(650 mL, 3 vol)로 처리되고, 1.5-2시간 동안 60-65℃에서 가열된다. 혼합물은 그 후 20-25℃로 냉각되고, EtOAc(3.3 L, 15 vol)로 희석되었다. 상이 분리되었고, 유기 층은 물(2 x 5 vol), Na2CO3(2 x 5 vol, 5 eq.) (또는 pH = 9-11까지) 및 그 후 다시 물(5 vol)로 세척되었다. 유기 층(EtOAc)이 모아졌고, 물이 KF <5%까지 공비혼합 증류방법(azeotropic distillation)으로 제거되었다. EtOH로의 용매 치환은 증류액의 1H NMR에서 EtOAc가 2% 미만이 될 때까지 EtOAc을 증류하고, EtOH(1.1 L, 5 vol)을 첨가하여 수행되었다. 조 화합물 I의 에탄올 슬러리는 무활성 대기 20-25℃ 조건에서 64시간까지 보관될 수 있다. 생성되는 슬러리는 그 후 78-83℃로 가열되었고, 물(15 volumes)이 반응 온도를 75℃ 초과 온도로 유지할 수 있는 속도로 첨가되었다. 상기 용액은 밀봉되었고(1-2 wt% 화합물 I), 물(5 volumes)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 20-25℃로 냉각되었다. 조 화합물 I는 여과로 모아졌고, 35-40℃에서 18-24시간 동안 (또는 KF <1%까지) 진공 건조되었다(수율 55-62 M%, HPLC 순도 88-99 AP).
단계 3은 조 화합물 I의 재결정을 포함한다. 조 화합물 I(717 g, 1.0 eq.)는 EtOH(6.1 L, 8.5 vol)에서 78-83℃로 가열되었고, 고체들이 용해될 때까지 교반되었다. 조 화합물 I의 상기 용액은 50-55℃로 냉각되었고, 광택물(polish)은 여과되었다. 상기 용액은 그 후 78-83℃로 가열되었고, 물(10.8 L, 15 volumes)이 첨가되었으며, 그동안 온도는 75℃ 초과로 유지되었다. 상기 용액은 밀봉되었고(7 g, 1-2 wt% Compound I), 그 후 반응 혼합물은 20-25℃로 냉각되었다. 재결정된 화합물 I은 여과로 모아졌고, 40℃까지 (또는 KF <1%까지) 건조되었다(회수율 78-80 M%, HPLC 순도 99.42 AP).
화합물 I는 또한 도 15 및 도 16에 표시된 대안적인 방법들에 따라 제조되었다.
2. 실시예 2. 고체 형태들의 제조: 일반 절차들
평형/슬러리 및 증발 실험들이 과량의 화합물 I 유리 염기 또는 HCl 염을 2 mL의 용매에 첨가함으로써 수행되었다. 생성되는 혼합물은 적어도 24시간 동안 25℃ 및 50℃에서 두 개의 분리된 세트로 진탕되었다. 평형에 도달했을 때, 포화된 상청액이 제거되었고, 질소 하 개봉된 바이알에서 각각 25℃ 또는 50℃에서 천천히 증발하도록 하였다. 평형으로부터 생성된 슬러리는 여과되었고, 공기-건조되었다.
냉각 방법들을 이용한 결정화는 화합물 I 유리 염기로 수행되었다. 화합물 I는 약 65℃의 증가된 온도에서 용매에 용해되었고, 대기 온도로 냉각되었다. 대기 온도에서 결정화하지 않는 샘플들은 냉장고(약 2-8℃)에 놓아졌다. 고체들이 웃물을 가만히 따르는 방법으로 분리되었고, 대기 하에서 건조되었다.
화합물 I 유리 염기의 침전이 또한 용매/반용매 조합을 사용하여 수행되었다. 고체들은 화합물 I가 높은 용해도를 갖는 용매에 용해되었고, 그 후 화합물 I가 상대적으로 덜 용해성인 선택된 용매(즉, 반용매(antisolvent))가 상기 용액에 첨가되었다. 몇몇 용매/반용매 시스템들에서 침전물이 즉시 형성되었다. 침전이 즉시 발생하지 않는 경우, 반응 혼합물은 침전이 형성될 때까지 냉장고에서 냉각되었다. 침전물은 그 후 웃물을 가만히 따르는 방법으로 분리되었고, 대기 하에서 건조되었다.
화합물 I 유리 염기 결정화 실험들의 결과들은 다음과 같다.
용매 조건 XRPD 판별 생성 형태
아세톤 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
n-부탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
무수 에탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
메탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
2-프로판올 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
테트라하이드로퓨란 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
에탄올/물(1/1) 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
아세톤 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
n-부탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
무수 에탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
메탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
2-프로판올 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
테트라하이드로퓨란 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
에탄올/물 (1/1) 약 25℃에서 증발 화합물 I 유리 염기 A 형태
아세톤 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
아세토니트릴 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
n-부탄올 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
에탄올 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
에틸 아세테이트 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
헵탄 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
메틸렌 클로라이드 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
메틸 에틸 케톤 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
메틸 t-부틸 에테르 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
2-프로판올 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
톨루엔 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
물 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
에탄올/물 (1/1) 약 25℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
아세톤 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
아세토니트릴 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
n-부탄올 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
에탄올 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
에틸 아세테이트 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
헵탄 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
메틸 에틸 케톤 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
2-프로판올 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
톨루엔 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
물 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
에탄올/물 (1/1) 약 50℃에서 슬러리 화합물 I 유리 염기 A 형태
용매 조건 XRPD 판별 생성 형태
에탄올 MTBE 이용 반용매 침전 (1:10 용매:반용매 비율, 50℃) 화합물 I 유리 염기 A 형태
에탄올 헵탄 이용 반용매 침전 (1:10 용매:반용매 비율, 50℃) 화합물 I 유리 염기 A 형태
THF MTBE 이용 반용매 침전 (1:10 용매:반용매 비율, 50℃) 화합물 I 유리 염기 A 형태
THF 헵탄 이용 반용매 침전 (1:10 용매:반용매 비율, 50℃) 화합물 I 유리 염기 A 형태
THF 톨루엔 이용 반용매 침전 (1:10 용매:반용매 비율, 50℃) 화합물 I 유리 염기 A 형태
아세톤 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I 유리 염기 A 형태
아세토니트릴 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I 유리 염기 A 형태
에틸 아세테이트 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I 유리 염기 A 형태
헵탄 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I 유리 염기 A 형태
2-프로판올 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I 유리 염기 A 형태
MTBE 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I 유리 염기 A 형태
톨루엔 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I 유리 염기 A 형태
물 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I 유리 염기 A 형태
에탄올/물 (1/1) 느린 냉각 결정화 화합물 I 유리 염기 수화물
화합물 I HCl 염 결정화 실험들의 결과들은 다음과 같다.
용매 조건 XRPD 판별 생성 형태
n-부탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
무수 에탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
메탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
2-프로판올 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
물 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
에탄올/물 (1/1) 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
n-부탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
무수 에탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
메탄올 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태 + 무정형
2-프로판올 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 A 형태
물 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 무정형
에탄올/물 (1/1) 약 25℃에서 증발 화합물 I HCl 염 무정형
아세톤 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
아세토니트릴 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
n-부탄올 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
에틸 아세테이트 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
헵탄 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
메틸렌 클로라이드 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
메틸 에틸 케톤 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
메틸 t-부틸 에테르 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
2-프로판올 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
톨루엔 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
테트라하이드로퓨란 약 25℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
아세톤 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
아세토니트릴 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
n-부탄올 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
에틸 아세테이트 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
헵탄 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
메틸 에틸 케톤 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
2-프로판올 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
톨루엔 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
테트라하이드로퓨란 약 50℃에서 슬러리 화합물 I HCl 염 A 형태
아세톤 40℃에서 4주 동안 용매 내 HCl 염 평형유지 화합물 I HCl 염 A 형태
아세토니트릴 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I HCl 염 A 형태
에틸 아세테이트 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I HCl 염 A 형태
헵탄 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I HCl 염 A 형태
2-프로판올 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I HCl 염 A 형태
MTBE 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I HCl 염 A 형태
톨루엔 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I HCl 염 A 형태
THF 40℃에서 4주 동안 용매 내 A 형태 평형유지 화합물 I HCl 염 A 형태
3. 실시예 3. 고체 형태들의 대략 용해도들
화합물 I의 상기 유리 염기 또는 상기 HCl 염을 포함하는 중량 측정된 샘플 들이 2 mL의 용매(HPLC 또는 시약 급 중 하나)로 처리되었다. 생성되는 혼합물은 약 25℃에서 적어도 24시간 동안 진탕되었다. 모든 고체들이 육안 관찰로 용해된 것이 확인될 때, 어림잡은 용해도가 계산되었다. 용해도는 완전한 용액을 생성하기 위해 사용된 용매 총 부피에 기초한 이러한 실험들로부터 계산되었다. 측정된 값들은 하기 표에 제공된다. 많은 양의 용매의 사용 또는 용해의 느린 속도로 인하여 실제 용해도는 계산된 것들보다 더 클 수 있다. 부피를 알고 있는 여과액이 증발 건조되었고, 잔류물의 중량이 측정되었다.
화합물 I을 포함하는 고체 형태의 대략 용해도들
용매 화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 대략 용해도(mg/mL) 화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 대략 용해도(mg/mL)
아세톤 11.58 1.14
아세토니트릴 2.58 1.56
n-부탄올 19.31 7.50
무수 에탄올 47.09 >50
에틸 아세테이트 3.91 0.02
헵탄 0.55 0.51
메틸렌 클로라이드 11.57 5.00
메틸 에틸 케톤 8.74 0.68
메탄올 >50 >50
메틸 t-부틸 에테르 1.10 0.46
2-프로판올 15.65 6.39
테트라하이드로퓨란 >50 2.03
톨루엔 0.36 0.04
물 0.41 >50
에탄올/물 (1/1) 11.63 >50
4. 실시예 4. 화합물 I의 유리 염기의 A 형태의 제조
조 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올("화합물 I")(5 g)이 환류(78-82℃) 상태로 에탄올(35 ml, 7 vol)에 용해되었다. 물(75 ml, 15 vol)이 첨가되었고, 온도가 75℃ 이상으로 유지되었다. 상기 용액은 시딩(seed)(0.5-1%)되었고, 대기 온도(20-25 ℃)로 4-6시간 동안 냉각되었다. 생성물은 여과로 모아졌고, 물(25 ml, 5 vol)로 세척되었고, 그 후 건조(18시간, 40-45℃)되어 화합물 I의 유리 염기의 A 형태를 회색이 또는 흰색의 결정성 고체로 생성하였다.
5. 실시예 5. 화합물 I의 유리 염기의 수화물의 제조
조 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올("화합물 I")(100 mg)이 에탄올 및 물의 1:1 혼합물(2 mL)에 대략 65℃에서 용해되었다. 상기 용액은 약 4℃로 천천히 냉각되었다. 생성되는 고체는 액상을 디캔팅함으로써 분리되었고, 상기 고체들은 대기 건조되었다. 생성되는 흰색 고체는 XRPD, DSC 및 TG/IR를 이용하여 화합물 I의 유리 염기의 결정성 수화물임이 밝혀졌다. 현미경 검사로, 상기 고체는 침상 결정(needle-shaped crystal)을 포함하고 있었다.
6. 실시예 4. 화합물 I의 HCl 염의 A 형태의 제조
화합물 I의 비스-HCl 염의 A 형태는 아래에서 설명되는 두 가지 절차들에 의해 제조될 수 있다.
절차 1: 화합물 I의 유리 염기의 샘플(100-200 mg)에 용매(15-30 volumes)가 첨가되었고, 상기 혼합물은 용액이 형성될 때까지 가열(60-85℃)되었다. 상기 용액은 실온(20-25℃)으로 냉각되었고, 가스상의 염산(1-3 eq)이 첨가되었다. 상기 샘플은 5-25℃에서 보관되었고, 3주까지 결정화가 관찰되었다. 이러한 절차로부터 결정화된 화합물 I의 비스-HCl 염의 A 형태 결정형은 여과로 분리되었고, 건조(20-40℃)되었고, 분석되었다.
절차 2: 7.2 g 배치의 화합물 I의 비스-HCl 염의 A 형태가 8 g의 화합물 I 유리 염기로 제조되었다. 화합물 I 유리 염기는 에탄올(9 volumes)에 75-80℃에서 용해되었다. 상기 용액은 실온(20-25℃)으로 냉각되었고, 그 후 농축(12 M 수성) HCl(3 eq)이 첨가되었다. 상기 용액은 그 후 결정화가 관찰될 때까지 0-5℃로 2-4시간 동안 냉각되었다. 화합물 I의 비스-HCl 염의 A 형태 결정형의 결정들이 여과로 분리되었고, 건조되었고, 분석되었다.
7. 실시예 7. 화합물 I의 HBr 염의 A 형태의 제조
화합물 I의 HBr 염의 A 형태는 아래에서 설명되는 절차에 의해 제조되었다.
화합물 I 유리 염기의 샘플(100-200 mg)에 용매(15-30 volumes)가 첨가되었고, 상기 혼합물은 용액이 형성될 때까지 가열(60-85℃)되었다. 상기 용액은 실온(20-25℃)으로 냉각되었고, 가스상의 브롬화수소산(1-3 eq)이 첨가되었다. 상기 샘플은 5-25℃에서 보관되었고, 3주까지 결정화가 관찰되었다. 이러한 절차로부터 결정화된 화합물 I의 HBr 염의 A 형태 결정형은 여과로 분리되었고, 건조(20-40℃)되었고, 분석되었다.
8. 실시예 8. 화합물 I의 황산염의 A 형태의 제조
화합물 I의 황산염의 A 형태는 아래에서 설명되는 절차에 의해 제조되었다.
화합물 I의 유리 염기가 15배 볼륨의 에탄올에 70-75℃에서 용해되었다. 용해 후에, 과량의 황산이 상기 용액에 첨가되었다. 화합물 I의 황산염의 A 형태의 결정화는 18시간 후에 관측되었다.
화합물 I의 유리 염기는 30배 볼륨의 이소프로판올에 80-85℃에서 용해되었 다. 용해 후에, 과량의 황산이 상기 용액에 첨가되었다. 화합물 I의 황산염의 A 형태의 결정화는 18시간 후에 관측되었다.
9. 실시예 9. 분석 방법들
9.1 X- 레이 분말 회절
X-레이 분말 회절(XRPD) 측정이 제목이 "X-ray Diffraction"인 미국 약전(USP) 모노그래프 <941>에 따라 수행되었다(예를 들어, The United States Pharmacopeia , The National Formulary , 2003, The Unites States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2002 참조. 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다). 1.54Å에서의 니켈-필터된 Cu Kα 방사를 가진 Thermo ARL X'TRA X-ray powder diffractometer(Thermo Electron Corp., Waltham, MA)가 약 1.5°2θ로부터 약 40°2θ까지의 XRPD 측정을 위해 사용되었고, 측정 간격은 약 0.020°2θ이었으며, 간격 당 카운터 시간은 약 0.50초이었고, 간격 스캔 속도는 약 2.40°/분이었다. 상기 장치는 미세 포커스 X-레이 튜브가 장착되어 있었다. 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA로 세팅되었다. 발산(divergence) 슬릿은 0.5 mm 및 0.2 mm로 세팅되었다. 회절된 방사는 Peltier-냉각된 Si(Li) 고체 상태 검출기로 측정되었다. 대표적인 XRPD 패턴들은 위치 대 강도(초 당 카운트)(°2θ)를 표시한다. 소결된 알루미나 표준물질이 피크 위치들을 검증하기 위하여 사용되었다. 피크 위치들은 샘플에 따라 대략 ±0.1°2θ만큼 차이가 날 수 있다. 피크 위치의 변동은 입자 크기, 샘플 제조, 데이터 수집 온도 및 파라미터들을 포함하는 다양한 요인에 따라 발생할 수 있다. 피크 강도의 변화는 예를 들면, 결정 습 성(crystal habit) 내 변동 및/또는 바람직한 오리엔테이션의 결과로 발생할 수 있다.
9.2 열적 분석( Thermal Analysis )
시차 주사 열량(DSC) 측정이 제목이 "Thermal Analysis"인 미국 약전(USP) 모노그래프 <891>에 따라 수행되었다(예를 들면, The United States Pharmacopeia , The National Formulary , 2003, The Unites States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2002 참조. 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다). DSC model Q1000(TA Instruments, New Castle, DE)이 DSC 측정결과를 얻기 위하여 사용되었다. 인디움이 교정용 표준물질로 사용되었다. 분석은 약 2 mg 내지 약 5 mg 사이의 중량을 가진 정확히 무게 측정된 샘플로 수행되었다. 샘플은 약 25℃로부터 약 300℃까지 질소 하에서 가열되었으며, 일정한 가열 속도는 약 10 ℃/분이었다. 대표적인 DSC 온도기록도는 온도(℃) 대 열 흐름(W/g)을 나타내도록 제공된다. 융점은 외삽법으로 추정된 개시 온도로 표시된다.
열 중량 분석(TGA) 측정이 제목이 "Thermal Analysis"인 미국 약전(USP) 모노그래프 <891>에 따라 수행되었다(예를 들면, The United States Pharmacopeia , The National Formulary, 2003, The Unites States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2002 참조. 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다). TGA model Q500(TA Instruments, New Castle, DE)이 TGA 결과를 얻기 위하여 사용되었다. 분석은 약 10.0 mg 내지 약 50.0 mg 사이의 중량을 가진 샘플로 수행되었다. 샘플들은 질소 하에서 약 25℃에서 약 300℃로 가열되었고, 일정 가열 속도는 약 10 ℃/분 이있다. 대표적인 TGA 온도기록도는 온도(℃) 대 중량(%)를 표시하는 하나의 트레이스와 온도(℃) 대 파생 중량(derivative weight)(%/℃)을 표시하는 두 번째 트레이스로 제공된다.
9.3 형태학적 분석
샘플들의 형태학적 분석이 Olympus 광학 현미경을 사용하여 수행되었다. 이 장치는 USP 표준에 따라 보정(calibration)된다.
9.4 습기 흡착 분석( Moisture Sorption Analysis )
흡습성(습기 흡착/탈착)이 Dynamic Vapor Sorption(DVS)로 측정되었다. 10 내지 50 mg 사이의 화합물 I를 포함하는 고체 샘플이 상기 DVS 장치에 0% 상대 습도(RH) 조건에서 놓여졌다. 상기 RH는 0%으로부터 80% 또는 95%로 증가되었다. 상기 RH는 그 후 유사한 방법으로 감소되어 총 흡착/탈착 사이클이 얻어졌다.
9.5 HPLC 분석
화합물 I 및/또는 그것의 합성 중간체들의 순도 측정을 위한 HPLC 방법들이 가이드라인으로 제공되며, 적절한 변형들이 상응하는 결과들을 얻기 위하여 가해질 수 있다. 아래에서 제공되는 HPLC 방법들은 도 13에 묘사된 합성 단계들에 대응한다.
단계 1A, 프로세스 중( In - Process ): 반응 혼합물의 샘플(0.1 ml)이 10 ml의 1:1 CH3CN:0.1% H3PO4 수용액으로 희석되었고, 그 후 다음의 HPLC 조건들로 분석되었다. 칼럼: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4.6 X 250 mm), 5μ, 120 A; 검출: 210, 240 nm, UV 검출기; 주입 부피: 10.0 ㎕; 온도: 35℃; 분석 시간(Run time): 20 분; 이동상: A = CH3CN, B = 10 mmol KH2PO4 수용액, pH = 3 (H3PO4); 유속: 1.00 ml/분; 경사(Gradient): 0 분 = 10.0% A + 90.0% B, 20.00 분 = 70.0% A + 30.0% B, 20.01 분 = 10.0% A + 90.0% B. 반응은 출발 물질인 화합물 A의 HPLC 면적 퍼센트(AP)가 0.1% 미만일 때 종결된 것으로 판단되었다(화합물 A의 대략 체류 시간(retention time)은 14.83분이었다).
단계 1B, 프로세스 중( In - Process ): 반응 혼합물의 샘플(0.1 ml)이 10 ml의 1:1 CH3CN:0.1% H3PO4 수용액으로 희석되었고, 그 후 다음의 HPLC 조건들로 분석되었다. 칼럼: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4.6 X 250 mm), 5μ, 120 A; 검출: 210, 240 nm, UV 검출기; 주입 부피: 10.0 ㎕; 온도: 35℃; 분석 시간(Run time): 20 분; 이동상: A = CH3CN, B = 10 mmol KH2PO4 수용액, pH = 3 (H3PO4); 유속: 1.00 ml/분; 경사: 0 분 = 10.0% A + 90.0% B, 20.00 분 = 70.0% A + 30.0% B, 20.01 분 = 10.0% A + 90.0% B. 반응은 중간체 2의 HPLC 면적 퍼센트(AP)가 0.1% 미만일 때 종결된 것으로 판단되었다(2의 대략 체류 시간(retention time)은 13.23분이었다).
화합물 B , 순도: 50 mg의 화합물 B가 100 ml의 1:1 CH3CN:0.1% H3PO4 수용액으로 용해되고, 희석되었고, 그 후 다음의 HPLC 조건들로 분석되었다. 칼럼: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4.6 X 250 mm), 5μ, 120 A; 검출: 210, 240 nm, UV 검출기; 주입 부피: 10.0 ㎕; 온도: 35℃; 분석 시간(Run time): 30 분; 이동상: A = CH3CN, B = 10 mmol KH2PO4 수용액, pH = 3 (H3PO4); 유속: 1.00 ml/분; 경사: 0 분 = 10.0% A + 90.0% B, 30.00 분 = 40.0% A + 60.0% B, 30.01 븐 = 10.0% A + 90.0% B. 화합물 B의 대략 체류 시간은 18.92분이었다.
단계 2A, 프로세스 중: 반응 혼합물의 샘플(0.1 ml)이 10 ml의 1:1 CH3CN:0.1% H3PO4 수용액으로 희석되었고, Pd 촉매를 제거하기 위하여 여과되었으며, 그 후 다음의 HPLC 조건들로 분석되었다. 칼럼: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4.6 X 250 mm), 5μ, 120 A; 검출: 210, 240 nm, UV 검출기; 주입 부피: 10.0 ㎕; 온도: 35℃; 분석 시간(Run time): 20 분; 이동상: A = CH3CN, B = 10 mmol KH2PO4 수용액, pH = 3 (H3PO4); 유속: 1.00 ml/분; 경사: 0 분 = 1.0% A + 99.0% B, 10.00 분 = 60.0% A + 40.0% B, 15.00 분 = 85.0% A + 15.0% B, 16.00 분 = 85.0% A + 15.0% B, 16.01 분 = 1.0% A + 99.0% B. 반응은 화합물 B의 HPLC 면적 퍼센트(AP)가 1% 미만일 때 종결된 것으로 판단되었다(화합물 B의 대략 체류 시간(retention time)은 10.15분이었다).
단계 2B, 중간체 6 의 합성, 프로세스 중: 반응 혼합물의 샘플(0.1 ml)이 10 ml의 1:1 CH3CN:0.1% H3PO4 수용액으로 희석되었고, 그 후 다음의 HPLC 조건들로 분석되었다. 칼럼: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4.6 X 250 mm), 5μ, 120 A; 검출: 210, 240 nm, UV 검출기; 주입 부피: 10.0 ㎕; 온도: 35℃; 분석 시간(Run time): 20 분; 이동상: A = CH3CN, B = 10 mmol KH2PO4 수용액, pH = 3 (H3PO4); 유속: 1.00 ml/분; 경사: 0 분 = 1.0% A + 99.0% B, 10.00 분 = 60.0% A + 40.0% B, 15.00 분 = 85.0% A + 15.0% B, 16.00 분 = 85.0% A + 15.0% B, 16.01 분 = 1.0% A + 99.0% B. 반응은 중간체 4의 HPLC 면적 퍼센트(AP)가 1% 미만일 때 종결된 것으로 판단되었다(4의 대략 체류 시간(retention time)은 6.93분이었다).
단계 2B, 조 화합물 I의 합성, 프로세스 중: 반응 혼합물의 샘플(0.1 ml)이 10 ml의 1:1 CH3CN:0.1% H3PO4 수용액으로 희석되었고, 그 후 다음의 HPLC 조건들로 분석되었다. 칼럼: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4.6 X 250 mm), 5μ, 120 A; 검출: 210, 240 nm, UV 검출기; 주입 부피: 10.0 ㎕; 온도: 35℃; 분석 시간(Run time): 20 분; 이동상: 20:80 CH3CN:10 mmol KH2PO4 수용액, pH = 3 (H3PO4); 유속: 1.00 ml/분. 반응은 중간체 6의 HPLC 면적 퍼센트(AP)가 1% 미만일 때 종결된 것으로 판단되었다(6의 대략 체류 시간(retention time)은 15.4분이었다).
조( crude ) 또는 재결정화된 화합물 I, 순도: 50 mg의 조 화합물 I가 100 ml의 1:1 CH3CN:0.1% H3PO4 수용액에 용해 및 희석되었고, 그 후 다음의 HPLC 조건들로 분석되었다. 칼럼: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4.6 X 250 mm), 5μ, 120 A; 검출: 210, 240 nm, UV 검출기; 주입 부피: 10.0 ㎕; 온도: 35℃; 분석 시간(Run time): 20 분; 이동상: A = CH3CN, B = 10 mmol KH2PO4 수용액, pH = 3 (H3PO4); 유속: 1.00 ml/분; 경사: 0 분 = 1.0% A + 99.0% B, 10.00 분 = 60.0% A + 40.0% B, 15.00 분 = 85.0% A + 15.0%B, 16.00 분 = 85.0% A + 15.0% B, 16.01 분 = 1.0% A + 99.0% B. 화합물 I의 대략 체류 시간은 10.0분이었다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌들 및 특허 출원들은 각각의 개별 문헌 또는 특허 출원이 명확하고 개별적으로 인용에 의하여 포함되는 것으로 표시된 것처럼 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다. 비록 앞선 구현들이 예시적 방법으로 다소 구체적으로 설명되었으며, 실시예가 이해를 분명히 할 목적으로 제공되었지만, 일정 변형들 및 조정들이 첨부되는 특허청구범위의 사상 또는 범위를 벗어남 없이 만들어질 수 있음은 본 명세서에서 제공된 가르침을 참작하여 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 결정 형태(crystal form):
    Figure 112009031308154-PCT00003
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 12.4, 16.0 및 18.5°2θ 위치의 피크들을 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 17.7, 23.2 및 24.1°2θ 위치의 피크들을 추가로 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 결정 형태는 개시(onset) 온도가 대략 225℃인 흡열(endotherm)을 포함하는 시차 주사 열량(DSC) 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 결정 형태는 약 25℃로부터 약 200℃로 가열할 때 샘플의 총 중량의 대략 1% 미만의 총 중량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 결정 형태는 비용해화물인 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 결정 형태는 약 0%에서 약 80% 상대 습도로 습도를 증가시킬 때 약 2% 미만의 중량 증가를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 순수한 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 결정 형태는 수화물인 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 6.5, 13.0 및 23.0°2θ 위치의 피크들을 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 13.4, 20.1 및 23.8°2θ 위치의 피크들을 추가로 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 결정 형태는 화학식 (I) 화합물의 염산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화학식 (I) 화합물의 염산염은 대략 2 몰 당량의 클로라이드 이온을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  14. 제 1항의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 첨가제 또는 운반체(carrier)를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 1항의 결정 형태 및 약학적으로 허용 가능한 운반체, 첨가제 또는 부형제를 포함하는 단일 투여량 투여 형태(single unit dosage form).
  18. 제 17항에 있어서, 상기 투여 형태는 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 단일 투여량 투여 형태.
  19. 유효량의 제 1항의 결정 형태를 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, (a) 암; (b) 염증 상태; (c) 면역 상태; 또는 (d) 대사 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로,
    (a) 상기 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관(cervix), 유방, 난소, 고환, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계의 암이고;
    (b) 상기 염증 상태는 천식, 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭종 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론(Crohn) 병, 점액 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병 또는 비만이며;
    (c) 상기 면역 상태는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론 , 중증근무력증, 그라베(Grave) 병 또는 당뇨병이고; 및
    (d) 상기 대사 상태는 비만 또는 당뇨병인
    것을 특징으로 하는 방법.
  20. (1) 아민-함유 화합물 또는 그 염으로 니트로피리미딘의 치환;
    (2) 추가 아민-함유 화합물 또는 그 염을 이용한 추가 치환;
    (3) 니트로 그룹의 대응 아민으로의 환원;
    (4) 이소티오시아네이트 치환된 트리플루오로페닐 화합물과의 커플링; 및
    (5) 치환된 퓨린 형성을 야기하는 고리 폐쇄(ring closure)의
    단계들을 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 프로세스:
    Figure 112009031308154-PCT00004
    .
KR1020097010686A 2006-10-27 2007-10-26 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9ｈ-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올을 포함하는 고체 형태들, 이들의 조성물들 및 이들의 용도 KR20090084891A (ko)

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